KR20230035620A - 약제학적 조성물 - Google Patents
약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230035620A KR20230035620A KR1020237004292A KR20237004292A KR20230035620A KR 20230035620 A KR20230035620 A KR 20230035620A KR 1020237004292 A KR1020237004292 A KR 1020237004292A KR 20237004292 A KR20237004292 A KR 20237004292A KR 20230035620 A KR20230035620 A KR 20230035620A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- kda
- optionally
- pharmaceutical composition
- less
- branched
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 181
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 26
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 21
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WMYINDVYGQKYMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(hydroxymethyl)butoxymethyl]-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(CO)(CO)COCC(CC)(CO)CO WMYINDVYGQKYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 6
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CO SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 109
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 66
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 64
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 28
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 12
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000007925 in vitro drug release testing Methods 0.000 description 12
- 229920001420 poly(caprolactone-co-lactic acid) Polymers 0.000 description 12
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TWFWZDPOFNTDAN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(=O)O.OCCCCCC(=O)O TWFWZDPOFNTDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 229940090898 Desensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 241000702463 Geminiviridae Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 241000712894 Orthotospovirus Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241001533393 Potyviridae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000018999 crinkle Diseases 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것으로: 이는 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된, 적어도 3개의 폴리에스테르 아암(arm)을 포함하는 다중-분지된 공중합체를 포함하고, 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)이며, 다중-분지된 공중합체는 수용액에서 실질적으로 불용성이며, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함한다.
Description
본 발명은 제어된 방출 약물 전달(controlled release drug delivery) 또는 약제학적 조성물, 특히 동일계 내(in situ) 데포트(depot)를 생성하는데 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 폴리에테르를 포함하는 중심 코어(contral core)에 부착된 적어도 3개의 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산) 아암(arm)을 포함하는 다중-분지된 공중합체(multi-branched copolymer)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 다중-분지된 공중합체는 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는, 수용액 속에서 실질적으로 불용성이다.
WO2012/090070A는 생체적합성(biocompatible) 유기 용매 속에 용해된 선형 (m)PEG-폴리에스테르의 혼합물을 포함하는 용매-교환 동일계 내 형성 데포트(solvent-exchange in situ forming depot; ISFD) 기술을 기술하고 있다. 주사 시, 용매는 확산하며 수중에 불용성인 중합체는 침전하여 활성 약제학적 성분(API)을 인트랩(entrap)할 수 있는 데포트를 형성한다.
지속된 방출(sustained release)을 위한 개선된 기술을 제공할 필요성이 여전히 존재한다. 분지된 PEG-폴리에스테르 공중합체의 사용은 높은 점도, 높은 주사가능성 값(injectability value), 및 비교적 낮은 분해 동역학(degradation kinetics)과 같은 단점으로 곤란을 겪는 현재 사용된 기술을 개선시키는 잠재적인 방식으로서 확인되었다.
별-유형(star-shaped) PEG-폴리에스테르 공중합체는 중심 코어에 연결된 수개(3개 이상)의 선형으로 이루어진 분지 구조이다. 별-유형 공중합체는 2개의 범주로 분류될 수 있다: 별-유형 단독중합체 또는 별-유형 공중합체(S.J. Buwalda et al., Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight-armed PEG-PLA star block copolymer hydrogels, Biomacromolecules 11 (2010) 224-232)). 별-유형 단독중합체는 동일한 화학 조성 및 유사한 분자량을 지닌 방사 아암(radiating arm)을 포함하는 대칭 구조로 이루어진다. 별-유형 공중합체는 유사한 분자량을 지니지만 적어도 2개의 상이한 단량체로 구성된 방사 아암을 포함하는 대칭 구조로 이루어진다.
별-유형(또한 다중-아암 또는 다중-분지로 알려져 있음) 공중합체는 문헌: Cameron et al, Chemical Society Reviews, 40, 1761, 2011, 및 문헌: Burke et al, Biomacromolecules, 18, 728, 2017)에 기술되어 있다.
문헌: Hiemstra et al, Biomacromolecules, 7, 2790, 2006; Buwalda et al, Biomacromolecules, 11, 224, 2010; Calucci et al, Langmuir, 26, 12890, 2010; Mayadunne et al, US2016/0058698A1, 2016은 써모겔링 수성 시스템(thermogelling aqueous system)을 기술하고 있다.
EP1404294B1는 용매 교환에 의해 동일계 내 형성 데포트(ISFD)를 제형화하기 위한 분지된 (공)중합체의 활용을 기술하고 있다.
따라서, 보다 낮은 점도, 개선된 주사가능성, API의 개선되거나 상이한 방출 특성 또는 데포트 분해 동역학을 지닌 별-유형 공중합체를 기반으로 한 신규한 용매-교환 ISFD 제형을 제공할 필요성이 존재한다.
본 발명은:
폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된, 적어도 3개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 다중-분지된 공중합체를 포함하고, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20% (w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)이고, 여기서 다중-분지된 공중합체는 수용액에서 실질적으로 불용성이다.
전형적으로, 폴리에테르의 분자량은 10 kDa 이하, 5 kDa 이하, 4 kDa 이하, 3 kDa 이하, 또는 2 kDa 이하, 또는 1 kDa 이하, 또는 0.5 kDa 이하, 임의로 적어도 0.2 kDa이다.
본 발명은 또한:
폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된, 적어도 3개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 다중-분지된 공중합체를 포함하고, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20% (w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)이고, 여기서 폴리에테르의 분자량은 10kDa 이하, 5 kDa 이하, 바람직하게는 4 kDa 이하, 3 kDa 이하, 또는 2 kDa 이하, 또는 1 kDa 이하, 또는 0.5 kDa 이하이다.
상술한 조성물은 동일계 내 데포트를 형성하는데 적합하다.
다중-분지되거나 별-유형 중합체를 기반으로 한 제형은 보다 낮은 점도 및 개선된 주사가능성을 가지지만, 동시에 선형 공중합체 유사체 만을 포함하는 제형과 비교하여, 약제학적 활성 성분의 개선되거나 상이한 방출 프로파일을 제공함이 놀랍게도 밝혀졌다.
전형적으로, 다중-분지된 공중합체는 수용액, 임의로 물 속에서 실질적으로 불용성이다.
바람직한 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 수용액, 임의로 물 속에서 용해도가 15 mg/mL 미만, 임의로 10 mg/mL 미만, 5 mg/mL 미만, 2 mg/mL 미만, 1 mg/mL 미만이다. 전형적으로, 용해도는 37℃에서 측정된다.
전형적으로, 다중-분지된 공중합체는 화학식 A(B)n이고, 여기서 A는 중심 코어를 나타내고 B는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 적어도 3의 정수이다. 본 발명의 구현예에서, n은 적어도 4, 또는 적어도 6, 또는 적어도 8이다. n은 3, 4, 6 또는 8일 수 있다. 바람직하게는, n은 3 또는 4이다.
일 구현예에서, 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올로부터 유도된 다중-분지된 폴리에테르이다. 전형적으로, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 그룹을 포함한다. 폴리올은 전형적으로 적어도 3개의 하이드록실 그룹, 임의로 3, 4, 5, 6 또는 8의 하이드록실 그룹으로 작용화된 탄화수소이다. 일부 구현예에서, 폴리올은 하나 이상의 에테르 그룹을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 폴리올은 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨(DPE), 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤, 헥사글리세롤, 에리트리톨, 크실리톨, 디(트리메틸올프로판)(diTMP), 소르비톨, 또는 이노시톨이다.
바람직한 구현예에서 다중-분지된 폴리에테르는 임의의 화학식 1 내지 4 중 어느 하나를 갖는다:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이다.
[화학식 3]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이다.
[화학식 4]
여기서, m은 25 내지 30의 정수이고, v는 6이다.
일 구현예에서 다중-분지된 폴리에테르는 화학식 1을 가지고, x는 1이고 R1은 알킬, 임의로 에틸이다.
일 구현예에서 다중-분지된 폴리에테르는 화학식 1을 갖고, x는 0이고 R1은 H이다.
폴리에스테르 아암은 전형적으로 폴리에스테르의 전구체 또는 단량체를 폴리에테르 코어와 반응시킴으로써 형성된다. 예를 들면, 폴리에테르는 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤과 반응한다.
바람직한 구현예에서, 다중-분지된 폴리에테르의 각각의 분지는 폴리에스테르 또는 단량체 또는 이의 전구체와 반응할 수 있는 말단 반응성 그룹을 갖는다. 전형적으로, 말단 반응성 그룹은 하이드록실 그룹 또는 아민 그룹이지만, 바람직하게는 하이드록실 그룹이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 상기 정의된 바와 같은 다중-분지된 폴리에테르를 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤과 반응시켜 수득할 수 있다. 다중-분지된 공중합체는 다중-분지된 폴리에테르에 의해 개시된 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤의 개환 중합(ring-opening polymerization)에 의해 수득가능할 수 있다.
일 구현예에서, 각각의 아암 내 에스테르 반복체 단위의 수는 독립적으로 5 내지 230, 임의로 10 내지 115, 임의로 10 내지 90의 범위이고, 여기서 락트산 반복체 단위 대 헥사노에이트 반복체 단위의 비는 25/75 내지 99/1의 범위이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 화학식 5 또는 화학식 6 또는 화학식 7 또는 화학식 8을 갖는다:
[화학식 5]
[화학식 6]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이고, n은 10 내지 115의 정수이고 q은 0.25 내지 0.99이다.
[화학식 7]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이고, n은 10 내지 115의 정수이고 q은 0.25 내지 0.99이다.
[화학식 8]
여기서 m은 25 내지 30의 정수이고; n은 10 내지 90의 정수이고; q는 0.25 내지 0.99이고 v는 6이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, x는 1이고 R3은 알킬, 임의로 에틸이다.
