KR20230069959A - 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

다발성 골수종을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를 사용하여 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법이 기재된다. 혈액학적 악성종양은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종일 수 있고, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 탈쿠에타맙일 수 있다.

Description

다발성 골수종을 치료하기 위한 방법
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2021년 8월 3일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 "Sequence Listing 065768_89US4txt"이며, 크기가 26.8 킬로바이트이다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를 사용하여 혈액학적 악성종양, 특히 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법이 개시된다.
G-단백질 결합 수용체 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)는 2001년에 최초로 확인된 희소(orphan) 비정형 클래스 C GPCR이다(문헌[
Figure pct00001
Biochim Biophys Acta ., 1518(3):237-248, 2001]). GPRC5D 및 다른 그룹 5 GPCR은 클래스 C 수용체의 비정상적으로 짧은 아미노 말단 도메인을 가지며, 따라서 클래스 A 수용체와 구조적으로 유사할 것으로 예측된다. 이와 관련하여, 이들은 독특하며, 클래스 C GPCR에 대한 서열 상동성 및 예측된 구조 토폴로지가 클래스 A 수용체에 비교할 만하다. GPRC5D 활성화의 기능적 결과는 설명되지 않았으며, 리간드는 알려져 있지 않다. 유전자는 3개의 엑손을 가지며, 인간의 염색체 12p13.3 상에 위치한다. GPRC5D 수용체는 다양한 종들 사이에서 고도로 보존되어 있으며, 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) GPRC5D와 92%의 동일성을 공유한다.
GPRC5D mRNA는 주로 MM 환자로부터의 모든 악성 형질 세포에서 발현된다(문헌[Atamaniuk J A et al,. Eur J Clin Invest, 42(9) 953-960; 2012]; 문헌[Frigyesi-blood and Cohen, et al., Hematology 18(6): 348-35; 2013]). GPRC5D 발현은 환자들 사이에서 가변적이며, 형질 세포 부담 및 유전자 이상, 예컨대 Rb-1 결실과 잘 관련된다(문헌[Atamaniuk J A et al., Eur J Clin Invest, 42(9) 953-960; 2012]).
다발성 골수종(MM)은 두 번째로 가장 흔한 혈액성 악성 종양이며, 모든 암 사망의 2%를 차지한다. MM은 불균질한 질환이며, 염색체 전좌, 특히 t(11;14),t(4; 14),t(8;14),del(13),del(17)에 의해 주로 야기된다(문헌[Drach et al., Blood. 1998;92(3):802-809], 문헌[Gertz et al., Blood. 2005;106(8).2837-2840]; 문헌[Facon et al., Blood. 2001;97(6): 1566-1571]). MM에 걸린 환자는 골수 침윤, 골 파괴, 신부전, 면역결핍, 및 암 진단의 심리 사회적 부담으로 인해 다양한 질환 관련 증상을 경험할 수 있다. 2009년 내지 2015년에 MM으로 진단된 사람들에 기초하여, MM에 대한 5-년 상대 생존율은 대략 51%였다. 이는 MM이 현재 불충분한 치료 옵션이 존재하는 난치성 질환이라는 것을 강조한다.
재발성 및 불응성 MM은 특이적인 충족되지 않은 의학적 요구를 구성한다. 재발성 및 불응성 질환을 갖는 환자는, 요법이 진행 중인 동안에 사소한 반응 또는 진전 그 이상을 달성한 환자, 또는 이들의 마지막 요법 60일 이내에 진전을 경험한 환자로서 정의된다. 면역 조절 약물 및 프로테아솜 억제제 둘 모두를 투여받은 이후에 진전이 이루어진 환자는 제한된 옵션을 갖는다. 사전 치료를 강하게 받은 환자는 종종 면역계 손상을 나타내며, 이는 선행 치료로부터 지속되는 기회 감염 및 독성(예를 들어, 골수억제, 말초 신경병증, 심부 정맥 혈전증)과 같은 다른 질환 병태를 유발할 수 있다. 추가로, 진행성 MM을 갖는 환자는 종종 고령이고, 이러한 요법에 대한 지속적인 노출로 인한 심각한 치료-유발 유해 사건(TEAE)에 취약하다. 이용 가능한 표준 요법(예를 들어, 프로테아솜 억제제, 면역 조절 약물 및 단일클론성 항체)이 소진된 후에는 어떠한 표준 요법도 존재하지 않는다. 셀리넥서, BLENREP(벨란타맙 마포도틴-blmf), 덱사메타손과 조합되어 투여되는 최근에 승인된 멜푸펜(멜팔란 플루페나미드)뿐만 아니라, 최근에 승인된 Ide-cel(이전에 bb2121로 명명된 이데캅타젠 비세류셀)은 이러한 고도로 불응성인 질환 환경에 대해 미국에서 허가되어 있다. 이들 환자에 대한 나머지 옵션은 임상 시험에 진입하거나, 이들 옵션에는 (만약 재치료를 위한 독성 프로파일이 허용되면) 이전 치료 용법을 이용한 재치료가 제공될 수 있다. 그러나, 종종 기타 치료 옵션이 남아있지 않는 경우, 이들 옵션에는 질환 관련 증상만을 개선시키기 위해 완화적 치유가 제공된다. 줄기 세포 이식이 종종 생존가능한 옵션이 아닌 고령자 집단에서, 그리고 모든 이용가능한 요법을 소진한 불응성 질환을 갖는 환자에서, 중위 전체 생존율은 8 내지 9개월에 불과하다(문헌[Kumar et al., Leukemia, 2012, 26:149-157]; 문헌[Usmani et al., Oncolgist, 2016, 21:1355-1361]). 통상적으로 투여된 프로테아솜 억제제 및 면역조절 약물에 불응성인 질환을 갖는 환자의 경우, 중위 전체 생존율은 단 5개월까지 감소한다(문헌[Usmani et al., 2016]).
따라서, MM 환자, 특히 선행 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 환자에 대한 치료 옵션을 개발하기 위한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있다.
일반적인 일 태양에서 본 명세서에는, 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법으로서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 선행 항암 요법을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법이 제공된다.
본 출원의 방법의 일 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4의 HCDR1, 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 LCDR1, 서열 번호 8의 LCDR2, 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 14의 HCDR1, 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 LCDR1, 서열 번호 18의 LCDR2, 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
본 출원의 방법의 추가의 실시 형태에서, GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형의 것이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 위치 405에 페닐알라닌 및 위치 409에 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 위치 405에 류신 및 위치 409에 리신을 포함한다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두 내의 위치 228에 프롤린, 위치 234에 알라닌, 및 위치 235에 알라닌을 추가로 포함한다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 HC1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 탈쿠에타맙이다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1200 ㎍/㎏의 용량으로 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 300 ㎍/㎏, 가장 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏, 예컨대 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 용량으로 정맥내 투여된다. 용량은 매월, 3 주마다(즉, 매 3 주마다 1회 용량), 2 주마다(즉, 격주로 1회 용량), 매주, 주 2회(즉, 매 1 주마다 2회 용량) 투여될 수 있다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1200 ㎍/㎏, 또는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 또는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 800 ㎍/㎏, 예컨대 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 405, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 용량으로 피하 투여된다. 용량은 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 매주 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 1000 ㎍/㎏의 용량으로, 예컨대 매주 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 405, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 950, 1000 ㎍/㎏의 용량으로 피하 투여된다. 소정의 다른 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 2 주마다 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏의 용량으로, 예컨대 2 주마다 약 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 405, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 또는 2400 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여된다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응, 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되며, 질환 진행 또는 환자 이익의 결여까지 계속될 수 있다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는, 차세대 서열분석(NGS: next generation sequencing)에 의해 결정되는 바와 같이, 음성 최소 잔존 질환(MRD: minimal residual disease) 상태, 바람직하게는 10-6개의 골수 세포 내의 1개 미만의 종양 세포로서 정의되는 음성 MRD 상태, 또는 20% 이상, 예컨대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 또는 그 사이의 임의의 값 이상의 전체 반응률을 달성하도록 투여된다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 10 내지 25,000 ng/ml, 예컨대 100 내지 20,000 ng/ml 또는 1000 내지 10,000 ng/ml의 정상 상태 평균 Cmax, 및 1000 내지 1,500,000 ng h/ml, 예컨대 5000 내지 1,000,000 ng h/ml 또는 10,000 내지 1,000,000 ng h/mL의 정상 상태 평균 AUC0-14d로 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 노출을 유발하도록 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, 선행 항암 요법은 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 익사조밉, 카르필조밉, 파노비노스타트, 파미드로네이트, 졸렌드론산, 다라투무맙, 엘로투주맙, 멜팔란, 셀리넥서, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 베네토클락스, CC-92480(CELMoD(세레블론 E3 리가제 조절제) 제제), CAR-T 요법, 다른 BCMA-지향 요법, 다른 CD38-지향 요법, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 하나 초과의 선행 항암 요법을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 예를 들어, 대상체는 2 내지 20개의 선행 항암 요법, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 선행 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성일 수 있다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 갖거나, 표준 요법에 대해 불내성이다. 대상체는 이전에 B-세포 성숙 항원(BCMA)-지향 요법으로 치료되었을 수 있다. 본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원의 방법의 또 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 항암 요법은 자가유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, CAR-T 요법, 세포 요법, 면역조절제, 표적 항암 치료, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법 중 임의의 것의 또 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 항암 요법은 셀리넥서, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 이사툭시맙, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁, 다누세르팁, 사이타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘, 삼산화비소, 및 올-트랜스 레티노산, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1a는 잠재적 증량 단계의 도식적 예를 나타낸다.
도 1b는 총 184명의 환자를 갖는 1상 연구의 연구 설계를 나타내며, 이는 단계-상승 투여의 존재 또는 부재 하에 5 내지 800 ㎍/㎏의 탈쿠에타맙의 매주(QW) 피하 투여(SC), 또는 0.3 내지 180 ㎍/㎏의 탈쿠에타맙의 정맥내 투여(IV)를 갖는 증량 연구를 포함하고, 여기서 단계-상승 투여는 전체 용량 전 1 주 이내에 환자에게 투여되는 1 내지 3 단계-상승 용량을 포함하였으며, 예를 들어, 405 ㎍/㎏ 탈쿠에타맙의 SC는 전체 용량의 투여 전 1 주 이내에 10 및 60 ㎍/㎏의 단계-상승 용량으로 투여되었다.
도 2a는 60 ㎍/㎏의 IV 용량(n = 5) 및 405 ㎍/㎏의 SC 용량(n = 8)을 이용한 제1 치료 후의 평균 PK 프로파일을 나타내는 그래프이고, 도 2b는 증가된 수의 시험된 환자(n = 18)를 이용한 405 ㎍/㎏의 제1 SC 용량 후의 평균 PK 프로파일을 나타내는 그래프이며, 여기서, EC90 값은 다발성 골수종을 갖는 환자(n=6)로부터의 골수 단핵 세포를 사용하는 생체외 세포독성 검정으로부터의 것이었다(EC90, 최대 효과의 90%에서의 탈쿠에타맙의 농도; max, 최대; min, 최소).
도 3a는 분석에 대한 컷-오프 일자(cut-off date for the analysis)가 2020년 10월 24일인 SC 투여를 이용한 인터류킨-2 수용체 서브유닛 알파(IL2Rα)의 유도를 나타내는 그래프이고, 도 3b는 분석에 대한 컷-오프 일자가 2021년 4월 18일인 SC 투여를 이용한 세포 예정사 단백질 1(PD-1)+ T 세포의 유도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 SC 용량에 대한 전체 반응률을 나타내는 막대 차트이다(CR, 완전 반응; ORR, 전체 반응률; PR, 부분 반응; sCR, 엄격한 완전 반응; VGPR, 매우 양호한 부분 반응).
도 5a는 분석에 대한 컷-오프 일자가 2020년 10월 24일인 IV 용량에 대한 반응의 지속기간을 나타내는 그래프이고, 도 5b는 분석에 대한 컷-오프 일자가 2021년 4월 18일인 45 내지 800 ㎍/㎏ 범위의 SC 용량에 대한 반응의 지속기간을 나타내는 그래프이고, 도 5c는 매주 405 ㎍/㎏의 SC에 대한 반응의 지속기간을 나타내는 그래프이고, 도 5d는 2 주마다 800 ㎍/㎏의 SC에 대한 반응의 지속기간을 나타내는 그래프이다(MR=최소 반응; SD=안정한 질환; PD=진행성 질환).
도 6a 및 도 6b는 GPRC5D 세포 표면 발현 프로파일을 나타내는 그래프이다. 약어: HD, 건강한 공여자; NDMM, 새로 진단된 MM; RRMM, 재발성/불응성 MM; DARA-R MM, 다라투무맙-불응성 MM. 유세포 분석법을 사용하여 골수 단핵 세포(BM-MNC)를 분석하였다(HD n=11, MM n=74, *P < 0.05; ***P< 0.001; ****P< 0.0001; ns = 유의하지 않음).
도 7은 탈쿠에타맙-매개 MM 세포 용해를 나타내는 그래프이다. 탈쿠에타맙의 연속 희석액과 함께 HD 말초 혈액 MNC + 루시페라제-형질도입된 세포주(비 10:1)를 인큐베이션하고, 48 시간 후에 생물발광 영상을 판독하였다.
도 8은 1차 MM 세포의 용해를 나타내는 그래프이다. 탈쿠에타맙의 연속 희석액 또는 대조군 항체와 함께 새로 단리된 BM-MNC를 인큐베이션하고, 48 시간 후에 FACS를 판독하였다(EC50= 최대 효과의 50%에서의 탈쿠에타맙의 농도).
도 9a 내지 도 9d는 탈쿠에타맙-매개 용해에 대한 이전-치료 및 세포유전학적 비정상의 영향을 나타내는 그래프이다. 탈쿠에타맙의 연속 희석액과 함께 새로 단리된 BM-MNC를 인큐베이션하고(n=45), 48 시간 후에 FACS를 판독하였다. RRMM: 선행 라인 =3, 88% 레날리도미드-불응성, 24% 보르테조밉-불응성. DARA-R MM: 선행 라인 =6, 100% 레날리도미드-불응성, 60% 보르테조밉-불응성, 100% 다라투무맙-불응성. 표준 위험 세포유전학 n=28, 고위험 n=10.
도 10a 내지 도10c는 탈쿠에타맙에 의한 종양 및 면역 특징의 영향을 나타내는 그래프이다. 나타낸 변수의 중위 군-값에 기초하여 샘플을 군으로 분할하였다.
도 11a 내지 도 11d는 탈쿠에타맙 효능에 대한 Treg의 영향을 나타내는 그래프이다. (A) 면역-자기 세포 단리 키트를 사용하여 Treg 및 CD4+CD25- 효과기 T-세포를 건강한 공여자-유래 버피 코트로부터 단리하고, 기준선 면역 세포 빈도 및 단리된 분획의 순도를 유세포 분석법에 의해 결정하고, 대표적인 밀도 플롯을 도시하였다; (B) 보라색 트레이서 표지된 T-세포를 항-CD3/CD28 비드의 존재 하에 5일 동안 Treg의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션하고, 유세포 분석법을 사용하여 증식을 판독하였다(n=3). (C) 루시페라제 형질도입된 RPMI-8226 세포주를 상이한 조건에서 4 ㎍/mL의 탈쿠에타맙과 함께 48 시간 동안 인큐베이션하였다(n=3). (D) 각각 유세포 분석법 및 ELISA를 사용하여 상청액 중의 사이토카인 및 그랜자임 B를 측정하였다(*P < 0.05; **P< 0.01, ***P< 0.001; ****P< 0.0001).
도 12a 및 도 12b는 탈쿠에타맙 효능에 대한 골수 간질 세포(BMSC)의 영향을 나타내는 그래프이다. (A) 루시페라제-형질도입된 MM 세포주를 환자 유래 간질 세포(비 1:2) + HD PBMC(PBMC:MM 비 10:1) 및 탈쿠에타맙의 연속 희석액과 함께 48시간 동안 인큐베이션하였다. (B) 간질 세포를 MM 세포 및 PBMC를 함유하는 웰에 직접 넣거나(직접) 트랜스웰 인서트에 넣었다(간접).
도 13a 내지 도 13c는 환자-특이적 인자가 상이한 제제를 표적화하는 T-세포 재지향자(redirector)에 대한 반응을 결정할 수 있음을 나타내는 그래프이다. 탈쿠에타맙 및 BCMA-표적화 이중특이적 항체 테클리스타맙(종양-결합 도메인에 있어서만 상이함) 둘 모두의 단일 제제 활성을 41개의 MM-환자 유래 BM 샘플에서 결정하였다(*P < 0.05; **P< 0.01, ns = 유의하지 않음).
도 14는 연구 중에 탈쿠에타맙의 매주(QW) 피하(SC) 투여로 치료된 환자에서의 최대 사이토카인 방출 증후군(CRS) 등급을 나타내는 그래프이다. RP2D는 권장 2상 용량을 의미하며, 이는 10 및 60 ㎍/㎏의 단계-상승 용량을 이용하여 405 ㎍/㎏으로 투여되었고; CRS는 문헌[Lee et al. Blood. 2014.124:188]에 따라 등급화되었다.
본 개시된 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 이루어진 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본원에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태("일", "하나" 및 "그")는 복수 형태를 포함한다.
상세한 설명의 양태와 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이 같은 용어는 달리 지시되지 않는 한 당해 기술분야에서의 이의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 기타 구체적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약"은 수치 범위, 컷오프, 또는 특이적 값을 지칭하고, 당업자에 의해 결정된 바와 같이 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 그 값이 측정 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 검정, 결과 또는 실시형태의 맥락에서 실시예 또는 명세서의 다른 부분에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당해 기술분의 관행에 따른 하나의 표준 편차 내, 또는 최대 5%의 범위 중 어느 쪽이든 더 큰 값의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "항체"는 광의로 의미되며, 쥐과, 인간, 인간화, 및 키메라 단일클론 항체를 포함하는 단일클론 항체, 항원 결합 단편, 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적 등, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열을 포함한다. "전장(full length) 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)이 산재된(interspersed) 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 5개의 주요 부류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 명확하게 구별되는 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 도메인"은 항원에 결합하는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 합성 폴리펩타이드, 효소적으로 수득 가능한 폴리펩타이드, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드일 수 있으며, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어져 있는 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어져 있는 최소 인식 단위(예를 들어, FR3-CDR3-FR4 부분), HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 함께 결합되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 1가 항원 결합 부위, 예를 들어 단일쇄 Fv(scFv) 또는 디아바디(diabody)를 형성하기 위해 분자 내에서, 또는 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에는 분자 간에 쌍을 이룰 수 있으며; 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO1998/44001호; 제WO1988/01649호; 제WO1994/13804호; 및 제WO1992/01047호에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "이중특이적"은 동일한 항원 내에서 2개의 별개의 항원 또는 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 기타 관련 항원, 예를 들어 기타 종(상동체), 예를 들어 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)에서 유래한 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원들 사이에서 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
항체 또는 항체 단편의 맥락에서 사용될 때, "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 이들의 파생어는, 혼합된 분자 집단을 함유하는 샘플 중의 다른 분자에 우선적으로 결합하지 않으면서, 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자의 단편에 의해 인코딩된 도메인을 통한 관심 단백질의 하나 이상의 에피토프에 대한 결합을 나타낸다. 전형적으로, 표면 플라즈몬 공명 검정 또는 세포-결합 검정에 의해 측정되는 바와 같이, 항체는 약 1×10-6 M 미만의 Kd로 동종 항원에 결합한다. "[항원] 특이적" 항체(예를 들어, GPRC5D 특이적 항체)와 같은 어구는 언급된 항체가 언급된 항원에 특이적으로 결합함을 나타내고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "CH3 영역" 또는 "CH3 도메인"은 면역글로불린의 CH3 영역을 지칭한다. 인간 IgG1 항체의 CH3 영역은 341번 내지 446번 아미노산 잔기에 상응한다. 그러나, CH3 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같이 기타 항체 동종형 중 임의의 것일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "GPRC5DxCD3 항체"는 다중특이적 항체, 임의로 이중특이적 항체이며, 이는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 포함하고, 이들 중 하나는 항원 GPRC5D에 특이적으로 결합하고, 이들 중 하나는 CD3에 특이적으로 결합한다. 다중특이적 항체는 이중특이적 항체, 다이아바디, 또는 유사한 분자일 수 있다(예를 들어, 다이아바디에 대한 설명에 관해서는 문헌[PNAS USA 90(14), 6444-8 (1993)]을 참조한다). 본 명세서에 제공된 이중특이적 항체, 다이아바디 등은 GPRC5D의 일부분에 더하여 임의의 적합한 표적에 결합할 수 있다. 용어 "이중특이적 항체"는 상이한 항체 서열에 의해 정의된 2개의 상이한 항원-결합 영역을 갖는 항체로서 이해되어야 한다. 이는 상이한 표적 결합으로서 이해될 수 있지만, 하나의 표적 내의 상이한 에피토프들에 대한 결합도 마찬가지로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "G-단백질 결합 수용체 패밀리 C 그룹 5 구성원 D" 및 "GPRC5D"는 구체적으로, 예를 들어, 서열 번호 1 또는 젠뱅크(GenBank) 수탁 번호 BC069341, NCBI 참조 서열: NP_061124.1 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZD1에 기재된 바와 같은 인간 GPRC5D 단백질을 포함한다(또한 문헌[Brauner-Osborne, H. et al. 2001, Biochim. Biophys. Acta 1518, 237-248] 참조).
서열 번호 1
MYKDCIESTGDYFLLCDAEGPWGIILESLAILGIVVTILLLLAFLFLMRKIQDCSQWNVLPTQLLFLLSVLGLFGLAFAFIIELNQQTAPVRYFLFGVLFALCFSCLLAHASNLVKLVRGCVSFSWTTILCIAIGCSLLQIIIATEYVTLIMTRGMMFVNMTPCQLNVDFVVLLVYVLFLMALTFFVSKATFCGPCENWKQHGRLIFITVLFSIIIWVVWISMLLRGNPQFQRQPQWDDPVVCIALVTNAWVFLLLYIVPELCILYRSCRQECPLQGNACPVTAYQHSFQVENQELSRARDSDGAEEDVALTSYGTPIQPQTVDPTQECFIPQAKLSPQQDAGGV
용어 "CD3"는 인간 CD3 단백질 멀티서브유닛(multi-subunit) 복합체를 지칭한다. CD3 단백질 멀티서브유닛 복합체는 6개의 독특한 폴리펩티드 쇄로 구성된다. 이들은 CD3γ 쇄(SwissProt P09693), CD3δ 쇄(SwissProt P04234), 2개의 CD3ε 쇄(SwissProt P07766), 및 하나의 CD3ζ 쇄 동종이량체(SwissProt 20963) - 그리고 이는 T 세포 수용체 α 및 β 쇄와 관련됨 - 를 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 용어 "CD3"는 임의의 CD3 변이체, 아이소형(isoform) 및 종 상동체(species homolog)를 포함하는데, 이는 세포(T 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나, 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 인간 CD3 엡실론은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 서열 번호 3은 인간 CD3 엡실론의 세포외 도메인을 나타낸다.
