KR20230054460A - Hcv 재조합 항원 및 그의 돌연변이체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 NS3 항원을 포함하는 HCV 재조합 항원을 제공하고, 상기 NS3 항원은 HCV 아미노산 서열의 1192-1517위치 중 적어도 어느 한 위치의 시스테인이 G 또는 A로 돌연변이되고, 바람직하게는 A로 돌연변이된다. 또한 해당 HCV 재조합 항원을 코딩하는 핵산, 해당 핵산을 포함하는 발현 벡터, 해당 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포, 해당 HCV 재조합 항원을 포함하는 접합체 및 해당 HCV 재조합 항원을 포함하는 키트를 제공한다.
Description
[관련 출원의 상호 인용]
본 출원은 2020년 9월 16일에 중국 특허청에 제출한 출원번호가202010976432.1이고, 발명 명칭이 'HCV 재조합 항원 및 그의 돌연변이체'인 중국 특허 출원의 우선권을 주장하고, 그 모든 내용은 인용을 통해 본 출원의 내용에 포함된다.
기술분야
본 개시는 HCV 검출 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 피험자의 샘플에서 HCV 항체의 존재 등을 검출하는 데 사용할 수 있는 HCV 재조합 항원 및 그의 돌연변이체에 관한 것이다. 본 개시는 또한 상기 HCV 재조합 항원 및 그의 돌연변이체를 코딩하는 핵산 및 관련 벡터, 숙주 세포, 면역분석법 및 검출 키트에 관한 것이다.
C형 바이러스성 간염은 C형 간염 또는 병간(丙肝)으로 약칭되고, C형 간염 바이러스(hepatits C virus, HCV) 감염에 의해 발생되는 질환으로서, 주로 혈액 또는 체액에 의해 전염된다. 세계보건기구(WHO)의 추정에 따르면 전 세계적으로 약 1억 8천만 명이 C형 간염에 감염되고, 전 세계 HCV 감염률은 약 3%이다. 중국에서 건강한 사람의 항HCV 양성률은 0.7~3.1%로서 약 3,800만 명이다. 바이러스 생물학적 특성과 숙주 면역 기능 등 여러 요인으로 인해 신체 면역은 바이러스를 효과적으로 제거하기 어려워 HCV 감염자의 약 80%가 만성 간염으로 발전되고, 여기서 10~20%가 간경변으로 발전하게 되며, 간경변 환자의 1%~5%는 매년 간세포암으로 발전하게 된다. 따라서 만성 HCV 감염의 유행은 전 세계 국가에서 중요한 사회 경제적 부담으로 되었다.
HCV는 게놈 전체 길이가 약 9.5kb인 단일 가닥 플러스 RNA 바이러스로서, 5' 비코딩 영역(5'UTR), 오픈 리딩 프레임(ORF), 3' 비코딩 영역(3'UTR)의 세개 영역으로 나눌 수 있으며, 그의 배열 순서는 5'UTR-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'UTR이다. 5'UTR는 고도로 보존된 영역으로서 바이러스 번역의 시작 부위이고 HCV 복제 과정에서 매우 중요한 역할을 한다. 오픈 리딩 프레임(ORF)은 구조적 단백질 영역 C, E1, E2 및 비구조적 단백질 영역 P7, NS2-NS5를 포함한다. 외피(envelope) 영역(E1, E2) 및 코어 영역(C)은 바이러스 입자를 코딩하고, 비구조적 단백질 영역은 바이러스 복제 및 바이러스 단백질 합성에서 중요한 역할을 한다. 여기서 코어 영역(Core)과 비구조적 단백질 부분의 NS2, NS3, NS4A, NS5A 및 NS5B등은 현재 면역 진단 연구의 중요한 표적이다.
HCV 코어 단백질(core 단백질)을 코딩하는 유전자는 HCV 게놈의 342-914 뉴클레오티드 부위에 위치하며, 191개의 아미노산을 코딩하고, 아미노산 서열의 보존성이 매우 강하다. HCV core 단백질은 다양한 생물학적 기능을 가진 바이러스 단백질로서, 바이러스 입자를 조립하는 기능 외에 HCV 증식 및 병원성 메커니즘(pathogenic mechanism)에서 중요한 역할을 하며, HCV 감염의 중요한 마커(Marker)이다. HCV core 단백질은 HCV 감염 후 체내 항체가 양성으로 전환되기 전에 생성될 수 있으며, 이는 환자의 체내 HCV 복제 및 HCV 바이러스 부하를 반영하는 중요한 지표이다. 고도로 보존되고 강력한 면역원성으로 인해 HCV 진단 및 백신 연구에 널리 사용되고 있다. NS3 유전자는 HCV 전체 게놈 서열의 3300-5200 뉴클레오티드 부위에 위치하며 630개의 아미노산을 포함하여 코딩한다. NS3 단백질은 프로테아제 기능을 구비하고, 그의 N-말단의 189개 아미노산은 세린 프로테아제 활성을 구비하며, C-말단의 442개 아미노산은 뉴클레오시드 트리포스파타제(NTPase) 및 RNA 헬리카제 활성을 구비한다. HCV 감염 과정에서 항NS3 항체가 제일 먼저 나타나고, NS3 단백질은 매우 강한 항원성을 구비하므로, 거의 모든 HCV 감염자가 모두 높은 역가(titer)의 특이적 항NS3 항체를 생성하게 된다. NS4 유전자는 HCV 전체 게놈의 4974-5133 뉴클레오티드 부위에 위치하고, 2개의 단백질 NS4A 및 NS4B를 코딩한다. NS4A는 54개 아미노산의 짧은 펩타이드이고, NS4B는 강한 소수성을 구비하는 27kDa 크기의 ER 막에 위치 결정된 막 관통성 단백질이다. NS4 영역은 적어도 2개의 면역 우세 서열 부위를 포함하고, 항원성이 강하며, 대부분의 HCV 감염자는 이 영역에 대한 항체를 생성할 수 있다. NS5 유전자 코딩 영역은 전체 길이가 3117개 뉴클레오티드이고, 2개의 단백질 NS5A 및 NA5B를 코딩하며, HCV 게놈에서 가장 긴 코딩 영역이다.
유전 공학 기술의 발전에 따라 HCV 바이러스 유전자에 대한 분자 생물학 연구가 점점 더 성숙해지고, 진단 시약에 적용되고 있다. HCV 진단 시약은 다양한 검출 플랫폼에서 주로 코어, NS3, NS4 및 기타 유전자 단편을 사용하고 있으며, 진단 시약에서 HCV 진단 원료는 대부분 단독의 HCV-core, 단독의 NS3, core+NS3 키메라, NS3+core 키메라, NS3+NS4 키메라 등 모드를 사용한다. 키메라 방식의 조정은 감도를 어느 정도 향상시킬 수 있지만, 특이성에는 큰 도움이 되지 않으므로, 본 분야에서는 여전히 HCV를 검출하기 위한 고감도 및 고특이성 제품이 필요한다.
본 개시는 적어도 하나의 NS3 항원을 포함하는 HCV 재조합 항원을 제공하고, 상기 NS3 항원 중 적어도 하나의 시스테인이 G 또는 A로 돌연변이되고, 바람직하게는 A로 돌연변이되며, 상기 돌연변이 부위는 HCV 아미노산의 1192-1517위치 사이에 있다.
