KR20230061500A

KR20230061500A - 비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물의 다형체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20230061500A
Application number: KR1020237011353A
Authority: KR
Inventors: 마르타 다브로스; 조슈아 엥스트롬; 다니엘 리차드 로버츠
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2020-09-03
Filing date: 2021-09-02
Publication date: 2023-05-08
Also published as: WO2022051442A1; US20230357167A1; CN116322667A; CA3193737A1; EP4208162A1; IL301060A; AU2021337602A1; JP2023540092A; MX2023002612A

Abstract

본 발명은 화합물 1의 구조에 의해 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형을 제공하며,

(1),
여기서 결정형은 N-2 결정형, IPA2-1 결정형, M3-1 결정형, P4 결정형, P5 결정형, P6 결정형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명은 결정형의 제조를 위한 공정, 및 하나 이상의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.

Description

비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물의 다형체 및 이의 용도

본 발명은 화합물 1의 구조에 의해 나타나는 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형:

(1),

이의 제조의 공정 및 조성물 및 용도를 제공한다.

벤조디아제피논 화합물은 약제학 및 정밀 화학 산업에서 약제학적 활성 성분으로서 유용하다. 예를 들어, 감마-세크레타제 억제제(GSI) (2R,3S)-N1-[(3S)-2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-yl]-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)-부탄디아미드:

는 다양한 암의 치료를 위한 현재의 임상 시험에서 전도유망한 결과를 나타내고 있다(본원에 참조로 통합되는 미국 특허 8,629,136 참조). 약제학적으로 활성인 제제의 결정형, 예컨대, 바람직한 생리화학적 특성, 예컨대 높은 생체이용율, 용해도, 용융점, 및 결정도를 보유하는, 미국 8,629,136에 개시된 것들이 식별되었다.

본원에 참조로 통합되는 미국 특허 9,273,014는 화합물 1의 제조 및 이의 용도의 일부를 기재하고 있다. 그러나, 화합물 1의 결정형 구조는 개시되지 않았다. 그러므로 바람직한 생리화학 특성을 갖는 화합물 1의 결정형이 높은 생체이용율, 용해도, 용융점, 및 결정도를 갖는 화합물 1의 형태를 제공할 필요가 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 화합물 1의 구조에 의해 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형을 제공하며:

(1),

여기서 결정형은 N-2 결정형, IPA2-1 결정형, M3-1 결정형, P4 결정형, P5 결정형, P6 결정형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같이 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형을 제공하며:

(1),

여기서 결정형은 P1 결정형을 포함하고; P1 결정형은 결정형 IPA2-1 또는 M3-1의 탈용매화를 통해 결정화되며; 여기서 IPA2-1 및 M3-1은 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 추가적인 결정형이다.

(1),

여기서 결정형은 P2 결정형을 포함하고; P2 결정형은 상기에 기재된 바와 같은 및 에틸 아세테이트 중에 슬러리화된 결정형 P1으로부터 결정화된다.

(1),

여기서 결정형은 P3 결정형을 포함하고; P3 결정형은 상기에 기재된 바와 같은 및 아세토니트릴 중에 슬러리화된 결정형 P1으로부터 결정화된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 치료적으로 유효량의 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

도 1은 실온(맨 아래), 165℃(중간) 및 270℃(맨 위)에서의 N-2형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 IPA2-1형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 3은 M3-1형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 4는 P4형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 5는 P5형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 6은 P6형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 7은 E2-1형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 8은 P1형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 9는 P2형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 10은 P3형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도11a-11b는 화합물 1 HTC 용매 스크린을 도시한다: (a) 중성형 스크린(즉, 중성 플레이트)에 대한 현미경 이미지 및 결정화 용매; 및 (b) 약산(즉, 공결정 플레이트)의 존재 하에서의 중성형 스크린.
도 12a-12b는 (a) N-2형에서 관찰된 화합물 1 분자 사이의 선택된 수소 결합; 및 b) N-2형에서 bc-평면에 평행한 화합물 1 분자의 팩킹(packing)을 도시한다.
도 13은 RT에서 시뮬레이션된 N-2 패턴(하위 패턴)으로 오버레이(overlay)된 건조 분말(상위 패턴)로서의 N-2형에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 14는 P1형의 DSC/TGA 더모그램(thermogram)을 도시한다.
도 15는 실온에서의 초기 P1형(맨 위); 165℃로 가열하고 그후에 실온으로 다시 냉각시킨 P1형(중간); 및 실온에서의 N-2형(맨 아래)의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 16은: FASIF(단식 상태 모의 장액) 중에서 P1형의 슬러리화 다음의 P1형(맨 위); HCL (pH=1) 중(중간); 및 N-2형(맨 아래)의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 17은 실시예 5에서 기재된 절차에 따라 제조된 N2형의 PXRD 패턴의 오버레이를 도시한다: 맨 위 기록(tracing): 참조 표준; 맨 아래 기록: 샘플.
도 18은 실시예 5에서 기재된 절차에 따라 제조된 N2형의 PXRD 패턴의 오버레이를 도시한다: 맨 위 기록: 참조 표준; 중간 기록: 샘플 1; 맨 아래 기록: 샘플 2.

다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 구체적인 세부사항이 제시된다, 그러나, 당업자는 본 발명이 이 특정한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에서, 널리-공지된 방법, 절차, 및 구성요소는 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 상세히 기재되지 않았다.

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형

일 구현예에서, 본 발명은 화합물 1의 구조에 의해 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형을 제공한다:

(1).