서열 번호 2
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
서열 번호 3
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "암"은 신체에서 비정상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "조합"은 2개 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물로 함께 투여되거나, 단일 제제로서 동시에 투여되거나, 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역을 지칭한다. 카바트(Kabat)(문헌[Wu et al. J Exp Med 132: 211-50, 1970])(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia)(문헌[Chothia et al. J Mol Biol 196: 901-17, 1987]), IMGT(문헌[Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]), 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996])과 같은 다양한 도해를 사용하여 CDR을 정의할 수 있다. 다양한 도해 사이의 상응성 및 가변 영역 넘버링은, 예를 들어, 문헌[Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol 309:657-70, 2001]; International ImMunoGeneTics(IMGT) 데이터베이스; 및 웹 자원: http://www.imgt.org에 기재되어 있다. UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용 가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "포함하는"은 용어 "~으로 본질적으로 이루어진" 및 "~으로 이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도되며; 유사하게, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "~으로 본질적으로 이루어진"은 용어 "~으로 이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도된다. 문맥이 명확하게 달리 요구하지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다", "포함하는" 등은 배타적 또는 총망라한 의미와는 대조적으로 포괄적 의미로 해석되어야 하며; 즉, "~을 포함하지만 이로 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "향상시킨다" 또는 "향상된"은 대조 분자에 비교할 때 시험 분자, 또는 하나 이상의 대조 분자에 비교할 때 시험 분자의 조합의 하나 이상의 기능의 향상을 지칭한다. 측정 가능한 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 효과기 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "향상된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 향상, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
용어 "Fc 감마 수용체"(FcγR)는 잘 알려진 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, 또는 FcγRIII을 지칭한다. 활성화 FcR은 FcRI, FcRIIa 및 FcRIII을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "인간 항체"는 인간 대상체에 투여될 때 최소 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 함유한다면, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 예시적인 시스템은 파지(phage) 상에 표시되는 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 좌위를 보유하는 마우스 또는 래트와 같은 유전자이식 비인간 동물이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 좌위를 수득하는 데 사용되는 시스템 사이의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크나 CDR 또는 둘 다 내로의 치환의 의도적인 도입으로 인해, 인간에서 발현되는 면역글로불린과 비교할 때 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 제WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 혼입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "인간화 항체"는 하나 이상의 CDR이 비-인간 종으로부터 유래되고 하나 이상의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 사본일 수 없도록 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 단백질, 예컨대 항체)의 균질한 집단뿐만 아니라 하나 이상의 정제 또는 단리 단계가 적용된 단백질을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "단리된 항체"는 다른 세포 재료 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 항체를 지칭하며, 더 높은 순도, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 순도로 단리된 항체를 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C-말단 리신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역-후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 개체군 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이적 또는 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "돌연변이"는 참조 서열에 비교할 때 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 내의 조작되거나 자연적으로 발생하는 변경을 지칭한다. 변경은 하나 이상의 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드의 치환, 삽입, 또는 결실일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "다중특이적"은 동일한 항원 내에서 2개 이상의 별개의 항원 또는 2개 이상의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 다중특이적 항체는, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 별개의 에피토프와 결합할 수 있다.
현재의 IMWG 지침은 "음성 최소 잔존 질환 상태" 또는 "음성 MRD 상태" 또는 "MRD 음성"을 완전 반응(CR)에 대한 기준을 충족시키는 환자에서 100000개의 골수 세포(10-5) 내의 1개 미만의 종양 세포로서 정의한다. 음성 최소 잔존 질환 상태는 차세대 서열분석(NGS) 을 사용하여 결정되었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "부형제"는 대상체에게 무독성인, 활성 성분 이외의, 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "재조합체"는 상이한 공급원으로부터의 세그먼트가 결합되어 재조합 DNA, 항체, 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리되는 DNA, 항체, 및 다른 단백질을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "감소시키다" 또는 "감소된"은 대조군 분자에 비교할 때 시험 분자 또는 하나 이상의 대조군 분자에 비교할 때 시험 분자의 조합의 하나 이상의 기능의 감소를 지칭한다. 측정 가능한 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 효과기 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "감소된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 감소, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "불응성"은 항암 요법에 반응하지 않는 암을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "재발성"은 치료에 반응했지만 이어서 치료 후에 복귀한 암을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "T 세포 재지향 치료제"는 2개 이상의 결합 영역을 함유하는 분자를 지칭하며, 여기서 결합 영역 중 하나는 표적 세포 또는 조직 상의 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하고, 여기서 분자의 제2 결합 영역은 T 세포 항원에 특이적으로 결합한다. 세포 표면 항원의 예는 종양 관련 항원, 예컨대 GPRC5D를 포함한다. T 세포 항원의 예는, 예를 들어, CD3을 포함한다. T 세포 재지향 치료제의 이러한 이중/다중-표적 결합 능력은 종양 관련 항원을 갖는 것과 같은 표적 세포 또는 조직에 T 세포를 동원하여, 표적 세포 또는 조직의 제거를 초래한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 용량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 이끌어내기 위한 치료제 또는 치료제들 조합의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들 조합의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 또는 예방성 조치 둘 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 둔화(경감)시키는 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 자들은 이미 질환 또는 장애를 가진 자들뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 자들 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 자들을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "종양 세포" 또는 "암 세포"는 자발적 또는 유도된 표현형 변화를 갖는 생체내, 생체외, 또는 조직 배양 내의 암성, 전-암성, 또는 형질전환된 세포를 지칭한다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈성 핵산의 혼입, 또는 외생성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있지만, 이는 또한 자발적으로 일어나거나, 발암물질에 대한 노출 이후에 일어날 수 있어서, 내인성 유전자를 돌연변이시킬 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다. 항체 불변 사슬의 넘버링은, 예를 들어 ImMunoGeneTics 웹사이트에서, IMGT 웹 자원에서, IMGT Scientific 차트에서 확인될 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 통상적인 1-문자 및 3-문자 아미노산 코드가 본원에서 사용된다.
[표 1]
Figure pct00002
본 출원의 독자를 돕기 위한 시도로, 다양한 단락 또는 섹션에서 설명이 분리되어 있거나 본 출원의 다양한 실시 형태로 설명되고 있다. 이들 분리는 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지를 다른 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지로부터 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 당업자는 발명의 상세한 설명이 넓은 응용을 가지며, 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락, 및 문장의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 실시예의 논의는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 청구범위를 포함하는 본 개시 내용의 범주가 이들 실시예로 제한됨을 시사하고자 의도되지 않는다. 본 출원은, 특정 조합이 명시적으로 기재되어 있는지 여부에 무관하게, 본 출원에 사용될 수 있는 임의의 조합으로 적용가능한 성분 및/또는 단계 중 임의의 것의 사용을 고려한다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 및 이의 용도
다발성 골수종을 갖는 환자에서 골수 중의 GPRC5D의 과발현은 불량한 예후와 관련된다(예를 들어, 문헌[Atamaniuk et al., Eur. J. Clin. Invest. 42:953-960(2012)] 참조). 형질세포 계통 상에서의 이러한 GPRC5D의 배타적 발현은 이를 항 골수종 항체의 이상적인 표적으로 지정한다. GPRC5D 및 CD3에 대한 항-GPRC5D 항체 및 이중특이적 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제10,562,968호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 탈쿠에타맙을 사용하여, 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 선행 항암 요법을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 대상체에서, 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양을 치료할 수 있다는 연구 결과에 적어도 부분적으로 기초한다.
따라서, 일반적인 일 태양에서 본 발명은, 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법으로서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여 혈액학적 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 선행 항암 요법을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법에 관한 것이다.
항체
본 개시내용의 관점에서 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
다양한 이중특이적 항체 포맷은 본원에 기재된 포맷을 포함하며, 이들은 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자(여기서, 상기 분자의 2개의 측 각각은 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함); IgG 융합 분자(여기서, 전장 IgG 항체가 추가의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 부분에 융합됨); Fc 융합 분자(여기서, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 디아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc 영역 또는 이들의 부분에 융합됨); Fab 융합 분자(여기서, 상이한 Fab 단편이 함께 융합됨); ScFv-기반 및 디아바디-기반 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)(여기서, 상이한 단일쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)가 서로 융합되거나 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨); 또는 아암 교환(arm exchange)에 의해 생성된 이중특이적 항체를 포함한다. 예시적인 이중특이적 포맷은 이중 표적화 분자를 포함하며, 이는 이중 표적화(Dual Targeting, DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one antibody)(Genentech) 및 mAb2(F-Star), 이중 가변 도메인(DVD)-Ig(Abbott), DuoBody(Genmab), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) 및 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART)(MacroGenics), F(ab)2(Medarex/AMGEN), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이적(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech), 이중특이적 T 세포 인게이저(Bispecific T Cell Engager, BITE)(Micromet), 탠덤 디아바디(Tandab)(Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART)(MacroGenics), 단일쇄 디아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함한다. 다양한 포맷의 이중특이적 항체는, 예를 들어 문헌[Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276] 및 문헌[Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5): 588-594]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 4의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 8의 LCDR2, 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 14의 HCDR1, 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 LCDR1, 서열 번호 18의 LCDR2, 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 추가로 포함한다.
본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 가변 도메인 내의 잔기 번호에 대한 언급은 카바트 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 불변 도메인 내의 잔기 번호에 대한 언급은 EU 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 10의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 11의 경쇄 가변 영역(VL)을 갖는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 갖는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 동종형의 것이다. 바람직한 실시 형태에서, 이중특이적 항체는 IgG4 동종형의 것이다. 예시적인 야생형 IgG4 Fc 영역은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 24:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 임의의 동종이형의 것일 수 있다. 알로타입은 이중특이적 항체의 특성, 예를 들어 결합 또는 Fc-매개 효과기 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 치료용 항체의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 연관이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). 치료용 항체가 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 부분적으로는 항체의 알로타입에 의해 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). 항체의 알로타입은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 2는 예시적인 IgG1, IgG2, 및 IgG4 동종이형을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00003
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시키고/시키거나, Fc 효과기 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 또는 식작용(ADCP)을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다. 특이적 치환은 서열 번호 24의 야생형 IgG4 Fc 영역에 비교하여 이루어질 수 있다.
활성화 FcγR에 대한 Fc의 결합을 감소시키고 후속적으로 효과기 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 IgG1 상의 치환 L234A/L235A, IgG2 상의 치환 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 치환 F234A/L235A, IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 치환 N297A, IgG2 상의 치환 V234A/G237A, IgG1 상의 치환 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 치환 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 치환 S267E/L328F, IgG1 상의 치환 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 치환 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S, 및 IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S를 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
CDC를 감소시키기 위해 사용될 수 있는 Fc 치환은 K322A 치환을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. IgG4 안정성을 향상시키기 위해 IgG4 항체에서 S228P 치환과 같은 치환이 추가로 이루어질 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 CH3 도메인 또는 제2 CH3 도메인 내에, 또는 제1 CH3 도메인 및 제2 CH3 도메인 둘 모두 내에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함할 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형의 것이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 위치 405에 페닐알라닌 및 위치 409에 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 위치 405에 류신 및 위치 409에 리신을 포함한다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두 내의 위치 228에 프롤린, 위치 234에 알라닌, 및 위치 235에 알라닌을 추가로 포함한다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 HC1, 서열 번호 13의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 HC2, 및 서열 번호 23의 제2 경쇄(LC2)를 포함하며, 여기서 LC1은 HC1에 결합하고, LC2는 HC2에 결합하고, HC1은 HC2에 연결된다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 HC1, 서열 번호 13의 LC1, 서열 번호 22의 HC2, 및 서열 번호 23의 LC2를 갖는 탈쿠에타맙이다.
암
본 출원의 방법을 사용하여 암, 바람직하게는 혈액학적 악성종양, 더욱 바람직하게는 재발성 또는 불응성 혈액학적 악성종양을 치료할 수 있다.
혈액학적 악성종양의 예는 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단일클론 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대형 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질 세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 변연부 B-세포 림프종(MZL), 점막-연관 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대형-세포 림프종(ALCL), 백혈병, 또는 림프종으로부터 선택될 수 있다.
일 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종이다.
추가의 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 다발성 골수종을 갖는다. 또 추가의 실시 형태에서, 대상체는 선행 항암 치료제, 예컨대 다발성 골수종 또는 다른 혈액학적 악성종양을 치료하기 위해 사용되는 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
또 추가의 실시 형태에서, 대상체는 하나 이상의 선행 항암 치료 또는 요법에 대해 불응성 또는 재발성이다. 예시적인 선행 항암 치료 또는 요법은 THALOMID®(탈리도미드), REVLIMID®(레날리도미드), POMALYST®(포말리도미드), VELCADE®(보르테조밉), NINLARO(익사조밉), KYPROLIS®(카르필조밉), FARADYK®(파노비노스타트), AREDIA®(파미드로네이트), ZOMETA®(졸렌드론산), DARZALEX®(다라투무맙), EMPLICITI®(엘로투주맙), 멜팔란, Xpovio®(셀리넥서), BLENREP(벨란타맙 마포도틴-blmf), Venclexta®(베네토클락스), CAR-T 요법, 다른 BCMA-지향 요법, 다른 CD38-지향 요법, 또는 이들의 임의의 조합을 제한 없이 포함한다.
이 질병의 재발 또는 불응성 성질을 결정하기 위하여 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. NCCN 지침에 따라, "임상 재발"은 암 성장의 직접적인 징후, 장기 손상의 징후, 형질세포종 또는 골 병변의 크기의 수의 증가(50% 이상 더 큼), 증가된 칼슘 수준, 혈중 크레아티닌 수준의 증가, 또는 적혈구의 수의 감소가 있음 중 하나 이상이 발생하는 것으로서 정의되고, "완전 반응으로부터의 재발"은 완전 반응을 가졌던 환자에서 혈액 또는 소변 중의 M-단백질의 복귀, 또는 골수종의 다른 징후 중 하나 이상이 발생하지만 임상 재발 진행성 질환에 대한 기준을 충족하지는 않는 것으로서 정의된다. ("진행성 질환"은 혈액 또는 소변 중의 M-단백질의 양의 25% 이상의 증가, 골수 중의 형질 세포의 수의 25% 증가, 골 병변의 크기 또는 수의 증가, 또는 다른 병태에 의해 설명되지 않는 칼슘 수준의 증가 중 하나 이상을 갖는 것으로서 정의된다.)
또 추가의 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 고위험 다발성 골수종을 갖는 개체는 조기에 재발하고 예후 및 결과가 나쁜 것으로 알려져 있다. 대상체는 이들이 하기 세포유전학적 비정상 중 하나 이상을 갖는 경우에 고위험 다발성 골수종을 갖는 것으로서 분류될 수 있다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), 및 del17p. 일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 가질 수 있다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
세포유전학적 비정상은, 예를 들어 형광 동소 혼성화(FISH: fluorescent in situ hybridization)에 의해 검출될 수 있다. 염색체 전좌에서, 발암유전자는 염색체 14q32 상의 IgH 영역에 전좌되어, 이들 유전자의 조절 이상을 유발한다. t(4;14)(p16;q32)는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 다발성 골수종 SET 도메인 함유 단백질(MMSET)(WHSC1/NSD2로도 지치됨)을 수반하고, t(14;16)(q32;q23)은 MAF 전사 인자 C-MAF의 전좌를 수반한다. 17p의 결실(del17p)은 p53 유전자좌의 손실을 수반한다.
염색체 재배열은 잘 알려져 있는 방법, 예를 들어 형광 동소 혼성화, 핵형 분석(karyotyping), 펄스 필드 겔 전기영동 또는 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다.
조성물
본 발명에 유용한 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 부형제는 완충제, 당, 계면활성제, 킬레이트제, 금속 이온 제거제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은
약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 약 1 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 값의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체;
약 5 mM 내지 약 20 mM의 완충제, 예컨대 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 또는 그 사이의 임의의 값의 소듐 포스페이트, KH2PO4, 소듐 아세테이트, 히스티딘, 또는 소듐 시트레이트;
약 1%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 당, 예를 들어 약 1%(w/v), 약 2%(w/v), 약 3%(w/v), 약 4%(w/v), 약 5%(w/v), 약 6%(w/v), 약 7%(w/v), 약 8%(w/v), 약 9%(w/v), 약 10%(w/v), 약 15%(w/v), 약 20%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 글루코오스, 수크로오스 또는 셀로비오스;
약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 계면활성제, 예를 들어 약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v), 약 0.03%(w/v), 약 0.04%(w/v), 약 0.05%(w/v), 약 0.06%(w/v), 약 0.08%(w/v), 약 0.09%(w/v), 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 폴리소르베이트 80(PS-80) 또는 PS-20; 및
약 5 mM 내지 약 40 mM의 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 예컨대 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 그 사이의 임의의 값의 EDTA 또는 에데테이트 염을, 약 5 내지 6, 예컨대 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6, 또는 그 사이의 임의의 값의 pH에서 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 아미노산, 예컨대 약 0.1 mg/mL, 약 0.2 mg/mL, 약 0.3 mg/mL, 약 0.4 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL, 약 0.7 mg/mL, 약 0.8 mg/mL, 약 0.9 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 값의 메티오닌 또는 아르기닌을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 예컨대 5, 10, 15, 20 mg/ml, 또는 그 사이의 임의의 값의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 탈쿠에타맙, 20 mM의 소듐 포스페이트, 10% 중량/부피(w/v)의 수크로스, 0.06%(w/v)의 PS80, 및 25 ㎍/mL의 EDTA를 pH 5.4에서 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 예컨대 5, 10, 15, 20 mg/ml, 또는 그 사이의 임의의 값의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 탈쿠에타맙, 10 내지 15 mM의 소듐 아세테이트, 8%(w/v)의 수크로스, 0.04%(w/v)의 PS20, 및 20 ㎍/mL의 EDTA를 pH 5.2에서 포함한다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 예컨대 5, 10, 15, 20 mg/ml, 또는 그 사이의 임의의 값의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 탈쿠에타맙, 15 mM의 KH2PO4, 10%(w/v)의 셀로비오스, 0.05%(w/v)의 PS20, 및 25 ㎍/mL의 EDTA를 pH 5.1에서 포함한다.
또 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 2 mg/ml 내지 40 mg/ml, 예컨대 5, 10, 15, 20, 30, 40 mg/ml, 또는 그 사이의 임의의 값의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, 예컨대 탈쿠에타맙, 15 mM의 히스티딘, 8%(w/v)의 수크로스, 0.04%(w/v)의 PS20, 및 20 ㎍/mL의 EDTA를 pH 5.2에서 포함한다.
투여
본 발명에 따라, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 정맥내 주입 또는 피하 주사에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양을 갖는 대상체에게 주어지는 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 용량은 치료되는 질환을 완화하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하다. 본 발명에 유용한 투여량의 예는 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1200 ㎍/㎏, 예를 들어 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 800 ㎍/㎏, 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 항체를 포함한다. 적합한 용량은, 예를 들어, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 460, 약 720 ㎍/㎏, 약 800 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량을 포함한다.
일 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 180 ㎍/㎏, 또는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 150 ㎍/㎏, 또는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 또는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 70 ㎍/㎏의 용량으로 대상체에게 정맥내 투여된다. 정맥내 투여를 위한 용량의 예는, 예를 들어, 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 용량은 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 주 2회, 또는 그 사이의 임의의 빈도로 정맥내 투여될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1200 ㎍/㎏, 또는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 800 ㎍/㎏, 또는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 용량으로 대상체에게 피하 투여된다. 피하 투여를 위한 용량의 예는, 예를 들어, 약 10, 50, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 405, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 ㎍/㎏, 1200 ㎍/㎏, 1600 ㎍/㎏, 2000 ㎍/㎏, 2400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 용량은 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 주 2회, 또는 그 사이의 임의의 빈도로 피하 투여될 수 있다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 고정 단위 용량은 또한, 예를 들어, 투여당 50, 100, 200, 500, 또는 1000 mg, 또는 그 사이의 임의의 값으로 주어질 수 있다. 용량은 또한 환자의 체표면적에 기초할 수 있으며, 예를 들어, 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2, 또는 그 사이의 임의의 값일 수 있다. 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성종양을 치료하기 위해 다중 용량을 투여할 수 있으며, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 이상의 용량이 주어질 수 있다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 투여는 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 5 주, 6 주, 7 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량 또는 상이한 용량으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 용량으로 제1 기간 동안 투여된 후에 제2 용량으로 제2 기간 동안 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 소정의 주수 동안 격주로(즉, 2 주마다) 투여된 후, 추가의 소정의 주수 동안 제2 용량으로 매주(즉, 주 1회), 이어서 추가의 소정의 주수 동안 제3 용량으로 매주 투여된다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는, 예컨대 필요한 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 매 2 내지 4 일마다(예를 들어, 단계 상승 용량의 경우), 그리고 이어서 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월(예를 들어, 전체 용량의 경우) 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1000 ㎍/㎏, 예를 들어 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 1000 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 600 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 양으로, 치료의 개시 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 제28일, 제29일, 제30일, 제31일, 제32일, 제33일, 제34일, 제35일, 제36일, 제37일, 제38일, 제39일, 또는 제40일 중 하나 이상에, 또는 대안적으로, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 또는 제20주 중 하나 이상에, 또는 이들의 임의의 조합에, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2 시간마다, 또는 이들의 임의의 조합의 분할 용량 또는 단일 용량을 사용하여 제공될 수 있다.
일 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 주 2회, 주 1회, 매 2 주마다 1회, 매 3 주마다 1회, 매월, 또는 그 사이의 임의의 빈도로, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.25 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 2.75 ㎍/㎏, 약 3 ㎍/㎏, 약 3.25 ㎍/㎏, 약 3.38 ㎍/㎏, 약 3.5 ㎍/㎏, 약 3.75 ㎍/㎏, 약 4 ㎍/㎏, 약 4.25 ㎍/㎏, 약 4.5 ㎍/㎏, 약 4.75 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 7.5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 11.25 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 200 ㎍/㎏의 양, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 정맥내 투여된다.
추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 주 2회, 주 1회, 매 2 주마다 1회, 매 3 주마다 1회, 매월, 또는 그 사이의 임의의 빈도로, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 25 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 55 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 135 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 350 ㎍/㎏, 약 400 ㎍/㎏, 약 405 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 800 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏의 양, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여된다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 용량 수준을 점진적으로 증가시키는 하나 이상의 프라이밍(priming) 투여로 투여된다. 프라이밍 용량 전략은 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체와 같은 이중특이적 T 세포 인게이저 항체에 효과적으로 이용될 수 있으며, 이는 이러한 항체가 초기 용량으로 더 현저한 급성 독성을 야기할 가능성으로 인한 것이다. 대부분의 치료되는 대상체에서 안전성을 보장하고, 원하는 T 세포 적응 효과를 얻고, 사이토카인 수준을 감소시키고, 증상성 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발생률을 감소시키기 위해, 1회 이상의 프라이밍 용량이 사용될 수 있다. 프라이밍 용량(들)은 더 높은 용량으로 2 주마다, 매주, 3 주마다, 또는 매월 용량 일정의 제1일 전에 투여된다.
따라서, 일 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 단계-상승(또는 "프라이밍") 용량으로 정맥내 투여된 후, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 용량으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.25 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 3.0 ㎍/㎏, 약 3.38 ㎍/㎏, 약 3.5 ㎍/㎏, 약 3.75 ㎍/㎏, 약 4 ㎍/㎏, 약 4.25 ㎍/㎏, 약 4.5 ㎍/㎏, 약 4.75 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 프라이밍 용량으로 정맥내 투여될 수 있다. 프라이밍 투여 후에, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 용량, 예컨대 약 1.0 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.25 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 2.75 ㎍/㎏, 약 3 ㎍/㎏, 약 3.25 ㎍/㎏, 약 3.38 ㎍/㎏, 약 3.5 ㎍/㎏, 약 3.75 ㎍/㎏, 약 4 ㎍/㎏, 약 4.25 ㎍/㎏, 약 4.5 ㎍/㎏, 약 4.75 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 7.5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 11.25 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 정맥내 투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 프라이밍 투여 후에, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 용량, 예컨대 약 1.2 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 25 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 55 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 135 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 350 ㎍/㎏, 약 400 ㎍/㎏, 약 405 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 800 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여된다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 단계-상승 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 더 높은 제2 단계-상승 용량으로 투여된 후, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 제3 용량으로 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.5 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 2.25 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 2.75 ㎍/㎏, 약 3.0 ㎍/㎏, 약 3.25 ㎍/㎏, 약 3.5 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 단계-상승 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 약 5 ㎍/㎏, 약 7.5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 12.5 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제2 단계-상승 용량으로 정맥내 투여된 후, 매주 약 15 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 정맥내 투여될 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 단계-상승 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 더 높은 제2 단계-상승 용량으로 투여된 후, 더 높은 제3 단계-상승 용량으로 투여되고, 이어서 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 제4 용량으로 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 1.5 ㎍/㎏, 약 1.75 ㎍/㎏, 약 2.0 ㎍/㎏, 약 2.25 ㎍/㎏, 약 2.5 ㎍/㎏, 약 2.75 ㎍/㎏, 약 3 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제1 단계-상승 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 약 5 ㎍/㎏, 약 7.5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 12.5 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제2 단계-상승 용량으로 정맥내 투여된 후, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 70 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 단계-상승 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 약 150 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 200 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 정맥내 투여될 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 단계-상승 용량으로 피하 투여된 후, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 용량으로 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 1.5 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 단계-상승 용량으로 피하 투여된 후, 매주 약 5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 25 ㎍/㎏, 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 55 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 120 ㎍/㎏, 약 135 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 360 ㎍/㎏, 약 400 ㎍/㎏, 약 405 ㎍/㎏, 약 420 ㎍/㎏, 약 480 ㎍/㎏, 약 540 ㎍/㎏, 약 600 ㎍/㎏, 약 760 ㎍/㎏, 약 920 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 단계-상승 용량으로 피하 투여되고, 이어서 더 높은 제2 단계-상승 용량으로 투여된 후, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 제3 용량으로 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 1.5 ㎍/㎏, 약 5 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 15 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 단계-상승 용량으로 피하 투여되고, 이어서 약 30 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 더 높은 단계-상승 용량으로 피하 투여된 후, 매주 약 100 ㎍/㎏, 약 135 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 400 ㎍/㎏, 약 405 ㎍/㎏, 약 800 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 제1 단계-상승 용량으로 피하 투여되고, 이어서 더 높은 제2 단계-상승 용량으로 투여된 후, 더 높은 제3 단계-상승 용량으로 투여되고, 이어서 매주, 2 주마다, 3 주마다, 또는 매월 더 높은 제4 용량으로 투여된다. 예를 들어, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 1.5 ㎍/㎏, 약 4 ㎍/㎏, 약 6 ㎍/㎏, 약 8 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 12 ㎍/㎏, 약 14 ㎍/㎏, 약 16 ㎍/㎏, 약 18 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제1 단계-상승 용량으로 피하 투여되고, 이어서 약 30 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 75 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제2 단계-상승 용량으로 피하 투여된 후, 약 150 ㎍/㎏, 약 200 ㎍/㎏, 약 250 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 350 ㎍/㎏, 약 400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 용량의 제3 단계-상승 용량으로 피하 투여되고, 이어서 매주 약 500 ㎍/㎏, 600 ㎍/㎏, 약 700 ㎍/㎏, 약 800 ㎍/㎏, 약 900 ㎍/㎏, 약 1000 ㎍/㎏, 약 1200 ㎍/㎏, 약 1600 ㎍/㎏, 약 2000 ㎍/㎏, 약 2400 ㎍/㎏의 용량, 또는 그 사이의 임의의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
또 추가의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응, 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되며, 질환 진행 또는 환자 이익의 결여까지 계속될 수 있다. 질환 상태는, 예를 들어, 혈청 및 소변 단일클론 단백질 농도, M-단백질 수준, GPRC5D 수준의 분석을 포함하는, 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다.
소정의 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태를 특징으로 하는 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여된다. 음성 MRD 상태는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 차세대 서열분석(NGS)을 사용하여 결정된다. 다른 실시 형태에서, 음성 MRD 상태는 민감한 유세포 분석 검정인 EuroFlow를 사용하여 결정한다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 10-4개의 세포, 10-5개의 세포 또는 10-6개의 세포에서 결정된다. 일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3의 투여는 음성 MRD 상태가 달성된 후에 유지 요법으로서 계속될 수 있다. 다른 실시 형태에서는, 음성 MRD 상태가 달성된 후에 GPRC5DxCD3의 투여가 중단된다.
GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 또한 무증상 다발성 골수종(SMM)과 같은 암의 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서 사건 발생의 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해 중일 때 재발의 위험을 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
조합
소정의 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 하나 이상의 다른 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 다른 항암 요법은 자가유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, CAR-T 요법, 세포 요법, 면역조절제, 표적 항암 치료, 및 이들의 임의의 조합을 제한 없이 포함할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 Treg를 감소시키거나 고갈시키는 요법, 예컨대 저용량 사이클로포스파미드를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 다른 항암 요법은 또한, 셀리넥서, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 이사툭시맙, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, CC-92480, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁, 다누세르팁, 사이타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘, 삼산화비소, 및 올-트랜스 레티노산, 및 이들의 임의의 조합을 제한 없이 포함할 수 있다.
따라서 본 명세서에는, 혈액학적 악성종양, 예컨대 MM, 바람직하게는 선행 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성인 MM의 치료에 사용하기 위한, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 유효량, 및 다른 항암 요법의 유효량의 조합이 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2개 이상의 요법 또는 성분의 투여의 맥락에서 용어 및 구문 "조합하여", "~와 조합하여", "공동-전달", 및 "~와 함께 투여되는"은, 2개 이상의 요법 또는 성분의 동시 투여, 중첩 투여, 또는 후속 투여를 지칭한다. "동시 투여" 또는 "동시에 투여되는"은 동일한 치료 기간 내에 2개 이상의 요법 또는 성분의 투여를 지칭한다. 2개의 성분이 "동일한 치료 기간 내에" 투여되는 경우, 2개의 성분에 대한 투여 기간이 동일한 날 부근에, 또는 짧은 기간 이내에, 예컨대 1 일, 1 주, 또는 1 개월 이내에 종료되는 한, 이들은 이들의 자체적인 투여 일정에 따라 별도의 조성물로 투여될 수 있다. "중첩 투여"는 동일한 전체 치료 기간 내에 있지 않지만 하나 이상의 중첩 치료 기간을 갖는 2개 이상의 요법 또는 성분의 투여를 지칭한다. "후속 투여"는 상이한 치료 기간 중에 연이은 2개 이상의 요법 또는 성분의 투여를 지칭한다. 용어 "~와 조합하여"의 사용은 요법 또는 성분이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제1 요법 또는 성분은 제2 요법 또는 성분의 투여 전에, 투여와 수반하여 또는 투여와 동시에, 또는 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
용어 "BLRM 모델"은 문헌[Neuenschwander et al. Stat Med. 2008. 27(13): 2420-39]에 기재된 바와 같은 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian logistic regression model)을 지칭한다. 파트 1(용량 증량)에서는, EWOC(과용량 제어를 이용한 증량) 원칙을 갖는 BLRM으로부터의 용량-제한 독성(DLT)의 확률이 용량 증량을 지도한다. EWOC 원칙을 갖는 BLRM은 파트 2(용량 확장)에 또한 구현될 것이다. 하기 2-파라미터 BLRM은 제1 주기 중의 대상체의 계획 최대 용량이 d인 경우에 DLT의 확률의 계산에 가장 중요하다:
Figure pct00004
상기 식에서, π는 탈쿠에타맙이 단일 제제로서 주어지는 경우에 DLT 평가 기간 중에 DLT가 발생하는 확률이며, 제1 주기 중에 계획 최대 용량=d이고,
Figure pct00005
이고, d*는 제1 주기 중의 참조 계획 최대 용량이다.
본 발명을 일반적인 개념으로 설명하면서 본 발명의 실시형태를 하기 실시예에서 추가로 개시할 것이며, 이때 상기 실시예는 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 실시형태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시형태를 제한하고자 하는 것이 아니라, 예시하기 위한 것으로 의도된다.
항체 및 시약
완전 인간화 IgG4 항-GPRC5D/항-CD3 이중특이적 항체 탈쿠에타맙(미국 특허 제10,562,968호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨)은 Janssen Pharmaceuticals에 의해 제조되었다. 그것은 재조합 중국 햄스터 난소 세포의 배양에 이어서 단리, 크로마토그래피 정제, 및 제형화에 의해 생성되었다. 탈쿠에타맙은 GPRC5D 결합 아암 GC5B596 및 CD3 결합 아암 CD3B219를 포함하며, 이들의 아미노산 서열은 각각 표 3 및 표 4에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00006
[표 4]
Figure pct00007
실시예 1: 다발성 골수종에서 탈쿠에타맙의 저항성의 기전 및 반응의 결정인자
본 연구에서는, 유세포 분석법에 의해 측정된 GPRC5D 세포 표면 발현이 건강한 공여자로부터의 정상 형질 세포 상에서보다 질환의 상이한 단계(새로 진단됨(ND), 재발성/불응성(RR), 및 다라투무맙-불응성(DARA-R))에서의 악성 형질 세포 상에서 유의하게 더 높다는 것이 입증된다(도 6a). GPRC5D 발현은 또한 다른 면역 세포 상에서보다 MM 세포 상에서 더 높다(도 6b). 이러한 선택적 발현은 그것을 면역요법에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 또한, 탈쿠에타맙은 GPRC5D+ 세포주에서 실질적인 활성을 나타냈다(도 7).
그 다음에, 45명의 MM 환자로부터의 골수 단핵 세포(BM-MNC)(MM 세포, 효과기 세포, 및 면역억제 세포를 함유함)를 단리하고 유세포 분석법에 의해 종양 특징 및 면역 세포 특징을 분석하였다. 후속적으로, 세포를 탈쿠에타맙의 연속 희석액과 함께 48 시간 동안 인큐베이션한 후, CD138+ MM 세포의 용해를 유세포 분석법에 의해 결정하였다. 최고 용량에서의 평균 용해는 61%였지만(도 8), -5 내지 97%의 범위였다. 이어서, 탈쿠에타맙의 저항성의 기전 및 반응의 결정인자를 추가로 조사하였다.
이전-치료 및 세포유전학적 비정상이 탈쿠에타맙-매개 용해에 영향을 미치지 않는다는 것을 추가로 발견하였다(도 9a 내지 도 9d). 구체적으로, ND-다라 미접촉 RR 환자와 DARA-R MM 환자 사이에서 용량-반응 곡선의 차이가 발견되지 않았다. ND 환자로부터 유래된 샘플 내의 탈쿠에타맙-매개 T-세포 활성화(CD25+에 의해 정의됨)는 다라 미접촉 RR 환자에서보다 약간 더 높았지만, 군들 사이에 T-세포 탈과립화(CD107+에 의해 정의된 바와 같음)의 차이는 없었다. 중요하게는, 고위험 세포유전학적 비정상의 존재는 탈쿠에타맙-매개 MM 세포 용해를 손상시키지 않았다. 이는, 이전 치료를 강하게 받은 환자 및/또는 고위험 환자가 GPRC5D-표적화 이중특이적 항체 요법으로부터 이익을 얻을 수 있음을 나타낸다.
도 10a 내지 도10c는 종양 및 면역 특징의 영향을 나타낸다. 더 낮은 GPRC5D 발현(더 밝은 도트)과 비교할 때, 중위 GPRC5D 발현보다 더 높은 샘플(더 어두운 도트)에서의 우월한 MM 세포 용해에 의해 입증되는 바와 같이, 표적 발현의 수준은 반응의 중요한 결정인자였다. 낮은 T-세포 카운트 또는 낮은 효과기:표적(E:T) 비를 갖는 샘플에서, 그리고 Treg, PD-1+ T-세포, HLA-DR+ 활성화 T-세포의 높은 빈도를 갖는 샘플에서, 그리고 고령 환자에서, 열등한 MM 세포 용해가 관찰되었다. 이러한 반응의 결정인자는 또한 탈쿠에타맙 매개 T-세포 활성화 및 탈과립화에 영향을 주었다. GPR5D 발현 및 Treg 카운트의 가변성은 탈쿠에타맙-효능에 가장 큰 영향을 주었다.
도 11a 내지 도 11d에 나타낸 바와 같이, 추가의 세포주 실험을 수행하여 탈쿠에타맙 효능에 대한 Treg의 영향을 추가로 조사하였다. Treg 및 CD4+CD25- 효과기 T 세포를 버피 코트로부터 정제하였다. Treg는 T-세포 증식을 손상시켰으며, 이는 이들의 억제 기능을 확인하였다. CD4+CD25- T-세포에 비교하여, Treg는 탈쿠에타맙에 의해 재지향될 때 MM 세포를 사멸시키는 데 유의하게 덜 강력하였다(도 11c). 이는 IFN-γ, TNF-α, IL-2, 및 그랜자임 B의 감소된 분비를 동반하였다. 높은 Treg 카운트를 갖는 환자는 저용량 사이클로포스파미드와 같은 Treg 고갈 전략으로부터 이익을 얻을 수 있다.
탈쿠에타맙 활성에 대한 BM 간질 세포(BMSC)의 영향을 평가하기 위해, MM 세포주를 PBMC 및 환자-유래 BMSC와 함께 공동-인큐베이션하였다. 직접 세포-세포 접촉은 MM 세포 용해를 방해한 반면에, 간접 접촉(트랜스웰)은 탈쿠에타맙 활성에 영향을 주지 않았다(도 12a 및 도 12b). 이는, 탈쿠에타맙-매개 MM 세포 용해를 감소시키기 위해 세포-세포 접촉이 필요한 반면에, BMSC-유래 가용성 인자 단독은 탈쿠에타맙의 활성을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. BMSC에 의해 부여되는 탈쿠에타맙-매개 용해에 대한 보호는 MM 세포의 획득 저항성(예를 들어, 접착 상호작용 후의 변경된 표적 발현) 및/또는 T-세포 억제로 인한 것일 수 있다. 추가의 실험은 BMSC와의 접촉이 RPMI-8226 및 MM.1S 세포 상에서는 감소된 GPRC5D 발현을 유발했지만, UM9 세포에서는 그렇지 않았음을 나타냈으며, 이는 RPMI-8226 및 MM.1S의 BMSC-매개 탈쿠에타맙 저항성과 관련되지만 UM9의 것과는 그렇지 않다. 그러나, 탈쿠에타맙-매개 용해는 T-세포 활성화 및 탈과립화의 감소 없이 BMSC에 의해 억제되었으며, 이는 BMSC에 의한 T 세포의 세포독성 시스템에 대한 세포 고유 저항성 기전의 유도를 나타낸다. CD4 및 CD8 T 세포를 별도로 분석했을 때 유사한 결과가 얻어졌다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, MM 세포와 BMSC의 직접 접촉은, 적어도 부분적으로 MM 세포 상의 GPRC5D 발현을 감소시키는 것을 통해 탈쿠에타맙 저항성의 유도에 기여하였다. 확립된 항-MM 제제를 이용한 조합 전략은 GPRC5D-표적화 이중특이적 항체의 효능을 개선할 수 있었다.
상이한 종양-관련 항원을 표적화하는 더 많은 T-세포 재지향 이중특이적 항체가 본 분야에서 조사되고 있으므로, 이중특이적 항체들 사이에 공유되는 반응의 결정인자가 있는지 여부가 의문이었다. 탈쿠에타맙 및 BCMA-표적화 이중특이적 항체 테클리스타맙(종양-결합 도메인에 있어서만 상이함) 둘 모두의 41개의 BM 샘플에서 단일 제제 활성의 동시 평가가 수행되었다(도 13a 내지 도 13c). 둘 모두의 제제에 의해 유도된 MM 세포 용해는 강하게 관련되었다. 7개의 샘플에서는 둘 모두의 제제가 불량한 활성을 나타낸 반면에(50% 미만의 용해), 9개의 샘플에서는 매우 양호한 활성이 관찰되었다(80% 초과의 용해). 이러한 군들 사이의 특징의 비교는 낮은 E:T 비 및 Treg의 높은 빈도가 둘 모두의 BsAb의 효능을 유의하게 손상시켰음을 나타냈다(도 13b). 또한, 불량한 이중특이적 항체 활성을 나타낸 환자에서 LDH-수준이 유의하게 더 높은 것으로 나타났다(도 13c). 종합하면, 환자-특이적 인자가 상이한 항원을 표적화하는 T-세포 재지향자에 대한 반응을 결정할 수 있음을 시사한다.
요약하면, GPRC5D는 면역요법 전략에 유망한 표적이며, 질환 단계 또는 세포유전학적 위험에 무관하게, 탈쿠에타맙은 현저한 생체외 항-MM 활성을 나타냈다. 종양-관련 인자(GPRC5D 발현) 및 BM 미세환경의 조성(E:T 비 및 Treg의 %를 포함함)의 차이가 관찰되었으며, 탈쿠에타맙에 대한 반응의 가변성에 기여한다. 데이터는 또한, E:T 비(예를 들어, 유도 요법)의 최적화 또는 Treg 고갈을 목표로 하는 전략이 MM에서 이중특이적 항체에 대한 반응을 개선할 수 있음을 나타낸다.
실시예 2: 탈쿠에타맙의 비임상적 약리학 연구
하기 2개의 모 항체로부터의 제어된 단편 항원 결합 아암 교환에 의해 이중특이적 항체 탈쿠에타맙을 생성하였다: GC5B596, 인간 GPRC5D DNA 및 GPRC5D 과발현 래트 호염기구성 백혈병 세포를 사용하는 마우스 면역화로부터 유래된 항-GPRC5D 항체; 및 CD3B219, 추가로 인간화되고 친화성 성숙된 공개 도메인 항체, SP34로부터 유래된 항-CD3ε 항체. 탈쿠에타맙은 인간 및 사이노몰거스 CD3 및 GPRC5D에 결합하고, 설치류 GPRC5D에 결합하지만, 설치류 CD3에는 결합하지 않는다(예를 들어, 미국 특허 제10,562,968호 참조).
다발성 골수종 세포주에 대한 탈쿠에타맙 결합
탈쿠에타맙은 시험된 모든 GPRC5D-양성 세포주(H929, MM.1R, 및 OPM-2)에 대해 유세포 분석법에 의해 측정된 바와 같이, 용량-의존성 방식으로 내인성 GPRC5D-발현 다발성 골수종 세포주에 특이적으로 결합한다. 대조적으로, 탈쿠에타맙은 GPRC5D-음성 세포주, NALM-6 및 Daudi 세포에 결합하지 않았다.
