CN116583308A - 生物粘附材料和用生物粘附材料粘附组织的微创方法 - Google Patents

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Abstract

生物粘附材料和用于以微创方式粘附生物组织和血管的方法，其中所述生物粘附材料为适于使用微创方法递送的折叠的生物粘附套管构型或可注射的生物粘附物形式。折叠的生物粘附套管设置在各种微创装置用于插入靶组织位点的远端部分，然后通过微创装置的致动而展开并粘附至靶组织部位。将可注射的生物粘附物置于注射器中并经由导管递送至靶部位，然后通过微创装置的致动来粘附至靶组织。仅通过致动微创装置就可以成功地实现对靶组织部位的精确放置和粘附，而无需使用额外的装置来辅助生物粘附材料的放置或致动。

Description

生物粘附材料和用生物粘附材料粘附组织的微创方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月13日提交的题为“生物粘附材料和用生物粘附材料粘附组织的微创方法”的美国临时专利申请号63/091,105的优先权的权益。该在先申请的公开内容通过引用整体并入本文。
政府资助声明
本发明是在国家科学基金会批准的EFMA-1935291政府资助下完成的。政府拥有对本发明的某些权利。
技术领域
总的来说，本发明涉及生物粘附材料和用于以微创方式粘附生物组织和血管的方法。更具体地，本发明涉及使用微创外科手术或诊断器械递送并粘附生物粘附材料的方法，其中所述生物粘附材料被构造成与该微创外科手术或诊断器械整合并通过该微创外科手术或诊断器械直接展开。
背景技术
在微创外科手术中用于封闭或连接组织的方法通常利用缝线、缝钉(staples)、夹子或激光焊接，其中的每一种都表现出各种局限性。这些方法中的每一种都会导致机械或热组织损伤，并且缝线和激光焊接的操作是相当繁琐的，需要外科医生沿着一条线缝合或焊接各个点(N.Annabi et al.,Elastic sealants for surgicalapplications.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 95,27-39(2015)；G.M.Taboada et al.,Overcoming the translational barriers of tissueadhesives.Nature Reviews Materials,1-20(2020)；Bass,L.S.,&Treat,M.R.Lasertissue welding:A comprehensive review of current and future.Lasers in Surgeryand Medicine,17(4),315–349(1995))。缝钉具有误击和/或畸形的风险，这会导致缝合线泄漏和对患者的其他不利影响。此外，在某些医疗情况下，组织可能会太脆弱而不能将缝线和/或缝钉保持在适当的位置，这会导致组织破裂和缝合线或缝钉线的分离。例如，由这些逐点组织密封方式撕裂脆弱的肺组织所导致的实质撕裂会显著影响发病率和延长住院时间(Mueller M.R.et al.,The anticipation and management of air leaks andresidual spaces post lung resection.J Thorac Dis.6(3),271-284(2014))。
除了缝线和缝钉之外，支架移植物已经在诸如气管、食道和胃肠道段的管腔结构中展开以覆盖壁穿孔。然而，它们的临床功效受限于密封性能不足和从其展开位置移开的高趋势，这可能导致医疗和外科紧急情况(N.D’souza et al.,Migrated esophagealstent posing a challenge for ventilation.Saudi Journal of Anaesthesia 11,215(2017)；J.Amour et al.,Emergency treatment of tracheobronchial stentmigration.Anesthesiology:The Journal of the American Society ofAnesthesiologists 101,1230-1232(2004)；O.Karatepe et al.,Esophageal stentmigration can lead to intestinal obstruction.North American Journal ofMedical Sciences 1,63(2009))。对于在气道和胃肠道中展开的支架移植物来说，这是特别常见的不良后果，并且经常导致脆弱的密封失效，需要支架移植物重新定位或支架移植物取出的额外操作。
已经设计了可通过小端口操控的内窥镜铰接式缝合器，其通过将所需的组织部位夹持在砧座和缝钉仓之间，击发平行的缝钉排，然后致动刀片切割两个缝钉排之间的组织，来切割和密封组织片段。然而，如所讨论的，外科缝合器具有显著的装置失败率，并且组织密封的模式与组织损伤和后续缝合线失效的风险相关。
目前，有几种产品试图通过应用增强材料或喷雾来支撑缝合线(包括GORE />EvicelTM和TisseelTM)以降低手术缝钉的泄漏和分离。在对临床结果的系统回顾中，虽然已经发现这种缝钉线加强减少了腹腔镜袖状胃切除术后的出血，但是它们没有降低术后漏率(Knapps J.et al.,A systematic review ofstaple-line reinforcement in laparoscopic sleeve gastrectomy.JSLS,17(3),390-399(2013)；Wang,Z.et al.,The Efficacy of Staple Line Reinforcement duringLaparoscopic Sleeve Gastrectomy:A Meta-Analysis of Randomized ControlledTrials.International Journal of Surgery 25,145-52(2016))。
因此，需要改进的方法、粘附物和装置来实现快速、牢固的组织密封，其可以微创地进行，作为外科缝合/缝钉线的强化或替代。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了一种使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管包括多层生物粘附材料，所述多层生物粘附材料包括具有底表面和顶表面的干生物粘附层和设置在所述干生物粘附层的顶表面上的非粘附层。所述多层生物粘附材料为多层生物粘附贴、带、膜、条或片的构型，其中所述多层生物粘附材料被折叠成包括内部通道和外表面的中空套管形状，其中所述内部通道由所述非粘附层的部分形成的内表面界定，并且其中所述外表面是粘附性表面。
根据另一方面，本发明提供了一种使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管包括：适于安装在微创装置的外部远端部分上的非粘附套管层；和一个或多个粘附部分，所述一个或多个粘附部分包括至少干生物粘附层，所述干生物粘附层具有底表面和顶表面，设置所述非粘附套管层上。所述一个或多个粘附部分被定位用于在所述微创装置致动时接触所述靶组织表面并接收对所述靶组织表面的压力。