본 개시는 적어도 하나의 NS3 항원을 포함하는 HCV 재조합 항원을 제공하고, 상기 NS3 항원은 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305/1315/1318/1394/1400/1454 위치 중에서 적어도 어느 하나 위치의 시스테인이 G 또는 A로 돌연변이되고, 바람직하게는 A로 돌연변이된다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, HCV 항체에 대한 HCV 재조합 항원의 검출 특이성은 98.0% 이상, 예를 들면 98.2% 이상, 99.0% 이상, 99.6% 이상, 99.8% 이상 및 99.9% 이상이다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 NS3 항원은 HCV 아미노산 서열의 1027-1657 위치에서 선택된 NS3 폴리펩타이드를 포함하고, 예를 들면, 상기 폴리펩타이드의 길이는 41-631개 아미노산일 수 있고, 예를 들면, 41, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600개 아미노산일 수 있으며, 예를 들면, 상기 NS3 폴리펩타이드는 HCV 아미노산 서열의 1027-1657, 1380-1420, 1075-1657, 1230-1465, 1192-1478, 1377-1443, 1192-1608 또는 1192-1517위치를 포함하고, 예를 들면 상기 NS3 폴리펩타이드(돌연변이되지 않은 폴리펩타이드)는 SEQ ID NO: 1-9에서 선택되는 서열을 포함한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 HCV 재조합 항원은 또한 기타 HCV 항원, 예를 들면 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS3 항원, 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS4 항원, 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS5 항원 및/또는 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 핵심 항원을 포함한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, NS3 항원, NS4 항원, NS5 항원 및/또는 핵심 항원 사이는 직접 연결 또는 선택적으로 하나 이상의 링커를 통해 연결되며, 예를 들면, 상기 링커는 (G)n, (GS)n, (SG)n, (GGGS)n 또는 (GGGGS)n일 수 있고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 더 큰 정수일 수 있다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, HCV 재조합 항원은 N 및/또는 C-말단 수식을 포함하되, 예를 들면, 히스티딘 태그, 비오틴화 및/또는 검출 가능한 마커 수식이 있다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 HCV는 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 5a 또는 6a를 포함한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 NS3 항원은 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305, 1315, 1318, 1394, 1400 및 1454 위치에서 모두 시스테인 돌연변이가 존재하며, 각 위치에서의 시스테인 돌연변이는 시스테인에서 G로의 돌연변이 또는 시스테인에서 A로의 돌연변이로부터 독립적으로 선택되며, 각 위치에서의 시스테인 돌연변이는 바람직하게는 시스테인에서 A로의 돌연변이이다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원의 핵산을 제공한다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 핵산의 발현 벡터를 제공한다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 벡터를 발현하는 숙주 세포를 제공하되, 예를 들면 대장균 세포가 있다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원을 포함하는 접합체를 제공한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 접합체는 또한 HCV 재조합 항원에 접합되는 고체 지지체, 검출 가능한 마커 또는 결합 배우체(gametophyte)를 포함하며, 예를 들면, 상기 접합체의 HCV 재조합 항원은 직접 또는 간접적으로 접합될 수 있으며, 예를 들면, 여기서 고체 지지체는 자성 입자, 마이크로타이터 플레이트 또는 셀룰로오스 막을 포함하고, 예를 들면, 여기서 검출 가능한 마커는 금속 입자, 형광 마커, 발색단 마커, 전자 치밀 마커, 화학 발광 마커, 방사성 마커 또는 효소 마커일 수 있으며, 예를 들면, 콜로이드 금, 방사성 동위원소, 형광단, 스핀 마커 또는 박테리오파지 마커일 수 있으며, 예를 들면, 로다민, 플루오레세인, 아크리딘 에스테르, 루시페라아제, 겨자무 과산화효소, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당산화효소, 글루코스 산화효소, 갈락토스 산화효소(Galactose oxidase) 또는 글루코스6인산탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 마커일 수 있고, 예를 들면, 여기서 결합 배우체는 비오틴, 스트렙타비딘 또는 아비딘을 포함한다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 상기 키트는 기타 HCV 항원을 포함할 수 있고, 상기 HCV항원은 HCV 항체와 면역 반응하는 에피토프를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시에 기술된 HCV 재조합 항원은 상기 기타 HCV 항원과 함께 동일한 고체상에 코팅되거나 각각 단독의 고체상에 코팅될 수 있다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 키트는 검출 항체도 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 검출 항체는 인간 항체를 검출하는 항체일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 키트는 항-HCV 항체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서 검출 항체 및/또는 항-HCV 항체는 검출 가능한 마커로 표지할 수 있다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체의 피험자 샘플에서 유래된 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하기 위한 키트를 제조하는데 사용되는 용도를 제공한다.
본 공개는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체의 피험자 샘플에서 유래된 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하기 위한 용도를 제공한다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체를 피험자 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 방법을 제공한다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체를 사용하여 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 단계, 및 검출 결과를 분석하는 단계를 포함하는 C형 간염의 진단 방법을 제공한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, 상기 샘플은 건강적 또는 병리 상태의 생물 조직, 세포 또는 체액을 포함하되, 예를 들면, 혈장, 혈청, 혈제품과 같은 혈액 샘플이 있고, 예를 들면, 정액 또는 질 분비물이 있다.
본원에서 개시한 실시 양태의 목적, 기술방안 및 장점을 보다 명확하게 하기 위하여 본원에서 개시한 실시 양태의 기술방안에 대하여 명확하고 완전하게 설명하기로 한다. 구체적인 조건이 실시 양태에 명시되지 않은 경우 기존 조건 또는 제조사가 권장하는 조건에 따라 진행한다. 제조업체가 표시되어 있지 않은 시약 또는 기기는 모두 시중에서 구입할 수 있는 일반 제품이다.
재조합 HCV 항원의 구축에 대해 깊이 연구하는 과정에서 발명자는 기존 NS3 영역의 1305/1315/1318/1394/1400/1454 중 적어도 어느 하나의 시스테인이 G/A(바람직하게는 A로 돌연변이)로 돌연변이되어 피험자 샘플에서 유래되는 HCV 항체 검출의 특이성을 향상시킴으로써 가짜 양성률을 저하시키는 것과 같은 예기치 않은 우수한 효과가 있음을 발견하였다.
일부 실시 양태에서 본 명세서에 기술된 방법 및/또는 키트는 피험자의 샘플에서 유래되는 HCV 항체의 존재를 검출하고, HCV 항체의 양 또는 농도를 측정하며, 질병 진행 상황을 모니터링하고, 치료 효과를 모니터링하며, 및/또는 피험자의 간염 발병 또는 발병 위험을 확정하는 데 사용할 수 있다.
본 발명에서 개시된 방법 및/또는 제품은 낮은 감도, 낮은 특이성 등 중의 하나 또는 복수개의 문제를 해결함으로써, 기존의 방법에 비해 향상된 감도 및/또는 향상된 특이성 등으로부터 선택되는 하나 이상의 장점을 구비한다.
하나 또는 복수개의 실시 양태에서, HCV 항체에 대한 상기 HCV 재조합 항원의 특이성 검출은 98.0% 이상, 예를 들면 98.1% 이상, 98.2% 이상, 98.3% 이상, 98.4% 이상, 98.5% 이상, 98.7% 이상, 98.8% 이상, 98.9% 이상, 99.0% 이상, 99.1% 이상, 99.2% 이상, 99.3% 이상, 99.4% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7%, 99.8% 및 99.9%이상이다.