일 구현예에서 다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 갖고, x는 1이고 R3은 이고, 여기서 m은 2 내지 76의 정수이고; n은 5 내지 230의 정수이고 q는 0.25 내지 0.99이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, x는 0이고 R3은 H이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, 폴리에테르 코어는 분자량이 2 kDa이고 에스테르 반복체 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이다.
일 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, 폴리에테르 코어는 분자량이 0.45 kDa이고 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에테르의 분자량은 0.5 kDa 내지 10 kDa, 임의로 1 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 5 kDa, 또는 가장 바람직하게는 0.5kDa 내지 2kDa이다.
바람직한 구현예에서, 조성물 속의 다중-분지된 공중합체 중 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 1 대 10, 바람직하게는 2 대 6이다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양으로 포함한다. 전형적으로, 유기 용매는 생체적합성 유기 용매이고, 임의로 여기서 상기 비히클의 양은 총 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 35%(w/w%)이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 비히클은 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌, 글리코푸롤 및 이의 혼합물의 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 소수성이다. 이는 양성 logP 또는 logD 값 및 생리학적 pH(pH 7.0 내지 7.4)에서 수성 용해도가 1 mg/mL 미만임을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 멜록시캄, 탐술로신, 또는 이의 조합물이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 총 조성물의 0.05% 내지 60%, 임의로 0.05% 내지 40%, 임의로 5% 내지 30%, 임의로 5% 내지 25%, 임의로 5% 내지 20%, 임의로 10% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 10 내지 37℃의 온도에서 현탁액의 형태로 존재한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 주사가능한 액체이다.
바람직한 구현예에서, 다중-분지된 공중합체는 총 조성물의 20% 내지 70%, 임의로 20% 내지 60%, 임의로 30% 내지 60%, 임의로 30% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재한다.
일 구현예에서, 조성물은 표 2에 정의된 바와 같다.
전형적으로, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분의 방출은 조성물에 의해 조절될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 약제학적 활성 성분을 대상체(subject)에게 적어도 1일, 임의로 적어도 3일, 임의로 적어도 7일, 임의로 적어도 30일, 임의로 적어도 90일, 임의로 적어도 180일, 임의로 적어도 1년 동안 전달하기에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 생산하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 다중-분지된 공중합체를 약제학적으로 허용되는 비히클, 예를 들면, 용매 속에 용해하는 단계, 및 후속적으로 약제학적 활성 성분을 조성물에 가하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 조성물을 수성 매질, 물 또는 체액과 접촉시킴으로써 생체 외(ex vivo) 또는 발생 부위에서 생산된 생체흡수성 데포트(bioresorbable depot)를 제공한다. 데포트는 PCLA 모이어티가 생체 내(in vivo)에서 분해되고, PEG가 신체에 의해 흡수되어 분비되는 의미에서 생체흡수성이다.
최종의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조성물을 투여하고 용매-교환 발생 부위 데포트가 생체 내에서 형성되도록 하는 약제학적 활성 성분의 제어된 방출을 위한 방법이 제공된다.
상세한 설명
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생체흡수성" 또는 "생체분해성"은 블록 공중합체가 생체 내에서 가수분해되어 이의 구성성분 (m)PEG 및 올리고머 또는 단량체 또는 폴리에스테르 블록으로부터 유도된 반복 단위를 형성함을 의미한다. 예를 들면, PCLA는 가수분해되어 6-하이드록시카프로산 (6-하이드록시헥산산) 및 락트산을 형성한다. 가수분해 공정의 결과는 데포트의 점진적인 질량 손실 및 궁극적으로 이의 손실을 초래한다.
용어 "다중-분지된 공중합체"는 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3개의 폴리에스테르 아암을 지닌 중합체를 의미한다. 폴리에스테르 아암은 "분지", "아암" 또는 "쇄"로서 지칭될 수 있다. 용어 "다중-분지된 공중합체"는 용어 "별 공중합체" 또는 "별-형 공중합체" 또는 "다중-아암 공중합체"와 동일한 의미를 가지며 이러한 용어는 전체에 상호교환적으로 사용된다.
전형적으로, 폴리에테르의 분자량은 10 kDa 이하, 5 kDa 이하, 4 kDa 이하, 3 kDa 이하, 또는 2 kDa 이하, 또는 1 kDa 이하 또는 0.5 kDa 이하이다. 바람직하게는, 폴리에테르는 분자량이 적어도 0.2 kDa이다. 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 또는 매트릭스 보조된 레이저 탈착 이온화(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization) - 전파시간 질량 분광법(Time of Flight Mass Spectrometry)(MALDI-TOF MS)에 의해 측정된다. 폴리스티렌 표준물로부터 수득된 교정 곡선(calibration curve)을 사용한 GPC는 Mn을 측정하는 바람직한 방법이다.
전형적으로, 다중-분지된 공중합체는 화학식 A(B)n이고, 여기서 A는 중심 코어를 나타내고 B는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 적어도 3의 정수이다. 본 발명의 구현예에서, n은 적어도 4, 또는 적어도 6, 또는 적어도 8이다. 바람직하게는, n은 4이다. n이 3이거나 n이 4인 다중-분지된 PEG-PCLA 블록 공중합체의 예가 하기 제공된다.
[화학식 5]
폴리올은 다수의 하이드록실 그룹을 포함하는 유기 화합물이다. 전형적으로, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 그룹을 갖는다. 전형적으로, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 그룹, 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 또는 8개의 하이드록실 그룹으로 작용화된 탄화수소이다. 폴리올은 또한 하나 이상의 에테르 그룹을 포함할 수 있다. 전형적으로, 폴리올은 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨(DPE), 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤, 헥사글리세롤, 에리트리톨, 크실리톨, 디(트리메틸올프로판)(diTMP), 소르비톨, 또는 이노시톨이다.
폴리에테르는 다수의 에테르 그룹을 포함하는 유기 화합물이다.
바람직한 구현예에서 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올로부터 유도될 수 있는(수득될 수 있는) 다중-분지된 폴리에테르이다. 예를 들면, 다중-분지된 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드를 폴리올과 반응시켜 형성시킬 수 있다. 다중-분지된 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드를 폴리올과 반응시켜 수득할 수 있다. 다중-분지된 폴리에테르는 별-형 PEG로서 지칭될 수 있다. 에틸렌 옥사이드는 폴리올의 하이드록실 그룹과 반응하여 PEG 아암을 형성한다. 예를 들면, 펜타에리트리톨은 에틸렌 옥사이드와 반응하여 화학식 1에서 하기 제시된 4개의 아암 또는 4개의 분지된 폴리에테르를 형성할 수 있다:
[화학식 1]
여기서, x는 1이고;
m은 2 내지 76의 정수이다.
x가 1이고 R1이 H 또는 알킬인 3-아암 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드를 트리메틸올메탄 또는 트리메틸올프로판 각각과 반응시킴에 의해 형성된다.
x가 0이고 R1이 H인 3-아암 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드를 글리세롤과 반응시킴에 의해 형성된다.
대안적인 구현예에서, 다중-분지된 폴리에테르는 하기 화학식 2 및 화학식 3에 제시된 바와 같은 6-아암, 또는 6-분지된 폴리에테르이다:
[화학식 2]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이고
[화학식 3]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이다.
대안적인 구현예에서 다중-분지된 폴리에테르는 하기 화학식 4에서 제시된 바와 같은 8-아암 또는 8 분지된 폴리에테르(v=6)이다:
[화학식 4]
여기서,
m은 25 내지 30의 정수이고,
v는 6이다.
전형적으로, 다중-분지된 폴리에테르의 각각의 분지는 말단 하이드록실 그룹을 가지지만, 폴리에스테르 또는 단량체 또는 이의 전구체와 반응할 수 있는 다른 말단 반응성 그룹이 또한 고려될 수 있다. 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)(PCLA)이다. 전형적으로, 다중-분지된 폴리에테르의 각각의 분지의 말단 하이드록실 그룹은 폴리에스테르의 단량체 또는 전구체와 반응하여 폴리에스테르 아암을 형성한다. 예를 들면, D-L-락타이드 및 ε-카프롤락톤은 다중-분지된 폴리에테르와 반응하여 PCLA 아암을 형성한다.
일 구현예에서, 각각의 아암 내 에스테르 반복 단위의 수는 독립적으로 5 내지 230, 임의로 10 내지 115, 임의로 10 내지 90이고 여기서 락트산 반복 단위 대 헥사노에이트 반복 단위의 비는 25/75 내지 99/1의 범위이다. 중합체가 3 또는 4개의 에스테르 아암을 갖는 경우, 바람직하게는 각각의 아암 내 에스테르 반복 단위의 수는 독립적으로 5 내지 230의 범위이다. 중합체가 6개의 폴리에스테르 아암을 갖는 경우, 바람직하게는 각각의 아암 내 에스테르 반복 단위의 수는 독립적으로 10 내지 115의 범위이다. 중합체가 8개의 폴리에스테르 아암을 갖는 경우, 바람직하게는 각각의 아암 내 각각의 반복 단위의 수는 독립적으로 10 내지 90의 범위이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에테르의 분자량은 0.5 kDa 내지 10 kDa, 임의로 1 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 5 kDa 또는 가장 바람직하게는 0.5 kDa 내지 2 kDa이다.
용어 "데포트 주사"는 "데포트"라고 불리는, 고체 덩어리와 같은, 국재화된 덩어리로 약물을 침착시키는 일반적으로 피하, 피내 또는 근육내의, 유동하는 약제학적 조성물의 주사를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 데포트는 주사 시 형성되는 발생 부위이다. 따라서, 제형는 액제 또는 현탁제로서 제조될 수 있고 체내로 주사될 수 있다.
"동일계 내 데포트"는 조성물을 대상체에게 주사한 후 약제학적 조성물의 침전에 의해 형성된 고체의 국제화된 덩어리이다. 약제학적 조성물은 실질적으로 수용액 속에서 불용성인 다중-분지된 공중합체를 포함한다. 따라서, 약제학적 조성물이 사람 또는 동물체의 수성 환경과 접촉하는 경우, 상 전환이 발생하여 조성물을 액체로부터 고체로 변화시키는데, 즉, 조성물의 침전이 일어나서, "발생 부위 데포트"의 형성을 초래한다.
