KR20230053012A - 항-pd-1 항체를 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
항-pd-1 항체를 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 제형 안정성이 우수하도록 구성 성분의 조합 및 농도 범위를 정교하게 설계하여 조성된 것으로써, 종래 약학적 조성물과 비교할 때 우수한 제형 안정성을 나타내며, 특히 항-PD-1 항체, 나아가 펨브롤리주맙을 포함하는 약학적 조성물에 특화되어 제형 안정성이 우수하면서도 치료 효능이 우수한 약학적 조성물을 제공하는 이점이 있다.
Description
본 발명은 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 제형 안정성이 우수하도록 구성 성분의 조합 및 농도 범위를 정교하게 설계하여 조성된, 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
바이오 의약품은 인체 내에서 질병에 대항하여 생산되는 단백질들을 유효성분으로 하는 의약품으로써, 질병에 대해 특이적으로 작용하여 전통적 신약개발 방식인 화학적 합성 의약품에 비해 부작용이 비교적 적고 임상시험 성공률도 높은 장점을 가지고 있다.
한국바이오의약품협회에서 2020년 12월에 발표한 『바이오의약품 산업동향보고서』에 따르면, 글로벌 바이오 의약품 시장은 2012년부터 2019년까지 연평균 약 8.6%로 성장해왔으며, 향후 연평균 약 10.1% 씩 성장해 2026년에는 약 5,050억달러에 달할 것으로 전망되고 있다. 우리나라 역시 인구 고령화와 만성질환이 증가함에 따라 바이오 의약품 산업 확대는 지속될 것으로 전망되고 있으며, 바이오 의약품 시장 규모가 2018년 2조 2,309억에서 2019년 2조 6,002억원으로 16.6%가 증가했다는 점을 고려하면 성장 규모는 더욱 확대될 것으로 전망되고 있다.
2019년 매출 기준, 글로벌 바이오 의약품 가운데 51.1%의 점유율을 차지하는 의약품인 항체 치료제는 치료제 내 항체 단백질의 분자량이 크고 구조가 복잡하여 수용성 상태에서 단백질 고유의 물리적, 화학적 및 생물학적 성질이 변성될 우려가 있어, 항체 치료제의 사용 전 보관, 유통 등의 과정에서 치료제의 품질 저하, 약효 변성 등이 발생할 위험이 큰 문제가 있다.
이에, US 2020-0397903 A1 (2020.12.24), US 2020-0206350 A1 (2020.07.02) 등의 특허문헌에 따르면, 항체 치료제의 제형 안정성을 개선하기 위한 연구가 진행된 바 있으나, 이는 치료제 내 항체의 농도를 상당히 높여 고농도 치료제를 제조하기 위한 경우에 특화된 제형이거나, 제형 안정성을 위해 부차적인 신규 물질 등을 포함하여 조성해야 하는 기술 등에 해당하여, 유효성분인 항체 및 조성물을 이루는 약학적 성분들의 조합만으로 제형 안정성을 확보한 기술에 대한 연구는 여전히 부족한 실정이다. 이에 보다 체계적인 제형 개발을 통하여, 장기간 저장 및 유통 시에도 제형 안정성이 보장된 약학 조성물의 개발이 시급하다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 제형 안정성이 우수하도록 구성 성분의 조합 및 농도 범위를 정교하게 설계하여 조성된, 항-PD-1 (anti-programmed cell death protein-1) 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
구체적으로 본 발명은 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, a) 70 mg/㎖ 내지 230 mg/㎖의 항-PD-1 항체; b) 2 mM 내지 8 mM의 아세테이트(acetate); c) 2 mM 내지 8 mM의 시트레이트(citrate); d) 5 mM 내지 15 mM의 히스티딘(histidine); e) 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20); 및 f) 6 mg/㎖ 내지 25 mg/㎖의 수크로스(sucrose); 를 포함하고, pH 4.5 내지 7.5인, 제형 안정성이 우수한 약학적 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성에서 120 mM 내지 210 mM의 만니톨(mannitol) 또는 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80)을 더 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성을 갖는, 펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 상기의 기재에 국한되지 않으며 본 발명을 활용하여 적절한 효과를 얻을 수 있는 모든 경우를 목적으로 하여 제공된다.
본 발명자들은 제형 안정성이 우수한 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 약학적 조성물의 유효성분인 항-PD-1 항체를 비롯하여, 조성물의 구성 성분의 종류 및 농도 범위의 설계 및 정교한 조절을 통해, 치료 효능이 탁월하게 발휘되면서도 제형 안정성이 우수한 약학적 조성물의 조성을 규명하고 이에 대한 발명을 완성하였다.
구체적으로 본 발명은, 항-PD-1 (anti-programmed cell death protein-1) 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
a) 70 mg/㎖ 내지 230 mg/㎖의 항-PD-1 항체;
b) 2 mM 내지 8 mM의 아세테이트(acetate);
c) 2 mM 내지 8 mM의 시트레이트(citrate);
d) 5 mM 내지 15 mM의 히스티딘(histidine);
e) 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20); 및
f) 6 mg/㎖ 내지 25 mg/㎖의 수크로스(sucrose); 를 포함하고,
pH 4.5 내지 7.5인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, 상기 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙(pembrolizumab)인 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, 상기의 조성에서 120 mM 내지 210 mM의 만니톨(mannitol)을 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, 상기의 조성에서 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80)을 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, 상기 항-PD-1 항체를 100 mg/㎖ 내지 200 mg/㎖로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, a) 120 mg/㎖의 항-PD-1 항체;
b) 5 mM의 아세테이트; c) 5 mM의 시트레이트; d) 10 mM의 히스티딘; e) 0.03 mg/㎖의 폴리소르베이트 20; 및 f) 20 mg/㎖의 수크로스; 를 포함하고, pH 5 내지 6인 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나의 구체적인 실시 양태로서, 상기 암이 흑색종, 폐암, 유방암, 신장암, 난소암, 췌장암, 식도암, 갑상선암, 요로암 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "항-PD-1 항체"는 PD-1 (programmed cell death protein-1)에 결합하는 항체를 의미하며, 그의 항체 단편, 그의 결합 단편 또는 그의 항원 결합 단편을 모두 포함할 수 있다.
상기 "PD-1"은 면역세포인 T 세포의 표면에 존재하는 단백질로서, 그의 다른 이름으로 programmed cell death protein-1, programmed cell death-1, programmed death receptor-1, CD279 등으로도 불린다. 상기 PD-1은 암세포에서 발현되는 단백질인 PD-L1, PD-L2와 결합하며, 상기 결합에 의해 T세포의 암세포 공격 활성이 저해되는 등 암세포의 면역회피가 발생하는 것으로 알려져 있다. 이에 암치료에 있어서, PD-1에 결합하는 PD-1 항체를 활용하여 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 결합을 저해하는 면역항암제가 사용되고 있다.
상기 "항체"는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체의 임의의 모든 형태를 포함할 수 있다. 구체적인 항체 형태의 비제한적인 예로 단일클론항체(monoclonal antibody), 다중클론항체(polyclonal antibody), 인간화 항체, 인간 항체, 키메라 항체 등을 포함할 수 있다. 상기 항체는 본 발명의 일 목적상 단일클론항체일 수 있으며, 보다 상세하게는 인간화된 또는 인간 단일클론항체일 수 있다.