본원에서 개시한 재조합 HCV 항원은 본 분야에서 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시 양태에서 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원을 코딩하는 핵산을 제조하여 플라스미드, 박테리오파지, 코스미드와 같은 임의의 적절한 벡터에 클로닝한 다음 적절한 발현 시스템 또는 숙주(예: 곤충, 포유동물, 박테리아, 바이러스, 효모 발현 시스템)를 통해 재조합 분자를 발현할 수 있다. 일부 실시 양태에서 재조합 발현에 적합되는 숙주 세포는 본 분야에서 잘 알려지고 있는, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포 및 인간 배아 신장 세포와 같은 동물세포를 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 대장균, 고초균 및 연쇄 구균 세포와 같은 박테리아 숙주 세포; 출아형 효모와 같은 효모 숙주 세포 등이 있다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 링커를 통해 항원 단편을 연결하여 재조합 HCV 항원을 제조할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 링커는 표적 폴리펩타이드 서열을 연결하는 천연 또는 인공 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 링커는 약 4 내지 약 50개의 아미노산, 예를 들면 약 6 내지 약 30개의 아미노산의 길이를 구비할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 개시에서 HCV 유전자형은 특별히 제한되지 않으며 예를 들면 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 5a 또는 6a를 포함할 수 있다. 본 개시에서 NS3 항원의 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305/1315/1318/1394/1400/1454 위치는 본 개시 실시예에서 시스테인의 위치인 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시 양태에서 본 출원의 재조합 HCV 항원은 본 명세서에 기술된 돌연변이된 NS3항원 외에, 또한 기타 HCV 항원을 포함할 수 있고, 예를 들면 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS3 항원, 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS4 항원, 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 NS5 항원 및/또는 기타 하나 또는 복수개(예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상)의 핵심 항원을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서 재조합 HCV 항원이 복수개(예를 들면 2개, 3개 또는 그 이상)의 동일한 유형의 항원을 포함할 경우, 예를 들면 복수개의 NS3, NS4, NS5, 핵심 항원을 포함하면 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 돌연변이한 상기 NS3 항원에서 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305, 1315, 1318, 1394, 1400 및 1454 위치 중의 하나 또는 복수개가 돌연변이가 존재하며, 예를 들면, 시스테인(C)으로부터 알라닌(A) 또는 글리신(G)으로 돌연변이되고, 바람직하게는 시스테인(C)으로부터 알라닌(A)으로 돌연변이된다.
본 명세서에서 돌연변이에 대해 기술한 바와 같이, 아미노산 단일 자모인 약칭 A는 알라닌, G는 글리신, C는 시스테인, S는 세린을 표시한다.
일부 실시 양태에서, 돌연변이된 상기 HCV NS3 항원에서 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305, 1315, 1318, 1394, 1400 및 1454 위치에 모두 돌연변이가 존재하며, 바람직하게는 각 위치의 돌연변이는 독립적으로 시스테인에서 A로의 돌연변이및 시스테인에서 G로의 돌연변이에서 선택된다. 일부 실시 양태에서, 상기 재조합 HCV 항원에서 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305, 1315, 1318, 1394, 1400 및 1454 위치에 있는 시스테인(C)은 모두 A로 돌연변이된다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원은 태그 수식과 같은 기타 수식을 포함할 수 있다. 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원의 태그 수식은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 친화성 태그와 같은 단백질 정제 태그일 수 있고, 예를 들면 비오틴 태그일 수 있다. 본 분야에서 알려진 바와 같이 표적 HCV 항체를 태그화된 재조합 HCV 항원에 특이적으로 결합시키고 태그화된 결합 배우체의 분리를 식별함으로써 표적 HCV 항체의 분리를 달성할 수 있다.
일부 실시 양태에서 피험자 샘플에서 유래된 HCV 항체는 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원 중의 에피토프를 식별하므로 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원은 면역분석에서 피험자 샘플 중의 HCV 항체를 검출하는 데 사용할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원은 ELISA, 형광 면역 크로마토그래피, 콜로이드 금 면역 크로마토그래피, 화학 발광 측정, 전기 화학 발광 측정, 간접 면역형광 측정 IFA, 방사성 면역 측정 RIA 및 기타 비효소 결합 항체 결합 시험 또는 방법과 같은 면역 측정에 사용할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원은 포획 항원(captureantigen)으로 사용될 수 있고, 검출 항원으로 사용될 수도 있으며, 또는 동시에 포획 항원과 검출 항원으로 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 HCV 재조합 항원과 짝을 이루는 다른 항원은 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원과 완전히 동일한 항원 일 수 있고, 또한 본원의 재조합 HCV 항원에 대응되는 단편을 포함하는 상이한 항원일 수도 있다. 일부 실시 양태에서, 예를 들면 ELISA 실험 방안에서 재조합 HCV 항원을 포획 항원으로 사용하여 자기 비드와 같은 고체에 코팅하여 샘플 중의 HCV 항체를 포획하는데 사용할 수 있고 발색 후 결과를 판독한다. 일부 실시 양태에서, 면역 측정에 사용되는 항원 또는 항체는 표면에, 예를 들면 고체상 지지체에 고정될 수 있고, 예를 들면, 플라스틱, 필름으로서의 니트로셀룰로오스막, 유리, 비드 또는 금속 지지체에 고정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 피험자의 샘플은 고체상 지지체와 접촉한 다음 검출 가능한 마커가 있는 검출 항체 또는 검출 항원에 접촉시키고 식별한 후 발색을 진행한다. 본 명세서에 있어서, 피험자의 샘플은 건강적 또는 병리 상태의 생물 조직, 세포 또는 체액을 포함할 수 있고, 예를 들면, 혈장, 혈청, 혈제품과 같은 혈액 샘플이 있고, 예를 들면, 정액 또는 질 분비물이 있다.
일부 실시 양태에서, 검출 항원 또는 검출 항체(예를 들면 항인간 IgG 항체 또는 항인간 IgM 항체)는 검출 가능한 마커로 표지할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 항원 또는 항체를 표지하는 데 사용되는 검출 가능한 마커는 특별히 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 상기 마커는 형광 마커, 발색단 마커, 전자 치밀 마커, 화학 발광 마커, 방사성 마커 및 효소 또는 리간드와 같은 간접 마커를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 예를 들면 효소 반응 또는 분자 상호 작용에 의하여 간접적으로 검출한다. 일부 실시 양태에서, 예시적인 마커는 방사성 동위원소, 형광단, 로다민 및 그의 유도체, 루시페라아제, 플루오레세인, 겨자무 과산화효소(HRP), 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 리소자임, 당류 산화효소, 예를 들면, 글루코스 산화효소, 갈락토스 산화효소 및 글루코스6인산탈수소효소; 비오틴/항비오틴 단백질, 스핀 마커 및 박테리오파지 마커 등을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원은 피험자의 샘플에서 유래되는 항HCV 항체의 존재를 검출하기 위한 면역 측정법과 같은 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원과 상기 샘플을 접촉시키고, 상기 샘플에 HCV 항체가 존재하는 경우, 상기 HCV 항체와 상기 재조합 HCV 항원의 복합체를 형성하는 것, 및 상기 복합체의 존재를 검출하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 복합체의 존재는 상기 샘플에 HCV 항체의 존재를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 검출 가능한 마커(예를 들면 형광 마커)를 결정함으로써 상기 복합체를 검출할 수 있다. 일부 실시 양태에서, HCV 항체를 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원 및 적어도 하나의 검출 항체(예: 제2 검출 항체 또는 제 3 검출 항체, 예를 들면 검출 가능한 마커가 있는 항-IgG 항체 또는 항-IgM 항체)와 동시에 또는 임의의 순서로 접촉시킬 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 방법 및/또는 키트는 임의의 적절한 자동화 또는 반자동화 시스템에 적용된다.