"동일계 내 데포트"는 명확하게는 선행 기술에 기술된 하이드로겔 약제학적 제형으로부터 명확하게 구별될 수 있다.
하이드로겔은 폴리에테르 코어 및 PCLA 분지를 포함하는 별 중합체로부터 형성될 수 있다. 폴리에테르 코어 및 PCLA를 포함하는 특정의 별 중합체는 수용액 속에서 미셀(micelle)을 형성할 수 있다. 소수성 PCLA 외부(outer)는 이웃하는 미셀과의 연합을 차단하여 연결된 미셀 또는 큰 응집체를 형성하여, 특정 온도 및 농도 범위 하에서 겔을 생성한다. 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 3차원 네트워크를 갖는다. 하이드로겔을 구성하는 중합체는 수용액 속에서 가용성이다. 대조적으로, 본 발명에 사용된 다중-분지된 중합체는 수용액 속에서 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 물이 없거나, 실질적으로 물이 없다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 0.5% w/w 미만의 물을 포함한다.
전형적으로, 다중-분지된 공중합체는 수용액 속에서 실질적으로 불용성이다. 전형적으로, 이는 다중-분지된 공중합체가 수용액, 임의로 물 속에서 용해도가 15 mg/mL 미만, 임의로 10 mg/mL 미만, 5 mg/mL 미만, 2 mg/mL 미만, 임의로 1 mg/mL 미만임을 의미한다. 전형적으로, 용해도는 37℃에서 측정된다.
바람직한 구현예에서, 수 중 다중-분지된 공중합체의 용해도는 다음과 같이 측정되었다:
500 mg의 공중합체를 빈 20 mL의 바이알(vial)에 두었다. 5 mL의 초순수(ultra-pure water)를 가하고, 바이알을 37℃에서 연속적인 와동 하에 2시간 동안 두었다. 이후에, 바이알을 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하였다. 상층액을 -80℃에 둔 공지된 중량의 다른 바이알로 이전시킨 후, 24시간 동안 동결건조시켰다. 용해된 공중합체의 양을 빈 바이알의 중량의 차이로서 및 동결건조된 것으로서 측정하였다.
선행 기술에 기술된 바와 같은 감온성(temperature sensitive) 하이드로겔, 또는 써모겔(thermogel)은 전형적으로 특정한 협소한 온도 범위, 예를 들면, 30 내지 35℃에서 고체이며, 이러한 고화는 가역적이다. 대조적으로, 본 발명에서 형성된 발생 부위 데포트는 훨씬 광범위한 온도 범위, 예를 들면, 20 내지 37℃에 걸쳐 수성 매질 속에 주이되는 경우 고체이다.
또한, PEG 및 PCLA를 기반으로 한 하이드로겔은 전형적으로 본 발명의 조성물에 의해 형성된 데포트보다 훨씬 짧은 기간 동안 API의 방출을 가능하도록 한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양으로 포함한다. 용매는 전형적으로 생체적합성 용매이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 비히클은 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌, 글리코푸롤, 및 이의 혼합물의 그룹으로부터 선택된다. 상기 용매의 양은 전형적으로 총 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 35%(w/w%)이다. 용매의 양은 총 조성물의 20% 내지 60%, 임의로 30% 내지 60%, 바람직하게는 40% 내지 60%(w/w%)일 수 있다. 용매의 양은 다중-분지된 공중합체, 약제학적 활성 성분 및 임의의 다른 부형제의 존재를 인식하여, 100 w/w% 까지의 균형을 제공한다.
조성물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 소수성이다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 멜록시캄, 탐술로신 또는 이의 조합물이다.
일 구현예에서 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 총 조성물의 0.05% 내지 60%, 임의로 0.05% 내지 40%, 임의로 5% 내지 30%, 임의로 5% 내지 25%, 임의로 5% 내지 20%, 임의로 10% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 약제학적 활성 성분의 현탁제를 제형화하는데 특히 적합하다. 현탁제는 이종 혼합물이고 여기서 용질 입자(예를 들면 API)는 용매 속에서 용해되거나 완전히 용해되지 않지만 다량의 용매 전체에서 현탁되어진다. API가 용매 속에서 낮은 용해도를 가지거나 API가 고 농도에서 제형화되는 경우 현탁제가 형성될 수 있다. 가용성 분획은 API의 총 양에 걸쳐 용해된 API의 퍼센트로서 정의된다. 이러한 양은 적절한 UPLC 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 10 내지 37℃의 온도에서 현탁제의 형태이다.
별-형 PEG-PCLA 공중합체는 PEG 및 PCLA를 포함하는 선형 블록 공중합체와 비교하거나 또는 WO2012/090070A 또는 PCT/EP2020/050333에 개시된 바와 같은 폴리(락트산)(PLA) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)을 포함하는 별 또는 선형 블록 공중합체와 관련하여 PEG 및 PCLA를 포함하는 선형 블록 공중합체와 비교하여 보다 낮은 점도 주사가능성을 갖는다. 이러한 특징은 현탁제 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 함께 사용하기에 특히 적합한 본 발명의 별-형 PEG-PCLA 공중합체 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 주사가능한 액체이다.
다중-분지된 공중합체는 바람직하게는 총 조성물의 20% 내지 70%, 임의로 20% 내지 60%, 임의로 30% 내지 60%(w/w%), 임의로 30% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재한다.
전형적으로, 조성물 속의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 1 대 10, 바람직하게는 2 대 6이다.
전형적으로, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 조성물에 의해 조절될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 약제학적 활성 성분을 대상체에게 적어도 1일, 임의로 적어도 3일, 임의로 적어도 7일, 임의로 적어도 30일, 임의로 적어도 90일, 임의로 적어도 180일, 임의로 적어도 1년 동안 전달하기에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분의 방출 동역학을 조절하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 생산하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 다중-분지된 공중합체를 약제학적으로 허용되는 비히클 속에 용해시키는 단계, 및 후속적으로 약제학적 활성 성분을 조성물에 가하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 조성물을 수성 매질, 물 또는 체액과 접촉시킴으로써 생체 외(ex vivo) 또는 발생 부위에서 생산된 생체재흡수가능한 데포트를 제공한다.
최종 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 발생 부위 데포트가 생체 내에서 형성되도록 하는 단계를 포함하는, 약제학적 활성 성분의 제어된 방출 방법이 제공된다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 비경구 투여에 적합하다. 용어 "비경구 투여"는 근육내, 복강내, 복부내, 피하, 정맥내 및 동맥내를 포함한다. 피내, 해면정맥동내(intracavernous), 유리체내(intravitreal), 뇌내(intracerebral), 수막내(intrathecal), 경막외(epidural), 관절 내(intra-articular), 및 골내(intraosseous) 투여를 포함한다.
대상체는 동물 또는 식물일 수 있다. 용어 "동물"은 동물계(Kingdom Animalia)의 모든 구성원을 포함한다. 동물은 사람 또는 비-사람 동물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "식물"은 식물계의 모든 구성원을 포함한다.
"약제학적 활성 성분"은 다양한 의학적 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약물 또는 의약을 의미한다. 본원의 목적을 위해 용어 "활성 원리"는 "활성 성분"과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 활성 성분, 활성 원리, 약물 또는 의약은 상호교환적으로 사용된다. 용어 활성 약제학적 성분, 또는 "API"가 또한 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 약물 또는 활성 성분은 제한없이 동물 또는 식물에 체 내에서 국소적으로 또는 전신계적으로 작용하는 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "질환"은 감염, 식이에 의해, 또는 공정의 불완전한 작용화에 의해 유발된 사람, 동물 또는 식물 내 임의의 장애를 의미한다.
용어 "공간 제형(spatial formulation)"은 동물체 또는 식물체 위에 또는 내에 적용될 수 있고 필수적으로 주사기를 통해 투여되지 않아야 하는 임의의 제형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "반복 단위"는 중합체의 기본적인 재발생 단위(fundamental recurring unit)이다.
본원에 사용된 바와 같은, 본원 전체에서 PEG로 약술된 바와 같은 "폴리에틸렌 글리콜"은 때때로 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로 지칭되며 이러한 용어는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다.
약어 "PCLA"는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)을 지칭한다.
약어 "PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜)을 지칭한다.
약어 "CL"은 ε-카프롤락톤 또는 헥사노에이트 반복 단위를 지칭한다. 카프롤락톤은 폴리에스테르 합성을 위한 시약으로서 사용된 폐환된 환을 지칭한다. 일당 개방되면 이는 반응하여 헥사노에이트 반복 단위의 형성을 초래한다.
공중합체는 다음과 같이 명명되었다:
DLkC-szPxRp는 D,L-락타이드(DL) 및 ε-카프롤락톤(C)으로 구성된 별-형 PEG-PCLA 공중합체를 나타내고 여기서 k는 CL과 비교한 LA의 몰 비이고, z는 아암의 수를 나타내고, x는 폴리올과 PEG(종종 "별-형 PEG"로 지칭됨)의 반응으로부터 형성된 폴리에테르 코어의 수 평균 분자량(kDa)이고 p는 [(락트산 + 헥사노에이트)/에틸렌 옥사이드] [(LA+CL)/EO] 몰 비이고 공중합체 내 PCLA 쇄 길이의 계산을 허용한다.
예로서, DL80C-s4P2R6은 전체 [(LA+CL)/EO] 몰 비가 6인 2 kDa 별-형 PCG 블록을 지닌 4-아암 별-형 PEG-PCLA 공중합체이다. 각각의 폴리에스테르 아암은 80% LA로 구성된다.
