KR20230026992A - Trem 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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테오니 아나스타시아디스
데이비드 찰스 도넬 버틀러
네일 쿠비카
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Abstract

본 발명은 일반적으로 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 tRNA-기반 효과기 분자 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다.

Description

TREM 조성물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 특허 제63/009,669호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
전달 RNA(tRNA)는 단백질의 개시 및 신장을 비롯한 많은 기능을 보유하는 자연적으로 발생하는 복합 RNA 분자이다.
요약
본 개시내용은 변형된 tRNA-기반 효과기 분자(TREM, 예를 들어, TREM 또는 TREM 단편), 뿐만 아니라 이의 관련 조성물 및 용도를 특징으로 한다. 본원에 제공된 바와 같이, TREM은 다양한 세포 과정을 매개할 수 있는 복합 분자이다. 본원에 개시되어 있는 TREM은, 예를 들어 구성성분 뉴클레오타이드(예를 들어, 핵염기 또는 당) 상에서 또는 뉴클레오타이드간 영역, 예를 들어 TREM 골격 내에 적어도 하나의 변형(예를 들어, 비자연적으로 발생하는 변형)을 포함한다. 일 양태에서, 식 A의 서열을 포함하는 TREM이 본원에 제공된다: [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2], 상기 식에서, 독립적으로, [L1] 및 [VL 도메인]은 선택 사항이고; [L1], [ASt 도메인1], [L2]-[DH 도메인], [L3], [ACH 도메인], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 (a)(i) 단백질 합성을 지원하거나, (ii) 합성효소에 의해 하전되거나, (iii) 신장 인자에 의해 결합되거나, (iv) 아미노산을 펩타이드 사슬에 도입하거나, (v) 신장을 지원하거나, (vi) 개시를 지원하는 능력을 갖고/갖거나; (b) 비자연적으로 발생하는 변형 없이 적어도 X개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고/하거나(이때 X는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 초과임); (c) 동일한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 적어도 3개, 그러나 전부보다 적은 수의, 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)을 포함하고/하거나; (d) 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않지 않는 적어도 X개의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)을 포함하고/하거나(이때 X = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50임); (e) 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)을 포함하고/하거나; (f) 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않는 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(i)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(ii)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(iii)을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(iv)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(v)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(a)(vi)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(b)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(c)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(d)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(e)을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 특징(f)을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 모든 특징 (a) 내지 (f) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 TREM 도메인은 기능, 예를 들어, 본원에 기술되어 있는 도메인 기능을 갖는다.
일 양태에서, 하기 식 B의 서열을 포함하는 TREM 코어 단편이 본원에 제공된다:
[L1]y-[ASt 도메인1]x-[L2]y-[DH 도메인]y-[L3]y-[ACH 도메인]x-[VL 도메인]y-[TH 도메인]y-[L4]y-[ASt 도메인2]x,
상기 식에서, x = 1이고, y = 0 또는 1이고; [ASt 도메인1], [ACH 도메인] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 단백질 합성을 지원하는 능력을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 합성효소에 의해 하전될 수 있는 능력을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 신장 인자에 결합하는 능력을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 아미노산을 펩타이드 사슬로 도입하는 능력을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 신장을 지원하는 능력을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 개시를 지원하는 능력을 갖는다.
일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 [ASt 도메인 1] 및/또는 [ASt 도메인 2]는 폴리펩타이드 사슬을 개시 또는 신장하는 능력을 갖는다.
일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 [ACH 도메인]은 코돈과의 쌍 형성을 매개하는 능력을 갖는다.
일 실시형태에서, [L1], [L2], [DH 도메인], [L3], [VL 도메인], [TH의 도메인], [L4] 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 전부 또는 이의 조합에 대해 y = 1이다.
일 실시형태에서, [L1], [L2], [DH 도메인], [L3], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 전부 또는 이의 조합에 대해 y = 0이다.
일 실시형태에서, 링커 [L1]에 대해 y = 1이고, L1은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 링커 [L2]에 대해 y = 1이고, L2는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, [DH 도메인(DHD)]에 대해 y = 1이고, DHD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 DHD는 아미노아실-tRNA 합성효소의 인식을 매개하는 능력을 갖는다.
일 실시형태에서, 링커 [L3]에 대해 y = 1이고, L3은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, [VL 도메인(VLD)]에 대해 y = 1이고, VLD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, [TH 도메인(THD)]에 대해 y = 1이고, THD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 THD는 리보솜의 인식을 매개하는 능력을 갖는다.
일 실시형태에서, 링커 [L4]에 대해 y = 1이고, L4는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 TREM의 일부를 포함하는 TREM 단편을 제공하며, 여기서 TREM은 하기 식 A의 서열을 포함한다:
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2], 이때 TREM 단편은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 단편은 다음 중 1개, 2개, 3개 또는 전부 또는 이의 임의의 조합을 포함한다: (a) TREM 절반부(예를 들어, ACH 도메인, 예를 들어, 안티코돈 서열에서의 절단으로부터 유래됨, 예를 들어, 5' 절반부 또는 3' 절반부); (b) 5' 단편(예를 들어, DH 도메인 또는 ACH 도메인의 절단으로부터의, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편); (c) 3' 단편(예를 들어, TH 도메인에서의 절단으로부터의, 예를 들어, 3' 말단을 포함하는 단편); 또는 (d) 내부 단편(예를 들어, ACH 도메인, DH 도메인 또는 TH 도메인 중 임의의 하나의 절단으로부터 유래됨).
일 실시형태에서, TREM 단편은 (a) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 TREM 절반부를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 단편은 (b) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 5' 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 단편은 (c) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 3' 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 단편은 (d) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 내부 단편을 포함한다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 일 실시형태에서, TREM 도메인은 각각이 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 핵염기 변형, 당(예를 들어, 리보스) 변형 또는 골격 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 당(예를 들어, 리보스) 변형이다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-리보스 변형, 예를 들어 2'-OMe, 2'-할로(예를 들어, 2'-F), 2'-MOE 또는 2'-데옥시 변형이다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 골격 변형, 예를 들어, 포스포로티오에이트 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, TREM 서열은 말단, 예를 들어 3' 말단 상에 CCA 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 서열은 말단, 예를 들어, 3' 말단 상에 CCA 서열을 포함하지 않는다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 뉴클레오타이드의 염기 또는 골격에서의 변형, 예를 들어, 표 5, 6, 7, 8 또는 9 중 임의의 하나로부터 선택된 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 5에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 6에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 7에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 8에 열거된 변형으로부터 선택된 골격 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 9에 열거된 변형으로부터 선택된 골격 변형이다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 1 내지 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SEQ ID NO: 562 내지 621 중 임의의 하나로부터 선택된 공통 서열에 의해 암호화된다.
본원에 개시되어 있는 임의의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 15 내지 표 22 중 임의의 하나에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 622 내지 1187 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 15에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 622 내지 698 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 16에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 699 내지 774 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 17에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 775 내지 841 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 18에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 842 내지 917 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 19에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 918 내지 992 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 20에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 993 내지 1078 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 21에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 1079 내지 1154 중 임의의 하나에 의해 암호화된다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 22에 제공된 서열, 예를 들어 SEQ ID NO: 1155 내지 1187 중 임의의 하나에 의해 암호화된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 제조 방법을 제공하며, 이는 제1 뉴클레오타이드를 제2 뉴클레오타이드에 연결하여, TREM을 형성하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 비자연적으로 발생한다(예를 들어, 합성된다).
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 무세포 고체상 합성에 의해 제조된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 제공하는 단계, 및 세포를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포, 조직 또는 대상체를 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시키는 방법을 제공하며, 이는 세포, 조직 또는 대상체를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 전달하는 방법을 제공하며, 이는 세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 세포, 조직 또는 대상체를 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 세포에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계, (이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 세포에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
세포를 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 세포에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계.
다른 양태에서, 본 개시내용은 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 ORF를 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 대상체에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계, (이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 대상체에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
대상체를 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 대상체에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계.
일 양태에서, 본 개시내용은 동의 돌연변이를 포함하는 코돈(동의 돌연변이 코돈 또는 SMC)을 포함하는 내생성 ORF를 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계, (이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
대상체에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 대상체를 조성물과 접촉시켜, 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계.
일 양태에서, 본 개시내용은 SMC를 포함하는 코돈을 포함하는 내생성 ORF를 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
세포에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 세포를 TREM을 포함하는 조성물과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 단백질의 발현을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 ORF를 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함한다:
세포를, 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
세포에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 내생성 ORF를 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함한다:
대상체를 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
본원에 개시된 임의의 방법의 실시형태에서, ORF의 돌연변이는 넌센스 돌연변이이며, 예를 들어 UAA, UGA 또는 UAG로부터 선택되는 조기 정지 코돈을 초래한다. 일 실시형태에서, 정지 코돈은 UAA이다. 일 실시형태에서, 정지 코돈은 UGA이다. 일 실시형태에서, 정지 코돈은 UAG이다.
본원에 개시된 임의의 방법의 실시형태에서, TREM은 정지 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 포함한다.
본 개시내용의 TREM은 TREM, TREM 코어 단편 및 TREM 단편을 포함한다. TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 예를 들어, TREM의 수준 및/또는 활성(예를 들어, 안정성)을 증가시키기 위해 비자연적으로 발생하는 변형으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 TREM을 포함하는 약학적 TREM 조성물은 세포, 조직 또는 대상체에 투여되어, 예를 들어 시험관 내 또는 생체 내에서 이러한 기능을 조절할 수 있다. 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, TREM 조성물, 제제, TREM 조성물 및 제제의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법이 본원에 개시되어 있다.
전술한 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, TREM 조성물, 제제, TREM 조성물 및 제제의 제조 방법, 및 TREM 조성물 및 제제를 사용하는 방법 중 임의의 것의 추가적인 특징은 나열된 실시형태, 도면, 설명, 실시예 또는 청구범위의 특징 중 하나 이상을 포함한다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재되어 있는 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 열거된 실시형태, 도면, 설명, 실시예 또는 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
도 1은 실시예 11에 개략된 바와 같이, 변형되지 않은 TREAM에 대한 예시적인 TREAM 서열(TREM-Arg-TGA)를 따라 각각의 위치에서 2'-OME, 2'-F, 2'-OME, 2'-데옥시 및 PS 변형을 함유하는 변형된 TREM의 활성(log2 배수 변화)을 예시하는 도식이다.
나열된 실시형태
나열된 실시형태 I
1. 하기 식 A의 서열을 포함하는 TREM:
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2],
(상기 식에서,
독립적으로, [L1] 및 [VL 도메인]은 선택 사항이고;
[L1], [ASt 도메인1], [L2]-[DH 도메인], [L3], [ACH 도메인], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하고;
이때,
(a) TREM은 단백질 합성을 지원하거나, 합성효소에 의해 하전되거나, 신장 인자에 의해 결합되거나, 아미노산을 펩타이드 사슬에 도입하거나, 신장을 지원하거나, 개시를 지원하는 능력을 갖고/갖거나;
(b) TREM은 비자연적으로 발생하는 변형 없이 적어도 X개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고/하거나(이때 X는 10 초과임);
(c) 적어도 3개, 그러나 전부보다 적은 수의, 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나;
(d) 적어도 X개의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않고/않거나(이때 X = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50임);
(e) 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나;
(f) 5, 10 또는 15개 이하의 유형의 뉴클레오타이드(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)는 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않음).
2. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(a)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
3. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(b)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
4. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(c)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
5. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(d)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
6. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(e)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
7. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(f)에 제공된 특징을 포함하는, TREM.
8. 실시형태 1에 있어서, 실시형태 1(a) 내지 실시형태 1(f)에 제공된 모든 특징을 포함하는, TREM.
9. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 도메인은 기능, 예를 들어, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 도메인 기능을 갖는, TREM.
10. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [L1]을 포함하는, TREM.
11. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [VL 도메인]을 포함하는, TREM.
12. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [L1]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 링커인, TREM.
13. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [ASt 도메인1(AstD1)]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
14. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [L2]는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 링커인, TREM.
15. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [DH 도메인(DHD)]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
16. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [L3]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 링커인, TREM.
17. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [ACH 도메인(ACHD)]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
18. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [VL 도메인(VLD)]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
19. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [TH 도메인(THD)]은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
20. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [L4]는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 링커인, TREM.
21. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나에 있어서, [ASt 도메인2(AStD2)]는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM.
22. 하기 식 B의 서열을 포함하는 TREM 코어 단편:
[L1]y-[ASt 도메인1]x-[L2]y-[DH 도메인]y-[L3]y-[ACH 도메인]x-[VL 도메인]y-[TH 도메인]y-[L4]y-[ASt 도메인2]x,
(상기 식에서,
x = 1이고, y = 0 또는 1이고;
[ASt 도메인1], [ACH 도메인] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하고;
TREM은 단백질 합성을 지원하거나; 합성효소에 의해 하전될 수 있거나, 신장 인자에 의해 결합될 수 있거나, 아미노산을 펩타이드 사슬에 도입할 수 있거나, 신장을 지원할 수 있거나, 개시를 지원할 수 있는 능력을 가짐).
23. 실시형태 22에 있어서, AStD1 및 AStD2는 ASt 도메인(AStD)을 포함하는, TREM 코어 단편.
24. 실시형태 22에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 [ASt 도메인 1] 및/또는 [ASt 도메인 2]는 폴리펩타이드 사슬을 개시하거나 신장시키는 능력을 갖는, TREM 코어 단편.
25. 실시형태 22에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 [ACH 도메인]은 코돈과의 쌍 형성을 매개하는 능력을 갖는, TREM 코어 단편.
26. 실시형태 22에 있어서, [L1], [L2], [DH 도메인], [L3], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 전부 또는 이의 조합에 대해 y = 1인, TREM 코어 단편.
27. 실시형태 22에 있어서, [L1], [L2], [DH 도메인], [L3], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 전부 또는 이의 조합에 대해 y = 0인, TREM 코어 단편.
28. 실시형태 22에 있어서, 링커 [L1]에 대해 y = 1이고, L1은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
29. 실시형태 22에 있어서, 링커 [L2]에 대해 y = 1이고, L2는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
30. 실시형태 22에 있어서, [DH 도메인(DHD)]에 대해 y = 1이고, DHD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
31. 실시형태 30에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 DHD는 아미노아실-tRNA 합성효소의 인식을 매개하는 능력을 갖는, TREM 코어 단편.
32. 실시형태 22에 있어서, 링커 [L3]에 대해 y = 1이고, L3은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
33. 실시형태 22에 있어서, [VL 도메인(VLD)]에 대해 y = 1이고, VLD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
34. 실시형태 22에 있어서, [TH 도메인(THD)]에 대해 y = 1이고, THD는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
35. 실시형태 34에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 THD는 리보솜의 인식을 매개하는 능력을 갖는, TREM 코어 단편.
36. 실시형태 22에 있어서, 링커 [L4]에 대해 y = 1이고, L4는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 코어 단편.
37. TREM의 일부를 포함하는 TREM 단편으로서, TERM은 하기 식 A의 서열을 포함하고,
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2],
TREM 단편은 다음을 포함하는, TREM 단편:
비자연적으로 발생하는 변형; 및
다음 중 1개, 2개, 3개 또는 전부 또는 이의 임의의 조합:
(a) TREM 절반부(예를 들어, ACH 도메인, 예를 들어, 안티코돈 서열에서의 절단으로부터 유래됨, 예를 들어, 5' 절반부 또는 3' 절반부);
(b) 5' 단편(예를 들어, DH 도메인 또는 ACH 도메인에서의 절단으로부터의, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편);
(c) 3' 단편(예를 들어, TH 도메인의 절단으로부터의, 예를 들어, 3' 말단을 포함하는 단편); 또는
(d) 내부 단편(예를 들어, ACH 도메인, DH 도메인 또는 TH 도메인 중 임의의 하나의 절단으로부터 유래됨).
38. 실시형태 37에 있어서, TREM 단편은 (a) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 TREM 절반부를 포함하는, TREM.
39. 실시형태 37에 있어서, TREM 단편은 (b) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 5' 단편을 포함하는, TREM.
40. 실시형태 37에 있어서, TREM 단편은 (c) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 3' 단편을 포함하는, TREM.
41. 실시형태 37에 있어서, TREM 단편은 (d) 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 내부 단편을 포함하는, TREM.
42. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM 도메인은 각각이 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 복수의 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
43. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD1의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
44. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD1의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
45. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD2의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
46. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD2의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
47. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
48. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
49. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
50. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
51. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
52. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
53. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
54. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
55. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
56. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
57. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
58. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD의 뉴클레오타이드 중 X개 이하는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
59. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, VLD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 50, 100, 150, 200 또는 271 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
60. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD1, AStD2, ACHD, DHD 및/또는 THD의 모든 뉴클레오타이드는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
61. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, AStD1 및/또는 AStD2의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
62. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
63. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
64. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
65. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, VLD의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 50, 100, 150, 200 또는 271 이상인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
66. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM 링커 L2는 각각이 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
67. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM 링커의 뉴클레오타이드 중 적어도 X개는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖지 않으며, 이때 X는 1 또는 2와 동일한, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
68. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서,
복수의 TREM 도메인 및 링커 각각은 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
69. 실시형태 68에 있어서, 복수의 TREM 도메인 및 링커 중 하나는 각각이 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 복수의 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
70. 실시형태 1 내지 실시형태 69 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 뉴클레오타이드의 염기 또는 골격에서의 변형, 예를 들어, 표 5 내지 표 9 중 임의의 하나로부터 선택된 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
71. 실시형태 1 내지 실시형태 70 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 5에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
72. 실시형태 1 내지 실시형태 71 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 6에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
73. 실시형태 1 내지 실시형태 72 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 7에 열거된 변형으로부터 선택된 염기 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
74. 실시형태 1 내지 실시형태 73 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 8에 열거된 변형으로부터 선택된 골격 염기 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
75. 실시형태 1 내지 실시형태 74 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 표 9에 열거된 변형으로부터 선택된 골격 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
76. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 제1 유형의 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
77. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드 및 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 제2 유형의 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
78. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드 상의 비자연적으로 발생하는 변형 및 제2 유형의 뉴클레오타이드 상의 비자연적으로 발생하는 변형은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
79. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드 상의 비자연적으로 발생하는 변형 및 제2 유형의 뉴클레오타이드 상의 비자연적으로 발생하는 변형은 상이한 비자연적으로 발생하는 변형인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
80. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 A, T, C, G 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
81. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 A, T, C, G 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
82. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 A인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
83. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 G인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
84. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 C인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
85. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 T인, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
86. 실시형태 76 또는 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드는 U인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
87. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드가 A인 경우, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 T, C, G 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
88. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드가 G인 경우, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 T, C, A 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
89. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드가 C인 경우, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 T, A, G 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
90. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드가 T인 경우, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 A, C, G 또는 U로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
91. 실시형태 77에 있어서, 제1 유형의 뉴클레오타이드가 U인 경우, 제2 유형의 뉴클레오타이드는 T, C, G 또는 A로부터 선택되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
92. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 비자연적인 변형은 퓨린(A 또는 G)에 있는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
93. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 비자연적인 변형은 퓨린(A 또는 G)에 있지 않는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
94. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 비자연적인 변형은 피리미딘(U, T 또는 C)에 있는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
95. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 비자연적인 변형은 피리미딘(U, T 또는 C)에 있지 않는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
96. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, DHD는 제1 서열, 제2 서열 및 제3 서열을 가지며, 선택적으로 이때 제1 서열 및 제3 서열은 줄기를 형성하고, 제2 서열은 예를 들어, 생리학적 조건 하에 루프를 형성하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
97. 실시형태 96에 있어서, DHD는 제1 서열 또는 제3 서열, 예를 들어, 줄기에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
98. 실시형태 96에 있어서, DHD는 제2 서열, 예를 들어, 루프에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
100. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, ACHD는 제1 서열, 제2 서열 및 제3 서열을 가지며, 선택적으로 이때 제1 서열 및 제3 서열은 줄기를 형성하고, 제2 서열은 예를 들어, 생리학적 조건 하에 루프를 형성하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
101. 실시형태 100에 있어서, ACHD는 제1 서열 또는 제3 서열, 예를 들어, 줄기에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
102. 실시형태 100에 있어서, ACHD는 제2 서열, 예를 들어, 루프에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
103. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, THD는 제1 서열, 제2 서열 및 제3 서열을 가지며, 선택적으로 이때 제1 서열 및 제3 서열은 줄기를 형성하고, 제2 서열은 예를 들어, 생리학적 조건 하에 루프를 형성하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
104. 실시형태 103에 있어서, THD는 제1 서열 또는 제3 서열, 예를 들어, 줄기에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
105. 실시형태 103에 있어서, THD는 제2 서열, 예를 들어, 루프에서 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
106. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, VLD는 1 내지 271개의 뉴클레오타이드를 갖는 가변 영역을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
107. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM은 비자연적으로 발생하는 변형 없이 적어도 X개의 인접 뉴클레오타이드를 포함하고, 이때 X는 10 초과인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
108. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 적어도 3개, 그러나 전부보다 적은 수의, 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
109. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 적어도 X개의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않으며, 이때 X = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
110. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 5, 10 또는 15개 이하의 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
111. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 5, 10 또는 15개 이하의 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
112. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, X를 명시하며, 이때 X는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로부터 선택된 아미노산인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
113. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, 표 8 또는 표 9에 제공된 코돈을 인식하는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
114. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM은 동족 TREM인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
115. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM은 비동족 TREM인, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
116. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 서열, 예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 451 중 임의의 하나에 의해 암호화되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
117. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SEQ ID NO: 562 내지 621 중 임의의 하나로부터 선택된 공통 서열에 의해 암호화되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
118. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나, 실시형태 22, 또는 실시형태 37에 있어서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SEQ ID NO: 622 내지 1187 중 임의의 하나로부터 선택된 공통 서열에 의해 암호화되는, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편.
119. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 약학적 조성물.
120. 실시형태 119에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 구성성분, 예를 들어, 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
121. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 지질 나노입자 제형.
122. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편의 제조 방법으로서, 제1 뉴클레오타이드를 제2 뉴클레오타이드에 연결하여 TREM을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
123. 실시형태 122에 있어서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 합성된 것(예를 들어, 비자연적으로 발생하는)인, 방법.
124. 실시형태 122 또는 실시형태 123에 있어서, 합성은 시험관 내에서 수행되는, 방법.
125. 실시형태 122에 있어서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 무세포 고체상 합성에 의해 제조되는, 방법.
126. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 세포.
127. 실시형태 122의 방법에 따라 제조된 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함하는 세포.
128. 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 제공하는 단계, 및
세포를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
129. 세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시키는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체를 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
130. TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 갖는 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 제시하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 제시하는 단계를 포함하는, 방법.
131. TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편-접촉된 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편-접촉된 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
132. TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 사용하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, TREM을 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
133. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 적용하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
134. TREM에 세포, 조직 또는 대상체를 노출시키는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편에 세포, 조직 또는 대상체를 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
135. TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 및 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 및 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
136. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 전달하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
137. 대사, 예를 들어, 세포소기관의 번역 능력을 조절하는 방법, 예를 들어, 생체 외 방법으로서,
세포소기관, 예를 들어, 미토콘드리아 또는 엽록체의 제제를 제공하는 단계, 및 세포소기관을 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
138. 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어, 대상체에서 대사, 예를 들어, 세포의 번역 능력을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 대상체에 제공, 예를 들어, 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
139. 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 세포에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계(이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 세포에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
세포를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 세포에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
140. 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 대상체에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계(이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 대상체에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
대상체를 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편과 접촉시켜(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 대상체에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
141. 동의 돌연변이(동의 돌연변이 코돈 또는 SMC)를 포함하는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
대상체를, 대상체에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 조성물과 접촉시켜, 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
142. 동의 돌연변이(동의 돌연변이 코돈 또는 SMC)를 포함하는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계(이때 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
세포를, 세포에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 TREM을 포함하는 조성물과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
143. 세포에서 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서,
단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함하는 방법:
세포를, 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
세포에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
144. 대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서,
단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함하는 방법:
대상체를, 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 임의의 하나의 TREM, 실시형태 22의 TREM 코어 단편, 또는 실시형태 37의 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
145. 실시형태 143 또는 144에 있어서, ORF에서의 돌연변이는 넌센스 돌연변이, 예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG로부터 선택된 조기 정지 코돈을 초래하는 것인, 방법.
146. 실시형태 143 또는 144에 있어서, TREM은 정지 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 포함하는, 방법.
나열된 실시형태 II
1000. 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 (본원에서 식별된 위치에서의) 뉴클레오타이드 또는 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된 (본원에서 식별된 위치에서의) 뉴클레오타이드를 포함하는 TREM.
1001. 실시형태 1000에 있어서, 다음 구조를 포함하는, TREM:
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2].
1002. 하기 식 A의 서열을 포함하는 TREM:
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2],
(상기 식에서,
독립적으로, [L1] 및 [VL 도메인]은 선택 사항이고;
[L1], [ASt 도메인1], [L2]-[DH 도메인], [L3], [ACH 도메인], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하고;
이때,
(a) TREM은 (i) 단백질 합성을 지원하거나, (ii) 합성효소에 의해 하전되거나, (iii) 신장 인자에 의해 결합되거나, (iv) 아미노산을 펩타이드 사슬에 도입하거나, (v) 신장을 지원하거나, (vi) 개시를 지원하는 능력을 갖고/갖거나;
(b) TREM은 비자연적으로 발생하는 변형 없이 X1개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고/하거나(이때 X1은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과임);
(c) TREM은 X2개의 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나(이때 X2는 2, 3, 4 또는 그 초과임);
(d) TREM은 X3개의 상이한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나(이때 X3은 2, 3, 4 또는 그 초과임);
(e) 3개의 뉴클레오타이드, 이때 전부보다 적은 수의, 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나;
(f) X4개의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않고/않거나(이때 X4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 이상임);
(g) 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하고/하거나;
(h) 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)는 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않고/않거나, ACH 도메인은 비연장된 안티코돈을 포함함).
1003. 실시형태 1000 내지 실시형태 1002 중 임의의 것에 있어서,
(a) TREM은 (i) 단백질 합성을 지원하거나, (ii) 합성효소에 의해 하전되거나, (iii) 신장 인자에 의해 결합되거나, (iv) 아미노산을 펩타이드 사슬에 도입하거나, (v) 신장을 지원하거나, (vi) 개시를 지원하는 능력을 갖는, TREM.
1004. 실시형태 1000 내지 실시형태 1003 중 임의의 것에 있어서,
(b) TREM은 비자연적으로 발생하는 변형 없이 X1개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하며, 이때 X1은 10 이상인, TREM.
1005. 실시형태 1000 내지 실시형태 1004 중 임의의 것에 있어서, TREM은 X2개의 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하며, 이때 X2는 2, 3, 4 또는 그 초과인, TREM.
1006. 실시형태 1000 내지 실시형태 1005 중 임의의 것에 있어서,
(c) TREM은 X3개의 상이한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하며, 이때 X3은 2, 3, 4 또는 그 초과인, TREM.
1007. 실시형태 1000 내지 실시형태 1006 중 임의의 것에 있어서,
(d) 3개의 뉴클레오타이드, 이때 전부보다 적은 수의, 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM.
1008. 실시형태 1000 내지 실시형태 1007 중 임의의 것에 있어서,
(e) X4개의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않으며, 이때 X4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 이상인, TREM.
1009. 실시형태 1000 내지 실시형태 1008 중 임의의 것에 있어서,
(f) 5, 10 또는 15개 이하의 뉴클레오타이드 유형(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM.
1010. 실시형태 1000 내지 실시형태 1009 중 임의의 것에 있어서,
(g) 5, 10 또는 15개 이하의 유형의 뉴클레오타이드(예를 들어, A, T, C, G 또는 U)는 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않고/않거나, ACH 도메인은 비연장된 안티코돈을 포함하는, TREM.
1011. 실시형태 1000 내지 실시형태 1010 중 임의의 것에 있어서, ACH 도메인은 비연장된 안티코돈을 포함하거나, 연장된 안티코돈을 포함하지 않는, TREM.
1012. TREM의 일부를 포함하는 TREM 단편으로서, TERM은 하기 식 A의 서열을 포함하고,
[L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2],
TREM 단편은 다음을 포함하는, TREM 단편:
비자연적으로 발생하는 변형; 및
다음 중 1개, 2개, 3개 또는 전부 또는 이의 임의의 조합:
(a) TREM 절반부(예를 들어, ACH 도메인, 예를 들어, 안티코돈 서열에서의 절단으로부터 유래됨, 예를 들어, 5' 절반부 또는 3' 절반부);
(b) 5' 단편(예를 들어, DH 도메인 또는 ACH 도메인에서의 절단으로부터의, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편);
(c) 3' 단편(예를 들어, TH 도메인의 절단으로부터의, 예를 들어, 3' 말단을 포함하는 단편); 또는
(d) 내부 단편(예를 들어, ACH 도메인, DH 도메인 또는 TH 도메인 중 임의의 하나의 절단으로부터 유래됨).
1013. 실시형태 1000 내지 실시형태 1012 중 임의의 것에 있어서, 뉴클레오타이드 당 모이어티(2'-변형) 상에 또는 TREM 골격에 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1014. 실시형태 1000 내지 실시형태 1013중 임의의 것에 있어서,
당 모이어티 상의 2' 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1015. 실시형태 1000 내지 실시형태 1014 중 임의의 것에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76, SEQ ID NO: 993의 뉴클레오타이드 1-85, 또는 SEQ ID NO: 1079의 뉴클레오타이드 1 내지 75 중 임의의 것에 상응하는, TREM 또는 TREM 단편.
1016. 실시형태 1000 내지 실시형태 1015에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1017. 실시형태 1000 내지 실시형태 1016에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1018. 실시형태 1000 내지 실시형태 1017에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1019. 실시형태 1000 내지 실시형태 1018에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1020. 실시형태 1000 내지 실시형태 1019에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1021. 실시형태 1000 내지 실시형태 1020에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1022. 실시형태 1000 내지 실시형태 10021에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1023. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 4, 6, 10, 12, 13, 17, 18, 20, 22, 29, 30, 42, 43, 45, 50, 52, 56, 59, 61, 65, 66, 68, 69, 71, 72 및 73 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1024. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 20, 29, 33, 40, 41, 44, 45, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 59, 61, 62, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 75 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1025. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 4, 14, 15, 16, 17, 20, 29, 44, 45, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 57, 59, 65, 72 및 73 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1026. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 33, 54, 59, 62, 63, 72 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1027. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 37, 38, 44, 45, 46, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 73 및 74 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1028. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 17, 18, 20, 29, 30, 50, 52 및 73 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1029. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 993의 뉴클레오타이드 1, 4, 5, 34, 38, 39, 61, 79, 80 및 82 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1030. 실시형태 1000 내지 실시형태 1022에 있어서, SEQ ID NO: 1079의 뉴클레오타이드 1, 4, 12, 13, 17, 18, 23, 28, 29, 30, 38, 39, 41, 44, 48, 49, 51, 52, 53, 58, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 71, 72, 73, 74 및 75 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1031. 실시형태 1000 내지 실시형태 1014에 있어서, 2' 비자연적으로 발생하는 변형은 에스테르, 할로, 수소, 알킬 기를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1032. 실시형태 1000 내지 실시형태 1014에 있어서, 2' 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-OMe 모이어티를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1033. 실시형태 1000 내지 실시형태 1024에 있어서, 2' 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-MOE 모이어티를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1034. 실시형태 1000 내지 실시형태 1014에 있어서, 2' 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-할로(예를 들어, 2'-F 또는 2'Cl)를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1035. 실시형태 1000 내지 실시형태 1014에 있어서, 2' 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-데옥시 기(예를 들어, 2'-H)를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1036. 실시형태 1000 내지 실시형태 1035에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된, 예를 들어, 당 모이어티 상의 2' 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1037. 실시형태 1036 중 임의의 것에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하고, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1038. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1039. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1040. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1041. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1042. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1043. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1044. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1045. 실시형태 1036에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 하나에 상응하고, 비자연적으로 발생하는 변형, 예를 들어, 당 상의 2' 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1046. 실시형태 1036에 있어서, SEQ ID NO: 993의 뉴클레오타이드 1 내지 85 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 비자연적으로 발생하는 변형, 예를 들어, 당 상의 2' 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1047. 실시형태 1036에 있어서, SEQ ID NO: 1079의 뉴클레오타이드 1 내지 75 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 비자연적으로 발생하는 변형, 예를 들어, 당 상의 2' 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1048. 실시형태 1000 내지 실시형태 1047 중 임의의 하나에 있어서, 2' OMe 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함는, TREM 또는 TREM 단편.
1049. 실시형태 1000 내지 실시형태 1048에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1050. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1051. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1052. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1053. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1054. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1055. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1056. 실시형태 1048 내지 실시형태 1049 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1057. 실시형태 1048 내지 실시형태 1056 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622(예를 들어, 표 15의 서열)의 뉴클레오타이드 1, 2, 4, 6, 10, 12, 13, 17, 18, 20, 22, 29, 30, 42, 43, 45, 50, 52, 56, 59, 61, 65, 66, 68, 69, 71, 72 및 73 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1058. 실시형태 1000 내지 실시형태 1047 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된, 예를 들어, 당 모이어티 상의 2' OMe 변형이 결여된 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1059. 실시형태 1058에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하고 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, 예를 들어, 당 모이어티 상의 2' OMe 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1060. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1061. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1062. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1063. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1064. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1065. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1066. 실시형태 1058 내지 실시형태 1059 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1067. 실시형태 1000 내지 실시형태 1066 중 임의의 하나에 있어서, 당 모이어티 상의 2' 할로, 예를 들어, 2' 플루오로, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1068. 실시형태 1067에 있어서, 2' 할로는 2' 플루오로인, TREM 또는 TREM 단편.
1069. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1070. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1071. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1072. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1073. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1074. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1075. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1076. 실시형태 1067 내지 실시형태 1068 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1077. 실시형태 1067 내지 실시형태 1076 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 20, 29, 33, 40, 41, 44, 45, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 59, 61, 62, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 75 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1078. 실시형태 1000 내지 실시형태 1035 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된, 예를 들어, 당 모이어티 상의 2' 할로, 예를 들어, 2' 플루오로, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1079. 실시형태 1078에 있어서, 2' 할로는 2' 플루오로인, TREM 또는 TREM 단편.
1080. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하고, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1081. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1082. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1083. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1084. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1085. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1086. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1087. 실시형태 1078 내지 실시형태 1079 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1088. 실시형태 1000 내지 실시형태 1013중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 20, 29, 33, 40, 41, 44, 45, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 59, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 71, 72, 75 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 비자연적으로 발생하는 변형, 예를 들어, 당 상의 2' 플루오로 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1089. 실시형태 1000 내지 실시형태 1088 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2' 데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1090. 실시형태 1084에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1091. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 ASt 도메인1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1092. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1093. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1094. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1095. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1096. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 2' 데옥시 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1097. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1098. 실시형태 1089 내지 실시형태 1090 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 33, 54, 59, 62, 63, 72 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 2' 데옥시 뉴클레오타이드인, TREM 또는 TREM 단편.
1099. 실시형태 1000 내지 실시형태 1092 중 임의의 하나에 있어서, 2'-OH 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1100. 실시형태 1099에 있어서, 2'-OH 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는, TREM 또는 TREM 단편.
1101. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1102. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1103. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1104. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1105. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1106. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1107. 실시형태 1099 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1109. 실시형태 1000 내지 실시형태 1100 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 33, 54, 59, 62, 63, 72 및 76 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 2'-OH 뉴클레오타이드인, TREM 또는 TREM 단편.
1110. 실시형태 1000 내지 실시형태 1109 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2' 메톡시에틸(MOE) 뉴클레오타이드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1111. 실시형태 1110에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는, TREM 또는 TREM 단편.
1112. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1113. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1114. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1115. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1116. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1117. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1118. 실시형태 1110 내지 실시형태 1111 중 임의의 하나에 있어서, 2'-MOE 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1119. 실시형태 1110 내지 실시형태 1118 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 4, 14, 15, 16, 17, 20, 29, 44, 45, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 57, 59, 65, 72 및 73 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 2'-MOE 뉴클레오타이드인, TREM 또는 TREM 단편.
1120. 실시형태 1000 내지 실시형태 1109 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된, 예를 들어, 당 모이어티 상의 2-MOE, 예를 들어, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여된 뉴클레오티드를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1121. 실시형태 1120에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하고, 비자연적으로 발생하는 변형이 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1122. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인 1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1123. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1124. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1125. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1126. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1127. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1128. 실시형태 1120 내지 실시형태 1121 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1129. 실시형태 1120 내지 실시형태 1128 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 4, 14, 15, 16, 17, 20, 29, 44, 45, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 57, 59, 65, 72 및 73 중 임의의 하나에 상응하고 2'-MOE 뉴클레오타이드가 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1130. 실시형태 1000 내지 실시형태 1129 중 임의의 하나에 있어서, 변형된 골격, 예를 들어, 뉴클레오타이드의 당 모이어티의 5' 또는 3' 탄소에 부착된 포스페이트 모이어티의 변형을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1131. 실시형태 1130에 있어서, 5' 탄소에 부착된 포스페이트 모이어티는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1132. 실시형태 1130에 있어서, 3' 탄소에 부착된 포스페이트 모이어티는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1133. 실시형태 1130에 있어서, 변형은 포스포티오에이트 모이어티를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1134. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는 뉴클레오타이드는 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1135. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 ASt 도메인1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1136. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1137. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1138. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1139. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1140. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, 변형된 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1141. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133 중 임의의 하나에 있어서, 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1142. 실시형태 1130 내지 실시형태 1133에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 37, 38, 44, 45, 46, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 73 및 74 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 예를 들어, 포스포로티오에이트 모이어티로 골격 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1142. 실시형태 1130 내지 실시형태 1141에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 14, 15, 16, 17, 18, 20, 44, 45, 47, 54, 56, 57 및 59 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 예를 들어, 포스포로티오에이트 모이어티로 골격 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1143. 실시형태 1000 내지 실시형태 1142에 있어서, 골격 변형, 예를 들어, 포스포로티오에이트 모이어티가 결여되는, TREM 또는 TREM 단편.