일부 실시 양태에서, 본원은 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원을 포함하는 키트, 예를 들면 피험자 샘플에서 유래된 HCV 항체의 존재를 검출하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시 양태에서 상기 키트는 면역 분석에 적합한 시약을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 키트는 HCV 항체를 검출하기 위한 면역 분석에서 본원에서 공개된 면역 진단 시약(예를 들면 재조합 HCV 항원을 포함하는 접합체)의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 일부 실시 양태에서, 상기 키트는 교정 또는 대조 HCV 항체와 같은 교정물 또는 대조물을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 개시한 재조합 HCV 항원 또는 접합체는 시험관, 마이크로플레이트 또는 시험지와 같은 키트의 용기에 포함되어 있다. 일부 실시 양태에서, 키트는 또한 자기 비드, 시험관, 마이크로플레이트, 큐벳, 필름, 여과지, 주사기, 피펫과 같은 고체상 지지물을 포함할 수 있고, 측정 완충액, 세척 완충액, 전처리 시약과 같은 완충액을 포함 할 수 있으며, 효소 표지된 기질 용액과 같은 검출 가능한 마커를 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본원은 상기 재조합 HCV 항원을 포함하는 테스트 스트립을 포함하고, 예를 들면 측방향 크로마토그래피 분석 테스트 스트립을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 테스트 스트립은 고체상에 코팅된 재조합 HCV 항원, 검출 가능한 마커(예를 들면 콜로이드 금)를 갖는 적어도 하나의 검출 항체 또는 적어도 하나의 검출 항원을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 테스트 스트립은 검출 가능한 마커를 갖는 재조합 HCV 항원, 고체상에 코팅된 적어도 하나의 검출 항체 또는 적어도 하나의 검출 항원을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원은 육안 관찰 또는 화학 발광 전자동 기기를 통해 피험자의 HCV 항체를 빠르고 정확하게 검출할 수 있다. 일부 실시 양태에서 상기 키트는 이중 항원 샌드위치 면역 분석을 기반으로 한다. 예를 들면, 일부 실시 양태에서 샘플 중의 항체는 고체상에 코팅된 재조합 HCV 항원에 의해 포획되거나 또는 샘플 중의 항체는 검출 가능한 마커로 표지된 재조합 HCV 항원에 의해 검출된다. 일부 실시 양태에서 키트는 간접 면역 측정법을 기반으로 한다. 예를 들면, 일부 실시 양태에서 샘플 중의 항체는 고체상에 코팅된 재조합 HCV 항원에 의해 포획된다. 일부 실시 양태에서, 여기액을 첨가하여 화학 발광 전자동 기기로 발광값을 측정하고, 발광값은 샘플 중의 총 항체 농도와 양의 상관관계가 있고 임계값과 비교하여 음양성을 판단한다.
본원은 또한 본원에서 기술한 HCV 재조합 항원 또는 본원에서 설명한 접합체를 제공하고, 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는데 사용된다.
본원은 또한 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 본 방법을 포함하고, 본 명세서에 기술한 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체를 피험자의 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원은 또한 본 명세서에 기술한 HCV 재조합 항원 또는 본 명세서에 기술된 접합체를 사용하여 피험자 샘플에서 유래된 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 단계와 검출 결과를 분석하는 단계를 포함하는 C형 간염의 진단 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용한 검출 항체와 같은 항체 용어는 특별히 제한되지 않으며 예를 들면 단클론항체, 다클론항체, 다특이성 항체, 인간항체, 인간화 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 단일쇄 항체, 단일 도메인 항체를 포함할 수 있으며, Fab 단편, F(ab')단편, Fab'-SH 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편(scFv), dAb 단편과 같은 상기 항체의 기능성 단편, 분리된 상보적 결정 영역(CDR) 및 항개별특이 항체(anti-idiotype antibody), 이중 기능 항체 또는 이중 도메인 항체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 융합 단백질은 HCV 항원과 융합하여 발현되는 단백질 또는 폴리펩타이드를 말하며, 상기 단백질 또는 폴리펩타이드는 친화 또는 표지(직접 또는 간접) 등에 사용될 수 있으며, 예를 들면 일부 실시 양태에서는 융합단백질과 HCV 항원을 융합하여 발현하고 항융합단백질 항체와 융합단백질 사이의 특이적 결합을 이용하여 마커(예를 들면 콜로이드 금)의 표지를 실현한다.
실시예1 융합 단백질 코딩 서열을 포함하는 벡터의 구축
본 실시예는 클론 구축을 위해 융합 단백질을 특정 단백질로 선택하였으며, 그 서열은 다음과 같으며, 그의 코딩 서열은 E.coli, PET32A, 유전자 합성 등의 방식으로 얻을 수 있고, 동시에 코돈 최적화를 통해 최적의 발현 상태를 달성할 수 있다. 본 실시예에서 다음 서열은 HIS 태그를 포함하는 발현 벡터를 구축하고 융합 단백질 서열의 3' 말단에 (GGGGS)3을 도입하며 BglII/EcoRI 제한 효소 커팅 사이트(Restriction Enzyme cutting site)를 미리 보류한다.
융합 단백질 아미노산 서열(SEQ ID NO:10):
실시예 2 HCV 유전자 공정의 재조합 단백질 발현 플라스미드의 구축
HCV 재조합 단백질의 유전자 단편을 설계하고(실시예 5 참조), 각 유전자 단편의 연결 방법은 제한 효소 및 T4 DNA 연결효소의 도구 효소를 사용하여 효소 커팅(enzyme cutting), 연결의 방식으로 접합하는 동시에, 또한 브리지 PCR의 프라이머 홀더 형태로 접합할 수도 있다. 각 구간 사이는 링커(linker)를 통해 연결하거나 연결하지 않을 수 있으며, 링커는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:19)와 같은 상규적인 링커 형태를 취할 수 있고, 상기 유전자 단편은 모두 제한효소 및 T4 DNA 연결효소와 같은 도구 효소를 사용하여 효소 커팅, 연결의 방식으로 실시예 1의 발현 벡터에 구축된다.
실시예 3 HCV 재조합 단백질 유도 발현 및 정제
재조합 단백질 유도 발현: 구축된 상기 발현 플라스미드를 열충격법으로 대장균 BL21 컴피턴트 세포(NEB(New England Biolabs, 상품 번호: C2530H)로 형질전환하고 50ug/ml Kan을 함유하는 LB 플레이트에 도포하고, 37℃에서 16시간 동안 배양한다. 단일 콜로니를 취하고 균액 PCR에 의해 감정하고 이중 효소 분해에 의해 식별된 정확한 양성 균주를 선택하여 종자 보존하고 50ug/ml Kan을 함유하는 LB 배지에 접종하고 37°C에서 진동 배양한다. OD600이 0.6-0.8에 도달한 후 1.0mM IPTG를 첨가하고 37℃에서 2-4시간 동안 배양하여 단백질 발현을 유도한다. 총 단백질을 추출하고 SDS-PAGE로 재조합 단백질의 발현 상황을 확인하였다. 재조합 단백질의 N-말단에 부착된 6*HIS 태그를 통해 니켈 이온 킬레이트 정제 및 SP 컬럼 정제 후 96% 순도의 단백질을 얻었다.
실시예4 HCV 재조합 단백질의 이중항원 샌드위치 방법에 따른 C형 간염 항체 특이성 검출에 대한 평가
상기 정제된 HCV 재조합 항원을 HCV 콜로이드 금 측향 크로마토그래피 테스트 스트립으로 제조하였고, 구체적인 과정은 다음과 같다.
