KR20230034167A - Kai1 폴리펩타이드를 포함하는 간 섬유화 억제용 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Kai1 폴리펩타이드를 포함하는 간 섬유화 억제용 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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부산대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명의 KAI1 단백질 또는 이의 단편은 CCl4에 의해 급성 간 섬유화가 유도된 마우스에서 간 섬유화를 억제하였다. 상기 KAI1 단백질은 TGF-β1을 처리한 간 세포의 섬유화를 억제하고 간 성상세포의 노화를 촉진함으로써 간 섬유화를 억제하였다. 따라서, 본 발명에 의한 KAI1 단백질을 포함하는 약학 조성물은 간 섬유화를 유효하게 예방 또는 치료하는데 이용할 수 있다.

Description

KAI1 폴리펩타이드를 포함하는 간 섬유화 억제용 약학 조성물 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING LIVER FIBROSIS CONTAINING KAI1 POLYPEPTIDE AND USE THEREOF}
KAI1 폴리펩타이드 및 이의 단편을 포함하는 간 섬유화 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 간 섬유화를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
간은 침묵의 장기로 불리며, 간에서 질환이 발병하더라도 조기발견이 어려워 초기 발견과 치료가 어렵다. 간암은 남성 암 사망률 2위로 매우 위험한 암이다. 간암은 상당수 간경변증(간의 섬유증 및 경화)을 가지고 있는 상태에서 암으로 발전한 경우이다. 간 섬유화는 간경변증, 간암으로 발전하고 결국 간 기능 부전으로 사망하게 된다.
아직까지 간 섬유증의 표준 치료는 없으며, 뚜렷한 효과가 있는 치료제가 개발되지 않았다. 최근에는 전임상을 통해 연구되어진 염증 및 섬유화 기전에 대한 기본 메커니즘을 바탕으로 임상연구가 진행 중에 있다. 구체적으로, 항산화제, 인터페론 등 간 성상 세포 활성화 억제 약물과 TGF-β 사이토카인 억제, COX2 억제 등의 간 내 염증 감소 및 면역 반응의 조절을 목표로 시험 중에 있다(Zui Tan et al., Front Cell Dev Biol, 2021, 9:730176).
따라서, 만성 간염에서 간경변으로의 진행을 막는 것이 중요하며, 간염에서 간경변으로 진행되는 과정인 간 섬유화를 억제할 수 있는 치료제를 개발할 필요가 있다.
Zui Tan et al., Front Cell Dev Biol, 2021, 9:730176
이에 본 발명자들은 간 섬유화를 효과적으로 억제하는 방법을 연구한 결과, KAI1 단백질 또는 이의 단편이 세포 및 동물 수준에서 간 섬유화를 억제할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, KAI1 폴리펩타이드 및 이의 단편을 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 섬유화를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 간 섬유화를 예방 또는 치료하기 위한 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 KAI1 단백질 또는 이의 단편은 CCl4에 의해 급성 간 섬유화가 유도된 마우스에서 간 섬유화를 억제하였다. 상기 KAI1 단백질 또는 이의 단편은 TGF-β1을 처리한 간 세포의 섬유화를 억제하고 간 성상세포의 노화를 촉진함으로써 간 섬유화를 억제하였다. 따라서, 본 발명에 의한 KAI1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물은 간 섬유화를 예방 또는 치료하는데 유효하게 이용할 수 있다.
도 1은 KAI1 펩타이드 모식도; 및 KAI1 펩타이드 단편과 VEGF(혈관 내피 세포 성장인자) 또는 PDGF(혈소판 유래 성장인자)와의 결합 가능 부위를 나타낸 모식도이다.
도 2는 KAI1 단백질에 의한 간 섬유화 억제 효과를 검증하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 도면이다.