일 구현예에서, 결정형은 N-2 결정형, IPA2-1 결정형, M3-1 결정형, E2-1 결정형, P1 결정형, P2 결정형, P3 결정형, P4 결정형, P5 결정형, P6 결정형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또다른 구현예에서, 결정형은 N-2 결정형, IPA2-1 결정형, M3-1 결정형, P4 결정형, P5 결정형, P6 결정형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 여전히 또다른 구현예에서, 결정형은 E2-1 결정형, P1 결정형, P2 결정형, P3 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 1의 구조에 의해 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형을 제공하며:

(1),

여기서 결정형은 N-2 결정형을 포함한다.

일 구현예에서, N-2 결정형은 에탄올/물로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 N-2는 14.92±0.3, 15.49±0.3, 19.3±0.3, 19.64±0.3 및 21.57±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=4.84±0.3Å, b=18.47±0.3Å, c=15.67±0.3Å, a=90°, b=91.62±0.5°, g=90°의 단위 셀(cell) 패러미터를 특징으로 하며, 단위 셀 부피는 1399.51±0.5Å³이고, 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이며 공간군은 P2₁이다. 또다른 구현예에서, 결정형 N-2의 XRPD 패턴은 11.12±0.3 및 12.23±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 N-2는 실질적으로 도 1에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 IPA2-1 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, IPA2-1 결정형은 이소프로필 알코올(IPA)로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 IPA2-1는 7.71±0.3, 12.96±0.3, 13.12±0.3, 14.84±0.3 및 19.35±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=11.93±0.3Å, b=8.57±0.3Å, c=17.42±0.3Å, a=90°, b=105.16±0.5°, g=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하며, 단위 셀 부피는 1718.67±0.5Å³이고, 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이며 공간군은 P2₁이다. 또다른 구현예에서, IPA2-1 결정형의 XRPD 패턴은 21.62±0.3 및 21.83±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 IPA2-1는 실질적으로 도 2에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 M3-1 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, M3-1 결정형은 메탄올로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 M3-1는 7.96±0.3, 13.26±0.3, 19.19±0.3 및 21.56±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=11.72±0.3Å, b=8.36±0.3Å, c=17.41±0.3Å, a=90°, b=108.62±0.5°, g=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하며, 단위 셀 부피는 1616.59±0.5Å³이고, 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이며 공간군은 P2₁이다. 또다른 구현예에서, 결정형 M3-1는 실질적으로 도 3에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P4 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P4 결정형은 v/v 1:1 MeCN/MTBE, 1:2 DCM/헵탄, 1:1 DCM/MTBE 또는 1:1 MEK/사이클로헥산으로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 P4는 7.16±0.3, 16.02±0.3, 18.62±0.3, 20.32±0.3 및 21.14±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, P4 결정형의 XRPD 패턴은 12.04±0.3 및 23.56±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P4는 실질적으로 도 4에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P5 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P5 결정형은 아세톤:물 1:1 v/v로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 P5는 6.5±0.3, 10.99±0.3, 17.36±0.3, 19.49±0.3 및 21.84±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, P5 결정형의 XRPD 패턴은 14.78±0.3 및 20.26±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P5는 실질적으로 도 5에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P6 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P6 결정형은 에탄올:물 1:1 v/v로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, 결정형 P6는 3.52±0.3, 10.00±0.3, 12.36±0.3, 19.32±0.3 및 20.40±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 결정형 P6의 XRPD 패턴은 14.2±0.3 및 16.04±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P6는 실질적으로 도 6에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 E2-1 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, E2-1 결정형은 THF/헵탄으로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, E2-1 결정형은 아세톤/헵탄으로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, E2-1 결정형은 프로필렌 글리콜로부터 결정화된다. 또다른 구현예에서, E2-1 결정형은 에탄올/물로부터 결정화된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 또다른 구현예에서, E2-1 결정형은 THF/헵탄, 아세톤/헵탄, 또는 프로필렌 글리콜로부터 결정화된다. 일 구현예에서, 결정형 E2-1은 37.87±0.3, 13.09±0.3, 18.88±0.3, 19.41±0.3 및 21.62±0.3도 2세타(2q)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=11.70±0.3Å, b=8.53±0.3Å, c=17.42±0.3Å, α=90°, β=106.03±0.5°, γ=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하고, 단위 세포 부피는 1672.01±0.5Å³이고 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이며 공간군은 P2₁이다. 또다른 구현예에서, 결정형 E2-1의 XRPD 패턴은 21.83±0.3 및 22.3±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 E2-1는 실질적으로 도 7에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P1 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P1 결정형은 결정형 E2-1의 탈용매화를 통해 결정화된다. 또다른 구현예에서, P1 결정형은 IPA2-1의 탈용매화를 통해 결정화된다. 또다른 구현예에서, P1 결정형은 M3-1의 탈용매화를 통해 결정화된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 일 구현예에서, 결정형 P1는 8.04±0.3, 14.64±0.3, 16.1±0.3, 19.52±0.3 및 21.94±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 결정형 P1의 XRPD 패턴은 20.46±0.3 및 25.1±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P1는 실질적으로 도 8에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P2 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P2 결정형은 본원의 상기에 기재된 바와 같은 결정형 P1으로부터 결정화되며, 에틸 아세테이트 중에 슬러리화되어 있다. 일 구현예에서, 결정형 P2는 7.35±0.3, 14.61±0.3, 19.2±0.3, 23.15±0.3 및 26.4±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 결정형 P2의 XRPD 패턴은 11.04±0.3 및 23.71±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P2는 실질적으로 도 9에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

(1),

여기서 결정형은 P3 결정형을 포함한다. 일 구현예에서, P3 결정형은 본원의 상기에 기재된 바와 같은 에틸 아세테이트 중에 슬러리화된 P1 결정형으로부터 결정화된다. 일 구현예에서, 결정형 P3는 87.45±0.3, 14.76±0.3, 19.02±0.3, 19.44±0.3 및 21.41±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 결정형 P3의 XRPD 패턴은 11.11±0.3 및 22.15±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는다. 또다른 구현예에서, 결정형 P3는 실질적으로 도 10에 의해 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

또다른 구현예에서, 특이적인 용매 중에서 형성된 결정형의 결정화는 상이한 용매로부터 형성된 같은 결정형과 상이한 결정벽(crystal habit)을 갖는다. 또다른 구현예에서, 특이적인 용매 중에서 형성된 결정형의 결정화는 상이한 용매로부터 형성된 같은 결정형과 상이한 입자 크기를 갖는다.