4.1 콜로이드 금의 제조
삼각플라스크에 초순수 100ml를 첨가하고 자력 가열 교반기에서 비등될 때까지 가열한 후 1% 염화 금산(Sigma-Aldrich사, 상품번호: 16961-25-4)용액 1ml를 넣고 비등한 후 즉시 1% 구연산삼나트륨(Sigma-Aldrich사, 상품번호: 6132-04-3) 수용액을 넣고 10분간 계속 비등한 후 자연냉각하면 된다.
4.2 HCV 재조합 항원-콜로이드 금 접합체의 제조
상기의 콜로이드 금 10ml를 비커에 넣고 교반하면서 0.2M K2CO3 170ul를 넣고 pH를 7.5로 조정하고 20초 동안 계속 교반하고; 일정량의 항융합 단백질 단클론 항체를 넣고 10분간 계속 교반하고; 0.1ml 10% BSA를 첨가하여 5분간 계속 교반하며; 8000g을 20분간 원심분리하고 상층액을 제거하고 침전용 콜로이드 금 희석제(20mMPB, 150mM NaCl, 1% BSA, 0.2% Triton X-100, 2% Succrose, 0.01% Proclin 300)를 1ml로 희석 정적하고, 마지막에 해당 1ml 콜로이드 금으로 표지된 항융합 단백질 단클론 항체 복합체에 융합 단백질이 있는 HCV 재조합 항원을 일정량 첨가하고 충분히 혼합한 후 -4℃에서 보존하여 HCV 재조합 항원-콜로이드 금 접합체를 제조한다.
4.3 골드 마킹 패드(gold-marking pad)의 제조
상기 HCV 재조합 항원-콜로이드 금 접합체를 각각 콜로이드 금 희석액으로 10배 희석한 후 유리 섬유(Watman사)에 침전하고 동결 건조하여 골드 마킹 패드를 제조한다.
4.4 니트로셀룰로오스막(NC막) 코팅
대응되는 HCV 재조합 항원(동일한 검출에 사용된 재조합 항원은 동일함)을 HCV 코팅 항원으로 사용하고 HCV 코팅 항원을 검출선 희석제(10mM PBS+2% 자당)로 0.5mg/ml로 희석하여 검출선 작업 용액을 만들고 점막계를 사용하여 니트로셀룰로오스 막(Millipore사, 화물 번호: HF135002)의 해당 위치에 스크라이빙하고 37°C에서 1시간 동안 건조시킨다.
4.5 조립
상기 골드 마킹 패드, 각각 배합 코팅된 니트로셀룰로오스 필름, 흡수지, 폴리에스테르 플레이트 및 샘플 패드를HCV 골드 마킹 검출 시약 스트립으로 조립한다.
4.6 검출 방법
샘플 패드에 시험하기 위한 샘플(예: 혈청) 80ul를 첨가하고 실온에서 15분간 방치한 후 결과를 판정한다.
4.7 HCV 콜로이드 금 검출 테스트 스트립 성능 평가
특이성 검출을 위해 1000개의 HCV 항체 음성 샘플을 사용한다. 본 명세서에서 백분율로 표시된 특이성은 상기의 HCV 콜로이드 금 검출 테스트 스트립을 사용하여 1,000개의 알려진 음성 샘플을 테스트하여 얻은 것으로 계산 방법은 다음과 같다.
특이성=[TN/(TN+FP)]×100%
이 중 TN은 테스트 결과가 음성인 샘플의 수, FP는 테스트 결과가 양성(즉, 위양성)인 샘플의 수이다.
본 실시예에 있어서, 특이성은 테스트 결과가 음성인 샘플 수를 1000으로 나눈 다음 100%를 곱한 것과 같다.
실시예 5
하기와 같이 NS3 재조합 항원 구축을 진행하고, NS3 재조합 항원의 특이성을 검출한 결과, NS3 영역의 1305/1315/1318/1394/1400/1454 중 적어도 어느 하나의 위치의 시스테인에 대해 G 또는 A로 돌연변이되어 NS3 검출의 특이성을 향상시킬 수 있으며, 여기서 A로 돌연변이되는 것이 바람직하다.
구축된 NS3 재조합 항원의 세그먼트 및 포함된 돌연변이 및 검출 특이성은 다음과 같다.
NS3-10 재조합 항원, 대응되는 HCV 아미노산 서열 위치: 1075-1657, 검출 특이성: 98.4%.
NS3-11 재조합 항원, NS3-10 서열에 포함된 돌연변이: C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성: 99.9%.
NS3-20재조합 항원, 대응되는HCV아미노산 서열 위치:1192-1608, 검출 특이성:98.3%.
NS3-21재조합 항원, NS3-20서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.8%.
NS3-30재조합 항원, 대응되는 HCV아미노산 서열 위치:1192-1517, 검출 특이성:98.4%.
NS3-31재조합 항원, NS3-30서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.9%.
NS3-40재조합 항원, 대응되는 HCV아미노산 서열 위치:1192-1478, 검출 특이성:98.0%.
NS3-41재조합 항원, NS3-40서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.8%.
NS3-50재조합 항원, 대응되는 HCV아미노산 서열 위치:1230-1465, 검출 특이성:98.1%.
NS3-51재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.8%.
NS3-52재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1454A, 검출 특이성:98.7%.
NS3-53재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1318S, 검출 특이성:98.2%.
NS3-54재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1400G, 검출 특이성:98.6%.
NS3-55재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1318A, C1454A, 검출 특이성:99.4%.
NS3-56재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1315S, C1394S, C1454S, 검출 특이성:98.3%.
NS3-57재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1315G, C1318G, C1454G, 검출 특이성:99.1%.
NS3-58재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315G, C1318A, C1394G, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.7%.
NS3-59재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1305G, C1315A, C1318A, C1394G, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.7%.
NS3-60재조합 항원, NS3-50서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318G, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.8%.
NS3-70재조합 항원, 대응되는 HCV아미노산 서열 위치:1027-1657, 검출 특이성:97.8%.
NS3-71재조합 항원, NS3-70서열에 포함된 돌연변이:C1305A, C1315A, C1318G, C1394A, C1400A, C1454A, 검출 특이성:99.6%.
NS3-80재조합 항원, 대응되는 HCV아미노산 서열 위치:1380-1420, 98.3%, 검출 특이성:99.8%.
NS3-81재조합 항원, NS3-80서열에 포함된 돌연변이:C1394A, C1400A, 검출 특이성:99.8%.
여기서 해당 서열은 다음과 같다(여기서 밑줄 친 위치는 위에서 언급한 돌연변이 가능한 위치임).
NS3-10(HCV 아미노산 서열 1075-1657위치, SEQ ID NO:1):
NS3-20(HCV 아미노산 서열 1192-1608위치, SEQ ID NO:2)
NS3-30(HCV 아미노산 서열 1192-1517위치, SEQ ID NO:3)
NS3-40(HCV 아미노산 서열 1192-1478위치, SEQ ID NO:4)
NS3-50(HCV 아미노산 서열 1230-1465위치, SEQ ID NO:5)
NS3-70(HCV 아미노산 서열 1027-1657번 위치, SEQ ID NO:6):
NS3-80(HCV 아미노산 서열 1380-1420 위치, SEQ ID NO:7):
실시예 6
실시예 5에 나타낸 NS3 영역의 일부를 NS4 영역 및/또는 코어 영역과 순차적으로 융합하여 얻은 HCV 융합 항원을 사용하여 콜로이드 금 검출 테스트 스트립을 만들고 1000개의 임상 음성 샘플을 테스트하여 특정 테스트 결과를 얻었다.
구축된 재조합 항원에 포함된 섹션 및 검출 특이성은 다음과 같다.