도 3은 급성 간 섬유화 모델 마우스에 KAI1 단백질 처리 후, 간 조직을 H&E 염색하여 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 급성 간 섬유화 모델 마우스에 KAI1 단백질 처리 후, 간 조직 내 Col1a1, 피브로넥틴(fibronectin) 및 TGFβ1의 유전자 발현을 qPCR 분석으로 확인한 결과를 나타낸 그래프이다. *, p<0.05 vs. veh, #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. CCl4
도 5는 간 세포주에 TGF-β1을 처리하여 간 섬유화를 유도 시, KAI1 단백질 처리에 따른 α-SMA, Col1a1, TIMP1 및 MMP9의 유전자 발현을 qPCR 분석으로 확인한 결과를 나타낸 그래프이다. *, p<0.05 vs. veh, #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. TGFβ
도 6은 간 세포주에 TGF-β1을 처리하여 간 섬유화를 유도 시, KAI1 단백질 처리에 따른 ZO-1의 단백질 발현을 면역블로팅으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 간 세포주에 TGF-β1을 처리하여 간 섬유화를 유도 시, 재조합 인간 KAI1 단백질(rhKAI1), 야생형 KAI1 펩타이드(pepKAI1 WT) 또는 돌연변이 KAI1 펩타이드(pepKAI1 Mut) 처리에 따른 α-SMA, Col1a1, TIMP1, Vimentin, TGF-β 및 피브로넥틴의 유전자 발현 변화를 qPCR 분석으로 확인한 결과를 나타낸 그래프이다. *, p<0.05 vs. veh, #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. TGFβ
도 8은 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 세포 증식을 확인한 결과, 및 Vimentin, Col1a1, TGF-β1, α-SMA 및 GFAP의 유전자 발현 변화를 qPCR 분석으로 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 Vimentin, Col1a1, α-SMA 및 GFAP의 단백질 발현을 면역블로팅으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 Vimentin, Col1a1, α-SMA 및 GFAP의 단백질 발현을 정량화하여 나타낸 그래프이다. *, p<0.05; **, p<0.01 vs. veh(24h), #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. veh(48h)
도 11은 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 HGMA1, p16, p21, p53 및 SIRT1의 유전자 발현 변화를 qPCR 분석으로 확인한 결과를 나타낸 그래프이다. *, p<0.05; **, p<0.01 vs. veh(24h), #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. veh(48h)
도 12는 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 SIRT1 및 p16의 단백질 발현을 면역블로팅으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 따른 SIRT1 및 p16의 단백질 발현을 정량화하여 나타낸 그래프이다. *, p<0.05; **, p<0.01 vs. veh(24h), #, p<0.05; ##, p<0.01 vs. veh(48h)
본 발명의 일 측면은 KAI1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "KAI1" 단백질은 CD82, CD82 항원, 4F9, C33, GR15, IA4, 유도성 막 단백질 R2, SAR2, ST6(Suppressor of tumorigenicity 6) 또는 테트라스파닌-27(tetraspanin-27, TSPAN27)으로도 불릴 수 있다. 상기 KAI1 단백질은 UniProt Accession No. P27701(사람) 또는 P40237(마우스)의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다. 상기 KAI1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
상기 KAI1 단백질의 단편은 KAI1 단백질의 일부로서, KAI1 단백질의 활성을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다. 상기 KAI1 단백질의 단편은 KAI1 단백질의 세포외 도메인일 수 있다. 상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에서, N 말단으로부터 33 내지 53번째 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, 상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에서, N 말단으로부터 101 내지 228번째 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, 상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에서, N 말단으로부터 111 내지 228번째 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, 상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에서, N 말단으로부터 166 내지 185번째 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 2 또는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
또한, 상기 KAI1 단편의 활성은 Y*C 모티프(motif)와 EED 모티프에 의해 결정되므로, 상기 2개의 모티프를 포함하는 한 다양한 형태의 KAI1 단편일 수 있다. 따라서, 상기 KAI1 단편은 다음과 같은 구조식을 가지는 펩타이드 일 수 있다:
[구조식 1]
Tyr Xaa1 Cys Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Glu Glu Asp(서열번호 43)
Xaa1은 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa1은 Pro 일 수 있다.
Xaa2는 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa2는 Ser 일 수 있다.
Xaa3은 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa3은 Cys 일 수 있다.