1144. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 것에 상응하는, TREM 또는 TREM 단편.
1145. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 ASt 도메인1에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1146. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 DH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1147. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 ACH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1148. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 VL 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1149. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 TH 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1150. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 ASt 도메인2에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1151. 실시형태 1143에 있어서, 골격 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4])에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1152. 실시형태 1000 내지 실시형태 1151 중 임의의 하나에 있어서, SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 37, 38, 44, 45, 46, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 73 및 74 중 임의의 하나에 상응하는 뉴클레오타이드는 골격 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1153. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1154. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1155. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1156. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1157. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1158. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1159. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1160. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1161. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1162. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1163. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1164. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 서열에 대해 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1165. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대해 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1166. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1167. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-O Me로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1168. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1169. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1170. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 서열에 대해 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1171. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-MOE로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1172. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-MOE로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1173. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-MOE로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1174. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1175. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1176. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1177. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-플루오로로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1178. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-플루오로로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1179. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-플루오로로 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1180. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1181. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1182. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1183. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-데옥시가 되도록 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1184. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-데옥시가 되도록 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1185. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 2'-데옥시가 되도록 변형되는, TREM 또는 TREM 단편.
1186. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1187. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1188. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1189. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 포스포로테이트를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1190. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 포스포로테이트를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1191. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 포스포로테이트를 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1192. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 3인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1193. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 2인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1194. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 서열에 대한 100 nm의 값이 1인 변형된 위치에 상응하는 위치는 변형되지 않는, TREM 또는 TREM 단편.
1195. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, TREM은 표 1의 아미노산에 특이적인 안티코돈을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1196. 실시형태 1000 내지 실시형태 1152 중 임의의 하나에 있어서, TREM은 표 1의 안티코돈을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1197. 실시형태 1000 내지 실시형태 1196 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1198. 실시형태 1197에 있어서, 제3의 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 것을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1199. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형은 동일한 비자연적으로 발생하는 변형인 것을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1200. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형은 상이한 비자연적으로 발생하는 변형인 것을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1201. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형이 동일한 뉴클레오타이드 상에 있다는 것을 포함하는, TREM 또는 TREM 단편.
1202. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형은 상이한 뉴클레오타이드 상에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1203. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형은 동일한 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1204. 실시형태 1197 내지 실시형태 1198 중 임의의 하나에 있어서, 제1 및 제2의 비자연적으로 발생하는 변형은 상이한 도메인에 있는, TREM 또는 TREM 단편.
1205. 실시형태 1000 내지 실시형태 1204 중 임의의 하나에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 도메인은 기능, 예를 들어, 본원에 기술된 도메인 기능을 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1206. 실시형태 1000 내지 실시형태 1205 중 임의의 하나에 있어서, TREM은 본원에 기술된 서열, 예를 들어, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 993 또는 SEQ ID NO: 1079, 또는, 예를 들어 표 9 또는 표 10으로부터의, 본원에 기술된 공통 서열과 적어도 X% 서열 서열 동일성을 가지며, 이때 X = 60, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95인, TREM 또는 TREM 단편.
1207. 실시형태 1206에 있어서, X = 60인, TREM 또는 TREM 단편.
1208. 실시형태 1206에 있어서, X = 70인, TREM 또는 TREM 단편.
1209. 실시형태 1206에 있어서, X = 75인, TREM 또는 TREM 단편.
1210. 실시형태 1206에 있어서, X = 80인, TREM 또는 TREM 단편.
1211. 실시형태 1206에 있어서, X = 85인, TREM 또는 TREM 단편.
1212. 실시형태 1206에 있어서, X = 90인, TREM 또는 TREM 단편.
1213. 실시형태 1206에 있어서, X = 95인, TREM 또는 TREM 단편.
1214. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 15 내지 표 22 중 임의의 것의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1215. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 15의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1216. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 16의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1217. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 17의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1218. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 18의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1219. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 19의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1220. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 20의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1221. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 21의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1222. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 표 22의 행에서 변형되는 위치에 상응하는 위치에서 변형된 뉴클레오타이드를 갖는, TREM 또는 TREM 단편.
1223. 실시형태 1001 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나에 있어서, 제1 위치에서의 변형된 뉴클레오타이드 및 제2 위치에서의 변형된 뉴클레오타이드를 가지며, 이때 제1 및 제2 위치는 표 22의 임의의 하나의 행에서 변형되는 위치에 상응하는, TREM 또는 TREM 단편.
1224. 실시형태 1000 내지 실시형태 1223 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 약학적 조성물.
1225. 실시형태 1224에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 구성성분, 예를 들어, 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
1226. 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편, 또는 청구항 1224 내지 청구항 1225 중 임의의 하나의 약학적 조성물을 포함하는 지질 나노입자 제형.
1227. 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편의 제조 방법으로서,
제1 뉴클레오타이드를 제2 뉴클레오타이드에 연결하여, TREM 또는 TREM 단편을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
1228. 실시형태 1227에 있어서, TREM 또는 TREM 단편은 비자연적으로 발생하는 것(예를 들어, 합성된 것)인, 방법.
1229. 실시형태 1227에 있어서, 합성은 시험관 내에서 수행되는, 방법.
1230. 실시형태 1227에 있어서, TREM 또는 TREM 단편은 무세포 고체상 합성에 의해 제조되는, 방법.
1231. 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 세포.
1232. 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 제공하는 단계, 및
세포를 TREM과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
1233. 세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시키는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 TREM과 접촉시켜, 세포, 조직, 또는 대상체를 TREM과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
1234. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM 또는 TREM 단편을 제시하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체에 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 제시하는 단계를 포함하는, 방법.
1235. TREM-접촉된 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, TREM-접촉된 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
1236. TREM을 사용하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, TREM을 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
1237. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 적용하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
1238. TREM에 세포, 조직 또는 대상체를 노출시키는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, TREM에 세포, 조직 또는 대상체를 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
1239. TREM, 및 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜, TREM, 및 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
1240. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 전달하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 세포, 조직 또는 대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
1241. 대사, 예를 들어, 세포소기관의 번역 능력을 조절하는 방법, 예를 들어, 생체 외 방법으로서,
세포소기관, 예를 들어, 미토콘드리아 또는 엽록체의 제제를 제공하는 단계, 및 세포소기관을 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
1242. 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어, 대상체에서 대사, 예를 들어, 세포의 번역 능력을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 대상체에 제공, 예를 들어, 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
1243. 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 세포에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계(이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 세포에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
세포를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜 (이때 TREM은 세포에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
1244. 제1 서열을 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
선택적으로, (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두의 풍부도에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 대상체에서 (i) 및 (ii)의 상대적 양에 대한 지식을 획득하는 단계(이때 (i)는 제1 서열을 갖는 ORF의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 tRNA 모이어티(제1 tRNA 모이어티)이고, (ii)는 대상체에서 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 갖는 이소-수용체 tRNA 모이어티(제2 tRNA 모이어티)임);
대상체를 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편과 접촉시켜(이때 TREM은 대상체에서 제1 tRNA 모이어티 및 제2 tRNA 모이어티의 상대적인 양을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안, 제1 서열을 갖는 코돈; 또는 제1 서열을 갖는 코돈 이외의 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐), 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
1245. 동의 돌연변이(동의 돌연변이 코돈 또는 SMC)를 포함하는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계(이때 TREM은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
대상체를, 대상체에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 조성물과 접촉시켜, 대상체에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
1246. 동의 돌연변이(동의 돌연변이 코돈 또는 SMC)를 포함하는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 방법으로서,
실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물을 제공하는 단계(이때 TREM은 SMC와 쌍을 형성하는 안티코돈 서열을 포함하는 이소-수용체 tRNA 모이어티(TREM)를 포함함);
세포를, 세포에서 tRNA 풀을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 TREM을 포함하는 조성물과 접촉시켜, 세포에서 tRNA 풀을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
1247. 세포에서 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서,
단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함하는 방법:
세포를, 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
세포에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
1248. 대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서,
단백질은 돌연변이를 갖는 코돈을 포함하는 내생성 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 핵산에 의해 암호화되고, 다음을 포함하는 방법:
대상체를, 암호화된 단백질의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 및/또는 시간 동안 실시형태 1000 내지 실시형태 1213 중 임의의 하나의 TREM 또는 TREM 단편을 포함하는 조성물과 접촉시켜,
(이때, TREM은 돌연변이를 갖는 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 가짐),
대상체에서 단백질의 발현을 조절하는 단계.
1249. 실시형태 1247 또는 실시형태 1248에 있어서, ORF에서의 돌연변이는 넌센스 돌연변이, 예를 들어 UAA, UGA 또는 UAG로부터 선택된 조기 정지 코돈을 초래하는 것인, 방법.
1250. 실시형태 1247 또는 1248에 있어서, TREM은 정지 코돈과 쌍을 형성하는 안티코돈을 포함하는, 방법.
본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상기 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 본원에 이들 전문이 참고로 포함된다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 제한하기 위한 것은 아니다.
본 개시내용은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 tRNA-기반 효과기 분자(TREM) 및 이와 관련된 방법을 특징으로 한다. 본원에 개시되어 있는 바와 같이, TREM은 다양한 세포 과정을 매개할 수 있는 복합 분자이다. 약학적 TREM 조성물, 예를 들어, 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 TREM은 이들 기능을 조절하기 위해 세포, 조직 또는 대상체에 투여될 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오타이드"란 용어는 당, 전형적으로 오량체 당; 핵염기; 및 포스페이트 연결기를 포함하는 엔티티를 지칭한다. 일 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 자연적으로 발생하는, 예를 들어, 인간 세포에서 자연적으로 발생하는, 뉴클레오타이드, 예를 들어, 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신 또는 우라실 뉴클레오타이드를 포함한다.
본원에서 뉴클레오타이드와 관련하여 사용되는 바와 같이, "변형"이란 용어는 대상 뉴클레오타이드의 화학 구조의 변형, 예를 들어, 공유 결합 변형을 지칭한다. 변형은 자연적으로 발생하거나, 비자연적으로 발생할 수 있다. 일 실시형태에서, 변형은 비자연적으로 발생한다. 일 실시형태에서, 변형은 자연적으로 발생한다. 일 실시형태에서, 변형은 합성 변형이다. 일 실시형태에서, 변형은 표 5, 6, 7, 8 또는 9에 제공된 변형이다.
뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, "비자연적으로 발생하는 변형"이란 용어는 (a) 세포, 예를 들어, 인간 세포가 내생성 tRNA에 대해 만들지 않는 변형; 또는 (b) 세포, 예를 들어, 인간 세포가 내생성 tRNA에 대해 만들 수 있는 변형이지만, 이러한 변형은 천연 tRNA에서 발생하지 않는 위치에 있으며, 예를 들어, 변형은 도메인, 링커 또는 아암에, 또는 본질적으로 이러한 변형을 갖지 않는 도메인, 링커 또는 아암 내의 뉴클레오타이드 및/또는 위치에 있는 변형을 지칭한다. 어느 경우든, 변형은 예를 들어, 무세포 반응에서, 예를 들어, 고체상 또는 액체상 합성 반응에서 합성적으로 첨가된다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 TREM의 서열이 포유동물 세포, 예를 들어, HEK293 세포주에서 발현되는 경우 (동일한 위치(location) 또는 배치(position)에서) 존재하지 않는 변형이다. 예시적인 비자연적으로 발생하는 변형은 표 5, 6, 7, 8 또는 9에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비자연적으로 발생하는 변형된 뉴클레오타이드"란 용어는 당, 핵염기 또는 포스페이트 모이어티 상의 또는 이의 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "자연적으로 발생하는 뉴클레오타이드"란 용어는 비자연적으로 발생하는 변형을 포함하지 않는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 일 실시형태에서, 이는 자연적으로 발생하는 변형을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "tRNA-기반 효과기 분자" 또는 "TREM"이란 용어는 하기 (a) 내지 (v)로부터의 구조 또는 특성을 포함하고, 재조합 TREM, 합성 TREM, 또는 이종성 세포로부터 발현된 TREM인 RNA 분자를 지칭한다. 본 발명에 기술되어 있는 TREM은 합성 분자이며, 예를 들어, 무세포 반응, 예를 들어, 고체상 또는 액체상 합성 반응에서 제조된다. TREM은 세포, 예를 들어, 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포에서 만들어진 내생성 tRNA 분자로부터 변형의 일차 서열, 유형 또는 위치와 관련하여 화학적으로 구별된다. TREM은 (a) 내지 (v)의 복수(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개)의 구조 및 기능을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, TREM은 이것이 제조되는 구조 또는 방법에 의해 평가할 때 비천연적이다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 구조 및 특성 중 하나 이상을 포함한다:
(a') "공통서열" 부문, 예를 들어 링커 1 영역에 제공된 공통 서열의 선택적 링커 영역;
(a) 아미노산과 결합하는 아미노산 부착 도메인, 예를 들어 수용자 줄기 도메인(acceptor stem domain; AStD)으로서, AStD는, 예를 들어 다른 야생형 tRNA에 존재하는 경우에 아미노산, 예를 들어 이의 동족 아미노산 또는 비동족 아미노산의 수용, 및 폴리펩타이드 사실의 개시 또는 신장에서의 아미노산(AA)의 전달을 매개하기에 충분한 RNA 서열을 포함하는 아미노산 부착 도메인. 전형적으로, AStD는 합성 효소 인식의 일부인 수용자 줄기 하전을 위한 3'-말단 아데노신(CCA)을 포함한다. 일 실시형태에서, AStD는 자연적으로 발생하는 AStD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 AStD와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 AStD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 AStD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 AStD 활성을 갖고, 기타 실시형태에서는 AStD 활성을 갖지 않는다. (당업자라면 표 1의 핵산에 의해 암호화된 서열로부터 본원에 언급된 도메인, 줄기, 루프 또는 다른 서열 특징부 중 임의의 것에 대한 적절한 상응하는 서열을 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자라면 표 1의 핵산에 의해 암호화된 tRNA 서열로부터의 AStD에 상응하는 서열을 결정할 수 있음).
일 실시형태에서, AStD는 "공통 서열" 부문에 제공된 공통 서열의 상응하는 서열에 속하거나, 1개, 2개, 5개 또는 10개 이하의 위치만큼 공통 서열과 상이하고;
일 실시형태에서, AStD는 식 IZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, AStD는 식 IIZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, AStD는 식 IIIZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타냄;
(a'-1) "공통 서열" 부문, 예를 들어 링커 2 영역에 제공된 공통 서열의 잔기 R8-R9를 포함하는 링커;
(b) 디하이드로우리딘 헤어핀 도메인(DHD)으로서, DHD는, 예를 들어 다른 야생형 tRNA에 존재하는 경우에 아미노아실-tRNA 합성 효소의 인식을 매개하기에 충분한 RNA 서열을 포함하고, 예를 들어 TREM의 아미노산 하전을 위한 아미노아실-tRNA 합성 효소에 대한 인식 부위로서 작용하는 디하이드로우리딘 헤어핀 도메인. 실시형태에서, DHD는 TREM의 3차 구조의 안정화를 매개한다. 일 실시형태에서, DHD는 자연적으로 발생하는 DHD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 DHD와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 DHD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 DHD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 DHD 활성을 갖고, 기타 실시형태에서는 DHD 활성을 갖지 않는다.
일 실시형태에서, DHD는 "공통 서열" 부문에 제공된 공통 서열의 상응하는 서열에 속하거나, 1개, 2개, 5개 또는 10개 이하의 위치만큼 공통 서열과 상이하고;
일 실시형태에서, DHD는 식 IZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, DHD는 식 IIZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, DHD는 IIIZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타냄;
(b'-1) "공통 서열" 부문, 예를 들어 링커 3 영역에 제공된 공통 서열의 잔기 R29를 포함하는 링커;
(c) mRNA 내의 각각의 코돈과 결합하는 안티코돈, 예를 들어 안티코돈 헤어핀 도메인(ACHD)으로서, ACHD는, 예를 들어 다른 야생형 tRNA에 존재하는 경우에 (흔들림(wobble)이 있는 또는 흔들림 없이) 코돈과의 쌍 형성을 매개하기에 충분한 서열, 예를 들어 안티코돈 삼중자(triplet)를 포함하고; 일 실시형태에서 ACHD는 자연적으로 발생하는 ACHD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 ACHD와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 안티코돈. 일 실시형태에서, TREM은 ACHD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 ACHD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 ACHD 활성을 갖고, 기타 실시형태에서는 ACHD 활성을 갖지 않는다.
일 실시형태에서, ACHD는 "공통 서열" 부문에 제공된 공통 서열의 상응하는 서열에 속하거나, 1개, 2개, 5개 또는 10개 이하의 위치만큼 공통 서열과 상이하고;
일 실시형태에서, ACHD는 식 IZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, ACHD는 식 IIZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, ACHD는 식 IIIZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타냄;
(d) 가변 루프 도메인(VLD)으로서, VLD는, 예를 들어 다른 야생형 tRNA에 존재하는 경우에 아미노아실-tRNA 합성 효소의 인식을 매개하기에 충분한 RNA 서열을 포함하고, 예를 들어 TREM의 아미노산 하전을 위한 아미노아실-tRNA 합성 효소에 대한 인식 부위로서 작용하는 가변 루프 도메인. 실시형태에서, VLD는 TREM의 3차 구조의 안정화를 매개한다. 일 실시형태에서, VLD는 TREM의 특이성을 조절하고, 예를 들어 증가시키고, 예를 들어 이의 동족 아미노산에 대해, 예를 들어 VLD는 TREM의 동족 어댑터 기능을 조절한다. 일 실시형태에서, VLD는 자연적으로 발생하는 VLD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 VLD와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 VLD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 VLD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 VLD 활성을 갖고, 기타 실시형태에서는 VLD 활성을 갖지 않는다.
일 실시형태에서, VLD는 "공통 서열" 부문에서 제공된 공통 서열의 상응하는 서열에 속한다.
일 실시형태에서, VLD는 "공통 서열" 부문에서 제공된 공통 서열의 잔기 -[R47]x를 포함하며, 이때 x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271);
(e) 티민 헤어핀 도메인(THD)으로서, THD는, 예를 들어 다른 야생형 tRNA에 존재하는 경우에 리보솜의 인식을 매개하기에 충분한 RNA 서열을 포함하고, 예를 들어 번역 동안 TREM-리보솜 복합체를 형성하도록 리보솜에 대한 인식 부위로서 작용하는 티민 헤어핀 도메인. 일 실시형태에서, THD는 자연적으로 발생하는 THD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 THD와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 THD, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 THD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 THD 활성을 갖고, 기타 실시형태에서는 THD 활성을 갖지 않는다.