根据这些方面的实施方式可包括一个或多个以下特征。所述干生物粘附层具有液体含量，使得所述干生物粘附层的与所述靶组织表面接触的表面的放置引起所述干生物粘附层吸收存在于所述靶组织表面上的液体，溶胀以在所述干生物粘附层和所述靶组织表面之间形成暂时交联，并在所述干生物粘附层和所述靶组织表面之间形成共价交联。所述折叠的生物粘附套管进一步包括：设置在所述干生物粘附层的底表面上的疏水性覆盖层。所述疏水性覆盖层包含一种或多种疏水性流体。所述折叠的生物粘附套管进一步包括设置在所述干生物粘附层的顶表面上的背衬层，所述背衬层设置在所述干生物粘附层和所述非粘附套管层之间。所述非粘附层和/或背衬层包括生物相容性聚合物或聚合物共混物。所述生物相容性聚合物或聚合物共混物选自聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷、聚氯乙烯、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)、明胶、壳聚糖、藻酸盐、聚己内酯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)及它们的组合，并且被一种或多种两性离子聚合物的互穿网络官能化。所述干生物粘附层包括(i)一种或多种亲水性聚合物或共聚物；(ii)一种或多种胺偶联基团，和(iii)一种或多种交联剂。所述干生物粘附层的底表面是微纹理化的。所述微纹理化的表面包括多个表面嵌入的微粒、3D印刷的微图案、压花的微图案、模制的微纹理、图案化的微纹理、表面蚀刻的纹理、纺制的微米或纳米纤维，或它们的组合。所述折叠的构型是基于折纸设计的具有三角形内部通道的三角形套管。所述三角形套管的大小和形状用于容纳微创装置的远端部分。所述微创装置是球囊导管，并且所述三角形套管的大小和形状用于容纳未充气的球囊。所述折叠的构型是基于折纸设计的具有多个翼的褶状柱形套管。所述褶状柱形套管的大小和形状用于容纳微创装置的远端部分。所述微创装置是球囊导管，并且所述褶状柱形套管的大小和形状用于容纳未充气的球囊。所述折叠的生物粘附套管进一步包括设置在生物粘附物上的一个或多个稳定元件，所述一个或多个稳定元件构型为用于附接至微创装置。
根据另一方面，本发明提供了一种用于使用微创技术引入至靶组织表面的生物粘附材料，其中所述生物粘附材料包含疏水性基质和分散在所述疏水性基质内的多个生物粘附微粒，从而形成可注射的生物粘附材料。
根据这些方面的实施方式可包括一个或多个以下特征。可注射的生物粘附材料在注射器内一次性使用，用于使用微创技术通过导管递送。干生物粘附微粒包含(i)一种或多种亲水性聚合物或共聚物；(ii)一种或多种胺偶联基团，和(iii)一种或多种交联剂。疏水性基质为分散的生物粘附微粒周围的保护性基质形式，其保护生物粘附微粒免受环境中流体的影响。粘附材料被结构化为使得将该粘附材料直接设置在表面上并对该粘附材料施加压力引起(a)疏水性基质排斥该表面上的流体，(b)生物粘附颗粒压缩形成粘附层，和(c)生物粘附颗粒形成暂时交联，随后与该表面共价交联。所述一种或多种亲水性聚合物或共聚物选自在干状态下吸水的亲水性聚合物或共聚物。疏水性基质选自硅油、矿物油、精油(essential oil)、全氟聚醚油、羊毛脂油，及它们的组合。粘附材料是生物相容性的。生物粘附微粒具有约10μm至约200μm的粒径范围。生物粘附微粒与疏水性基质的比例范围为约1:3至约1:0.5。
根据另一方面，本发明提供了一种形成使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管的方法，包括：形成具有底表面和顶表面的干生物粘附层；在所述干生物粘附层的顶表面上设置并附接非粘附层，以形成贴、带、膜、条或片形式的多层粘附物；将所述多层粘附物折叠成折叠的基于折纸的构型，所述折叠的基于折纸的构型包括具有内部通道和外表面的中空套管，其中所述内部通道由所述非粘附层的部分形成的内表面来界定，并且其中所述外表面是粘附性表面。
根据这些方面的实施方式可以包括一个或多个以下特征。所述中空套管是具有三角形内部通道的三角形套管的形式。所述三角形套管被折叠成用于容纳微创装置的远端部分的大小和形状。所述微创装置是球囊导管，并且所述三角形套管折叠成用于容纳未充气球囊的大小和形状。所述中空套管包括具有多个翼的褶状柱形套管。所述褶状柱形套管被折叠成用于容纳微创装置远端部分的大小和形状。所述微创装置是球囊导管，并且所述褶状柱形套管被折叠成用于容纳未充气的球囊的大小和形状。
根据另一方面，本发明提供了一种形成使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管的方法，包括：形成非粘附层，所述非粘附层的形状被构造成折叠并安装在微创装置的远端部分上；在所述非粘附层上设置一个或多个粘附部分，所述一个或多个粘附部分被定位用于在所述微创装置致动时接触所述靶组织表面并接收对所述靶组织表面的压力，所述一个或多个粘附部分包括至少干生物粘附层，所述干生物粘附层具有底表面和顶表面，设置在所述非粘附套管层上；以及将所述非粘附层折叠成折叠的生物粘附套管构型。
根据这些方面的实施方式可以包括一个或多个以下特征。所述微创装置是具有两个相对钳口的内窥镜铰接式线性缝合器，其中，所述套管被构造成安装在所述缝合器的两个相对钳口上，其中所述一个或多个粘附部分定位在所述两个相对钳口的内表面上。所述粘附部分是矩形多层粘附部分。
根据另一方面，本发明提供了一种使用微创技术将生物粘附物粘附到组织表面的方法，其中，所述组织表面是中空器官或血管的内表面，所述方法包括：(a)提供折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管包括多层生物粘附材料，所述多层生物粘附材料包括具有底表面和顶表面的干生物粘附层和设置在所述干生物粘附层的顶表面上的非粘附层；其中所述多层生物粘附材料为多层生物粘附贴、带、膜、条或片的构型；其中所述多层生物粘附材料被折叠成包括内部通道和外表面的中空套管形状，其中所述内部通道由所述非粘附层的部分形成的内表面界定，并且其中所述外表面是粘附性表面；(b)提供在其远端具有未充气的球囊的球囊导管装置；(c)将所述折叠的生物粘附套管设置在未充气的球囊上，其中所述内部通道至少部分容纳所述未充气的球囊，并且其中所述折叠的生物粘附套管的内表面与所述未充气的球囊接触；(d)使用所述微创技术将所述球囊导管装置插入至靶组织表面部位处的所述中空器官或血管；(e)对球囊进行充气，并使所述折叠的生物粘附套管伸开，从而所述外粘附表面与所述中空器官或血管的内表面接触；以及(f)使所述干生物粘附层在体液存在下的水合作用与经充气的球囊施加的径向压力相结合，以释放所述折叠的构型，使所述生物粘附材料贴合所述中空器官或血管的内表面，并触发所述生物粘附材料对所述中空器官或血管的内表面的粘附。
根据另一方面，本发明提供了一种使用微创技术将粘附层粘附到靶组织表面的方法，包括：(a)提供用于使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管包括：适于安装在微创装置的外部远端部分上的非粘附套管层，和一个或多个粘附部分，所述一个或多个粘附部分包括至少干生物粘附层，所述干生物粘附层层具有底表面和顶表面，设置在非粘附套管层上，其中所述一个或多个粘附部分被定位用于在微创装置致动时接触靶组织表面并接收对靶组织表面的压力；(b)提供具有两个相对钳口的铰接式线性缝合器；(c)在所述两个相对的钳口上设置所述折叠的生物粘附套管，其中所述一个或多个粘附部分设置在所述两个相对的钳口的内表面上，其中所述两个相对的钳口处于其间具有空间的打开状态；(d)使用所述微创技术将所述铰接式线性缝合器插入靶组织表面部位，其中所述靶组织表面设置在所述两个相对的钳口之间；(e)通过在所述靶组织表面上闭合所述两个相对的钳口来致动所述铰接式线性缝合器，其中所述一个或多个粘附部分接触所述靶组织表面；以及(f)使所述干生物粘附层在体液存在下的水合作用与由所述两个相对的钳口施加的压力相结合，以触发所述一个或多个粘附部分对所述靶组织表面的粘附。