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형을 제조하는 방법

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 1의 결정형을 제조하는 과정을 제공하며:

- 화합물 1을 용매 중에 용해시키는 단계;

- 반-용매(anti-solvent)를 용액에 첨가하여, 침전물을 산출하는 단계; 및

- 침전물을 분리하여 화합물 1의 결정형을 제공하는 단계를 포함한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 1의 결정형을 제조하는 과정을 제공하며:

- 화합물 1을 용매 중에서 가열하고 용해시키는 단계;

- 반-용매를 가열된 용매에 첨가하는 단계;

- 뜨거운 용액을 냉각하여 침전물을 산출하는 단계; 및

- 화합물 1을 용매 시스템 중에 혼합하고 용해시켜 침전물을 산출하는 단계; 및

- 화합물 1을 용매 시스템 중에서 혼합하고, 가열하고 용해시키는 단계;

- 뜨거운 용액을 냉각하여 침전물을 산출하는 단계; 및

- 화합물 1을 플라스크 내의 용매 중에 용해시키는 단계;

- 플라스크의 내용물을 필터를 통해 이동시켜 여과물 A를 수득하는 단계;

- 플라스크에 용매를 첨가하는 단계;

- 플라스크의 내용물을 필터를 통해 이동시켜 여과물 B를 수득하는 단계;

- 여과물 A 및 B를 플라스크 내에서 조합하고, 반-용매를 첨가하여 침전물을 제공하는 단계; 및

- 침전물을 건조하여 화합물 1의 결정형을 제공하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 용매는 아세트산이다. 일 구현예에서, 반-용매는 물이다. 일 구현예에서, 용매는 아세트산이고 반-용매는 물이다. 일 구현예에서, 방법은 반-용매를 건조된 침전물에 다시 첨가하는 단계, 결과적인 습윤 침전물("케이크(cake)")을 수집하는 단계, 습윤 침전물을 여과하는 단계, 및 여과물을 건조하여 결정형을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 후자의 단계는 필요에 따라 (가장 높은 가능한 순도를 수득하기 위해) 1회 이상 추가적인 횟수로 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 후자의 단계는 2회, 3회, 4회, 또는 5회 추가적인 횟수로 반복될 수 있다.

일 구현예에서, N-2 결정형은 아세트산 중 화합물 1의 용해에 뒤이은 화합물 1의 결정화를 초래하는 물의 첨가를 통해 제조된다.

일부 구현예에서, 용매의 비-제한적인 예는 MeOH, EtOH(절대 EtOH를 포함함), i-PrOH, i-PrOH/MeCN, n-BuOH, i-BuOH, i-BuOH/MeCN, 아세톤, MeCN, MEK(부타논), 에틸-포르메이트, EtOAc, i-BuOAc, n-PrOAc, MeOAc, i-PrOAc, n-BuOAc, i-BuOAc, MIBK, 아니솔, n-PrOH, n-PrOH/MeCN, n-BuOH, n-BuOH/MeCN, s-BuOH, n-AmOH, DMSO/TBME, 아세톤/물, MeCN/물, EtOH/물, i-PrOH/물, n-PrOH/물, EtOH/n-PrOAc, i-PrOH/n-PrOAc, n-PrOH/n-PrOAc, n-PrOH/헵탄, n-BuOH/헵탄, 물, 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 반-용매의 비-제한적인 예는 물, EtOAc, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 용매 시스템은 본원의 상기에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 용매 및/또는 반-용매를 포함한다. 일 구현예에서, 용매 시스템의 비-제한적인 예는 아세트산/물, EtOH/물(예를 들어, 1:1, 1:2), EtOH, MeOH, IPA, THF/헵탄, 아세톤/헵탄, 프로필렌 글리콜, MeCN/MTBE(예를 들어, 1:1), DCM/헵탄(예를 들어, 1:2), DCM/MTBE(예를 들어, 1:1) MEK/사이클로헥산(예를 들어, 1:1), 아세톤/물(예를 들어, 1:1), IPA/물(예를 들어, 1:2, 1:1), THF/n-헵탄(예를 들어, 1:1), THF/물(예를 들어, 1:1), 아세톤/n-헵탄(예를 들어, 1:1), 물, 에틸 아세테이트, DCM, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물(예를 들어, 1:1), 아세트산/물(예를 들어, 1:1) 및 DMSO/물(예를 들어, 1:1)을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 화합물 1 + 용매/용매 시스템 혼합물은 매질(용매/용매 시스템) 환류의 온도까지 가열된다. 일 구현예에서, 혼합물은 40-150℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 40-100℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 40-80℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 40-60℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 60-80℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 80-100℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 100-120℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 120-150℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 80℃의 온도까지 가열된다. 또다른 구현예에서 혼합물은 가열되지 않는다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 실온에서 교반된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 침전물 분리는, 임의로 용매 세척이 수반된 진공 여과를 사용하여, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 임의의 방법을 통해 수행된다.

일부 구현예에서, 혼합물은 10-30℃의 온도까지 냉각된다. 일 구현예에서, 혼합물은 -50-25℃의 온도까지 냉각된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 -20-0℃의 온도까지 냉각된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 0-25℃의 온도까지 냉각된다. 일 구현예에서, 혼합물은 0-10℃의 온도까지 냉각된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 가열 및/또는 냉각은 하나 또는 하나 이상의 단계(들)에서 수행된다.