일 실시형태에서, THD는 "공통 서열" 부문에 제공된 공통 서열의 상응하는 서열에 속하고, 또는 1개, 2개, 5개 또는 10개 이하의 위치만큼 공통 서열과 상이하고;
일 실시형태에서, THD는 식 IZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64를 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, THD는 식 IIZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64를 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고;
일 실시형태에서, THD는 식 IIIZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64를 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타냄;
(e'1) "공통 서열" 부문, 예를 들어 링커 4 영역에 제공된 공통 서열의 잔기 R72를 포함하는 링커;
(f) 생리적 조건 하에, 이는 줄기 구조 및 하나 또는 복수의 루프 구조, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 루프를 포함한다. 루프는 본원에 기술되어 있는 도메인, 예를 들어 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 도메인을 포함할 수 있다. 루프는 하나 또는 복수의 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 줄기 또는 루프 구조는 자연적으로 발생하는 줄기 또는 루프 구조, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 줄기 또는 루프 구조와 적어도 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, TREM은 줄기 또는 루프 구조, 예를 들어 표 1의 핵산에 의해 암호화된 줄기 또는 루프 구조의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 이때 실시형태에서 이의 단편은 줄기 또는 루프 구조의 활성을 갖고, 기타 실시형태에서 줄기 또는 루프 구조의 활성을 갖지 않고;
(g) 3차 구조, 예를 들어 L 형상의 3차 구조;
(h) 어댑터 기능, 즉 TREM은 아미노산, 예를 들어 이의 동족 아미노산의 수용, 및 폴리펩타이드 사슬의 개시 또는 신장에서 AA의 전달을 매개하고;
(i) 동족 어댑터 기능으로서, TREM은 폴리펩타이드 사슬을 개시 또는 신장시키기 위해 TREM의 안티코돈과 완전히 결합된 아미노산(예를 들어, 동족 아미노산)의 수용 및 혼입을 매개하는 동족 어댑터 기능;
(j) 비동족 어댑터 기능으로서, TREM은 폴리펩타이드 사슬의 개시 또는 신장에서 TREM의 안티코돈과 완전히 결합된 아미노산이 아닌 아미노산(예를 들어, 비동족 아미노산)의 수용 및 혼입을 매개하는 비동족 어댑터 기능;
(k) 조절 기능, 예를 들어 후성적 기능(예를 들어, 유전자 침묵 기능 또는 신호전달 경로 조절 기능), 세포 운명 조절 기능, mRNA 안정성 조절 기능, 단백질 안정성 조절 기능, 단백질 형질도입 조절 기능 또는 단백질 구획화 기능;
(l) 리보솜 결합을 가능케 하는 구조;
(m) 전사 후 변형, 예를 들어 자연적으로 발생하는 전사 후 변형;
(n) tRNA의 기능적 특성, 예를 들어 tRNA가 보유하는 특성 (h) 내지 특성 (k) 중 임의의 것을 저해하는 능력;
(o) 세포 운명을 조절하는 능력;
(p) 리보솜 점유도를 조절하는 능력;
(q) 단백질 번역을 조절하는 능력;
(r) mRNA 안정성을 조절하는 능력;
(s) 단백질 접힘 및 구조를 조절하는 능력;
(t) 단백질 형질도입 또는 구획화를 조절하는 능력;
(u) 단백질 안정성을 조절하는 능력; 또는
(v) 신호전달 경로, 예를 들어 세포 신호전달 경로를 조절하는 능력.
일 실시형태에서, TREM은 전장 tRNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a) 및 (e)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a) 및 (c)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c) 및 (h)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h) 및 (b)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h) 및 (e)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (b) 및 (e)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (b), (e) 및 (g)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h) 및 (m)을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (g)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (b)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (e)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (m), (g), (b) 및 (e)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 특성 (a), (c), (h), (m), (g), (b), (e) 및 (q)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은,
(i) 아미노산과 결합하는 아미노산 부착 도메인(예를 들어, 본원에 (a)에 기술되어 있는 바와 같은 AStD); 및
(ii) mRNA 내의 각각의 코돈과 결합하는 안티코돈(예를 들어, 본원에 (c)에 기술되어 있는 바와 같은 ACHD)을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 (ii)에 대한 (i)의 공유 결합을 제공하는 가요성 RNA 링커를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 단백질 번역을 매개한다.
일 실시형태에서, TREM은 제1과 제2 구조 또는 도메인 사이에 공유 결합을 제공하는 링커, 예를 들어 RNA 링커, 예를 들어 가요성 RNA 링커를 포함한다. 일 실시형태에서, RNA 링커는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 리보뉴클레오타이드를 포함한다. TREM은 하나 또는 복수의 링커를 포함할 수 있으며, 예를 들어 실시형태에서 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 포함하는 TREM은 제1과 제2 도메인 사이에 제1 링커를 갖고, 제3 도메인과 다른 도메인 사이에 제2 링커를 갖는다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 식 A의 서열을 포함한다: [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2].
일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나, 이와 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 리보뉴클레오타이드만큼 차이가 나는 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나, 이에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 리보뉴클레오타이드만큼 차이가 나는 TREM 도메인, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는 TREM 도메인, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 나열된 DNA 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는 TREM 도메인, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 길이가 76 내지 90개의 뉴클레오타이드이다. 실시형태에서, TREM 또는 이의 단편 또는 기능성 단편은 10개 내지 90개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 80개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 70개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 60개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 50개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 40개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 30개의 뉴클레오타이드, 10개 내지 20개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 90개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 80개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 70개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 60개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 50개의 뉴클레오타이드, 20개 내지 40개의 뉴클레오타이드, 30개 내지 90개의 뉴클레오타이드, 30개 내지 80개의 뉴클레오타이드, 30개 내지 70개의 뉴클레오타이드, 30개 내지 60개의 뉴클레오타이드 또는 30개 내지 50개의 뉴클레오타이드다.
일 실시형태에서, TREM은 아미노아실 tRNA 합성 효소에 의해 아미노산으로 아미노아실화, 예를 들어 하전된다.
일 실시형태에서, TREM은 아미노산으로 하전되지 않으며, 예를 들어 하전되지 않은 TREM(uTREM)이다.
일 실시형태에서, TREM은 전장 미만의 tRNA를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 tRNA의 자연적으로 발생하는 단편 또는 비자연적으로 발생하는 단편에 상응할 수 있다. 예시적인 단편은 TREM 절반부(예를 들어, ACHD, 예를 들어 안티코돈 서열 내의 개열로부터의 절반부, 예를 들어 5' 절반부 또는 3' 절반부); 5' 단편(예를 들어, 5' 말단, 예를 들어 DHD 또는 ACHD 내의 개열로부터의 5' 말단을 포함하는 단편); 3' 단편(예를 들어, 3' 말단, 예를 들어 THD 내의 개열로부터의 3' 말단을 포함하는 단편); 또는 내부 단편(예를 들어, ACHD, DHD 또는 THD 중 하나 이상에서의 개열로부터의 내부 단편)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TREM 코어 단편"이란 용어는 하기 식 B의 서열의 일부를 지칭한다: [L1]y-[ASt 도메인1]x-[L2]y-[DH 도메인]y-[L3]y-[ACH 도메인]x-[VL 도메인]y-[TH 도메인]y-[L4]y-[ASt 도메인2]x, 이때 x = 1 및 y = 0 또는 1임.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TREM 단편"은 TREM의 일부를 지칭하며, 여기서 TREM은 하기 식 A의 서열을 포함한다: [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2].
본원에서 사용되는 바와 같이, "동족 어댑터 기능 TREM"이란 용어는 TREM의 안티코돈과 자연적으로 연관된 AA(동족 AA)와의 개시 또는 연장을 매개하는 TREM을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "감소된 발현"이란 용어는 참고물질과의 비교 시의 감소를 지칭하며, 예를 들어 변경된 제어 영역 또는 약제의 첨가가 대상 생성물의 감소된 발현을 초래하는 경우에 이는 변경 또는 첨가 없이 다른 유사한 세포에 비해 감소된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "외생성 핵산"이란 용어는 참고 세포, 예를 들어 외생성 핵산이 도입된 세포에서 가장 가까운 서열에 존재하지 않거나 가장 가까운 서열과 적어도 1개의 뉴클레오타이드만큼 상이한 핵산 서열을 지칭한다. 일 실시형태에서, 외생성 핵산은 TREM을 암호화하는 핵산을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "외생성 TREM"이란 용어는,
(a) 참고 세포, 예를 들어 외생성 핵산이 도입된 세포에서 가장 가까운 서열 tRNA로부터 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 1개의 전사 후 변형만큼 상이하거나;
(b) 전사된 세포가 아닌 세포 내로 도입되어 있거나;
(c) 자연적으로 발생하는 세포가 아닌 세포에 존재하거나;
(d) 비야생형인 발현 프로파일, 예를 들어 수준 또는 분포를 가지며, 예를 들어 야생형보다 높은 수준에서 발현되는 TREM을 지칭한다. 일 실시형태에서, 발현 프로파일은 발현을 조절하는 핵산 내로 도입된 변화에 의해, 또는 RNA 분자의 발현을 조절하는 약제의 첨가에 의해 매개될 수 있다. 일 실시형태에서, 외생성 TREM은 특성 (a) 내지 특성 (d) 중 1개, 2개, 3개 또는 4개를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "GMP 등급 조성물"이란 용어는 현행의 우수 제조 관리 기준(cGMP) 가이드라인, 또는 기타 유사한 요건을 준수하는 조성물을 지칭한다. 일 실시형태에서, GMP 등급 조성물은 약학적 제품으로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "증가하는" 및 "감소하는"이란 용어는 참고물질에 비해 특정 측정의 기능, 발현 또는 활성의 양의 더 많은 또는 더 적은 양을 각자 초래하는 조절을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술되어 있는 TREM의 세포, 조직 또는 대상체에 대한 투여 이후, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 측정 마커(예를 들어, 단백질 번역, mRNA 안정성, 단백질 접힘)의 양은 투여 전 마커의 양에 비해 또는 음성 대조군 약제의 효과에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%, 2배, 3배, 5배, 10배 또는 그 초과만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 측정은 투여가 인용된 효과를 가졌던 시간에, 예를 들어 치료가 시작된 후 적어도 12시간, 24시간, 1주, 1개월, 3개월 또는 6개월에 투여 이후에 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "증가된 발현"이란 용어는 참고물질과의 비교 시의 증가를 지칭하며, 예를 들어 변경된 제어 영역 또는 약제의 첨가가 대상 생성물의 증가된 발현을 초래하는 경우에 이는 변경 또는 첨가 없이 다른 유사한 세포에 비해 증가된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비동족 어댑터 기능 TREM"이란 용어는 TREM의 안티코돈과 본질적으로 연관된 AA가 아닌 AA(비동족 AA)를 이용한 개시 또는 신장을 매개하는 TREM을 지칭한다. 일 실시형태에서, 비동족 어댑터 기능 TREM은 또한 잘못 하전된 TREM(mTREM)으로서 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비자연적으로 발생하는 서열"이란 용어는 아데닌이 아데닌의 유사체가 아닌 잔기로 대체되고, 시토신이 시토신의 유사체가 아닌 잔기로 대체되며, 구아닌이 구아닌의 유사체가 아닌 잔기로 대체되고, 우라실이 우라실의 유사체가 아닌 잔기로 대체된 서열을 지칭한다. 유사체는 리보뉴클레오타이드 A, G, C 또는 U의 임의의 가능한 유도체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 리보뉴클레오타이드 A, G, C 또는 U 중 임의의 하나의 유도체를 갖는 서열은 비자연적으로 발생하는 서열이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적 TREM 조성물"이란 용어는 약학적 용도에 적합한 TREM 조성물을 지칭한다. 전형적으로, 약학적 TREM 조성물은 약학적 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 약학적 TREM 조성물 내의 유일한 활성 성분일 것이다. 실시형태에서, 약학적 TREM 조성물은 숙주 세포 단백질, DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA, 내독소 및 박테리아가 없거나, 실질적으로 없거나, 약학적으로 허용 가능한 양 미만으로 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상 분자, 예를 들어, TREM, RNA 또는 tRNA와 관련하여 "전사 후 가공"이란 용어는 대상 분자의 공유 결합 변형을 지칭한다. 일 실시형태에서, 공유 결합 변형은 전사 후에 발생한다. 일 실시형태에서, 공유 결합 변형은 전사와 동시에 발생한다. 일 실시형태에서, 변형은 생체 내에서, 예를 들어 TREM을 생성하기 위해 사용되는 세포에서 이루어진다. 일 실시형태에서, 변형은 생체 외에서 이루어지며, 예를 들어 TREM을 생성한 세포로부터 단리 또는 수득된 TREM에 대해 이루어진다. 일 실시형태에서, 전사 후 변형은 표 2에 열거된 전사 후 변형으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "합성 TREM"이란 용어는 TREM을 암호화하는 내생성 핵산을 갖는 세포 이외에서 또는 세포에 의해 합성된 TREM을 지칭하며, 예를 들어 합성 TREAM은 무세포 고체상 합성에 의해 합성된다. 합성 TREM은 천연 tRNA와 동일하거나 상이한 서열 또는 3차 구조를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재조합 TREM"이란 용어는 TREM의 생성을 매개하는 변형을 갖는, 인간 개입에 의해 변형된 세포에서 발현되는 TREM을 지칭하며, 예를 들어 세포는 TREM을 암호화하는 외생성 서열, 또는 TREM의 발현, 예를 들어, 전사 발현을 매개하는 변형 또는 전사 후 변형을 포함한다. 재조합 TREM은 참고 tRNA, 예를 들어 천연 tRNA와 동일하거나 상이한 서열, 전사 후 변형의 세트, 또는 3차 구조를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "tRNA"란 용어는 천연 상태의 자연적으로 발생하는 전이 리보핵산을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TREM 조성물"이란 용어는 복수의 TREM, 복수의 TREM 코어 단편 및/또는 복수의 TREM 단편을 포함하는 조성물을 지칭한다. TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 단일 종만을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 제1 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종; 및 제2 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 X개의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종을 포함하며, 이때 X = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1의 핵산에 의해 암호화되는 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖거나, 이와 100% 동일성을 갖는다. TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 건조 중량의 TREM이다(액체 조성물의 경우, 건조 중량은 실질적으로 모든 액체의 제거 후의 중량, 예를 들어 동결건조 후의 중량을 지칭함). 일 실시형태에서, 조성물은 액체이다. 일 실시형태에서, 조성물은 건조 물질, 예를 들어 동결건조 물질이다. 일 실시형태에서, 조성물은 냉동 조성물이다. 일 실시형태에서, 조성물은 멸균된 것이다. 일 실시형태에서, 조성물은 적어도 0.5 g, 1.0 g, 5.0 g, 10 g, 15 g, 25 g, 50 g, 100 g, 200 g, 400 g 또는 500 g(예를 들어, 건조 중량으로 결정한 바와 같음)의 TREM을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 조성물 중 TREM의 적어도 X%는 선택된 위치에서 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, X는 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.5이다.
일 실시형태에서, TREM 조성물 중 TREM의 적어도 X%는 제1 위치에서 비자연적으로 발생하는 변형 및 제2 위치에서 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, X는 독립적으로 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.5이다. 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 변형은 동일하다. 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 변형은 상이하다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 뉴클레오타이드는 동일하며, 예를 들어 둘 다 아데닌이다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 뉴클레오타이드는 상이하며, 예를 들어 하나는 아데닌이고, 하나는 티민이다.
일 실시형태에서, TREM 조성물 중 TREM의 적어도 X%는 제1 위치에서 비자연적으로 발생하는 변형을 갖고, Y% 미만은 제2 위치에서 비자연적으로 발생하는 변형을 가지며, 이때 X는 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.5이고, Y는 20, 20, 5, 2, 1, 0.1 또는 0.01이다. 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 뉴클레오타이드는 동일하며, 예를 들어 둘 다 아데닌이다. 실시형태에서, 제1 및 제2 위치에서의 뉴클레오타이드는 상이하며, 예를 들어 하나는 아데닌이고, 하나는 티민이다.
TREM, TREM 코어 단편 및 TREM 단편
"tRNA-기반 효과기 분자" 또는 "TREM"은 본원에 기술되어 있는 특성 중 하나 이상을 포함하는 RNA 분자를 지칭한다. TREM은 예를 들어 표 4, 5, 6 또는 7에 제공된 바와 같은 비자연적으로 발생하는 변형을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 식 A의 서열을 포함하는 TREM; 하기 식 B의 서열을 포함하는 TREM 코어 단편; 또는 TREM이 하기 식 A의 서열을 포함하는 TREM의 일부를 포함하는 TREM 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM은 하기 식 A의 서열을 포함한다: [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[AST 도메인2]. 일 실시형태에서, [VL 도메인]은 선택 사항이다. 일 실시형태에서, [L1]은 선택 사항이다.
일 실시형태에서, TREM 코어 단편은 하기 식 B의 서열을 포함한다: [L1]y-[ASt 도메인1]x-[L2]y-[DH 도메인]y-[L3]y-[ACH 도메인]x-[VL 도메인]y-[TH 도메인]y-[L4]y-[ASt 도메인2]x, 이때 x = 1 및 y = 0 또는 1임. 일 실시형태에서, y = 0이다. 일 실시형태에서, y = 1이다.
일 실시형태에서, TREM 단편은 TREM의 일부를 포함하고, 여기서 TREM은 하기 식 A의 서열을 포함하고: [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2], 여기서 TREM 단편은 다음 중 1개, 2개, 3개 또는 전부 또는 이의 임의의 조합을 포함한다: TREM 절반부(예를 들어, ACH 도메인, 예를 들어, 안티코돈 서열에서의 절단으로부터 유래됨, 예를 들어, 5' 절반부 또는 3' 절반부); 5' 단편(예를 들어, DH 도메인 또는 ACH 도메인에서의 절단으로부터의, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편); 3' 단편(예를 들어, TH 도메인의 절단으로부터의, 예를 들어, 3' 말단을 포함하는 단편); 또는 내부 단편(예를 들어, ACH 도메인, DH 도메인 또는 TH 도메인 중 임의의 하나의 절단으로부터 유래됨). 예시적인 TREM 단편은 TREM 절반부(예를 들어, ACHD에서의 절단으로부터 유래됨, 예를 들어, 5'TREM 절반부 또는 3' TREM 절반부), 5' 단편(예를 들어, DHD 또는 ACHD에서의 절단으로부터의 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편), 3' 단편(예를 들어, THD에서의 절단으로부터의, 예를 들어, TREM의 3' 말단을 포함하는 단편) 또는 내부 단편(예를 들어, ACHD, DHD 또는 THD 중 임의의 하나의 절단으로부터 유래됨)을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 아미노산(예를 들어, 동족 아미노산)으로 하전될 수 있거나; 비동족 아미노산으로 하전될 수 있거나(예를 들어, 잘못 하전된 TREM(mTREM)); 아미노산으로 하전될 수 없다(예를 들어, 하전되지 않은 TREM(uTREM)). 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로부터 선택된 아미노산으로 하전될 수 있다.
일부 실시형태에서, 비연장된 안티코돈은 3개 이하의 뉴클레오타이드의 안티코돈이다. 일 실시형태에서, 비연장된 코돈은 번역되는 핵산 상의 3개 이하의 코돈 뉴클레오타이드와 쌍을 형성한다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 동족 TREM이다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 비동족 TREM이다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 2 또는 표 3에 제공된 코돈을 인식한다.