DLkC-PxRp는 D,L-락타이드(DL) 및 ε-카프롤락톤(C)으로 구성된 선형 PCLA-PEG-PCLA 트리블록 중합체를 나타내고 여기서 k, x 및 p는 PEG-PCLA 별-형 공중합체에서와 동일한 정보를 제공하는데, 즉, k는 CL과 비교하여 LA의 몰 비를 나타내고, x는 PEG 쇄의 몰 중량(kDa)이고 p는 [(LA+CL)/EO] 몰 비이다.
DLkC-dPxRp는 D,L-락타이드(DL) 및 ε-카프롤락톤(C)으로 구성된 선형 mPEG-PCLA 디블록 중합체를 나타내고, 여기서 k, x 및 p는 PEG-PCLA 별-형 공중합체에서와 동일한 정보를 제공하는데, 즉, k는 CL과 비교하여 LA의 몰 비를 나타내고, x는 PEG의 몰 중량(kDa)이고 p는 [(LA+CL)/EO] 몰 비이다.
본원에 사용된 바와 같은, 제형의 "주사가능성"은 예정된 매개변수를 사용하여 제형을 주사하는데 요구된 힘(뉴턴(Newtons; N)으로 정의된다. 이러한 매개변수는 주사 속도, 주사 용적, 주사 기간, 주사기 유형 도는 침 유형 등을 포함한다. 이러한 매개변수는 사용된 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 또는 피하, 안내(intra-ocular), 관절 내(intra-articular) 등과 같은 목적한 투여 방법에 따라 변할 수 있다. 이는 제형 속에 존재하고, 제형 사이에 차이 및 변동(fluctuation)을 관찰할 수 있는 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 기반으로 조정될 수 있다. 주사가능성은 낮게 유지하여 제형이 자격을 갖춘 건강관리 전문가가 허용된 시간 내에서 용이하게 투여되도록 하여야 한다. 허용되는 주사가능성 값은 하기 기술된 측정 방법으로 0.1 N 내지 20 N일 수 있고, 0.1 N 내지 10 N의 주사가능성이 가장 바람직하다. 비-최적의 주사가능성은 20 N 내지 30 N 초과일 수 있다. 제형은 30 내지 40 N에서 주사하기 어렵고 40 N 초과에서는 주사불가능하다. 주사가능성은 텍스츄로미터(texturometer), 바람직하게는 Lloyd Instruments FT 플러스 텍스츄모미터를 사용하여, 다음의 분석 조건으로 측정할 수 있다: 500 μL의 제형은 1 mL의 주사기, 23G 1" Terumo 침을 통해 실시예 4에 기술된 바와 같은 1 mL/min의 유동 속도를 사용하여 주사된다.
정의에 의한 및 본원에 사용된 바와 같은 "점도"는 유동하는 유체의 내성 및 전단 스트레스 또는 인장 간도에 의한 점진적인 변형의 척도이다. 이는 이동하는 유체의 내부 마찰을 기술한다. 액체의 경우, 이는 "두께"의 정보 개념에 상응한다. "동적 점성도(dynamic viscosity)"는 적용된 힘 하에서 유동에 대한 내성의 척도를 의미한다. 동적 속도(dynamic velocity)는 1 mPa.s. 내지 3000 mPa.s 또는 5 mPa.s 내지 2500 mPa.s 또는 10 mPa.s 내지 2000 mPa.s 또는 20 mPa.s 내지 1000 mPa.s의 범위일 수 있다. 동적 속도는 콘 플레이트 측정 시스템(cone plate measuring system)이 장착된 Anton Paar 유량계(Rheometer)를 사용하여 측정된다. 전형적으로, 700 μL의 연구된 제형을 측정 플레이트 위에 둔다. 온도는 +25℃에서 제어된다. 사용된 측정 시스템은 직경이 50 mm이고 콘 각도가 1도(CP50)인 콘 플레이트이다. CP50은 낮은 점도를 나타내는 제형에 대해 정밀한 값을 수득하는데 가장 적절하다. 작동 범위는 10 내지 1000 s-1이다. 10초 동안 와동시킨 후, 제형을 열 조절된 측정 플레이트의 중심에 주걱(spatula)를 사용하여 둔다. 측정 시스템을 아래로 낮추고 0.104 mm 갭(gap)을 측정 시스템과 측정 플레이트 사이에 남긴다. 21개의 점도 측정 점을 10 내지 1000 s-1의 전단 속도 범위에 따라 측정한다. 현탁제의 경우, 분석 전에 60초의 휴지기를 측정 위치에서 설정한 다음 1000 s-1에서 예비-전단(pre-shearing)을 30 s-1 동안 설정한다. 주어진 값은 100 s-1에서 수득한 것이다.
본 발명에서 사용될 대표적인 약물 및 생물학적으로 활성인 제제는 제한없이, 펩타이드, 단백질, 항체, 항체의 단편, 탈감작화제, 항원, 백신, 백신 항원, 항-감염제, 항우울제, 자극인자, 아편유사물질(opiates), 항정신병제(antipsychotic), 비전형적 항정신병제(atypical antipsychotic), 녹내장 약물 치료제(glaucoma medication), 항불안제 약물(antianxiety drug), 항부정맥제(antiarrhythmic), 항세균제, 항응고제(anticoagulent), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), 항구토제(antimetic), 항진균제, 항신생물제(antineoplastic), 항바이러스제(antiviral), 항생제, 항미생물제, 항알레르기제(antiallergenic), 항-당뇨병제(anti-diabetic), 스테로이드성 소염제(steroidal anti-inflammatory agent), 충혈완화제(decongestant), 축동제(miotic), 항콜린제(anticholinergic), 교감신경작용제(sympathomimetic), 진정제(sedative), 수면제(hypnotic), 정신 자극제(psychic energizer), 진정제(tranquilizer), 호르몬, 안드로겐성 스테로이드, 에스트로겐, 월경전기제(progestational agent), 호르몬제, 프로스타글란딘(prostaglandin), 진통제(analgesic), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 진경제(antispasmodic), 항말라리아제(antimalarial), 항히스타민제(antihistamine), 심장활성제(cardioactive agent), 비-스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항파킨슨제(antiparkinsonian agent), 혈압강하제(antihypertensive agent), 베타-아드레날린성 차단제(beta-adrenergic blocking agent), 영양제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제(gonadotrophin releasing hormone agonist), 살곤충제(insecticide), 구충제(anti-helminthic agent) 또는 이의 조합을 포함한다.
약제학적 활성 성분은 멜록시캄, 탐술로신, 또는 이의 조합물일 수 있다.
약물의 조합을 본 발명의 생체분해성 약물 전달 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 홍반성 낭창(Lupus erythematosus)을 치료할 필요가 있는 경우, 비-스테로이드성 소염제 및 코르티코스테로이드를 본 발명에서 함께 사용될 수 있다.
수의학적 의약, 예를 들면, 기생충 치료용 의약 또는 동물용 백신은 또한 본 발명의 부분이다.
식물용 바이러스 의약, 예를 들면, 포티비리다에(Potyviridae), 게미니비리다에(Geminiviridae), 분야비리다에(Bunyaviridiae) 및 바나나 스트리크(Banana streak) 바이러스의 토스포바이러스(Tospovirus) 유전자가 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 담배 모자이크 바이러스(tobacco mosaic virus), 투르닙 크린클(turnip crinkle), 보리 황화 왜화병(barley yellow dwarf), 링 스폿 워터멜론(ring spot watermelon) 및 오이 모자이크 바이러스(cucumber mosaic virus)를 본 발명의 생체분해성 약물 전달 조성물에 사용될 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게, 수성 환경에서 방출될 수 있는 다른 약물 또는 생물학적으로 활성인 제제를 기술된 전달 시스템에서 활용할 수 있다. 또한, 약물 또는 생물학적 활성제의 다양한 형태를 사용할 수 있다. 이는 제한없이 하전된 분자, 분자 복합체, 염, 에세트, 아미드 등과 같은 형태를 포함하고, 이는 동물 또는 식물 내로 주사된 경우 생물학적으로 활성화되거나, 공간 제형으로서 사용되어 이것이 동물 또는 식물체 상에 또는 내부에 또는 로드 임플란트(rod implant)로서 적용될 수 있도록 할 수 있다.
약제학적 활성 성분의 약제학적 유효량은 약제학적 활성 성분, 동물 또는 식물의 의학 상태 정도 및 약제학적 활성 성분을 전달하는데 요구되는 시간에 따라 변할 수 있다. 액제 또는 현탁제가 주사기 침을 통해 주사에 허용되는 점도를 갖고 이것이 동물 또는 식물을 과용량에 적용하지 않고 의학 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 한 중합체 용액 내로 포함된 약제학적 활성 성분의 양에 대한 중요한 상한치는 존재하지 않는다. 전달 시스템에 포함된 약제학적 활성 성분의 하한치는 단순히 약제학적 활성 성분 및 치료에 필요한 시간의 길이에 의존한다.
본 발명의 생체분해성 약물 전달 조성물에서, 약제학적 유효량은 연장된 기간에 걸쳐 점진적으로 방출될 수 있다. 이러한 느린 방출은 연속 또는 불연속, 선형 또는 비-선형일 수 있고 다중-분지된 공중합체의 조성에 따라 변한다.
약제학적 활성 성분은 필요한 치료의 유형 및 사용된 생체분해성 약물 전달 조성물에 따라 1일 내지 1년의 기간 동안 또는 그 이상의 기간 동안 방출될 수 있다. 일 구현예에서 생체분해성 약물 전달 조성물은 약제학적 활성 성분을 적어도 1일, 임의로 적어도 3일, 임의로 적어도 7일 동안 전달할 수 있다. 다른 구현예에서, 생체분해성 약물 전달 조성물은 약제학적 활성 성분을 적어도 30일 동안 전달할 수 있다. 일 구현예에서 생체분해성 약물 전달 조성물은 약제학적 활성 성분을 적어도 90일 동안 전달할 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 생체분해성 약물 전달 조성물은 약제학적 활성 성분을 1년 이상 동안 전달할 수 있다.