根据另一方面，本发明提供了一种对覆盖在一种或多种流体中的一个或多个组织表面进行粘附的方法，包括：(a)将粘附材料直接施用到一个或多个覆盖有流体的组织表面上，所述粘附材料包含：疏水性基质；和分散在所述疏水性基质内的多个生物粘附微粒，所述生物粘附微粒包含：(i)一种或多种亲水性聚合物或共聚物，(ii)一种或多种胺偶联基团和(iii)一种或多种交联剂；(b)向所述粘附材料施加约1kPa至50kPa的压力；(c)使所述疏水性基质从组织表面排斥并清洁所述一种或多种流体；(d)使所述生物粘附微粒中的物理键形成基团通过分子间键形成暂时交联；以及(e)使所述生物粘附微粒中的胺偶联基团与所述组织表面形成共价交联。
根据这些方面的实施方式可以包括一个或多个以下特征。施加压力约5秒至约30秒。粘附材料是可注射的粘附材料，并且使用注射器施用粘附材料。生物粘附微粒具有在约10μm至约200μm范围的粒径。粘附材料包含约1:3至约1:0.5的生物粘附微粒和疏水性基质的比例。在(a)将粘附材料直接施用至覆盖有一种或多种流体的组织表面之后，并且在(b)施加压力之前，该方法进一步包括：将背衬材料施用至粘附材料，并且其中(b)施加压力包括经由所述背衬材料将压力施加到粘附材料。所述背衬材料由不会粘附到湿表面的生物相容性材料制成。所述背衬材料由氧化的纤维素、硅酮弹性体、聚氨酯、水凝胶、任何其它不会粘附到湿组织上的生物相容性材料及其组合制成。
在查阅以下附图和详细描述后，本领域普通技术人员将清楚本发明的其他系统、方法和特征。所有包括在该描述中的这些额外的系统、方法和特征都在本发明的范围内，并且受到所附权利要求的保护。
附图说明
所包括的后附附图旨在提供对本发明的进一步理解，并且并入并构成本说明书的一部分。附图中的组件不一定是按比例绘制的，而是强调清楚地说明本发明的原理。附图示出了本发明的实施方式，并且与描述一起用于解释本发明的原理。
图1A至图1C示出了本发明生物粘附材料的实施方式，其中图1A至图1B示出了根据本发明实施方式的用于与微创器械整合的基于折纸设计的生物粘附材料的照片，其中描绘了在折叠成目标折纸结构之前和之后处于可塑性变形的干玻璃样状态的示例性生物粘附材料，以及该材料经水合作用后，转变成橡胶样状态并变成柔软适形(conformable)的水凝胶；且图1C示出了注射用生物粘附物向靶组织的基于导管的递送，其中该可注射生物粘附物包含分散在疏水性流体中的干生物粘附微粒。图2示出了根据本发明实施方式的用于生物粘附材料的基于球囊导管的展开机制的照片，其中描绘了在目标折纸结构中提供的折叠的生物粘附贴，用于设置在食道球囊导管的外表面上，随后增加球囊的充气压力，来引起该折叠的生物粘附补片的径向膨胀和伸开。
图3A至图3B示意性地示出了用于与球囊导管整合并通过球囊导管展开的折叠的生物粘附物设计，其中图3A示出了基于折纸设计的三角形套管生物粘附物，图3B示出了基于折纸设计的具有“翼”的褶状柱形套管，其中折叠、边缘和翼的数量可以变化。
图4A至图4D示意性地示出了根据本发明的实施方式通过球囊导管进行的生物粘附材料的微创递送和施用的离体演示，其中图4A概括地示出了使用球囊导管进行的生物粘附材料整合和递送，图4B示出了经由Foley导管递送和施用的根据本发明的实施方式的折叠的生物粘附贴对猪气管缺损(5mm孔)的气密性密封的宏观和内窥镜照片，图4C显示了经由食道导管递送和施用的根据本发明实施方式的折叠的生物粘附贴对猪食道缺损(5mm孔)的流体密封性密封的宏观和内窥镜照片，图4D显示了经由Foley导管递送和施用的根据本发明实施方式的折叠的生物粘附贴对猪主动脉缺损(5mm孔)的流体密封性密封的宏观和内窥镜照片。
图5示意性地示出了根据本发明的实施方式的基于缝合器导管的生物粘附贴展开机制，其中描绘了铰接式线性缝合器构型，并且其中缝合器钳口的夹持向在一个或多个缝合器钳口上以折叠的套管构型设置的一个或多个粘附贴施加压缩压力。
图6示意性地示出了根据本发明的实施方式的用于与外科缝合器整合的基于折纸的设计，其中被构造成安装在外科缝合器的砧座和缝钉仓上的折叠的套管设计包括矩形生物粘附层(由虚线表示)，其被适当地定位以通过缝合器致动来展开。
图7A至图7C示意性地示出了根据本发明的实施方式的通过外科缝合器微创递送和施用折叠的生物粘附材料的离体演示，其中图7A示出了使用线性缝合器的生物粘附贴整合和递送，图7B示出了通过铰接式线性缝合器递送和施用的生物粘附贴对猪肠缺损(5mm孔)的流体密封的宏观照片，图7C示出了通过铰接式线性缝合器递送和施用的生物粘附贴对猪肠缺损(5mm孔)密封的内窥镜照片。
具体实施方式
以下定义对于解释本文公开的实施方式的特征应用的术语是有用的，并且仅意味着定义本公开内的要素。
如本文所使用的，术语“干”在描述本发明的生物粘附层时是指低于所用材料的平衡水分含量的材料。因此，当本发明的干生物粘附层与其将附接的湿组织或其它湿的或经润湿的(例如，被盐水润湿的)表面接触时，生物粘附层将从湿的或经润湿的表面吸收水、盐水、湿气和生理体液(诸如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液)。通常，基于干粘附材料的总重量，干生物粘附层将具有少于约50重量％的液体组分。
如本文所使用的，术语“吸收”在描述干生物粘附层从与其接触的湿表面吸收水、盐水、湿气和生理体液(诸如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液)的机理时，是指来自湿表面液体的原子或分子穿过生物粘附层的表面并进入生物粘附层。
本文所使用的，术语“贴”、“带”、“膜”、“条”和“片”在描述本发明的生物粘附材料时，是指与厚度相比具有相对较大面积的结构。这种结构提供了灵活性。
如本文所使用的，术语“折叠的生物粘附物”、“折叠的生物粘附材料”、“折叠的生物粘附贴”、“折叠的生物粘附带”、“折叠的生物粘附膜”、“折叠的生物粘附条”和“折叠的生物粘附片”，以及“折叠的生物粘附套管”是指本发明的生物粘附材料，其已经被特别地折叠和/或切割(例如，使用基于折纸(origami)工艺或剪纸(kirigami)工艺或其它合适的工艺)并且被构造成用于与特定的微创外科或诊断器械整合。因此，例如，折叠的生物粘附贴可以是这样的生物粘附贴：其最初通常为扁平构型(其中“扁平构型”可以包括在一个或多个表面上的微观纹理)，随后例如通过折叠被加工成所需的形状，并且其中该所需的形状被保持用于整合在微创装置上。
如本文所使用的，术语“可注射的生物粘附物”是指通常可以通过诸如注射器和导管的器械来容纳和展开的生物粘附材料。具体地，可注射的生物粘附物是指这样的材料：其可被置于出口直径为约1mm至10mm的常规注射器内，并且可在活塞致动时被推出和推出注射器，并且还可被推出和推出内径为约1mm(3Fr)至11mm(34Fr)的常规微创插管/导管。这种可注射的生物粘附物通常具有约1至1000cSt的粘度。
如本文所使用的，术语“微粒”在用于描述干生物粘附微粒时，是指平均直径不大于约200μm，例如平均直径为约5μm至约200μm范围内的任何值的材料的颗粒形式。例如，术语微粒可以指平均直径不大于约180μm，不大于约160μm，不大于约140μm、不大于约120μm、不大于约140μm、不大于约120μm、不大于约100μm、不大于约80μm、不大于约60μm、不大于约40μm、不大于约20μm，和不大于约10μm的材料的颗粒形式。然而，可根据粘附材料的最终用途和其他因素，诸如粘附材料所需的流变性质，适当选择约5μm至约200μm的任何粒径。根据示例性实施方式，合适的微粒具有约10μm的尺寸。
如本文所使用的，术语“湿组织”是指包含水性介质或被水性介质覆盖(完全覆盖或部分覆盖至任何程度)的生物组织，其中水性介质包括水、盐水、湿气和生理体液，诸如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液。
