KR20230071725A - 산 민감성 성분을 포함하는 삼투성 제제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코팅층 내에 산 민감성 중합체를 포함하는 삼투성 제제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 삼투성 제제 조성물의 코팅층에 다공성 삼투막을 형성할 수 있도록 산 조건에서 용해 또는 분리 가능한 산 민감성 중합체를 포함하는 삼투성 제제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

산 민감성 성분을 포함하는 삼투성 제제 조성물{Osmotic pharmaceutical formulation containing acid-sensitive ingredient}
본 발명은 산 민감성 성분을 포함하는 삼투성 제제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 활성 성분을 함유하는 삼투성 제제 조성물의 코팅층에 다공성 삼투막을 형성할 수 있도록 산 조건에서 용해 또는 분리 가능한 산 민감성 중합체를 포함하는 삼투성 제제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약물전달시스템 중 삼투압을 이용한 약물전달시스템은 가장 진보된 기술의 하나로서 약물 용출의 주요 추진력으로 삼투압을 이용하기 때문에 음식물 섭취 영향, 위장관의 pH 등의 영향을 받지 않고 약물의 용출 제어가 가능하다.
삼투압을 이용한 제형 발명의 선구자는 로즈(Rose)와 넬슨(Nelson)이다. 로즈와 넬슨은 호주의 생리학자들로서 양과 소의 장에 약물을 전달시키는데 흥미가 있었으며, 그들이 고안한 제형은 세 개의 저장소로 이루어져 있다. 즉 약물저장소, 오스마젠 역할을 하는 과량의 염으로 이루어진 저장소, 그리고 물로 이루어진 저장소로 구성되어 있다.
미국특허 제3,604,417호에서는 로즈와 넬슨이 발명한 제형의 탄성 격리막을 움직이는 피스톤으로 대체한 기술을 개시하였다. 이 기술은 약물 방출 추진력으로 삼투압을 이용하여 만든 최초의 특허였지만, 이 제형의 문제점은 반투막에 물이 스며들어 오자마자 삼투작용이 일어나는 것이다. 즉 제형을 물이 없는 빈 상태로 보관하다가 사용하기 직전에서야 수동으로 물을 투입해야 하는 단점으로 인하여 실제로 임상에 적용할 수가 없었다.
미국특허 제3,760,804호에서는 제형에 물 저장소 없이 주변 환경으로부터 물을 흡수하여 작동하게 하는 기술이 알려져 있으나, 이 기술은 약물을 봉입한 후 사용하기 전 몇 주 또는 몇 달 동안 보관할 수 있는 장점에도 불구하고 제형의 구조가 복잡하기 때문에 제조비용이 높아 상용화가 어렵다.
미국특허 제3,995,631호에서는 약물 자체를 오스마젠으로 사용함으로서 적당한 삼투압을 가지는 약물에 대해 타정기를 이용하여 타정하고 반투막으로 코팅한 후, 미세구멍 하나를 천공하는 기술을 서술하고 있으나, 용해도가 낮은 약물은 오스마젠 역할을 하기가 쉽지 않기 때문에 약물 용해도가 낮은 약물에는 적용할 수 없는 단점이 있다.
미국특허 제4,327,725호에서는 코어층이 약물 저장층 및 부피 팽창층의 이중 구조로 되어 있는 제형을 개시하고 있지만, 약물 방출을 위한 미세구멍을 뚫기 위해 고가의 천공장치가 필요하다는 불편함이 있다.
대한민국특허 제10-0192154호에서는 pH 6에서는 활성 성분을 보호하고 pH 2에서는 상기 활성 성분을 방출시키는 pH-민감성 중합체(pH-sensitive polymer)로 활성 성분을 코팅하는 방법에 대하여 기재하고 있으나, 이를 위해서는 상기 pH-민감성 중합체를 생성하는 단량체 또는 단량체들의 혼합물을 계면활성제의 존재 하에 수성 에멀션에서 중합시킨 후, 이렇게 얻어진 pH-민감성 중합체의 수성 에멀션을 상기 중합체의 중간 단리없이 상기 활성 성분으로 부착시켜야 하므로 제조 공정이 비교적 복잡한 단점이 있으며, 이를 삼투압을 이용한 제형에 적용한 사례에 대하여도 기재하고 있지 않다.