생체분해성 약물 전달 조성물은 바람직하게는 실온에서 주사가능한 액체일 수 있고, 과도한 힘없이 주사기를 통해 주사될 수 있다. 이러한 생체분해성 약물 전달 조성물은 또한 발생 부위 형성되고 생체분해성이며 동물 또는 식물에 투여시 고체 데포트로 전환된다.
조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 유기 용매를 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양으로 포함한다. 유기 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 2-피롤리돈, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리프로피오닌, 글리코푸롤, 및 이의 혼합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 DMSO, NMP, 트리프로피오닌 또는 이의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있다.
약어의 목록:
API
활성 약제학적 성분
CL
ε-카프롤락톤 또는 헥사노에이트
Ð
분산도(Dispersity)
DMI
디메틸 이소소르비드
DMSO
디메틸 설폭시드
DPE
디펜타에리트리톨
DSC
차등 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry)
diTMP
디(트리메틸올프로판)
EO
에틸렌 옥사이드
GA
글리콜산
GPC
겔 투과 크로마토그래피(Gel permeation chromatography)
GPC-TDA
겔 투과 크로마토그래피-삼중 검출기 배열(Triple Detector Array)
HPLC
고-성능 액체 크로마토그래피(High-performance liquid chromatography)
ISFD
발생 부위 형성 데포트
IVR
시험관내 방출
KRT
크렙-링커-트리스 완충제(Krebs-Ringer-Tris buffer)
LA
락트산
MALDI-TOF
매트릭스 보조된 레이저 탈착 이온화(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization) - 전파 시간(Time of Flight)
mPEG
메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)
mPEG-PCLA
메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)
NA
적용불가능
NMP
N-메틸-2-피롤리디논
PBS
포스페이트 완충제 염수
PCL
폴리((ε-카프롤락톤)
PCLA
폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)
PCLA-PEG-PCLA
폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)-b-폴리(에틸렌 글리콜)-폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)
PE
펜타에리트리톨
PEA
폴리(에틸렌 아디페이트)
PEG
폴리(에틸렌 글리콜)
PGA
폴리(글리콜산)
PHA
폴리(하이드록시알카노에이트)
PLA
폴리(락트산)
PLGA
폴리(락트산-코-글리콜산)
RT
실온
SD
표준 편차
THF
테트라하이드로푸란
TMP
트리메틸올프로판
UPLC
고-성능 액체 크로마토그래피(Ultra-performance liquid chromatography)
1H-NMR
양성자 핵 자기 공명(Proton nuclear magnetic resonance)
도 1은 3개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸쳐 멜록시캄의 시험관내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL90C-s4P2R4 별-형 공중합체와 2.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 58.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F71(○); 40.00%의 DL90C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F75(□) 및 40.00%의 DL90C-s4P2R4 별-형 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F62(△). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 F71의 경우 설정 1 및 F75 및 F63의 경우 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 3개의 상이한 API 로딩으로 지속된 방출을 허용함을 입증한다. 특히, 데이타는 현탁제 형태의 제형(F75 및 F62)으로부터의 API 방출이 액제 형태의 제형(F71)으로부터 보다 실질적으로 더 느림을 나타낸다.
도 2는 F64로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F64(□)는 40.00%의 DL30C-s4P2R4 별-형 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.
결과는 본 발명에 다른 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 172일까지 약물의 지속적인 방출을 가져옴을 입증한다.
도 3은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F79(□) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F63(○). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 비교가능한 분자량 및 동일한 총 공중합체 함량을 지닌 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타냄을 입증한다. 더욱이, 제형 F63은 제형 F79보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 4는 제형 F63 및 F79의 주사가능성 값(injectability value)을 나타낸다. 데이타는 공중합체의 동일한 로딩(loading) 및 비교가능한 분자량의 경우, 별-형 공중합체-기반 제형은 선형 공중합체-기반 제형보다 더 낮은 주사가능성을가짐을 입증한다. 더욱이, 제형 F63에 대한 주사가능성 값은 F79의 값 미만이다. 표 4는 주사가능성 데이타의 세부사항을 나타낸다.
도 5는 F88로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F88(□)은 50.00%의 DL80C-s3P0.45R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 1에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 91일까지 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
도 6은 3개의 상이한 제형에 대한 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 30.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 60.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F85(○), 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 F74(□) 및 50.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F86(△). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 1에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 함량의 증가가 방출 속도의 감소를 야기함을 나타낸다. 더욱이, 제형 F86은 F74 및 F85와 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타낸다. 유사하게, 제형 F74는 F85와 비교하여 보다 느린 방축 동역학을 나타낸다.
도 7은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출의 총 퍼센트를 나타낸다. 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F74(□); 및 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F76(▽). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 PCLA 쇄 길이(분자량)이 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기함을 나타낸다. 제형 F76은 F74보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 8은 F89로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F89(◎)는 44.40%의 DL80C-s4P5R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 21일까지 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
도 9는 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 총 시험관 내 누적 방출의 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL50C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F73(○) 및 40.00%의 DL90C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F75(△). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 LA/CL 몰 비의 변형이 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기함을 나타낸다. 제형 F75는 F73보다 더 낮은 방출 동역학을 나타낸다.
도 10은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 NMP를 함유하는 제형 F91(△) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 NMP를 함유하는 제형 F90(▽). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3의 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 동일한 공중합체 함량 및 비교가능한 분자량을 지닌 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 야기함을 나타낸다. 더욱이, 제형 F90은 F91과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 11은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 탐술로신의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F94(○) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F92(□). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3의 설정 1에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 비교가능한 분자량 및 동일한 총 공중합체 함량에 대해 보다 느린 방출 동력학을 나타낸다. 더욱이, 제형 F92는 제형 F94보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 12는 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 탐술로신의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F92(○); 및 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F93(□). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3의 설정 1에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 PCLA 쇄 길이(분자량)의 증가가 동일한 공중합체 함량을 지닌 PCLA 쇄 길이(분자량)의 증가가 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기한다. 제형 F93은 F92보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 13은 F76으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 밀리리터 당 나노그램으로 나타낸 총 활성 모이어티 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 제형 F76(◎)은 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 실시예 6에 개시된 설정에 따라 수행하였다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 28일까지 동안 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 3개의 상이한 API 로딩으로 지속된 방출을 허용함을 입증한다. 특히, 데이타는 현탁제 형태의 제형(F75 및 F62)으로부터의 API 방출이 액제 형태의 제형(F71)으로부터 보다 실질적으로 더 느림을 나타낸다.
도 2는 F64로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F64(□)는 40.00%의 DL30C-s4P2R4 별-형 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.
결과는 본 발명에 다른 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 172일까지 약물의 지속적인 방출을 가져옴을 입증한다.
도 3은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F79(□) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 20.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F63(○). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 비교가능한 분자량 및 동일한 총 공중합체 함량을 지닌 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타냄을 입증한다. 더욱이, 제형 F63은 제형 F79보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 4는 제형 F63 및 F79의 주사가능성 값(injectability value)을 나타낸다. 데이타는 공중합체의 동일한 로딩(loading) 및 비교가능한 분자량의 경우, 별-형 공중합체-기반 제형은 선형 공중합체-기반 제형보다 더 낮은 주사가능성을가짐을 입증한다. 더욱이, 제형 F63에 대한 주사가능성 값은 F79의 값 미만이다. 표 4는 주사가능성 데이타의 세부사항을 나타낸다.
도 5는 F88로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F88(□)은 50.00%의 DL80C-s3P0.45R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 1에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 91일까지 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
도 6은 3개의 상이한 제형에 대한 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 30.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 60.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F85(○), 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 F74(□) 및 50.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 40.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F86(△). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 1에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 함량의 증가가 방출 속도의 감소를 야기함을 나타낸다. 더욱이, 제형 F86은 F74 및 F85와 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타낸다. 유사하게, 제형 F74는 F85와 비교하여 보다 느린 방축 동역학을 나타낸다.
도 7은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출의 총 퍼센트를 나타낸다. 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F74(□); 및 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F76(▽). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 PCLA 쇄 길이(분자량)이 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기함을 나타낸다. 제형 F76은 F74보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 8은 F89로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관내 누적 방출 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 제형 F89(◎)는 44.40%의 DL80C-s4P5R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 21일까지 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
도 9는 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 총 시험관 내 누적 방출의 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL50C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F73(○) 및 40.00%의 DL90C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유하는 제형 F75(△). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3에서 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 LA/CL 몰 비의 변형이 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기함을 나타낸다. 제형 F75는 F73보다 더 낮은 방출 동역학을 나타낸다.
도 10은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 NMP를 함유하는 제형 F91(△) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 NMP를 함유하는 제형 F90(▽). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3의 설정 2에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 동일한 공중합체 함량 및 비교가능한 분자량을 지닌 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 야기함을 나타낸다. 더욱이, 제형 F90은 F91과 비교하여 보다 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 11은 2개의 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 탐술로신의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-P2R4 트리블록 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F94(○) 및 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F92(□). 시험관 내 방출 시험은 표 3, 실시예 3의 설정 1에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 선형 공중합체-기반 제형과 비교하여 비교가능한 분자량 및 동일한 총 공중합체 함량에 대해 보다 느린 방출 동력학을 나타낸다. 더욱이, 제형 F92는 제형 F94보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 12는 상이한 제형으로부터 시간에 걸친 탐술로신의 시험관 내 누적 방출 퍼센트를 나타낸다: 40.00%의 DL80C-s4P2R4 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F92(○); 및 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 14.40%의 활성 약제학적 성분(API) 및 45.60%의 DMSO를 함유하는 제형 F93(□). 시험관 내 방출 시험을 표 3, 실시예 3의 설정 1에 따라 수행하였다. 구체적인 블록 공중합체 제형은 표 2에 제시되어 있다.
데이타는 별-형 공중합체 내 PCLA 쇄 길이(분자량)의 증가가 동일한 공중합체 함량을 지닌 PCLA 쇄 길이(분자량)의 증가가 동일한 공중합체 함량을 지닌 제형에서 방출 동역학의 조절을 야기한다. 제형 F93은 F92보다 더 느린 방출 동역학을 나타낸다.