如本文所使用的，术语“瞬间”在用于描述生物粘附层和一个或多个湿表面之间的瞬间暂时交联时，是指从生物粘附层与一个或多个湿表面接触的瞬间起，大于零秒且至多或在约一分钟内的时间流逝，其更优选小于或等于约50秒，更优选小于或等于约40秒，更优选小于或等于约30秒，更优选小于或等于约20秒，更优选小于或等于约15秒，更优选小于或等于约10秒，更优选小于或等于约9秒，更优选小于或等于约8秒，更优选小于或等于约7秒，更优选小于或等于约6秒，更优选小于或等于约5秒。
如本文所使用的，术语“暂时”在用于描述生物粘附层与一个或多个湿表面之间的瞬间暂时交联时，是指在瞬间暂时交联形成的时间和瞬间暂时交联形成后足够长的时间(诸如超过24小时)之间延伸的时间范围。
如本文所使用的，“快”或“快速”在用于描述生物粘附层和一个或多个湿表面之间的快速共价交联时，是指从粘附层与一个或多个湿表面接触的瞬间起，大于零秒且至多并包括5分钟的时间流逝，其更优选小于或等于约4.5分钟，更优选小于或等于约4分钟，更优选小于或等于约3.5分钟，更优选小于或等于约3分钟，更优选小于或等于约2.5分钟，更优选小于或等于约2分钟，更优选小于或等于约1.5分钟，且更优选小于或等于约1分钟。
如本文所用的，“溶胀”在用于描述与一个或多个湿表面接触进行生物粘附层吸收和溶胀时，通常是指吸收后从干生物粘附层到粘附层的尺寸增加。干生物粘附材料通常以贴、带、片或膜的形式来提供，其以用于与折叠和/或切割(例如，使用基于折纸工艺或剪纸工艺或其他合适工艺)的构型来提供，用于与特定的微创外科手术或诊断器械整合，其中生物粘附层在吸收液体时变得更厚，并且在吸收液体时伸开该折叠的构型。
如本文所使用的，“生物可降解的”在用于描述粘附材料时，是指植入的粘附材料在活体动物体内被动物体内的内源酶和/或水部分或全部分解和/或随后去除。
如本文所使用的，“玻璃样状态”在用于描述室温下的生物粘附材料时，是指取决于温度和水分含量的状态，其中生物粘附材料内的分子具有减少的转动和平移运动，使得生物粘附材料表现出相对硬、脆和可塑性变形的物理性质，而不是粘性和橡胶样。
整体上讲，本发明提供了生物粘附物以及使用微创技术展开和粘附生物粘附物的方法。在具体的实施方式中，本发明整体上提供了：(i)用于密封中空结构(包括但不限于气道、肠、泌尿生殖道、心脏)和血管(包括但不限于动脉和静脉结构)的生物粘附物和方法，其通过使用膨胀球囊导管来展开设置在膨胀球囊上的生物粘附材料；和(ii)用于产生线性密封的生物粘附物和方法，其通过使用微创(例如胸腔镜或腹腔镜)内窥镜器械(包括但不限于镊子、抓钳和内窥镜缝合器)来使设置在内窥镜器械上的生物粘附物从外部展开到组织(包括但不限于气道、肠、泌尿生殖道、心脏)和血管(包括但不限于动脉和静脉结构)上。
根据本发明的实施方式，提供了生物粘附材料，其适合于基于折纸(即基于折叠的)和剪纸(即基于切割的)的制造工艺，并且能够保持所需的折叠和/或切割结构，直到其被展开用于粘附到靶组织表面。生物粘附材料被制造用于粘附到各种身体组织表面。通常，生物粘附材料(即，未折叠的生物粘附材料)具有与其长度和宽度相比相对较薄的构型，因此增强了粘附层一经展开便贴合组织表面的能力。这样，当附着到移动、拉伸、弯曲、扭曲、挠曲等的表面上时，该生物粘附材料将同样随表面移动。
根据一个方面，本发明提供了生物粘附材料，其包含疏水性基质22(特别是疏水性油性基质)和干生物粘附微粒20的组合。根据本发明的实施方式，生物粘附材料为可注射材料的形式，包含其中分散有干生物粘附微粒20的疏水性基质22(例如，参见图1C)。干生物粘附微粒20均匀分散在疏水性基质22中，使得疏水性基质22起到保护性基质的作用(见图1C)。在使用前，优选通过剧烈摇动、搅拌等确保生物粘附材料是干生物粘附微粒20分散在疏水性基质22的均质混合物。这种可注射的生物粘附材料的制备记载于共同未决的美国专利申请号17/110,841中，该申请在此通过引用整体并入本文。
在这种可注射的形式中，疏水性材料可包括例如油，诸如硅油、矿物油、精油、植物油及它们的组合。本发明的可注射的生物粘附材料被设计为流经狭窄的结构，优选流经微创手术中使用的结构。例如，当置于注射器内时，生物粘附材料可从注射器注射并通过微创器械(如导管)，以在微创手术中递送至靶组织(例如，参见图1C)。
根据本发明的实施方式，当将可注射的生物粘附物施用于被流体覆盖的组织表面(例如，被血液覆盖的皮肤组织)并施加温和的压力时，疏水性基质22保护干生物粘附微粒20免受体液影响并排斥体液，从而清洁表面。这使得干生物粘附微粒20相互接触并接触湿组织表面。随后，干生物粘附微粒20彼此交联并与湿组织表面交联，以快速形成稳固的粘附。因此，本发明的生物粘附材料提供流体阻力，以实现被流体(例如，水；盐水；湿气；间质液；和体液，诸如血液、唾液、胃肠液、粘液和体液(succus))覆盖的组织的瞬间稳固的粘附。
在示例性实施方式中，可注射的生物粘附物通过与导管相连的注射器而被递送至靶组织部位。导管可以以球囊导管的形式来提供，球囊的充气可用于向生物粘附材料施加压力，从而触发生物粘附材料与靶组织的粘附。
根据一个方面，干生物粘附微粒20由干生物粘附材料形成，其中所述干生物粘附材料包含如下项的组合：(i)一种或多种亲水性聚合物或共聚物，(ii)一种或多种胺偶联基团，和(iii)一种或多种交联剂，如本文所述的。
根据优选的实施方式，干生物粘附微粒20通过首先处理生物粘附材料和去离子水来制备，其中该生物粘附材料由(i)一种或多种亲水性聚合物或共聚物，(ii)一种或多种胺偶联基团，和(iii)一种或多种本文所述的交联剂的组合来制备。然后对如此制备的生物粘附材料进行脱水，并使经脱水的生物粘附材料经受低温研磨，以产生具有所需平均粒径的干生物粘附微粒20。例如，可以首先将干生物粘附物切成小块，然后将干生物粘附物块加入到装有不锈钢球的不锈钢容器中，然后在低温条件下使用低温球磨机研磨该干生物粘附物以产生干生物粘附微粒20。然后将如此形成的干生物粘附微粒20与所需的疏水性基质22以所需的比例混合，以制备可注射的生物粘附材料，该材料可通过注射器和导管(例如直径为2.5-mm的注射器，直径为1.2-mm的喷嘴)注射到靶部位。
根据本发明的实施方式，干生物粘附微粒20的平均尺寸可通过低温研磨条件来控制(例如，研磨时间固定为2分钟，研磨频率从10Hz变化至30Hz尤其是10Hz、15Hz、20Hz、25Hz和30Hz)，其中较高的研磨频率产生较小的干生物粘附微粒的平均尺寸(10Hz时，～200μm；30Hz时，～10μm)。如此，可以获得生物粘附微粒20的所需平均尺寸。
根据本发明的实施方式，可注射的生物粘附物的流变性质(即流动行为、粘度、剪切屈服应力)可通过控制一个或多个性质来调节，尤其是通过控制干生物粘附微粒20和疏水性基质22之间的混合比例。如此，通过调节该比例，可注射的生物粘附材料可以在粘性流体至稳定的触变糊状物之间变动。根据示例性实施方式，干生物粘附微粒20和疏水性基质22之间的质量比例可以选自例如约1:3、约1:2、约1:1和约1:0.5。根据示例性实施方式，生物粘附微粒和疏水性基质之间的比例范围为约1:3至约1:0.5。
现在将详细参考本发明的实施方式，其示例在附图中示出。只要可能，在附图和说明书中使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。
如图1所描绘，本发明主要包括生物粘附贴1，该贴适合于通过基于折纸(即，基于折叠)和剪纸(即，基于切割)的制造工艺来提供折叠的生物粘附贴10，从而允许其与在体内致动的微创器械整合并由其展开。生物粘附材料是“干”生物粘附材料，其在室温下为玻璃样状态，并由于塑性变形而保持折叠的形状，从而使其能够被切割和折叠成各种适于在各种微创外科器械上处理的基于折纸和/或剪纸的形状。根据多种实施方式，为了允许通过超声或射线影像来可视化生物粘附物的展开和放置，生物粘附贴1/折叠的生物粘附贴10可包含嵌入其中和/或粘贴在其一个或多个表面上的一种或多种不透射线的标记物(未示出)。