상기 "PD-1에 결합하는 항체 단편", "그의 결합 단편", "그의 항원 결합 단편"은, 본 발명의 항원에 해당하는 PD-1에 결합하고 그의 활성을 억제(예를 들어, PD-1이 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하는 것을 차단)하는 전장 항체의 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 항체의 단편 또는 유도체를 포함하여 의미하며, 전장 항체의 생물학적 활성을 실질적으로 유지할 수 있는 정도의 보존적 아미노산 치환이 이루어진 변이체를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체 단편, 결합 단편, 항원 결합 단편, 또는 그의 유도체 또는 그의 변이체는 전장 항체의 일부분, 일반적으로는 그의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함하는 것을 의미할 수 있으며, 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편을 포함할 수 있다. 상기 항체 단편, 결합 단편, 항원 결합 단편, 또는 그의 유도체 또는 그의 변이체는 전장 항체가 발휘하는 PD-1 억제 활성의 적어도 10% 이상을 발휘할 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물의 보다 우수한 치료 효능 발휘를 위하여 더 상세하게는 적어도 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 이상을 발휘할 수 있다.
본 발명에서 상기 항-PD-1 항체는 PD-1에 결합하는 항체라면 특별한 제한없이 모두 포함할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 세미플리맙(cemiplimab) 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형 안정성이 보다 우수한 약학적 조성물을 제공하고자 하는 일 목적상 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)일 수 있다.
상기 "펨브롤리주맙(pembrolizumab)"은 인간화 IgG4 단일클론항체(mAb)로서, PD-1을 타겟으로 하는 면역관문억제제에 해당한다. 펨브롤리주맙은 T세포의 면역관문 수용체인 PD-1과 암세포의 PD-L1 또는 PD-L2의 결합을 억제함으로써 면역회피를 차단하여 T세포의 면역기능을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 펨브롤리주맙은 머크사(Merck & Co., Inc.)에서 개발한 키트루다(KEYTRUDA™)라는 의약품명으로 유통되고 있으며, 그 구체적인 구조 및 서열은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 사항이다. 상기 펨브롤리주맙의 중쇄 경쇄 및 상보성 결정부위(CDR; complementarity determining region)의 아미노산 서열은 하기 표 1 및 표 2와 같다.
본 발명의 구체적인 일 실시 양태에서, 상기 항-PD-1 항체를 70 mg/㎖ 내지 230 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 80 mg/㎖ 내지 220 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 210 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 200 mg/㎖일 수 있으며, 더욱 상세하게는 120 mg/㎖ 내외일 수 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시 양태에서, 버퍼 성분으로 아세테이트, 시트레이트 및 히스티딘을 포함하여 사용할 수 있으며, 상기 아세테이트는 2 mM 내지 8 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 3 mM 내지 7 mM, 4 mM 내지 6 mM일 수 있으며, 더욱 상세하게는 5 mM 내외일 수 있다. 상기 상기 시트레이트는 2 mM 내지 8 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 3 mM 내지 7 mM, 4 mM 내지 6 mM일 수 있으며, 더욱 상세하게는 5 mM 내외일 수 있다. 상기 히스티딘은 5 mM 내지 15 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 7 mM 내지 13 mM, 9 mM 내지 11 mM일 수 있으며, 더욱 상세하게는 10 mM 내외일 수 있다.
본 발명은 상기와 같이 서로 다른 세가지 성분의 버퍼를 정교하게 조절된 농도 범위로 혼합하여 사용함으로써, 종래 약학적 조성물과 비교할 때 우수한 제형 안정성을 나타내며, 특히 항-PD-1 항체를 포함하는 약학적 조성물에 특화되어 제형 안정성이 우수한 조성을 제공하는 이점이 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시 양태에서, 계면활성제(surfactant) 성분으로 폴리소르베이트 20을 포함하여 사용할 수 있으며, 추가적으로 폴리소르베이트 80을 포함하여 사용할 수 있다. 상기 폴리소르베이트 20은 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 0.02 mg/㎖ 내지 0.04 mg/㎖일 수 있으며, 더욱 상세하게는 0.03 mg/㎖ 내외일 수 있다. 상기 폴리소르베이트 80은 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 0.02 mg/㎖ 내지 0.04 mg/㎖일 수 있으며, 더욱 상세하게는 0.03 mg/㎖ 내외일 수 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시 양태에서, 안정화제(stabilizer) 성분으로 수크로스를 포함하여 사용할 수 있으며, 추가적으로 만니톨을 포함하여 사용할 수 있다. 상기 수크로스는 6 mg/㎖ 내지 25 mg/㎖의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 10 mg/㎖ 내지 23 mg/㎖, 15 mg/㎖ 내지 21 mg/㎖, 17 mg/㎖ 내지 21 mg/㎖일 수 있으며, 더욱 상세하게는 20 mg/㎖ 내외일 수 있다. 상기 만니톨은 120 mM 내지 210 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 140 mM 내지 200 mM, 150 mM 내지 180 mM일 수 있으며, 더욱 상세하게는 160 mM 내외일 수 있다.
본 발명의 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 산도는 pH 4.5 내지 7.5일 수 있으며, 보다 우수한 제형 안정성 및 치료 효능을 위하여 더 상세하게는 pH 5 내지 7일 수 있고, 더 상세하게는 pH 5 내지 6일 수 있다.
본 발명은 상기와 같이 본 발명의 약학적 유효 성분(API: Active Pharmaceutical Ingredients)인 항-PD-1 항체 및 조성물을 구성하는 버퍼, 안정화제 및 계면활성제의 종류 및 농도 범위를 정교하게 조절하고 설계한 조성을 제공함으로써, 종래 약학적 조성물과 비교할 때 우수한 제형 안정성을 나타내며, 특히 항-PD-1 항체, 나아가 펨브롤리주맙을 포함하는 약학적 조성물에 특화되어 제형 안정성이 우수한 조성을 제공하는 이점이 있다.
본 발명의 상기 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 상기 유효성분 및 상기 제시된 버퍼, 안정화제, 계면활성제 성분, 구체적으로 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 수크로스 또는 만니톨 이외에 약학적으로 허용 가능한 기타 성분 또는 담체 등을 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체의 비제한적인 예로는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "제형 안정성", "제형이 안정한 제제" 등 "제형이 안정하다"는 의미는, 조성물의 유통 또는 보관 시에 조성물 내부의 단백질 성분이 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 또는 생물학적 활성을 실질적으로 유지함으로써, 약학적 조성물로의 치료 효능과 안정성, 안전성을 유지함으로써 유효하게 사용될 수 있는 상태를 의미할 수 있다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되고 이용되고 있다. 단백질 안정성을 측정하는 방법의 일 예로, 선택된 온도에서 선택된 기간 동안 보관 시 유의적인 변화가 관찰되지 않는 경우, 안정한 조성물로 판단할 수 있다. 예를 들어, 한 실시 양태에서, 안정한 냉장 온도(2℃ 내지 8℃에서 수 주 내지 수 개월 동안 유의적인 변화가 관찰되지 않은 경우, 적어도 그 범위에서 안정한 조성물로 판단할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 실온(23℃ 내지 27℃에서 수 주 내지 수 개월 동안 유의적인 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 또 다른 실시 양태에서, 수 개월 동안 유의적인 변화가 관찰되지 않은 경우, 적어도 그 범위에서 안정한 조성물로 판단할 수 있다.
항체 조성물의 안정성 평가를 수행하는 방법의 비제한적인 예로, SEC-HPLC에 의한 측정, HP-SEC에 의한 측정 등으로 수행될 수 있다. 색상 또는 투명도의 육안 검사 시 또는 UV 광 산란, 크기배제 크로마토그래피(SEC) 및 동적 광 산란에 의해 측정 시, 항체가 응집, 침전 또는 변성의 유의한 증가를 보이지 않을 경우, "물리적 안정성을 유지"하는 것으로 판단할 수 있으며, 단백질 3차 구조를 결정하는 형광 분광법 및 단백질 2차 구조를 결정하는 FTIR (Fourier-transform infrared spectroscopy) 분석 등에 의해 단백질 형상의 변화를 평가할 수 있다.
항체 조성물의 "화학적 안정성"은 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출 및 정량함으로써 평가할 수 있다. 상기 단백질의 화학적 변경을 분석하는 방법의 비제한적인 예로, SEC, SDS-PAGE, MALDI/TOF/MS, 이온교환 크로마토그래피, 펩티드 맵핑 등의 분석 방법을 포함할 수 있다.
항체 조성물의 "생물학적 안정성"을 평가하는 방법의 비제한적인 예로, 항원 결합 검정법에 의해 항체의 생물학적 활성을 측정하는 방법을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 암의 예방 또는 치료용 조성물의 적합한 투여량은 상기 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로, 투여 대상의 나이, 체중, 성별, 질병 증상의 정도, 섭취하는 음식, 배설 속도 등과 같은 요인들에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 의약학 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴(腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양(tumor)이란 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양(benign tumor)과 악성 종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이(metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 "암(cancer)"이라 한다.
본 발명에서 상기 암의 종류(구체적인 질환명 또는 질환 부위 등)는 특별히 제한되지 않으며, 항-PD-1 항체의 작용에 의하여, 즉 PD-1이 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하는 것을 저해함으로써 증세가 호전되거나 예방 또는 치료할 수 있는 모든 암을 포함할 수 있다. 그 비제한적인 예로 흑색종, 폐암, 유방암, 신장암, 난소암, 췌장암, 식도암, 갑상선암, 요로암 및 자궁경부암을 포함할 수 있다.
본 발명에서 달리 정의되지 않은 용어들은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 해석한다. 또한, 본 발명에 기재된 "또는" 이라는 표현은 별도의 언급이 없는 경우, "및"을 포함하는 개념으로 해석될 수 있다.
본 발명에서 개시되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한되지 않으며, 본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시되는 다양한 요소들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주에 속하는 것으로 해석된다. 또한, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험을 통하여 본 발명의 특정 실시예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있으며, 이러한 등가물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 해석된다.
본 발명의 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 구성 성분의 조합 및 농도 범위를 정교하게 조절하고 설계하여 조성된 것으로써, 치료 효능이 탁월하면서도 제형 안정성이 우수한 효과를 나타낸다.
구체적으로 본 발명은 상기와 같이 본 발명의 약학적 유효 성분(API: Active Pharmaceutical Ingredients)인 항-PD-1 항체 및 조성물을 구성하는 버퍼, 안정화제 및 계면활성제의 종류 및 농도 범위를 정교하게 조절하고 설계한 조성을 제공함으로써, 종래 약학적 조성물과 비교할 때 우수한 제형 안정성을 나타내며, 특히 항-PD-1 항체, 나아가 펨브롤리주맙을 포함하는 약학적 조성물에 특화되어 제형 안정성이 우수하면서도 치료 효능이 우수한 약학적 조성물을 제공하는 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 항-PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 일 실시예에 따른 조성을 나타낸 것이다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 예시에 불과하며, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떠한 의미로든 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1: 펨브롤리주맙을 포함하는 약학적 조성물의 제조
펨브롤리주맙을 포함하는 제형 안정성이 우수한 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 하기 표 3과 같은 조성으로 제1 조성물을 제조하고, 하기 표 4와 같은 조성으로 제2 조성물을 제조하였다. 상기 제1 조성물 및 제2 조성물의 pH는 약 5.5 내외가 되도록 조정되었다.
| 성분 | 농도 | |
| Anti-PD-1 | 펨브롤리주맙 | 120 mg/㎖ |
| 버퍼 | 아세테이트 | 5 mM |
| 시트레이트 | 5 mM | |
| 히스티딘 | 10 mM | |
| 계면활성제 | 폴리소르베이트 20 | 0.03 mg/㎖ |
| 안정화제 | 수크로스 | 20 mg/㎖ |
| 성분 | 농도 | |
| Anti-PD-1 | 펨브롤리주맙 | 120 mg/㎖ |
| 버퍼 | 아세테이트 | 5 mM |
| 시트레이트 | 5 mM | |
| 히스티딘 | 10 mM | |
| 계면활성제 | 폴리소르베이트 20 | 0.03 mg/㎖ |
| 폴리소르베이트 80 | 0.03 mg/㎖ | |
| 안정화제 | 수크로스 | 20 mg/㎖ |
| 만니톨 | 160 mM | |
상기 제1 조성물을 2개의 바이알(1-1 및 1-2)에 소분하고, 제2 조성물 또한 2개의 바이알(2-1 및 2-2)에 소분하여, 1-1 및 2-1 바이알은 5℃의 온도 조건 하에 냉장보관하고, 1-2 및 2-2 바이알은 25℃의 상온 온도 조건 하에 보관하였다. 보관 10주 후, 각각의 바이알에 대한 물리적 안정성 및 화학적 안정성 실험을 수행하였다. 각 조성물의 물리적 안정성 실험은 색상 및 투명도의 육안 검사 및 UV 광산란 측정 방법으로 수행하였으며, 화학적 안정성은 이온교환 크로마토그래피 방법으로 수행하였다.
상기 실험 결과, 제1 조성물의 경우, 1-1 바이알에서는 유의미한 물리적 및 화학적 변화가 없는 것으로 확인되었으며, 1-2의 경우 약간의 투명도 변화가 관찰되었으나 유의미한 값은 아닌 것으로 평가되었다. 또한, 제2 조성물의 경우, 2-1 및 2-2 바이알 모두에서 유의미한 물리적 및 화학적 변화가 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물의 조성에 따라 약학적 조성물을 제조할 경우, 제형 안정성이 우수한 것으로 확인되었으며, 특히 제2 조성물의 조성에 따라, 제1 조성물의 조성에 추가적으로 만니톨 및 폴리소르베이트 80를 더 포함하는 경우에 제형 안정성이 더욱 우수해지는 것으로 확인되었다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
Claims (7)
- 항-PD-1 (anti-programmed cell death protein-1) 항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
a) 70 mg/㎖ 내지 230 mg/㎖의 항-PD-1 항체;
b) 2 mM 내지 8 mM의 아세테이트(acetate);
c) 2 mM 내지 8 mM의 시트레이트(citrate);
d) 5 mM 내지 15 mM의 히스티딘(histidine);
e) 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20); 및
f) 6 mg/㎖ 내지 25 mg/㎖의 수크로스(sucrose); 를 포함하고,
pH 4.5 내지 7.5인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 120 mM 내지 210 mM의 만니톨(mannitol)을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 0.01 mg/㎖ 내지 0.05 mg/㎖의 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80)을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체를 100 mg/㎖ 내지 200 mg/㎖로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
a) 120 mg/㎖의 항-PD-1 항체;
b) 5 mM의 아세테이트(acetate);
c) 5 mM의 시트레이트(citrate);
d) 10 mM의 히스티딘(histidine);
e) 0.03 mg/㎖의 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20); 및
f) 20 mg/㎖의 수크로스(sucrose); 를 포함하고,
pH 5 내지 6인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 유방암, 신장암, 난소암, 췌장암, 식도암, 갑상선암, 요로암 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것인, 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210135502A KR20230053012A (ko) | 2021-10-13 | 2021-10-13 | 항-pd-1 항체를 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210135502A KR20230053012A (ko) | 2021-10-13 | 2021-10-13 | 항-pd-1 항체를 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230053012A true KR20230053012A (ko) | 2023-04-21 |
Family
ID=86098434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210135502A KR20230053012A (ko) | 2021-10-13 | 2021-10-13 | 항-pd-1 항체를 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230053012A (ko) |
-
2021
- 2021-10-13 KR KR1020210135502A patent/KR20230053012A/ko not_active Application Discontinuation
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