KR20230066650A - 퀴놀린 유도체, 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 트랜스-4-[1-(3-클로로페닐)-7-메톡시-2,4-다이옥소-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일]사이클로헥산카르복실산, 제약학적으로 허용되는 염, 및 염증성 장애의 치료를 포함한 치료제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체, 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 사용 방법{QUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 화합물 트랜스-4-[1-(3-클로로페닐)-7-메톡시-2,4-다이옥소-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일]사이클로헥산카르복실산, 제약학적으로 허용되는 염, 및 TNF-알파 또는 PDE4에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 치료제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
TNF, DIF, TNF-알파, TNFA, 및 TNFSF2로도 언급되는 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)는 26 kd 전구체 형태로부터 17 kd 가용성 형태로 프로세싱되는 세포-관련 사이토카인이다. TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 중에 관찰되는 것들과 유사한 염증, 발열, 및 급성기 반응의 인간 및 동물에서의 일차 매개체인 것으로 나타났다. 과다한 TNF-α는 치명적인 것으로 나타났다. 현재 TNF-α의 효과를 가용성 TNF 수용체의 사용에 의해 또는 특정 중화 항체를 사용하여 차단하는 것이 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis, RA), 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM 또는 제2형 당뇨병), 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 자가면역 질환을 포함한 다양한 상황에 유익할 수 있다는 상당한 증거가 있다.
포스포다이에스테라제 (PDE)는 이차 메신저인 고리형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 고리형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 가수분해 및 비활성화를 담당하는 효소의 수퍼패밀리를 포함한다. 기질 선호도, 촉매 활성, 내인성 활성자 및 억제제에 대한 민감도, 및 암호화 유전자가 다른 상이한 PDE 패밀리가 확인되었다 (PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, 등).
PDE4 동종효소 패밀리는 고리형 AMP에 대해 높은 친화도를 나타내지만 고리형 GMP에 대해서는 약한 친화도를 갖는다. PDE4 억제에 의해 유발된 증가된 고리형 AMP 수준은 림프구, 대식세포, 호염기성 세포, 호중구, 및 호산성 세포를 포함한, 광범위한 염증성 및 면역 세포에서 세포 활성화의 억제와 관련된다. 더욱이, PDE4 억제는 사이토카인 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)의 방출을 감소시킨다.
이들 생리적 효과의 관점에서, 달라진 화학적 구조의 PDE4 억제제는 PDE4의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 만성 및 급성 염증성 질환 및 다른 병리적 상태, 질환 및 장애의 치료를 위해 개시되었다.
PDE4 억제제는 인간과 같은 포유류의 다양한 질환/상태, 특히 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들면: 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) (예컨대 만성 기관지염(chronic bronchitis) 및/또는 기종(emphysema)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 두드러기(urticaria), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 봄철 결막염(vernal conjunctivitis), 호산구성 육아종(eosinophilic granuloma), 건선(psoriasis), 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크(septic shock), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병, 심근 및 뇌의 재관류성 손상, 만성 사구체신염(chronic glomerulo신장염), 내독소 쇼크(endotoxic shock), 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 인지 장애(cognitive impairment) (예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 신경 장애에서의), 우울증(depression), 또는 통증(pain)의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 궤양성 대장염 및/또는 크론병은 종합적으로 자주 염증성 장 질환으로서 언급된다.
추가로, TNF-α의 생성을 억제하는 화합물은 메커니즘 기반 치료 개입을 통해 광범위한 질환 및 장애에 유용한 것으로 여겨진다. TNF-α 억제제는, 한정하는 것은 아니지만 바이러스성, 알코올성, 또는 약물-유도된 급성 및 전격성 간염(fulminant hepatitis), 알코올성 및 비알코올성의 두 경우의 간 지방증(hepatic steatosis), 바이러스성 및 비-바이러스성 간염, 간경변(hepatic cirrhosis), 자가면역 간염, 만성 활성 간염, 윌슨병(Wilson's disease), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 특발성 스프루(idiopathic sprue), 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 내분비 안병증(endocrine ophthalmopathy), 그레이브즈병(Grave's disease), 유육종증(sarcoidosis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 췌장염(pancreatitis), 신장염(nephritis), 내독소 쇼크(endotoxin shock), 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 후 허혈성 재관류 손상(post ischemic reperfusion injury), 말라리아(malaria), 미코박테리아 감염, 수막염(meningitis), 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호산구 증가증(eosinophilia), 울혈성 심부전증(congestive heart failure), 섬유성 질환, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 악액질(cachexia), 이식 거부반응, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생을 포함하는 질환, 자가면역 질환, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 자가면역 뇌척수염(encephalomyelitis), 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 순수한 적혈구 빈혈(pure red cell anemia), 특발성 혈소판 감소증(idiopathic thrombocytopenia), 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE), 다발연골염(polychondritis), 경피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 피부근염(dermatomyositis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 비감염성 포도막염(non infection uveitis), 자가면역 각막염(keratitis), 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 봄철 각결막염(vernal keratoconjunctivitis), 간질성 폐 섬유증(interstitial lung fibrosis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환(proliferative skin diseases), 아토피성 피부염, 두드러기, 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorders), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, SARS, MERS, 또는 COVID-19와 같은 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증(thrombosis), 피부 염증성 질환, 골관절염 (osteoarthritis, OA), 골다공증(osteoporosis), RA, 기종, 만성 기관지염(chronic bronchiolitis), 알레르기성 비염, 방사선 손상(radiation damage), 과산소 폐포 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주 질환(periodontal disease), 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (청소년기 또는 제1형 당뇨병)을 포함한 질환에 유용한 것으로 여겨진다.