Xaa4는 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa4는 Glu 일 수 있다.
Xaa5는 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa5는 Val 일 수 있다.
Xaa6은 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa6은 Lys 일 수 있다.
Xaa7은 Ala, Asp, Glu, Gly, Phe, Leu, Ser, Tyr, Cys, Trp, Pro, His, Gln, Arg, Ile, Met, Asn, Lys, Ser 또는 Val 일 수 있다. 바람직하게, Xaa7은 Gly 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 KAI1 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "간 섬유화(liver fibrosis)"는 간의 손상으로 섬유 조직이 증식하는 증상을 말한다. 간 섬유화는 간경변증으로 진행될 수 있다.
상기 간 섬유화는 간경변증(liver cirrhosis)일 수 있다. 간경변증은 말랑말랑했던 간이 돌덩이와 같은 딱딱한 간으로 변화되어 원래의 간 기능을 제대로 수행하지 못하는 질병을 말한다. 상기 간경변증은 바이러스성 간 섬유화, 알코올성 간경변증, 비알코올성 간경변증, 윌슨병 관련 간경변증, 혈색소증 관련 간경변증, 문맥성 간경변증, 괴사 후 간경변증, 영양 결핍 관련 간경변증 및 심장성 간경변증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "예방"은 상기 약학 조성물의 투여에 의해 간 섬유화의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 간 섬유화의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학 조성물은 KAI1 단백질 또는 이의 단편을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어, "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
상기 약학 조성물은 항염증 또는 항바이러스 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 담체를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈락투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 제제는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 치료학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 개체 내로 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
상기 개체는 간 섬유화가 생기거나 간 섬유화가 발생할 위험이 있는 개체일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다. 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 약학 조성물은 예를 들면, 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 제제는 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 피하투여, 근육투여, 또는 정맥 투여를 위한 주사제일 수 있다. 상기 약학 조성물은 경질 캡슐, 연질 캡슐, 겔제, 액상제제, 또는 분무제제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 KAI1 단백질 또는 이의 단편의 간 섬유화를 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다. 이때, 간 섬유화, 예방, 치료, KAI1 단백질 및 KAI1 단백질의 단편은 전술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 KAI1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 섬유화의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이때, KAI1 단백질, KAI1 단백질의 단편, 약학 조성물, 간 섬유화, 예방, 치료 및 투여는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 간 섬유화가 생기거나 간 섬유화가 발생할 위험이 있는 개체일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 단백질 또는 이의 단편의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 간 섬유 치료 또는 예방에 유용한 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 구조식 1의 KAI1 단백질 단편을 제공한다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 혈관신생 억제기능을 갖는 KAI1 펩타이드의 디자인 및 기능 부위 서열의 탐색
KAI1(서열번호 1)의 세포외 거대 루프(large extracellular loop); 및 PDGFR와 VEGFR 사이의 보존된 모티프(consensus motif)를 상동성 분석을 통해 확인하였다. 상동성 분석을 통해, KAI1 단백질 내 보존된 모티프 중 Y*C 모티프(motif)와 EED 모티프가 VEGF(vascular endothelial growth factor) 또는 PDGF(platelet derived growth factor)와 직접적으로 결합 가능한 부위임을 확인하였다(도 1).
Y*C 모티프와 EED 모티프를 포함하는 20개 아미노산으로 구성된 기능성 KAI1 펩타이드(야생형 펩타이드, pepKAI1 WT), Y*C 및 EED를 모두 알라닌(A)으로 치환시킨 돌연변이 펩타이드(pepKAI1 Mut)를 제작하였다. 펩타이드 서열 정보는 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에서, 야생형 KAI1 펩타이드 서열과 돌연변이 KAI1 펩타이드 서열 간에 차이가 있는 아미노산 서열은 언더라인으로 표시하였다.