도 13은 F76으로부터 시간에 걸친 멜록시캄의 밀리리터 당 나노그램으로 나타낸 총 활성 모이어티 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 제형 F76(◎)은 40.00%의 DL80C-s4P2R6 별-형 공중합체와 10.00%의 활성 약제학적 성분(API) 및 50.00%의 DMSO를 함유한다. 시험관 내 방출 시험을 실시예 6에 개시된 설정에 따라 수행하였다.
결과는 별-형 공중합체-기반 제형이 적어도 28일까지 동안 약물의 지속적인 방출을 야기함을 입증한다.
실시예
실시예 1: 물질
별 형 블록 공중합체
하기 설정은 본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 바와 같은 다중-분지된 PEG-PCLA 공중합체를 수득하기 위한 일반적인 반응식이다. 문자 m 및 n은 각각의 PEG 및 폴리에스테르 블록 각각에서 반복 단위의 수를 나타낸다. 문자 q는 상대적인 LA/CL 몰 함량을 기술한다. 합성 경로 및 실험 조건을 고려하여, 다중-아암 중합체는 비대칭이고, 각각의 아암은 동일한 구조 및 조성을 나타내는 것으로 추정된다. 하기 반응식 1에서, 3-아암 PEG 유도체가 사용되고 있지만; 유사한 반응식이 상이한 수의 PEG 아암을 갖는 다중-분지된 PEG와 함께 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
[반응식 1]
다중-분지된 블록 공중합체를 다중-분지된 PEG 또는 별 PEG로 지칭된 다중-분지된 폴리에테르에 의해 개시된 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤의 개환 중합으로 합성한다. D,L 락타이드 및 ε-카프롤락톤 단량체는 다수의 공급업자에서 이용가능하며, 전형적으로 이는 Corbion(네덜란트 디에멘 소재) 및 Alfa Aesar(미국 매사츄세츠주 워드 힐 소재)로부터 각각 구매할 수 있다. 락톤의 개환 중합은 불활성 대기, 예컨대, 질소, 아르곤 속에서 통상의 가열에 의해 또는 극초단파 조사를 통해 수행된다. 별 PEG의 다양한 분자량 및 구조, 즉, 반응식 1에 나타낸 바와 같은 3-아암, 4-아암 PEG-OH는 수 개의 공급업자, 예를 들면, Creative PEGWorks(미국 노쓰캐롤라이나주 더햄 소재), Jenkem(미국 텍사스주 플라노 소재) 또는 Sigma-Aldrich(미국 미주리주 세인트-루이스 소재)로부터 상업적으로 이용가능하다. 대안적으로, 다중-분지된 PEG는 에틸렌 옥사이드와 폴리올의 반응에 의해 형성될 수 있다.
통상의 가열을 위한 일반적인 과정에서, 다중-분지된 PEG 및 하이드록실 그룹 당 0.15 내지 6.50 mol%에 상응하는 150 내지 250 ppm의 촉매를 불활성 대기 속에서 환저 플라스크 내에 도입한다. 후속적으로, 표적화된 R 및 단량체 비를 기반으로 한 적절한 양을 혼합물에 80℃에서 가한다. 반응 혼합물을 불활성 대기/진공의 1개 주기에 적용시키고 130℃에서 밤새 가열한다. 극초단파-보조된 중합을 위한 일반적인 과정에서, 적절한 양의 모든 시약, 즉, 다중-분지된 PEG, 촉매 및 락톤을 용기 속에 동시에 가하고 200℃에서 25분 동안 가열한다.
가열의 유형과는 독립적으로, 수득된 공중합체를 실온에서 냉각시킨다. 조 중합체(crude polymer)를 용해하고 활성화된 목탄을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 침전시켜 미반응한 단량체 및 올리고머를 제거한다. 이후에, 순수한 중합체를 진공하에 밤새 건조시킨다.
별-형 블록 공중합체는 반응 및 정제 후 1H NMR, DSC 및 GPC로 특성화하여 촉매된 중합체 특성에 도달되도록 보증한다.
1H NMR 스펙트럼은 이의 표준 과정에 따라 외부 회사에 의해 Bruker Avance 300 MHz 분광광도계에서 적절히 중수소화된 용매, 예컨대, 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 내로 기록한다. 특성, 예를 들면, 다른 것 중에서 단량체(들) 전환, 단량체(들) 비 및 R 비를 특징적인 피크 통합으로부터 계산한다.
겔 투과 크로마토그래피(GPC) 측정을 Malvern에 의해 공급된 겔 투과 크로마토그래피 삼중 검출기 배열(gel permeation chromatography triple detector array; GPC-TDA) 장치에서 수행한다. 15 mg/mL의 중합체에서 2 mL의 THF 용액을 제조하고, 여과하고 분석을 위해 스크류 캡(screw cap)이 있는 1.5 mL의 바이알에 둔다. 각각의 중합체에 대해 dn/dc 값을 측정한 후, 100 μL의 중합체 용액을 GPC 시스템에 주입한다. 특성, 예를 들면, 다른 것들 중에서 Mn 및 분산도(Ð), 고유 점도를 고려하고 주입으로부터 수득된 평균 값을 하기 표 1에 요약한다.
DSC 검정을 인듐 표준물로 교정한 Mettler Toledo DSC3+을 사용하여 수행한다. 대표적인 실험에서, 샘플(일반적으로 5 내지 10 mg을 칭량하고 40 μL의 알루미늄 도가니(aluminium crucible) 내로 밀봉한다)을 -80℃로 냉각시키고 100℃까지의 초기 램프를 수행하여 이의 열 이력(thermal history)을 제거한다. 이후에, 중합체를 -80℃로 냉각시키고 200℃까지의 제2의 가열 스캔을 수행하여 열 전이를 측정하였다. 모든 스캔은 10℃ min-1의 가열 속도에서 수행하고 실험을 N2 유동(50 mL min-1) 하에 수행하였다. 모든 가열 및 냉각 램프는 10분 등온 단계에 의해 수행하여 샘플을 평형화시켰다. T g 를 열 흐름 변화의 높이의 1/2 지점에서의 온도로서 취하였다. 각각의 실험을 중복 수행하여 데이타 신뢰(data confidence)를 수득하였다. 측정된 T g 에서의 오류는 전형적으로 0.2 내지 0.5℃이고 평균 값(가장 가까운 정수 주변)을 기록한다.
선형 블록 공중합체(비교)
본 발명의 다중-분지된 공중합체를 선형 디블록 및 트리블록 공중합체와 비교하였다.
비교 트리블록 공중합체는 다음 화학식을 갖는다:
Av-Bw-Ax
여기서, A는 PCLA이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v는 x이거나 v는 x가 아니다.
비교 디블록 공중합체는 다음 화학식을 갖는다:
Cy-Az
여기서, A는 PCLA이고 C는 메톡시 PEG이고 y 및 z는 2 내지 250의 범위의 y 및 1 내지 3,000의 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다.
비교 실시예로서 사용된 선형 트리블록 및 디블록 공중합체의 추가의 설명은 본원에 참고로 포함된 WO2012/090070A1, WO2019016233A1, WO2019016234A1, 및 WO2019016236A1에서 찾을 수 있다.
선형 블록 공중합체는 PEG(트리블록 공중합체) 또는 메톡시-PEG(디블록 공중합체)에 의해 개시된 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤의 혼합물의 개환 중합으로 합성된다. 락톤의 개환 중합은 불활성 대기, 예컨대, 질소 속에서, 통상의 가열에 의해 또는 극초단파 조사를 통해 수행된다.
통상의 가열을 위한 일반적인 과정에서, PEG 또는 메톡시-PEG 및 하이드록실 그룹 당 0.15 내지 6.50 mol%에 상응하는 150 내지 250 ppm의 촉매를 불활성 대기 하에서 환저 플라스크 내로 도입한다. 후속적으로, 표적화된 R 및 단량체 비를 기반으로 한 락톤의 적절한 양을 80℃에서 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 불활성 대기/빈공의 1개 주기에 적용시킨 다음 130℃에서 밤새 가열한다.
극초단파-보조된 중합을 위한 일반적인 과정에서, 적절한 양의 모든 시약, 즉, PEG 또는 메톡시-PEG, 촉매 및 락톤을 동시에 용기 속에 가하고 25분 동안 200℃에서 가열한다.
가열 유형과는 독립적으로, 수득된 공중합체를 실온으로 냉각시킨다. 조 중합체를 가용화하고 활성화된 목탄을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 침전시켜, 임의의 미반응된 단량체 및 올리고머를 제거한다. 이후에, 순수한 중합체를 진공 하에 밤새 건조시킨다.
선형 블록 공중합체를 반응 및 정제 후 1H NMR, GPC 및 DSC로 특성화하여 표적화된 중합체 특성에 도달하도록 보증한다. 별-형 블록 공중합체에 대한 것과 동일한 방법을 특성화에 사용하였다.
실시예 2: 물 속에서 별-형 공중합체의 가용성 분획의 분석
수 용해도 시험을 수행하여 물 속에서 별-형 공중합체의 가용성 분획을 측정하였다.
수 용해도 분석은 다음 단계로 이루어졌다:
빈 20 mL의 바이알을 칭량한다(1). 500 mg의 공중합체를 칭량하고 상응하는 바이알에 가한다. 5 mL의 초순수를 각각의 바이알에 가한다. 바이알을 2시간 동안 37℃에서 와동시키면서 항온처리하였다. 가시적인 관찰을 수행하고 사진을 찍는다. 이후에, 바이알(1)을 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리한다. 10 mL의 유리 바이알(2)을 칭량하였다. (1)의 상층액을 (2)로 이전시키고 질량을 기록하였다. 바이알(2)을 -80℃에 밤새 둔 다음 동결 건조기 속에 22시간 동안 두었다. 수 용해도를 건조 및 바이알 속에 남아있는 건조된 공중합체를 칭량한 후 측정하였다(2). 용해된 공중합체의 양은 빈 바이알 및 동결건조된 바이알의 중량의 차이로서 측정하였다. 수 용해도의 분석은 단일 분석으로 수행하였다.