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물

일 구현예에서, 본 발명은 본원의 상기에 기재된 바와 같은 치료적으로 유효량의 화합물 1의 결정형 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물의 형태는 멸균 주사가능한 용액을 포함한다. 또다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 형태는 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 정제(예를 들어, 필름-코팅된 정제를 포함함), 분말, 과립, 캡슐(연질 캡슐을 포함함), 경구 붕해 정제, 알약, 펠렛, 로젠지, 향낭, 카세제, 패치, 엘릭서, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 연질 및 경질 겔라틴 캡슐, 좌약, 멸균 포장 분말, 및 서방성 제제를 포함한다. 또다른 구현예에서, 조성물은 고체 상태 조성물(예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 펠렛, 과립, 분말 등)이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 약물학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제는, 이에 제한되지는 않으나, 계면활성제, 윤활제, 결합제, 충전제, 압축 보조제, 붕해제, 수용성 중합체, 무기염, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미료, 산미료, 발포제 및 향료를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일부 구현예에서, 본 발명 내의 적합한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제의 특이적인 비-제한적인 예는 예를 들어, 락토스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 실리카 무수물 및 산화티타늄을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 계면활성제는 예를 들어, 레시틴 및 포스파티딜콜린을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 윤활제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 스테아르산을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 결합제는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, a-전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검 분말, 겔라틴, 풀루란 및 저-치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 붕해제는 예를 들어, 가교된 포비돈(폴리비닐피롤리돈(PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체를 포함하는 임의의 가교된 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체), 가교된 카르멜로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘, 카복시메틸 전분 나트륨, 저-치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 옥수수 전분 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 수용성 중합체는 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐 알코올, 알긴산나트륨, 구아검 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 무기염은 예를 들어, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기 무기염을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 특정한 구현예는 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기 무기염을 포함한다. 나트륨의 염기 무기염은, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 칼륨의 염기 무기염은, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 마그네슘의 염기 무기염은, 예를 들어, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미나마그네슘 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 칼슘의 염기 무기염은, 예를 들어, 침전된 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

적합한 보존제는 예를 들어, 벤조산나트륨, 벤조산, 및 소르빈산을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 항산화제는 예를 들어, 아황산염, 아스코르브산 및 α-토코페롤을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 착색제는 예를 들어, 식용 색소, 예컨대 식용 색소 황색 5호, 식용 색소 적색 2호 및 식용 색소 청색 2호 등을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 감미제는 예를 들어, 디포타슘 글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비아 및 타우마틴을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 산미제는 예를 들어, 구연산(구연산 무수물), 타르타르산 및 말산을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 적합한 발포제는 예를 들어, 중탄산나트륨을 포함한다. 적합한 향료는, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨 및 딸기를 포함하여, 합성 물질 또는 자연적으로 발생하는 물질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일 구현예에서, 본 발명은 본원의 상기에 기재된 바와 같은 치료적으로 유효량의 화합물 1의 결정형 및 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또다른 구현예에서, 조성물은 고체 상태, 현탁액 또는 에멀전 형태로 있다. 또다른 구현예에서, 조성물은 고체-상태 형태에 있고; 조성물은 정제이다. 추가의 구현예에서, 조성물은 현탁액이다, 일 구현예에서, 현탁액은 결정형 및 프로필렌글리콜을 포함하고, 일 구현예에서, 이는 용매 중에 현탁된 고체 결정을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명의 결정형은 의학적 치료를 위한 약제로서 유용하다. 일 구현예에서, 이에 따라 본 발명은 본원에 개시된 화합물 1의 결정형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 결정형은 경구로 또는 비-경구로 안전하게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 투여의 경로는 정맥내 경로를 포함한다. 투여의 경로는, 이에 제한되지는 않으나, 경구, 국소, 피하, 복강내, 직장, 정맥내, 동맥-내, 경피, 근육내, 국소, 및 비강내를 또한 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 투여의 추가적인 경로는, 이에 제한되지는 않으나, 점막, 비강, 비경구, 위장관, 척수내, 자궁내, 안구내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 안구, 협측, 경막외 및 설하를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일 구현예에서, 본 발명의 결정형은, 정제, 캡슐, 알약, 당의정, 분말, 과립 등의 형태로 경구 투여에 특별히 적합하다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다. 정제는 임의로 당해 분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께, 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 구체적으로, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 젖은 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 만들어질 수 있다.

또다른 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물의 정제 및 다른 고체 복용 형태는 임의로 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 장용 코팅 및 당해 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 함께 보관 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한, 바람직한 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율로, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스 등을 사용하여 그들 내의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 활성 성분은, 적절한 경우, 하나 이상의 상기에-기재된 부형제와 함께, 마이크로-캡슐화된 형태로 또한 있을 수 있다.