HCV-21재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-10, Core-4, 검출 특이성:98.20%.
HCV-22재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-11, Core-4, 검출 특이성:99.70%.
HCV-23재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-20, NS4-4, 검출 특이성:98.30%.
HCV-24재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-21, NS4-4, 검출 특이성:99.70%.
HCV-25재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-30, NS4-6, Core-6, 검출 특이성:98.20%.
HCV-26재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-31, NS4-6, Core-6, 검출 특이성:99.50%.
HCV-27재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-40, NS4-7, Core-5, 검출 특이성:98.40%.
HCV-28재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-41, NS4-7, Core-5, 검출 특이성:99.60%.
HCV-29재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-50, Core-6, 검출 특이성:98.10%.
HCV-30재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-51, Core-6, 검출 특이성:99.70%.
HCV-31재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-58, NS4-5, Core-6, 검출 특이성:99.50%.
HCV-32재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-59, NS4-5, Core-6, 검출 특이성:99.50%.
HCV-33재조합 항원, 이는 N말단으로부터 C말단으로의 융합NS3-60, NS4-5, Core-6, 검출 특이성:99.60%.
실시예 7
HCV-5 재조합 HCV 항원 중 2개의 NS3 영역 중 1305/1315/1318/1394/1400/1454 중 적어도 1개 부위에 대해 G/A/S 임의의 돌연변이를 수행하고 나머지 부분은 변하지 않고 얻은 HCV 융합 항원을 사용하여 콜로이드 금 검출 테스트 스트립을 제조하고 1000개의 임상 음성 샘플을 테스트하여 특이성 테스트 결과를 얻었다. HCV-5 재조합 HCV 항원은 N-말단에서 C-말단까지 제1 NS3 영역, 제2 NS3 영역, 제1 NS4 영역, 제2 NS4 영역, 제3 NS4 영역, CORE 영역을 융합하는 융합 폴리펩타이드이며, 각 영역은 순서에 따라 각각 NS3-3, NS3-7, NS4-3, NS4-4, NS4-5, Core-6 이고 링커가 없다.
구축된 재조합 항원에 포함된 돌연변이 및 검출 특이성 및 감도는 다음과 같다.
HCV-5, NS3-3, NS3-7 포함, 돌연변이 없음, 검출 특이성: 98.3%, 감도 98%.
HCV-51재조합 항원, NS3-3포함, C1318S;NS37, C1400S, 검출 특이성:98.4%, 감도98%.
HCV-52재조합 항원, NS3-3포함, C1454A;NS3-7, C1394A, 검출 특이성:99.0%, 감도98%.
HCV-53재조합 항원, NS3-3포함, C1315G;NS3-7, C1394G, 검출 특이성:98.9%, 감도98%.
HCV-54재조합 항원, NS3-3포함, C1305S, C1318S;NS3-7, C1394S, C1400S, 검출 특이성:98.5%, 감도98%.
HCV-55재조합 항원, NS3-3포함, C1315G, C1318A;NS3-7, C1394A, C1400G, 검출 특이성:99.3%, 감도98%.
HCV-56재조합 항원, NS3-3포함, C1315G, C1318A, C1394A, C1400A;NS3-7, C1394G, C1400A, 검출 특이성:99.6%, 감도98%.
HCV-57재조합 항원, NS3-3포함, C1305A, C1315A, C1318A, C1394G, C1400A;NS3-7, C1394G, C1400A, 검출 특이성:99.8%, 감도98%.
HCV-58재조합 항원, NS3-3포함, C1305A, C1315A, C1318A, C1394A, C1400A, C1454A;NS3-7, C1394A, C1400A, 검출 특이성:99.9%, 감도98%.
비고: 특이성은 음성 샘플 1000개 검출률로 계산하고, 감도는 100개 RIBA로 확증한 양성 샘플 검출률로 계산한다.
감도는 위에서 구축한 재조합 항원을 사용하여 100개의 RIBA로 확증한 양성 샘플을 테스트하여 얻은 것으로 구체적인 계산 방법은 다음과 같다.
감도=[TP/(TP+FN)]×100%,
TP는 테스트 결과가 양성(진양성)인 샘플의 개수이고, FN은 테스트 결과가 음성(위음성)인 샘플의 개수이다.
본 실시예에 있어서, 감도는 테스트 결과가 양성인 샘플 수를 100으로 나눈 다음, 100%를 곱한 것과 같다.
실시예 2 및 3의 대응되는 서열은 다음과 같다.
NS3-3(HCV 아미노산 서열 1230-1465위치, SEQ ID NO:8):
NS3-7(HCV 아미노산 서열 1377-1443위치, SEQ ID NO:9)
NS4-3(HCV 아미노산 서열 1691-1749위치, SEQ ID NO:11)
NS4-4(HCV 아미노산 서열 1695-1741위치, SEQ ID NO:12)
NS4-5(HCV 아미노산 서열 1693-1740번 위치, SEQ ID NO:13)
NS4-6(HCV 아미노산 서열 1698-1931위치, SEQ ID NO:14)
NS4-7(HCV 아미노산 서열 1691-1799위치, SEQ ID NO:15)
Core-4(HCV 아미노산 서열 1-80위치, SEQ ID NO:16)
Core-5(HCV 아미노산 서열 1-53위치, SEQ ID NO:17)
Core-6(HCV 아미노산 서열 1-48위치, SEQ ID NO:18)
상기 개시한 내용은 단지 본원에서 개시한 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 본 원을 제한하기 위한 것이 아니며, 본원에서 개시한 내용은 당업자에게 있어서, 다양한 수정 및 변경을 진행할 수 있다. 본원에서 개시한 정신과 원칙 내에서 진행한 임의의 수정, 동등한 교체, 개진 등은 모두 본원의 보호 범위에 포함되어야 한다.
본원에서 개시한 방법 및/또는 제품은 감도가 낮고 특이성이 낮은 등의 하나 또는 복수개의 문제를 해결함으로써 기존의 방법에 비해 유리하며 본원은 HCV 항체 검출의 감도 및/또는 특이성 등을 현저하게 향상시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> GUANGDONG FAPON BIOLOGICAL CO., LTD.
<120> HCV RECOMBINANT ANTIGEN AND MUTANT THEREOF
<150> PCT/CN2021/087907
<151> 2021-04-16
<140> CN202010976432.1
<141> 2020-09-16
<160> 19
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 583
<212> PRT
<213> HCV
<400> 1
Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr Leu
1 5 10 15
Ala Gly Pro Lys Gly Pro Ile Thr Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln
20 25 30
Asp Leu Val Gly Trp His Arg Pro Pro Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro
35 40 45
Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp
50 55 60
Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser
65 70 75 80
Pro Arg Pro Val Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu
85 90 95
Cys Pro Phe Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr
100 105 110
Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Thr Met Glu
115 120 125
Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala
130 135 140
Val Pro Gln Thr Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser
145 150 155 160
Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys
165 170 175
Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala
180 185 190
Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val
195 200 205
Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys
210 215 220
Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile
225 230 235 240
Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly
245 250 255
Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu
260 265 270
Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile
275 280 285
Glu Glu Val Ala Leu Ser Asn Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys
290 295 300
Ala Ile Pro Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
305 310 315 320
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu
325 330 335
Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile
340 345 350
Pro Ser Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr
355 360 365
Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val
370 375 380
Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr
385 390 395 400
Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Thr Gly Arg Gly Arg Glu Gly Ile Tyr Arg Phe Val Thr Pro Gly Glu
420 425 430
Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp
435 440 445
Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg
450 455 460
Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His
465 470 475 480
Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala
485 490 495
His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ala Gly Asp Asn Phe Pro Tyr Leu
500 505 510
Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala Lys Ala Gln Ala Pro Pro Pro
515 520 525
Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys Leu Thr Arg Leu Lys Pro Thr Leu
530 535 540
Gln Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu
545 550 555 560
Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser
565 570 575
Ala Asp Leu Glu Val Val Thr
580
<210> 2
<211> 417
<212> PRT
<213> HCV
<400> 2
Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Thr Met Glu Thr Thr Met Arg Ser
1 5 10 15
Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Gln Thr Phe
20 25 30
Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys
35 40 45
Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn
50 55 60
Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala
65 70 75 80
His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr
85 90 95
Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly
100 105 110
Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His
115 120 125
Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln
130 135 140
Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro
145 150 155 160
Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu
165 170 175
Ser Asn Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu
180 185 190
Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys
195 200 205
Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ala Val
210 215 220
Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Ser Ser Gly Asp
225 230 235 240
Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp
245 250 255
Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Ala Val Thr Gln Thr Val Asp
260 265 270
Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln
275 280 285
Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg
290 295 300
Glu Gly Ile Tyr Arg Phe Val Thr Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met
305 310 315 320
Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp
325 330 335
Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu
340 345 350
Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu
355 360 365
Gly Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln
370 375 380
Thr Lys Gln Ala Gly Asp Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala
385 390 395 400
Thr Val Cys Ala Lys Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met
405 410 415
Trp
<210> 3
<211> 326
<212> PRT
<213> HCV
<400> 3
Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Thr Met Glu Thr Thr Met Arg Ser
1 5 10 15
Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Gln Thr Phe
20 25 30
Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys
35 40 45
Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn
50 55 60
Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala
65 70 75 80
His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr
85 90 95
Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly
100 105 110
Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His
115 120 125
Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln
130 135 140
Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro
145 150 155 160
Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu
165 170 175
Ser Asn Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu
180 185 190
Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys
195 200 205
Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ala Val
210 215 220
Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Ser Ser Gly Asp
225 230 235 240
Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp
245 250 255
Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Ala Val Thr Gln Thr Val Asp
260 265 270
Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln
275 280 285
Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg
290 295 300
Glu Gly Ile Tyr Arg Phe Val Thr Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met
305 310 315 320
Phe Asp Ser Ser Val Leu
325
<210> 4
<211> 287
<212> PRT
<213> HCV
<400> 4
Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Thr Met Glu Thr Thr Met Arg Ser
1 5 10 15
Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Gln Thr Phe
20 25 30
Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys
35 40 45
Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn
50 55 60
Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala
65 70 75 80
His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr
85 90 95
Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly
100 105 110
Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His
115 120 125
Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln
130 135 140
Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro
145 150 155 160
Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu
165 170 175
Ser Asn Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu
180 185 190
Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys
195 200 205
Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ala Val
210 215 220
Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Ser Ser Gly Asp
225 230 235 240
Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp
245 250 255
Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Ala Val Thr Gln Thr Val Asp
260 265 270
Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr Thr Val Pro
275 280 285
<210> 5
<211> 236
<212> PRT
<213> HCV
<400> 5
Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr
20 25 30
Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn
35 40 45
Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr Tyr
50 55 60
Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala
65 70 75 80
Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ser Thr Thr
85 90 95
Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala
100 105 110
Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val
115 120 125
Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Asn Thr Gly Glu Ile
130 135 140
Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gly Arg
145 150 155 160
His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala
165 170 175
Lys Leu Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu
180 185 190
Asp Val Ser Val Ile Pro Ser Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr
195 200 205
Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp
210 215 220
Cys Asn Thr Ala Val Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser
225 230 235
<210> 6
<211> 631
<212> PRT
<213> HCV
<400> 6
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys
1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu
20 25 30
Val Gln Val Val Ser Thr Ala Thr Gln Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile
35 40 45
Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr Leu
50 55 60
Ala Gly Pro Lys Gly Pro Ile Thr Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln
65 70 75 80
Asp Leu Val Gly Trp His Arg Pro Pro Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro
85 90 95
Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp
100 105 110
Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser
115 120 125
Pro Arg Pro Val Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu
130 135 140
Cys Pro Phe Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr
145 150 155 160
Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Thr Met Glu
165 170 175
Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala
180 185 190
Val Pro Gln Thr Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser
195 200 205
Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys
210 215 220
Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala
225 230 235 240
Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val
245 250 255
Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys
260 265 270
Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile
275 280 285
Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly
290 295 300
Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu
305 310 315 320
Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile
325 330 335
Glu Glu Val Ala Leu Ser Asn Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys
340 345 350
Ala Ile Pro Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
355 360 365
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu
370 375 380
Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile
385 390 395 400
Pro Ser Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr
405 410 415
Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val
420 425 430
Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr
435 440 445
Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg
450 455 460
Thr Gly Arg Gly Arg Glu Gly Ile Tyr Arg Phe Val Thr Pro Gly Glu
465 470 475 480
Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp
485 490 495
Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg
500 505 510
Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His
515 520 525
Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala
530 535 540
His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ala Gly Asp Asn Phe Pro Tyr Leu
545 550 555 560
Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala Lys Ala Gln Ala Pro Pro Pro
565 570 575
Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys Leu Thr Arg Leu Lys Pro Thr Leu
580 585 590
Gln Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu
595 600 605
Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser
610 615 620
Ala Asp Leu Glu Val Val Thr
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<210> 7
<211> 41
<212> PRT
<213> HCV
<400> 7
Ile Pro Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His
1 5 10 15
Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Ser Leu Gly
20 25 30
Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly
35 40
<210> 8
<211> 236
<212> PRT
<213> HCV
<400> 8
Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr
20 25 30
Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn
35 40 45
Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr Tyr
50 55 60
Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala
65 70 75 80
Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ser Thr Thr
85 90 95
Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala
100 105 110
Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val
115 120 125
Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Asn Thr Gly Glu Ile
130 135 140
Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gly Arg
145 150 155 160
His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala
165 170 175
Lys Leu Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu
180 185 190
Asp Val Ser Val Ile Pro Ser Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr
195 200 205
Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp
210 215 220
Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser
225 230 235
<210> 9
<211> 67
<212> PRT
<213> HCV
<400> 9
Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile
1 5 10 15
Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val
20 25 30
Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser
35 40 45
Val Ile Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu
50 55 60
Met Thr Gly
65
<210> 10
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 10
Met Ser Asp Lys Ile Ile His Leu Thr Asp Asp Ser Phe Asp Thr Asp
1 5 10 15
Val Leu Lys Ala Asp Gly Ala Ile Leu Val Asp Phe Trp Ala Glu Trp
20 25 30
Cys Gly Pro Cys Lys Met Ile Ala Pro Ile Leu Asp Glu Ile Ala Asp
35 40 45
Glu Tyr Gln Gly Lys Leu Thr Val Ala Lys Leu Asn Ile Asp Gln Asn
50 55 60
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Tyr Gly Ile Arg Gly Ile Pro Thr Leu Leu
65 70 75 80
Leu Phe Lys Asn Gly Glu Val Ala Ala Thr Lys Val Gly Ala Leu Ser
85 90 95
Lys Gly Gln Leu Lys Glu Phe Leu Asp Ala Asn Leu Ala
100 105
<210> 11
<211> 59
<212> PRT
<213> HCV
<400> 11
Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp
1 5 10 15
Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met
20 25 30
Met Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr
35 40 45
Ala Thr Lys Gln Ala Glu Ala Ala Ala Pro Val
50 55
<210> 12
<211> 47
<212> PRT
<213> HCV
<400> 12
Gly Gly Lys Pro Ala Leu Val Pro Asp Lys Glu Val Leu Tyr Gln Gln
1 5 10 15
Tyr Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln Ala Ala Pro Tyr Ile Glu Gln
20 25 30
Ala Gln Val Ile Ala His Gln Phe Lys Glu Lys Val Leu Gly Leu
35 40 45
<210> 13
<211> 48
<212> PRT
<213> HCV
<400> 13
Asn Asp Gln Val Val Val Thr Pro Asp Lys Glu Ile Leu Tyr Glu Ala
1 5 10 15
Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ala Ser Lys Ala Ala Leu Ile Glu Glu
20 25 30
Gly Gln Arg Met Ala Glu Met Leu Lys Ser Lys Ile Gln Gly Leu Leu
35 40 45
<210> 14
<211> 234
<212> PRT
<213> HCV
<400> 14
Arg Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln
1 5 10 15
His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Met Leu Ala Glu Gln Phe Lys
20 25 30
Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Ser Arg Gln Ala Glu Ala
35 40 45
Thr Ala Pro Val Val Gln Ser Lys Trp Gln Ser Leu Glu Thr Phe Trp
50 55 60
Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala Gly
65 70 75 80
Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe
85 90 95
Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Phe Ser Thr Gln Gln Thr Leu Leu Phe
100 105 110
Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala Gln Leu Ala Ala Pro Ser Ala
115 120 125
Ala Thr Ser Phe Val Gly Ala Gly Ile Ala Gly Ala Ala Ile Gly Ser
130 135 140
Val Gly Leu Gly Lys Val Leu Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala
145 150 155 160
Gly Val Ala Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys Val Met Ser Gly Glu Val
165 170 175
Pro Thr Thr Glu Asp Leu Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro
180 185 190
Gly Ala Leu Val Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His
195 200 205
Val Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala
210 215 220
Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro
225 230
<210> 15
<211> 109
<212> PRT
<213> HCV
<400> 15
Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp
1 5 10 15
Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met
20 25 30
Met Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr
35 40 45
Ala Ser Arg Gln Ala Glu Ala Thr Ala Pro Val Val Gln Ser Lys Trp
50 55 60
Gln Ser Leu Glu Thr Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser
65 70 75 80
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<213> HCV
<400> 16
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asp
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
<210> 17
<211> 53
<212> PRT
<213> HCV
<400> 17
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asp
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser
50
<210> 18
<211> 48
<212> PRT
<213> HCV
<400> 18
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asp
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 19
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Claims (17)
- HCV 재조합 항원에 있어서,
적어도 하나의 NS3 항원을 포함하고, 상기 NS3 항원 중 적어도 하나의 시스테인이 G 또는 A로 돌연변이되고, 상기 돌연변이 부위는 HCV 아미노산의 1192-1517위치 사이에 있는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - HCV 재조합 항원에 있어서,
적어도 하나의 NS3 항원을 포함하고, 상기 NS3 항원은 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305/1315/1318/1394/1400/1454 위치 중에서 적어도 어느 하나 위치의 시스테인이 G 또는 A로 돌연변이되고, 바람직하게는 A로 돌연변이되는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
HCV 항체에 대한 HCV 재조합 항원의 검출 특이성은 98.0% 이상, 예를 들면 98.2% 이상, 99.0% 이상, 99.6% 이상, 99.8% 이상 및 99.9% 이상인 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NS3 항원은 HCV 아미노산 서열의 1027-1657 위치에서 선택된 NS3 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드의 돌연변이로부터 생성되고, 예를 들면, 상기 폴리펩타이드의 길이는 41-631개 아미노산일 수 있고, 예를 들면, 41, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600개 아미노산일 수 있으며, 예를 들면, 상기 NS3 폴리펩타이드는 HCV 아미노산 서열의 1027-1657, 1380-1420, 1075-1657, 1230-1465, 1192-1478, 1377-1443, 1192-1608 또는 1192-1517위치를 포함하고, 예를 들면 상기 NS3 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 1-9에서 선택되는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
또한 기타 HCV 항원, 예를 들면 기타 하나 또는 복수개, 예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상의 NS3 항원; 기타 하나 또는 복수개, 예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상의 NS4 항원; 기타 하나 또는 복수개, 예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상의 NS5 항원 및/또는 기타 하나 또는 복수개, 예를 들면 적어도 1, 2, 3 또는 그 이상의 핵심 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 5에 있어서,
NS3 항원, NS4 항원, NS5 항원 및/또는 핵심 항원 사이는 직접 연결 또는 선택적으로 하나 이상의 링커를 통해 연결되며, 예를 들면, 상기 링커는 (G)n, (GS)n, (SG)n, (GGGS)n 또는 (GGGGS)n일 수 있고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 더 큰 정수일 수 있는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
HCV 재조합 항원은 N 및/또는 C-말단 수식을 포함하되, 예를 들면, 히스티딘 태그, 비오틴화 및/또는 검출 가능한 마커 수식인 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 HCV는 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 5a 또는 6a를 포함하는 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
상기 NS3 항원은 대응되는 HCV 아미노산 서열의 1305, 1315, 1318, 1394, 1400 및 1454 위치에서 모두 시스테인 돌연변이가 존재하며, 각 위치에서의 시스테인 돌연변이는 시스테인에서 G로의 돌연변이 또는 시스테인에서 A로의 돌연변이로부터 독립적으로 선택되며, 각 위치에서의 시스테인 돌연변이는 바람직하게는 시스테인에서 A로의 돌연변이인 것을 특징으로 하는 HCV 재조합 항원. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원을 코딩하는 핵산; 또는 상기 핵산을 포함하는 발현 벡터; 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원을 포함하는 접합체.
- 청구항 11에 있어서, 또한 HCV 재조합 항원에 접합되는 고체 지지체, 검출 가능한 마커 또는 결합 배우체를 포함하며, 예를 들면, 상기 접합체의 HCV 재조합 항원은 직접 또는 간접적으로 접합될 수 있으며, 예를 들면, 여기서 고체 지지체는 자성 입자, 마이크로타이터 플레이트 또는 셀룰로오스 막을 포함하고, 예를 들면, 여기서 검출 가능한 마커는 금속 입자, 형광 마커, 발색단 마커, 전자 치밀 마커, 화학 발광 마커, 방사성 마커 또는 효소 마커일 수 있으며, 예를 들면, 콜로이드 금, 방사성 동위원소, 형광단, 스핀 마커 또는 박테리오파지 마커일 수 있으며, 예를 들면, 로다민, 플루오레세인, 아크리딘 에스테르, 루시페라아제, 겨자무 과산화효소, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당산화효소, 글루코스 산화효소, 갈락토스 산화효소 또는 글루코오스 산화효소 또는 글루코스6인산탈수소효소 마커일 수 있고, 예를 들면, 여기서 결합 배우체는 비오틴, 스트렙타비딘 또는 아비딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원 또는 청구항 11 내지 청구항 12 중 어느 한 항의 접합체를 포함하는 키트.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원 또는 청구항 11 내지 청구항 12 중 어느 한 항의 접합체의 피험자 샘플에서 유래된 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하기 위한 키트를 제조하는데 사용되는 용도.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원 또는 청구항 11 내지 청구항 12 중 어느 한 항의 접합체의 피험자 샘플에서 유래된 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하기 위한 용도.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원 또는 청구항 11 내지 청구항 12 중 어느 한 항의 접합체를 피험자 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 HCV 재조합 항원 또는 청구항 11 내지 청구항 12 중 어느 한 항의 접합체를 사용하여 피험자 샘플 중의 C형 간염 바이러스 항체 또는 항원을 검출하는 단계, 및 검출 결과를 분석하는 단계를 포함하는 C형 간염의 진단 방법.
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