결과는 DL80C-s4P2R4 및 DL80C-s4P5R4에 대해 각각 0.13 mg/mL 및 0.34 mg/mL의 수 용해도 값을 나타낸다.
실시예 3
: 시험관 내 방출 시험
설정 1은 멜록시캄에 대한 과정을 상세히 설명한다:
제형 제조
빈 및 테어드(tared) 3 mL 유리 바이알에, 필요한 공중합체의 양을 칭량하였다. 유리 바이알을 다시 테어드하였다. 정밀한 DMSO 덩어리를 파스퇴르 피펫(Pasteur pipette)을 사용하여 가하였다. 이후에, 비히클(공중합체 + 용매)를 롤러 혼합기에 실온(RT)에서 6 내지 7시간 동안 완전하게 공중합체가 해리될 때까지 두었다. 이후에, 유리 바이알을 테어드하고, 필요한 API 양을 칭량하였다. 이후에, 제형을 밤새 실온에서 롤러 혼합기(roller mixer)에 두었다.
현탁액-제형에서 API의 가용성 분획(SF)의 측정
가용성 분획 측정 시험을 시험관 내 방출(IVR)과 병행하여 수행함으로써 현탁액-제형 속에 가용화된 정확한 API 퍼센트를 측정하였다. 이러한 시험은 3회 수행하였다. 500 μL의 제형을 이미 와동시킨 상응하는 유리 바이알로부터 0.5 mL의 코단 주사기 내로 제거하였다. 제형을 1.5 mL의 여과된 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube) 내로 주입하고 5분 동안 13200 rpm에서 실온에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 50 μL의 상층액을 0.5 mL의 코단 주사기 내로 제거하였다. 주사기를 세정하고, 테어드하고 제형을 침이 없는 주사기로부터 50 mL의 빈 팔콘 튜브(Falcon tube) 내로 직접 주입하였다. 빈 주사기를 칭량하고, 팔콘 튜브 내로 주입된 정확한 상층액을 기록하였다. 상층액을 15 mL의 HPLC-등급 아세토니트릴 속에 용해하고 용액을 와동시켰다. 완전한 용해 후, 5 mL의 초순수를 가하고, 용액을 와동시켰다. 1 mL의 샘플을 0.45 μm의 PTFE Phenomenex 여과기를 통해 1.5 mL의 HPLC 바이알로 여과하였다. API 가용성 분획을 UPLC를 사용하여 측정하였다. 용액 속의 멜록시캄의 양을 교정 곡선으로부터 계산하였고 여기서 멜록시캄의 농도는 0 내지 160 μg/ml의 범위이었다.
시험관 내 방출 설정
50 μL의 제형을 앞서 와동시킨 상응하는 유리 바이알로부터 0.5 mL의 코단 주사기 내로 제거하였다. 주사기를 세정하고, 테어드하고 제형을 침이 없는 주사기로부터 20 mL의 방출 완충제를 함유하는 50 mL의 예비충전된 유리 바이알 내로 직접 주입하였다. 사용된 완충제는 포스페이트-완충된 염수(PBS) pH 7.4이고, 이는 137 mM의 염화나트륨, 2.7 mM의 염화 칼륨, 10 mM의 인산이나트륨, 1.8 mM의 인산일칼륨 및 0.1%의 나트륨 아지드이다. 주입 시, 용매는 제형으로부터 확산 제거되며 남아있는 중합체는 수성 환경 내에서 발생 부위 데포트를 형성한다. 침전 및 데포트 형성이 일어나면, 데포트를 가위를 사용하여 주사기로부터 절단하였다. 주사기를 역 칭량하여 정밀한 데포트 질량을 측정하였다.
중합체 용액 내로 도입된 멜록시캄은 이것이 고화됨에 따라 중합체 내에서 캡슐화하였다.
모든 데포트가 형성되면, 유리 바이알을 180 rpm(Unimax 1010 장치, Heidolph)에서 37℃에서 일정하게 진탕시키면서 유지시켰다.
IVR을 하기 상세한 단계에 따라 분석하였다:
IVR 샘플링 및 API 정량화를 위한 IVR 샘플의 제조
각각의 목적한 시점에서, 충분한 양의 완충제를 분석을 위해 전체 완충제를 다시채우기 전에 50 mL의 유리 바이알로부터 제거하였다. 1 mL의 각각의 샘플을 0.2 μm의 친수성 필터를 통해 1 mL의 HPLC 유리 바이알 내로 여과하였다. 매질의 나머지를 버리고 20 mL의 신선한 완충제를 유리 바이알에 가하였다. 침수 상태(sink condition)를 연구의 전체 기간 동안 유지시켰다. 방출된 완충제 속의 API 함량을 UPLC를 사용하여 측정하였다. 제형으로부터 방출된 멜록시캄의 양을 교정 곡선으로부터 계산하였으며 여기서 멜록시캄의 농도는 0 내지 160 μg/ml의 범위이었다.
일부 매개변수, 예를 들면, 제형의 질량, 완충제 용적을 연구된 API, 완충제 속에서 이의 용해도 및 이의 표적화된 용량 및 방출된 기간에 따라 채택할 수 있다. 상이한 매개변수를 사용한 설정은 하기 표 3에 나타낸다.
연구된 제형 모두는 하기 표 2에 나타낸다.
실시예 4
주사능
본 실험의 목적은 이러한 비히클 및/또는 제형에 대한 값을 서로에 대해 및 유사한 선형 공중합체에 대해 비교함으로써 비히클 및/또는 제형의 주사능에 있어서 별-형 공중합체를 사용하는 잠재적인 영향을 평가하기 위한 것이었다.
주사능 분석은 Lloyd 장치 FT 플러스 텍스튜로미터(plus texturometer)를 사용하여 하기 기술된 과정에 따라 수행하였다:
제형 또는 비히클을 15초 동안 와동시켰다. 500 μL의 제형을 침이 없는 1 mL의 코단 주사기를 사용하여 제거하였다. 공기 버블을 제거하여 주사능 측정 동안 어떠한 간섭(interference)도 피하였다. 이후에, 23G 1" 테루모 침(Terumo needle)을 비히클 또는 제형 각각을 위한 주사기에 장착하였다. 주사기를 텍스튜로미터 위에 두었다. 유동 속도를 1 mL/min에서 고정시켰다. 속도 비율(speed rate)은 56.3 mm/min에서 고정시켰다. 제형의 주사는 고정된 속도에서 시작하였다. 주사 장치(즉, 주사기 + 침)는 각각의 반복물에 대해 교환하였다.
각각의 반복물에 필요한 평균 힘(뉴턴(Newton; N))을 텍스튜로미터 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 상기 기술된 설정을 사용하여, 본 발명자는 손으로 용이하게 주사할 수 있는 제형에 대한 최대 값으로서 20 N을 정의하였다.
실시예 5: 동 점도 분석(Dynamic viscosity analysis)
동 점도 분석은 콘 플레이트(cone plate) 측정 시스템이 장착된 Anton Paar 유량계를 사용하여 다음의 분석 조건에 따라 수행하였다:
· 측정 시스템: 직경이 50 mm이고 콘 각이 1도인 콘 플레이트(CP50). CP50은 낮은 점도를 나타내는 제형에 대해 정밀한 값을 수득하기에 가장 적절하다.
· 작업 범위: 10 내지 1000 mPa.s.
· 25℃에서 제어된 온도.
· 비히클의 양: 0.7 mL.
제형 또는 비히클을 분석 전에 10초 동안 와동시켰다. 적절한 양의 샘플을 열-조절된 측정 플레이트의 중심에 주걱을 사용하여 두었다. 측정 시스템을 아래로 낮추고 0.104 mm 갭을 측정 시스템과 측정 플레이트 사이에 두었다. 21개의 점도 측정 지점을 10 내지 1000 s-1 전단 속도(10개(decade) 당 10점)를 따라 측정하였다. 현탁제의 경우 60초의 휴지 시간을 분석 전에 측정 지점에 설정한 다음 1000 s-1에서 30초 동안 예비-전단하였다. 점도 데이타는 100 s-1의 전단 속도에서 계산된 것에 상응하며, 이는 곡선 정체기(curve plateau)의 평균 값이다. 동 점도 분석은 충분한 양을 이용할 수 있는 경우 중복하여 수행하였다.
실시예 6: 약동학적 연구
생체내 상세한 설정 과정:
멜록시캄 제형을 체중이 200 내지 250 g인 수컷 성체 랫트에서 약동학적 연구를 시험하였다. 18.6 mg의 멜록시캄을 함유하는 약물 생성물을 랫트의 견갑골 사이 부위에 1 mL의 Soft Ject® 주사기 및 23G(1" 0.6x25 mm) Terumo® 침을 사용하여 피하 투여하였다. 주사된 제형 용적은 160 μL로 고정시켰다. 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 상이한 시점에서 수집하였다: T0.5h, T1h, T3h, T8h, T24h(1일째), T48h(2일째), T96h(4일째), T168h(7일째), T240h(10일째), T336h(14일째), T504h(Day 21일째), T672h(28일째). 혈액 샘플을 원심분리하고 각각의 시점으로부터의 혈장을 보유하였다. 혈장 샘플을 LC/MS/MS로 분석하여 멜록시캄 함량을 정량화하였다.