시험관내에서 GPRC5D-양성 세포주의 탈쿠에타맙-매개 T 세포 의존성 세포독성
다발성 골수종 세포에서 탈쿠에타맙의 T 세포-의존성 사멸화 잠재력을 유세포 분석법-기반 세포독성 검정에서 결정하였다. 증가하는 농도의 탈쿠에타맙을 6명의 건강한 공여자로부터의 범 T 세포(pan T cell), 3개의 GPRC5D-양성 및 2개의 GPRC5D-음성 세포주와 함께 5:1의 효과기:표적(E:T) 비에서 인큐베이션하였다. 이러한 연구 결과는 GPRC5D-양성 세포주에서 48 시간 후에 각각 0.057(0.029), 0.015(0.007), 및 0.214(0.091) nM의 H929, MM.1R, OPM-2에 대한 평균 반수 최대 유효 농도(EC50)(또는 20% 최대 유효 농도 ― EC20) 값으로 탈쿠에타맙이 세포 사멸을 유도했음을 나타냈다. 음성 대조군(GPRC5D-음성) 세포주에서, 또는 GPRC5D 또는 CD3과 쌍을 이루는 무관한 아암(널(null))을 보유하는 대조군 항체에 의해서는 세포 용해가 관찰되지 않았다. 탈쿠에타맙의 T 세포 활성화 잠재력을 평가하기 위해, 48 시간의 인큐베이션 후에 본 검정으로부터 세포를 수확하고, T 세포 활성화 마커(CD25)의 발현에 대해 유세포 분석법에 의해 분석하였다. GPRC5D-양성 다발성 골수종 세포 및 건강한 공여자 범 T 세포와 함께 인큐베이션했을 때, 탈쿠에타맙(그러나 음성 대조군 널 분자는 그렇지 않음)은 각각 0.082(0.035), 0.014(0.006), 및 0.288(0.168) nM의 H929, MM.1R, OPM-2에 대한 평균 EC50(EC20) 값으로 강력한 T 세포 활성화를 유도했다. 이는 2개의 음성 대조군 세포(NALM-6 및 Daudi)에서는 그렇지 않았다. H929 세포를 이용한 T 세포-매개 사멸화 검정(6명의 건강한 공여자로부터의 T 세포를 사용함)으로부터의 상청액에서 시험관내 사이토카인 방출을 평가하였다. 평균 EC50(EC20)에 대해 관찰된 값은 하기와 같았다: 인터페론(IFN)-γ: 1.120(0.615) pg/mL; 종양 괴사 인자(TNF)-α: 1.545(0.805) pg/mL; 인터류킨(IL)-1β: 0.720(0.462) pg/mL; IL-2: 1.962(1.380) pg/mL; IL-4: 1.867(1.733) pg/mL; IL-6: 0.684(0.441) pg/mL; IL-8: 0.440(0.273) pg/mL; IL-10: 1.082(0.670) pg/mL. 시험관내 또는 전혈 검정에서 탈쿠에타맙은 표적 GPRC5D-양성 세포의 부재 하에 T 세포의 유의한 활성화를 야기하지 않았다. 이러한 연구 결과는 탈쿠에타맙의 특이성을 입증한다. 건강한 공여자의 전혈을 사용하는 시험관내 검정에서 세포독성, T 세포 활성화, 및 사이토카인 방출에 대한 탈쿠에타맙의 효과를 또한 시험하였다. 전혈을 GPRC5D-양성(H929) 다발성 골수종 세포와 함께 5:1의 E:T 비에서 증가하는 농도의 탈쿠에타맙과 함께 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 48 시간 후에 GPRC5D-양성 세포주에서의 탈쿠에타맙-유도 세포 사멸. 건강한 공여자에 대한 평균 EC50(EC20) 값은 하기와 같았다: 세포독성 0.389(0.131) nM, 사이토카인 IL-10 0.107(0.032) nM, 및 T 세포 활성화 0.236(0.083) nM.
1차 다발성 골수종 세포 샘플의 탈쿠에타맙-매개 T 세포 의존성 세포독성
다발성 골수종을 갖는 환자로부터의 냉동 골수(단핵 세포) 샘플(n=6) 및 건강한 공여자로부터의 T 세포(1:1 비에서)를 사용하여 생체외 검정에서 탈쿠에타맙의 세포독성 효과를 또한 평가하였다. 결과는, 탈쿠에타맙이 48 시간 후에 T 세포 활성화와 관련된 GPRC5D-양성 1차 다발성 골수종 세포의 용량-의존성 감소를 촉진함을 나타냈다. 평균 EC50(EC20) 값은 하기와 같았다: 세포독성 0.127(0.041) nM; T 세포 활성화 0.061(0.016) nM. 대조 널 항체는 세포독성 또는 T 세포 활성화에 영향을 주지 않았으며, 이는 유도된 세포-사멸 효과가 탈쿠에타맙에 특이적임을 시사한다.
사멸화 및 T 세포 활성화에 대한 탈쿠에타맙의 농도 의존성
고농도의 탈쿠에타맙이 표적 세포 또는 T 세포 상에서 에피토프 포화로 이어질 수 있고 시냅스 형성을 억제할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 532 nM까지 증가된 농도의 탈쿠에타맙과 함께 H929 세포를 사용하여 T 세포-매개 세포독성 검정을 수행하였다. 탈쿠에타맙은 532 nM의 최고 농도까지 용량-의존성 세포독성 및 T 세포 활성화를 나타냈으며 에피토프 포화 효과는 관찰되지 않았다.
생체내 다발성 골수종 이종이식 모델에서의 탈쿠에타맙의 효과
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)-인간화 NOD scid 감마(NSG, NOD.Cg-Prkdcscid) 마우스에서의 3개의 GPRC5D-양성 인간 다발성 골수종 모델에서 GPRC5D × CD3 이중특이적 항체 탈쿠에타맙의 효능을 평가하였다. 하기 2개의 모델을 사용하였다: 종양 세포 이식 시점에서 치료가 개시된 예방적 모델(H929), 또는 촉진될 수 있는 종양이 형성된 후에 치료가 개시된 확립된 모델(MM.1S 및 RPMI 8226).
H929 예방적 다발성 골수종 모델의 경우, 5×106개의 H929 세포로 피하 종양 접종하기 1 주 전에 1000만개의 PBMC를 마우스에 이식하였다. 마우스당 0.1, 1, 또는 10 ㎍(0.005, 0.05, 또는 0.5 mg/㎏에 상응함)의 탈쿠에타맙을 이용한 치료를 즉시 개시하고, 그 후로 총 5회 용량에 대해 매 3 내지 4 일마다 반복하였다. 포스페이트-완충 식염수(PBS)-처리된 대조군 마우스와 비교하여 탈쿠에타맙은 10 또는 1 ㎍/마우스의 용량 수준에서 종양 형성의 완전한 차단을 도출하였고, 0.1 ㎍/마우스는 종양 형성을 차단하거나 유의하게 성장을 억제하였다(대조군 마우스와 비교하여 97.6% 평균 종양 성장 억제, p <0.01).
확립된 MM.1S 다발성 골수종 모델의 경우, NSG 마우스에 1 × 107개의 세포를 피하 접종하였다. 1 주 후에 1000만개의 PBMC가 이식되었다. 종양 세포 이식 후 2 주에, GPCR5D x CD3 이중특이적 항체 탈쿠에타맙(마우스당 0.1, 1, 10, 또는 50 ㎍), CD3 x 널, 또는 GPRC5D x 널(마우스당 10 ㎍)을 이용한 치료를 개시하고, 그 후로 총 7회 용량에 대해 매 3 내지 4 일마다 반복하였다. 10 및 50 ㎍/동물 용량 수준의 탈쿠에타맙 이중특이적 항체에 의해, 각각의 군에서 10마리 중 10마리의 완전 반응(CR)(100% 종양 퇴행)으로 항종양 효능이 관찰되었다. 또한, PBS-처리 대조군 동물과 비교하여 마우스당 1 ㎍ 용량은 종양 성장을 65%만큼 유의하게 억제한 반면에(p≤0.05), CD3 x 널 이중특이적 항체 또는 GPRC5D x 널 이중특이적 항체 중 어느 것도 모델에서 종양 성장을 억제하지 못했다.
최소 GPRC5D 단백질을 발현하는 RPMI 8226 표적 세포 및 건강한 공여자로부터의 인간 정제 T 세포를 효과기 세포로서 사용하는 별도의 퇴행 연구는 탈쿠에타맙이 종양 퇴행에 대해 효과를 갖지 않음을 나타냈다. GPRC5D는 낮은 수준으로 존재했다. MM에서의 탈쿠에타맙의 전임상 활성 및 반응의 결정인자에 대한 추가의 연구는 문헌[Verkleij et al., Blood Advances, 2021, 5(8): 2196-2215]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예 3: 독성학 및 안전성 약리학
독성학
탈쿠에타맙은 사이노몰거스 원숭이에서의 비-우수 실험실 관리기준(GLP) 용인성 연구에서 4 주 동안 매주 1회 IV 투여되었으며, 30 mg/㎏까지 양호하게 용인되었다. 탈쿠에타맙 관련 임상 징후, 유의한 약력학적 효과(예를 들어, 사이토카인 방출), 또는 안전성 파라미터에 대한 유해 효과는 없었다. 다른 주목할만한 변화는 유해하지 않았고, 일반적으로 탈쿠에타맙의 예상 작용 기전과 일치했으며, 림프구 카운트의 일시적이고 경미한 감소를 포함했다. 탈쿠에타맙은 인간과 비교하여 사이노몰거스 원숭이에서 대략 100-배 더 낮은 GPRC5D에 대한 생체내 약리학적 활성을 가졌음이 결정되었다. 본 연구에서 관찰된 불량한 교차-반응성, 유해 효과의 결여, 및 최소 약력학적 효과에 기초하여, 사이노몰거스 원숭이에서 탈쿠에타맙을 이용한 추가의 비임상 안전성 연구는 인간 위험 평가에 유용한 것으로 간주되지 않았다.
따라서, 사이노몰거스 원숭이에서의 위험성 확인 연구를 대리 분자인 탈쿠에타맙으로 수행하였으며, 이는 cGPRC5D에 대한 교차-반응성을 가졌고, 사이노몰거스 원숭이 세포에서의 그의 기능적 활성은 인간 세포에서의 탈쿠에타맙의 활성과 유사했고 사이노몰거스 원숭이에서 약리학적으로 적절한 것으로 간주되었다. 탐색적 2-주 용인성 연구(0, 0.3, 3, 및 10 mg/㎏의 2회의 매주 용량) 및 안전성 약리학 평가를 포함한 중심적 1-개월 GLP 연구(0, 10, 및 30 mg/㎏의 4회의 매주 용량)에서, 탈쿠에타맙은 양호하게 용인되었고 안전성 약리학 파라미터(심혈관계, 호흡계, 또는 중추 신경계 기능)에 대한 효과가 주목되지 않았다.
전체적으로, 사이노몰거스 원숭이에서 연구 약물(탈쿠에타맙)에 의해 강건한 약력학적 반응 또는 독성학적 반응이 없었으며, 이는 시험된 고용량의 이러한 부류의 분자로부터 전형적으로 예상된다. 건강한 사이노몰거스 원숭이에서 대리 분자에 의한 최소 약력학적 반응은 잠재적으로 낮은 표적 발현 또는 낮은 표적 세포(형질 세포) 수로 인한 것이다. 그러므로, 결과는 다발성 골수종을 갖는 환자에서 GPRC5D를 표적화하는 것과 관련된 위험 평가에 대한 유용한 정보를 제공함에 있어서 사이노몰거스 원숭이의 한계(즉, 더 큰 표적 세포 부담을 보유할 수 있는 환자에 대한 이러한 비임상 독성 연구 결과의 제한된 변환성)를 강조한다.
국소 내성
국소 내성 연구에서, 탈쿠에타맙(20 mg)의 단일 피하(SC) 주사는 수컷 뉴질랜드 백색 토끼에서 양호하게 용인되었다. 주사 부위에서 유해한 진피 관찰은 없었고(투여-후 최대 72시간까지 평가됨), 주사 부위에서 또는 배출 림프절에서 육안 소견 또는 현미경 소견이 없었다. 토끼는 탈쿠에타맙에 의한 GPRC5D의 표적화를 위한 약리학적으로 적절한 종이 아니므로, 본 연구는 제형의 용인성만을 평가하였다.
조직 교차-반응성, 혈청, 용혈성, 및 사이토카인 잠재성(시험관내 연구)
인간 조직에서의 시험관내 GLP 조직 교차-반응성 연구는 인간 림프 조직(림프절, 비장, 흉선, 편도선, 폐 내의 기관지-관련 림프구 조직, 및 위장관 내의 장-관련 림프구 조직), 및 선택된 비-림프구 조직(방광, 유방, 결장, 나팔관, 신장, 간, 난소, 부갑상선, 말초 신경, 뇌하수체, 태반, 전립선, 침샘, 갑상선, 수뇨관, 및 자궁(경부, 내막))에서 단핵 백혈구의 막 및 세포질 상의 비오티닐화 탈쿠에타맙 염색(CD3에 대한 결합으로 인한 것일 가능성이 있음)을 나타냈다. 예상되지 않은 교차-반응성은 관찰되지 않았다.
인간 공여자 혈액에서 사이토카인 방출을 유도하는 탈쿠에타맙의 능력을 가용성 상 검정 포맷 검정을 사용하여 평가하였다. 고체상 검정 포맷을 또한 시험하였다. 가용성 상 포맷에서, 탈쿠에타맙은 대조군에 비해 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IFNγ, 및 TNFα의 통계적으로 유의한 용량-의존성 증가를 유도하였다. 탈쿠에타맙의 집단 EC20 값의 추정치는 IL-1β의 경우 346.39 nM, IL-2의 경우 195.49 nM, IL-8의 경우 519.20 nM, IFNγ의 경우 6616.99 nM, 및 TNFα의 경우 859.97 nM이었다. 4-파라미터 곡선 적합의 결여로 인해 IL-6, IL-10, 및 IL-13에 대해서는 EC20 값을 계산할 수 없었다. 고체상 포맷 검정에서, 대조군에 비해 탈쿠에타맙은 10개 중 9개의 사이토카인(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IFNγ, 및 TNFα)에서 통계적으로 유의한 방출을 유도하였다. 그러나, 4-파라미터 곡선 적합의 결여로 인해 유도된 사이토카인 중 임의의 것에 대해 집단 EC20 추정치를 계산할 수 없었다. 반응의 성질(예를 들어, 2상 반응, 불량한 곡선 적합, 및 음성 대조군과 유사한 프로파일)로 인해, 고체상 검정의 생물학적 적절성은 불명확하다. 탈쿠에타맙은 인간 전혈에서 용혈을 야기하지 않았으며, 0.10 내지 10 mg/mL의 농도에서 인간 혈청과 상용성이었다.
사이노몰거스 원숭이에서, 전신 탈쿠에타맙 노출(최대 관찰 혈청 농도[Cmax] 및 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적[AUC])은 약동학적 연구에서 rHSA 제형 중의 0.5 및 5 mg/㎏ 또는 제형 완충액 중의 0.5 mg/㎏의 단일 용량으로서의 탈쿠에타맙의 IV 투여 후에 대략 용량-비례적 방식으로 용량에 따라 증가하였다. 탈쿠에타맙 노출은 또한 탐색적 4-주 용인성 연구에서 0.5 내지 30 mg/㎏의 매주 용량 후에 대략 용량-비례적 방식으로 용량에 따라 증가하였다. 탈쿠에타맙의 혈청 반감기는 사이노몰거스 원숭이에서 9 내지 12 일로 추정되었다.
실시예 4: 비임상 면역원성
탈쿠에타맙에 대한 면역원성 위험에 대한 예비 평가를 수행하였다. 천연 인간 단일클론 항체에 대한 탈쿠에타맙의 유사성을 고려하면, 다른 인간 치료적 단일클론 항체와 유사하게, 면역원성의 위험은 낮음 내지 보통일 것으로 예상된다. 탈쿠에타맙의 비-GLP 단일-용량 약동학적 연구에서, 면역원성 결과는, 시험된 탈쿠에타맙으로 치료된 12마리의 동물 중 8마리가 항-약물 항체(ADA)에 대해 양성임을 나타냈다. 탈쿠에타맙의 비-GLP 다중-용량 연구에서, 데이터는 ADA의 존재를 시사한다(12마리의 동물 중 2마리). 그러나, ADA는 이러한 연구 중 어느 하나에서 모니터링되지 않았다. 동일한 용량군 내의 ADA-음성 동물에 비교할 때, 모든 ADA-양성 동물은 제22일의 마지막 용량 전의 더 낮은 약물 노출 또는 용량 후의 더 빠른 농도 감소를 나타냈다.
실시예 5: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에 대한 단일요법으로서 투여된 탈쿠에타맙의 1상 연구
재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 갖는 성인 대상체에게 투여되는 탈쿠에타맙의 인간대상 최초(FIH: first-in-human), 1상, 개방-표지, 다기관 연구를 실행하였다(NCT03399799). 본 연구는 IV 및 SC 투여에 대해 별도로 하기 2개의 파트로 수행되었다: 용량 증량(파트 1) 및 용량 확장(파트 2). 본 연구의 전체 목표는 탈쿠에타맙의 안전성을 평가하는 것이었다. 안전성은 연구 평가 팀(SET)에 의해 모니터링되었다. 용량 증량 계획의 다이어그램은 도 1에 제공된다.
대상체 집단
본 연구에서 대상체를 등록하기 위한 포함 및 제외 기준은 하기 기재된다.
포함 기준
18세 이상의 연령
국제 골수종 연구 그룹(IMWG: International Myeloma Working Group) 진단 기준에 따른 다발성 골수종의 문서화된 초기 진단.
이용가능한 모든 확립된 요법을 진행해 왔거나 용인할 수 없었던, 측정가능한 다발성 골수종을 갖는 대상체.
0 또는 1의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 점수.
스크리닝에서의 임상 실험실 값:
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가임 여성(WOCBP)은 스크리닝에서, 그리고 연구 약물의 최초 용량 전에 고도로 민감한 임신 시험 혈청(β 인간 융모막 고나도트로핀[β-hCG]) 또는 소변을 사용하는 음성 임신 시험을 가져야 한다.
연구 약물의 최초 용량 전에, 성적 활동을 하는 가임 여성 및 생식력이 있는 남성은 연구 중에, 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 100 일 동안 고도로 효과적인 피임 방법(1%/년 미만의 실패율)을 사용하는 것에 동의해야 한다.
그 또는 그녀는 본 연구의 목적 및 본 연구에 필요한 절차를 이해하고 본 연구에 참여할 의사가 있으며 참여할 수 있음을 나타내는 피험자 동의서 양식(ICF: informed consent form)에 서명한다. 동의는 대상의 질환에 대한 표준 치료의 일부가 아닌 임의의 연구 관련 시험 또는 절차의 개시 전에 받아야 한다.
이러한 프로토콜에 명시된 금지 및 제한사항을 자발적으로 준수하거나 할 수 있다.
제외 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 대상체는 본 연구에의 참여로부터 제외될 것이다:
임의의 T 세포 재지향(예를 들어, CD-3 재지향 기술 또는 CAR-T 세포 요법) 또는 임의의 선행 GPRC5D 표적화 요법에 관련된 선행 등급 3 이상의 CRS.
연구 약물의 최초 용량 전의 하기와 같은 선행 항종양 요법:
3 개월 이내에 유전자 변형된 입양 세포 요법(예를 들어, 키메라 항원 수용체 변형된 T 세포, 자연 살해[NK] 세포).
21 일 또는 5 회 이상의 반감기(어느 쪽이든 더 짧은 기간) 이내의 표적화 요법, 후생적 요법, 또는 연구용 약물을 이용한 치료, 또는 침습성 연구용 의료 장치.
21 일 이내의 다발성 골수종에 대한 단일클론 항체 치료.
21 일 이내의 세포독성 요법.
14 일 이내의 프로테아솜 억제제 요법.
7 일 이내의 면역조절제 요법.
21 일 이내의 방사선요법. 그러나, 방사선 포털(radiation portal)이 골수 예비력(bone marrow reserve)의 5% 이하를 커버한 경우, 방사선요법의 종료일과 무관하게 대상체는 적격이다.
최초 용량 전 4 주 이내 또는 제품 제조사에 의해 권장된 바와 같은, 치료 중의, 또는 탈쿠에타맙의 마지막 용량의 100일 이내의, 생 백신 또는 약독화 백신을 이용한 백신접종.
이전의 항암 요법으로부터의 독성은 탈모증 또는 말초 신경병증을 제외하고 기준선 수준 또는 등급 1 이하로 해소되어야 한다.
연구 약물의 최초 용량 전 14-일 기간 이내에 140 mg 이상의 프레드니손과 등가인 코르티코스테로이드의 누적 용량을 받았다.
하기 중 어느 하나를 받았다:
연구 약물의 최초 용량 전 6 개월 이내의 동종이계 줄기 세포 이식. 동종이계 이식을 받은 대상체는 GVHD의 징후 없이 6 주 동안 모든 면역억제 투약을 중단해야 한다.
연구 약물의 최초 용량 전 12 주 이하의 자가유래 줄기 세포 이식.
다발성 골수종의 중추 신경계(CNS) 침범 또는 수막 침범의 임상 징후. 어느 하나가 의심되는 경우, 음성 전뇌 자기 공명 영상화(MRI) 및 요추 세포학이 필요하다.
형질 세포 백혈병(표준 차동(standard differential)에 의한 2.0 x 109개/L 초과의 형질 세포), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기 종대, 내분비병증, 단일클론 단백질[M-단백질], 및 피부 변화), 또는 원발성 아밀로이드 경쇄(AL) 아밀로이드증.
인간 면역결핍 바이러스 또는 후천성 면역 결핍 증후군에 대해 혈청 양성인 것으로 알려져 있다.
미국 임상 종양 학회 지침에 따라 정의된 바와 같은 B형 간염 감염. 감염 상태가 명확하지 않은 경우, 감염 상태를 결정하기 위해 정량적 수준이 필요하다. 양성 HCV-RNA 시험에 의해 측정된 바와 같은 활성 C형 간염 감염. C형 간염 바이러스 항체 양성의 이력이 있는 대상체는 HCV-RNA 시험을 받아야 한다.
적절한 산소화를 유지하기 위해 보충 산소의 사용이 요구되는 폐 손상(pulmonary compromise).
탈쿠에타맙 또는 그의 부형제에 대한 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내성.
다음과 같은 임의의 중증 기저 의학적 병태
심각한 활성 바이러스, 박테리아, 또는 제어되지 않은 전신성 진균 감염의 증거;
활성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환의 문서화된 이력
정신과적 병태(예를 들어, 알코올 또는 약물 남용), 중증 치매, 또는 정신 상태 변화; 및
연구 현장에서 계획된 치료를 받거나 용인하거나, 피험자 동의서를 이해하는 대상체의 능력을 손상시킬 임의의 다른 문제, 또는 연구자의 의견으로 참여가 대상체에게 최선이 아닐 것이거나(예를 들어, 웰빙을 손상시킴) 프로토콜-명시된 평가를 방지하거나, 제한하거나, 혼동하게 할 수 있는 임의의 병태.
임신, 수유 중이거나, 본 연구에 등록되어 있는 동안 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 100 일 이내에 임신할 계획임.
본 연구에 등록되어 있는 동안 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 100 일 이내에 아이의 아버지가 될 계획임.
최초 용량의 2 주 이내의 대수술, 또는 수술로부터 완전히 회복되지 않을 것이거나, 대상체가 본 연구에 참여할 것으로 예상되는 시간 동안 또는 연구 약물 투여의 마지막 용량 후 2 주 이내에 수술이 계획되어 있음. (주: 계획된 수술 절차가 국소 마취 하에 수행될 예정인 대상체는 참여할 수 있음).
대상체는 본 연구 중에, 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 100 일 동안 헌혈 또는 성분 헌혈을 하지 않을 것에 동의해야 한다.