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드(화합물 1)의 결정형의 용도

일 구현예에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 대상체에, 본원의 상기에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 구현예에서, 암은: 방광암, 유방암, 결장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 비-소세포폐암(NSCLC), 난소암, 췌장암, 담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 신경모세포종, 흑색종, T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL) 및 중피종으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

정의

일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 용어 "결정질"은 유의한 양 또는 정도의 결정도(적어도 1 중량%, 적어도 10 중량%, 또는 적어도 30 중량%의 결정질 상)를 갖는 재료의 고체 형태를 의미한다. 이에 따라, 본 발명의 맥락 내에서 "결정질"은 매우 결정질인 재료 뿐만 아니라 반- 또는 부분-결정질 재료 및/또는 1 중량% 초과, 10 중량% 초과 또는 30 중량% 초과 및 100% 이하의 결정질 상의 결정도의 양 또는 정도를 갖는 임의의 물질을 포함한다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 용어 "치료적으로 유효량"은 대상체에 치료적 이익을 제공함에 있어 대상체에 단일 또는 다수의 용량 투여 시 효과적인 제제의 양을 지칭한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명의 결정형은 앞서 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용된다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 용어 "실온"(또는 RT)은 12℃ 내지 35℃, 20℃ 내지 30℃, 20℃ 내지 25℃ 또는 23℃ 내지 27℃의 범위의 온도를 지칭한다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 용어 "침전물을 산출하는 것"은 침전물이 형성되는 공정에서의, 대개 용액 또는 슬러리로부터의 과정 또는 단계를 지칭한다. 일 구현예예서, 침전물 형성 과정은 이전 단계(예를 들어, 반-용매를 용해된 화합물의 용액에 첨가하는 단계 또는 화합물을 용매 시스템에 혼합/용해시키는 단계)에 즉시 뒤따른다. 또다른 구현예에서, 침전물 형성 과정은 몇 분, 수 분, 수 시간 또는 며칠이 걸릴 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.

일 구현예에서, 용매 비율(예를 들어, "X:X")이 개시될 때, 비율은 체적이다.

본 발명의 특정한 특징이 본원에서 예시되고 기재되었지만, 이제 많은 변형, 대체, 변화, 및 동등물이 당업자에게 발생할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상에 속하는 모든 그러한 변형 및 변화를 포함하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.

실시예

실시예 1: 형태 스크리닝

총 8개의 형태 및 패턴을 화합물 1에 대해 식별하였다: N-2, E2-1/IPA2-1/M3-1(또한 -1 구조로서 지칭됨), P1, P2, P3, P4, P5, 및 P6(도 1 내지 10).

표 1: 형태/패턴의 요약 및 분리 조건

N-2형은 예를 들어, THF/헵탄으로부터 결정화된 순수물(neat) 형태이다. 분리된 N-2의 추가적인 조건은 표 1에 요약되어 있다. E2-1(디에탄올레이트), IPA2-1(디-이소프로판올레이트) 및 M3-1(트리-메탄올레이트)은 N-2와 등구조인 알코올 용매화물이며, 이들의 분리의 조건은 표 1에 요약되어 있다. 패턴 P1 내지 P6에 대한 상 순도는 공지되어 있지 않다. 지금까지 식별된 패턴 중, P1과 P4만이 분리된 고체로부터 수득되었고 아마도 순수물/탈용매화 상일 것이다. 나머지 패턴(P2, P3, P5 및 P6)은 슬러리로부터 수득되었고 건조 고체로서 분리되지 않았다. P2 및 P3은 N-2와 등구조이고 건조 후 N-2로 전환되는 것으로 추정되는 용매화물이다.

유리 염기에 대한 HTC(고 효율 결정화(High Throughput Crystallization)) 스크리닝

HTC 용매 스크리닝은 화합물 1 단독(즉, 중성 플레이트)에 대해 및 약산(즉, 공결정 플레이트)의 존재 하에서 96 웰 형식으로 수행되었다(도 11a-11b). 각각의 플레이트에 대해, 100 mg의 재료를 실온(RT)에서 5 mL의 테트라히드로퓨란 중에 용해시키고 중성 플레이트의 경우(도 11a)에 96 웰 전체에 걸쳐서, 및 공결정 플레이트의 경우에 도 11b에 나열된 약산의 각각의 2 당량을 함유하는 8개의 바이알 전체에 걸쳐서 고르게 나누었다. 표준 전체 플레이트 용매/반-용매 어레이를 중성 플레이트(도 11a 참조)에 충전하고 도 11b에 나열된 용매를 공결정 플레이트에 충전하였다. 현미경 이미지를 기반으로, 결정화는 양 플레이트에 대해 많은 웰에서 분명하였다. 결정화된 고체를 라만(Raman)에 의해 분석하고 선택 웰을 GADDS(일반 영역 검출기 회절 시스템) 및 PXRD(분말 X선 회절) 분석에 의해 또한 평가하였다. 새로운 PXRD 패턴: P4는 다음의 용매 시스템으로부터의 HTC 중성 플레이트 스크린으로부터 수득되었다: MeCN/MTBE, DCM/헵탄, DCM/MTBE, 및 MEK/사이클로헥산. PXRD 분석으로부터, N-2, P1, -1 구조, P4 또는 이들 형태/상(들)의 혼합물이 중성 및 공결정 플레이트로부터 결정화되었다. 여러가지 용매 시스템이 IPA2-1/E2-1(예를 들어, 아세톤/물, 아세톤/MTBE, THF/물, IPAC/헵탄)과 유사한 PXRD 패턴을 제공하였으며, 이는 이소프로판올 메탄올, 및 에탄올에 비해 다른 용매가 -1 구조 내에 결합할 수 있음을 시사한다. HTC 공결정 스크린으로부터의 공결정 형성의 증거는 없었다.

유리 염기의 수동 결정화

표 2에 나열된 용매 1 mL 중 50 mg을 사용하여 수동 용매 스크린을 수행하였다. 2개의 새로운 미공지된 패턴인 P5 및 P6이 아세톤:물 1:1(슬러리 패턴 P5) 및 에탄올 물 1:1(슬러리 패턴 P6) 중에서의 재결정화로부터 식별되었다. 건조 후, P5 및 P6가 둘 다 N-2로 전환되었다. HTC 연구와 유사하게, 다른 용매 시스템(예를 들어, THF/헵탄, 아세톤/헵탄)이 슬러리 중의 IPA2-1/E2-1/M3-1과 유사한 패턴을 생성하여 다른 용매가 -1 구조에 결합할 수 있음을 시사하였다. N-2 형태는 아세토니트릴(슬러리), 물(슬러리 및 습윤케이크), DCM(슬러리), 아세트산/물(슬러리 및 습윤케이크), 및 에틸 아세테이트(슬러리 및 습윤케이크)를 포함하여, 여러 용매 시스템으로부터 관찰되었다.