펩타이드 아미노산 서열(N 말단 -> C 말단)
야생형 KAI1 펩타이드 서열 NRPEVTYPCSCEVKGEEDNS (서열번호 2)
돌연변이 KAI1 펩타이드 서열 NRPEVTAPASCEVKGAAANS (서열번호 3)
실시예 2. 급성 간 섬유화 동물 모델에서 KAI1 단백질의 간 섬유화 억제 활성 확인
실시예 2.1. 급성 간 섬유화 동물모델 실험
KAI1 단백질에 의한 간 섬유화 억제 효과를 검증하기 위해, 하기와 같이 동물 실험을 진행하였다(도 2).
구체적으로, 7주령의 C57BL/6 수컷 마우스를 준비하고, CCl4를 1 ㎖/kg의 농도로 옥수수유에 희석하였다. 급성 간 손상을 유도하기 위해, 마우스에 희석된 CCl4를 1주일에 2회 복강 주사하였다. 대조군으로서, 마우스에 같은 양의 옥수수유를 복강 주사하였다.
KAI1 단백질로 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에서 N 말단으로부터 111 내지 228번째 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드(세포외 도메인, 서열번호 4)를 포함하는 KAI1 단편을 포함하는 폴리펩타이드(Human CD82/ KAI-1 Protein(His Tag), Sino Biological Inc.)를 사용하였다. 실험 시작 후 8일째 마우스 한 마리 당 4 ㎍의 KAI1 단백질을 복강 주사하고, 11일째 마우스를 희생하여 간 조직을 적출하였다.
실시예 2.2. 급성 간 섬유화 모델에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 억제
실시예 2.1.에서 적출된 간 조직을 10%(v/v) 포르말린 용액에 고정하였다. 그 후 간 조직을 파라핀에 포매하고, 4 ㎛의 두께로 박절하여 조직 절편을 준비하였다. 탈파라핀 및 과수화한 뒤, H&E(hematoxylin & eosin) 염색을 수행하여 광학현미경을 통해 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 대조군(Veh)에서는 세포의 손상과 염증성 세포의 침투 정도가 증가하였으나, KAI1 단백질 처리군(CCl4+KAI1)에서 그 정도가 감소하였다. 상기 결과를 통해서, KAI1 단백질에 의해 급성 간 섬유화가 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 2.3. 급성 간 섬유화 모델에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 억제
간 조직에서 CCl4에 의해 증가한 섬유화를 KAI1이 억제할 수 있는지 확인하기 위하여, 섬유화 관련 유전자에 대한 발현 차이를 확인하였다.
실시예 2.1.에서 적출된 간 조직으로부터 RNA를 수득하였다. 간 조직의 RNA는 Favorgen® Trizol을 사용하여 제조사의 지시에 따라 수득하였다. 상기 RNA를 다시 cDNA 합성 키트(Bioneer corp.)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 그 후 Real-Time PCR(qPCR)을 수행하여, 섬유화 관련 유전자인 Col1a1(collagen type 1), 피브로넥틴(fibronectin) 및 TGFβ1(transforming growth factor-β1)의 발현 수준의 변화를 확인하였다. 이때, 사용된 프라이머 정보는 하기 표 2에 나타내었다.
구분 프라이머 서열
마우스 TGFβ1 정방향 5'-TGATACGCCTGAGTGGCTGTCT-3' (서열번호 5)
역방향 5'-CACAAGAGCAGTGAGCGCTGAA-3' (서열번호 6)
마우스 피브로넥틴 정방향 5'-CCCTATCTCTGATACCGTTGTCC-3' (서열번호 7)
역방향 5'-TGCCGCAACTACTGTGATTCGG-3' (서열번호 8)
마우스 Col1a1 정방향 5'-CCTCAGGGTATTGCTGGACAAC-3' (서열번호 9)
역방향 5'-CAGAAGGACCTTGTTTGCCAGG-3' (서열번호 10)
마우스 GAPDH 정방향 5'-CATCACTGCCACCCAGAAGACTG-3' (서열번호 11)
역방향 5'-ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3' (서열번호 12)
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, TGF-β1, 피브로넥틴 및 Col1a1의 유전자 발현은 CCl4 처리에서 의해 증가한 반면, KAI1 처리에 의해 감소되었음을 확인하였다. 상기 결과를 통해서, KAI1 단백질이 간 섬유화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3. KAI1 단백질의 간 섬유화 억제 활성 확인
실시예 3.1. 간 섬유화 세포 모델에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 관련 유전자 발현의 억제
KAI1 단백질의 세포수준에서의 간 섬유화 억제 활성을 확인하기 위하여, TGF-β1을 처리하여 간 섬유화를 유도한 간 세포주(AML12)에 KAI1 단백질을 처리하여 섬유화 관련 유전자 발현의 변화를 확인하였다.
구체적으로, AML12 세포는 10%(v/v) 우태아혈청(FBS, fetal bovine serum), 1%(w/v) 페니실린-스트렙토마이신, 10 ㎍/㎖ 인슐린, 5.5 μg/㎖ 트랜스페린, 5 ng/㎖ 셀레늄 및 40 ng/㎖ 덱사메타손이 포함된 DMEM/F12 배지에서 배양하였다. 상기 AML12 세포에 각각 200 ng/㎖ 또는 500 ng/㎖의 KAI1 단백질을 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 세포에 섬유화 유도 사이토카인인 TGF-β1을 2 ng/㎖의 농도가 되도록 처리하고 24시간 추가 배양한 뒤 세포를 수집하였다. 수집한 세포의 RNA는 Trizol로 추출하고 cDNA를 합성한 뒤, qPCR 분석을 통해 섬유화 관련 유전자(α-SMA, Col1a1, TIMP1, MMP9)의 발현 변화를 확인하였다. 이때, qPCR에 사용된 프라이머 정보는 하기 표 3에 나타내었다.
구분 프라이머 서열
마우스 α-SMA 정방향 5'-TGCTGACAGAGGCACCACTGAA-3' (서열번호 13)
역방향 5'-CAGTTGTACGTCCAGAGGCATAG-3' (서열번호 14)
마우스 Col1a1 정방향 5'-CCTCAGGGTATTGCTGGACAAC-3' (서열번호 9)
역방향 5'-CAGAAGGACCTTGTTTGCCAGG-3' (서열번호 10)
마우스 TIMP1 정방향 5'-GATATGCCCACAAGTCCCAGAACC-3' (서열번호 15)
역방향 5'-GCACACCCCACAGCCAGCACTAT-3' (서열번호 16)
마우스 MMP9 정방향 5'-GCTGACTACGATAAGGACGGCA-3' (서열번호 17)
역방향 5'-TAGTGGTGCAGGCAGAGTAGGA-3' (서열번호 18)
마우스 GAPDH 정방향 5'-CATCACTGCCACCCAGAAGACTG-3' (서열번호 11)
역방향 5'-ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3' (서열번호 12)
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, TGF-β1 처리에 의해 증가하였던 섬유화 관련 유전자의 발현이 KAI1 단백질 처리에 의해 감소되었다. 상기 결과를 통해서, KAI1 단백질이 간 세포 수준에서 섬유화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3.2. 간 섬유화 세포 모델에서 KAI1 단백질 처리에 의한 상피-간엽이행 관련 단백질 발현의 억제
상피-간엽이행(EMT, epithelial-mesenchymal transition) 과정은 섬유화 기전의 하나로서 제시되고 있다. 따라서 마우스 간 세포주(AML12)에서 TGF-β1에 의해 유도되는 EMT 과정에 대하여 KAI1 단백질의 영향을 확인하였다.
구체적으로, AML12 세포에 500 ng/㎖의 KAI1 단백질을 처리하고 2시간 반응시킨 후, TGF-β1을 처리하고 24시간 또는 48시간 추가 배양하여 세포를 수집하였다. 수집한 세포를 프로테아제 저해제가 포함된 RIPA 완충액에서 용해시켜 단백질을 추출하고, 동량의 단백질을 로딩하여 면역블로팅을 수행하였다. 항체는 EMT 과정 중 상피 바이오마커인 ZO-1의 항체(항-ZO 항체, 13663, Abcam)를 사용하여 ZO-1의 단백질 발현량을 확인하였다. 이때, 항-tubulin 항체(T5168, Sigma-Aldrich)는 인터널 컨트롤(internal control)로 사용하였으며, 2차 항체로는 HRP-conjugated 항-토끼 항체(ADI-SAB-300-J, Enzo Life Sciences)를 사용하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, TGF-β1 처리에 의해 감소되었던 ZO-1 단백질의 발현이 KAI1 단백질 처리에 의해 회복되었다. 상기 결과를 통해서, KAI1이 EMT 과정을 저해함으로써 간 세포에서 섬유화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3.3. 간 섬유화 세포 모델에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 유전자 발현의 억제
마우스 간 세포주(AML12)에서 야생형 KAI1 펩타이드(pepKAI1 WT) 또는 돌연변이 KAI1 펩타이드(pepKAI1 Mut)의 TGF-β1 처리에 의해 유도된 섬유화에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, AML12 세포에 재조합 인간 KAI1 단백질(rhKAI1), 야생형 KAI1 펩타이드(pepKAI1 WT) 및 돌연변이 KAI1 펩타이드(pepKAI1 Mut)를 각각 200 ng/㎖ 또는 500 ng/㎖의 농도로 처리하고 2시간 반응시켰다. 그 후, 세포에 TGF-β1을 2 ng/㎖의 농도로 처리하고 24시간 추가 배양한 뒤 세포를 수집하였다. 수집한 세포의 RNA는 Trizol로 추출하고 cDNA를 합성한 뒤, qPCR 분석을 통해 섬유화 관련 유전자(α-SMA, Col1a1, TIMP1, Vimentin, TGF-β, 피브로넥틴)의 발현 변화를 확인하였다. 이때, qPCR에 사용된 프라이머 정보는 하기 표 4에 나타내었다.
구분 프라이머 서열
마우스 α-SMA 정방향 5'-TGCTGACAGAGGCACCACTGAA-3' (서열번호 13)
역방향 5'-CAGTTGTACGTCCAGAGGCATAG-3' (서열번호 14)
마우스 Col1a1 정방향 5'-CCTCAGGGTATTGCTGGACAAC-3' (서열번호 9)
역방향 5'-CAGAAGGACCTTGTTTGCCAGG-3' (서열번호 10)
마우스 TIMP1 정방향 5'-GATATGCCCACAAGTCCCAGAACC-3' (서열번호 15)
역방향 5'-GCACACCCCACAGCCAGCACTAT-3' (서열번호 16)
마우스 Vimentin 정방향 5'-CGGAAAGTGGAATCCTTGCAGG-3' (서열번호 19)
역방향 5'-AGCAGTGAGGTCAGGCTTGGAA-3' (서열번호 20)
마우스 TGFβ 정방향 5'-TGATACGCCTGAGTGGCTGTCT-3' (서열번호 5
역방향 5'-CACAAGAGCAGTGAGCGCTGAA-3' (서열번호 6)
마우스 피브로넥틴 정방향 5'-CCCTATCTCTGATACCGTTGTCC-3' (서열번호 7)
역방향 5'-TGCCGCAACTACTGTGATTCGG-3' (서열번호 8)
마우스 GAPDH 정방향 5'-CATCACTGCCACCCAGAAGACTG-3' (서열번호 11)
역방향 5'-ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3' (서열번호 12)
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, TGF-β1 처리에 의해 증가하였던 섬유화 관련 유전자의 발현이 야생형 KAI1 펩타이드(pepKAI1 WT) 처리에 의해 감소하였다. 상기 야생형 KAI1 펩타이드(pepKAI1 WT) 처리군의 유전자 발현은 rhKAI1 단백질 처리군보다 더욱 감소하였다. 반면, 돌연변이 KAI1 펩타이드(pepKAI1 Mut) 처리군의 유전자 발현은 감소하지 않은 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해서, KAI1 단백질이 간 섬유화를 억제하는 치료제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4. KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 억제 효과 확인
실시예 4.1. 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 의한 세포 증식 및 섬유화 관련 유전자 발현 억제 효과 확인
과도한 간 성상세포의 증식과 활성화로 인해 섬유화가 발생되는 것으로 알려져 있다. 따라서 인간 간 성상세포주(LX2)에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 관련 유전자 발현 변화를 확인하였다.
구체적으로, LX2 세포주에 재조합 인간 KAI1 단백질(rhKAI1)을 각각 200 ng/㎖ 또는 500 ng/㎖의 농도로 처리하였다. 그 후, 24시간 또는 48시간 동안 배양하고 수집하여 세포 증식 및 세포 내 섬유화 관련 유전자 발현을 확인하였다. 세포 증식은 MTS assay를 이용하여 측정하였다. 수집한 세포의 RNA는 Trizol로 추출하고 cDNA를 합성한 뒤, qPCR 분석을 통해 섬유화 관련 유전자(α-SMA, Col1a1, Vimentin, TGF-β, GFAP) 발현 변화를 확인하였다. 이때, qPCR에 사용된 프라이머 정보는 하기 표 5에 나타내었다.
구분 프라이머 서열
인간 Vimentin 정방향 5’-TTGTGGCAGGGTTGATGTTA-3’(서열번호 21)
역방향 5’-CACCCACTCCAACTCCAACT-3' (서열번호 22)
인간 Col1a1 정방향 5’-TTATAGAGCGATACAAGGGGGAG-3’(서열번호 23)
역방향 5’-CGCCGTCTGATTATCTTGATGAG-3’(서열번호 24)
인간 TGFβ 정방향 5’-GAGGCTACCCTAGACACAAGG-3’(서열번호 25)
역방향 5’-GGGTGCCGTTGCTCATCATA-3’(서열번호 26)
인간 α-SMA 정방향 5’-TGAACTCCAACGTCAAGCGG-3’(서열번호 27)
역방향 5’-CGCCGTCTGATTATCTTGATGAG-3’(서열번호 28)
인간 GFAP 정방향 5’-CTGGAGGTTGAGAGGGACAA-3’(서열번호 29)
역방향 5’-CAGCCTCAGGT GGTTTCAT-3’(서열번호 30)
인간 9S 정방향 5’-GACTCCGGAACAAACGTGAGGT-3’(서열번호 31)
역방향 5’-CTTCATCTTGCCCTCGTCCA-3’(서열번호 32)
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, KAI1 단백질 처리에 의해 세포 증식이 유의적으로 감소하였다. 또한, 섬유화 관련 유전자인 Vimentin, Col1α1, TGF-β 및 α-SMA의 발현도 유의적으로 감소하였다. 반면, 휴지기 성상세포의 마커 유전자인 GFAP의 발현은 증가하는 경향을 나타냈다.
실시예 4.2. 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 의한 섬유화 관련 단백질 발현 억제 효과 확인
실시예 4.1.과 동일한 방법으로 KAI1 단백질을 처리한 인간 간 성상세포주(LX2)에서 섬유화 관련 단백질의 발현을 확인하였다. 이때, 1차 항체로 항-Vimentin 항체(sc-5565, Santa Cruz Biotech.), 항-Col1α1 항체(NBP1-30054, Novus Biological), 항-α-SMA 항체(A5228, Sigma-Aldrich), 항-GFAP 항체(Z0334, Dako) 및 항-GAPDH 항체(MCA4739, AbD Serptec)를 사용하였고, 2차 항체로는 HRP-conjugated 항-토끼 항체(ADI-SAB-300-J, Enzo Life Sciences)와 항-마우스 항체(ADI-SAB-100-J)를 사용하였다.
그 결과, 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 간 성상세포주에서 무처리에 비하여 KAI1 단백질 처리에 의해 섬유화 관련 단백질(Vimentin, Col1α1, α-SMA)의 발현이 감소한 반면, 휴지기 간 성상세포의 마커 유전자인 GFAP의 발현은 증가한 것을 확인하였다. 상기 결과는 실시예 4.1.의 섬유화 관련 유전자 발현 결과와 일치하는 결과이다.
실시예 4.3. 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 의한 노화 관련 유전자 발현 억제 효과 확인
간 성상세포가 간에서 노화(senescence)를 유도하여 간 섬유화를 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 실시예 4.1.과 동일한 방법으로 KAI1 단백질을 처리한 인간 간 성상세포주(LX2)에서 노화 관련 유전자(HGMA1, p16, p21 및 p53, SIRT1)의 발현을 확인하였다. 이때, qPCR에 사용된 프라이머 정보는 하기 표 6에 나타내었다.
구분 프라이머 서열
인간 HGMA1 정방향 5’-CAACTCCAGGAAGGAAACCA-3’(서열번호 33)
역방향 5’-AGGACTCCTGCGAGATGC-3’(서열번호 34)
인간 p16 정방향 5’-CACCGAATAGTTACGGTCGG-3’(서열번호 35)
역방향 5’-GCACGGGTCGGGTGAGAGTG-3’(서열번호 36)
인간 p21 정방향 5’-CATGTGGACCTGTCACTGTCTTGTA-3’(서열번호 37)
역방향 5’-GAAGATCAGCCGGCGTTTG-3’(서열번호 38)
인간 p53 정방향 5’-CCTCAGCATCTTATCCGAGTGG-3’(서열번호 39)
역방향 5’-TGGATGGTGGTACAGTCAGFGC-3’(서열번호 40)
인간 SIRT1 정방향 5’-TGCTGGCCTAATAGAGTGGCA-3’(서열번호 41)
역방향 5’-CTCAGCGCCATGGAAAATGT-3’(서열번호 42)
인간 9S 정방향 5’-GACTCCGGAACAAACGTGAGGT-3’(서열번호 31)
역방향 5’-CTTCATCTTGCCCTCGTCCA-3’ (서열번호 32)
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 KAI1 단백질 처리군에서 노화 마커 유전자인 HGMA1, p16, p21 및 p53의 발현이 증가한 반면, 노화 억제 마커인 SIRT1의 발현이 감소한 것을 확인하였다.
실시예 4.4. 간 성상세포주에서 KAI1 단백질 처리에 의한 노화 관련 단백질 발현 억제 효과 확인
실시예 4.1.과 동일한 방법으로 KAI1 단백질을 처리한 인간 간 성상세포주(LX2)에서 노화 관련 단백질들의 발현을 확인하였다. 이때, 1차 항체로 항-SIRT1 항체(ab32441, Abcam), 항-p16 항체(10883-1-ap, Protein tech.) 및 항-GAPDH 항체(MCA4739, AbD Serptec)를 사용하였고, 2차 항체로는 HRP-conjugated 항-토끼 항체(ADI-SAB-300-J, Enzo Life Sciences)와 항-마우스 항체(ADI-SAB-100-J)를 사용하였다.
그 결과, 도 12 및 13에 나타낸 바와 같이, 무처리군과 비교하여 KAI1 단백질 처리군에서 노화 마커 단백질인 p16의 발현이 증가한 반면, 노화 억제 마커 단백질인 SIRT1의 발현이 감소된 것을 확인하였다. 상기 결과는 실시예 4.3.의 노화 관련 유전자 발현 결과와 일치하는 결과이다.
상기 결과를 통해서, KAI1 단백질이 간 섬유화 과정에 밀접한 연관이 있는 간 성상세포의 활성을 억제하고, 노화를 유도하여 간 섬유화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (7)

  1. KAI1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 KAI1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 KAI1 단백질의 단편은 서열번호 2 또는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 간 섬유화는 간경변증인 것인, 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 간경변증은 바이러스성 간 섬유화, 알코올성 간경변증, 비알코올성 간경변증, 윌슨병 관련 간경변증, 혈색소증 관련 간경변증, 문맥성 간경변증, 괴사 후 간경변증, 영양 결핍 관련 간경변증 및 심장성 간경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 간 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. KAI1 단백질 또는 이의 단편의 간 섬유화를 예방 또는 치료하기 위한 용도.
  7. KAI1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 섬유화 예방 또는 치료 방법.
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