주: 모든 연구 포함/제외 기준은 스크리닝에서, 그리고 연구 약물의 최초 용량 전에 충족되었음이 보장되었다. 스크리닝 후에, 그러나 연구 약물의 최초 용량이 주어지기 전에 대상체의 임상 상태 변화가 변화하여(임의의 이용가능한 실험실 결과 또는 추가의 의료 기록의 수령을 포함함) 그 또는 그녀가 더 이상 모든 적격성 기준을 충족하지 않는 경우, 필요하다면 현지 치료 표준에 따라 지원 치료를 투여하여 적격성 기준이 충족될 수 있도록 할 수 있으며, 실험실 시험(들)을 1회 반복하여 대상체가 연구에 적격인지 여부를 결정할 수 있다. 추가의 평가 후에 포함/제외 기준이 충족되지 않았다면, 대상체는 연구 참여에서 제외되어야 한다.
약동학, 면역원성, 및 수용체 점유
평가
탈쿠에타맙 약동학, 수용체 점유(RO), 및 면역원성(탈쿠에타맙에 대한 항체 평가)을 위해 혈액 및 혈청 샘플을 수집하였다. 또한, 연구 중에 의심되는 주입-관련 반응(IRR) 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 사건(CRS 사건의 경우, 샘플은 발병시, 24 시간, 및 72 시간에 수집될 것임)이 관찰된 임의의 시점에 약동학적/면역원성 샘플이 수집될 것이다. 또한, 연구 약물 중단 후에 치료 종료 방문에서 약동학적 샘플 및 면역원성 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플링의 정확한 일자 및 시간이 실험실 요청 양식에 기록되었다. 수집된 샘플은 실험실 매뉴얼에 나타낸 온도에 대해 명시된 제어된 조건 하에 저장되었다.
탈쿠에타맙의 혈청 농도를 측정하기 위해 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 혈청 샘플은 2개의 분취액(약동학을 위해 1개; 백업을 위해 1개)으로 고르게 분할될 것이다. 혈청 농도 및 탈쿠에타맙에 대한 항체가 평가될 시점에, 1회의 채혈을 수집하고, 혈청을 3개의 분취액(약동학, 연구 약물에 대한 항체, 및 백업을 위해 각각 1개)으로 고르게 분할하였다.
RO를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 실행가능한 경우, 골수 흡인물을 또한 약동학에 대해 분석할 수 있다. 데이터는 기전적 약동학적/약력학적 모델링에 사용되었다. 탈쿠에타맙 혈청 농도 및 탈쿠에타맙에 대한 항체의 분석을 위해 수집된 샘플을 사용하여 가용성 B 세포 성숙 항원(sBCMA)을 평가하거나 면역원성의 추가의 특성화를 위한 연구 기간 중에 또는 후에 발생하는 문제를 다루는 안전성 또는 효능 태양을 평가할 수 있다.
분석 절차
약동학: 스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 검증되고 특이적이고 민감한 검정 방법을 사용하여 탈쿠에타맙의 농도를 결정하기 위해 혈청 샘플을 분석하였다.
면역원성: 스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 검증되거나 적절하게 적격인 검정 방법을 사용하여 항-탈쿠에타맙 항체의 검출 및 특성화를 수행하였다. 탈쿠에타맙에 대한 항체의 검출을 위해 수집된 모든 샘플은 또한 항체 데이터의 해석을 가능하게 하기 위해 탈쿠에타맙 혈청 농도에 대해 평가될 것이다.
약동학적 파라미터
약동학적 분석을 위한 혈청 탈쿠에타맙 농도의 측정을 위해 모든 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 개체에 대해 약동학적 파라미터를 추정하고, 각각의 용량 수준에 대해 기술 통계량을 계산하였다. 용량에 따른 Cmax 및 AUC가 또한 탐구될 수 있다. 약동학적 파라미터는 AUCinf, AUC(0-t), AUCtau, Cmax, T1/2, Cmax에 도달하는 시간(Tmax), CL(IV 투여의 경우), CL/F(SC 투여의 경우), 정상-상태에서의 분포 부피(IV 투여의 경우 [Vss])를 포함하지만 이로 제한되지 않으며; 추정을 위해 충분한 데이터가 이용가능하다면 Vss/F(SC 투여의 경우) 파라미터가 계산되었다. (AUC: 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적; AUCinf: 시간 0부터 종말 단계의 외삽을 이용한 무한까지의 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적; AUC(0-t): 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선하 면적; AUCtau: 정상-상태에서 용량 간격 기간(tau) 중의 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적; Cmax: 최대 관찰 혈청 농도; T1/2: 반감기; Tmax: Cmax에 도달하는 시간(다중 용량); CL: 정맥내 투여 후 약물의 총 전신 클리어런스; Vss: 정상-상태에서의 분포 부피).
면역원성 평가 / 탈쿠에타맙에 대한 항체
일정에 따라 모든 대상체로부터 수집된 혈청 샘플에서 탈쿠에타맙에 대한 항체를 평가하였다. 추가로, 혈청 샘플은 또한 치료를 중단했거나 연구에서 탈퇴한 대상체로부터 최종 방문시에 수집되었다. 이러한 샘플은 스폰서 또는 스폰서의 지명자에 의해 시험되었다.
탈쿠에타맙에 대한 항체 결합에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고, 확인된 양성 샘플의 역가를 보고하였다. ADA-양성(항-약물 항체-양성) 샘플을 탈쿠에타맙에 대한 중화 항체에 대해 시험하였다. 필요한 것으로 간주되는 경우, 다른 시점에서 수집된 약동학적 샘플에 대해 면역 반응 분석을 수행할 수 있다.
수용체 점유(RO)
유세포 분석법을 통해 전혈 샘플을 RO에 대해 분석하였다. 세포 표면 상의 CD3에 대한 치료제의 결합을 정량화하기 위해 샘플을 수집하여 RO를 평가하였다. 파트 1로부터의 RO 샘플 결과가 약물 반응에 대해 포괄적이고 의미있는 경우, 파트 2에서 RO 샘플을 수집하였다. 최초 정맥내(IV) 프라이밍 용량 전에, 그리고 더 높은 피하(SC) 투여로 치료된 일부 대상체에 대해, 신생 데이터에 기초하여 모든 대상체로부터 샘플을 수집하였다.
바이오마커 평가
파트 1 및 파트 2 모두에서 바이오마커 평가를 완료하였다. 바이오마커 평가는 하기 몇몇 주요 목적에 집중하였다: 1) 연구 약물 투여에 반응하는 사이토카인 생성을 평가함; 2) 연구 약물 반응에 대한 잠재적 기여에 대한 T 세포 재지향을 나타내는 면역 반응을 평가함; 3) 세포유전학적 변형(del17p, t(4;14), t(14;16), 또는 다른 고위험 분자 아형)을 갖는 대상체에서 연구 약물의 임상적 이익을 결정함; 및 4) 적어도 완전 반응(CR)을 갖는 대상체에서 최소 잔존 질환(MRD)을 감소시키는 연구 약물의 능력을 결정함. 모든 바이오마커 평가는 중앙 실험실에서 수행되었다. 필요해지는 경우, 설명되지 않은 사건을 이해하는 것을 돕기 위해 추가의 바이오마커 샘플이 수집될 수 있으며, 구체적으로 연구 중에 의심되는 IRR 또는 CRS 사건이 관찰되었거나 보고된 임의의 시점에 사이토카인에 대한 추가의 샘플(들)이 수집될 것이다.
바이오마커 분석은 적절한 바이오마커 검정의 이용가능성에 의존하였으며, 연구 중에 또는 연구 종료시에, 분석이 바이오마커 평가에 대해 충분한 과학적 가치를 갖지 않을 것임이 분명해지는 경우, 또는 적절한 바이오마커 평가를 허용하기에 충분한 샘플 또는 반응자가 없는 경우, 연기되거나 수행되지 않을 수 있다. 연구가 조기에 종결되거나 불량한 예비 임상 항종양 활성을 나타낸 경우에, 바이오마커 평가의 완료는 데이터의 타당성 및 의도된 유용성에 기초하였다.
추가의 수집
신생 과학적 증거에 기초하여, 스폰서는 후향적 분석을 위해 연구 완료 중에 또는 그 후에 이전에 수집된 골수 샘플로부터의 추가의 재료를 요청할 수 있다. 이 경우에, 그러한 분석은 조사 중인 연구 약물(들) 또는 질환에 관련된 연구에 특이적일 것이다.
약력학적 마커
혈청 샘플은 예정된 바와 같이 단계-상승 또는 전체 치료 용량에서 탈쿠에타맙 투여 후의 다중 시점에, 그리고 그 전에 수집되었다.
다중-복합 분석물 패널(Luminex 또는 MEsoScaleDiscovery 기술)을 사용하여 사이토카인을 검출하고 측정하였다. 모니터링된 분석은 TNF-α, IL-2, IL-6, INF-γ, IL-10, 및 IL-2Rα를 포함하지만 이로 제한되지 않았으며, 이는 면역 세포의 상대적인 활성화에 대해 정보를 제공할 수 있다.
탈쿠에타맙을 이용한 치료가 GPRC5D-양성 다발성 골수종 세포의 재지향된 T 세포-매개 사멸화 및 세포독성 T 세포의 증가된 활성화에 의해 증가된 항종양 활성을 유발하는지 여부를 결정하기 위해 분석유세포 분석법 및/또는 비행 시간에 의한 세포분석법(CyTOF)에 의해 전혈 샘플 및 골수 흡인물 샘플을 분석하여 종양 및 면역 세포 집단을 평가할 수 있다. 전혈 T 세포 기능성 검정을 또한 수행하여 이것이 약물 반응에 어떻게 영향을 줄 수 있는지를 연구할 수 있다.
이러한 분석을 위해, 탈쿠에타맙 투여 전 및 후에 수집된 전혈 샘플을 다중색 유세포 분석법을 사용하여 분석하여, CD8+, CD4+ 총계 및 조절 T 세포뿐만 아니라 미접촉 및 기억 T 세포 서브세트를 포함하지만 이로 제한되지 않는 면역 집단을 평가하였다. 또한, CD25, PD-1, TIM-3, LAG-3, HLA-DR, 및 CD38을 포함하는 활성화/고갈 마커를 또한 CD8+ 및 CD4+ 총계 및 미접촉/기억 T 세포 서브세트에서 측정하였다.
예측 바이오마커
일부 유전자 돌연변이/전좌는 다발성 골수종 요법 및 저항성에 불량한 예후를 부여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 전좌/돌연변이/게놈 분석을 위해, 종양 세포로부터의 DNA/RNA 서열분석을 수행하여, 특이적 분자 하위그룹, 예컨대 del17p, t(4;14), t(14;16) 또는 다른 위험 관련 돌연변이/전좌가 치료에 반응성인지 여부를 평가하고 반응 및/또는 저항성의 잠재적 예측 바이오마커를 확인할 수 있다.
골수 샘플에서 다발성 골수종 세포에 대한 유세포 분석법에 의해 기준선에서의 형질 세포 상의 GPRC5D 및 PD-L1 발현을 또한 측정하여, 항원 발현 수준 또는 체크포인트 리간드 상향조절이 반응의 예측 바이오마커인지 여부를 결정할 수 있다.
T 세포 서브세트의 빈도 및 활성/고갈을 포함하지만 이로 제한되지 않는 기준선 면역표현형 분석을 또한 골수 흡인물 상에서 수행하여, 반응 및/또는 저항성의 잠재적 예측 바이오마커를 결정할 수 있다.
최소 잔존 질환
최소 잔존 질환 음성은 무진행 생존율(PFS)에 대한 잠재적 대리물로서 본 분야에서 평가되고 있었다. 기준선 골수 흡인물은 골수종 클론을 정의하기 위해 사용될 것이고, 치료 후 샘플은 CR/엄격한 완전 반응(sCR)을 경험하는 대상체에서 MRD 음성을 평가하기 위해 사용될 것이다. 임상적으로 실행가능한 경우, 신선한 골수 흡인물을 스크리닝에서 수집해야 한다. 골수 흡인물이 스크리닝에서 이용가능하지 않은 경우, 탈석회화되지 않은(non-decalcified) 진단 조직, 예컨대 탈석회화되지 않은 슬라이드(골수 흡인물, 골수접촉 표본, 또는 혈전 선택(clot selection)) 또는 포르말린-고정, 파라핀-포매 블록(혈전 섹션(clot section) 단독, 골수 생검 없음)이 MRD 평가를 위해 대신 공급되어야 한다. 골수 흡인 DNA에 대한 차세대 서열분석을 사용하여 대상체에서 최소 잔존 질환을 모니터링할 것이다. 이 방법론이 이용불가능하거나 과학적으로 열등한 것으로 결정된다면, MRD 평가를 위한 대안적인 방법이 이용될 수 있다.
약동학적/약력학적 평가
노출-반응 관계를 이해하고 특성화하기 위해 약동학/약력학 모델링을 탐구하였다.
효능 평가
각각의 치료 주기의 종료시에, 그리고 다음 주기의 시작 전에 질환 평가를 수행하였다. 치료일에 대해 예정된 질환 평가는 연구 약물이 투여되기 전에 수집되어야 한다. 질환 평가는 질환 진행까지 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다. 본 연구는 2016 IMWG-기반 반응 기준을 사용할 것이다. 연구 약물이 면역고정 검정을 방해하는 것으로 결정된 경우, CR은 면역고정 상의 다발성 골수종과 관련된 원래의 M-단백질의 소멸로서 정의될 것이고, CR의 결정은 연구 약물에 대해 부수적인 무관한 M-단백질에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 재발하는 대상체는 치료를 이탈하지 않아야 하고 질환 평가는 질환 진행이 확인될 때까지 계속될 것이다.
질환 진행은 임상 연구 현장에 걸쳐 일관되게 문서화되어야 한다. 주: 주기 1 중에 관찰된 새로운 연조직 형질세포종 및 용해성 골 병변의 발병 또는 증가된 크기는 질환 진행으로 간주되지 않을 것이다. 스폰서는 검증된 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 치료에 대한 반응을 평가할 것이다.
혈청 및 소변 중의 골수종 단백질 측정
M-단백질 측정에 대한 혈액 및 24-시간 소변 샘플을 중앙 실험실에 의해 분석하였다. 하기 시험이 요구되었다:
혈청 단백질 전기영동;
스크리닝 및 그 후로 M-단백질이 정량화가능하지 않은 경우의 혈청 면역고정 전기영동;
혈청 FLC 검정;
전기영동에 의한 24-시간 소변 M-단백질 정량화;
스크리닝 및 그 후로 M-단백질이 정량화가능하지 않은 경우의 소변 면역고정 전기영동;
스크리닝에서의 혈청 β-마이크로글로불린; 및
스크리닝에서의 혈청 정량적 면역글로불린(IgG, IgA, IgM, IgE, 및 IgD).
혈청 정량적 면역글로불린(IgG, IgA, IgM, IgE, 및 IgD)에 대한 샘플을 또한 스크리닝 및 그 후로 매 4 주마다 수집하여 현지에서 분석하였다.
확인된 질환 진행의 발생까지 혈액 및 24-시간 소변 샘플을 수집하였다. 실험실 시험 단독 중 하나에 기초한 질환 진행은 1 내지 3 주 후에 수행된 1회 이상의 반복 조사에 의해 확인되었다. CR로부터 질환 진행이 확인될 때까지, 질환 평가는 재발을 넘어 계속될 것이다. 혈청 및 소변 면역고정 및 혈청 유리 경쇄(FLC) 검정은 스크리닝 및 그 후로 CR이 의심될 경우에(혈청 또는 24-시간 소변 M-단백질 전기영동[혈청 단백질 전기영동 또는 전기영동에 의한 소변 M-단백질 정량화(UPEP)에 의함]이 0이거나 정량화가능하지 않은 경우에) 수행될 것이다. 혈청 및 소변 면역고정 시험 둘 모두는 경쇄 다발성 골수종을 갖는 대상체에 대해 일상적으로 수행될 것이다.
알부민에 대해 보정된 혈청 칼슘
확인된 질환 진행의 발생까지 알부민에 대해 보정된 혈청 칼슘을 계산하기 위한 혈액 샘플을 수집하고 중앙 실험실에서 분석하였다. 고칼슘혈증(11.5 mg/dL 초과[2.8 mmol/L 초과]의 보정된 혈청 칼슘)의 발생은 그것이 임의의 다른 원인에 기인하지 않는 경우 질환 진행 또는 재발을 나타낼 수 있다. 알부민에 결합된 칼슘 및 비결합된(유리) 칼슘만이 생물학적으로 활성이었으므로; 혈청 칼슘 수준은 비정상적인 알부민 수준에 대해 조정되어야 한다("보정된 혈청 칼슘").
유리 이온화 칼슘의 측정은 고칼슘혈증을 결정하기 위한 보정된 혈청 칼슘에 대한 허용가능한 대안이었다. 정상의 상한(ULN)보다 더 큰 유리 이온화 칼슘 수준은 본 연구의 경우에 고칼슘혈증성인 것으로 간주된다.
골수 검사
모든 대상체에 대해, 임상 평가 및 바이오마커 평가를 위해 골수 흡인물 또는 생검을 수행하였다. 임상 병기결정(형태학, 세포유전학, 및 면역조직화학 또는 면역형광 또는 유세포 분석법)은 현지 실험실에 의해 실행될 수 있다. CR 및 sCR을 확인하기 위해 골수 흡인 샘플이 필요하였고; 연구 약물의 예정된 다음 용량 전에 샘플이 수집되고 결과가 얻어져야 한다. 임상적으로 지시된 경우, 골수 흡인물 샘플을 또한 주기 3 제1일 및 질환 진행 시점에 수집하였다.
또한, 의심되는 CR/sCR의 시점에 MRD를 평가할 수 있으며, 확인된 CR/sCR을 갖는 대상체에 대해서는, 추가의 골수 흡인물이 C1D1 후 12 개월(±1 개월) 및 그 후로 매년(±1 개월) 얻어졌다.
골격 조사
스크리닝 단계 중에 완전한 골격 조사(두개골, 전체 척주, 골반, 흉부, 상완골, 대퇴골, 및 연구자가 질환에 의한 침범을 의심하는 임의의 다른 골을 포함함)가 수행되어야 하며, IV 조영제의 사용 없이 저선량 CT 스캔 또는 X-선 촬영에 의해 현지에서 평가되어야 한다. 치료 단계 중에, 그리고 질환 진행이 확인되기 전에, 증상에 기초하여 임상적으로 지시될 때마다, X-선 또는 CT 스캔을 현지에서 수행하여 반응 또는 진행을 문서화할 것이다. 자기 공명 영상화는 골 질환의 평가를 위한 허용가능한 방법이었고, 연구자의 재량으로 포함될 수 있었지만; 그것은 골격 조사를 대체하지 않을 것이다. 완전한 골격 조사에 더하여 방사성핵종 골 스캔이 스크리닝에서 사용되었다면, 둘 모두의 방법을 사용하여 질환 상태를 문서화해야 한다. 이러한 시험은 동시에 수행되어야 한다. 주: 방사성핵종 골 스캔은 완전한 골격 조사를 대체하지 않을 것이다.
골 변화로 인한 통증의 증상에 의해 나타나는 질환 진행을 갖는 대상체가 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 경우에, 대상체가 경험하는 증상에 따라 골격 조사 또는 다른 방사선사진에 의해 질환 진행이 문서화될 수 있다. 방사선사진 조사에 의해 질환 진행의 진단이 명백했다면, 확증 X-선은 필요하지 않았다. 변화가 더 미묘한 경우, 1 내지 3 주 후에 반복 X 선이 필요할 수 있다.
골수외 형질세포종의 문서화
알려진 골수외 형질세포종의 부위를 스크리닝 단계 중에 문서화해야 한다. 임상 검사 또는 MRI를 사용하여 질환의 골수외 부위를 문서화할 수 있다. IV 조영제의 사용에 대한 금기가 없는 경우에 CT 스캔 평가는 허용가능한 대안이었다. CT 단독이 이용가능하지 않은 경우에는 양전자 방출 단층촬영(PET)-CT가 허용되었다. 초음파 시험은 골수외 형질세포종의 크기를 문서화하기 위해 허용가능하지 않았다.
형질세포종의 이력이 있는 모든 대상체에 대해, 또는 스크리닝에서 임상적으로 지시되는 경우, 임상 검사 또는 방사선 영상화에 의해 골수외 형질세포종이 평가되었다. 형질세포종의 이력이 있는 대상체에 대해, 또는 확인된 CR 또는 확인된 질환 진행의 발생까지 다른 대상체에 대한 치료 중에 임상적으로 지시된 바와 같이, 측정가능한 골수외 질환 부위의 평가가 수행되고, 측정되고, 매 4 주마다 현지에서 평가될 것이다(신체 검사의 경우). 평가가 방사선학적으로만 수행될 수 있다면, 골수외 형질세포종의 평가는 매 12 주마다(± 2 주) 실행될 수 있다. 모든 대상체에 대해, 각각의 질환 부위의 평가에 사용된 방법론은 모든 방문에 걸쳐 일관되었다. 조사되거나 절제된 병변은 측정가능하지 않은 것으로 간주될 것이며, 질환 진행의 경우에만 모니터링될 것이다.
부분 반응(PR) 또는 최소 반응(MR)에 대해 적격이기 위해서는, 기존의 골수외 형질세포종의 수직 직경의 곱의 합이 각각 50% 또는 25% 이상만큼 감소되어야 하고, 새로운 형질세포종는 발생하지 않아야 한다. 질환 진행에 대해 적격이기 위해서는, 주기 1에서를 제외하고는, 기존의 골수외 형질세포종의 수직 직경의 곱의 합이 50% 이상만큼 증가되어야 하거나 새로운 형질세포종이 발생해야 한다. 모든 기존의 골수외 형질세포종이 보고되지는 않았지만, 보고된 형질세포종의 수직 직경의 곱의 합이 50% 이상만큼 증가한 경우, 이는 또한 질환 진행으로서 적격일 것이다.
다발성 골수종 치료에 대한 반응을 위한 기준
Figure pct00009
Figure pct00010
목적 및 종점
Figure pct00011
파트 1(용량 증량 파트)-투여 일정
IV 투여: 건강한 인간 공여자로부터의 전혈 시험관내 검정 시스템을 사용하여 최소 예상 생물학적 효과 수준(MABEL)-기반 출발 용량을 추정하였다. T 세포 활성화, 세포독성, 및 사이토카인 방출 중에서 가장 적절한 검정으로부터 최저 평균 EC20에 기초하여 매 2 주마다 1회 대략 4-시간에 걸쳐 투여되는 0.5 ㎍/㎏ IV의 용량을 선택하였다. 약동학적, 약력학적, 안전성, 및 예비 항종양 활성 데이터를 포함하지만 이로 제한되지 않는 모든 이용가능한 데이터의 검토에 기초하여 후속적인 2 주마다의 IV 용량 수준을 선택하였다. 탈쿠에타맙을 이용한 2 주마다의 IV 투여 후 3명의 대상체(용량 범위 0.5 내지 1.0 ㎍/㎏)로부터의 예비 제1 용량 약동학적 결과는 T1/2이 2.12 내지 6.47 일의 범위였음을 나타냈다. 안전성 프로파일 및 예비 약동학적 데이터에 기초하여, 탈쿠에타맙을 이용한 매주 IV 투여가 개시되었다. 파트 2에서 특성화를 위해 탈쿠에타맙의 용량(들) 및 일정(들)으로서 정의된 안전하고 용인가능한 추정 RP2D(들)를 확인하기 위해 모든 이용가능한 데이터를 사용하는 통계적 모델에 기초하여 후속 용량 수준을 선택하였다.
SC 투여: 탈쿠에타맙을 매주 투여 일정으로 피하(SC) 투여하였다. SC 투여 코호트에 대한 용량 증량은 제-7일에 SC 투여된 1.5 ㎍/㎏ 프라이밍 용량으로 시작하여, 21-일 주기의 제1일, 제8일, 및 제15일에 SC 투여된 5 ㎍/㎏의 전체 용량으로 이어졌다. 파트 2에서 특성화를 위해 탈쿠에타맙의 용량(들)으로서 정의된 안전하고 용인가능한 추정 RP2D(들)를 확인하기 위해 모든 이용가능한 데이터를 사용하는 통계적 모델에 기초하여 후속 SC 용량 수준을 선택하였다.
하기 투여량 수준은 182명의 환자에서 시험되었고, 분석에 대한 컷-오프 일자는 2021년 4월 18일이었다:
Figure pct00012
연구 설계에 대해서는 또한 도 1b를 참조한다.
파트 1(용량 증량)(분석에 대한 컷-오프 일자 2020년 10월 24일)의 결과
적격인 환자는 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 기준에 따른 측정가능한 MM을 가지며, 확립된 요법을 진행했거나 용인할 수 없었다. 용량 증량 단계의 1차 목적은 탈쿠에타맙의 안전성을 특성화하고 권장 2상 용량(RP2D)을 확인하는 것이다. 단계-상승 투여의 존재 또는 부재 하의 IV 또는 SC 탈쿠에타맙(0.5 내지 800 ㎍/㎏)의 증량되는 용량을 평가하였다. 주요 2차 목적은 탈쿠에타맙의 약동학(PK), 약력학, 및 예비 항종양 활성을 특성화하는 것을 포함한다. 유해 사건(AE)은 문헌[Common Terminology Criteria for AE, v4.03]을 사용하여 등급화하였고, 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 문헌[Lee et al., Blood 2014;124:188]에 따라 등급화하였다.
반응은 IMWG 기준에 따라 연구자에 의해 평가되었다. 평가된 대상체 중에서, 102명은 IV에 의해 탈쿠에타맙을 받았고 29명은 SC에 의해 탈쿠에타맙을 받았다. 중위 연령은 65세(범위 33 내지 80; 32%가 70 이상이었음)였고 23%는 국제 병기 분류 체계(International Staging System) III기 질환을 가졌다. 선행 요법의 중위 수는 6개(범위 2 내지 20개)였고, 대상체의 87%는 최종 요법 라인에 불응성이었고, 80%는 삼중-클래스 불응성이었고, 75%는 오중-클래스 노출이었고, 33%는 오중-클래스 불응성이었다. 13명(10%)의 대상체는 선행 셀리넥서 요법을 가졌고, 21명(15%)은 선행 BCMA-지향 요법을 가졌다.
가장 흔한 모든-등급 혈액학적 AE는 빈혈(52%), 호중구감소증(47%), 및 림프구감소증(41%)이었다. 가장 흔한 모든-등급 비혈액학적 AE는 CRS(47%), 미각이상(33%), 및 피로(32%)였다. 췌장 형질세포종의 환경에서의 임상적으로 무증상인 등급 4 증가된 리파제(7.5 ㎍/㎏ IV; 해소되지 않음) 및 등급 3 반구진 발진(135 ㎍/㎏ SC; 3 일 후에 해소됨)의 2가지 용량-제한 독성이 보고되었다. 치료-관련 등급 3 내지 4 AE는 환자의 50%에서 보고되었으며, 림프구감소증(21%) 및 호중구감소증(16%)이 가장 빈번하였다. 감염은 환자의 38%에서 보고되었고, 치료-관련 주입/주사 부위 반응(IV 및 SC)은 16%에서 보고되었다.
CRS는 환자의 48%에서 보고되었고, 모든 사건은 등급 3 중증도의 4명(3%)을 제외하고는 등급 1 내지 2였다. CRS는 일반적으로 제1 주기로 국한되었고, 중증도는 단계-상승 투여 및 SC 투여의 구현에 의해 완화되는 것으로 보인다. 신경독성은 7명(5%)의 환자에서 보고되었으며; 4명은 등급 1 내지 2 사건을 가졌고 3명은 등급 3 섬망(n=2) 및 혼란(n=1)을 가졌다. 신경독성 사건은 4명의 환자에서 CRS의 맥락에서 발생하였다.
IV 투여로부터의 PK 결과는 탈쿠에타맙의 반감기가 매주 투여를 지원함을 나타냈다. SC 결과는 IV 투여(유사한 용량에서)의 것보다 유사한 트로프(trough) 수준을 갖는 더 낮은 Cmax를 나타냈으며, 이는 그것을 바람직한 투여 옵션이 되게 한다.
탈쿠에타맙 치료는, T 세포 활성화 및 IL-10, IL-2Rα, 및 IL-6과 같은 사이토카인의 증가를 포함하는, 작용 기전을 지원하는 약력학적 변화로 이어졌다. IV 및 SC 투여에 의해 약력학적 마커의 유사한 유도가 관찰되었다.
전체 반응률은 IV 및 SC 코호트에 대해 각각 32% 및 36%였다. 더 최근의 용량 증량 코호트에서, 반응률은 계속 개선되었다(IV: 20 ㎍/㎏[67%], 60 ㎍/㎏[100%]; SC: 135 ㎍/㎏[50%], 405 ㎍/㎏[100%]). 1.0 ㎍/㎏ 용량에서 초기에 반응이 주목되었고, 엄격한 완전 반응은 1.5 ㎍/㎏ 용량에서 시작하여 달성되었다.
[표 5]
Figure pct00013
[표 6]
Figure pct00014
[표 7]
Figure pct00015
[표 8]
Figure pct00016
추가의 데이터 분석은 RP2D(예를 들어, 도 2a, 도 3a, 및 도 3b), SC 용량에 대한 전체 반응률, 및 지속기간 반응(예를 들어, 도 5a 내지 도 5d)에 대한 약동학 데이터 지원을 제공하였다. 제1 치료 용량 후의 평균 PK 프로파일(도 2a)은 5 내지 405 ㎍/㎏ SC 코호트에서 제1 용량 후에 노출이 용량-비례적이었음을 나타낸다. 405 ㎍/㎏ SC 코호트는 60 ㎍/㎏ IV 코호트보다 더 낮은 피크/트로프 비를 가졌고, 최대 EC90 초과의 노출을 유지했다. 따라서, 덜 빈번한 SC 투여를 위한 기회가 존재한다. 또한, 환자에서 ADA(항-약물 항체) 비율은 IV에 대해 12%(11/95)였고 SC에 대해 8%(3/38)였다. ADA는 안전성, PK, 또는 효능에 영향을 주는 것으로 보이지 않았다. 그리고 도 3a 및 도 3b에 의해 입증된 바와 같이, 45 ㎍/㎏ SC 초과의 용량에서 사이토카인(IL-10, IL-6, IL2Rα)의 일관된 유도가 관찰되었고; PD-1+ T 세포가 주변부에서 유도되었으며, 이는 T 세포 활성화를 나타내고; 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 일관된 T 세포 활성화가 관찰되었다.
데이터 분석은 또한, 1) 20 내지 180 ㎍/㎏ IV 및 235 내지 800 ㎍/㎏ SC의 최대 활성 용량에서, ORR은 66%(33/50)였고, VGPR 이상은 42%였고, 시간 경과에 따라 반응이 심화되었으며; 2) 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서, ORR은 69%(9/13)였고, 제1 확인된 반응까지의 중위 시간은 1개월(1 내지 2)이었고, 반응자의 6/9(67%)은 삼중-클래스 불응성이었고, 반응자의 2/9(22%)는 오중-약물 불응성이었음을 입증한다. 추가로, 반응의 지속기간(DPR) 데이터(도 5a, 분석 시점에 IV 코호트에 대한 데이터는 더 숙성되었음)는, 반응이 지속가능하고 시간 경과에 따라 심화되었으며, 모든 용량에 걸친 제1 확인된 반응까지의 중위 시간은 1개월(0.2 내지 3)이었음을 나타낸다. 12 개월 초과의 지속기간을 갖는 반응자에서, 9/10는 여전히 반응 중이었고, 6명은 CR 이상이었고, 4명은 2 년 초과의 DOR을 가졌다. 60 ㎍/㎏ IV 이상의 용량에서 6명의 반응자 중 1명이 중위 7.4-개월(5.1 내지 7.8) 추적조사에서 진행되었다. 405 ㎍/㎏ SC 이상의 용량에서 17명의 반응자 중 아무도 중위 3.7-개월(1.4 내지 6.5) 추적조사에서 진행되지 않았다.
파트 1(용량 증량 파트): SC 투여에 대한 추가의 환자 및 더 긴 추적조사(분석에 대한 컷-오프 일자 2021년 4월 18일)
상기 기재된 동일한 연구 설계를 사용하여 추가의 코호트 및 더 긴 추적조사 시간으로, 단계-상승 투여의 존재 또는 부재 하에 증량되는 용량의 탈쿠에타맙(5 내지 800 ㎍/㎏)의 피하(SC) 투여를 평가하였다(도 1b). 환자는 측정가능한 질환을 가져야 했으며, 이용가능한 모든 확립된 요법을 진행해 왔거나 용인할 수 없었다. 선행 BCMA-표적화 요법은 허용되었다. 예비투약(즉, 글루코코르티코이드, 항히스타민제, 및 해열제)은 단계-상승 용량 및 제1 전체 용량으로 제한되었지만; 제1 전체 용량 후에 스테로이드 필요성은 없었다.
평가된 총 82명의 SC 대상체 중에서, 30명은 10 및 60 ㎍/㎏의 단계-상승 용량을 갖는 405 ㎍/㎏의 RP2D로, 매주 1회(QW), SC에 의해 탈쿠에타맙을 받았다. 다른 환자는 QW 또는 2 주마다 5, 15, 45, 135, 또는 800 ㎍/㎏ 탈쿠에타맙의 SC 용량을 받았다. 평가된 82명의 대상체에 대한 중위 연령 범위는 63세였고(범위 42 내지 80; 27%가 70 이상이었음), 진단 이후 중위 시간은 5.9 년이었고(범위 1 내지 20 년), 16%는 국제 병기 분류 체계 III기 질환을 가졌다. 선행 요법의 중위 수는 6개(범위 2 내지 17개)였고, 대상체의 84%는 최종 요법 라인에 불응성이었고, 76%는 삼중-클래스 불응성이었고, 78%는 오중-클래스 노출이었고, 28%는 오중-클래스 불응성이었다. 대상체 중 20명(24%)은 선행 BCMA-지향 요법을 가졌다. 대상체의 인구 통계 및 질환 특징의 요약은 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00017
본 연구는 탈쿠에타맙이 405 ㎍/㎏의 RP2D에서 용인가능한 안전성 프로파일을 갖는다는 것을 나타냈다. AE로 인한 용량-제한 독성 및 사망은 RP2D에서 관찰되지 않았다. 혈구감소증은 주로 단계-투여 및 제1 및 제2 치료 주기에 국한되었다. 호중구감소증은 일반적으로 1 주 이내에 해소되었으며, 제1 및 제2 치료 주기로 제한되었다. 감염은 평가된 환자의 37%(등급 3 또는 4의 경우 9%)에서 관찰되었고, RP2D에서는 환자의 32%(등급 3 또는 4의 경우 3%)에서 관찰되었다. 신경독성은 SC 투여를 갖는 4명의 환자(모두 등급 1 또는 2)에서 관찰되었고, RP2D에서는 2명의 환자(7%)에서 관찰되었다. 주사-부위 반응은 환자의 17%(RP2D에서의 환자를 포함함)에서 발생하였지만, 경미하고 관리가능했다(모두 등급 1 또는 2). 피부-관련 AE(피부 박리, 소양증, 발진, 및 손발톱 장애를 포함함)는 환자의 67%에서 발생하였고, RP2D에서는 환자의 77%에서 발생하였다(대부분 등급 1 또는 2). 손발톱 장애(손발톱 탈락 및 손발톱 이상증을 포함함)는 환자의 21%(RP2D에서는 환자의 27%)에서 발생하였다.
가장 흔한 모든-등급 혈액학적 AE는 호중구감소증(임의의 등급에서 57%, 등급 3 또는 4에서 49%), 빈혈(임의의 등급에서 45%, 등급 3 또는 4에서 28%), 백혈구감소증(임의의 등급에서 26%, 등급 3 또는 4에서 20%), 및 혈소판감소증(임의의 등급에서 28%, 등급 3 또는 4에서 18%)이었다. 가장 흔한 모든-등급 비혈액학적 AE는 CRS(임의의 등급에서 67%, 등급 3 또는 4에서 1%), 미각이상(임의의 등급에서 46%, 등급 3 또는 4에서는 해당 없음), 및 피로(임의의 등급에서 32%, 등급 3 또는 4에서 0%)였다. 405 ㎍/㎏의 RP2D에서 관찰된 가장 흔한 모든-등급 비혈액학적 AE는 CRS(임의의 등급에서 73%, 등급 3 또는 4에서 2%), 미각이상(임의의 등급에서 60%, 등급 3 또는 4에서 NA), 및 연하곤란(임의의 등급에서 37%, 등급 3 또는 4에서 0%)이었다. 탈쿠에타맙의 안전성 프로파일에 대한 데이터의 요약은 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00018
모든 대상체에서 CRS는 일반적으로 등급 1 또는 2로 제한되었으며(등급 3 CRS를 갖는 1명의 환자는 제외함), 증증도는 단계-상승 용량 및 SC 투여의 구현에 의해 완화되는 것으로 보인다(도 14). CRS 발병까지의 중위 시간은 2 일(범위 1 내지 22 일)이었고, CRS의 중위 지속기간은 2 일(범위 1 내지 7 일)이었다. SC 탈쿠에타맙으로 치료된 82명의 환자 중에서, 67%는 이들의 CRS를 치료하기 위한 지원 조치(예를 들어, 토실리주맙, 스테로이드, 비강 캐뉼라에 의한 저유량 산소, 및 혈관 수축제)를 받았다. 대부분의 환자는 CRS에 대한 지원 조치로서 1회 용량의 토실리주맙만을 가졌다. CRS를 경험한 환자에 관한 데이터의 요약은 표 11에 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00019
반응자에 대해 6.3 개월(범위 1.4 내지 12 개월)의 중위 추적조사를 갖는 30명의 환자에게 405 ㎍/㎏ SC QW의 RP2D를 투여하였다. 데이터 분석(도 4)은, 증량되는 용량의 탈쿠에타맙(5 내지 800 ㎍/㎏)에 대해 75명의 환자에서(82명의 환자 모두가 평가에 이용가능하지는 않았음에 유의함), ORR은 53.3%(40/75)였으며 VGPR 이상은 44%였고; 2) 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서, ORR은 70%(21/30)였고, VGPR 이상은 60%였고, 제1 확인된 반응까지의 중위 시간은 1 개월이었고(범위 0.2 내지 3.8 개월), 반응자의 15/23(65.2%)는 삼중-글래스 불응성이었고, 반응자의 5/6(83.3%)는 오중-약물 불응성이었음을 입증한다. ORR은 1회 이상의 용량의 탈쿠에타맙 및 2011 국제 골수종 연구 그룹 반응 기준에 따른 1개 이상의 기준선-후 질환 평가를 가진 평가가능한 환자에서 평가되었다. IV 및 SC 코호트에 걸쳐 6명의 평가가능한 환자 중에서, RP2D 코호트 내의 1 명의 대상체를 포함하여, 4명이 10-6에서 음성 MRD CR/sCR을 가졌다. 음성 MRD는 1명의 평가가능한 환자에서 완전 반응-후 7 개월 지속되었다.
추가로, 반응의 지속기간 데이터(도 5b)는 45 내지 800 ㎍/㎏ 범위의 탈쿠에타맙의 SC 용량으로 치료된 40명의 환자에서 반응이 지속가능하고 시간 경과에 따라 심화되었음을 나타낸다. 405 ㎍/㎏ SC QW의 RP2D(도 5c)에서, 반응의 중위 지속기간에 도달하지 않았고 6.3 개월(범위 1.4 내지 12.2+ 개월)의 중위 추적조사 후에는, 17/21의 반응자(81%)가 생존하였고 탈쿠에타맙 치료 상에 남아 있었다. 모든 SC 코호트에 걸쳐, 6.8 개월(범위 1.4 내지 16.3+ 개월)의 중위 추적조사 후에는, 31/40의 반응자(78%)가 탈쿠에타맙 치료 상에 남아 있었다. IV 코호트에 대한 데이터(도 5a)는 더 숙성되었으며, 심지어 치료적 용량 이하에서도, 더 긴 추적조사를 갖는 환자에서 반응이 22+ 개월에 진행 중이었다.
추가의 데이터 분석은 405 ㎍/㎏의 SC RP2D에 대한 약동학(PK) 데이터 지원을 제공하였다(도 2b). RP2D는 낮은 피크/트로프 비를 나타냈고, 최대 EC90 초과의 노출을 유지하였다. SC 탈쿠에타맙으로 치료된 50명의 환자 중 6명(12%)에서, 환자는 일반적으로 낮은 역가의 항-약물 항체를 나타냈다. 추가로, 항-약물 항체는 안전성, PK, 또는 효능에 영향을 주는 것으로 보이지 않았다. 탈쿠에타맙 투여 후, PD-1 양성 T 세포가 주변부에 유도되었으며, 이는 T 세포 활성화를 나타냈다(도 3b). PD-1+ T 세포의 일관된 유도가 RP2D 코호트에서 관찰되었다. 또한, 사이토카인(즉, IL-10, IL-6, IL-2Rα)의 일관된 유도가 45 ㎍/㎏ SC 초과의 용량에서 관찰되었다.
405 ㎍/㎏에 더하여, 800 ㎍/㎏의 탈쿠에타맙이 또한 양호하게 용인되었고 고도로 효과적이었다. 매주 또는 2 주마다 800 ㎍/㎏의 탈쿠에타맙으로 환자를 치료하였다.
결론, 제1 데이터 컷오프
탈쿠에타맙은 모든 용량에 걸쳐 관리가능한 안전성 프로파일을 가졌다: 대부분의 CRS 사건(67%)은 등급 1 내지 2였으며 일반적으로 제1 단계-상승 및 전체 용량에 국한되었고; 단계-상승 투여는 높은 등급의 CRS를 완화시켰으며; 주로 1등급 내지 2등급인 신경독성 사례의 발생률이 낮았다. 탈쿠에타맙 특이적 피부-관련 AE(피부 박리, 소양증, 발진, 및 손발톱 장애)는 환자의 67%에서 발생하였다.
더 큰 반응은 더 높은 용량에서 달성되었다: 데이터 분석은, 증량되는 용량의 탈쿠에타맙(5 내지 800 ㎍/㎏)에 대해 75명의 환자에서(82명의 환자 모두가 평가에 이용가능하지는 않았음에 유의함) ORR은 53.3%(40/75)였으며 VGPR 이상은 44%였고; 2) 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서, ORR은 70%였음을 입증한다. 추가로, 반응의 지속기간 데이터는 반응이 지속가능하고 시간 경과에 따라 심화되었음을 나타낸다.
파트 1 및 2: SC 투여에 대한 추가의 환자 및 더 긴 추적조사(분석에 대한 컷-오프 일자 2021년 7월 19일)
2021년 7월 19일 현재, 97명의 대상체가 탈쿠에타맙 SC 투여에 대한 파트 1 및 2에 등록되었으며, 1회 용량 이상의 탈쿠에타맙을 받았다. 30명의 대상체(파트 2 대상체를 포함함)가 10 및 60 ㎍/㎏ 단계-상승 용량에 이어서 매주 405 ㎍/㎏ SC 치료 용량(제1 선택된 RP2D)을 받도록 등록되었다. 23명의 대상체(파트 2 대상체를 포함함)가 10, 60, 및 300 ㎍/㎏ 단계-상승 용량에 이어서 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 치료 용량(제2 선택된 RP2D)을 받도록 등록되었다.
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙 SC를 받는 30명의 대상체에 대한 중위 연령은 61.5세(범위: 46 내지 80세)였고, 7명(23.3%)의 대상체가 70세 이상이었다. 선행 치료 용법의 중위 수는 6회(범위: 2 내지 14회)였다. 30명의 대상체 모두(100%)는 선행 삼중-노출되었고(선행 요법은 PI, IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음) 80.0%는 선행 오중-노출되었다(선행 요법은 2개 이상의 PI, 2개 이상의 IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음). 특히, 30명의 대상체 모두는 항-CD38 단일클론 항체 요법에 불응성이었고, 76.7%는 삼중-불응성이었고, 20.0%는 오중-불응성이었다.
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙 SC를 받는 23명의 대상체에 대한 중위 연령은 60.0세(범위: 47 내지 84세)였고, 7명(30.4%)의 대상체가 70세 이상이었다. 선행 치료 용법의 중위 수는 5회(범위: 1 내지 17회)였다. 22명의 대상체(95.7%)는 선행 삼중-노출이었고(선행 요법은 PI, IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음) 69.6%는 선행 오중-노출이었다(선행 요법은 2개 이상의 PI, 2개 이상의 IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음). 특히, 78.3%는 항-CD38 단일클론 항체 요법에 불응성이었고, 65.2%는 삼중-불응성이었고, 21.7%는 오중-불응성이었다.
임의의 투여량으로 탈쿠에타맙 SC를 받는 97명의 대상체에 대한 중위 연령은 64.0세(범위: 39 내지 84세)였고, 28명(28.9%)의 대상체가 70세 이상이었다. 선행 치료 용법의 중위 수는 6회(범위: 1 내지 17회)였다. 96명의 대상체(99.0%)는 선행 삼중-노출이었고(선행 요법은 PI, IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음) 78.4%는 선행 오중-노출이었다(선행 요법은 2개 이상의 PI, 2개 이상의 IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함하였음). 특히, 대상체의 90.7%는 항-CD38 단일클론 항체 요법에 불응성이었고, 71.1%는 삼중-불응성이었고, 22.7%는 오중-불응성이었다.
다른 102명의 대상체는 본 연구에서 탈쿠에타맙 IV 용량으로 치료되었다. 탈쿠에타맙 IV의 효능 및 안전성 프로파일은 탈쿠에타맙 SC의 것들과 유사하다.
효능
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
질환 평가는 2011 IMWG 반응 기준에 기초하여 연구자에 의해 실행되었다. 데이터 컷오프 현재, 매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙으로 치료된 30명의 대상체 모두는 1회 이상의 용량후 질환 평가를 가졌다(즉, 반응 평가가능한 집단). 30명의 대상체에 대한 데이터 컷오프 현재 중위 추적조사는 11.27 개월(4.2 내지 15.2 개월의 범위)이었고, ORR은 70.0%였다(표 12). 이들 중에서, 최상의 확인된 반응으로서 2명의 대상체(6.7%)는 sCR을 가졌고, 1명의 대상체(3.3%)는 CR을 가졌고, 14명의 대상체(46.7%)는 VGPR을 가졌고, 4명의 대상체(13.3%)는 PR을 가졌다. 최상의 확인된 반응으로서 진행성 질환을 가진 대상체는 없었고, 9명의 대상체(30.0%)는 안정한 질환을 가졌다(표 12). 반응자 중에서, 제1 확인된 반응(PR 이상) 까지의 중위 시간은 0.92 개월(범위: 0.2 내지 5.4 개월)이었고, 데이터 컷오프 현재 반응의 중위 지속기간에는 도달하지 않았다.
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙을 받는 23명의 대상체 중에서, 18명의 대상체가 연구자에 의해 반응 평가가능하였다. 30명의 대상체에 대한 데이터 컷오프 현재 중위 추적조사는 3.65 개월(0.0 내지 12.0 개월의 범위)이었고, ORR은 66.7%였다(표 12). 이들 중에서, 최상의 확인된 반응으로서 2명의 대상체(11.1%)는 sCR을 가졌고, 2명의 대상체(11.1%)는 CR을 가졌고, 5명의 대상체(27.8%)는 VGPR을 가졌고, 3명의 대상체(16.7%)는 PR을 가졌다. 최상의 확인된 반응으로서 진행성 질환을 가진 대상체는 없었고, 6명의 대상체(33.3%)는 안정한 질환을 가졌다(표 12). 반응자 중에서, 제1 확인된 반응(PR 이상) 까지의 중위 시간은 1.17 개월(범위: 0.4 내지 11.1 개월)이었고, 반응의 중위 지속기간은 5.62 개월이었다(95% CI 3.71, NE).
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
임의의 용량의 탈쿠에타맙 SC를 받는 97명의 대상체(7.46 개월[0.0 내지 18.0 개월 범위]의 중위 추적조사를 가짐) 중에서, 84명이 연구자에 의해 반응 평가가능하였다. 이러한 84명의 대상체에 대한 ORR은 56.0%였다. 이들 중에서, 최상의 확인된 반응으로서 6명의 대상체(7.1%)는 sCR을 가졌고, 4명의 대상체(4.8%)는 CR을 가졌고, 26명의 대상체(31.0%)는 VGPR을 가졌고, 11명의 대상체(13.1%)는 PR을 가졌다(표 12). 반응자 중에서, 제1 확인된 반응(PR 이상)까지의 중위 시간은 1.15 개월(범위: 0.2 내지 11.1 개월)이었고, 데이터 컷오프 현재 반응의 중위 지속기간에는 도달하지 않았다.
[표 12]
Figure pct00020
안전성
치료-유발 유해 사건
IV 및 SC 투여 경로 둘 모두에서 탈쿠에타맙을 평가하였으며, 이는 유사한 안전성 프로파일을 나타냈다. SC 투여는 환자 및 의료인에게 더 편리한 치료 옵션을 제공하며, SC 투여만이 진척 중에 개발되고 있다. 따라서, 하기 제시된 데이터는 탈쿠에타맙 SC 투여를 이용한 경험을 요약한다.
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
데이터 컷오프 일자 현재 매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받는 30명의 대상체 모두는 1개 이상의 TEAE를 가졌다(표 13).
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙으로 치료된 대상체(대상체의 20% 이상)에 대한 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 사이토카인 방출 증후군(CRS)(76.7%); 호중구감소증(66.7%); 빈혈, 미각이상(각각 60.0%); 림프구감소증, 백혈구감소증(각각 40.0%); 혈소판감소증, 연하곤란, 피부 박리(각각 36.7%); 피로, 손발톱 장애(각각 30.0%); 구갈, 저인산혈증, 소양증(각각 26.7%); 두통, 설사, 오심, 발진, 체중 감소(각각 23.3%); 발열, 건조 피부, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 감마-글루타밀트랜스퍼라제 증가, 구인두통(각각 20.0%)이었다.
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 대상체는 치료 중단으로 이어진 TEAE를 갖지 않았다(표 13).
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
데이터 컷오프 일자 현재 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받는 23명의 대상체 중에서 91.3%가 1개 이상의 TEAE를 가졌다(표 13).
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D에서 탈쿠에타맙으로 치료된 대상체(대상체의 20% 이상)에 대한 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 CRS(78.3%); 호중구감소증, 구갈(각각 43.5%); 미각이상, 피로, 피부 박리, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가(각각 30.4%); 빈혈, 건조 피부, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가(각각 26.1%); 림프구감소증, 혈소판감소증, 식욕 감소, 저칼륨혈증(각각 21.7%)이었다.
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 대상체는 치료 중단으로 이어진 TEAE를 갖지 않았다(표 13).
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
데이터 컷오프 현재 탈쿠에타맙 SC의 임의의 용량을 받는 97명의 대상체 중에서 95.9%가 1개 이상의 TEAE를 가졌다(표 13).
가장 빈번하게 보고된 TEAE(대상체의 20% 이상)는 CRS(70.1%); 호중구감소증(54.6%); 빈혈(46.4%); 미각이상(45.4%); 혈소판감소증, 피부 박리(각각 30.9%); 림프구감소증, 백혈구감소증, 피로(각각 28.9%); 구갈(25.8%); 발열(23.7%); 연하곤란, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가(각각 22.7%); 오심, 손발톱 장애(각각 21.6%); 설사, 체중 감소(각각 20.6%)였다.
2명의 대상체(2.1%)는 치료 중단으로 이어진 TEAE를 가졌다(표 13): 1명의 대상체는 선행 화학요법 용법(연구 약물에 관련되지 않음)에 관련된 등급 3 심부전을 경험하였고, 1명의 대상체는 등급 1 반구진 발진을 경험하였다(연구 약물에 관련됨; 최악의 등급은 등급 3이었음; 사건이 등급 1로 개선되었지만 대상체는 동의를 철회하였음).
[표 13]
Figure pct00021
Figure pct00022
용량-제한 독성(DLT)
DLT는 파트 1(용량 증량)에서만 평가하였다. 파트 1에서, 매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받은 대상체는 DLT를 경험하지 않았고, 2 주마다 800 ug/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받은 1명의 대상체는 DLT를 경험하였다(표 13). 파트 2에서의 대상체는 DLT 기준을 충족시키는 TEAE를 경험하지 않았다.
SC 탈쿠에타맙의 임의의 용량을 받는 대상체에서 3개의 DLT가 보고되었다(표 13). 1명의 대상체는 탈쿠에타맙 SC의 2회의 매주 135 ㎍/㎏ 치료 용량을 받은 후에 등급 3 반구진 발진의 SAE(탈쿠에타맙에 관련될 가능성이 매우 높은 것으로 간주됨)를 보고하였다. SAE는 데이터 컷오프 현재 등급 1로 개선되었다. 1명의 대상체는 탈쿠에타맙 SC의 단일 800 ㎍/㎏ 치료 용량(매주 일정)을 받은 후에 등급 3 반구진 발진을 경험하였으며, 이는 관련될 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 1명의 대상체는 단일 800 ug/㎏ 치료 용량(2 주마다의 일정)을 받은 후에 등급 3 발진을 경험하였으며, 이는 관련될 가능성이 매우 높은 것으로 간주되었다. 둘 모두의 사건이 해소되었고, 대상체는 치료를 계속하였고, 데이터 컷오프 현재 치료 상에 남아 있다.
등급 3 이상의 치료-유발 유해 사건
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받는 25명(83.3%)의 대상체는 등급 3 이상의 TEAE를 가졌다. 등급 3 CRS 및 감염-관련 TEAE는 매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 각각 1명씩의 대상체(3.3%)에 대해 보고되었다. 등급 3 이상의 신경독성 사건, 또는 주입/주사 반응을 가진 대상체는 없었다. 치명적인(등급 5) TEAE를 가진 대상체는 없었다(표 13).
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙을 받는 17명(73.9%)의 대상체는 등급 3 이상의 TEAE를 가졌다. 등급 3 감염-관련 TEAE는 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 1명의 대상체(4.3%)에 대해 보고되었다. 등급 3 이상의 CRS, 신경독성 사건, 또는 전신 투여 관련 반응, 또는 국소 주사 부위 반응을 가진 대상체는 없었다. 1명의 대상체는 등급 5 TEAE를 가졌다(표 13).
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
SC 탈쿠에타맙의 임의의 용량을 받는 79명(81.4%)의 대상체는 등급 3 이상의 TEAE를 가졌다. 등급 3 이상의 CRS 및 감염-관련 TEAE는 각각 1명(1.0%)의 대상체 및 9명(9.3%)의 대상체에 대해 보고되었다. 등급 3 이상의 신경독성 사건, 주입/주사 반응을 가진 대상체는 없었다(표 13). 1명의 대상체는 연구자가 연구 치료에 관련된 것으로 간주하지 않은 등급 5 신경내분비 암종을 가졌고, 1명의 대상체는 등급 5 TEAE를 가졌다(표 13).
심각한 유해 사건
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙 SC를 받는 30명의 대상체 중에서, 10명의 대상체(33.3%)에 대해 심각한 TEAE가 보고되었다. 1명 초과의 대상체에서 심각한 것으로 보고된 유일한 사건은 CRS(2명의 대상체, 6.7%)였다.
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙 SC를 받는 23명의 대상체 중에서, 5명의 대상체(21.7%)에 대해 심각한 TEAE가 보고되었다. 1명 초과의 대상체에서 심각한 것으로 보고된 유일한 사건은 발열(2명의 대상체, 8.7%)이었다.
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
심각한 TEAE는 탈쿠에타맙 SC를 받는 37명의 대상체(38.1%)에 대해 보고되었다(표 13). 1명 초과의 대상체에 의해 보고된 심각한 유해 사건은 CRS(6명의 대상체, 6.2%), 발열(5명의 대상체, 5.2%), 고칼슘혈증, 열성 호중구감소증, 골 통증(3명의 대상체, 3.1%), 인플루엔자, 요로 감염, 졸림(2명의 대상체, 2.1%)이었다. 13명(13.4%)의 대상체는 연구 약물-관련 심각한 유해 사건을 가졌으며; 이들 중에서, 1명 초과의 대상체에 의해 CRS(7.3%) 및 발열(3.7%)이 보고되었다.
사망
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
데이터 컷오프 일자 현재 탈쿠에타맙 SC를 받는 하기와 같은 7명의 대상체가 사망하였다: 질환 진행으로 인한 3명의 대상체, 연구 약물에 관련되지 않은 것으로 간주된 신경내분비 암종의 TEAE로 인한 1명, 및 후속 항암 요법 없이 마지막 용량의 100 일 이내에 알려지지 않은 이유로 인한 3명의 대상체.
사이토카인 방출 증후군(CRS)
탈쿠에타맙의 작용 기전은 종양 환경에서의 T 세포의 결합 및 활성화 및 사이토카인의 방출에 기초하므로, CRS는 탈쿠에타맙을 받는 환자에서 예상되고, CRS는 탈쿠에타맙에 대한 중요한 확인된 위험이며, 모든 진행 중인 임상 연구 및 계획된 임상 연구에 완화 전략이 준비되어 있다. CRS의 위험을 감소시키기 위해, 대상체는 탈쿠에타맙의 단계-상승 용량, 및 각각의 단계-상승 용량 및 프로토콜에 따른 탈쿠에타맙의 제1 치료 용량 전에 예비투약(글루코코르티코이드, 항히스타민제, 및 해열제)을 받는다.
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
CRS는 매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 23명의 대상체(76.7%)에서 보고되었으며, 주로 등급 1(60.0%) 또는 등급 2(1033%)였다(표 13). 1명의 환자(3.3%)가 등급 3 CRS 사건을 경험하였으며; 그 환자는 회복되고 치료를 계속하였다. CRS는 주기 1에서 초기 용량 중에만 관찰되었고, CRS의 중위 지속기간은 2 일(범위: 1 내지 3 일)이었다. 22명의 대상체(73.3%)는 CRS에 대한 치료로서 지원 조치를 받았다(18명[60%]이 토실리주맙을 받았고, 각각 1명씩의 대상체[3.3%]가 코르티코스테로이드, 혈관 수축제, 및 보충 산소를 받았음).
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
CRS는 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 RP2D를 받는 18명의 대상체(78.3%)에서 보고되었으며, 모두 등급 1(52.2%) 또는 등급 2(26.1%)였다(표 13). CRS는 주기 1에서 초기 용량 중에만 관찰되었고, CRS의 중위 지속기간은 2 일(범위: 1 내지 5 일)이었다. 17명의 대상체(73.9%)는 CRS에 대한 치료로서 지원 조치를 받았다(15명[65.2%]이 토실리주맙을 받았고, 각각 1명씩의 대상체[4.3%]가 코르티코스테로이드 및 보충 산소를 받았음).
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
CRS는 탈쿠에타맙 SC를 받는 대상체의 70.1%에서 보고되었으며, 주로 등급 1(50.5%) 또는 등급 2(18.6%)였다(표 13). 1명의 대상체(1.0%)는 등급 3 CRS 사건을 나타냈다. CRS 및 관련 증상의 발생률은 용량 의존성인 것으로 보였다. CRS는 주기 1에서 초기 용량 중에만 관찰되었고, CRS의 중위 지속기간은 2 일(범위: 1 내지 5 일)이었다. 65명의 대상체(67.0%)는 CRS에 대한 치료로서 지지 조치를 받았다(50명[51.5%]이 토실리주맙을 받았고, 4명의 대상체[4.1%]가 스테로이드를 받았고, 2명의 대상체[2.1%]가 혈관 수축제를 받았고, 8명의 대상체[8.2%]가 보충 산소를 받았음).
신경학적 유해 사건
탈쿠에타맙의 작용 방식에 기초하여, 신경독성은 중요한 잠재적 위험으로서 확인된다. 2018 년 6월에, ASTCT의 구성원은 CAR-T 세포에 의해 유도되고 다른 생물제제에 적용될 수 있는 CRS 및 ICANS 사건에 대한 중증도 등급화 체계를 개발하였다. 그것은 2019년 4월에 공개되었다. 본 연구는 2018년 1월에 시작되었으며; 결과적으로, 본 연구의 파트 1 및 파트 2에서의 TEAE는 ASTCT 지침을 사용하여 코딩되지 않았다. 이를 후향적으로 관리하기 위해, (연구자-평가 관련성에 무관하게) 잠재적 신경독성 사건은 사전결정된 목록에 대해 신경계 장애 및 정신과적 장애의 기관계 대분류(system organ class)로 보고된 TEAE의 검토를 통해 출원인의 의료 팀에 의해 확인되었다. 탈쿠에타맙-관련으로서 연구자에 의해 판단된 이러한 사건의 서브세트는 신경독성 사건으로 간주되었다. 본 연구의 파트 3 및 다른 진행 중인 연구 또는 계획된 연구에서의 TEAE는 ASTCT 지침에 따라 코딩되고 신경독성 보고를 위한 용어 ICANS을 사용할 것이다.
매주 405 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙 SC를 받는 30명의 대상체 중에서, 2명(6.7%)의 대상체에서 신경독성 사건이 보고되었다. 보고된 신경독성 사건 중에서, 1명 초과의 대상체에 의해 보고된 것은 없었다.
2 주마다 800 ㎍/㎏ SC의 탈쿠에타맙 RP2D
매주 405 ㎍/㎏ SC의 RP2D로 탈쿠에타맙 SC를 받는 23명의 대상체 중에서, 보고된 신경독성 사건은 없었다.
모든 탈쿠에타맙 SC 코호트
데이터 컷오프 현재 탈쿠에타맙 SC의 임의의 용량을 받는 97명의 대상체 중에서, 신경독성 사건은 5명(5.2%)의 대상체에서 보고되었다. 보고된 신경독성 사건 중에서, 1명 초과의 대상체에 의해 보고된 것은 없었다.
약동학적 특성
2021년 3월 25일 현재(본 연구에서의 PK 데이터에 대한 컷오프), PK 데이터는 매주 5 내지 800 ㎍/㎏ 범위의 용량 및 MonumenTAL-1로부터의 2 주마다 800 ㎍/㎏의 용량에서 SC 탈쿠에타맙으로 치료된 69명의 대상체로부터 이용가능하다. PK 데이터는 또한 2 주마다 0.5 내지 3.38 ㎍/㎏ 및 매주 1.5 내지 180 ㎍/㎏ 범위의 용량에서 IV 탈쿠에타맙으로 치료된 100명의 대상체로부터 이용가능하다. 안전성, 효능, 및 PK에 기초하여, 매주 405 ㎍/㎏ SC 투여를 추정 RP2D로서 확인하고, MonumenTAL-1의 파트 2 및 파트 3에서 평가하였다(작업상의 편의를 위해 400 ㎍/㎏).
IV 투여 후, 예비 결과는 Cmax가 IV 주입의 종료시에 발생하였음을 입증하였다. 탈쿠에타맙 수준은 대략 7 일의 제거 반감기(t1/2)로 신속하게 감소하였다. 1.5 내지 180 ㎍/㎏의 범위에 걸쳐 IV 치료 후에 대략 용량 비례적 방식으로 노출이 증가했다.
탈쿠에타맙을 매주 또는 2 주마다 피하 투여한 후에 탈쿠에타맙의 PK를 추가로 평가하였다. 매주 SC 투여 후, 농도-시간 프로파일은 덜 변동되고 더 지속적인 패턴을 입증하였다. 예비 결과는 개별 Tmax가 제2일 내지 제8일에 발생했음을 시사했다. 탈쿠에타맙의 유사한 용량 수준에서, Cmax는 IV 치료의 것보다 대략 5.6-배 더 낮았고; 탈쿠에타맙 트로프 수준은 IV와 SC 투여 사이에서 유사하였다. 스폰서는 매주 400 ㎍/㎏ SC가 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC에서의 것들에 비교하여 정상 상태에서 더 높은 평균 Ctrough, 더 낮은 평균 Cmax, 및 유사한 평균 Cavg를 유발할 것임을 인정한다. 그러나, 탈쿠에타맙 PK에서의 대상체간 가변성은 실질적이었으며, 예를 들어, 대부분의 PK 파라미터에 대한 CV는 50% 초과였다. 결과적으로, 정상 상태에서의 Ctrough 및 Cmax는 매주 400 ㎍/㎏ SC와 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 사이에서 실질적으로 중첩되었다. 매주 400 ㎍/㎏ SC 및 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 둘 모두는 관찰된 효능 및 안전성에 기초하여 RP2D로서 확인되었다. 탈쿠에타맙의 독특하고 신규한 작용 기전으로 인해, Cmax가 효능을 위한 원동력인지 여부는 명확하지 않다. 그러나, 둘 모두의 용량 용법으로부터의 탈쿠에타맙 Ctrough는 생체외 세포독성 검정에서 확인된 최대 효과(EC90) 값보다 더 높거나 유사했다. 또한, 매주 405 ㎍/㎏ 및 2 주마다 800 ㎍/㎏ 이상의 용량 수준에서, 평균 탈쿠에타맙 농도는 다발성 골수종 환자(n=6)로부터의 골수 단핵 세포를 사용하여 생체외 세포독성 검정으로부터 얻어진 최대 EC90보다 더 높았다. 본 검정은 건강한 공여자로부터의 T 세포와의 공동-배양에서 다발성 골수종을 갖는 환자의 골수 샘플로부터의 단핵 세포를 사용하여 사멸화를 유도하는 탈쿠에타맙의 능력을 평가하였다. 주기 3에서 이용가능한 정상-상태 데이터에 기초하여, 매주 SC 투여 후의 평균 누적비(AUCtau에 기초함)는 1.7 내지 5.1의 범위였다. 추가로, 예비 집단 PK 분석 및 비-구획 분석은 매주 SC 투여 후 평균 생체이용률이 48%였음을 나타냈다.
매주(400 ㎍/㎏) 및 2 주마다(800 ㎍/㎏) 다중 SC 투여 후에 주기 1 및 주기 3에 대한 2021년 3월 25일 현재 탈쿠에타맙 PK 파라미터의 요약을 표 14에 제공한다.
[표 14]
Figure pct00023
면역원성
2021년 4월 7일 현재(연구 64007957MMY1001에서 면역원성 데이터에 대한 컷오프), 161명의 대상체(IV 및 SC 치료)로부터의 샘플을 면역원성에 대해 평가하였다. 예비 결과는 IV 투여(최대 180 ㎍/㎏)의 경우에 100명 중 12명의 대상체(12%) 및 SC 투여(최대 800 ㎍/㎏)의 경우에 61명 중 7명의 대상체(11%)가 탈쿠에타맙에 대한 ADA에 대해 양성이었음을 나타냈다. 2명의 대상체를 제외하고는, 대부분의 대상체에서 역가가 낮았다(검정의 최소 필요 희석[20]과 동일함). 예비 평가에 기초하여, ADA는 탈쿠에타맙의 노출에 영향을 주는 것으로 보이지 않는다.
초기 과학 자문의 일부로서, CHMP는 시판 허가를 위해 면역원성에 대한 1-년 데이터를 제공할 필요성을 강조하였다. 면역원성 데이터는 본 연구로부터 이미 얻어졌고(파트 1 및 2) 파트 3(2상)으로부터 수집될 것이다. 제출 시점에, 1-년 데이터는 1 년 후에 여전히 연구에 있는 파트 1 및 파트 2의 대상체로부터 이용가능할 것이다. 또한, 본 연구의 파트 3의 대상체로부터의 대략 6 개월의 면역원성 데이터가 포함될 것이다.
약력학적 특성
2021년 2월 5일의 데이터 컷오프 현재, MomenTAL-1에서 RP2D로 치료된 28명의 참가자에 대해 약력학적 데이터가 이용가능하다. 405 ㎍/㎏ SC 탈쿠에타맙을 받은 대상체는 제안된 작용 기전과 일치하는 약력학적 변화를 입증하였다. 이들은 IL-10(중위 최대 배수 변화 8.582; 범위: [1.42 내지 73.82]), IL-2Rα(3.866; 1.47 내지 27.84), 및 IL-6(87.800; 1.45 내지 1841.25)과 같은 사이토카인의 일관된 증가를 포함하였다. 또한, CD25(중위 최대 배수 변화 1.87[범위: 0.72 내지 9.76]), PD-1(1.94; 1.09 내지 6.51), HLA-DR(1.324; 0.76 내지 5.64), CD38(2.952; 0.6 내지 11.30), LAG-3(3.221; 1.16 내지 11.36), TIM-3(3.442; 1.06 내지 15.09)과 같은 CD3+ T 세포 상의 활성화 마커의 증가된 발현에 의해 입증되는 바와 같은 T 세포 활성화의 유도 및 총 T 세포 절대 카운트(0.623; 0.2 내지 4.18)의 변화에 의해 나타나는 바와 같은 T 세포 재분포가 또한 405 ㎍/㎏ 코호트에서 관찰되었다.
결론 최신 데이터 컷오프
2021년 7월 19일 현재, 95명의 환자가 SC 탈쿠에타맙을 받았다. RP2D는 원래 10 및 60 ㎍/㎏의 단계-상승 용량을 갖는 405 ㎍/㎏ 탈쿠에타맙의 매주 SC 용량으로서 확인되었다. 덜 빈번한 투여를 필요로 하는 대안적인 투약 일정을 계속 조사하였다. 2 주마다의 RP2D는 또한 10, 60, 및 300 ㎍/㎏의 단계-상승 용량을 갖는 800 ㎍/㎏ 탈쿠에타맙의 SC 용량으로서 확인되었다.
30명의 환자가 매주 405 ㎍/㎏ 투여 일정을 받았다(중위 연령: 61.5 세[범위: 46 내지 80]; 63% 남성; 100% 삼중-클래스 노출; 80% 오중-약물 노출; 77% 삼중-클래스 불응성, 20% 오중-약물 불응성; 30% 선행 BCMA-지향 요법). 23명의 환자가 2 주마다 800 ㎍/㎏ 투여 일정을 받았다(중위 연령: 60.0 세[범위: 47 내지 84]; 52% 여성; 96% 삼중-클래스 노출; 70% 오중-약물 노출; 65% 삼중-클래스 불응성, 22% 오중-약물 불응성; 17% 선행 BCMA-지향 요법).
어느 하나의 RP2D에도 AE로 인한 치료 중단은 없었다. 매주 405 ㎍/㎏ 용량에서 가장 흔한 AE는 CRS(73%; 등급 3/4: 3%), 호중구감소증(67%; 등급 3/4: 60%), 및 미각이상(60%; 모두 등급 1/2)이었고; 피부-관련 AE는 환자의 77%(손발톱 장애: 30%)에서 발생하였고, 감염은 환자의 37%(등급 3/4: 3%)에서 발생하였다. 2 주마다 800 ㎍/㎏ 용량에서 가장 흔한 AE는 CRS(78%; 모두 등급 1/2), 구갈(44%; 모두 등급 1/2), 및 호중구감소증(44%; 등급 3/4: 35%)이었고; 피부-관련 AE는 환자의 65%(손발톱 장애: 17%)에서 발생하였고, 감염은 환자의 13%(등급 3/4: 4%)에서 발생하였다.
7.5 개월(범위: 0.9 내지 15.2)의 중위 추적조사에서, 매주 405 ㎍/㎏ 용량으로 치료된 30명의 반응-평가가능한 환자에서 전체 반응률(ORR)은 70%(매우 양호한 부분 반응 이상[VGPR 이상]: 57%)였다. 3.7 개월(0.0 내지 12.0 범위)의 중위 추적조사에서, 2 주마다 800 ㎍/㎏ 용량을 받은 17명의 반응-평가가능한 환자에서 ORR은 71%(VGPR 이상: 53%)였다. 둘 모두의 코호트에서 반응은 지속가능하고 시간 경과에 따라 심화되었으며(도면); 반응의 중위 지속기간에는 도달하지 않았다. 대부분의 반응은 6 개월에 유지되었고, 매주 405 ㎍/㎏ 및 2 주마다 800 ㎍/㎏의 코호트에서 각각 66%(10/15) 및 85%(7/8)의 환자가 계속 치료 중이었다. 탈쿠에타맙의 혈청 트로프 수준은 둘 모두의 RP2D에서 유사하였다. 둘 모두의 용량 수준에서 치료된 코호트로부터의 약력학적 데이터는 일관된 말초 T 세포 활성화 및 사이토카인의 유도를 나타냈으며, 이는 탈쿠에타맙에 대한 작용 기전을 입증한다.
이러한 연구 결과는 SC 탈쿠에타맙이 둘 모두의 RP2D에서 양호하게 용인되고 고도로 효과적임을 나타낸다. 2 주마다 800 ㎍/㎏ 코호트로부터의 예비 데이터는 덜 빈번하고, 더 높은 용량의 SC 탈쿠에타맙이 이전에 기재된 안전성 프로파일에 부정적인 영향을 갖지 않음을 나타낸다.
약동학 시뮬레이션
추가의 데이터 시뮬레이션은 주기 1 및 2에서 투여된 800 ㎍/㎏의 RP2D에 대한 약동학(PK) 데이터 지원을 제공하였다. 시뮬레이션 결과에 기초하여, 800 ㎍/㎏의 주기 2로 치료된 환자에 대한 최대 평균 혈청 농도(Cmax)는 4233.4 ng/mL(범위 1247.4 내지 12710.1 ng/mL)였고 혈중 탈쿠에타맙의 최저 평균 농도(Cmin)는 2670.4 ng/mL(범위 662.7 내지 8100.4 ng/mL)였다. 주기 2에서 탈쿠에타맙의 4개의 상이한 용량(800 ㎍/㎏을 포함함)에 대해 시뮬레이션된 노출 지표(exposure metrics)(Cmax, Cmin, 및 AUC(곡선하 면적))의 요약을 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure pct00024
정상 상태에서 800 ㎍/㎏의 탈쿠에타맙으로 치료된 환자에 대한 평균 Cmax는 4808.9 ng/mL(범위 1329.0 내지 18938.7 ng/mL)였고 평균 Cmin은 3908.3 ng/mL(범위 751.2 내지 16766.7 ng/mL)였다. 정상 상태에서 탈쿠에타맙의 상이한 투여 용법(800 ㎍/㎏을 포함함)에 걸쳐 시뮬레이션된 노출 지표(Cmax, Cmin, 및 AUC)의 요약을 표 16에 나타낸다.
[표 16]
Figure pct00025
파트 2(용량 확장 파트)-투여 일정
탈쿠에타맙에 대한 추정 RP2D(들)가 파트 1에서 확인된 후에 파트 2(NCT04634552)에서 대상체를 치료하였다.
SC 투여: SC 투여에 대한 추정 RP2D의 확인시에, 용량 확장에서 SC QW RP2D로서 405 ㎍/㎏으로 대상체를 치료하여(10 및 60 ㎍/㎏의 단계-상승 용량으로), 안전성을 추가로 입증하고 예비 항종양 활성을 특성화하였다. 대상체의 다른 서브세트를 용량 확장에서 2 주마다 SC RP2D 용량으로서 800 ㎍/㎏으로 치료하였다(10, 60, 및 300 ㎍/㎏의 단계-상승 용량으로).
파트 2에서는, 최대 40명의 대상체를 등록하고 405 ㎍/㎏ 또는 800 ㎍/㎏의 RP2D에서 IV 또는 SC 탈쿠에타맙으로 치료할 수 있다. 추가로, 파트 1에서 권장된 동일한 투여 일정을 사용하여 관심 RP2D 용량에서 추가의 대상체에서의 예비 항종양 활성 및 안전성을 추가로 특성화할 수 있다. 연구의 파트 1에 사용된 동일한 지원 관리 조치가 파트 2에서 치료된 대상체에 적용될 것이다. 치료-유발 독성이 대상체 위험 또는 이익에 바람직하지 않은 변화를 유발하는 것으로 결정되는 경우, SET(연구 평가 팀)는 임의의 SET 검토의 결과가 계류 중인 용량 확장 코호트 내로의 추가의 등록을 중지할 수 있다.
중지 규칙
파트 2에서 투여 경로에 도달하기 위해, 대략 매 5명의 대상체(예를 들어, 제5, 제10 등)가 추정 RP2D에서 치료의 주기 1을 완료하거나 조기에 중단한 후에 후에 용량-제한 독성(DLT) 데이터를 평가할 것이다. 파트 1(용량 증량) 및 파트 2(용량 확장)으로부터의 대상체에 대한 모든 누적 데이터를 포함하여 BLRM 모델을 적합시킬 것이다. DLT 비율이 [0.25 내지 1]의 범위일 사후 확률이 25% 이상인 경우(즉, Prob[p)TOX, 추정 RP2D)>0.25 데이터]≥0.25), 스폰서는 특이적 추정 RP2D 코호트에 대한 추가의 등록을 중지할 것이다. 사후 확률을 계산하기 위해 BLRM 모델을 적합시킬 때 주기 1 또는 주기 2 중에 현재 시점까지 발생한 모든 DLT가 고려될 것이다. 현재의 추정 RP2D에 대한 등록이 SET 검토에 기초하여 중지될 경우, 더 낮은 용량 수준에서의 다른 확장 코호트가 탐구될 수 있다.
파트 3(2상, 연구 명칭: MonumenTAL-1)
파트 3에서는, 코호트 A, 코호트 B, 및 코호트 C의 3개의 상이한 코호트가 등록될 것이다. 코호트 A, B, 및 C는 제한된 치료 옵션을 갖는 재발성/불응성 다발성 골수종 환자의 서브세트를 대표한다. 이러한 코호트는 하기와 같이 정의된다:
코호트 A(매주 400 ㎍/㎏ SC)에는, 1개 이상의 프로테아솜 억제제(PI), 1개의 면역조절 이미드 약물(IMiD), 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함한 3개 이상의 선행 요법 라인을 받았고 CAR-T 또는 이중특이적 항체와 같은 T 세포 재지향 요법에 노출되지 않은 다발성 골수종을 갖는 대상체가 등록될 것이다.
코호트 B(매주 400 ㎍/㎏ SC)에는, 1개 이상의 PI, 1개의 IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함한 3개 이상의 선행 요법 라인을 받았고 CAR-T 또는 이중특이적 항체와 같은 T 세포 재지향 요법에 노출된 다발성 골수종을 갖는 대상체가 등록될 것이다.
코호트 C(2 주마다 800 ㎍/㎏ SC)에는, 1개 이상의 PI, 1개의 IMiD, 및 항-CD38 단일클론 항체를 포함한 3개 이상의 선행 요법 라인을 받았고 CAR-T 또는 이중특이적 항체와 같은 T 세포 재지향 요법에 노출되지 않은 다발성 골수종을 갖는 대상체가 등록될 것이다.
코호트 A 및 B는 대략 20명의 대상체가 1회 이상의 주기 동안 400 ㎍/㎏ 또는 800 ㎍/㎏의 RP2D에서 SC 탈쿠에타맙으로 치료된 후에 등록될 것이다. 스폰서는 또한 파트 3으로 진행하기 전에 안전성 및 용량을 추가로 평가하기 위해 추가 대상체가 필요하다고 결정할 수 있다. 코호트 C에 대한 등록은 20명의 대상체가 1회 이상의 주기 동안 2 주마다 800 ㎍/㎏의 RP2D에서 SC 탈쿠에타맙으로 치료된 후에 시작될 것이다. 파트 2와는 대조적으로, 파트 3에 대해 선택된 RP2D는 진행성 질환까지 매주 400 ㎍/㎏ 및 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 탈쿠에타맙이다. 파트 2에서의 추정 RP2D는 진행성 질환까지 매주 405 ㎍/㎏ 및 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 탈쿠에타맙이다.
파트 3에서, 대상체가 최소 6 개월 동안 완전한 반응(CR) 이상을 나타낼 경우, 대상체는 매주 400 ㎍/㎏ SC 투여 일정으로부터 2 주마다 800 ㎍/㎏ SC 투여로 전환하는 것이 허용될 것이다. 투여 일정의 변화는 또한 이러한 2개의 투여 일정의 유사한 예비 PK, 안전성, 및 효능 데이터에 기초하여 스폰서에 의해 승인되어야 한다. 파트 3에서의 프라이밍 용량 일정은 각각 2 내지 4 일만큼 분리된 2회의 용량(10 및 60 ㎍/㎏)으로 구성될 것이고, 제1 치료 용량 전 2 내지 4 일에 완료될 것이다(즉, 치료의 지연이 없는 경우, 제1 프라이밍 용량(10 ㎍/㎏)은 제1 치료 용량 전 5 내지 8 일에 투여되어야 하고, 제2 프라이밍 용량(60 ㎍/㎏)은 제1 치료 용량 전 2 내지 4 일에 투여되어야 함). 파트 3의 환자의 바이오마커가 또한 평가될 것이다.
파트 3에 대한 특별한 관심 유해 사건은 등급 2 이상의 신경독성(즉, ICANS(면역 효과기 세포-관련 신경독성 증후군), ICANS의 증상, 및 비-ICANS 신경독성)이다. 파트 3에 대한 T&E 신경학적 검사에 관하여, 프라이밍 용량 1에서 평가가 발생하고 스크리닝에서는 평가가 없다.
당업자라면 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형이 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 한 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 모든 이 같은 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함시키고자 한다.
본 문헌에 인용 또는 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> METHODS FOR TREATING MULTIPLE MYELOMA <130> PRD4096 <150> US 63/079,294 <151> 2020-09-16 <150> US 63/116,549 <151> 2020-11-20 <150> US 63/187,888 <151> 2021-05-12 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 345 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Tyr Lys Asp Cys Ile Glu Ser Thr Gly Asp Tyr Phe Leu Leu Cys 1 5 10 15 Asp Ala Glu Gly Pro Trp Gly Ile Ile Leu Glu Ser Leu Ala Ile Leu 20 25 30 Gly Ile Val Val Thr Ile Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Phe Leu Met 35 40 45 Arg Lys Ile Gln Asp Cys Ser Gln Trp Asn Val Leu Pro Thr Gln Leu 50 55 60 Leu Phe Leu Leu Ser Val Leu Gly Leu Phe Gly Leu Ala Phe Ala Phe 65 70 75 80 Ile Ile Glu Leu Asn Gln Gln Thr Ala Pro Val Arg Tyr Phe Leu Phe 85 90 95 Gly Val Leu Phe Ala Leu Cys Phe Ser Cys Leu Leu Ala His Ala Ser 100 105 110 Asn Leu Val Lys Leu Val Arg Gly Cys Val Ser Phe Ser Trp Thr Thr 115 120 125 Ile Leu Cys Ile Ala Ile Gly Cys Ser Leu Leu Gln Ile Ile Ile Ala 130 135 140 Thr Glu Tyr Val Thr 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Claims (23)

  1. 혈액학적 악성종양, 바람직하게는 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액학적 악성종양, 바람직하게는 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 선행 항암 치료를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏의 용량으로 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    (1) 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 0.5 ㎍/㎏ 내지 10 ㎍/㎏, 예컨대 0.5 ㎍/㎏, 1.0 ㎍/㎏, 1.5 ㎍/㎏, 2.25 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 2.75 ㎍/㎏, 3.0 ㎍/㎏, 3.25 ㎍/㎏, 3.38 ㎍/㎏, 3.5 ㎍/㎏, 3.75 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 4.5 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 6 ㎍/㎏, 7 ㎍/㎏, 8 ㎍/㎏, 9 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 제1 프라이밍(priming) 용량으로, 바람직하게는 매 2 내지 4 일마다 정맥내 또는 피하 투여하는 단계, 및
    (2) 후속적으로 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 1.5 ㎍/㎏ 내지 2400 ㎍/㎏ 또는 1.5 ㎍/㎏ 내지 1000 ㎍/㎏의 범위, 예컨대 1.5 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 45 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 135 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 405 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 600 ㎍/㎏, 700 ㎍/㎏, 800 ㎍/㎏, 900 ㎍/㎏, 1000 ㎍/㎏, 1200 ㎍/㎏, 1600 ㎍/㎏, 2000 ㎍/㎏, 2400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의, 상기 제1 프라이밍 용량보다 더 높은 치료 용량으로, 바람직하게는 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 피하 투여하는 단계를 포함하며,
    임의로, 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 상기 제1 프라이밍 용량보다 더 높지만 상기 치료 용량보다 더 낮은 하나 이상의 추가의 프라이밍 용량으로 피하 투여하며, 여기서 상기 하나 이상의 추가의 프라이밍 용량은 상기 제1 프라이밍 용량 후에, 그러나 상기 치료 용량의 투여 전에 투여되는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 300 ㎍/㎏, 가장 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏, 예컨대 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 용량으로, 바람직하게는 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 정맥내 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    (1) 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 0.5 ㎍/㎏ 내지 5 ㎍/㎏, 예컨대 0.5 ㎍/㎏, 1.0 ㎍/㎏, 1.5 ㎍/㎏, 2.25 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 2.75 ㎍/㎏, 3.0 ㎍/㎏, 3.25 ㎍/㎏, 3.38 ㎍/㎏, 3.5 ㎍/㎏, 3.75 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 4.5 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 제1 프라이밍 용량으로, 바람직하게는 매 2 내지 4 일마다 정맥내 투여하는 단계, 및
    (2) 후속적으로 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 1.5 ㎍/㎏ 내지 200 ㎍/㎏의 범위, 예컨대 1.5 ㎍/㎏, 2.25 ㎍/㎏, 3.38 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 7.5 ㎍/㎏, 11.25 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 120 ㎍/㎏, 140 ㎍/㎏, 160 ㎍/㎏, 180 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의, 상기 제1 프라이밍 용량보다 더 높은 치료 용량으로, 바람직하게는 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 정맥내 투여하는 단계를 포함하며,
    임의로, 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 상기 제1 프라이밍 용량보다 더 높지만 상기 치료 용량보다 더 낮은 하나 이상의 추가의 프라이밍 용량으로 정맥내 투여하며, 여기서 상기 하나 이상의 추가의 프라이밍 용량은 상기 제1 프라이밍 용량 후에, 그러나 상기 치료 용량의 투여 전에 투여되는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 또는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 또는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 2400 ㎍/㎏, 예컨대 약 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1200, 1600, 2000, 2400 ㎍/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 용량으로, 바람직하게는 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 피하 투여되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    (1) 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 0.3 ㎍/㎏ 내지 400 ㎍/㎏의 하나 이상의 프라이밍 용량으로, 바람직하게는 매 2 내지 4 일마다 투여하는 단계, 및
    (2) 후속적으로 상기 대상체에게 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체를, 상기 프라이밍 용량보다 더 높은 치료 용량, 예컨대 1 ㎍/㎏ 내지 2400 ㎍/㎏으로, 바람직하게는 매월, 3 주마다, 2 주마다, 매주, 또는 주 2회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 405 ㎍/㎏의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 매주 또는 2 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는 선행 항암 치료를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이고, 바람직하게는 상기 405 ㎍/㎏ GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 초기 투여는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 프라이밍 용량, 예컨대 매주 또는 2 주마다 피하 투여되는 10, 60, 및 300 ㎍/㎏의 하나 이상의 프라이밍 용량이 대상체에게 투여된 후에 발생하는, 방법.
  9. 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 800 ㎍/㎏의 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 매주 또는 2 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는 선행 항암 치료를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이고, 바람직하게는 상기 800 ㎍/㎏ GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 초기 투여는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 프라이밍 용량, 예컨대 매주 또는 2 주마다 피하 투여되는 10, 60, 및 300 ㎍/㎏의 하나 이상의 프라이밍 용량이 대상체에게 투여된 후에 발생하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4의 HCDR1, 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 LCDR1, 서열 번호 8의 LCDR2, 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 14의 HCDR1, 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 LCDR1, 서열 번호 18의 LCDR2, 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 위치 405에 페닐알라닌 및 위치 409에 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 위치 405에 류신 및 위치 409에 리신을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 상기 HC1 및 상기 HC2 둘 모두 내의 위치 228에 프롤린, 위치 234에 알라닌, 및 위치 235에 알라닌을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 상기 HC1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 상기 HC2, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체는 탈쿠에타맙인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응, 또는 안정한 질환 상태를 달성하며, 질환 진행 또는 환자 이익의 결여까지 계속될 수 있는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 치료는 완전 반응을 달성하며, 이는 차세대 서열분석(NGS: next generation sequencing)에 의해 결정되는 바와 같이, 음성 최소 잔존 질환(MRD: minimal residual disease) 상태, 바람직하게는 10-6개의 세포에서의 음성 MRD 상태, 또는 20% 이상, 예컨대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 또는 그 사이의 임의의 값 이상의 전체 반응률을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 10 내지 25,000 ng/ml, 예컨대 100 내지 20,000 ng/ml 또는 1000 내지 10,000 ng/ml의 정상 상태 평균 Cmax, 및 1000 내지 1,500,000 ng h/ml, 예컨대 5000 내지 1,000,000 ng h/ml 또는 10,000 내지 1,000,000 ng h/mL의 정상 상태 평균 AUC0-14d로 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체의 노출을 유발하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선행 항암 치료는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 익사조밉, 카르필조밉, 파노비노스타트, 파미드로네이트, 졸렌드론산, 다라투무맙, 엘로투주맙, 멜팔란, 셀리넥서, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 베네토클락스, CC-92480, CAR-T 요법, 다른 BCMA-지향 요법, 다른 CD38-지향 요법, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 다발성 골수종의 치료를 필요로 하고 상기 다발성 골수종의 상기 선행 치료를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 인간인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 항암 요법은 자가유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, CAR-T 요법, 세포 요법, 면역조절제, 표적 항암 치료, Treg를 감소시키거나 고갈시키는 요법, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 항암 요법은 셀리넥서, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 이사툭시맙, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, CC-92480, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁, 다누세르팁, 사이타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘, 삼산화비소, 및 올-트랜스 레티노산, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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