根据本发明的实施方式，折叠的生物粘附贴1被加工和构造成即使在湿环境(诸如在微创手术过程中遇到的那些)中也能实现按需粘附，这使得能够应用于湿组织表面。生物粘附贴1(处于其未折叠或以其他方式操作的构型)通常具有顶表面2和底表面3，其中底表面3特别适于粘附到靶组织。在一些实施方式中，生物粘附贴1被构造成具有单面粘附，因此顶表面2可被提供作为非粘附表面，而底表面3则将被提供作为粘附表面。如果需要，也可提供双面粘附性，例如通过提供具有可移除的非粘附表面层(未示出)的顶表面2以暴露下面的粘附层，或者通过提供顶表面2作为粘附表面。
根据实施方式，例如，如图1B所描绘的，生物粘附贴1(在图1B中以其展开构型示出)具有多层结构，包括粘附层4，该粘附层4上设置有非粘附层5以提供非粘附顶表面2。在这些实施方式中，非粘附顶表面2可以形成与给定应用中使用的微创外科器械接触的表面。而相对的粘附底表面3通常将以至少部分暴露的状态设置，使得将微创外科手术器械插入靶位置并将器械操纵到靶组织表面会使生物粘附贴1的粘附底表面与靶组织表面接触。在一些实施方式中，多层结构仅包含这两层。在其它实施方式中，覆盖层6设置在与非粘附层5相对的一侧，从而将粘附层4夹在非粘附层5和覆盖层6之间。在示例性实施方式中，覆盖层6被制造和构造成当放置成与靶表面接触时提供疏水相互作用，从而排斥流体(例如体液，诸如血液、粘液、唾液、胃液和/或间质液)并促进粘附层4和靶表面之间的粘附。
非粘附层5可以由提供物理屏障的任何材料制成，该物理屏障防止粘附层4的下表面粘附到在生物粘附贴1附着的环境中的组织和表面。当粘附贴用于生物组织上或其附近时，形成非粘附层的这种材料是生物相容性的。在一些实施方式中，非粘附层5适于降低由于炎症和凝结而形成粘附的风险。这样，非粘附层5可以由合适的防污材料制成，包括但不限于胶原膜、聚合物或水凝胶膜以及可喷射溶液(sprayable solution)。根据一些实施方式，非粘附层5由以下来形成：两性离子水凝胶，或生物相容性聚合物或聚合物共混物(例如，聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷或其他硅酮弹性体、聚氯乙烯、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)、明胶、壳聚糖、藻酸盐、聚己内酯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)，被两性离子聚合物(例如，聚(磷酸甜菜碱)、聚(羧基甜菜碱)、聚(磺基甜菜碱))的互穿网络官能化。
根据本发明的实施方式，粘附层4以干粘附材料层制造的形式提供以提供干交联机制，用于与湿表面的瞬间强粘附。这种粘附组合物记载于共同未决的美国专利申请号16/846,293中，该申请在此通过引用全文并入本文。具体地，粘附层4由以下项的组合形成：(i)一种或多种在干状态下吸水的亲水性聚合物或共聚物(例如，在干状态下吸水的任何常规亲水性聚合物或共聚物，包括但不限于聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、聚氨酯、酪蛋白、白蛋白、明胶、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、氧化藻酸盐、纤维素、氧化纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸盐、胶原、藻酸、果胶，及它们的组合；尤其是包含一个或多个带负电荷的基团的亲水性聚合物或共聚物，诸如聚(丙烯酸)、酪蛋白、白蛋白和藻酸，其带负电荷的基团赋予吸湿性)，(ii)一种或多种胺偶联基团(例如，常规的胺偶联基团，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、醛、亚胺酯、环氧化物、异氰酸酯、儿茶酚，及它们的组合)，和(iii)一种或多种交联剂(例如，常规交联剂，包括但不限于明胶甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、氧化的甲基丙烯酸藻酸酯、聚己内酯二丙烯酸酯、N,N’-双(丙烯酰基)胱胺、N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯及它们的组合)。
在示例性实施方式中，生物粘附贴1由粘附层4和设置在该粘附层4的一个表面上的两性离子互穿聚氨酯的非粘附层5制成，其中该粘附层4由接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯(PAA-NHS酯)和壳聚糖的聚(丙烯酸)组成。
根据本发明的实施方式，覆盖层6被制造且构造为当放置成与靶表面接触时提供疏水相互作用，并且因此可以由合适的疏水性流体形成。示例性的流体包括但不限于油，诸如硅油、矿物油、精油、植物油，及它们的组合。
因此，在应用根据本发明的这种多层折叠的生物粘附贴1期间，折叠的生物粘附贴1的覆盖层6侧将被设置成其至少一部分被暴露并放置为与靶组织表面接触。
在本发明的一个方面中，在图2至图4中描绘了用于实现管状结构(例如，食道、气管、支气管、血管)中的组织缺损的腔内封闭的方法和系统。具体地，传统的球囊导管装置将与折叠成任何种类的管状套管结构的生物粘附贴1一起使用，以形成折叠的生物粘附套管10(例如，参见图3A至图3B)，该生物粘附套管10将设置在包围未充气的球囊部分的球囊导管装置上。在一个实施方式中，如图3A所示，生物粘附贴1被折叠成基于折纸设计的三角形折叠的生物粘附套管10，其尺寸和构型可被设置成用于置于任何种类的常规球囊导管装置的未充气的球囊的外表面。根据另一个实施方式，如图3B所示，生物粘附贴1被折叠成基于折纸设计的具有翼7的褶状柱形生物粘附套管10，其中该设计的尺寸和构型可被设置成用于围绕任何种类的常规球囊导管装置的未充气的球囊的外表面。边缘7(形成暴露部分的折叠之间的部分，图3A)和翼8(形成柱形套管外侧上的暴露部分的折叠/褶之间的部分，图3B)的数量可以是变化的。应注意的是，虽然描绘了三角形和柱形折叠的生物粘附套管10的构型，但是本发明还涵盖任何其他几何形状(例如，正方形、八边形等)。
无论具体的几何构型如何，折叠的生物粘附套管10形式的生物粘附贴1提供有球囊随后容纳于其中的内部通道9和外部粘附表面，其中，该内部通道9由生物粘附贴1的非粘附侧的折叠部分(例如，非粘附层5的折叠部分)界定，该外部粘附表面由折叠的粘附套管10的粘附侧(例如，粘附层4的表面，或者如果存在的话，覆盖层)的暴露的折叠的部分(即，边缘7或翼8)界定。在图3A至图3B所示的实施方式中，折叠的基于折纸设计被构造成使得折叠的生物粘附套管10可以设置在任何常规的球囊导管装置上，其中未充气的球囊部分容纳在内部通道9内。在一些实施方式中，用手通过简单滑动或者将未充气的球囊放置在内部通道9内来将折叠的生物粘附套管10安装在球囊导管上。在其他实施方式中，通过首先将折叠的生物粘附套管10设置在插管(未示出)内来将折叠的生物粘附套管10安装在球囊导管上，其中球囊导管通过该插管插入来进行微创手术。在该实施方式中，折叠的生物粘附套管10将被容纳在管状插管内，使得内部通道9在插管内形成装置的未充气的球囊部分将通过其插入的通道，其中折叠的生物粘附套管10的外表面设置为靠近或接触插管的内表面。如此，当装置的未充气的球囊部分插入插管时，未充气的球囊滑入折叠的生物粘附套管10的内部通道9，其中未充气的球囊的外表面与折叠的生物粘附套管10的内部非粘附侧接触。可通过摩擦力和基于在给定情况下使用的球囊导管尺寸的折叠的生物粘附套管10尺寸的合适设计，使折叠的生物粘附套管10保持在未充气的球囊周围的适当位置。例如，目前可获得的球囊导管包括球囊，当球囊未充气时，提供范围从约2mm至约6mm(6French–18French)的直径。因此，可以设计多种折叠的生物粘附套管10，每种套管具有不同的内部通道9直径，以用于适当地装配在这些标准的球囊导管设计上。此外，在使用过程中，当球囊被充气且折叠的生物粘附套管10与靶组织表面和体液(或注射的盐水或其他流体)接触时，折叠的生物粘附套管10展开(如本文更详细描述的)。因此，折叠的生物粘附套管10被进一步构造成使得在球囊膨胀时，它展开以适应充气的球囊来防止生物粘附物的裂开。球囊的充气直径将取决于具体患者的解剖学结构和球囊导管的使用位置。通常，以下范围的充气球囊直径将适合于设计折叠的球囊套管10的展开构型：对于气管递送，约10mm至25mm；对于食道递送，约10mm至20mm；对于升主动脉递送，约20nm至35mm。因此，折叠的球囊套管10将具有至少适应这些充气球囊直径，优选该范围的较大直径的展开构型，以避免生物粘附物的潜在裂开。