PDE4 억제제는, 전염증/항염증 균형의 조절과 함께 다중 사이토카인 신호전달 경로의 업스트림 억제를 초래하는, 그것의 특유한 작용 메커니즘으로 인해 SARS, MERS, 또는 COVID-19 치료와 같은 호흡기 바이러스 감염을 치료하는 데 가치있는 치료적 선택권이 될 수 있다. 나아가, PDE4 억제제는 특히 기도 및 폐 염증을 개선할 수 있고, 관련된 급성 폐 손상 및 삽관 및 높은 사망률로 이어지는 중증의 호흡 부전으로부터 환자를 보호할 수 있다.
그러므로, 계속해서 PDE4 효소 활성 및/또는 TNF-알파의 생성을 억제하는 새로운 화합물을 확인하고 개발할 필요성이 있다.
화합물 I 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 그것의 제조, 및 PDE4 활성의 억제제로서 및 다양한 의학적 상태의 치료에서의 그것의 용도가 본원에 개시된다.
한 측면으로, 본 발명은 트랜스-4-[1-(3-클로로페닐)-7-메톡시-2,4-다이옥소-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일]사이클로헥산카르복실산 ("화합물 I") 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 구체예에서, 본 발명은 화합물 I 및 그것의 HCl 염을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물　I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 또는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TNF-알파 또는 PDE4에 의해 매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 구체예에서, 본 발명은 COPD, 아토피성 피부염, 건선, IBD 및 크론병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 TNF-알파 또는 PDE4에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 구체예들은 하기에서 보다 더 상세하게 기술된다.
정의
본원에서 사용되는 바, 화합물 I 또는 식 (I)의 화합물은 하기에 제시된 것과 같은 구조:
Figure pat00001
를 가지는 화합물을 나타내며, 트랜스-4-[1-(3-클로로페닐)-7-메톡시-2,4-다이옥소-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일]사이클로헥산카르복실산으로서 확인될 수 있다.
다르게 기재되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것, 또는 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체된 것을 제외하고 본 구조를 가지는 화합물들은 발명의 범주 내에 있다.
용어 "치료적 유효량"은 본원에서 추구하는 대상체의 치료적 반응을 이끌어낼 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 표시하기 위해 사용된다. 구체예에서, 치료적 반응은 대상체의 개별 세포, 조직, 장기에서 PDE4 효소 활성을 억제하는 것 및/또는 TNF-α의 생성을 억제하는 것일 수 있다. 구체예에서, 치료적 유효량은 1일당 1 그램 미만 또는 100 mg 미만의 투여량의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 달성될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투여의 투여량 수준은 1일당 1 mg보다 많은 화합물이다. 구체예에서, 투여된 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1 내지 100 mg, 또는 1 내지 50 mg, 또는 10 내지 50 mg, 또는 30 내지 50 mg이다. 다른 구체예에서, 투여된 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1 내지 20 mg, 또는 5 내지 15 mg, 또는 10 내지 20 mg, 또는 20 내지 30 mg이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 대상체가 앓고 있는 주어진 상태 또는 장애에 대한, 장애의 개시 또는 진행을 지연시키기 위한, 그 장애로부터 유발되는 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선을 포함한 치료의 전체 스펙트럼을 나타낸다.
용어 "대상체"는, 한정하는 것은 아니지만, 인간과 같은 임의의 포유류를 나타낼 수 있다. 한 구체에에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 치료하고자 하는 상태의 특징적인 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 용어 "대상체"는 임의의 병원, 진료소, 또는 연구 시설과 관련하여 어떠한 특정 자격 (예컨대, 입원 환자, 연구 참가자, 등으로서)을 가질 것을 필요로 하지 않는다. 구체예에서, 대상체는 "그것을 필요로 하는 대상체"일 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 포유류, 예컨대 인간에게 생물학적으로 활성인 작용제를 전달하기 위한 기술분야에 일반적으로 허용된 배지이다. 그러한 담체는 일반적으로 기술분야에 숙련된 지식을 가진 사람들이 결정하고 설명할 수 있는 범위 내에서 다양한 인자에 따라 제제화된다. 이것들로는, 제한 없이, 제제화되는 활성제의 유형 및 본질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화되는 치료적 적응증을 들 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 수성 및 비수성 액체 배지 두 가지와, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 그러한 담체는 활성제 외에 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 잘 알려져 있는 많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 그러한 추가적인 성분은 다양한 이유로, 예컨대, 활성제의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체, 및 그것의 선택에 관여하는 요인들에 대한 설명은 다양한 쉽게 이용 가능한 공급원에서 찾을 수 있다, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1985 (내용은 본원에 참조로 포함됨).
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 I은, 한정하는 것은 아니지만 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 및 벤조산과 같은 많은 무기 및 유기 산과 반응하여 제약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염으로는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 들 수 있다. 유기 염기로부터 유래된 염으로는, 한정하는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 들 수 있다. 그러한 아민의 특정 예로는, 예를 들면, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 및 에틸렌다이아민을 들 수 있다. 그러한 제약학적으로 허용되는 염 및 그것을 제조하기 위한 일반적인 방법은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977, 참고.
1. 화합물
한 측면으로, 본 발명은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 구체예에서, 본 발명은 화합물 I을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 산 염을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 HCl 산 염을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물:
Figure pat00002
을 제공하고, 식에서 R1은 할로겐으로 1 내지 3회 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬이다. 구체예에서 R1은 메틸 또는 tert-부틸이다.
2. 제약학적 조성물
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
구체예에서, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 산 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 HCl 산 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이전 구체예 중 임의의 구체예의, 및 추가로 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 하나 이상의 추가 치료제는 스테로이드, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드-항염증 약물, 또는 TNF-α 항체, 예컨대, 예를 들자면 아세틸 살리실산, 부펙사막(bufexamac), 다이클로페낙 칼륨, 설린닥(sulindac), 다이클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰(ketorolac trometamol), 톨메틴(tolmetine), 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 나프록센 나트륨, 티아프로펜산(tiaprofen acid), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 메페남산(mefenamic acid), 니플루믹산(nifluminic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate), 인도메타신(indomethacin), 프로글루메타신(proglumetacine), 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 파라세타몰(paracetamol), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 니메술리드(nimesulide), 페닐부타존(fenylbutazon), 트라마돌(tramadol), 베클로메타손 다이프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베클라메타손(beclamethasone), 부데소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 셀레콕십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 인플릭시맙(infliximab), 레플루노미드(leflunomide), 에타너셉트(etanercept), 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulfasalazine), 항림프구 면역글로불린, 항흉선세포 면역글로불린, 아자티오프린(azathioprine), 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스 물질(tacrolimus substances), 아스코마이신(ascomycin), 라파마이신(rapamycin), 또는 뮤로모납(muromonab)-CD3으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 이전 구체예 중 임의의 구체예의 제약학적 조성물을 제공한다.
발명의 또 다른 측면에 따르면 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제약학적 제제의 제조 방법이 또한 제공된다.
제약학적 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 그러한 단위는, 비제한적인 예를 들자면, 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 성별, 체중, 및 상태에 따라, 0.5 mg 내지 1 g의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 전형적인 단위 투여 제제는 상기에서 인용된 것과 같은 일일 용량 또는 하위용량, 또는 그것의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 그러한 제약학적 제제는 제약 기술분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체예에서, 개별 용량 형태의 제약학적 조성물은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 1 mg보다 많은 화합물　I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 양으로 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 1 내지 100 mg, 또는 1　내지 50 mg, 또는 10 내지 50 mg, 또는 30 내지 50 mg의 양으로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 1 내지 20 mg, 또는 5　내지 15 mg, 또는 10 내지 20 mg, 또는 20 내지 30 mg의 양으로 포함할 수 있다.
제약학적 제제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구 (볼 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소적 (볼, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의해 투여에 적응될 수 있다. 그러한 제제는 제약 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합하도록 함으로써 제조될 수 있다. 예를 들자면, 발명을 제한하는 것을 의미하지는 않지만, 본 발명의 화합물이 유용한 것으로 여겨지는 특정 상태 및 장애와 관련하여, 특정 경로가 다른 경로들보다 바람직할 것이다.
경구 투여에 대해 적용된 제약학적 제제는 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비수성 액체를 사용한 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 휘핑 크림; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션과 같은 별개의 단위로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 구성요소는 에탄올, 글리세롤, 물, 등과 같은 경구용, 무독성의 제약학적으로 허용되는 비활성 담체와 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 적절한 제약학적 담체와 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체, 또는 현탁 혼합물을 제조하고 그것을 젤라틴 또는 일부 다른 적절한 쉘 물질로 캡슐화함으로써 만들어질 수 있다. 콜로이드 실리카, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제(glidant) 및 윤활제가 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 아가-아가, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 또한 캡슐이 섭취되었을 때 의약의 이용률을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요할 때, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타 락토스와 같은 천연 아가, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 들 수 있다.
이들 투여 형태에 유용한 윤활제로는, 예를 들어, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 등을 들 수 있다. 붕해제로는, 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검, 등을 들 수 있다.
정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기에서 기술된 것과 같이 희석제 또는 염기와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 선택적인 성분으로는 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 사차 염과 같은 재흡수 가속화제, 및/또는 벤토나이트, 카올린, 또는 인산 이칼슘과 같은 흡수제를 들 수 있다. 분말 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제와 함께 습식-과립화되고, 스크린을 통과하도록 가압될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통과할 수 있고 그 결과는 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 정제-형성 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 그런 후 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유롭게 흐르는 비활성 담체와 함께 조합된 후 과립화 또는 슬러깅 단계를 통해 진행되지 않고 직접 정제로 압착될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명한 또는 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위하여 이들 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅하거나 끼워넣음으로써 방출을 연장 또는 지속시키기 위해 제조될 수 있다.
용액, 시럽, 및 엘릭서와 같은 경구용 유체는 주어진 정량이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 예를 들어, 화합물을 적합하게 향미가 있는 수성 용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 무독성 알코올성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 일반적으로 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에스테르와 같은 가용화제 및 유화제, 보존제; 페퍼민트 오일과 같은 향미 첨가제, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 기타 인공 감미제; 등이 또한 첨가될 수 있다.
제약학적 용액 제제용으로 적합한 패키징은, 예컨대 플라스틱 및 유리 용기, 사용 준비가 된 주사기 등과 같이, 비경구 용도로 의도된 모든 승인된 용기일 수 있다. 구체예에서, 용기는 밀봉된 유리 용기, 예컨대 바이알 또는 앰풀이다. 밀폐 밀봉된 유리 바이알이 밀봉된 유리 용기의 한 예이다. 본 발명의 구체예에 따르면, 밀봉된 유리 용기에, 생리적으로 허용되는 용매 중에 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 안정성을 위해 적절한 pH를 가지는 멸균된 주사용 용액이 제공된다. 본 발명의 화합물의 산 염은 그것의 유리 염기 대응 부분보다 수성 용액에서 더 가용적이지만, 산 염이 수성 용액에 첨가될 때에는 용액의 pH는 투여용으로 적합하기에는 너무 낮을 수 있다. 그러므로, pH 4.5를 초과하는 pH를 갖는 용액 제형은 투여되는 조합 제제의 pH가 pH 4.5 이상이 되도록 투여 전에 7보다 큰 pH의 희석 용액과 조합될 수 있다. 한 구체예에서, 희석 용액은 수산화 나트륨과 같은 제약학적으로 허용되는 염기를 포함하며 투여되는 조합된 제제의 pH는 pH 5.0 내지 7.0이다. 예를 들어 앞에서 명시된 종류의 공동 가용화제, 긴장성 조정제, 안정화제 및 보존제와 같은 하나 이상의 추가 구성요소가 용액이 멸균 필터를 통과하기 전에 용액에 첨가될 수 있다.
국소 투여에 적응된 제약학적 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이트스, 젤, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입과 피부의 치료를 위해, 제제는 국소용 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 눈에 대한 국소 투여용으로 적응된 제약학적 제제로는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 들 수 있다.
입에 국소 투여하기 위해 적응된 제약학적 제제로는 로젠지, 알약, 및 구강 청결제를 들 수 있다.
담체가 고체인, 비강 투여에 적응된 제약학적 제제로는 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 들 수 있다. 분말은 코담배를 취하는 방식으로, 즉 코를 가까이 댄 분말 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다. 비강 스프레이 또는 비강 점적액으로서의 투여에 적합한, 담체가 액체인 제제로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 들 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해 적응된 제약학적 제제로는 미세한 입자 더스트 또는 미스트를 들 수 있고, 그것은 다양한 유형의 계량된 용량 가압 에어로졸, 분무기, 또는 취입기에 의해 생성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 또한 발명의 화합물의 직장 투여를 위해 좌제 형태로 있을 수 있다. 이들 조성물은 약물을 일상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질로는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 직장 투여에 적응된 제약학적 제제는 좌제로서 또는 관장으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적응된 제약학적 제제로는 항산화제, 완충제, 정균작용제(bacteriostats), 및 제제를 의도된 수령체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 제제는 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특별히 위에서 언급된 성분 외에, 제제는 문제의 제제 유형을 고려하여 기술분야에서 종래에 사용되는 다른 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제는 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
3. 합성 방법
화합물 I 및 그것의 HCl 염의 제조 방법은 하기 실시예 단원에서 기술된다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물:
Figure pat00003
(식에서 R1은 할로겐으로 1 내지 3회 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬임)을 가수분해하는 단계를 포함하는, 화합물　I 또는 그것의 염의 제조 방법을 제공한다. 구체예에서 R1은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 에틸이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물　I을 적합한 용매에서 제약학적으로 허용되는 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학물 I의 제약학적으로 허용되는 산 염의 제조 방법을 제공한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 산은 염산이다. 추가의 구체예에서, 화합물 I은 염산과 반응하여 화합물 I의 HCl 염을 형성한다.
4. 치료 방법
또 다른 측면으로, 본 발명은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하거나, 또는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 구체예에서, 방법은 치료적 유효량의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 1일당 용량당 1 g 미만의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투여의 투여량 수준은 1일당 용량당 1 mg보다 많은 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 단일 투여량을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 한 비제한적인 구체예에서, 인간에게 경구 투여를 위해 의도된 투여 단위 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 100 mg 미만의 화합물　I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투여의 투여량 수준은 1일당 1 mg보다 많은 화합물　I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 투여되는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1 내지 100 mg, 또는 1 내지 50 mg, 또는 10 내지 50 mg, 또는 30 내지 50 mg이다. 다른 구체예에서, 투여되는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1 내지 20 mg, 또는 5 내지 15 mg, 또는 10 내지 20 mg, 또는 20 내지 30 mg이다.
1일당 (1일 1회, 1일 2회, 등) 또는 주기당 (주 1회, 주 2회, 등) 투여량 및/또는 투여 빈도는 치료되는 대상체의 구체적인 임상 상태를 기초로 임상의에 의해 개별화될 수 있다. 그러므로, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는, 한정하는 것은 아니지만, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 중증도와 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 통해 그것을 필요로 하는 대상체에서 TNF-α의 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 통해 그것을 필요로 하는 대상체에서 PDE4를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 통해 TNF-α의 활성에 의해 매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 통해 PDE4에 의해 매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 통해 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 염증성 질환으로는, 비제한적인 예로서, 바이러스성, 알코올성, 또는 약물-유도된 급성 및 전격성 간염, 알코올성 및 비알코올성의 두 경우의 간 지방증, 바이러스성 및 비-바이러스성 간염, 간 경변증, 자가면역 간염, 만성 활성 간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 내분비 안병증, 그레이브즈병, 유육종증, 원발성 담즙성 간경변, 췌장염, 신장염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전증, 섬유성 질환, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환(graft vs. host disease), 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생을 포함하는 질환, 자가면역 질환, 강직성 척추염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염성 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 신경퇴행성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, SARS, MERS, 또는 COVID-19와 같은 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증, 피부 염증성 질환, 골관절염 (OA), 골다공증, RA, 기종, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주 질환, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (청소년기 또는 제1형 당뇨병)을 들 수 있다.
또 다른 구체예에서, 그러한 치료는 PDE4의 억제에 의해 매개된 상태와 관련된다. 그러한 상태로는 다양한 상태, 특히 인간과 같은 포유류에서의 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어: 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대 만성 기관지염 및/또는 기종), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류성 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 다발성 경화증, 인지 장애 (예컨대 알츠하이머병과 같은 신경 장애에서의), 우울증, 또는 통증을 들 수 있다. 궤양성 대장염 및/또는 크론병은 종합적으로 자주 염증성 장 질환으로서 언급된다.
본 발명의 구체예에서, 염증성 및/또는 알레르기성 질환은 포유류 (예컨대 인간)에서의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 건선, 또는 류머티스성 관절염이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 COPD, 아토피성 피부염, 건선, IBD 및 크론병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 종래의 항염증성 또는 면역억제 작용제, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드-항염증 약물, TNF-α 항체 또는 다른 TNF-결합 단백질, 예컨대, 예를 들자면 아세틸 살리실산, 부펙사막, 다이클로페낙 칼륨, 설린닥, 다이클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페남산, 니플루믹산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀레콕십, 로페콕십, 인플릭시맙, 레플루노미드, 에타너셉트, 메토트렉세이트, 설파살라진, 항림프구 면역글로불린, 항흉선세포 면역글로불린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 아달리무맙(adalimumab), 뮤로모납-CD3 또는 아바타셉트(abatacept), 알레파셉트(alefacept) 및 에팔리주맙(efalizumab)과 같은, T-세포 기능을 조절하는 다른 항체 또는 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다.
위에서 주지된 것과 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 제약학적으로 활성인 작용제의 그러한 조합은 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화합물 또는 작용제의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 다른 치료제와 조합된, 염을 포함한 본 발명의 식의 화합물의 투여는 (1) 두 화합물을 포함한 일원화된 제약학적 조성물; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별도의 제약학적 조성물로 동시 투여에 의해 함께 투여될 수 있다. 대안으로, 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고 다른 치료제가 두 번째로 투여되거나 그 반대인 순차적인 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 그러한 순차적인 투여는 시간상 가깝거나 시간상 간격이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 상태의 치료에 사용될 수 있고, 그로써, 본 발명의 화합물은 그런 장애 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 다른 적합한 치료제와 함께 사용될 수 있다.
5. 의약의 제조 방법에서의 용도
또 다른 측면으로, 본 발명은 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 염증성 질환으로는, 비제한적인 예로서, 바이러스성, 알코올성, 또는 약물-유도된 급성 및 전격성 간염, 알코올성 및 비알코올성의 두 경우의 간 지방증, 바이러스성 및 비-바이러스성 간염, 간 경변증, 자가면역 간염, 만성 활성 간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 내분비 안병증, 그레이브즈병, 유육종증, 원발성 담즙성 간경변, 췌장염, 신장염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전증, 섬유성 질환, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생을 포함하는 질환, 자가면역 질환, 강직성 척추염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염성 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 신경퇴행성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, SARS, MERS, 또는 COVID-19와 같은 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증, 피부 염증성 질환, 골관절염 (OA), 골다공증, RA, 기종, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주 질환, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (청소년기 또는 제1형 당뇨병)을 들 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간과 같은 포유류에서 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어: 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대 만성 기관지염 및/또는 기종), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류성 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 다발성 경화증, 인지 장애 (예컨대 알츠하이머병과 같은 신경 장애에서의), 우울증, 또는 통증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 궤양성 대장염 및/또는 크론병은 종합적으로 자주 염증성 장 질환으로서 언급된다. 한 구체예에서, 염증성 및/또는 알레르기성 질환은 포유류 (예컨대 인간)에서의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 류머티스성 관절염 또는 알레르기성 비염이다.
화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 다른 종래의 항염증성 또는 면역억제 작용제, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드-항염증 약물, TNF-α 항체 또는 다른 TNF-결합 단백질, 예컨대, 예를 들자면 아세틸 살리실산, 부펙사막, 다이클로페낙 칼륨, 설린닥, 다이클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페남산, 니플루믹산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀레콕십, 로페콕십, 인플릭시맙, 레플루노미드, 에타너셉트, 메토트렉세이트, 설파살라진, 항림프구 면역글로불린, 항흉선세포 면역글로불린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 아달리무맙, 뮤로모납-CD3 또는 아바타셉트, 알레파셉트 및 에팔리주맙과 같은, T-세포 기능을 조절하는 다른 항체 또는 융합 단백질과 함께 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 그것을 필요로 하는 대상체에서 TNF-α의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 그것을 필요로 하는 대상체에서 PDE4를 억제하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 TNF-α의 활성에 의해 매개된 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 PDE4에 의해 매개된 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
실시예
화합물 I 및 그것의 HCl 염의 합성
단계 1:
40 mL의 반응 바이알을 에틸-4-클로로-8-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.25 g, 4.7 mmol), m-클로로아닐린 (0.69 g, 5.4 mmol, 1.15 eq), 1-부탄올 (10 mL) 및 아세트산 (0.3 mL)으로 채웠다. 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였고 IPC LCMS로 반응이 완료된 것을 표시하였다. 1-부탄올을 진공 하에 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (25 mL)으로 세척하고 건고 상태로 농축하였다. 잔류물을 DCM/에틸 아세테이트 (1:0 내지 1:1)로 용출시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체인 에틸 4-(3-클로로아닐리노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실레이트를 얻었다 (1.05 g). 62% 수율. LCMS m/e 357.1 (M+1)+; 1H NMR, 300 MHz (CDCl3) δ 1.45 (t, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 6.84 (br d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) ppm.
단계 2:
250 mL의 둥근 바닥 플라스크를 단계 1로부터의 에스테르 (1.05 g, 2.94 mmol), THF/MeOH (40 mL, 1:1), 4 N 수성 NaOH (3 mL, 12.0 mmol) 및 물 (17 mL)로 채웠다. 반응을 60℃에서 1.0시간 동안 교반하였고 IPC LCMS로 반응이 완료된 것을 표시하였다. 혼합물을 건고 상태로 농축하고, 2N HCl (8 mL)로 산성화하고 물 (50 mL)로 희석하였다. 슬러리를 여과하고, 습식 케이크를 물로 세척하였다. 고체를 18시간 동안 건조시켜서 단계 2의 산, 4-(3-클로로아닐리노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산을 얻었다 (0.77 g), 79% 수율. 주: 37% HCl 한 방울을 NMR 및 LCMS 분석을 위해 첨가하였다.
LCMS m/e 329.0 (M+1)+; 1H NMR, 300 MHz (d6-DMSO) δ 4.10 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 11.78 (s, 1H) ppm (COOH 양성자는 보이지 않음).
단계 3:
40 mL의 반응 바이알을 단계 2로부터의 산 (0.73 g, 2.22 mmol), EDC- HCl (0.64 g, 3.33 mmol 1.5 eq), HOBt (0.45 g, 3.33 mmol. 1.5 eq), 4-다이메틸아미노 피리딘 (DMAP) (0.41 g, 3.33 mmol, 1.5 eq) 및 무수 DMF (9 mL)로 채웠다. 슬러리를 25℃에서 30분 동안 교반하고 tert-부틸 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-카르복실레이트 (0.84 g, 4.21 mmol, 1.9 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후 LCMS에 의한 IPC 분석은 16% 전환율을 보였다. 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후 IPC 분석은 97% 전환율을 보였고, 반응을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 희석하고 식염수로 세척하였다 (3 x 25 mL). 유기 층을 건고 상태로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (100/0 내지 100/10)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 제시된 아미드 1을 얻었다 (0.96 g). 84% 수율.
LCMS m/e 510.2 (M)+; 1H NMR, 300 MHz (CDCl3) δ 1.24 (m, 2H), 1.34 (m, 2H) 1.44 (s, 9H), 1.57 (m, 3H), 2.05 (br d, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 6.13 (br d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) ppm.
Figure pat00004
아미드 1
단계 4:
40 mL의 반응 바이알을 단계 3으로부터의 아미드 1 (510 mg, 1.0 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (605 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq), DMAP (489 mg, 4.0 mmol, 4.0 eq) 및 NMP (5 mL)로 채웠다. 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였고 18시간 후 IPC LCMS는 90% 전환율을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 희석하고 물 (35 mL) 및 식염수 (2x35 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건고 상태로 농축하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1 내지 1:1)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 제시한 고리형 우레아 1을 얻었다 (350 mg). 65.3% 수율.
LCMS m/e 536.2 (M) +; 1H NMR, 300 MHz (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.56 (qd, 2H), 1.83 (br d, 2H), 2.10 (br d, 2H), 2.25 (tt, 1H), 2.54 (qd, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.92 (tt, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 9.54 (s, 1H) ppm.
Figure pat00005
고리형 우레아 1
단계 5:
40 mL의 반응 바이알을 이전 단계로부터의 고리형 우레아 1 (350 mg), AcOH (20 mL) 및 6 N HCl (10 mL)로 채웠다. 반응을 20℃에서 18시간 동안 교반하였고, 18시간 째에 IPC LCMS는 반응이 완료된 것을 나타냈다. 반응을 물 (20 mL) 및 DCM (75 mL)으로 희석하였고 층이 분리되었다. 유기 층을 건고 상태로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 함께 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 수집한 고체를 헵탄으로 세척하고 진공 오븐에서 질소 스트림 하에 24시간 동안 건조시켜서 220 mg의 화합물 I을 얻었다, 70% 수율.
LCMS m/e 480.1 (M+1)+;
1H NMR, 300 MHz (CDCl3) δ 1.64 (dt, 2H), 1.88 (br d, 2H), 2.20 (br d, 2H), 2.42 (tt, 1H), 2.58 (dt, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.95 (br t, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (t, 1H) 7.54 (d, 1H), 9.55 (s, 1H) ppm (COOH 및 HCl 양성자는 보이지 않음).
1H NMR, 300 MHz (d6-DMSO) δ 1.44 (br dd, 2H), 1.79 (br d, 2H), 2.04 (br d, 2H), 2.20 (br t, 1H) 2.40 (br dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.1 (br, 물 및/또는 HCl 및/또는 COOH), 4.74 (br tt, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.67 (외관상 s, 1H), 7.68 (외관상 d, 1H), 9.27 (s, 1H) ppm.
PDE4 억제 검정
BPS BioSciencesTM로부터의 PDE4B2 형광 편광 검정 키트 (카탈로그 #　60343) 및 PDE4D7 TR-FRET 검정 키트 (카탈로그 # 60708)를 사용하여 PDE4B2 및 PDE4D7 효소의 억제에 대해 화합물 I의 HCl 염을 스크리닝하였다.
BPS BioSciences 제품 정보에 따르면, PDE4B2 형광 편광 검정 키트 검정은 PDE4B2에 의해 생성된 형광 뉴클레오타이드 모노포스페이트의 결합제에의 결합을 토대로 한다. 포스포다이에스테라제는 염료-표지화된 고리형 모노포스페이트의 포스포다이에스테르 결합의 가수분해를 촉매한다. 비드는 뉴클레오타이드 생성물의 포스페이트 기에 선택적으로 결합한다. 이것은 미반응 고리형 모노포스페이트에 비해 뉴클레오타이드의 크기를 증가시킨다. 편광 검정에서, 선형으로 편광된 여기 광에 나란한 흡수 전이 벡터를 가진 염료 분자가 선택적으로 여기된다. 빠르게 회전하는 고리형 모노포스페이트에 부착된 염료는 무작위 방향을 얻을 것이고 낮은 편광을 가진 빛을 방출할 것이다. 느리게 회전하는 뉴클레오타이드-비드 착체에 부착된 염료는 방향을 바꿀 시간을 갖지 못할 것이고 따라서 고도로 편광된 빛을 방출할 것이다.
BPS Biosciences 제품 정보에 따르면, PDE4D7 TR-FRET 검정은 TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 기술을 사용하여 PDE4D7의 억제제를 확인하기 위해 설계된 것이다. 검정은 포스포다이에스테라제에 의한 FAM-표지화된 뉴클레오타이드 모노포스페이트의 생성을 토대로 한다. 이들 포스페이트 기는 테르븀-표지화된 나노입자에 결합하여 테르븀으로부터 FAM으로의 에너지 전달을 초래하여, 520 nm에서 형광 신호를 방출한다. 형광 강도의 변화는 형광판 판독기를 사용하여 쉽게 측정될 수 있다.
PDE4B2 형광 편광 검정
하기에서 기술되는 실험 데이터를 얻기 위해 사용한 PDE4B2 형광 편광 검정에 대한 일반적인 검정 프로토콜은 2 단계를 포함한다: 먼저, 형광 표지화된 cAMP를 PDE4B2를 함유한 샘플과 함께 1시간 동안 인큐베이션한다. 두 번째로, 결합제를 반응 혼합물에 첨가하여 형광 편광의 변화를 유발한 후 형광 편광의 측정을 위해 장착된 형광 판독기를 사용하여 변화를 측정할 수 있다. 상세한 프로토콜은 다음과 같다:
단계 1: 20 μM FAM-고리형-3',5'-AMP 스톡을 PDE 완충액으로 100배 희석하여 200　nM 용액을 만든다. 검정에 필요한 충분한 양만 제조한다; 나머지 20　μM 스톡 용액을 -20℃에서 부분표본으로 보관한다. 25 μl의 FAM-고리형-3',5'-AMP (200 nM)를 "양성 대조군", "테스트 억제제", 및 "기질 대조군"으로 표시한 각 웰에 첨가한다. 20 μl의 PDE 검정 완충액을 "기질 대조군"으로 표시한 각 웰에 첨가하고 45 μl의 PDE 검정 완충액을 "블랭크"로 표시한 각 웰에 첨가한다. 5 μl의 억제제 용액을 "테스트 억제제"로 표시한 각 웰에 첨가한다. "양성 대조군", "기질 대조군" 및 "블랭크"로 표지한 웰에 대해, 억제제가 없는 5 μl의 동일한 용액 (억제제 완충액)을 첨가한다. PDE4B2를 얼음에서 해동시킨다. 첫 번째 해동시, 효소를 함유한 튜브를 간단하게 회전시켜서 튜브의 전체 내용물을 회수한다. PDE4B2 효소를 1회 사용 부분 표본으로 분취한다. 나머지 미희석 효소를 즉시 -70℃에서 부분표본으로 보관한다. 주: PDE4B2는 냉동/해동 사이클에 매우 민감하다. PDE4B2를 PDE 완충액에 7.5 pg/μl (0.15 ng/반응)로 희석한다*. 20 μl의 PDE4B2 (7.5 pg/μl)를 "양성 대조군" 및 "테스트 억제제"로 표시한 웰에 첨가함으로써 반응을 개시한다. *주: 최적 효소 농도는 효소의 특이적 활성에 따라 달라질 수 있다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
단계 2: 결합제를 철저하게 혼합하고 결합제를 결합제 희석제로 1:100으로 희석한다. 100 μl의 희석된 결합제를 각 마이크로웰에 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 느리게 흔들어주면서 인큐베이션한다. 샘플의 형광 편광을 형광 편광의 측정을 위해 장착된, 485 ± 5 nm 범위의 파장에서 여기할 수 있고 528 ± 10 nm 범위의 방출된 빛을 검출할 수 있는, 마이크로역가-플레이트 판독기에서 판독한다. 블랭크 값을 모든 다른 값으로부터 뺀다.
PDE4D7 TR-FRET 검정
하기에서 기술되는 실험 데이터를 얻기 위해 사용한 PDE4D7 TR-FRET 검정에 대한 일반적인 검정 프로토콜은 2 단계를 포함한다: 먼저, 형광 표지화된 cAMP를 PDE4D7을 함유한 샘플과 함께 1시간 동안 인큐베이션한다. 두 번째로, 결합제 및 테르븀 도너를 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션한다. 그런 후, 형광 강도를 형광 판독기를 사용하여 측정할 수 있다. 상세한 프로토콜은 다음과 같다.
단계 1: 20 μM FAM-고리형-3',5'-AMP 기질 스톡 용액을 PDE 완충액으로 100배 희석하여 200　nM 용액을 만든다. 검정에 필요한 충분한 양만 제조한다; 나머지 스톡 용액을 -20℃에서 부분표본으로 보관한다. 25 μl의 FAM-고리형-3',5'-AMP (200 nM)를 "기질 대조군", "양성 대조군", 및 "테스트 억제제"로 표시한 각 웰에 첨가한다. 25 μl의 PDE 검정 완충액을 "Tb-단독 대조군"으로 표시한 각 웰에 첨가한다. 5 μl의 억제제 용액을 "테스트 억제제"로 표시한 각 웰에 첨가한다. 억제제가 없는 5 μl의 동일한 용액 (억제제 완충액)을 "Tb-단독 대조군", "기질 대조군" 및 "양성 대조군"에 첨가한다. PDE4D7을 얼음에서 해동한다. 첫 번째 해동시, 효소를 함유한 튜브를 간단하게 회전시켜서 튜브의 전체 내용물을 회수한다. PDE4D7 효소를 1회 사용 부분 표본으로 분취한다. 나머지 미희석 효소를 즉시 -80℃에서 부분표본으로 보관한다. PDE4D7을 PDE 완충액에 5 pg/μl (100 pg/반응)의 PDE 완충액으로 희석한다*. 20 μl의 PDE 완충액을 "Tb-단독 대조군" 및 "기질 대조군"으로 표시한 웰에 첨가한다. 20 μl의 PDE4D7 (5 pg/μl)를 "양성 대조군" 및 "테스트 억제제"에 대해 표시한 웰에 첨가함으로써 반응을 개시한다. *주: 최적 효소 농도는 효소의 특이적 활성에 따라 달라질 수 있다.
단계 2: 결합 희석 완충액을 동등한 부피의 결합 완충액 A와 결합 완충액 B를 혼합함으로써 만든다. 예를 들어, 1 ml의 결합 완충액 A를 1 ml의 결합 완충액 B와 혼합한다. 결합제를 철저하게 혼합하고 결합제를 단계 1에서 만든 결합 희석 완충액으로 1:50으로 희석한다. Tb 도너 (1:10,000 희석)를 단계 2의 혼합물에 첨가한다. 100 μl를 각 웰에 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 느리게 흔들어주면서 인큐베이션한다. TR-FRET가 가능한 마이크로역가-플레이트 판독기에서 형광 강도를 판독한다.
하기의 데이터를 화합물 I * HCl의 다양한 배치로 위에서 기술된 스크리닝 과정을 사용하여 얻었다. PDE4의 공지된 억제제인 아프레밀라스트(Apremilast)를 사용하여 또한 스크리닝하였다.
Figure pat00006

Claims (16)

  1. 식 (I)을 가진 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00007
    (I).
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I)의 화합물의 산 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물은 식 (I)의 화합물의 HCl 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 식 (I)의 화합물:
    Figure pat00008
    (I)
    또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 식 (I)의 화합물의 산 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 식 (I)의 화합물의 HCl 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00009
    (I)
    을 투여하는 단계를 포함하며, 염증성 질환은 바이러스성, 알코올성, 또는 약물-유도된 급성 및 전격성 간염, 알코올성 및 비알코올성의 두 경우의 간 지방증, 바이러스성 및 비-바이러스성 간염, 간 경변증, 자가면역 간염, 만성 활성 간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 내분비 안병증, 그레이브즈병, 유육종증, 원발성 담즙성 간경변, 췌장염, 신장염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전증, 섬유성 질환, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생을 포함하는 질환, 자가면역 질환, 강직성 척추염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염성 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 신경퇴행성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, SARS, MERS, 또는 COVID-19와 같은 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증, 피부 염증성 질환, 골관절염 (OA), 골다공증, RA, 기종, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주 질환, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (청소년기 또는 제1형 당뇨병)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물:
    Figure pat00010
    (I)
    또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대 만성 기관지염 및/또는 기종), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류성 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 다발성 경화증, 인지 장애 (예컨대 알츠하이머병과 같은 신경 장애에서의), 우울증, 또는 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 건선 또는 류머티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염:
    Figure pat00011
    (I)
    을 합성하는 방법으로서, 화합물:
    Figure pat00012

    을 가수분해하는 단계를 포함하며, 식에서 R1은 할로겐으로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1은 메틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 식 (I)의 화합물:
    Figure pat00013
    (I)
    의 제약학적으로 허용되는 산 염을 합성하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물을 적합한 용매에서 제약학적으로 허용되는 산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 산은 염산인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 식의 화합물:
    Figure pat00014
    ,
    식에서 R1은 할로겐으로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬이다.
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