대한민국특허 제10-2253393호에서는 pH 민감성 고분자를 함유한 폴리락트산-글리콜산 공중합체 기반 미세입자에 대하여 기재하고 있으나, 이는 pH 민감성 poly(Lys-DEAP) 고분자에서 상기 DEAP 단위가 정상 pH(pH 7.4)에서는 비이온성(소수성)을 가지다가, 폐포의 호흡 산증 환경(산성 환경, pH 6.0~7.0)에서 DEAP에 포함된 3차 아민이 이온화되어 이온성(친수성)을 띄게 되는 성질을 이용한 것으로, 상기 DEAP의 이온화로 인해, 상기 미세 입자 내부로 water channel을 만들어, 물이 PLGA 입자 사이로 끼어 들어가 미세 입자의 붕괴를 유발시키고, 이때, PLGA와 pH 민감성 poly(Lys-DEAP) 고분자의 내부에 봉입되어 있던 약물이 상기 water channel을 통해 서서히 방출되는 원리로서, 산 민감성 중합체 자체의 용해로 인한 다공성 삼투막을 형성하는 본 발명의 원리와는 차이가 있다.
본 발명자들은 삼투압을 이용한 제형에서 산성 조건에서 용해되거나 분리될 수 있는 산 민감성 중합체를 코팅층에 도입하는 경우, 생체 내 산성 환경에서 상기 산 민감성 중합체가 용해되어 다공성 삼투막을 형성함으로써 안정적인 방출 효과를 가지며 초기 방출 지연을 최소화하는 새로운 기전을 가지는 삼투성 제제 조성물로 개발할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 삼투성 제제 조성물은 레이저 천공시 발생할 수 있는 천공 위치 또는 천공 깊이 등의 오류 및 음식물에 의한 소수의 미세구멍 막힘을 방지할 수 있을 뿐 아니라, 제조비용을 절감할 수 있고 대량생산이 용이하여, 향후 의약 분야에 크게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 코팅층에 반투과성 막 코팅성분 및 산 민감성 중합체를 포함하여 안정적인 방출 효과를 가지면서도 약물의 초기 방출 지연을 최소화한 삼투성 제제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제조비용을 절감할 수 있고 대량생산이 용이한 산 민감성 중합체를 포함하는 삼투성 제제 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해 다양한 특이적 상세사항 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분, 오스마젠 및 고분자를 포함하는 코어층; 및 반투과성 막 코팅성분 및 산 민감성 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는 삼투성 제제 조성물을 제공한다.
이하에서는 각각의 구성에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 “산 민감성 중합체”란, pH 7 미만의 산성 조건에서 용해될 수 있는 고분자로 정의된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 산 민감성 중합체를 함유한 코팅층이 생체 내 산성 조건에 노출되면 코팅층으로부터 용해되거나 이온화되어 코팅층에 미세기공을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 사용될 수 있는 산 민감성 중합체는 메타크릴레이트 공중합체로서 산성에서 용해될 수 있는 아미노 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓(Eudragit)ⓡ E) 또는 이의 개질된 공중합체이다. 구체적으로, 본 발명에 사용될 수 있는 산 민감성 중합체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(dimethylaminoethyl methacrylate)와 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate)의 공중합체((Eudragit)ⓡE PO)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 산 민감성 중합체는 코팅층의 총 중량 중 10 ~ 90 중량%로 포함될 수 있다. 산 민감성 무기성분이 90 중량%를 초과하는 경우, 용출시험 후 코팅층이 잔존하지 않을 수 있으며, 10 중량% 미만인 경우 초기 용출 속도 조절과 관련된 본 발명의 바람직한 효과가 달성될 수 없다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 사용될 수 있는 반투과성 막 코팅성분은 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트 및 셀룰로오스 디메틸아미노 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 반투과성 막 코팅성분은 코팅층의 총 중량 중 10 ~ 90 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 유기산이 코팅층의 총 중량 중 10 ~ 50 중량%로 포함될 수 있다. 여기서, 유기산은 코팅층 내에 추가되어 삼투성 제제 조성물이 생체에 투여되었을 때 생체액에 용해되어 국부적으로 산성환경을 조성함으로써 산 민감성 중합체가 좀더 코팅층 내에서 용이하게 용해 또는 분리될 수 있도록 도와주는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 유기산과 산 민감성 중합체의 비율은 3:1 내지 1:10이 바람직하다. 상기 비율을 벗어나면 전체 코팅층 내에서 미세기공을 형성할 수 있는 산 민감성 중합체의 비율이 감소하여 오히려 미세기공 형성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 사용될 수 있는 유기산은 구연산(citric acid), 푸말산, 타르타르산, 말레산, 말산, 숙신산, 옥살산, 말론산, 벤조산, 만델산, 글루탐산, 아스코르빈산 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 유기산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 활성성분은 토파시티닙, 아프레밀라스트, 닌테다닙 및 피르페니돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
토파시티닙(Tofacitinib)은 일반적으로, 기관 이식, 이종 기관 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 면역억제가 바람직한 다른 징후에 대한 면역억제제로서 유용한 요법제인 것으로 알려져 있으며, 젤잔즈(Xeljanz)라는 브랜드로도 판매되고 있다.
아프레밀라스트(Apremilast)는 2014년 미국 FDA로부터 건선 관절염 및 건선 치료제롤 허가받아 시판되기 시작한 오테즐라의 성분명으로서, 인터루킨 저해제가 아닌 염증반응을 일으키는 PDE4효소의 활성화를 차단하는 PDE4( phosphodiesterase 4)저해제 계열의 건선치료제로 알려져 있다.
티로신 키나아제 억제제인 닌테다닙(nintedanib)은 오페브란 브랜드명으로 판매되며, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐질환을 포함하는 다양한 폐질환에 적용 가능한 것으로 보고되고 있다.
피르페니돈(Pirfenidone)은 특발성폐섬유증 치료제로 개발되었으나 최근 만성 섬유성 간질성폐질환(chronicfibrosing interstitial lung diseases) 및 박출률 보전 심부전(HFpEF) 환자 치료에 사용 가능성이 발견되어 주목받고 있는 약물이다.
본 발명에서 사용되는 용어 “토파시티닙”, “아프레밀라스트”, “닌테다닙” 및 “피르페니돈”은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 상기 화합물들의 임의의 제약상 허용되는 형태 및 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상술한 화합물들은 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 오스마젠은 수용성염, 당, 유기산 및 겔화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분으로 구성될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 사용될 수 있는 상기 수용성염은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성염 성분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 오스마젠은 코어층의 총 중량 중 1 ~ 70 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 사용될 수 있는 고분자는 수용성 또는 지용성 고분자를 포함하며, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 에틸 셀룰로오스 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 고분자는 코어층의 총 중량 중 10 ~ 70 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 삼투성 제제 조성물은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 30분 내에 2% 이상의 활성성분이 용출될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 삼투성 제제 조성물은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 30분 이후 용출 지연 현상이 발생하지 않는다. 즉, 본 발명의 삼투성 제제 조성물은 기존의 삼투성 제제 조성물들이 나타내는 초기 용출 지연현상을 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 수분 흡수 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 수분 흡수 성분은 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐피롤리돈, 라우릴 황산 나트륨, 카올린, 벤토나이트, 니아신아미드, 알루미나 및 이산화 티타늄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 코팅층은 전체 조성물의 총 중량 중 2 ~ 30 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용해증진제 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 용해증진제 성분은 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 베타-시클로덱스트린, 폴리소르베이트, 라우릴 황산 나트륨, 알킬 에스테르, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노팔미테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 가소제 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 가소제 성분은 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 에틸렌글리콜 모노아세테이트, 에틸렌글리콜 디아세테이트, 트리에틸 포스페이트 및 디에틸 타트레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 추가로 부형제, 결합제, 붕해제, 발포제, 유화제, pH 조절제, 윤활제 또는 활택제 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 상기 코팅층의 두께는 1 ~ 1,000 마이크로미터일 수 있다. 코팅층 두께가 1 마이크로미터 미만인 경우 정제 코어층에서 발생하는 내부압력에 의해 코팅층이 붕괴될 수 있으며, 1,000 마이크로미터를 초과하는 경우 초기 용출 속도 조절과 관련된 본 발명의 바람직한 효과가 달성될 수 없다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 친수성 용매에 용해된 것일 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 친수성 용매는 예를 들어, 물, 이온수, 생리식염수, 증류수, 정제수, 멸균 정제수 및 C1-4 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 물이다.
본 발명의 삼투성 제제 조성물은 레이저 천공시 발생할 수 있는 천공 위치 또는 천공 깊이 등의 오류 및 음식물에 의한 소수의 미세구멍 막힘을 방지함으로서 안정적인 방출 효과를 가지며 초기 방출 지연을 최소화하여 환자의 복약 편의성 및 순응도를 높일 수 있으며, 제조비용을 절감할 수 있고 대량생산이 용이하다.
본 발명에 의해 코팅층에 반투과성 막 코팅성분 및 산 민감성 중합체를 포함하여 안정적인 방출 효과를 가지면서도 약물의 초기 방출 지연을 최소화한 삼투성 제제 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 제조비용을 절감할 수 있고 대량생산이 용이한 산 민감성 중합체를 포함하는 삼투성 제제 조성물이 제공된다.
도 1은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 2시간 동안 진행한 후, 실시예 4 내지 실시예 6 및 비교예 1에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출율을 비교한 그래프이다.
도 2는 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 진행한 후, 실시예 4의 용출시험 수행 전/후의 정제 표면 형태를 나타낸 사진이다.
도 3은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 진행한 후, 실시예 4의 정제 내부 형태를 나타낸 사진이다.
도 4는 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 진행한 후, 비교예 2의 용출시험 수행 전/후의 정제 표면 형태를 나타낸 사진이다.
도 5는 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 진행한 후, 비교예 2의 정제 내부 형태를 나타낸 사진이다.
도 6은 실시예 4에 대해 용출시험 수행 전의 정제 표면 상태를 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 관찰한 사진이다.
도 7은 실시예 4에 대해 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 수행한 후의 정제 표면 상태를 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 관찰한 사진이다.
도 8은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 12시간 동안 수행한 후, 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 2에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출패턴을 비교한 그래프이다.
도 9는 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 2에 대해 900mL의 pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 각각의 용출액에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출패턴을 비교한 그래프이다.
도 10은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 7 내지 실시예 9에 대해 900mL의 pH 1.2 용출액에서의 활성성분인 닌테다닙 에실산염의 용출패턴을 비교한 그래프이다.
도 11은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 10 내지 실시예 12에 대해 900mL의 pH 4.0 (1% 라우릴황산나트륨 포함) 용출액에서의 활성성분인 아프레밀라스트의 용출패턴을 비교한 그래프이다.
도 12는 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 13 내지 실시예 15에 대해 900mL의 pH 1.2 용출액에서의 활성성분인 피르페니돈의 용출패턴을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예, 실험예 등에 한정되지 않는다.
실시예 1~15
표 1 및 2의 성분 및 함량에 따라 하기와 같은 제조방법으로 산 민감성 중합체 및 반투과성 막 코팅성분을 포함하는 제약 조성물을 제조하였다:
(1) 활성 성분으로서 토파시티닙 시트르산염, 아프레밀라스트, 닌테다닙 에실산염, 피르페니돈 중 어느 하나의 성분, 폴리에텔렌옥시드, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 히프로멜로오스 2910을 사과한 후 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 추가하여 혼합하는 단계;
(3) 상기 단계(2)의 혼합물을 타정하는 단계; 및
(4) 상기 단계(3)의 정제를 셀룰로오스 아세테이트, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜 4000을 포함하는 코팅층으로 코팅하거나 셀룰로오스 아세테이트, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜 4000 및 구연산수화물을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계.
구분 성분 실시예 (중량%)
1 2 3 4 5 6 7 8
코어층 토파시티닙 시트르산염 9.0 9.0 8.8 8.8 8.6 8.4
닌테다닙 에실산염 8.8 8.6
폴리에틸렌옥시드1) 22.8 22.8 22.2 22.2 21.8 21.4 22.2 21.8
폴리에틸렌글리콜 6000 58.8 58.8 57.2 57.2 56.2 55.2 57.2 56.2
히프로멜로오스 2910 3.6 3.6 3.5 3.5 3.4 3.3 3.5 3.4
스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
코팅층 셀룰로오스 아세테이트 0.7 2.4 3.0 2.2 2.8 3.3 3.7 4.5
아미노 메타크릴레이트 공중합체2) 3.6 0.7 3.0 3.7 4.5 5.3 2.2 2.7
구연산수화물 - 1.4 1.2 1.3 1.6 1.9 1.1 1.4
폴리에틸렌글리콜 4000 0.4 0.2 0.3 0.2 0.3 0.3 0.4 0.5
총중량(mg) 197.2 197.2 202.8 202.8 206.6 210.3 202.8 206.6
1) 폴리에틸렌옥시드의 평균분자량은 200,000임.
2) 아미노 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓 EPO임.
구분 성분 실시예 (중량%)
9 10 11 12 13 14 15
코어층 닌테다닙 에실산염 8.4
아프레밀라스트 24.2 23.7 23.3
피르페니돈 8.8 8.6 8.4
폴리에틸렌옥시드1) 21.4 18.1 17.8 17.5 22.2 21.8 21.4
폴리에틸렌글리콜 6000 55.2 46.7 45.8 45.0 57.2 56.2 55.2
히프로멜로오스 2910 3.3 2.8 2.8 2.7 3.5 3.4 3.3
스테아르산 마그네슘 1.0 0.8 0.8 0.8 1.0 1.0 1.0
코팅층 셀룰로오스 아세테이트 5.4 3.7 4.5 5.4 3.7 4.5 5.4
아미노 메타크릴레이트 공중합체2) 3.2 2.2 2.7 3.2 2.2 2.7 3.2
구연산수화물 1.6 1.1 1.4 1.6 1.1 1.4 1.6
폴리에틸렌글리콜 4000 0.5 0.4 0.5 0.5 0.4 0.5 0.5
총중량(mg) 210.3 248.4 253.0 257.6 202.8 206.6 210.3
1) 폴리에틸렌옥시드의 평균분자량은 200,000임.
2) 아미노 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓 EPO임.
비교예 1
코팅층을 제외한 실시예 2의 성분 및 함량에 따라 하기와 같은 제조방법으로 비교예 1을 제조하였다:
(1) 토파시티닙 시트르산염, 폴리에텔렌옥시드, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 히프로멜로오스 2910을 사과한 후 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 추가하여 혼합하는 단계; 및
(3) 상기 단계(2)의 혼합물을 타정하는 단계.
비교예 2
천공장치를 이용한 별도의 천공공정을 사용하는 삼투성 제제인 젤잔즈XR서방정11밀리그램(판매업체명: 한국화이자제약(주))을 비교예 2로 사용하였다.
시험예 1. 산 민감성 성분 및 삼투성 성분을 포함하는 제약 조성물의 경도
경도 측정기를 이용하여 실시예를 통해 제조된 정제의 경도를 측정하였다. 측정횟수는 4회를 실시하였으며, 측정결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에서 보는 바와 같이 측정한 실시예의 평균 경도는 9.5 ~ 14.8 kp 사이의 측정값들을 보였다. 또한, 이들 실시예의 마손도를 측정한 결과 측정한 실시예 모두 1.0% 미만으로 상용화가 가능한 정제로 제조될 수 있음을 보였다.
구분 경도 (kp)
(평균±표준편차)		 구분 경도 (kp)
(평균±표준편차)		 구분 경도 (kp)
(평균±표준편차)
실시예 1 9.5 ± 0.8 실시예 6 14.3 ± 0.6 실시예 11 13.2 ± 1.2
실시예 2 9.6 ± 1.0 실시예 7 10.0 ± 1.4 실시예 12 14.8 ± 0.9
실시예 3 10.5 ± 1.1 실시예 8 12.9 ± 1.2 실시예 13 9.9 ± 1.3
실시예 4 10.1 ± 1.0 실시예 9 14.4 ± 0.7 실시예 14 12.8 ± 1.2
실시예 5 13.1 ± 1.0 실시예 10 10.3 ± 1.3 실시예 15 14.2 ± 0.8
시험예 2. 산 민감성 성분 및 삼투성 성분을 포함하는 제약 조성물의 용출율 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 2시간 동안 수행한 후, 실시예 4 내지 실시예 6 및 비교예 1에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출율을 비교하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이 실시예 4 내지 실시예 6은 비교예 1에 비해 용출율이 감소함을 보여 용출율이 삼투성 코팅층에 의해 제어됨을 보였다. 또한 구성성분 중 코어층 대비 코팅층 중량이 증가할수록 용출율은 감소함을 보였다. 따라서 코어층 대비 코팅층의 비율을 조절함으로써 용출율 조절이 가능함을 보였다.
시험예 3. 실시예 4와 비교예 2의 용출시험 전/후 정제 형태 비교
용출시험기를 이용하여 실시예 4와 비교예 2에 대해 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 수행한 후, 실시예 4와 비교예 2의 형태를 비교하였다. 도 2와 도 4에서 보는 바와 같이 용출시험이 완료된 후에도 정제의 코팅층은 형태를 유지하였으며, 도 3과 도 5에서 보는 바와 같이 정제의 코어층은 모두 용출되어 코팅층만 남아있는 것을 확인하였다.
시험예 4. 실시예 4의 용출시험 수행 전/후 정제 표면 비교
용출시험기를 이용하여 실시예 4에 대해 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 용출시험을 12시간 동안 수행한 후, 용출시험 수행 전 및 후의 정제 표면 상태를 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 비교 관찰하였다. 도 6에서 보는 바와 같이 용출시험 수행 전의 정제의 코팅층은 기공이 없는 폐쇄된 표면임을 확인하였다. 반면 도 7에서 보는 바와 같이 용출시험 수행 후의 정제 표면은 산 민감성 성분이 용해되어 그 부분에 기공이 형성되어 있음을 확인하였다.
시험예 5. 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 2의 용출패턴 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 12시간 동안 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 2에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출패턴을 비교하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보는 바와 같이 실시예 3은 시판중인 삼투성 제제인 비교예 2와 비교하여 용출지연시간(lag time) 이후 전체적으로 유사한 용출속도를 보이지만, 30분 내에 평균용출율이 비교예 2의 경우 1.3%인 반면, 실시예 1의 경우 37.1% 및 실시예 3의 경우 10.8%로 실시예 모두 2% 이상의 활성성분이 용출되는 것으로 나타났으며, 30분 이후에는 용출 지연 현상이 발생하지 않았다. 반면에 비교예 2에서는 초기 1 시간 이내에는 용출 지연 현상이 발생하였음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 산 민감성 성분 및 삼투성 성분을 포함하는 제약 조성물은 비교예 2가 보인 초기 용출 지연 현상을 최소화시켜 기존 제제의 단점을 개선하였음을 확인할 수 있었다.
시험예 6. 토파시티닙 시트르산염의 용출액별 용출패턴 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 2에 대해 900mL의 pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 각각의 용출액에서의 활성성분인 토파시티닙 시트르산염의 용출패턴을 측정하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 보는 바와 같이 pH 7 미만의 산성 조건에서 활성성분인 토파시티닙 시트르산염은 용출지연시간 이후에 용출액에 상관없이 0차 용출속도에 근접하는 용출패턴을 보였다. 단, 구성성분 중 산 민감성 성분으로 인해 pH가 낮아질수록 용출속도는 증가하는 경향을 보였으며, 용출 지연 현상이 30분 이후에는 발생하지 않아 기존 제제의 초기 용출 지연 현상을 최소화시켰음을 확인하였다.
시험예 7. 닌테다닙 에살산염의 용출액별 용출패턴 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 7 내지 실시예 9에 대해 900mL의 pH 1.2 용출액에서의 활성성분인 닌테다닙 에실산염의 용출패턴을 측정하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 10에 나타내었다. 도 10에서 보는 바와 같이 구성성분 중 코어층 대비 코팅층 중량이 증가할수록 용출율은 감소함을 보였다. 따라서 코어층 대비 코팅층의 비율을 조절함으로써 용출율 조절이 가능함을 보였다. 또한, 활성성분인 닌테다닙 에실산염은 용출지연시간 이후에 용출액에 상관없이 0차 용출속도에 근접하는 용출패턴을 보였으며, 용출 지연 현상이 30분 이후에는 발생하지 않아 기존 제제의 초기 용출 지연 현상을 최소화시켰음을 확인하였다.