표 2: 수동 스크린 조건 요약

실시예 2: 유리 염기 형태의 특징화

N-2 및 P1의 특징화

화합물 1에 대한 결정 구조를 THF/헵탄으로부터 성장한 신장된 각기둥 결정에 대한 단결정 X-선 회절 연구에 의해 결정하였다. N-2 구조 내의 분자간 수소-결합은 도 12a-12b에 나타나 있다; 구조는 약 20Å³의 작은 공동(void)을 함유한다. N-2에 대한 실험적인 PXRD 패턴은 대량으로 결정화된 N-2의 단일 상 동일성을 확인하는 시뮬레이션된 패턴과 일치한다(도 13). N-2에 대한 슬러리 및 건조 PXRD 패턴은 일치하여, N-2가 용액으로부터 직접적으로 결정화됨을 나타낸다. N-2(아세트산:물로부터 결정화됨)를 대표하는 재료의 열 분석은, 순수물 형태 및 구조 내 용매의 부재 시와 일치하는, 약 250℃에서 0.05%의 중량 손실이 있는 약 290℃에서의 용융 분해를 나타낸다(도 14). N-2를 270℃까지 가열한 후 형태의 어떤 물리적 변화도 관찰되지 않았다(도 1).

디스커버리 케미스트리(Discovery Chemistry)에 의해 초기에 결정화된 유리 염기 무더기(lot)는 P1 또는, P1 및 IPA2-1의 혼합물 중 어느 하나였다. P1은 용액으로부터 직접적으로 결정화되는 것으로 관찰되지 않은 탈용매화된 상이다. IPA2-1, E2-1 및 M3-1은 건조 시 모두 P1으로 전환된다. 현재까지, P1이 단일상임을 확인하기 위한, P1에 대한 단결정 구조 또는 ssNMR은 수집되지 않았다.

P1에 대한 DSC/TGA 데이터는 약 130℃에서의 시작과 함꼐 발열 전이를 나타낸다(도 14). 165℃로의 발열 전이를 지나 가열하는 것은 N-2의 형성을 초래하며, 이는 P1 및 N-2가 290℃ 미만에서 보다 안정한 형태인 N-2와 단방향성(monotropically)으로 관련되어 있음을 시사한다(도 15). 추가적인 실험은 165℃에서 흡열 전이를 지나 가열 시 P1이 N-2로 전환됨을 확인하였다. 그러나, 냉각 시, 공지된 결정형/상의 어떤 것과도 일치하지 않는 추가적인 피크가 관찰되었다. P1은 또한 수용액 중에서 슬러리화한 후 N-2로 전환되는데(도 16), 이는 N-2가 RT에서 P1보다 안정적이라는 것을 확인한다. 이에 따라, RT에서의 열 데이터 및 슬러리 전환 연구를 기반으로, N-2 및 P1은 290℃ 미만에서 보다 안정한 형태인 N-2와 단방향성이다.

N-2 유리 염기 형태의 고체 상태 안정성:

5℃, 25℃, 40℃/75% Rh(개방 또는 폐쇄), 및 4주까지동안 50℃에서 N-2 상에서만 고체 상태 안정성을 수행하였다. N-2는 4주까지동안 모든 조건에서 화학적으로 및 물리적으로 안정하였다. N-2는 또한 고강도 광(HIL)/자외선(UV) 광에 노출되었을 때 7일 동안 화학적 및 물리적으로 안정하였으며, 이는 주변 조건 하에서의 이의 취급이 문제가 되지 않아야 함을 나타낸다.

실시예 3: N-2의 제조

N-2는 먼저 아세톤:물 1:1.5 중에서의 재결정화를 통해 89%의 수율로 규모를 확대하였다(1.4g). 그러나, 이 용매 시스템 중에서, N-2는 추정되는 아세톤 용매화물의 탈용매화를 통해 생성된다: P5. 3성분 용매 시스템 중에서의 재결정화: 아세트산:에탄올:물(1:1:3)은 슬러리 중에서 N-2를 제공하는 반면, 아세트산:IPA:물(1:1:3)은 IPA2-1 용매화물을 제공하였다. 이들 용매 시스템은, 둘 다 상응하는 용매 활성에 의존하여 IPA2-1/E2-1 용매화물을 형성할 가능성을 가지므로 이상적이지 않았다. N-2가 여러 가지 용매 시스템(예를 들어, 아세토니트릴/물, DCM 및 아세트산/물)로부터 직접적으로 결정화됨을 나타내는 수동 스크리닝 연구를 기반으로 직접 결정화 방법을 평가하였다. 아세토니트릴/물로부터 여러 가지 패턴, 즉 P3 및 N-2가 관찰되었으므로, 결정화 방법 개발은 재결정화 용매로서 아세트산:물에 초점을 맞췄다.

IND(임상시험계획 승인신청; Investigational New Drug) 독성학 및 인간을 대상으로 하는 첫 단계의 시험(First-in-Human; FIH) 회분(batch)의 경우, DMF/물로 이루어지는 반응 혼합물로부터 API(원료 의약품; Active Pharmaceutical Ingredient)를 분리하고 아세트산:물(1:2.5)로부터 재결정화하였다. 현재의 결정화 절차는 먼저 API를 아세트산(5 mL/g) 중에 완전히 용해시키고 반-용매로서 물(12.5 ml/g)을 첨가하는 것을 수반한다. 결과적인 슬러리를 실온에서 2시간동안 교반하고, 여과하고 물로 세척하고(2 x 3 ml/g) 50℃에서 건조한다. 수득된 형태는 GADDS/PXRD에 의해 N-2인 것으로 확인되었다.

대안적으로, API는 DMG/물로 이루어진 반응 혼합물 및 아세트산:물(1:1.1)로부터의 재결정화로부터 분리된다. API를 아세트산(5 mL/g)에 완전하게 용해시키고 물(5.5 mL/g)을 반-용매로서 첨가한다. 결과적인 슬러리를 15-25℃에서 10-20분 동안 교반하고, 여과하고 물로 세척하고(2 x 5 mL/g) 50℃에서 건조하였다. 수득된 형태는 GADDS/PXRD에 의해 N-2인 것으로 확인되었다.

실시예 4: 용해도 및 생체이용율:

N-2는 물 중에서 <1 μg/mL의 수용해도를 갖는다. 시험된 용매 중에서, N-2의 용해도는 PEG 400 중에서(~38 mg/mL) 및 고분자량 PEG 중에서 가장 컸다. 프로필렌 글리콜 중에 N-2를 슬러리화하는 것은 -1형 구조에 대한 시뮬레이션된 패턴과 유사한 PXRD 패턴을 제공하였는데, 이는 화합물 1이 E2-1/IPA2-1/M3-1과 등구조인 프로필렌 글리콜과의 용매화물을 형성함을 시사한다.

화합물 1의 경구 흡수는 용해도, 용해 속도, 제형 내의 침전 억제제 함량, 및 유출 매개 투과성에 의해 영향을 받는 것으로 발견되었다. 에탄올/TPGS/PEG 300(10/10/80 v/v/v) 중의 용액으로서 복용될 때, 마우스(2 mg/kg), 랫트(5 mg/kg), 개(0.1 mg/kg) 및 원숭이(0.2 mg/kg)에서의 화합물 1의 경구 생체이용율은 각각 51%, 18%, 62% 및 25%이다. 그러나, 화합물 1이 2% 폴리비닐 피롤리돈 중 3 μm의 d90 및 물 중 0.15% 도큐세이트 나트륨과 함께 마이크로현탁제로서 복용될 때, 랫트(5 mg/kg)에서의 경구 생체이용율은 ~1%이었다. 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트와 함께 비정형 고체로서 복용되는 경우, 랫트에서의 화합물 1(5 mg/kg)의 경구 생체이용율은 ~5%이다. 화합물 1은 유출 수송체에 대한 기질이다(3.7 μM에서 caco2 분석 시 유출 비율 ~9). 5 mg/kg 복용된 랫트에서 화합물 1의 생체이용율은 엘라크리다(Elacridar)의 동시투여와 함께 100%로 증가한다.

화합물 1이 낮은 고유한 수용해도, 마이크로현탁제로서 복용될 때의 불량한 경구 흡수율, 및 밴드 5 스페셜(Band 5 special)의 분류를 가지기 때문에, FIH 연구를 뒷받침하기 위해 가용화된 캡슐 제형을 사용하였다.

실시예 5: N-2형의 대안적인 합성:

형태 N-2는 또한 다음과 같이 제조되었다:

- 화합물 1을 질소 하에서 반응기에 첨가하였다;

- 4.0 mL/g 당량의 아세트산을 반응기에 첨가하였다;

- 반응기의 내용물을 20 ± 5℃로 조정하였다;

- 반응기의 내용물을 모든 고체가 용해될 때까지 20±5℃에서 휘저었다.

- 반응기의 내용물을 광택 필터(polish filter)에 걸쳐 이동시켰다;

- 1.0 mL/g 당량의 아세트산을 반응기에 첨가하였다;

- 반응기의 내용물을 광택 필터에 걸쳐 이동시켰다;

- 조합된 광택 필터물을 반응기로 다시 이동시켰다;

- 5.5 g/g 당량의 물을 <25℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 반응기에 첨가하였다;

- 반응기 내의 생성물을 진공 여과에 의해 분리하였다;

- 8.74 g/g 당량의 물을 반응기에 첨가하였다;

- 반응기의 내용물을 필터로 이동시켰다;

- 8.74 g/g 당량의 물을 반응기에 첨가하였다;

- 반응기의 내용물을 필터로 이동시켰다;

- 필터로부터의 생성물을 건조 트레이로 이동시켰다;

- 생성물을 일정한 중량이 수득될 때까지 50±5℃에서 건조시켰다;

- 생성물을 샘플화하고 잔여의 아세트산 및 물 함량에 대해 HPLC에 의해 시험하였다; 그리고

- 건조된 생성물을 적절한 용기에 집어넣고 라벨링하였다.

아세트산 중에 용해된 조 Al102는 디스크 필터, PTFE 0.45μM 일회용 필터 및 3-조각 하이드레딘(Hydradyne) 1 μM 막을 사용하여 광택 여과하였다. 여러가지 상이한 회분으로부터 수득된 건조된 생성물은 XPRD에 의해 특징화되었으며 N-2형에 상응하는 디프랙토그램(diffractogram)을 가졌다(도 17-18). NMR, MS, FTIR 및 HPLC는 도 18에서 특징화된 수득된 화합물 회분이 화합물 1임을 나타내었다. HPLC는 검정 순도가 98.3 내지 101.7%이었음을 나타내었다(물, 총 휘발성 물질 및 아세트산 함량에 대해 교정됨). 입자 크기 분포는 하나의 회분에 대해 X₁₀=3.3μm, X₅₀=11.3μm 및 X₉₀=45.7μm, 두 번째 회분에 대해 X₁₀=3.2μm, X₅₀=12.2μm 및 X₉₀=33.4μm를 나타내었다. 데이터는 높은 회분 간 재현성을 입증하였다.

Claims

화합물 1의 구조에 의해 나타나는 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형으로서,

(1),
여기서 결정형은 N-2 결정형, IPA2-1 결정형, M3-1 결정형, P4 결정형, P5 결정형, P6 결정형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 결정형은 N-2 결정형을 포함하는 결정형.
제2항에 있어서, 상기 N-2 결정형은 에탄올/물로부터 결정화되는 결정형.
제2항에 있어서, 상기 N-2 결정형은 아세트산 중 화합물 1의 용해에 뒤이은 화합물 1의 결정화를 초래하는 물의 첨가를 통해 제조되는 결정형.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 N-2는 14.92±0.3, 15.49±0.3, 19.3±0.3, 19.64±0.3 및 21.57±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=4.84±0.3Å, b=18.47±0.3Å, c=15.67±0.3Å, α=90°, β=91.62±0.5°, γ=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하고, 단위 세포 부피는 1399.51±0.5Å³이고 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이고 공간군은 P2₁인 결정형.
제5항에 있어서, 11.12±0.3 및 12.23±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD를 특징으로 하는 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 IPA2-1 결정형을 포함하는 결정형.
제7항에 있어서, 상기 IPA2-1 결정형은 이소프로필 알코올(IPA)로부터 결정화되는 결정형.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 IPA2-1 결정형은 7.71±0.3, 12.96±0.3, 13.12±0.3, 14.84±0.3 및 19.35±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=11.93±0.3Å, b=8.57±0.3Å, c=17.42±0.3Å, α=90°, β=105.16±0.5°, γ=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하고, 단위 세포 부피는 1718.67±0.5Å³이고 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이고 공간군은 P2₁인 결정형.
제9항에 있어서, 21.62±0.3 및 21.83±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD를 특징으로 하는 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 M3-1 결정형을 포함하는 결정형.
제11항에 있어서, 상기 M3-1 결정형은 메탄올로부터 결정화되는 결정형.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 결정형 M3-1은 7.96±0.3, 13.26±0.3, 19.19±0.3 및 21.56±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나; a=11.72±0.3Å, b=8.36±0.3Å, c=17.41±0.3Å, α=90°, β=108.62±0.5°, γ=90°의 단위 셀 패러미터를 특징으로 하고, 단위 세포 부피는 1616.59±0.5Å³이고 비대칭 단위 당 화합물의 수는 1이고 공간군은 P2₁인 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 P4 결정형을 포함하는 결정형.
제14항에 있어서, 상기 P4 결정형은 v/v 1:1 MeCN/MTBE, 1:2 DCM/헵탄, 1:1 DCM/MTBE 또는 1:1 MEK/사이클로헥산으로부터 결정화되는 결정형.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 결정형 P4는 7.16±0.3, 16.02±0.3, 18.62±0.3, 20.32±0.3 및 21.14±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제16항에 있어서, 12.04±0.3 및 23.56±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 P5 결정형을 포함하는 결정형.
제18항에 있어서, 상기 P5 결정형은 아세톤/물 1:1 v/v로부터 결정화되는 결정형.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 결정형 P5는 6.5±0.3, 10.99±0.3, 17.36±0.3, 19.49±0.3 및 21.84±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제20항에 있어서, 14.78±0.3 및 20.26±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 P6 결정형을 포함하는 결정형.
제22항에 있어서, 상기 P6 결정형은 에탄올:물 1:1 v/v로부터 결정화되는 결정형.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 결정형 P6는 3.52±0.3, 10.00±0.3, 12.36±0.3, 19.32±0.3 및 20.40±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제24항에 있어서, 14.2±0.3 및 16.04±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
하기와 같이 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형으로서,

,
여기서 결정형은 P1 결정형을 포함하고; P1 결정형은 결정형 IPA2-1 또는 M3-1의 탈용매화를 통해 결정화되며; 여기서 IPA2-1 및 M3-1은 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 추가적인 결정형인 결정형.
제26항에 있어서, 상기 결정형 P1는 8.04±0.3, 14.64±0.3, 16.1±0.3, 19.52±0.3 및 21.94±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제27항에 있어서, 20.46±0.3 및 25.1±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
하기와 같이 나타나는 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형으로서,

,
여기서 결정형은 P2 결정형을 포함하고; P2 결정형은 에틸 아세테이트 중에 슬러리화된 제26항에 따른 결정형 P1으로부터 결정화되는 결정형.
제29항에 있어서, 상기 결정형 P2는 7.35±0.3, 14.61±0.3, 19.2±0.3, 23.15±0.3 및 26.4±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제30항에 있어서, 11.04±0.3 및 23.71±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
하기와 같이 나타나는, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신이미드의 결정형으로서,

,
여기서 결정형은 P3 결정형을 포함하고; P3 결정형은 아세토니트릴 중에 슬러리화된 제26항에 따른 결정형 P1으로부터 결정화되는 결정형.
제32항에 있어서, 상기 결정형 P3는 7.45±0.3, 14.76±0.3, 19.02±0.3, 19.44±0.3 및 21.41±0.3도 2세타(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제33항에 있어서, 11.11±0.3 및 22.15±0.3도 2세타(2θ)에서 추가적인 피크를 갖는 상기 XRPD를 특징으로 하는 결정형.
제1항, 26항, 29항 및 32항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 치료적으로 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제35항에 있어서, 조성물은 고체 상태, 현탁액 또는 에멀전 형태로 있는 조성물.
제36항에 있어서, 조성물은 고체-상태 형태에 있고; 조성물은 정제인 조성물.
제36항에 있어서, 조성물은 현탁제인 조성물.
제38항에 있어서, 현탁제는 결정형 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.