根据一些实施方式，折叠的生物粘附套管10可进一步包括一个或多个稳定元件(未示出，例如，粘附物、突出物(tab)或绳索状元件、加强构件或其它合适的稳定机构)，其在该折叠的生物粘附管管10设置在未充气的球囊上时附接至该球囊导管或与该球囊导管整合。这种稳定元件被构造为在操控球囊导管并将其定位到靶部位的过程中限制折叠的生物粘附套管10的移动、聚集或转动。例如，可以将加强构件附接至球囊导管和折叠的生物粘附套管10，以将折叠的生物粘附套管10保持在球囊部分上的适当位置，其中加强构件在折叠的生物粘附套管10展开经历与其的分离(例如，在球囊充气期间通过溶解、破裂或移动)。
根据如图2和图4A至图4D所描绘的本发明，折叠的生物粘附套管10被制造并构造为当球囊充气时，该生物粘附套管10展开(例如，折叠的翼可以展开，或者，在三角形套管的情况下，折叠的结构将打开和扩展(例如，参见图4A至图4D；图3A至图3B顺序相反)。随着球囊充气和折叠的生物粘附套管10展开，生物粘附物的外粘附侧与它所插入的中空器官或血管的壁相遇。随着球囊的充气压力继续增加，由球囊施加在生物粘附物和中空器官或血管的组织壁上的径向压力触发生物粘附材料的粘附，产生快速和稳固的腔内密封。通过生物粘附材料在湿组织表面的水合作用(在体液和湿组织表面存在的情况下)和粘附作用，生物粘附材料转变成橡胶样状态(图1)，释放其折叠状态的塑性变形并与组织表面贴合。
根据示例性实施方式，图4B至图4D中示出了使用本发明折叠的生物粘附套管10通过使用微创递送装置和技术来分别密封猪气管、食道和主动脉的离体演示。应当注意的是，该演示也适用于各种额外的器官和手术部位。具体地，在图4B至图4D中，适用于直径不同的靶器官和血管的不同球囊导管被用于证实本发明的材料和方法以折叠的生物粘附套管10的构型向靶器官和血管的腔内递送和附着生物粘附物的能力。具体地，证实了Foley导管可与本发明折叠的生物粘附套管10一起使用，以实现具有5-mm圆形透壁缺损的撕裂猪气管的气密密封，使得密封后肺正常充气(图4B)。类似地，通过基于球囊导管的折叠生物粘附套管10的展开来实现了猪食道(图4C)和主动脉(图4D)中的5mm圆形透壁缺损的快速流体密封和止血腔内密封。经证实，通过腔内递送折叠的生物粘附套管10实现的这些密封容易承受超过300mmHg的超生理压力。
根据本发明的实施方式，适于基于球囊导管递送的折叠的生物粘附套管10的尺寸和形状可以根据具体的临床指征进一步定制，从而除了在这些演示中示例的圆周密封之外，还提供病灶缺损覆盖。
根据另一实施方式，本发明的生物粘附材料和施用方法被构造成使用适于微创手术的铰接式线性缝合器在组织中产生线性组织密封。具体地，折叠的生物粘附套管10被构造成用于包裹或封闭线性缝合器的铰接头部(即，从细长管状部分延伸的部分，其包括两个相对的钳口和在相对钳口之间的铰链状连接器)。在该实施方式中，折叠的生物粘附套管10的一个或多个部分包括一个或多个置于其上的一个或多个粘附部分17，用于通过钳口的致动来放置和粘附。
根据优选实施方式中，如图6所示，预折叠的生物粘附套管1以两个矩形部分14的形状来提供，每个矩形部分14的尺寸和形状用于包裹(优选围绕)缝合器的相对的铰接钳口，两个矩形部分14通过两个延伸部15相互连接，其中延伸部15的尺寸和形状用于沿着铰接头的远端部分延伸，两个延伸部15在中心开口16处相遇，该中心开口16适合于缝合器的铰链状连接器和细长管状部分穿过其中。如图6所示，两个粘附部分17可以设置在每个相对的矩形部分14上，从而当折叠的粘附套管10与铰接式线性缝合器整合时，每个粘附部分17定位在相对的内钳口表面上，其中粘附部分17被暴露以与靶组织表面接触(例如，参见图5)。
在使用过程中，在钳口处于打开状态的情况下，使用微创手术将铰接式线性缝合器操控至靶组织部位(即，组织中的缺损)。在到达靶组织时，缝合器钳口围绕靶组织部位设置(即，靶组织/缺损设置在缝合器钳口之间)，从而缝合器钳口的致动(即，将钳口压制在一起)引起折叠的生物粘附套管10的粘附部分17接触靶组织表面，并进一步将该粘附部分17压靠在靶组织表面上。粘附部分17对靶组织表面的这种接触和压靠触发了缺损的粘附和随后的密封。
根据本发明的实施方式，除了使用铰接式线性缝合器布置粘附物之外，铰接式线性缝合器可以容纳缝合钉仓，因此，钳口的致动也可以包括钉仓的击发。在这种情况下，缝合器钳口的致动将提供由生物粘附物支撑的缝钉线。可替代地，这些步骤可以在不插入缝钉的情况下进行，从而产生无缝钉的线性密封。
在示例性实施方式中，基于PAA-NHS和壳聚糖的干生物粘附层4背衬有两性离子互穿聚氨酯的非粘附层5，以形成多层生物粘附物。将该多层生物粘附物切割成矩形条，以形成匹配内窥镜铰接式线性缝合器的钳口尺寸的粘附部分17。虽然矩形条是优选的，但是也可替代地使用其他几何形状，诸如正方形、椭圆形、圆形等。粘附部分17的非粘附层5定位在折叠的生物粘附套管10上，该套管被设计成匹配缝合器的钳口(图6)，从而当使用微创技术将铰接式缝合器插入并操控到靶组织部位时，粘附部分17精确地保持在适当的位置。当缝合器到达靶组织部位并相对于靶组织部位/缺损适当定位时，致动缝合器，以使得粘附部分17压制在到靶组织部位/缺损上/周围。当压在组织表面上并粘附到组织表面上时，粘附部分17从折叠的生物粘附套管10释放，在靶组织上形成气密性和流体密封性密封。特别地，粘附部分17和组织表面之间的粘附形成比粘附部分17和折叠的生物粘附套管10之间的粘附相对更强。如此，粘附部分17优先粘附到组织上，并从折叠的生物粘附套管10剥离。在一些实施方式中，提供额外的紧固机构(未示出)用于将粘附部分17紧固到折叠的生物粘附套管10。在植入过程中，去除这种额外的紧固机构(例如，在水溶性粘附物被用作将粘附部分17结合到折叠的生物粘附套管10的额外的固定机构的情况下，这种粘附物在水合作用时的溶解导致粘附部分17从折叠的生物粘附套管10释放)。
在矩形粘附部分17的情况下，在靶组织上形成线性密封。根据本发明的实施方式，如图6所示，相对的矩形粘附部分17设置在每个相对的钳口上，从而在靶组织的两侧形成线性密封。如果仅需要单侧粘附(例如，当覆盖组织单侧上的小穿孔时)，可以相应地调整展开策略，并且可以将单个粘附部分17设置在铰接式缝合器的一个钳口上，并展开到受影响的部位。
使用铰接式缝合器和经由折叠的生物粘附套管10设置在每个铰接式缝合器钳口上的相对的粘附部分17，证实了离体猪肠段中的示例性5mm圆形透壁缺损的流体密封，如图7A至图7B所示。为了进一步模拟微创外科手术环境中的方法，用内窥镜可视化来进行另一个具有5mm圆形透壁缺损的猪肠的密封，以引导经由折叠的生物粘粘附套管10设置在每个铰接式缝合器钳口上具有相对的粘附部分17的铰接式缝合器的递送和施用过程(图7C)。正如所证明的，实现了5mm-圆形透壁缺损的流体密封性密封。
将参照以下实施例进一步说明本发明的生物粘附材料、装置和方法，这些实施例旨在帮助理解本发明的实施方式，但不应构成为对本发明的限制。
材料和方法
在各种实施例中，除非另有说明，否则使用以下材料和方法。
生物粘附贴的制备
将30w/w％的丙烯酸、2w/w％的壳聚糖(HMC+Chitoscience Chitosan 95/500，95％脱乙酰化)、1w/w％的丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、0.2w/w％的α-酮戊二酸和0.05w/w％的聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(PEGDMA；Mn＝550)溶解在去离子水中，以制备生物粘附物前体溶液。将该前体溶液倾倒在具有间隔物的玻璃模具上(除非另有说明，厚度为210μm)，并在UV室(284nm，10W功率)中固化30分钟。为了产生微纹理化表面，通过在30Hz频率下低温研磨(CryoMill，Retsch)2分钟来制备干生物粘附层的微粒，然后通过使用孔径为100μm的筛将其施加到如此制备的生物粘附层上。为了产生生物粘附糊状物，将形成的干生物粘附层破碎以提供生物粘附微粒，然后使其悬浮在本文所述的疏水性流体中。
为了制备两性离子背衬层，以200rpm对溶解在乙醇/水混合物(95:5v/v)中的10w/w％亲水性PU(HydroMedTM D3，Advansource Biomaterials)和0.1w/w％二苯甲酮进行旋涂。将旋涂膜在气流下干燥过夜，然后浸入至含有35w/w％[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(DMAPS)和5w/w％的α-酮戊二酸的水性溶液中10分钟，随后在UV室(284nm，10W功率)中固化1小时。将所得的膜在大量去离子水中充分洗涤3天，以除去未反应的试剂，然后在气流下充分干燥。
为了将两性离子背衬层与生物粘附层结合，在生物粘附层的平坦表面上以400rpm旋涂在乙醇/水混合物(95∶5v/v)中的5w/w％亲水性PU溶液的薄层。然后引入两性离子背衬层，并充分干燥整个组件。为了引入疏水性液体覆盖层，将硅油(100cSt粘度)冲击在生物粘附层的微纹理表面上。
离体演示
所有离体实验都经过了麻省理工学院动物护理委员会的审查和批准。
对于密封气管缺损，使用活检穿孔器在猪气管壁上穿出直径为5mm的孔。气管的上部与管相连，通过该管泵入空气以使肺叶充气。生物粘附贴通过本文所述的基于折纸设计和制造工艺来折叠，并被引入至Foley导管(ReliaMed)。将携带有折叠的生物粘附贴的Foley导管经由受损的气管的近端内腔插入。一旦贴递送系统相对于气管缺损被适当定位，便对球囊进行充气以向折叠的生物粘附贴和气管壁施加压力5秒钟以密封缺损。在密封气管缺损后，通过气管泵入空气以检查气管的气密性密封和肺叶的恢复充气能力。
对于密封食道缺损，使用活检穿孔器在猪食道壁上穿出直径为5mm的孔。通过食道注入水，使用管和蠕动泵(Thermo Fischer)产生100mm Hg的压力，以可视化通过缺损的渗漏。生物粘附贴通过本文所述的基于折纸的设计和制造工艺来折叠，并被引入至食道导管(Boston Scientific)。将携带有折叠的生物粘附贴的食管导管插入至受损食道的近端内腔。一旦将导管操控至缺损部位的所需展开位置，便对球囊进行充气，以向折叠的生物粘附贴和食道壁施加约77.5kPa的压力，并持续5秒，以密封缺损。在密封食道缺损后，通过食道泵送水以确认流体密封性密封。
对于密封主动脉缺损，用活检穿孔器在猪主动脉壁上穿出直径为5mm的孔。通过主动脉灌注猪血，使用管和蠕动泵(Thermo Fischer)产生120mm Hg的压力，以可视化通过缺损的渗漏。生物粘附贴通过本文所述的基于折纸的设计和制造工艺来折叠，并被引入至Foley导管(ReliaMed)。将携带有折叠的生物粘附贴的Foley导管插入至受损主动脉的内腔。一旦导管被操控至缺损部位的所需展开位置，便对球囊进行充气，以向折叠的生物粘附贴和主动脉壁施加压力5秒钟以密封缺损。在密封主动脉缺损后，通过主动脉泵入猪血以确认主动脉的流体密封性密封。
对于密封肠缺损，用活检穿孔器在猪小肠壁上穿出5mm的孔。具有两个相对的粘附部分的双重套管(即折叠的生物粘附套管)根据本文所述的基于折纸和剪纸的设计和制造方法来制备，并被引入到缝合器的相对钳口的铰接式线性缝合器(Ethicon)中。其上设置有折叠的生物粘附套管的铰接式线性缝合器被导向至缺损部位，并被致动以施加压制5秒钟。将修复的肠连接到泵上，并进行充水，以在120mm Hg的压力下确认肠的流体密封性密封。
为了模拟微创外科手术环境，使用带有内窥镜装置入口的暗室重复所述实验，并且使用防水内窥镜照相机(DEPSTECH)进行可视化。

Claims (33)

1.一种使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管，包括：
多层生物粘附材料，包括具有底表面和顶表面的干生物粘附层和设置在所述干生物粘附层的顶表面上的非粘附层；
其中所述多层生物粘附材料为多层生物粘附贴、带、膜、条或片的构型；
其中所述多层生物粘附材料被折叠成包括内部通道和外表面的中空套管形状，其中所述内部通道由所述非粘附层的部分形成的内表面界定，并且
其中所述外表面是粘附性表面。
2.一种使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管，包括：
非粘附套管层，适于安装在微创装置的外部远端部分上；和
一个或多个粘附部分，包括至少干生物粘附层，所述干生物粘附层具有底表面和顶表面，设置在所述非粘附套管层上，所述一个或多个粘附部分被定位用于在所述微创装置致动时接触所述靶组织表面并接收对所述靶组织表面的压力。
3.根据权利要求1或2所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述干生物粘附层具有液体含量，使得所述干生物粘附层的与所述靶组织表面接触的表面的放置引起所述干生物粘附层吸收存在于所述靶组织表面上的液体，溶胀以在所述干生物粘附层与所述靶组织表面之间形成暂时交联，并在所述干生物粘附层与所述靶组织表面之间形成共价交联。
4.根据权利要求1或2所述的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管进一步包括：设置在所述干生物粘附层的底表面上的疏水性覆盖层。
5.根据权利要求4所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述疏水性覆盖层包含一种或多种油。
6.根据权利要求2所述的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管进一步包括：设置在所述干生物粘附层的顶表面上的背衬层，所述背衬层设置在所述干生物粘附层和所述非粘附套管层之间。
7.根据权利要求1所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述非粘附层包括生物相容性聚合物或聚合物共混物。
8.根据权利要求6所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述背衬层包括生物相容性聚合物或聚合物共混物。
9.根据权利要求7或8所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述生物相容性聚合物或聚合物共混物选自聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷、聚氯乙烯、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)、明胶、壳聚糖、藻酸盐、聚己内酯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)及它们的组合，并且被一种或多种两性离子聚合物的互穿网络官能化。
10.根据权利要求3所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述干生物粘附层包括(i)一种或多种亲水性聚合物；(ii)一种或多种胺偶联基团，和(iii)一种或多种交联剂。
11.根据权利要求1或2所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述干生物粘附层的底表面是微纹理化的。
12.根据权利要求11所述的折叠的生物粘附套管，其中，微纹理化的表面包括多个表面嵌入的微粒、压花的微图案、模制的微纹理、图案化的微纹理、表面蚀刻的纹理、纺制的微米或纳米纤维，或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的折叠的生物粘附套管，其中，折叠的构型是基于折纸设计的具有三角形内部通道的三角形套管。
14.根据权利要求13所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述三角形套管的大小和形状用于容纳微创装置的远端部分。
15.根据权利要求14所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述微创装置是球囊导管，并且所述三角形套管的大小和形状用于容纳未充气的球囊。
16.根据权利要求1所述的折叠的生物粘附套管，其中，折叠的构型是基于折纸设计的具有多个翼的褶状柱形套管。
17.根据权利要求16所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述褶状柱形套管的大小和形状用于容纳微创装置的远端部分。
18.根据权利要求17所述的折叠的生物粘附套管，其中，所述微创装置是球囊导管，并且所述褶状柱形套管的大小和形状用于容纳未充气的球囊。
19.根据权利要求1所述的折叠的生物粘附套管，所述折叠的生物粘附套管进一步包括：设置在生物粘附物上的一个或多个稳定元件，所述一个或多个稳定元件配置为用于附接至微创装置。
20.一种形成使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管的方法，包括：
形成具有底表面和顶表面的干生物粘附层；
在所述干生物粘附层的顶表面上设置并附接非粘附层，以形成贴、带、膜、条或片形式的多层粘附物；
将所述多层粘附物折叠成折叠的基于折纸的构型，所述折叠的基于折纸的构型包括具有内部通道和外表面的中空套管，其中所述内部通道由所述非粘附层的部分形成的内表面来界定，并且其中所述外表面是粘附性表面。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述中空套管是具有三角形内部通道的三角形套管的形式。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述三角形套管被折叠成用于容纳微创装置的远端部分的大小和形状。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述微创装置是球囊导管，并且所述三角形套管折叠成用于容纳未充气的球囊的大小和形状。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述中空套管包括具有多个翼的褶状柱形套管。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述褶状柱形套管被折叠成用于容纳微创装置远端部分的大小和形状。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述微创装置是球囊导管，并且所述褶状柱形套管被折叠成用于容纳未充气的球囊的大小和形状。
27.一种形成使用微创技术引入至靶组织表面的折叠的生物粘附套管的方法，包括：
形成非粘附层，所述非粘附层的形状被构造成折叠并安装在微创装置的远端部分上；
在所述非粘附层上设置一个或多个粘附部分，所述一个或多个粘附部分被定位用于在所述微创装置致动时接触所述靶组织表面并接收对所述靶组织表面的压力，所述一个或多个粘附部分包括至少干生物粘附层，所述干生物粘附层具有底表面和顶表面，设置在所述非粘附套管层上；以及
将所述非粘附层折叠成折叠的生物粘附套管构型。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述微创装置是具有两个相对钳口的内窥镜铰接式线性缝合器，其中，所述套管被构造成安装在所述缝合器的两个相对钳口上，其中所述一个或多个粘附部分定位在所述两个相对钳口的内表面上。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述粘附部分是矩形多层粘附部分。
30.一种使用微创技术将生物粘附物粘附到组织表面的方法，其中，所述组织表面是中空器官或血管的内表面，所述方法包括：
提供权利要求1所述的折叠的生物粘附套管；
提供在其远端具有未充气的球囊的球囊导管装置；
将所述折叠的生物粘附套管设置在所述未充气的球囊上，其中所述内部通道至少部分容纳所述未充气的球囊，并且其中所述折叠的生物粘附套管的内表面与所述未充气的球囊接触；
使用所述微创技术将所述球囊导管装置插入至靶组织表面部位处的所述中空器官或血管；
对球囊进行充气并使所述折叠的生物粘附套管伸开，从而外粘附表面与所述中空器官或血管的内表面接触；以及
使所述干生物粘附层在体液存在下的水合作用与由经充气的球囊施加的径向压力相结合，以释放折叠的构型，使所述生物粘附材料贴合所述中空器官或血管的内表面，并触发所述生物粘附材料对所述中空器官或血管的内表面的粘附。
31.一种使用微创技术将粘附层粘附到靶组织表面的方法，包括：
提供权利要求2所述的折叠的生物粘附套管；
提供具有两个相对钳口的铰接式线性缝合器；
在所述两个相对的钳口上设置所述折叠的生物粘附套管，其中所述一个或多个粘附部分设置在所述两个相对的钳口的内表面上，其中所述两个相对的钳口处于其间具有空间的打开状态；
使用所述微创技术将所述铰接式线性缝合器插入靶组织表面部位，其中所述靶组织表面设置在所述两个相对的钳口之间；
通过在所述靶组织表面上闭合所述两个相对的钳口来致动所述铰接式线性缝合器，其中所述一个或多个粘附部分接触所述靶组织表面；以及
使所述干生物粘附层在体液存在下的水合作用与由所述两个相对的钳口施加的压力相结合，以触发所述一个或多个粘附部分对所述靶组织表面的粘附。
32.一种使用微创技术将粘附层粘附到靶组织表面的方法，包括：
提供可注射的生物粘附材料，所述可注射的生物粘附材料包含(i)疏水性基质和(ii)分散在所述疏水性基质内的多个生物粘附微粒，所述生物粘附微粒包含一种或多种亲水性聚合物或共聚物、一种或多种胺偶联基团和一种或多种交联剂；
将所述可注射的生物粘附材料置于注射器内；
使用所述微创技术将导管插入至所述靶组织表面；
将所述注射器的远端插入所述导管内；
致动所述注射器以使所述可注射的生物粘附材料通过所述远端、通过所述导管，展开在所述靶组织表面上；
使用微创装置向经展开的生物粘附材料施加压力，以触发所述生物粘附材料对所述靶组织表面的粘附。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述微创装置是球囊导管，并且其中使用所述微创装置施加压力的步骤包括对所述球囊至少部分地充气，并使用至少部分充气的球囊来施加压力。
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