시험예 8. 아프레밀라스트의 용출액별 용출패턴 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 10 내지 실시예 12에 대해 900mL의 pH 4.0 (1% 라우릴황산나트륨 포함) 용출액에서의 활성성분인 아프레밀라스트의 용출패턴을 측정하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에서 보는 바와 같이 구성성분 중 코어층 대비 코팅층 중량이 증가할수록 용출율은 감소함을 보였다. 따라서 코어층 대비 코팅층의 비율을 조절함으로써 용출율 조절이 가능함을 보였다. 또한, 활성성분인 아프레밀라스트는 용출지연시간 이후에 용출액에 상관없이 0차 용출속도에 근접하는 용출패턴을 보였으며, 용출 지연 현상이 30분 이후에는 발생하지 않아 기존 제제의 초기 용출 지연 현상을 최소화시켰음을 확인하였다.
시험예 9. 피르페니돈의 용출액별 용출패턴 비교
용출시험기를 이용하여 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 실시예 13 내지 실시예 15에 대해 900mL의 pH 1.2 용출액에서의 활성성분인 피르페니돈의 용출패턴을 측정하였다. 측정 검체수는 각각 4정씩 실시하였으며, 측정결과를 도 12에 나타내었다. 도 12에서 보는 바와 같이 활성성분인 피르페니돈은 용출지연시간 이후에 용출액에 상관없이 0차 용출속도에 근접하는 용출패턴을 보였으며, 용출 지연 현상이 30분 이후에는 발생하지 않아 기존 제제의 초기 용출 지연 현상을 최소화시켰음을 확인하였다.

Claims (22)

  1. 활성성분, 오스마젠 및 고분자를 포함하는 코어층; 및
    반투과성 막 코팅성분 및 산 민감성 중합체를 포함하는 코팅층;
    을 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 유기산을 추가로 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 산 민감성 중합체는 아미노 메타크릴레이트 공중합체 또는 이의 개질된 공중합체인 삼투성 제제 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 아미노 메타크릴레이트 공중합체가 유드라짓(Eudragit)ⓡ E인 삼투성 제제 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 산 민감성 중합체는 상기 코팅층의 총중량 중 10 ~ 90 중량%로 포함되는 삼투성 제제 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 유기산은 구연산(citric acid), 푸말산, 타르타르산, 말레산, 말산, 숙신산, 옥살산, 말론산, 벤조산, 만델산, 글루탐산, 아스코르빈산 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 유기산인 삼투성 제제 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물 중 유기산과 산 민감성 중합체의 비율은 3:1 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 삼투성 제제 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 30분 내에 2% 이상의 활성성분이 용출되는 삼투성 제제 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 대한민국약전 용출시험법(제2법)을 사용하여 900mL의 pH 1.2 용출액에서 30분 이후 용출 지연 현상이 발생하지 않는 삼투성 제제 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 반투과성 막 코팅 성분은 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트 및 셀룰로오스 디메틸아미노 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분인 삼투성 제제 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 반투과성 막 코팅 성분은 코팅층의 총중량 중 10 ~ 90 중량%로 포함되는 삼투성 제제 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 오스마젠은 수용성 염, 당, 유기산 및 겔화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 오스마젠 성분인 삼투성 제제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 수용성 염은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분인 삼투성 제제 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 오스마젠은 코어층 중량에 대하여 1 ~ 70 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 삼투성 제제 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 고분자는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 에틸 셀룰로오스 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분인 삼투성 제제 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐피롤리돈, 라우릴 황산 나트륨, 카올린, 벤토나이트, 니아신아미드, 알루미나 또는 이산화 티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수분 흡수 성분을 추가로 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 베타-시클로덱스트린, 폴리소르베이트, 라우릴 황산 나트륨, 알킬 에스테르, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노팔미테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용해증진제를 추가로 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 에틸렌글리콜 모노아세테이트, 에틸렌글리콜 디아세테이트, 트리에틸 포스페이트 및 디에틸 타트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가소제를 추가로 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 발포제, 유화제, pH 조절제, 윤활제 또는 활택제 성분을 추가로 포함하는 삼투성 제제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물의 코팅층의 두께는 1 ~ 1,000 마이크로미터인 것을 특징으로 하는 삼투성 제제 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 토파시티닙, 아프레밀라스트, 닌테다닙 및 피르페니돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 삼투성 제제 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 삼투성 제제 조성물은 투여되기 전 육안으로 식별 가능한 미세기공이 없는 것을 특징으로 하는 삼투성 제제 조성물.
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