Claims (42)
- 폴리에테르를 포함하는 중심 코어(central core)에 부착된, 적어도 3개의 폴리에스테르 아암(arm)을 포함하는 다중-분지된 공중합체(multi-branched copolymer)를 포함하고, 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)이며, 상기 다중-분지된 공중합체는 수용액에서 실질적으로 불용성이며, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20%(w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
폴리에테르의 분자량은 10 kDa 이하, 5 kDa 이하, 바람직하게는 4 kDa 이하, 바람직하게는 3 kDa 이하, 바람직하게는 2 kDa 이하, 바람직하게는 1 kDa 이하, 또는 바람직하게는 0.5 kDa 이하, 임의로 적어도 0.2 kDa인, 약제학적 조성물. - 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된, 적어도 3개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 다중-분지된 공중합체를 포함하고, 폴리에스테르는 폴리(ε-카프롤락톤-코-락트산)이며, 폴리에테르의 분자량은 10kDa 이하, 5 kDa 이하, 바람직하게는 4 kDa 이하, 3 kDa 이하, 또는 2 kDa 이하, 또는 1 kDa 이하, 또는 0.5 kDa 이하이며, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분, 및 총 조성물의 적어도 20% (w/w%)의 양의 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 다중-분지된 공중합체는 수용액에서 실질적으로 불용성인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-분지된 공중합체는 수용액, 선택적으로 물 속에서 용해도가 15 mg/mL 미만, 선택적으로 10 mg/mL 미만, 5 mg/mL 미만, 2 mg/mL 미만, 또는 1 mg/mL 미만인, 약제학적 조성물. - 제5항에 있어서,
수용액 용해도(aqueous solubility)는 37℃에서 측정되는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
동일계 내 데포트(in situ depot)를 형성하는데 적합한, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-분지된 공중합체는 화학식 A(B)n이고, 여기서 A는 중심 코어를 나타내고 B는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 아암의 수를 나타내고 적어도 3의 정수이며, n은 3, 4, 5, 6 또는 8이고, 바람직하게는 3 또는 4인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올로부터 유도된 다중-분지된 폴리에테르인, 약제학적 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 그룹을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 그룹, 선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8개의 하이드록실 그룹으로 치환된 탄화수소인, 약제학적 조성물. - 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리올은 하나 이상의 에테르 그룹을 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리올은 펜타에리트리톨(pentaerythritol)(PE), 디펜타에리트리톨(dipentaerythritol)(DPE), 트리메틸올프로판(trimethylolpropane)(TMP), 트리메틸올메탄(trimethylolmethane), 글리세롤(glycerol), 헥사글리세롤(hexaglycerol), 에리트리톨(erythritol), 크실리톨(xylitol), 디(트리메틸올프로판)(di(trimethylolpropane))(diTMP), 소르비톨(sorbitol), 또는 이노시톨(inositol)인, 약제학적 조성물. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
다중-분지된 폴리에테르의 각각의 분지는 폴리에스테르 또는 이의 단량체 또는 전구체와 반응할 수 있는 말단 반응성 그룹을 갖는, 약제학적 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 말단 반응성 그룹은 하이드록실 그룹인, 약제학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 다중-분지된 폴리에테르는 화학식 1을 가지고, x는 1이고 R1은 알킬, 선택적으로 에틸인, 약제학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 다중-분지된 폴리에테르는 화학식 1을 갖고, x는 0이고 R1은 H인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는, 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 다중-분지된 폴리에테르를 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤과 반응시켜 수득될 수 있는 것인, 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 다중-분지된 공중합체는, 다중-분지된 폴리에테르에 의해 개시된 D,L-락타이드 및 ε-카프롤락톤의 개환 중합(ring-opening polymerization)에 의해 수득될 수 있는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 아암 내 에스테르 반복체 단위의 수는 독립적으로 5 내지 230, 선택적으로 10 내지 115, 선택적으로 10 내지 90의 범위이고, 여기서 락트산 반복체 단위 대 헥사노에이트 반복체 단위의 비는 25/75 내지 99/1의 범위인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는 화학식 5 내지 8 중 어느 하나를 갖는, 약제학적 조성물:
[화학식 5]
여기서, R3은 , H 또는 알킬이고, x는 0 또는 1이고, m은 2 내지 76의 정수이고, n은 5 내지 230의 정수이고 q는 0.25 내지 0.99이며,
[화학식 6]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이고, n은 10 내지 115의 정수이고, q은 0.25 내지 0.99이며,
[화학식 7]
여기서, m은 5 내지 40의 정수이고, n은 10 내지 115의 정수이고, q은 0.25 내지 0.99이며,
[화학식 8]
여기서 m은 25 내지 30의 정수이고, n은 10 내지 90의 정수이고, q는 0.25 내지 0.99이고, v는 6임. - 제23항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, x는 1이고 R3은 알킬, 선택적으로 에틸인, 약제학적 조성물. - 제23항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, x는 0이고, R3은 H인, 약제학적 조성물. - 제23항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는 화학식 5를 가지고, 폴리에테르 코어는 분자량이 2 kDa이고, 에스테르 반복체 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 10 내지 37℃의 온도에서 현탁액의 형태인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리에테르의 분자량은 0.5 kDa 내지 10 kDa, 선택적으로 1 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 10 kDa, 바람직하게는 2 kDa 내지 5 kDa, 또는 가장 바람직하게는 0.5 kDa 내지 2 kDa인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
다중-분지된 공중합체 중 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용되는 유기 용매는 생체적합성 유기 용매이고, 선택적으로 상기 용매의 양은 총 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 35%(w/w%)인, 약제학적 조성물. - 제31항에 있어서,
약제학적으로 허용되는 유기 용매는: 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌, 글리코푸롤 및 이의 혼합물의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 활성 성분은 소수성인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 활성 성분은 멜록시캄, 탐술로신, 또는 이의 조합물인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 총 조성물의 0.05% 내지 60%, 선택적으로 0.05% 내지 40%, 선택적으로 5% 내지 30%, 선택적으로 5% 내지 25%, 선택적으로 5% 내지 20%, 선택적으로 10% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 주사가능한 액체인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
다중-분지된 공중합체는 총 조성물의 20% 내지 70%, 선택적으로 20% 내지 60%, 선택적으로 30% 내지 60%, 선택적으로 30% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
표 2에 정의된 바와 같은 조성물인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 활성 성분을 대상체(subject)에게 적어도 1일, 선택적으로 적어도 3일, 선택적으로 적어도 7일, 선택적으로 적어도 30일, 선택적으로 적어도 90일, 선택적으로 적어도 180일, 선택적으로 적어도 1년 동안 전달하기에 적합한, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 생산 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에서 정의된 다중-분지된 공중합체를 약제학적으로 허용되는 유기 용매에 용해하는 단계, 및 후속적으로 약제학적 활성 성분을 조성물에 추가하는 단계를 포함하는, 생산 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물을 수성 매질, 물 또는 체액과 접촉시킴에 의해 생체 외(ex vivo) 또는 생체 내(in vivo) 생성되는, 생체흡수성 데포트(bioresorbable depot).
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에 투여하고 생체 내에서 발생 부위 데포트가 형성되도록 하는 것을 포함하는 약제학적 활성 성분을 제어 방출하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB2010340.4A GB202010340D0 (en) | 2020-07-06 | 2020-07-06 | Pharmaceutical composition |
GB2010340.4 | 2020-07-06 | ||
PCT/EP2021/068376 WO2022008382A1 (en) | 2020-07-06 | 2021-07-02 | Pharmaceutical composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230035620A true KR20230035620A (ko) | 2023-03-14 |
Family
ID=72050544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237004292A KR20230035620A (ko) | 2020-07-06 | 2021-07-02 | 약제학적 조성물 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230321245A1 (ko) |
EP (1) | EP4175612A1 (ko) |
JP (1) | JP2023532582A (ko) |
KR (1) | KR20230035620A (ko) |
CN (1) | CN116033890A (ko) |
GB (1) | GB202010340D0 (ko) |
WO (1) | WO2022008382A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
LT2658525T (lt) | 2010-12-29 | 2017-12-11 | Medincell | Biologiškai skaidomos vaistų tiekimo kompozicijos |
JP2016522169A (ja) | 2013-04-11 | 2016-07-28 | コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | 生理活性薬剤の制御された送達のための組成物 |
TWI795423B (zh) | 2017-07-17 | 2023-03-11 | 法商麥迪榭爾公司 | 用於調節至少一種活性成份之藥物釋放動力學的可生物降解之藥物傳遞之組合物混合物 |
-
2020
- 2020-07-06 GB GBGB2010340.4A patent/GB202010340D0/en not_active Ceased
-
2021
- 2021-07-02 EP EP21740014.2A patent/EP4175612A1/en active Pending
- 2021-07-02 KR KR1020237004292A patent/KR20230035620A/ko active Search and Examination
- 2021-07-02 JP JP2023500342A patent/JP2023532582A/ja active Pending
- 2021-07-02 CN CN202180056696.8A patent/CN116033890A/zh active Pending
- 2021-07-02 WO PCT/EP2021/068376 patent/WO2022008382A1/en unknown
- 2021-07-02 US US18/012,795 patent/US20230321245A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4175612A1 (en) | 2023-05-10 |
CN116033890A (zh) | 2023-04-28 |
US20230321245A1 (en) | 2023-10-12 |
WO2022008382A1 (en) | 2022-01-13 |
GB202010340D0 (en) | 2020-08-19 |
JP2023532582A (ja) | 2023-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2001294828B2 (en) | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution | |
CA2672551C (en) | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery | |
US20200163873A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
AU2001294828A1 (en) | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution | |
WO2006007402A2 (en) | Poly (lactid acid) copolymer hydrogels and related methods of drug delivery | |
US9011927B2 (en) | Pentablock polymers | |
KR20070122519A (ko) | Peg-폴리아세탈 이블록 및 삼블록 공중합체 및 약학조성물 | |
CN101507706B (zh) | 生物可降解的原位固化缓释注射剂 | |
CN113543775B (zh) | 药物组合物 | |
KR20230035620A (ko) | 약제학적 조성물 | |
EA045374B1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
CA2235413C (en) | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers | |
KR20230037426A (ko) | 약물방출속도 조절을 위한 온도감응성 하이드로겔 | |
WO2023012357A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP4380546A1 (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |