KR20230057188A - 광반응성을 이용한 복합 항암제 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

광반응성을 이용한 복합 항암제 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20230057188A
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anticancer agent
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송영규
심영기
이태헌
김성우
김혜정
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닥터아이앤비(주)
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Abstract

본 발명은 광감각제(photosensitizer)를 포함하는 항암제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

광반응성을 이용한 복합 항암제 조성물 및 이의 제조방법{COMPOSITION OF ANTICANCER AGENT WITH PHOTOACTIVE COMBINATION THERAPY AND PRODUCING METHOD THEREOF}
본 발명은 광감각제(photosensitizer)를 포함하는 항암제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
광역학 치료법(photodynamic therapy: PDT)은 광감각제(photosensitizer)를 이용하여 수술 없이 암 등의 난치병을 치료하는 기술을 말하는 것으로, BC 1400년경부터 시도되어 20세기 초에 활발한 연구가 진행되었다.
현재에 이르러는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS 치료, 피부이식 수술이나 관절염 등의 치료에 면역성을 높이기 위해 사용되고 있어 그 응용 범위가 점차 확대되고 있다.
특히, 암 치료에 사용되는 PDT는 광감각제에 빛을 조사하여 그로 인해 산소 분자(O2)를 단일항 활성산소(singlet oxygen)로 변화시키거나 새로운 라디칼을 만들거나 또는 새로운 화학종을 만들어 암세포만을 선택적으로 죽이는 것이다. 이때 사용되는 광감각제는 1세대 광감각제인 포르피린(porphyrin) 유도체, 2세대 광감각제인 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phthalocyanine) 등이 있다.
광감작제는 화학구조와 물리화학적 특성에 따라 분류하는데 1세대에서 2세대로 갈수록 흡수하는 파장대가 길고, 체외로 배출되는 시간이 빠르다. 클로린(Chlorin) 유도체는 빠른 체외 배출력으로 인한 광독성 유발률이 낮고 화학적 변화가 가능한 많은 치환기를 가지는 등 여러 장점이 있다.
현재까지 보넬린(bonnelin), 톨리포르핀(tolyporphin), 클로로필론(chlorophyllone) A 와 같은 클로린(chlorin) 화합물이 합성되었지만, 이들 화합물의 합성과 추출은 매우 어렵기 때문에 새로운 광감각제 합성에 출발물질로 쓰이거나 그 자체가 광감각제로 사용되는 것이 어려운 실정이다.
이에 최근에는 광감각제를 단독으로 사용하여 종양을 치료하기보다 화학항암제 등을 결합시켜 복합 치료기능을 가능하게 하거나, PDT 치료효과를 향상시키기 위한 물질의 결합을 통해서 항암치료의 효과를 높이는 기술이 시도되고 있다. 또 한편으로 광감각제가 일반 세포보다 종양에 더 잘 축적이 되는 성질을 이용하여 종양의 위치를 진단하고 즉시 치료하기 위한 방사성물질의 결합을 시도하고 있다.
기존 방사성 동위원소물질을 이용한 방사성 치료는 각각의 방사성 동위원소는 고유의 반감기를 지니고 있다. 그 중 방사성 요오드(요오드-131)는 8일의 반감기를 가진다. 구리-67(Cu-67)는 약 3일의 반감기를 가진다. 이들 각각의 부작용은 심한 것은 아닐지라도 가벼운 부작용은 6개월 이상 지속하는 경우도 있다. 이에 반감기가 상대적으로 긴 방사성 동위원소와 반감기가 1~2일 정도로 짧은 광감각제의 합성물질은 방사성 치료와 광역학 치료를 병행하여 항암 효능을 향상하고 부작용을 최소화할 수 있는 조합으로 기대되고 있다. 또한, 방사성 동위원소를 결합한 광감각제의 경우 방사성 동위원소의 반감기를 광감각제가 상쇄하고 광감각제에 진단 기능을 첨가하는 좋은 협력관계를 형성하는 역할이 최근 요구되고 있는 실정이다.
방사성 요오드(요오드-131)를 이용한 방사선 진단·치료는 제2차 세계대전 전후에 시도됐다. 갑상선 호르몬은 인체 내 갑상선조직에서 만들어지며 요오드는 갑상선호르몬을 만들기 위한 필수 원소이다. 방사성 요오드를 인체에 주입하면 이것이 갑상선조직에 축적되고 이를 방사능 측정기(Geiger Counter) 또는 감마카메라로 검출해 갑상선암의 존재 유무, 위치와 크기 등을 분석할 수 있다. 방사성 요오드는 감마카메라 영상으로 검출되는 감마선뿐만 아니라 암세포를 사멸할 수 있는 베타선을 방출하므로 갑상선암을 치료하는 데도 적용할 수 있다. 따라서 방사성 요오드에서 방출되는 방사선의 특성 때문에 갑상선암의 영상진단도 가능하고 치료도 가능하다.
또한, 방사성 동위원소 Cu-67은 베타선과 감마선의 방출체로서 베타선과 감마선의 평균에너지는 각각 141keV와 157keV이며 체내 진단과 2밀리미터 크기의 악성종양 치료에 적합한 핵적 특성이 있다. Cu-67은 방사 면역치료에서 가장 유망한 베타선 방출체의 하나로 거론되고 있는 만큼, 기존 방사성 치료용 방사성 동위원소와 광역학치료용 광감각제의 합성물질은 암의 진단과 치료를 동시에 진행하면서 반감기를 적절하게 조절하여 부작용을 최소화하는 시대적 요구를 충족시킬 수 있을 것으로 사료된다.
수술이 어렵거나 수술 후 남아있는 암세포를 제거하기 위해 많은 암환자가 방사선치료를 받는다. 방사선에서 나온 에너지가 암세포주변에서 ‘활성산소’를 발생시켜 암세포의 DNA를 파괴해 없앤다. 그러나 세포 전체에게 충분한 산소와 영양을 공급하지 못해 상대적으로 혈관으로부터 먼 쪽에 있는 ‘저산소(hypoxia)상태’의 암세포는 높은 비율로 살아남는다는 것이다. 이들은 정상 세포보다 100배에 가까운 방사선 조사에도 견디는 저항력은 물론 세포 내로 항암 약물 침투도 어려운 '강한 맷집'을 갖고 있다. 이러한 종양 미세환경 (Tumormicroenvironments)에서, 저산소 상태의 암세포를 사멸시키는 치료법으로 광역학치료법을 주목하고 있지만 선택성이 낮아 주변 정상조직에도 손상을 유발하는 한계로 현재 소화기계 암이나 후두암, 폐암 등 일부 암에서 수술이나 방사선치료가 어려운 환자들을 위한 보조 치료법으로 쓰이고 있는 것이 지금까지의 광역학치료의 현실이다. 특히 저산소 상태에서의 활성산소종 생성은 지극히 제한적이거나 미세하여 추가로 인위적으로 첨가하는 경우 과량의 주입이 요구되고 이는 주변 정상 조직에도 손상을 유발함과 동시에 광감각제와 더불어 광역학치료의 극대화를 위한 상승효과를 기대하기 어려운 실정이다.
상기의 한계를 극복하고자, 광감각제 (Photosensitizers, PSs)와 활성산소종 유도증폭제 (Reactive Oxygen Species inducing Amplifiers, ROS_iA)의 합성물질, 즉, 광감각제-활성산소종유도증폭제 합성물질(PS-ROS_iA)이 특정 파장대의 레이저 (600 ~ 900 nm)에 의해 활성화되면서 저산소 상태에서도 활성산소종의 유도생성과 더불어 산소 수치가 상승하여 단일항 활성산소(singlet oxygen) 생성이 증가하여 광감각제의 활성이 증폭되어 세포 사멸효과가 탁월해지는 상승작용 (시너지 효과 (synergic effects))을 구현할 수 있는 유일한 해결책이 될 것으로 여겨지고 있고, 치료가 어려운 저산소 상태의 암세포 제거의 유용한 치료법으로 수술이나 방사선치료가 어려운 환자를 위한 대안 치료법의 하나로 요구되며 또한, 상기의 암세포 미세환경에서의 저산소상태에서도 광역학치료효과 극대화를 위해 절실히 요구된다.
한국등록특허 제10-0912446호
본 발명은 높은 항암, 항염 활성을 보이는 항암제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 더욱 분명해질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 항암제 조성물은 코어 및 쉘을 포함하는 미셀(micelle) 형태이고, 상기 코어는 하기 화학식1로 표현되는 광감각제(photosensitizer)를 포함하고, 상기 쉘은 소혈청 알부민(Bovine serum albumin, BSA) 또는 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 포함할 수 있다.
[화학식1]
Figure pat00001
여기서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 알데하이드기, 탄소수 1 내지 3의 알킬하이드록실기,
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
이고,
상기 R4는 방사성 아이오딘 동위원소 또는 방사성 아이오딘 동위원소를 포함하는 아이오딘화 페닐기이고,
상기 M은 구리-67(Cu-67)를 포함하는 방사성 동위원소이고,
상기 x는 0 또는 1이고,
상기 L은 시스타민 또는 히드라진이고,
상기 n은 0 또는 1이고,
상기 R2는 하이드록실기; 히드라지드기; 메톡시기, 에톡시기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 알콕시기; 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 항암 성분 또는 이들의 유도체; 또는 아피제닌(Apigenin), 메트포르민(Metformin), LY294002, 파라콰트(Paraquat), 안티마이신에이(Antimycin-A), 살리실하이드록사믹 애시드 (Salicylhydroxamic acid), 알록산(Alloxan), 로테논(Rotenone), 파이오시아닌(Pyocyanin), 파툴린(Patulin), 파이퍼롱구민(Piperlongumine), 디엠앤큐(DMNQ), 알테수네이트(Artesunate), N-[6-(4-Chlorophenoxy)hexyl]-N'-cyano-N''-4-pyridinylguanidine(CHS-828), 2-(Di-2-pyridinylmethylene)-N,N-dimethyl-hydrazinecarbothioamide(Dp44mT), 2-Allyl-1-hydroxy-9,10-anthraquinone(R162), 천이금속 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 활성산소종 유도증폭제(Reactive oxygen species inducing amplifier)이고,
상기 천이금속은 Cu, Fe, Cd, Co 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하고,
상기 R3는 수소 원자 또는 -COOCH3이다.
상기 코어는 하기 화학식2로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식2]
Figure pat00004
상기 코어는 하기 화학식3으로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식3]
Figure pat00005
상기 코어는 하기 화학식4로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식4]
Figure pat00006
상기 코어는 하기 화학식5로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식5]
Figure pat00007
상기 코어는 하기 화학식6으로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식6]
Figure pat00008
상기 코어는 하기 화학식7로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식7]
Figure pat00009
상기 코어는 하기 화학식8로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식8a]
Figure pat00010
상기 코어는 하기 화학식8b로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식8b]
Figure pat00011
상기 코어는 하기 화학식8c로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식8c]
Figure pat00012
상기 코어는 하기 화학식9로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식9]
Figure pat00013
상기 코어는 하기 화학식10으로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식10]
Figure pat00014
상기 코어는 하기 화학식11로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식11]
Figure pat00015
상기 코어는 하기 화학식12로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식12]
Figure pat00016
상기 코어는 하기 화학식13로 표현되는 광감각제를 포함할 수 있다.
[화학식13]
Figure pat00017
상기 쉘은 상기 코어의 표면에 소수성 결합으로 부착된 것일 수 있다.
상기 미셀의 평균 입자 크기는 50㎚ 내지 300㎚일 수 있다.
상기 미셀의 다분산지수(PDI)는 0.1 내지 0.3일 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 제조방법은 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액을 준비하는 단계; 상기 수용액에 광감각제 용액을 적가하고 혼합하여 혼합물을 얻는 단계; 및 상기 혼합물을 감압 농축하여 미셀을 제조하는 단계;를 포함하고, 상기 미셀은 상기 광감각제를 포함하는 코어; 및 상기 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 쉘을 포함할 수 있다.
상기 광감각제 용액은 광감각제 및 용매를 포함하고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 제조방법은 상기 미셀을 동결건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 미셀은 추가 약물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 미셀 형태의 항암제 조성물은 높은 항암, 항염 활성을 보인다.
또한, 본 발명에 따른 미셀 형태의 항암제 조성물은 광감각제를 포함하는 코어에 수용성이 높은 아미노산계 화합물로 이루어진 쉘을 부착한 것으로서, 물에 대한 용해도가 높아 약물로 개발하기 용이하다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 항암제 조성물의 형태를 도시한 것이다.
도 2a는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(nuclear magnetic resonance, NMR)로 분석한 결과이다. 도 2b는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 고속 원자 충격 매스 스펙트로메트리(Fertility Awareness Based Methods, FABMs)로 분석한 결과이다. 도 2c는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
도 3a는 제조예2에서 얻은 화학식8c에 따른 화합물을 고속 원자 충격 매스 스펙트로메트리(FABMs)로 분석한 결과이다. 도 3b는 제조예2에서 얻은 화학식8c에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
도 4a는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 도 4b는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 말디토프 질량 분석기(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)로 분석한 결과이다. 도 4c는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
도 5a는 제조예4에서 얻은 화학식12에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 도 5b는 제조예4에서 얻은 화학식12에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
도 6a는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 6b는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 말디토프 질량 분석기(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)로 분석한 결과이다. 도 6c는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
도 7a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식3을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 7b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식3을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
도 8a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식11을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 8b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식11을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
도 9a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식13을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 9b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식13을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
도 10a는 제조예6과 제조예7에 따른 항암제 조성물 화학식13 및 메트포르민(Metformin)을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 10b는 제조예6과 제조예7에 따른 항암제 조성물 화학식13 및 메트포르민(Metformin)을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
도 11은 제조예6 내지 제조예7에 따른 항암제 조성물을 이용한 세포독성시험의 결과이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 제조예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 제조예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 제조예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 폴리머 조성물 및 배합물의 양을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
도 1은 본 발명에 따른 항암제 조성물의 형태를 도시한 것이다. 이를 참조하면, 상기 항암제 조성물은 코어(10) 및 쉘(20)을 포함하는 미셀(micelle) 형태일 수 있다.
상기 코어(10)는 하기 화학식1로 표현되는 광감각제(photosensitizer)를 포함할 수 있다. 상기 광감각제는 클로린 유도체로서, 본 발명은 이에 다양한 치환기들을 도입하여 항암, 항염 활성을 극대화한 것을 특징으로 한다.
[화학식1]
Figure pat00018
여기서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 알데하이드기, 탄소수 1 내지 3의 알킬하이드록실기,
Figure pat00019
또는
Figure pat00020
일 수 있다.
상기 R4는 아이오딘 원자 또는
Figure pat00021
일 수 있다.
상기 M은 구리-67(Cu-67)를 포함하는 방사선 동위원소일 수 있다.
상기 x는 0 또는 1일 수 있다.
상기 L은 시스타민 또는 히드라진일 수 있다.
상기 n은 0 또는 1일 수 있다.
상기 R2는 하이드록실기; 히드라지드기; 메톡시기, 에톡시기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 알콕시기; 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 항암 성분 또는 이들의 유도체; 또는 아피제닌(Apigenin), 메트포르민(Metformin), LY294002, 파라콰트(Paraquat), 안티마이신에이(Antimycin-A), 살리실하이드록사믹 애시드 (Salicylhydroxamic acid), 알록산(Alloxan), 로테논(Rotenone), 파이오시아닌(Pyocyanin), 파툴린(Patulin), 파이퍼롱구민(Piperlongumine), 디엠앤큐(DMNQ), 알테수네이트(Artesunate), N-[6-(4-Chlorophenoxy)hexyl]-N'-cyano-N''-4-pyridinylguanidine(CHS-828), 2-(Di-2-pyridinylmethylene)-N,N-dimethyl-hydrazinecarbothioamide(Dp44mT), 2-Allyl-1-hydroxy-9,10-anthraquinone(R162), 천이금속 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 활성산소종 유도증폭제(Reactive oxygen species inducing amplifier)일 수 있다. 상기 천이금속은 Cu, Fe, Cd, Co 등을 포함할 수 있다.
상기 R3는 수소 원자 또는 -COOCH3일 수 있다.
상기 광감각제는 R2 위치에 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 항암 성분 또는 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
상기 항암 성분 또는 이들의 유도체는 암 조직을 타겟으로 하는 화합물로서, 상기 항암제 조성물의 항암, 항염 효과를 높이기 위한 것이다.
상기 광감각제는 R2 위치에 아피제닌(Apigenin), 메트포르민(Metformin), LY294002, 파라콰트(Paraquat), 안티마이신에이(Antimycin-A), 살리실하이드록사믹 애시드 (Salicylhydroxamic acid), 알록산(Alloxan), 로테논(Rotenone), 파이오시아닌(Pyocyanin), 파툴린(Patulin), 파이퍼롱구민(Piperlongumine), 디엠앤큐(DMNQ), 알테수네이트(Artesunate), N-[6-(4-Chlorophenoxy)hexyl]-N'-cyano-N''-4-pyridinylguanidine(CHS-828), 2-(Di-2-pyridinylmethylene)-N,N-dimethyl-hydrazinecarbothioamide(Dp44mT), 2-Allyl-1-hydroxy-9,10-anthraquinone(R162), 천이금속 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 활성산소종 유도증폭제(Reactive oxygen species inducing amplifier)를 포함할 수 있다. 상기 천이금속은 Cu, Fe, Cd, Co 등을 포함할 수 있다.
상기 활성산소종 유도증폭제를 단독으로 사용하면 고용량으로 처리할 수밖에 없다. 본 발명에 따라 클로린 유도체의 치환기로 상기 활성산소종 유도증폭제를 도입하면 상기 광감각제가 활성산소를 보다 많이 생성하도록 할 수 있고, 그 처리 용량을 줄일 수 있다. 또한, 클로린 유도체를 단독으로 사용할 때에 비해 치료 시간을 상당히 줄일 수 있다.
상기 L은 링커를 의미한다. 상기 링커는 시스타민 또는 히드라진을 포함할 수 있다. 상기 링커는 약산성 조건 또는 UV-Vis 빛을 받아 절단될 수 있는 것을 포함한다. 약산성 조건은 암 세포 내의 환경과 유사하므로 암 세포 내에서 상기 항암 성분과 활성산소종 증폭제가 특이적으로 축적될 수 있다.
상기 광감각제는 방사성 아이오딘 동위원소로 표지된 것일 수 있다. 상기 방사성 아이오딘 동위원소는 그 자체 또는 아이오딘화 페닐기의 형태로 R4 위치에 치환될 수 있다.
상기 방사성 아이오딘 동위원소는 123I,　124I,　125I,　131I 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 광감각제를 상기 방사성 아이오딘 동위원소로 표지하여 암 진단과 광역학 치료를 보다 용이하게 수행할 수 있다.
상기 광감각제는 구리-67(Cu-67)를 포함하는 방사성 동위원소가 배위결합된 것일 수 있다. 상기 구리-67은 진단용 감마선과 치료용 베타선을 모두 방출하는 방사성 동위원소이므로 본 발명에 따른 광감각제를 사용하면 암 진단과 광역학 치료를 보다 용이하게 수행할 수 있다.
한편, 상기 광감각제로 상기 방사성 아이오딘 동위원소 및 구리-67을 포함하는 것을 사용하면 보다 적은 양으로 암 진단 효율을 높일 수 있다.
상기 광감각제는 하기 화학식2로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식2]
Figure pat00022
상기 광감각제는 하기 화학식3으로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식3]
Figure pat00023
상기 광감각제는 하기 화학식4로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식4]
Figure pat00024
상기 광감각제는 하기 화학식5로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식5]
Figure pat00025
상기 광감각제는 하기 화학식6으로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식6]
Figure pat00026
상기 광감각제는 하기 화학식7로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식7]
Figure pat00027
상기 광감각제는 하기 화학식8a로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식8a]
Figure pat00028
상기 광감각제는 하기 화학식8b로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식8b]
Figure pat00029
(제조예1) 상기 화학식8b에 따른 화합물은 하기 반응식1과 같이 제조할 수 있다.
[반응식1]
Figure pat00030
구체적으로 상기 화학식7에 따른 화합물을 에탄올과 디클로로메탄의 혼합 용액에 용해한 뒤, 이에 4-아이오도페닐하이드라진을 넣고 상온에서 교반한다. 반응 진행상태를 얇은층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)로 확인한다. 반응이 완료되면 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화학식8b에 따른 화합물을 얻을 수 있다.
도 2a는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(nuclear magnetic resonance, NMR)로 분석한 결과이다. 도 2b는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 고속 원자 충격 매스 스펙트로메트리(Fertility Awareness Based Methods, FABMs)로 분석한 결과이다. 도 2c는 제조예1에서 얻은 화학식8b에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
상기 광감각제는 하기 화학식8c로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식8c]
Figure pat00031
(제조예2) 상기 화학식8c에 따른 화합물은 하기 반응식2와 같이 제조할 수 있다.
[반응식2]
Figure pat00032
구체적으로 상기 화합물8a에 따른 화합물과 아세트산구리(Cu(II)(OAc)2)를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용액에 용해한 뒤, 질소 상태에서 어두운 조건으로 6시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화학식8c에 따른 화합물을 얻을 수 있다.
도 3a는 제조예2에서 얻은 화학식8c에 따른 화합물을 고속 원자 충격 매스 스펙트로메트리(FABMs)로 분석한 결과이다. 도 3b는 제조예2에서 얻은 화학식8c에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
상기 광감각제는 하기 화학식9로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식9]
Figure pat00033
상기 광감각제는 하기 화학식10으로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식10]
Figure pat00034
상기 광감각제는 하기 화학식11로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식11]
Figure pat00035
(제조예3) 상기 화학식11에 따른 화합물은 하기 반응식3과 같이 제조할 수 있다.
[반응식3]
Figure pat00036
구체적으로 상기 화학식9로 표현되는 화합물을 디클로로메탄에 용해한 뒤, 파클리탁셀(paclitaxel, PTX), 디시클로헥실 카르보디미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)를 첨가하고, 질소 상태에서 어두운 조건으로 12시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화학식11에 따른 화합물을 얻을 수 있다.
도 4a는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 도 4b는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 말디토프 질량 분석기(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)로 분석한 결과이다. 도 4c는 제조예3에서 얻은 화학식11에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
상기 광감각제는 하기 화학식12로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식12]
Figure pat00037
(제조예4) 상기 화학식12에 따른 화합물은 하기 반응식4와 같이 제조할 수 있다.
[반응식4]
Figure pat00038
구체적으로 상기 화학식6으로 표현되는 화합물을 디클로로메탄에 용해한 뒤, 무수 하이드라진, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC) 및 N-하이드록시석신이미드(N-Hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고, 질소 상태에서 어두운 조건으로 4시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식10으로 표현되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식10으로 표현되는 화합물과 아피제닌(Apigenin)을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용액에 용해하고, 3방울의 트리에틸아민(Triethylamine, TFA)를 첨가한다. 그 결과물을 약 50℃에서 12시간 이상 교반하고 반응 진행상태를 얇은층 크로마토그래피(TLC)로 확인한다. 반응이 완료되면 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식12로 표현되는 화합물을 얻을 수 있다.
도 5a는 제조예4에서 얻은 화학식12에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 도 5b는 제조예4에서 얻은 화학식12에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
상기 광감각제는 하기 화학식13으로 표현되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식13]
Figure pat00039
(제조예5) 상기 화학식13에 따른 화합물은 하기 반응식5와 같이 제조할 수 있다.
[반응식5]
Figure pat00040
구체적으로 상기 화학식6으로 표현되는 화합물을 디클로로메탄에 용해한 뒤, 아피제닌 (Apigenin), 디시클로헥실 카르보디미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)를 첨가하고, 질소 상태에서 어두운 조건으로 12시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 물을 반응물에 첨가하여 유기층을 수득한다. 수득물을 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화학식13에 따른 화합물을 얻을 수 있다.
도 6a는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 핵자기 공명 분광기(NMR)로 분석한 결과이다. 6b는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 말디토프 질량 분석기(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)로 분석한 결과이다. 도 6c는 제조예5에서 얻은 화학식13에 따른 화합물을 자외선 가시광선 분광법(UV-Visible Spectrophotometer, UV-Vis)으로 분석한 결과이다.
상기 쉘은 소혈청 알부민(Bovine serum albumin, BSA) 또는 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HAS)을 포함할 수 있다. 상기 쉘은 상기 항암제 조성물의 수용성을 높이기 위한 구성이다. 상기 광감각제는 수용성이 낮고 항암 활성이 높다. 반면에, 상기 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민은 항암 활성이 낮고 수용성이 높다. 따라서 본 발명은 상기 광감각제를 상기 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민으로 코팅하여 두 물질의 장점만을 취한 것이다. 상기 항암제 조성물은 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 쉘에 의해 물에 대한 용해도가 높아지므로 약물로 개발하기에 용이하다.
상기 쉘은 상기 광감각제를 포함하는 코어의 표면에 소수성 결합으로 부착된 것일 수 있다.
상기 코어 및 쉘을 포함하는 미셀은 평균 입자 크기가 50㎚ 내지 300㎚일 수 있다. 상기 평균 입자 크기는 상기 미셀 입자의 지름을 의미할 수 있다. 또한, 상기 미셀은 다분산지수(PDI)가 0.1 내지 0.3일 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 제조방법은 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액을 준비하는 단계, 상기 수용액에 광감각제 용액을 첨가하고 혼합하여 혼합물을 얻는 단계 및 상기 혼합물을 감압 농축하여 미셀을 제조하는 단계, 메트포르민(Metformin)을 미셀과 교반하여 메트포르민 첨가된 소혈청 나노입자들 (Met-BSA NPs)을 제작하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 광감각제 용액은 전술한 광감각제가 용매에 용해된 것일 수 있다. 상기 용매는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매; 또는 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등의 비극성 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매는 바람직하게 테트라하이드로퓨란을 포함할 수 있다.
상기 광감각제 용액을 드롭와이즈(Dropwise) 방식으로 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 혼합물을 감압 농축하여 상기 용매를 서서히 제거하여 전술한 코어 및 쉘을 포함하는 미셀 형태의 항암제 조성물을 얻을 수 있다.
이후, 상기 항암제 조성물에 대한 초음파 처리, 원심 분리 등을 통해 미반응 물질, 불순물 등을 제거할 수 있다.
상기 제조방법은 정제된 항암제 조성물을 동결 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 항암제 조성물을 동결 건조하여 유통, 보관 등에 적합한 형태로 만들 수 있다.
이하 제조예를 통해 본 발명의 다른 형태를 보다 구체적으로 설명한다. 하기 제조예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
( 제조예6 ) 항암제 조성물을 포함하는 소혈청 알부민 미셀은 하기와 같이 제조할 수 있다.
소혈청 알부민을 수계 용매에 용해한 수용액을 준비하고, 상기 화학식 1 내지 13으로 표현되는 화합물을 각각 테트라하이드로퓨란에 용해하여 광감각제 용액을 준비하였다.
상기 소혈청 알부민 수용액을 교반하면서 상기 광감각제 용액을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다.
감압 농축기로 테트라하이드로퓨란을 서서히 제거하여 각 화합물을 포함하는 코어 및 상기 소혈청 알부민을 포함하는 쉘로 이루어진 항암제 조성물을 얻었다.
상기 항암제 조성물을 초음파 처리하고, 원심 분리기를 이용하여 남은 물질을 제거하였다. 그 결과물을 동결 건조하였다.
도 7a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식3을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 7b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식3을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
이를 참조하면, 상기 항암제 조성물의 평균 입자 크기는 약 140.8㎚이고, 다분산지수(PDI)는 0.168임을 알 수 있다.
도 8a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식11을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 8b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식11을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다. 이를 참조하면, 상기 항암제 조성물의 평균 입자 크기는 약 191.3㎚이고, 다분산지수(PDI)는 0.261임을 알 수 있다.
도 9a는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식13을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 9b는 제조예6에 따른 항암제 조성물 화학식13을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다. 이를 참조하면, 상기 항암제 조성물의 평균 입자 크기는 약 182.8㎚이고, 다분산지수(PDI)는 0.180임을 알 수 있다.
(제조예7) 메트포르민 첨가된 소혈청 나노입자들 (Met-BSA NPs)은 하기와 같이 제조할 수 있다.
메트포르민(Metformin)을 미셀과 수용액 상태에서 24시간 교반한 후 유기용매 에탄올(EtOH)을 드롭와이즈(Dropwise) 방식으로 첨가하여 메트포르민 첨가된 소혈청 나노입자들 (Met-BSA NPs)을 얻었다.
상기 항암제 조성물을 초음파 처리하고, 원심 분리기를 이용하여 남은 물질을 제거하였다. 그 결과물을 동결 건조하였다.
도10a는 제조예6과 제조예7에 따른 항암제 조성물 화학식13 및 메트포르민(Metformin)을 포함하는 미셀을 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM)으로 분석한 결과이다. 도 10b는 제조예6과 제조예7에 따른 항암제 조성물 화학식13 및 메트포르민(Metformin)을 포함하는 미셀의 입도를 분석한 결과이다.
이를 참조하면, 상기 항암제 조성물의 평균 입자 크기는 약 187.1㎚이고, 다분산지수(PDI)는 0.217임을 알 수 있다.
(실험예 1) 상기 제조된 미셀의 암세포에 대한 PDT 효능 평가
폐암 세포주 A549는 10% FBS와 1% penicillin-streptomycin을 포함한 RPMI-1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 환경의 인큐베이터에서 배양되었다.
A549 세포주는 24well plate에 각 well당 5x104의 세포의 밀도로 24시간 동안 배양하였다. 그 후 광감각제의 농도가 1uM이 되도록 상기 항암제 조성물들을 분주하고 24시간 동안 배양하였다. PDT 효능 평가를 위해 660nm의 레이저를 기존 단위면적당 2 주울 (J/㎠) x 15 분 조사하였고, 24시간 후 CCK-8 (Cell Counting Kit-8)을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
도 11은 제조예6 내지 제조예7에 따른 항암제 조성물을 이용한 세포독성시험의 결과이다. Apigenin + Metfromin은 각각의 시약을 첨가한 세포독성시험의 결과이고, 제조예6 (화학식3)과 제조예6 (화학식13)은 제조예6에 따라 화학식3 또는 화학식13을 포함하는 미셀의 암세포에 대한 PDT효능의 결과이다.
제조예7(화학식13)은 제조예7에 따라 화학식13과 별도의 활성산소종 유도증폭제 중 하나인 메트포르민(Metfromin)을 포함하는 미셀의 암세포에 대한 PDT효능의 결과이다.
이상으로 본 발명의 실험예 및 제조예에 대해 상세히 설명하였는 바, 본 발명의 권리범위는 상술한 실험예 및 제조예에 한정되지 않으며, 다음의 특허청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태도 본 발명의 권리범위에 포함된다.
10: 코어 20: 쉘

Claims (22)

  1. 코어 및 쉘을 포함하는 미셀(micelle) 형태이고,
    상기 코어는 하기 화학식1로 표현되는 광감각제(photosensitizer)를 포함하고,
    상기 쉘은 소혈청 알부민(Bovine serum albumin, BSA) 또는 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식1]
    Figure pat00041

    여기서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 알데하이드기, 탄소수 1 내지 3의 알킬하이드록실기,
    Figure pat00042
    또는
    Figure pat00043
    이고,
    상기 R4는 방사성 아이오딘 동위원소 또는 방사성 아이오딘 동위원소를 포함하는 아이오딘화 페닐기이고,
    상기 M은 구리-67(Cu-67)를 포함하는 방사성 동위원소이고,
    상기 x는 0 또는 1이고,
    상기 L은 시스타민 또는 히드라진이고,
    상기 n은 0 또는 1이고,
    상기 R2는 하이드록실기; 히드라지드기; 메톡시기, 에톡시기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 알콕시기; 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 항암 성분 또는 이들의 유도체; 또는 아피제닌(Apigenin), 메트포르민(Metformin), LY294002, 파라콰트(Paraquat), 안티마이신에이(Antimycin-A), 살리실하이드록사믹 애시드 (Salicylhydroxamic acid), 알록산(Alloxan), 로테논(Rotenone), 파이오시아닌(Pyocyanin), 파툴린(Patulin), 파이퍼롱구민(Piperlongumine), 디엠앤큐(DMNQ), 알테수네이트(Artesunate), N-[6-(4-Chlorophenoxy)hexyl]-N'-cyano-N''-4-pyridinylguanidine(CHS-828), 2-(Di-2-pyridinylmethylene)-N,N-dimethyl-hydrazinecarbothioamide(Dp44mT), 2-Allyl-1-hydroxy-9,10-anthraquinone(R162), 천이금속 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 활성산소종 유도증폭제(Reactive oxygen species inducing amplifier)이고,
    상기 천이금속은 Cu, Fe, Cd, Co 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하고,
    상기 R3는 수소 원자 또는 -COOCH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식2로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식2]
    Figure pat00044
  3. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식3으로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식3]
    Figure pat00045
  4. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식4로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식4]
    Figure pat00046
  5. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식5로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식5]
    Figure pat00047
  6. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식6으로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식6]
    Figure pat00048
  7. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식7로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식7]
    Figure pat00049
  8. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식8로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식8a]
    Figure pat00050
  9. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식8b로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식8b]
    Figure pat00051
  10. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식8c로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식8c]
    Figure pat00052
  11. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식9로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식9]
    Figure pat00053
  12. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식10으로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식10]
    Figure pat00054
  13. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식11로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식11]
    Figure pat00055
  14. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식12로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식12]
    Figure pat00056
  15. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 하기 화학식13로 표현되는 광감각제를 포함하는 항암제 조성물.
    [화학식13]
    Figure pat00057
  16. 제1항에 있어서,
    상기 쉘은 상기 코어의 표면에 소수성 결합으로 부착된 것인 항암제 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 미셀의 평균 입자 크기는 50㎚ 내지 300㎚인 항암제 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 미셀의 다분산지수(PDI)는 0.1 내지 0.3인 항암제 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항암제 조성물의 제조방법으로서,
    소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액을 준비하는 단계;
    상기 수용액에 광감각제 용액을 적가하고 혼합하여 혼합물을 얻는 단계; 및
    상기 혼합물을 감압 농축하여 미셀을 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 미셀은 상기 광감각제를 포함하는 코어; 및 상기 소혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함하는 쉘을 포함하는 항암제 조성물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 광감각제 용액은 광감각제 및 용매를 포함하고,
    상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 항암제 조성물의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 미셀을 동결건조하는 단계를 더 포함하는 항암제 조성물의 제조방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 미셀에 추가 약물을 포함하는 항암제 조성물 나노입자의 제조방법.
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