[표 2]
코돈의 목록
Figure pct00001
Figure pct00002
[표 3]
아미노산 및 상응하는 코돈
Figure pct00003
일 실시형태에서, TREM은 표 1에 개시되어 있는 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 암호화된 리보핵산(RNA) 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 SEQ ID NO: 1 내지 451 중 임의의 하나를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나와 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나와 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 개시되어 있는 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 30개의 연속 뉴클레오타이드, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 30개의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열의 적어도 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 30개의 연속적 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나와 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 30개의 연속적 뉴클레오타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 개시되어 있는 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5개의 리보뉴클레오타이드(nt), 10개 nt, 15개 nt, 20개 nt, 25개 nt, 30개 nt, 35개 nt, 40개 nt, 45개 nt, 50개 nt, 55개 nt 또는 60개 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 개시되어 있는 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나에 의해 암호화된 RNA 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 RNA 서열의 적어도 5개의 리보뉴클레오타이드(nt), 10개 nt, 15개 nt, 20개 nt, 25개 nt, 30개 nt, 35개 nt, 40개 nt, 45개 nt, 50개 nt, 55개 nt 또는 60개 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열, 예를 들어 표 1에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 451 중 임의의 하나와 적어도 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5개의 리보뉴클레오타이드(nt), 10개 nt, 15개 nt, 20개 nt, 25개 nt, 30개 nt, 35개 nt, 40개 nt, 45개 nt, 50개 nt, 55개 nt 또는 60개 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 10개 내지 90개의 리보뉴클레오타이드(rnt), 10개 내지 80개 rnt, 10개 내지 70개 rnt, 10개 내지 60개 rnt, 10개 내지 50개 rnt, 10개 내지 40개 rnt, 10개 내지 30개 rnt, 10개 내지 20개 rnt, 20개 내지 90개 rnt, 20개 내지 80개 rnt, 20개 내지 70개 rnt, 20개 내지 60개 rnt, 20개 내지 50개 rnt, 20개 내지 40개 rnt, 30개 내지 90개 rnt, 30개 내지 80개 rnt, 30개 내지 70개 rnt, 30개 내지 60개 rnt 또는 30개 내지 50개 rnt 길이의 서열을 포함한다.
[표 1]
tRNA 서열의 목록
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
비자연적으로 발생하는 변형
본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 비자연적으로 발생하는 변형, 예를 들어 표 5 내지 표 9 중 임의의 하나에 기술된 변형을 포함한다. 비자연적으로 발생하는 변형은 당해 기술분야에게 알려져 있는 방법에 따라 이루어질 수 있다. 비자연적으로 발생하는 변형을 만드는 예시적인 방법이 실시예 4 내지 실시예 7에 제공되어 있다.
일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 세포, 예를 들어, 인간 세포가 내생성 tRNA에 대해 수행하지 않는 변형이다.
일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 세포, 예를 들어 인간 세포가 내생성 tRNA에 대해 만들 수 있지만, 이러한 변형은 천연 tRNA에 대해 발생하지 않는 위치에 있는 변형이다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 본질적으로 이러한 변형을 갖지 않는 도메인, 링커 또는 아암에 있다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 본질적으로 이러한 변형을 갖지 않는 도메인, 링커 또는 아암 내의 위치에 있다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 본질적으로 이러한 변형을 갖지 않는 뉴클레오타이드 상에 있다. 일 실시형태에서, 비자연적으로 발생하는 변형은 본질적으로 이러한 변형을 갖지 않는 도메인, 링커 또는 아암 내의 위치에서 뉴클레오타이드 상에 있다.
일 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 5에 제공된 비자연적으로 발생하는 변형, 또는 이의 조합을 포함한다.
[표 5]
예시적인 비자연적으로 발생하는 변형
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
일 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 6에 제공된 변형, 또는 이의 조합을 포함한다. 표 6에 제공된 변형은 RNA에서 자연적으로 발생하며, 본원에서는 본질적으로 발생하지 않는 위치에서 합성 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편에 대해 사용된다.
[표 6]
추가의 예시적인 변형
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
일 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 7에 제공된 비자연적으로 발생하는 변형, 또는 이의 조합을 포함한다.
[표 7]
추가의 예시적인 비자연적으로 발생하는 변형
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
일 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 8에 제공된 비자연적으로 발생하는 변형, 또는 이의 조합을 포함한다.
[표 8]
예시적인 골격 변형
Figure pct00042
Figure pct00043
일 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 9에 제공된 비자연적으로 발생하는 변형, 또는 이의 조합을 포함한다.
[표 9]
예시적인 비자연적으로 발생하는 골격 변형
Figure pct00044
TREM, TREM 코어 단편 및 TREM 단편 융합
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 추가의 모이어티, 예를 들어 융합 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 융합 모이어티는 모이어티는 정제를 위해 또는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 접힘을 변경시키기 위해 사용되거나, 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 융합 모이어티는 태그, 링커를 포함할 수 있거나, 절단 가능할 수 있거나, 효소에 대한 결합 부위를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 융합 모이어티는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 N 말단 또는 TREM의 C 말단에 배치될 수 있다. 일 실시형태에서, 융합 모이어티는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 암호화하는 동일하거나 상이한 핵산 분자에 의해 암호화될 수 있다.
TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 본원에서 제공되어 있는 공통 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 I ZZZ의 공통 서열을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고, 식 I은 모든 종에 상응한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIZZZ의 공통 서열을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고, 식 II는 포유동물에 상응한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIZZZ의 공통 서열을 포함하며, 이때 ZZZ는 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타내고, 식 III은 인간에 상응한다.
일 실시형태에서, ZZZ는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 20개의 아미노산 중 임의의 것을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 하기로부터 선택되는 특성을 포함한다:
a) 생리적 조건 하에 잔기 R0는 링커 영역, 예를 들어 링커 1 영역을 형성하거나;
b) 생리적 조건 하에 잔기 R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71은 줄기 영역, 예를 들어 AStD 줄기 영역을 형성하거나;
c) 생리적 조건 하에 잔기 R8-R9는 링커 영역, 예를 들어 링커 2 영역을 형성하거나;
d) 생리적 조건 하에 잔기 -R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28은 줄기-루프 영역, 예를 들어 D 아암 영역을 형성하거나;
e) 생리적 조건 하에 잔기 -R29는 링커 영역, 예를 들어 링커 3 영역을 형성하거나;
f) 생리적 조건 하에 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46은 줄기-루프 영역, 예를 들어 AC 아암 영역을 형성하거나;
g) 생리적 조건 하에 잔기 -[R47]x는, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 바와 같이 가변 영역을 포함하거나;
h) 생리적 조건 하에 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64는 줄기-루프 영역, 예를 들어 T 아암 영역을 형성하거나;
i) 생리적 조건 하에 잔기 R72는 링커 영역, 예를 들어 링커 4 영역을 형성한다.
알라닌 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IALA의 서열(SEQ ID NO: 562)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26 = A, C, G이거나 존재하지 않음;
R5, R6, R15, R16, R21, R30, R31, R32, R34, R37, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R58, R59, R63, R64, R66, R67 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R35, R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R20, R38, R40, R51, R52, R56 = 독립적으로 A, G이거나 존재하지 않음;
R7, R22, R25, R27, R29, R46, R53, R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 존재하지 않음;
R24, R69 = 독립적으로 A, U이거나 존재하지 않음;
R70, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R3, R4 = 독립적으로 C, G이거나 존재하지 않음;
R12, R33, R36, R62, R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R39, R55, R60, R61 = 독립적으로 C, U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R23 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R2 = G, U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIALA의 서열(SEQ ID NO:563)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R15, R26, R64 = 독립적으로 A, C, G이거나 존재하지 않음;
R16, R31, R50, R59 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R32, R37, R41, R43, R45, R49, R65, R66 = 독립적으로 A, C, U이거나 존재하지 않음;
R1, R5, R9, R25, R27, R38, R40, R46, R51, R56 = 독립적으로 A, G이거나 존재하지 않음;
R7, R22, R29, R42, R44, R53, R63, R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 존재하지 않음;
R6, R35, R69 = 독립적으로 A, U이거나 존재하지 않음;
R55, R60, R70, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R3 = C, G이거나 존재하지 않음;
R12, R36, R48 = 독립적으로 C, G, U이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R30, R34, R39, R58, R61, R62, R67, R68 = 독립적으로 C, U이거나 존재하지 않음;
R4, R10, R19, R20, R23, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R2, R8, R33 = 독립적으로 G, U이거나 존재하지 않음;
R21, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIALA의 서열(SEQ ID NO:564)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R15, R26, R64 = 독립적으로 A, C, G이거나 존재하지 않음;
R16, R31, R50 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R32, R37, R41, R43, R45, R49, R65, R66 = 독립적으로 A, C, U이거나 존재하지 않음;
R5, R9, R25, R27, R38, R40, R46, R51, R56 = 독립적으로 A, G이거나 존재하지 않음;
R7, R22, R29, R42, R44, R53, R63 = 독립적으로 A, G, U이거나 존재하지 않음;
R6, R35 = 독립적으로 A, U이거나 존재하지 않음;
R55, R60, R61, R70, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R12, R48, R59 = 독립적으로 C, G, U이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R30, R34, R39, R58, R62, R67, R68 = 독립적으로 C, U이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R10, R19, R20, R23, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R33, R36 = 독립적으로 G, U이거나 존재하지 않음;
R8, R21, R54, R69 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
아르기닌 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IARG의 서열(SEQ ID NO:565)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R57 = A이거나 존재하지 않음;
R9, R27 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R16, R21, R22, R23, R25, R26, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R51, R58, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R41 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R20, R24, R40, R56 = 독립적으로 A, G이거나 존재하지 않음;
R14, R15, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R18 = A,U이거나 존재하지 않음;
R38 = C이거나 존재하지 않음;
R35, R43, R61 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R28, R55, R59, R60 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R0, R10, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R39 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIARG의 서열(SEQ ID NO:566)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R18 = 존재하지 않음;
R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A,C이거나 존재하지 않음;
R3, R7, R34, R50 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R5, R6, R12, R26, R32, R37, R44, R58, R66, R67, R68, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R49, R71 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R15, R19, R25, R27, R40, R45, R46, R56, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R14, R29, R63 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R16, R21 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R38, R61 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R33, R48 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R9, R11, R43, R62, R64, R69 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R13, R22, R28, R30, R31, R35, R55, R60, R65 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R0, R10, R20, R23, R51, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R39, R42 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIARG의 서열(SEQ ID NO:567)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R18 = 존재하지 않음;
R15, R21, R24, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R34, R44 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R3, R5, R58 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R6, R66, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R37, R49 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R25, R29, R40, R45, R46, R50 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R14, R63, R68 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R16 = A,U이거나 존재하지 않음;
R38, R61 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R7, R11, R12, R26, R48 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R64, R67, R69 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R4, R13, R22, R28, R30, R31, R35, R43, R55, R60, R62, R65, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R0, R10, R19, R20, R23, R27, R33, R51, R52, R56, R72 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R9, R32, R39, R42 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
아스파라긴 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IASN의 서열(SEQ ID NO:568)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R41 = A이거나 존재하지 않음;
R14, R48, R56 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R5, R6, R12, R17, R26, R29, R30, R31, R44, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R65, R66, R67, R68, R70, R71 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R13, R22, R42, R55, R59 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R15, R24, R27, R34, R37, R51, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R1, R7, R25, R69 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R40, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R60 = C이거나 존재하지 않음;
R33 = C,G이거나 존재하지 않음;
R21, R32, R43, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R16, R28, R35, R36, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R54 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R23, R38, R39, R53 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIASN의 서열(SEQ ID NO:569)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음
R24, R41, R46, R62 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59 = A,C이거나 존재하지 않음;
R14, R56, R66 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R17, R29 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R26, R42, R55 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R12, R15, R25, R34, R37, R48, R51, R67, R68, R69, R70, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R44, R45, R58 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R40, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R5, R28, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R33, R65 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R21, R43, R71 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R6, R13, R22, R32, R35, R36, R61, R63, R64 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R7, R10, R19, R20, R27, R49, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R54 = G,U이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R8, R16, R23, R30, R31, R38, R39, R50, R53 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIASN의 서열(SEQ ID NO:570)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음
R24, R40, R41, R46, R62 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59 = A,C이거나 존재하지 않음;
R14, R56, R66 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R11, R26, R42, R55 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R12, R15, R34, R37, R48, R51, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R44, R45, R58 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R57 = A,U이거나 존재하지 않음;
R5, R28, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R33, R65 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R17, R21, R29 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R6, R13, R22, R32, R35, R36, R43, R61, R63, R64, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R7, R10, R19, R20, R25, R27, R49, R52, R72 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R54 = G,U이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R8, R16, R23, R30, R31, R38, R39, R50, R53 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
아스파르테이트 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IASP의 서열(SEQ ID NO:571)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R24, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R33, R46 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R4, R5, R6, R12, R16, R22, R26, R29, R31, R32, R44, R48, R49, R58, R63, R64, R66, R67, R68, R69 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R21, R34, R41, R57, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R14, R15, R20, R27, R37, R40, R51, R56, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R42 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R39 = C이거나 존재하지 않음;
R50, R62 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R30, R43, R45, R55, R70 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R11, R17, R18, R28, R35, R53, R59, R60, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1 = G,U이거나 존재하지 않음;
R23, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIASP의 서열(SEQ ID NO:572)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R23 = 독립적으로 존재하지 않음;
R9, R40 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R24, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R67, R68 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R6, R66 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R57, R63 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R14, R27, R33, R37, R44, R46, R51, R56, R64, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R12, R26, R65 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R39, R61, R62 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R3, R31, R45, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R29, R43, R55 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R11, R13, R30, R32, R34, R35, R41, R48, R53, R59, R60 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R19, R20, R25, R42, R50, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R22, R49, R58, R69 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R16, R21, R28, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIASP의 서열(SEQ ID NO:573)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R23 = 존재하지 않음
R9, R12, R40, R65, R71 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R2, R24, R57 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R6, R14, R27, R46, R51, R56, R64, R67, R68 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R3, R31, R35, R39, R61, R62 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R66 = C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R8, R29, R30, R32, R34, R41, R43, R48, R55, R59, R60, R63 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R15, R19, R20, R25, R33, R37, R42, R44, R45, R49, R50, R52, R69, R70, R72 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R22, R58 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R1, R4, R7, R11, R13, R16, R21, R26, R28, R36, R38, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
시스테인 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ICYS의 서열(SEQ ID NO:574)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R39, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A,C이거나 존재하지 않음;
R10, R15, R27, R33, R62 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R5, R6, R12, R13, R16, R24, R26, R29, R30, R31, R32, R34, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R58, R63, R64, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R65 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R25, R37, R40, R52, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R20, R51 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R38, R55 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2 = C, G이거나 존재하지 않음;
R21, R28, R43, R50 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R22, R23, R35, R36, R59, R60, R61, R71, R72 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R19 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R17 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IICYS의 서열(SEQ ID NO:575)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R26, R29, R39, R41, R45, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A,C이거나 존재하지 않음;
R27, R62 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R16 = A,C,G,U이거나 존재하지 않음;
R30, R70 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R5, R7, R9, R25, R34, R37, R40, R46, R52, R56, R58, R66 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R20, R51 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R35, R38, R43, R55, R69 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R15 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R13 = C,G,U이거나 존재하지 않음;
R6, R11, R28, R36, R48, R49, R50, R60, R61, R67, R68, R71, R72 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R10, R19, R33, R63 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R17, R21, R64 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R12, R22, R31, R32, R42, R53, R54, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
R59 = U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIICYS의 서열(SEQ ID NO:576)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R26, R29, R34, R39, R41, R45, R57, R58 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44, R70 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R62 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R16 = N이거나 존재하지 않음;
R5, R7, R9, R20, R40, R46, R51, R52, R56, R66 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R28, R35, R38, R43, R55, R67, R69 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R4, R15 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R11, R13, R30, R48, R49, R50, R60, R61, R68, R71, R72 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R10, R19, R25, R27, R33, R37, R63 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R21, R64 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R12, R17, R22, R31, R32, R36, R42, R53, R54, R59, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
글루타민 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IGLN의 서열(SEQ ID NO:577)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9, R26, R27, R33, R56 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R5, R6, R12, R13, R16, R21, R22, R25, R29, R30, R31, R32, R34, R41, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R62, R63, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R17, R23, R43, R65, R71 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R40, R51, R52 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R1, R7, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R11, R37, R60, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R28, R35, R55, R59, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R39 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R36, R38, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIGLN의 서열(SEQ ID NO:578)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R17, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R25, R26, R33, R44, R46, R56, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R12, R22, R29, R30, R48, R49, R63, R67, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R31, R43, R62, R65, R70 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R27, R34, R40, R41, R51, R52 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R2, R7, R21, R45, R50, R58, R66, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R13, R32, R37, R42, R60, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R6, R11, R28, R35, R55, R59, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R19, R20 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R16, R39 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R36, R38, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIGLN의 서열(SEQ ID NO:579)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R17, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R5, R25, R26, R46, R56, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R22, R29, R30, R48, R49, R63, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R43, R62, R65, R70 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R27, R33, R34, R40, R51, R52 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R2, R7, R12, R45, R50, R58, R66 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R31 = A,U이거나 존재하지 않음;
R32, R44, R60 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R13, R37, R42, R64, R67 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R6, R11, R28, R35, R55, R59, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R19, R20 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R21, R39, R72 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R16, R36, R38, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
글루타메이트 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IGLU의 서열(SEQ ID NO:580)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R34, R43, R68, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R5, R6, R9, R12, R16, R20, R21, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R33, R41, R44, R45, R46, R48, R50, R51, R58, R63, R64, R65, R66, R70, R71 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R23, R61 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R14, R24, R40, R52, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R15, R25, R67, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R39 = C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R22, R42, R49, R55, R62 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R28, R35, R37, R53, R59, R60 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19 = G이거나 존재하지 않음;
R8, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIGLU의 서열(SEQ ID NO:581)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R17, R40 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26, R27, R34, R43, R68, R69, R71 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R5, R12, R21, R31, R33, R41, R45, R48, R51, R58, R66, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R44, R61 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R14, R24, R25, R52, R56, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R15, R46, R50, R67, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R29, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R60 = C이거나 존재하지 않음;
R39 = C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R6, R20, R30, R32, R42, R55, R62, R65 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R4, R8, R16, R28, R35, R37, R49, R53, R59 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R22, R64 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R13, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIGLU의 서열(SEQ ID NO:582)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R23 = 존재하지 않음
R14, R27, R40, R71 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A,C이거나 존재하지 않음;
R43 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R31, R33, R45, R51, R66 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R21, R41 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R7, R24, R25, R50, R52, R56, R63, R68, R70 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R5, R46 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R29, R57, R67, R72 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R2, R39, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R3, R12, R20, R26, R34, R69 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R30, R42, R48, R65 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R4, R16, R28, R35, R37, R49, R53, R55, R58, R61, R62 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R19, R64 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R15, R22, R32 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R11, R13, R36, R38, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
글리신 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IGLY의 서열(SEQ ID NO:583)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R24 = A이거나 존재하지 않음;
R3, R9, R40, R50, R51 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R6, R7, R12, R16, R21, R22, R26, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R48, R49, R58, R63, R64, R65, R66, R67, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R59 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R10, R14, R15, R27, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R20, R25 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R57, R72 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R38, R39, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R52 = C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R19, R37, R54, R55, R61, R62, R69, R70 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R13, R17, R28, R35, R36, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R23, R53 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIGLY의 서열(SEQ ID NO:584)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24, R27, R40, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26 = A,C이거나 존재하지 않음;
R3, R7, R68 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R30, R41, R42, R44, R49, R67 = 독립적으로 A,C,G,U이거나 존재하지 않음;
R31, R32, R34 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R14, R15, R33, R50, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R12, R16, R22, R25, R29, R46 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R57 = A,U이거나 존재하지 않음;
R17, R38, R39, R60, R61, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R6, R52, R64, R66 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R37, R48, R55, R65 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R13, R35, R43, R62, R69 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R19, R20, R51, R70 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R21, R45, R63 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R11, R28, R36, R53, R54, R58, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIGLY의 서열(SEQ ID NO:585)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24, R27, R40, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26 = A,C이거나 존재하지 않음;
R3, R7, R49, R68 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R30, R41, R44, R67 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R31, R32, R34 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R14, R15, R33, R50, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R12, R25, R29, R42, R46 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R16, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R17, R38, R39, R60, R61, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R6, R52, R64, R66 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R37, R48, R65 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R13, R35, R43, R55, R62, R69 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R19, R20, R51, R70 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R21, R22, R45, R63 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R11, R28, R36, R53, R54, R58, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
히스티딘 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IHIS의 서열(SEQ ID NO:586)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R72 = A,C이거나 존재하지 않음;
R9, R27, R43, R48, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R5, R6, R12, R25, R26, R29, R30, R31, R34, R42, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R66, R67, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R21, R41, R44, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R40, R51, R56, R70 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R32 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R55, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R33, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R2, R17, R22, R28, R35, R53, R59, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R10, R15, R19, R20, R37, R39, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R0 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIHIS의 서열(SEQ ID NO:587)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R23 = 존재하지 않음;
R7, R12, R14, R24, R27, R45, R57, R58, R63, R67, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R4, R43, R56, R70 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R49 = A,U이거나 존재하지 않음;
R2, R28, R30, R41, R42, R44, R48, R55, R60, R66, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R25 = C,G이거나 존재하지 않음;
R9 = C,G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R13, R26, R33, R35, R50, R53, R61, R68 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R6, R10, R15, R19, R20, R32, R34, R37, R39, R40, R46, R51, R52, R62, R64, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R16 = G,U이거나 존재하지 않음;
R5, R11, R21, R22, R29, R31, R36, R38, R54, R59, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIHIS의 서열(SEQ ID NO:588)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R23 = 존재하지 않음
R7, R12, R14, R24, R27, R45, R57, R58, R63, R67, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3 = A,C이거나 존재하지 않음;
R4, R43, R56, R70 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R49 = A,U이거나 존재하지 않음;
R2, R28, R30, R41, R42, R44, R48, R55, R60, R66, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R8, R9, R26, R33, R35, R50, R61, R68 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R6, R10, R15, R19, R20, R25, R32, R34, R37, R39, R40, R46, R51, R52, R62, R64, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R5, R11, R13, R16, R21, R22, R29, R31, R36, R38, R53, R54, R59, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
이소류신 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IILE의 서열(SEQ ID NO:589)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R23 = 존재하지 않음;
R38, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R1, R26 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R0, R3, R4, R6, R16, R31, R32, R34, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R59, R62, R63, R64, R66, R67, R68, R69 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R22, R61, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R14, R15, R24, R27, R40 = 독립적으로 A, G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R29, R51, R56 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R54 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R60 = C이거나 존재하지 않음;
R2, R52, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R12, R21, R30, R33, R71 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R13, R17, R28, R35, R53, R55 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R36, R39 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIILE의 서열(SEQ ID NO:590)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24, R38, R40, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26, R65 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R58, R59, R67 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R22 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R6, R9, R14, R15, R29, R34, R43, R46, R48, R50, R51, R63, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R37, R56 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R54 = A,U이거나 존재하지 않음;
R28, R35, R60, R62, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2, R52, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R5 = C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R11, R13, R17, R21, R30, R42, R44, R45, R49, R53, R55, R61, R64, R66 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R10, R19, R20, R25, R27, R31, R68 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R7, R12, R32 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R16, R33, R36, R39 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIILE의 서열(SEQ ID NO:591)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R38, R40, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26, R65 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R22, R59 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R6, R9, R15, R34, R43, R46, R51, R56, R63, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R37 = A,G,U이거나 존재하지 않음;
R13, R28, R35, R44, R55, R60, R62, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2, R5, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R58, R67 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R11, R17, R21, R30, R42, R45, R49, R53, R61, R64, R66 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R10, R19, R20, R25, R27, R29, R31, R32, R48, R50, R52, R68 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R7, R12 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R16, R33, R36, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
메티오닌 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IMET의 서열(SEQ ID NO:592)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음;
R14, R38, R40, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A,C이거나 존재하지 않음;
R33, R48, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R16, R17, R21, R22, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R42, R44, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R66, R67, R68, R69, R71 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R18, R35, R41, R59, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R15, R51 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R24, R25, R34, R53, R56 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R72 = A,U이거나 존재하지 않음;
R37 = C이거나 존재하지 않음;
R10, R55 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R13, R28, R43, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R36, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R20, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIMET의 서열(SEQ ID NO:593)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R22, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R38, R40, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59, R60, R62, R65 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R6, R45, R67 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4 = N이거나 존재하지 않음;
R21, R42 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R27, R29, R32, R46, R51 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R17, R49, R53, R56, R58 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R63 = A,U이거나 존재하지 않음;
R3, R13, R37 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R48, R55, R64, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R5, R66, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R26, R28, R30, R31, R35, R36, R43, R44, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R12, R15, R19, R20, R25, R33, R52, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R7, R34, R50 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIMET의 서열(SEQ ID NO:594)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R22, R23 = 존재하지 않음
R14, R24, R38, R40, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59, R62, R65 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R6, R67 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R21 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R27, R29, R32, R45, R46, R51 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R17, R56, R58 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R49, R53, R63 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R3, R13, R26, R37, R43, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2, R48, R55, R64, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R66 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R28, R30, R31, R35, R36, R42, R44, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R12, R15, R19, R20, R25, R33, R52, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R7, R34, R50, R68 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
류신 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ILEU의 서열(SEQ ID NO:595)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R38, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A,C이거나 존재하지 않음;
R1, R13, R27, R48, R51, R56 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R16, R23, R26, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R65, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R17, R18, R21, R22, R25, R35, R55 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R14, R15, R39, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R24, R40 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R52, R61, R64, R71 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R36, R53, R59 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19 = G이거나 존재하지 않음;
R20 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IILEU의 서열(SEQ ID NO:596)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R38, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A,C이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R48, R50, R56, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R33, R41, R43, R46, R49, R58, R63, R66, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R12, R17, R21, R22, R28, R31, R37, R44, R55 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R14, R15, R24, R27, R34, R39 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R29, R32, R40, R45 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R25 = A,U이거나 존재하지 않음;
R13 = C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R16, R26, R30, R52, R62, R64, R65, R67, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R35, R42, R53, R59, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R10, R20 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R23, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIILEU의 서열(SEQ ID NO:597)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R38, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A,C이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R48, R50, R56, R58, R69 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R33, R43, R46, R49, R63, R66, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R11, R12, R17, R21, R22, R28, R31, R37, R41, R44, R55 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R14, R15, R24, R27, R34, R39 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R29, R32, R40, R45 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R25 = A,U이거나 존재하지 않음;
R13 = C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R16, R30, R52, R62, R64, R67, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R35, R42, R53, R59, R61, R65, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R10, R20, R26 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R23, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
리신 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ILYS의 서열(SEQ ID NO:598)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14 = A이거나 존재하지 않음;
R40, R41 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R34, R43, R51 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R16, R21, R26, R30, R31, R32, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R62, R63, R65, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R59, R71 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R15, R19, R20, R25, R27, R52, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R24, R29, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R18, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R10, R33 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R42, R61, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R28, R35, R36, R37, R53, R55, R60 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R8, R22, R23, R38, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IILYS의 서열(SEQ ID NO:599)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14 = A이거나 존재하지 않음;
R40, R41, R43 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R3, R7 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R6, R11, R31, R45, R48, R49, R63, R65, R66, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R2, R12, R13, R17, R44, R67, R71 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R15, R19, R20, R25, R27, R34, R50, R52, R56, R70, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R5, R24, R26, R29, R32, R46, R69 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R57 = A,U이거나 존재하지 않음;
R10, R61 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R16, R21, R30, R58, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R28, R35, R36, R37, R42, R53, R55, R59, R60, R62 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R33, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8 = G,U이거나 존재하지 않음;
R22, R38, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIILYS의 서열(SEQ ID NO:600)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R9, R14, R34, R41 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R40 = A,C이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R7, R31 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R48, R65, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R2, R13, R17, R44, R63, R66 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R5, R15, R19, R20, R25, R27, R29, R50, R52, R56, R70, R72 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R6, R24, R32, R49 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R12, R26, R46, R57 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R11, R28, R35, R43 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R10, R45, R61 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R21, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R37, R53, R55, R59, R60, R62, R67, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R33, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R30, R58, R69 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R16, R22, R36, R38, R39, R42, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
페닐알라닌 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IPHE의 서열(SEQ ID NO:601)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음
R9, R14, R38, R39, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R71 = A,C이거나 존재하지 않음;
R41, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R6, R30, R31, R32, R34, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R58, R62, R63, R66, R67, R68, R69 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R16, R61, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R26, R27, R29, R40, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R51 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R22, R24 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R55, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R21, R33, R43, R50, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R12, R13, R17, R28, R35, R36, R59 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R25, R37, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIPHE의 서열(SEQ ID NO:602)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R38, R39, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R46, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R4, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R45 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R6, R7, R15, R26, R27, R32, R34, R40, R41, R56, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R29 = A,G,U이거나 존재하지 않음;
R5, R9, R67 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R35, R49, R55, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R21, R43, R62 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R33, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R11, R12, R13, R28, R30, R36, R42, R44, R48, R58, R59, R61, R66 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R25, R37, R51, R52, R63, R64 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R31, R50 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R16, R17, R22, R53, R54, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIPHE의 서열(SEQ ID NO:603)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R22, R23 = 존재하지 않음;
R5, R7, R14, R24, R26, R32, R34, R38, R39, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R46 = A,C이거나 존재하지 않음;
R70 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R6, R15, R56, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R9, R45 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R2, R11, R13, R35, R43, R49, R55, R60, R68, R71 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R33 = C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R28, R36, R48, R58, R59, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R10, R19, R20, R21, R25, R27, R29, R37, R40, R51, R52, R62, R63, R64 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R12, R16, R17, R30, R31, R42, R44, R50, R53, R54, R65, R66, R67 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
프롤린 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IPRO의 서열(SEQ ID NO:604)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R70, R72 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R9, R26, R27 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R6, R16, R21, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R61, R62, R63, R64, R66, R67, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R35, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R24, R40, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R51 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R55, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R71 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R11, R12, R20, R69 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R18, R22, R23, R28, R59 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R15, R19, R38, R39, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R2 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIPRO의 서열(SEQ ID NO:605)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R22, R23 = 존재하지 않음;
R14, R45, R56, R57, R58, R65, R68 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R61 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R43 = N이거나 존재하지 않음;
R37 = A, C,U이거나 존재하지 않음;
R24, R27, R33, R40, R44, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R3, R12, R30, R32, R48, R55, R60, R70, R71, R72 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R5, R34, R42, R66 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R20 = C,G,U이거나 존재하지 않음;
R35, R41, R49, R62 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R6, R9, R10, R15, R19, R26, R38, R39, R46, R50, R51, R52, R64, R67, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R11, R16 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R4, R7, R8, R13, R21, R25, R28, R29, R31, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIPRO의 서열(SEQ ID NO:606)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17, R18, R22, R23 = 존재하지 않음;
R14, R45, R56, R57, R58, R65, R68 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R37 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R24, R27, R40 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R3, R5, R12, R30, R32, R48, R49, R55, R60, R61, R62, R66, R70, R71, R72 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R34, R42 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R43 = C,G,U이거나 존재하지 않음;
R41 = C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R6, R9, R10, R15, R19, R20, R26, R33, R38, R39, R44, R46, R50, R51, R52, R63, R64, R67, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R16 = G,U이거나 존재하지 않음;
R4, R7, R8, R11, R13, R21, R25, R28, R29, R31, R35, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
세린 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ISER의 서열(SEQ ID NO:607)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A,C이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R16, R21, R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R18 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R40, R51, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R1, R29, R58, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R39 = A,U이거나 존재하지 않음;
R60 = C이거나 존재하지 않음;
R38 = C,G이거나 존재하지 않음;
R17, R22, R23, R71 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R35, R36, R55, R59, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R20 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R52 = G,U이거나 존재하지 않음;
R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IISER의 서열(SEQ ID NO:608)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A,C이거나 존재하지 않음;
R25, R45, R48 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R4, R5, R37, R50, R62, R66, R67, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R12, R28, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R15, R29, R34, R40, R56, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R26, R30, R33, R46, R58, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R39 = A,U이거나 존재하지 않음;
R11, R35, R60, R61 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R13, R38 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R17, R31, R43, R64, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R36, R42, R49, R55, R59, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R27, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R16, R32, R52 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R21, R22, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIISER의 서열(SEQ ID NO:609)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R41, R57, R58 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A,C이거나 존재하지 않음;
R25, R48 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R5, R37, R66, R67, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R12, R28, R62 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R7, R9, R15, R29, R33, R34, R40, R45, R56, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R4, R26, R46, R50 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R30, R39 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R11, R17, R35, R60, R61 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R13, R38 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R6, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R31, R42, R43, R49, R55, R59, R65, R68, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R27, R51, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R16, R32, R72 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R21, R22, R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
트레오닌 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ITHR의 서열(SEQ ID NO:610)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음;
R14, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R56, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R6, R7, R12, R16, R26, R30, R31, R32, R34, R37, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R72 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R17, R21, R35, R61 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R24, R27, R29, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R15, R25, R51 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R40, R53 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R33, R43 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R59 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R18, R22, R28, R36, R54, R55, R60, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R20, R38, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R19 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R39 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IITHR의 서열(SEQ ID NO:611)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R14, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9, R42, R44, R48, R56, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R6, R12, R26, R49, R58, R63, R64, R66, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R21, R31, R37, R62 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R15, R24, R27, R29, R46, R51, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R45, R50, R67 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R40, R53 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R35 = C이거나 존재하지 않음;
R33, R43 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R5, R16, R32, R34, R59, R65, R72 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R17, R22, R28, R30, R36, R55, R60, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R38, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R39, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIITHR의 서열(SEQ ID NO:612)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R14, R40, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A,C이거나 존재하지 않음;
R9, R42, R48, R56 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R6, R12, R26, R58, R64, R66, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R21, R31, R37, R49, R62 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R15, R24, R27, R29, R46, R51, R69 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R45, R50, R63, R67 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R53 = A,U이거나 존재하지 않음;
R35 = C이거나 존재하지 않음;
R2, R33, R43, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R5, R16, R34, R59, R65 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R3, R11, R22, R28, R30, R36, R55, R60, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R38, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R32 = G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R17, R39, R54, R72 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
트립토판 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ITRP의 서열(SEQ ID NO:613)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R24, R39, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R2, R3, R26, R27, R40, R48 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R4, R5, R6, R29, R30, R31, R32, R34, R42, R44, R45, R46, R49, R51, R58, R63, R66, R67, R68 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R13, R14, R16, R18, R21, R61, R65, R71 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R10, R15, R33, R50, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R25, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R37, R38, R55, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R12, R35, R43, R64, R69, R70 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R17, R22, R28, R59, R62 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R20, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R23, R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IITRP의 서열(SEQ ID NO:614)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R22, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R39, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R13, R61, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R6, R44 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R21 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R2, R7, R15, R25, R33, R34, R45, R56, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R58 = A,G,U이거나 존재하지 않음;
R46 = A,U이거나 존재하지 않음;
R37, R38, R55, R60, R62 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R12, R26, R27, R35, R40, R48, R67 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R32, R43, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R28, R31, R49, R59, R65, R70 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R10, R19, R20, R50, R52, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R5, R8, R29, R30, R42, R51, R64, R66 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIITRP의 서열(SEQ ID NO:615)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R22, R23 = 존재하지 않음;
R14, R24, R39, R41, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R13, R61, R71 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R6, R44 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R21 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R2, R7, R15, R25, R33, R34, R45, R56, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R58 = A,G,U이거나 존재하지 않음;
R46 = A,U이거나 존재하지 않음;
R37, R38, R55, R60, R62 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R12, R26, R27, R35, R40, R48, R67 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R32, R43, R68 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R28, R31, R49, R59, R65, R70 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R1, R9, R10, R19, R20, R50, R52, R69 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R5, R8, R29, R30, R42, R51, R64, R66 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
티로신 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 ITYR의 서열(SEQ ID NO:616)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R39, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41, R48, R51, R71 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R13, R16, R25, R26, R30, R31, R32, R42, R44, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R22, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R15, R24, R27, R33, R37, R40, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R29, R34, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R23, R53 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R35, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R20 = C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R28, R61, R64 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R17, R21, R43, R55 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R36, R38, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IITYR의 서열(SEQ ID NO:617)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R7, R9, R14, R24, R26, R34, R39, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44, R69 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R71 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R68 = N이거나 존재하지 않음;
R58 = A,C,U이거나 존재하지 않음;
R33, R37, R41, R56, R62, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R6, R29, R72 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R31, R45, R53 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R13, R35, R49, R60 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R20, R48, R64, R67, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2, R5, R16, R66 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R21, R28, R43, R55, R61 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R15, R19, R25, R27, R40, R51, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R30, R32, R42, R46 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R12, R17, R22, R36, R38, R50, R54, R59, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIITYR의 서열(SEQ ID NO:618)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R7, R9, R14, R24, R26, R34, R39, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44, R69 = 독립적으로 A,C이거나 존재하지 않음;
R71 = A,C,G이거나 존재하지 않음;
R37, R41, R56, R62, R63 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R6, R29, R68 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R31, R45, R58 = 독립적으로 A,U이거나 존재하지 않음;
R13, R28, R35, R49, R60, R61 = 독립적으로 C이거나 존재하지 않음;
R5, R48, R64, R67, R70 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R1, R2 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R16, R21, R43, R55, R66 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R15, R19, R20, R25, R27, R33, R40, R51, R52 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R3, R4, R30, R32, R42, R46 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R12, R17, R22, R36, R38, R50, R53, R54, R59, R65 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
발린 TREM 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IVAL의 서열(SEQ ID NO:619)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음;
R24, R38, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9, R72 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R5, R6, R7, R12, R15, R16, R21, R25, R26, R29, R31, R32, R33, R34, R37, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R58, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R17, R35, R59 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R14, R27, R40, R52, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R51, R53 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R39 = C이거나 존재하지 않음;
R13, R30, R55 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R22, R28, R60, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19 = G이거나 존재하지 않음;
R20 = G ,U이거나 존재하지 않음;
R8, R18, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIVAL의 서열(SEQ ID NO:620)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R24, R38, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R64, R70, R72 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R15, R16, R26, R29, R31, R32, R43, R44, R45, R49, R50, R58, R62, R65 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R6, R17, R34, R37, R41, R59 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R10, R14, R27, R40, R46, R51, R52, R56 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R12, R25, R33, R53, R63, R66, R68 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R69 = A,U이거나 존재하지 않음;
R39 = C이거나 존재하지 않음;
R5, R67 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R13, R48, R55, R61 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R11, R22, R28, R30, R35, R60, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R19 = G이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R20, R42 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R21, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 식 IIIVAL의 서열(SEQ ID NO:621)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
상기 식에서, R은 리보뉴클레오타이드 잔기이며, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R24, R38, R40, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R29, R64, R70 = 독립적으로 A,C,G이거나 존재하지 않음;
R49, R50, R62 = 독립적으로 N이거나 존재하지 않음;
R16, R26, R31, R32, R37, R41, R43, R59, R65 = 독립적으로 A,C,U이거나 존재하지 않음;
R9, R14, R27, R46, R52, R56, R66 = 독립적으로 A,G이거나 존재하지 않음;
R7, R12, R25, R33, R44, R45, R53, R58, R63, R68 = 독립적으로 A,G,U이거나 존재하지 않음;
R69 = A,U이거나 존재하지 않음;
R39 = C이거나 존재하지 않음;
R5, R67 = 독립적으로 C,G이거나 존재하지 않음;
R2, R4, R13, R15, R48, R55 = 독립적으로 C,G,U이거나 존재하지 않음;
R6, R11, R22, R28, R30, R34, R35, R60, R61, R71 = 독립적으로 C,U이거나 존재하지 않음;
R10, R19, R51 = 독립적으로 G이거나 존재하지 않음;
R1, R3, R20, R42 = 독립적으로 G,U이거나 존재하지 않음;
R8, R17, R21, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 존재하지 않음;
예를 들어, x = 1 내지 271임(예를 들어, x = 1 내지 250, x = 1 내지 225, x = 1 내지 200, x = 1 내지 175, x = 1 내지 150, x = 1 내지 125, x = 1 내지 100, x = 1 내지 75, x = 1 내지 50, x = 1 내지 40, x = 1 내지 30, x = 1 내지 29, x = 1 내지 28, x = 1 내지 27, x = 1 내지 26, x = 1 내지 25, x = 1 내지 24, x = 1 내지 23, x = 1 내지 22, x = 1 내지 21, x = 1 내지 20, x = 1 내지 19, x = 1 내지 18, x = 1 내지 17, x = 1 내지 16, x = 1 내지 15, x = 1 내지 14, x = 1 내지 13, x = 1 내지 12, x = 1 내지 11, x = 1 내지 10, x = 10 내지 271, x = 20 내지 271, x = 30 내지 271, x = 40 내지 271, x = 50 내지 271, x = 60 내지 271, x = 70 내지 271, x = 80 내지 271, x = 100 내지 271, x = 125 내지 271, x = 150 내지 271, x = 175 내지 271, x = 200 내지 271, x = 225 내지 271, x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19, x = 20, x = 21, x = 22, x = 23, x = 24, x = 25, x = 26, x = 27, x = 28, x = 29, x = 30, x = 40, x = 50, x = 60, x = 70, x = 80, x = 90, x = 100, x = 110, x = 125, x = 150, x = 175, x = 200, x = 225, x = 250 또는 x = 271),
단, TREM은 하기 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않는다.
가변 영역 공통 서열
일 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 TREM은 R47 위치에 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 가변 영역은 길이가 1개 내지 271개의 리보뉴클레오타이드(예를 들어, 1개 내지 250개, 1개 내지 225개, 1개 내지 200개, 1개 내지 175개, 1개 내지 150개, 1개 내지 125개, 1개 내지 100개, 1개 내지 75개, 1개 내지 50개, 1개 내지 40개, 1개 내지 30개, 1개 내지 29개, 1개 내지 28개, 1개 내지 27개, 1개 내지 26개, 1개 내지 25개, 1개 내지 24개, 1개 내지 23개, 1개 내지 22개, 1개 내지 21개, 1개 내지 20개, 1개 내지 19개, 1개 내지 18개, 1개 내지 17개, 1개 내지 16개, 1개 내지 15개, 1개 내지 14개, 1개 내지 13개, 1개 내지 12개, 1개 내지 11개, 1개 내지 10개, 10개 내지 271개, 20개 내지 271개, 30개 내지 271개, 40개 내지 271개, 50개 내지 271개, 60개 내지 271개, 70개 내지 271개, 80개 내지 271개, 100개 내지 271개, 125개 내지 271개, 150개 내지 271개, 175개 내지 271개, 200개 내지 271개, 225개 내지 271개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 110개, 125개, 150개, 175개, 200개, 225개, 250개 또는 271개의 리보뉴클레오타이드)이다. 일 실시형태에서, 가변 영역은 아데신, 시토신, 구아닌 또는 우라실 중 임의의 하나, 모두 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 가변 영역은 표 4에 개시되어 있는 데옥시리보핵산(DNA) 서열, 예를 들어 표 4에 개시되어 있는 SEQ ID NO: 452 내지 SEQ ID NO: 561 중 임의의 것에 의해 암호화된 리보핵산(RNA) 서열을 포함한다.
[표 4]
예시적인 가변 영역 서열.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
상응하는 뉴클레오타이드 위치
후보 서열에서 선택된 뉴클레오타이드 위치가 참고 서열(예를 들어, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 993, SEQ ID NO: 1079)에서 선택된 위치에 상응하는지를 결정하기 위해, 다음 평가 중 하나 이상이 수행된다.
평가 A:
1. 후보 서열은 표 9 및 표 10의 각각의 공통 서열과 정렬된다. 가장 많은 위치가 정렬된(및 정렬된 후보 서열의 위치의 적어도 60%를 갖는) 공통 서열(들)이 선택된다.
정렬은 다음과 같이 수행된다. 후보 서열 및 표 10A 내지 표 10B의 이소-해독체 공통 서열은 표 11의 매칭 점수, 미스매치 패널티 -1, 갭 개방 패널티 -1, 및 갭 연장 패널티 -0.5, 및 말단 갭에 대한 패널티 없음으로 실행할 때 Needleman-Wunsch 알고리즘으로 계산된 전역 쌍별 정렬을 기반으로 정렬된다. 그런 다음, 전체 정렬 점수가 가장 높은 정렬을 사용하여, 정렬에서 매칭되는 위치의 수를 카운팅하고, 후보 서열 또는 공통 서열에서 N이 아닌 염기 수 중 더 큰 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여, 후보 및 공통 서열 간의 유사성 퍼센트를 결정한다. (후보 및 단일 공통 서열의) 다중 정렬이 동일한 점수로 동점인 경우, 유사성 퍼센트는 동점인 정렬에서 계산된 가장 큰 유사성 퍼센트이다. 이 과정은 표 10A 내지 표 10B의 나머지 이소-해독체 공통 서열 각각과 함께 후보 서열에 대해 반복되고, 최대 유사성 퍼센트를 초래하는 정렬이 선택된다. 이 정렬이 60% 이상의 유사성 퍼센트를 갖는다면, 유효한 정렬로 간주되어, 후보 서열의 위치를 공통 서열의 위치와 관련시키는 데 사용되며, 그렇지 않으면 후보 서열은 임의의 이소-해독체 공통 서열에 대해 정렬되지 않는 것으로 간주된다. 이 지점에서 동점이 있으면, 동점인 모든 공통 서열은 분석의 단계 2로 진행된다.
2. 단계 1에서 선택된 공통 서열(들)을 사용하여, 후보 서열에서 선택된 위치(예를 들어, 변형된 위치)와 정렬하는 공통 서열 위치 번호를 결정한다. 그런 다음, 공통 서열의 정렬된 위치의 위치 번호를 후보 서열의 선택된 위치에 할당하며, 즉 후보 서열의 선택된 위치는 공통 서열의 넘버링에 따라 넘버링된다. 단계 1에서 동점인 공통 서열이 있고 단계 2에서 상이한 위치 번호를 부여하는 경우, 이러한 모든 위치 번호는 단계 5로 진행된다.
3. 참고 서열은 단계 1에서 선택된 공통 서열과 정렬된다. 정렬은 단계 1에서 기술되어 있는 바와 같이 수행된다.
4. 단계 3의 정렬에서, 참고 서열의 선택된 위치(예를 들어, 변형된 위치)와 정렬하는 공통 서열 위치 번호를 결정한다. 그런 다음, 공통 서열의 정렬된 위치의 위치 번호를 참고 서열의 선택된 위치에 할당하며, 즉 참고 서열의 선택된 위치는 공통 서열의 넘버링에 따라 넘버링된다. 이 지점에서 동점이 있으면, 동점인 모든 공통 서열은 분석의 단계 5로 진행된다.
5. 단계 2에서 참고 서열에 대해 결정된 위치 번호에 대한 값이 단계 4에서 후보 서열에 대해 결정된 위치 번호에 대한 값과 동일한 경우, 위치는 상응하는 것으로서 정의된다.
평가 B:
참고 서열(예를 들어, 본원에 기술되어 있는 TREM 서열) 및 후보 서열은 서로 정렬된다. 정렬은 다음과 같이 수행된다.
참고 서열 및 후보 서열은 표 11의 매칭 점수, 미스매치 패널티 -1, 갭 개방 패널티 -1, 및 갭 연장 패널티 -0.5, 및 말단 갭에 대한 패널티 없음으로 실행할 때 Needleman-Wunsch 알고리즘으로 계산된 전역 쌍별 정렬을 기반으로 정렬된다. 그런 다음, 전체 정렬 점수가 가장 높은 정렬을 사용하여, 정렬에서 매칭되는 베이스의 수를 카운팅하고, 후보 또는 참고 서열에서 N이 아닌 염기 수 중 더 큰 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여, 후보 및 참고 서열 간의 유사성 퍼센트를 결정한다. 다중 정렬이 동일한 점수로 동점인 경우, 유사성 퍼센트는 동점인 정렬에서 계산된 가장 큰 유사성 퍼센트이다. 이 정렬이 60% 이상의 유사성 퍼센트를 갖는다면, 유효한 정렬로 간주되어, 후보 서열의 위치를 공통 서열의 위치와 관련시키는 데 사용되며, 그렇지 않으면 후보 서열은 참고 서열에 대해 정렬되지 않는 것으로 간주된다.
참고 서열에서 선택된 뉴클레오타이드 위치(예를 들어, 변형된 위치)가 후보 서열에서 선택된 뉴클레오타이드 위치(예를 들어, 변형된 위치)와 쌍을 형성하는 경우, 위치는 상응하는 것으로서 정의된다.
참고 서열 및 후보 서열에서 선택된 위치가 평가 A 및 B 중 적어도 하나에서 상응하는 것으로 밝혀지면, 그 위치는 상응한다. 따라서, 예를 들어 두 위치가 평가 A에서는 상응하는 것으로 확인되었지만 평가 B에서는 상응하지 않는 것으로 확인되는 경우, 해당 위치는 상응하는 것으로서 정의된다.
위에 주어진 넘버링은 표시를 쉽게 하기 위해 사용되었으며, 필수 순서를 의미하지는 않는다. 하나 초과의 평가가 수행되는 경우, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
[표 10A]
이소-해독체 패밀리의 구성원을 정렬함으로써 각각의 이소-해독체에 대해 계산적으로 생성된 공통 서열
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
[표 10B]
이소-해독체 패밀리의 구성원을 정렬함으로써 각각의 이소-해독체에 대해 계산적으로 생성된 공통 서열
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
[표 11]
점수 값 정렬
Figure pct00056
TREM, TREM 코어 단편 및 TREM 단편의 제조 방법
올리고뉴클레오타이드를 합성하기 위한 시험관 내 방법은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 본원에 개시된 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 고체상 합성 또는 액체상 합성을 사용하여 합성될 수 있다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 시험관 내 합성 방법에 따라 제조된 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 세포로부터 발현된 및 단리된 TREM, 또는 자연적으로 발생하는 tRNA와 비교하여 상이한 변형 프로파일을 갖는다.
변형된 TREM을 제조하기 위한 예시적인 방법은 실시예 1에 제공되어 있다. 실시예 1에 제공된 방법은 또한 합성 TREM 코어 단편 또는 합성 TREM 단편을 제조하는 데 사용될 수 있다. 5'-실릴-2'-오르토에스테르(2'-ACE) 화학을 통해 합성 TREM을 제조하기 위한 추가의 예시적인 방법은 실시예 4에 제공되어 있다. 실시예 4에 제공된 방법은 또한 합성 TREM 코어 단편 또는 합성 TREM 단편을 제조하는 데 사용될 수 있다. 추가적인 합성 방법은 문헌[Hartsel SA et al., (2005) Oligonucleotide Synthesis, 033-050]에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 참고로 본원에 포함된다.
TREM 조성물
일 실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제는 FDA 비활성 성분 데이터베이스(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index. Cfm)에서 제공된 것을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어 TREM 약학적 조성물은 적어도 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램, 10 그램, 15 그램, 20 그램, 30 그램, 40 그램, 50 그램, 60 그램, 70 그램, 80 그램, 90 그램, 100 그램 또는 150 그램의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어 TREM 약학적 조성물은 적어도 1 밀리그램, 2 밀리그램, 3 밀리그램, 4 밀리그램, 5 밀리그램, 6 밀리그램, 7 밀리그램, 8 밀리그램, 9 밀리그램, 10 밀리그램, 15 밀리그램, 20 밀리그램, 30 밀리그램, 40 밀리그램, 50 밀리그램 또는 100 밀리그램의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어 TREM 약학적 조성물은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 건조 중량의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편이다.
일 실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 1 x 106개의 TREM 분자, 적어도 1 x 107개의 TREM 분자, 적어도 1 x 108개의 TREM 분자 또는 적어도 1 x 109개의 TREM 분자를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 1 x 106개의 TREM 코어 단편 분자, 적어도 1 x 107개의 TREM 코어 단편 분자, 적어도 1 x 108개의 TREM 코어 단편 분자 또는 적어도 1 x 109개의 TREM 코어 단편 분자를 포함한다.
일 실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 1 x 106개의 TREM 단편 분자, 적어도 1 x 107개의 TREM 단편 분자, 적어도 1 x 108개의 TREM 단편 분자 또는 적어도 1 x 109개의 TREM 단편 분자를 포함한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 제조 방법에 의해 생성된 TREM 조성물은 당해 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 시험관 내 하전 반응을 사용하여 아미노산으로 하전될 수 있다.
일 실시형태에서, TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 하나 이상의 종을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 단일 종을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 제1 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종, 및 제2 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 X개의 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 종을 포함하며, 이때 X = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편은 표 1의 핵산에 의해 암호화되는 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 동일성을 갖거나, 이와 100% 동일성을 갖는다.
일 실시형태에서, TREM은 본원에 제공된 공통 서열을 포함한다.
TREM 조성물은 액체 조성물, 동결건조 조성물 또는 동결 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, TREM 조성물은 약학적 용도, 예를 들어 약학적 TREM 조성물에 적합하도록 제형화될 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적 TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 분리 및/또는 정제하는 데 사용되는 물질 및/또는 시약이 실질적으로 없다.
일부 실시형태에서, TREM 조성물은 주사용수로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사용수로 제형화된 TREM 조성물은 약학적 용도에 적합하고, 예를 들어 약학적 TREM 조성물을 포함한다.
TREM 특성화
본원에 개시된 임의의 방법에 의해 생성된 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 또는 TREM 조성물, 예를 들어, 약학적 TREM 조성물은 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 또는 TREM 조성물과 연관된 특성화, 예를 들어 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편의 순도, 무균성, 농도, 구조 또는 기능적 활성에 대해 평가될 수 있다. 임의의 상술한 특징은 특징에 대한 값을 제공함으로써, 예를 들어 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 또는 TREM 조성물, 또는 TREM 조성물의 생성에서의 중간체를 평가 또는 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한, 값은 표준 값 또는 참조 값과 비교될 수 있다. 평가에 따라, TREM 조성물은, 예를 들어 출시용으로 준비가 된 것으로 분류될 수 있으며, 인간 시험에 대한 생산 표준을 충족하거나, ISO 표준을 준수하거나, cGMP 표준을 준수하거나, 기타 약학적 표준을 준수한다. 평가에 따라, TREM 조성물은 추가로 가공 처리될 수 있으며, 예를 들어 이를 분취액으로 나눌 수 있고, 예를 들어 1회 또는 다중회 투여량으로 나눌 수 있으며, 용기, 예를 들어 최종 용도 바이알에 배치하거나, 패키징하거나, 수송하거나, 상업화할 수 있다. 실시형태에서, 평가에 따라 상기 특징 중 하나 이상은 TREM 조성물을 최적화하도록 조절, 가공 또는 재가공될 수 있다. 예를 들어, TREM 조성물은 (i) TREM 조성물 순도를 증가시키거나; (ii) 조성물 내의 단편의 양을 감소시키거나; (iii) 조성물 내의 내독소의 양을 감소시키거나; (iv) 조성물의 시험관 내 번역 활성을 증가시키거나; (v) 조성물의 TREM 농도를 증가시키거나; (vi) 예를 들어, 조성물의 pH를 감소시킴으로써, 또는 여과에 의해 조성물에 존재하는 임의의 바이러스 오염물질을 비활성화 또는 제거하도록 조절, 가공 또는 재가공될 수 있다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 질량 기준으로 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도를 갖는다.
일 실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 전장 TREM에 비해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 미만의 TREM 단편을 갖는다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은, 예를 들어 리물물스 변형세포 용균액(LAL) 시험에 의해 측정된 음성 결과와 같은 낮은 수준의 내독소를 갖거나 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은, 예를 들어 실시예 12 내지 실시예 13에 기술되어 있는 검정에 의해 측정할 때 시험관 내 번역 활성을 갖는다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 적어도 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 50 ng/mL, 0.1 ug/mL, 0.5 ug/mL, 1 ug/mL, 2 ug/mL, 5 ug/mL, 10 ug/mL, 20 ug/mL, 30 ug/mL, 40 ug/mL, 50 ug/mL, 60 ug/mL, 70 ug/mL, 80 ug/mL, 100 ug/mL, 200 ug/mL, 300 ug/mL, 500 ug/mL, 1,000 ug/mL, 5,000 ug/mL, 10,000 ug/mL 또는 100,000 ug/mL의 TREM 농도를 갖는다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 멸균되며, 예를 들어 조성물 또는 제제는 무균 조건 하에 시험할 때 100마리 미만의 생존 가능한 미생물의 성장을 지원하며, 조성물 또는 제제는 USP <71>의 표준을 충족시키고/시키거나, 조성물 또는 제제는 USP <85>의 표준을 충족시킨다.
일 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 검출 불가능한 수준의 바이러스 오염물질을 가지며, 예를 들어 어떠한 바이러스 오염물질도 갖지 않는다. 일 실시형태에서, 조성물에 존재하는 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어 잔류 바이러스는 비활성화되거나 제거된다. 일 실시형태에서, 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어 잔류 바이러스는, 예를 들어 조성물의 pH를 감소시킴으로써 비활성화된다. 일 실시형태에서, 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어 잔류 바이러스는, 예를 들어 여과 의해 또는 당해 기술분야에 알려져 있는 기타 방법에 의해 제거된다.
TREM 투여
본원에 기술되어 있는 임의의 TREM 조성물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에서 세포, 조직 및/또는 기관에 대한 직접 투여에 의해 세포, 조직 또는 대상체에 투여될 수 있다. 생체 내 투여는, 예를 들어 국소, 전신 및/또는 비경구 경로를 통해 이루어질 수 있거나, 예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내, 척추강 내, 근육 내, 눈, 비강, 비뇨생식기, 진피 내, 진피, 장, 유리체 내, 대뇌 내, 척추강 내 또는 경막 외를 통해 이루어질 수 있다.
벡터 및 담체
일부 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편 또는 TREM 조성물은 벡터를 이용하여 세포, 예를 들어 포유동물 세포 또는 인간 세포에 전달된다. 벡터는, 예를 들어 플라스미드 또는 바이러스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전달은 생체 내, 시험관 내, 생체 외 또는 원 위치에서 이루어진다. 일부 실시형태에서, 바이러스는 아데노 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스 또는 아데노바이러스이다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 시스템의 구성성분은 바이러스-유사 입자 또는 바이로솜(virosome)을 이용하여 세포에 전달된다. 일부 실시형태에서, 전달은 하나 초과의 바이러스, 바이러스-유사 입자 또는 바이로솜을 사용한다.
담체
본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 담체를 포함할 수 있거나, 담체와 함께 제형화될 수 있거나, 담체로 전달될 수 있다.
바이러스 벡터
담체는 바이러스 벡터(예를 들어, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편을 암호화하는 서열을 포함하는 바이러스 벡터)일 수 있다. 바이러스 벡터는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 전달하기 위해 세포 또는 대상체(예를 들어, 인간 대상체 또는 동물 모델)에 투여될 수 있다. 바이러스 벡터는 전신 또는 국소로 투여(예를 들어, 주사)될 수 있다.
바이러스 게놈은 포유동물 세포에 외생성 유전자의 효율적인 전달을 위해 사용될 수 있는 벡터의 풍부한 공급원을 제공한다. 바이러스 게놈은 이 같은 게놈 내에 포함된 폴리뉴클레오타이드가 전형적으로 일반화 또는 전문화된 형질도입에 의해 포유동물 세포의 핵 게놈 내에 혼입되기 때문에 당해 기술분야에서 전달에 유용한 벡터로서 알려져 있다. 이들 과정은 천연 바이러스 복제 주기의 일부로서 발생하며, 유전자 통합을 유도하기 위해 첨가된 단백질 또는 시약이 필요하지 않는다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스(예를 들어, 레트로비리대과(Retroviridae family) 바이러스 벡터), 아데노바이러스(예를 들어, Ad5, Ad26, Ad34, Ad35 및 Ad48), 파보바이러스(예를 들어, 아데노-관련 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스, 예를 들어 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus; 예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(rhabdovirus; 예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(paramyxovirus; 예를 들어, 홍역 및 센다이(Sendai)), 양성 가닥 RNA 바이러스, 예를 들어 피코르나바이러스 및 알파바이러스 및 아데노바이러스를 포함하는 이중 가닥 DNA 바이러스, 헤르페스바이러스(herpesvirus; 예를 들어, 1 및 2형 단순포진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 거대세포바이러스, 복제 결핍 헤르페스 바이러스) 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 변형된 백시니아 앙카라(MVA), 계두(fowlpox) 및 카나리아 두창(canarypox))를 들 수 있다. 기타 바이러스로는, 예를 들어 노워크(Norwalk) 바이러스, 토가바이러스(togavirus), 플라비바이러스(flaviviru), 레오바이러스(reoviruse), 파포바바이러스(papovavirus), 헤파드나바이러스(hepadnavirus), 인유두종 바이러스, 인간 거품형성 바이러스(foamy virus) 및 간염 바이러스를 들 수 있다. 레트로바이러스의 예로는 조류 백혈증-육종, 조류 C-형 바이러스, 포유동물 C-형, B-형 바이러스, D-형 바이러스, 온코레트로바이러스(oncoretroviruse), HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 알파레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 스푸마바이러스(spumavirus)를 들 수 있다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, Virology (Third Edition) Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996). 기타 예로는 쥐 백혈병 바이러스, 쥐 육종 바이러스, 마우스 유방 종양 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내생성 바이러스, 긴팔원숭이 유인원 백혈병 바이러스, 메이슨 파이저(Mason Pfizer) 원숭이 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 원숭이 육종 바이러스, 라우스 육종 바이러스 및 렌티바이러스를 들 수 있다. 벡터의 기타 예는, 예를 들어 미국 특허 제5,801,030호에 기재되어 있으며, 이의 교시는 본원에서 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 시스템의 구성성분은 바이러스-유사 입자 또는 바이로솜을 이용하여 세포에 전달된다.
세포 및 소낭-기반 담체
본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 소낭 또는 기타 멤브레인-기반 담체에서 세포에 투여될 수 있다.
실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 세포, 소낭 또는 기타 멤브레인-기반 담체에서 또는 이들을 통해 투여된다. 하나의 실시형태에서, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 리포솜 또는 기타 유사한 소낭으로 제형화될 수 있다. 리포솜은 내부 수성 구획을 둘러싸고 있는 단층 또는 다층 지질 이중층 및 상대적으로 불침투성인 외부 친유성 인지질 이중층으로 구성된 구형의 소낭 구조이다. 리포솜은 음이온성, 중성 또는 양이온성일 수 있다. 리포솜은 생체 적합성이고 비독성이며, 친수성과 친유성 약물 분자를 둘 모두 전달할 수 있으며, 이들의 화물(cargo)을 혈장 효소에 의한 분해로부터 보호하고, 생물학적 멤브레인 및 혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로질러 이들의 적재물을 수송한다(예를 들어, 검토를 위한 문헌[Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, Article ID 469679, 12 pages, 2011. doi:10.1155/2011/469679] 참조).
소낭은 몇몇 상이한 유형의 지질로부터 제조될 수 있지만; 인지질은 약물 담체로서 리포솜을 생성하는 데 가장 흔하게 사용된다. 다층 소낭 지질을 제조하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,693,086호 참고하며, 다층 소낭 지질 제제에 관한 이의 교시는 본원에 참고로 포함됨). 지질 필름이 수용액과 혼합되는 경우에 소낭 형성이 자발적으로 일어날 수 있지만, 이는 또한 균질기, 초음파 분쇄기, 또는 압출 장치를 이용함으로써 진탕 형태로 힘을 인가함으로써 촉진될 수 있다(예를 들어, 검토를 위한 문헌[Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, Article ID 469679, 12 pages, 2011. doi:10.1155/2011/469679] 참조). 압출된 지질은 문헌[Templeton et al., Nature Biotech, 15: 647-652, 1997]에 기술되어 있는 바와 같이 크기가 감소하는 필터를 통해 압출시킴으로써 제조될 수 있으며, 압출된 지질 제제에 관한 교시는 본원에 참조로 포함된다.
지질 나노입자는 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물에 생체 적합성 및 생분해성 전달 시스템을 제공하는 담체의 다른 예이다. 나노구조화 지질 담체(nanostructured lipid carrier: NLC)는 SLN의 특징을 보유하고, 약물 안정성 및 적재 능력을 개선시키고, 약물 누출을 방지하는 변형된 고체 지질 나노입자(SLN)이다. 중합체 나노입자(PNP)는 약물 전달의 중요한 구성성분이다. 이들 나노입자는 특정 표적에 대한 약물 전달을 효과적으로 유도하고, 약물 안정성 및 약물의 제어 방출을 개선시킬 수 있다. 리포솜과 중합체를 조합한 새로운 유형의 담체인 지질-중합체 나노입자(PLN)가 또한 사용될 수 있다. 이들 나노입자는 PNP 및 리포솜의 상보적 이점을 가진다. PLN은 코어-셀 구조로 구성되며; 중합체 코어는 안정한 구조를 제공하고, 인지질 셀은 양호한 생체 적합성을 제공한다. 이와 같이, 2개의 성분은 약물 캡슐화 효율 속도를 증가시키고, 표면 변형을 용이하게 하며, 수용성 약물의 누출을 방지한다. 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Li et al. 2017, Nanomaterials 7, 122; doi:10.3390/nano7060122]을 참고한다.
예시적인 지질 나노입자는 국제 출원 PCT/US2014/053907에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, PCT/US2014/053907의 단락 [403-406] 또는 [410-413]에 기술되어 있는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물에 대한 담체로서 사용될 수 있다.
추가의 예시적인 지질 나노입자는 미국 특허 10,562,849에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 10,562,849의 컬럼 1 내지 3에 기술되어 있는 바와 같은 화학식 I의 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물에 대한 담체로서 사용될 수 있다.
나노입자 형성에 사용될 수 있는 지질(예를 들어, 지질 나노입자)은 예를 들어 참조로 포함되는 WO2019217941의 표 4에 기술되어 있는 것을 포함하며, 예를 들어 지질-함유 나노입자는 WO2019217941의 표 4의 지질 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는 추가적인 요소, 예를 들어, 중합체, 예를 들어, 참조로 포함되는 WO2019217941의 표 5에 기술되어 있는 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 접합된 지질은 존재하는 경우 PEG-디아실글리세롤(DAG)(예를 들어, 1-(모노메톡시-폴리에틸렌글리콜)-2,3-디미리스토일글리세롤(PEG-DMG)), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라미드(Cer), 페길화 포스파티딜에탄올로아민(PEG-PE), PEG 석시네이트 디아실글리세롤(PEGS-DAG)(예를 들어, 4-O-(2',3'-디(테트라데카노일옥시)프로필-1-O-(w-메톡시(폴리에톡시)에틸)부탄디오에이트(PEG-S-DMG)), PEG 디알콕시프로필카르밤, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 나트륨 염, 및 WO2019051289의 표 2에 기술된 것(참고로 포함됨), 및 전술한 것들의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 지질 나노입자 내로 혼입될 수 있는 스테롤은 하나 이상의 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 유도체, 예를 들어 참고로 포함되는 WO2009/127060 또는 US2010/0130588에 있는 것을 포함한다. 추가의 예시적인 스테롤은 본원에 참조로 포함되는 문헌[Eygeris et al (2020)]에 기술된 것을 포함하는 피토스테롤을 포함한다.
일부 실시형태에서, 지질 입자는 이온화 가능한 지질, 비양이온성 지질, 입자의 응집을 억제하는 접합된 지질 및 스테롤을 포함한다. 이들 구성성분의 양은 원하는 특성을 달성하기 위해 독립적으로 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 지질 나노입자는 총 지질의 약 20 몰% 내지 약 90 몰%의 양의 이온화 가능한 지질(다른 실시형태에서는 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 20% 내지 70%(몰), 30% 내지 60%(몰) 또는 40% 내지 50%(몰); 약 50 몰% 내지 약 90 몰%일 수 있음), 총 지질의 약 5 몰% 내지 약 30 몰%의 양의 비양이온성 지질, 총 지질의 약 0.5 몰% 내지 약 20 몰%의 양의 접합된 지질, 및 총 지질의 약 20 몰% 내지 약 50 몰%의 양의 스테롤을 포함한다. 총 지질 대 핵산의 비율은 원하는 바와 같이 다양할 수 있다. 예를 들어, 총 지질 대 핵산(질량 또는 중량) 비율은 약 10:1 내지 약 30:1일 수 있다.
일부 실시형태에서, 지질 대 핵산 비율(질량/질량 비율; w/w 비율)은 약 1:1 내지 약 25:1, 약 10:1 내지 약 14:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위일 수 있다. 지질 및 핵산의 양은 원하는 N/P 비율, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 N/P 비율을 제공하도록 조정될 수 있다. 일반적으로, 지질 나노입자 제형의 전체 지질 함량은 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/mL의 범위일 수 있다.
본원에 기술되어 있는 조성물, 예를 들어, 본원에 기술되어 있는 핵산(예를 들어, RNA)의 전달을 위한 지질 나노입자를 형성하기 위해 (예를 들어, 다른 지질 구성성분과 조합하여) 사용될 수 있는 지질 화합물의 일부 비제한적 예는 다음을 포함한다:
[화학식 i]
Figure pct00057
.
일부 실시형태에서, 화학식 i를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 ii]
Figure pct00058
일부 실시형태에서, 화학식 ii를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 iii]
Figure pct00059
일부 실시형태에서, 화학식 iii을 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 iv]
Figure pct00060
[화학식 v]
Figure pct00061
일부 실시형태에서, 화학식 v를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 vi]
Figure pct00062
일부 실시형태에서, 화학식 vi을 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 vii]
Figure pct00063
[화학식 viii]
Figure pct00064
일부 실시형태에서, 화학식 viii을 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 ix]
Figure pct00065
일부 실시형태에서, 하기 화학식 ix 또는 이의 염을 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다:
[화학식 x]
Figure pct00066
(이때 X1은 O, NR1 또는 직접 결합이고, X2는 C2-5 알킬렌이고, X3은 C(=O) 또는 직접 결합이고, R1은 H 또는 Me이고, R3은 Ci-3 알킬이고, R2는 Ci-3알킬이거나, R2는 이것이 부착된 질소 원자 및 X2의 1개 내지 3개의 탄소 원자와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성함, 또는 X1은 NR1이고, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R1 및 R2는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나, R2는 이들이 부착된 질소 원자 및 R3와 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, Y1은 C2-12 알킬렌이고, Y2는 다음에서 선택되고,
Figure pct00067
n은 0 내지 3이고, R4는 Ci-15 알킬이고, Z1은 Ci1-6 알킬렌 또는 직접 결합이고, Z2는
Figure pct00068
(어느 배향에서든)이거나, 존재하지 않으며, 단, Z1이 직접 결합인 경우, Z2는 존재하지 않고; R5는 C5-9 알킬 또는 C6-10 알콕시이고, R6은 C5-9 알킬 또는 C6-10 알콕시이고, W는 메틸렌 또는 직접 결합이며, R7은 H 또는 이의 염, 단, R3 및 R2는 C2 알킬이고, X1은 O이고, X2는 선형 C3 알킬렌이고, X3은 C(=0)이고, Y1은 선형 Ce 알킬렌이고, (Y2)n-R4는
Figure pct00069
이고, R4는 선형 C5 알킬이고, Z1은 C2 알킬렌이고, Z2는 존재하지 않고, W는 메틸렌이고, R7은 H이며, R5 및 R6은 Cx 알콕시가 아님).
일부 실시형태에서, 화학식 xii를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 xi]
Figure pct00070
일부 실시형태에서, 화학식 xi를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
Figure pct00071
일부 실시형태에서 LNP는 화학식 xiii의 화합물 및 화학식 xiv의 화합물을 포함한다.
[화학식 xv]
Figure pct00072
일부 실시형태에서, 화학식 xv를 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 간 및/또는 간세포에 전달하기 위해 사용된다.
[화학식 xvi]
Figure pct00073
일부 실시형태에서, 화학식 xvi의 제형을 포함하는 LNP는 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물을 폐 내피 세포에 전달하기 위해 사용된다.
Figure pct00074
일부 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 조성물, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 TREM의 전달을 위한 지질 나노입자를 형성하는 데 사용되는 지질 화합물은 다음 반응 중 하나에 의해 제조된다:
Figure pct00075
일부 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 조성물(예를 들어, TREM 조성물)은 이온화 가능한 지질을 포함하는 LNP로 제공된다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어, US9,867,888(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 1에 기술된 바와 같은 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)(6-옥소-6-(운데실옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(SM-102)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2015/095340(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 13에서 합성된 바와 같은 9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(디에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-디에노에이트(LP01)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 US2012/0027803(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 7, 8 또는 9에서 합성된 바와 같은 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-디메틸아미노)-부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2010/053572(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 14 및 16에서 합성된 바와 같은 1,1'-((2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸)아잔디일)비스(도데칸-2-올)(C12-200)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 이미다졸 콜레스테롤 에스테르(ICE) 지질(3S, 10R, 13R, 17R)-10,13-디메틸-17-((R)-6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트, 예를 들어, WO2020/106946로부터의 구조 (I)(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)이다.
일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 양이온성 지질, 이온화 가능한 양이온성 지질, 예를 들어 pH에 따라 양으로 하전된 형태 또는 중성 형태로 존재할 수 있는 양이온성 지질, 또는 용이하게 양성자화될 수 있는 아민-함유 지질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 양이온성 지질은 예를 들어 생리학적 조건 하에 양으로 하전될 수 있는 지질이다. 예시적인 양이온성 지질은 양전하를 갖는 하나 이상의 아민기(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질 입자는 하나 이상의 중성 지질, 이온화 가능한 아민-함유 지질, 생분해성 알킨 지질, 스테로이드, 고도불포화 지질을 포함하는 인지질, 구조적 지질(예를 들어, 스테롤), PEG, 콜레스테롤 및 중합체 접합된 지질과 제형화된 양이온성 지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 양이온성 지질은 이온화 가능한 양이온성 지질일 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 예시적인 양이온성 지질은 6.0 초과의 유효 pKa를 가질 수 있다. 실시형태에서, 지질 나노입자는 제1 양이온성 지질과 상이한 유효 pKa(예를 들어, 제1 유효 pKa 초과)를 갖는 제2 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는 40 내지 60 몰 퍼센트의 양이온성 지질, 중성 지질, 스테로이드, 중합체 접합된 지질, 및 지질 나노입자 내에 캡슐화되거나 지질 나노입자와 회합된 치료제, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 TREM을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, TREM은 양이온성 지질과 공동-제형화된다. TREM은 LNP, 예를 들어 양이온성 지질을 포함하는 LNP의 표면에 흡착될 수 있다. 일부 실시형태에서, TREM은 LNP, 예를 들어 양이온성 지질을 포함하는 LNP에 캡슐화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지질 나노입자는 예를 들어 표적화제로 코팅된 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 실시형태에서, LNP 제형은 생분해성이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 하나 이상의 지질, 예를 들어 화학식 I, ii, ii, vii 및/또는 ix을 포함하는 지질 나노입자는 TREM의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 100%를 캡슐화한다.
지질 나노입자 제형에 사용될 수 있는 예시적인 이온화 가능한 지질은 제한 없이 본원에 참고로 포함되는 WO2019051289의 표 1에 열거된 것을 포함한다. 추가의 예시적인 지질은 제한 없이 다음 화학식 중 하나 이상을 포함한다: US2016/0311759의 X; US20150376115 또는 US2016/0376224의 I; US20160151284의 I, II 또는 III; US20170210967의 I, IA, II, 또는 IIA; US20150140070의 I-c; US2013/0178541의 A; US2013/0303587 또는 US2013/0123338의 I; US2015/0141678의 I; US2015/0239926의 II, III, IV, 또는 V; US2017/0119904의 I; WO2017/117528의 I 또는 II; US2012/0149894의 A; US2015/0057373의 A; WO2013/116126의 A; US2013/0090372의 A; US2013/0274523의 A; US2013/0274504의 A; US2013/0053572의 A; W02013/016058의 A; W02012/162210의 A; US2008/042973의 I; US2012/01287670의 I, II, III, 또는 IV; US2014/0200257의 I 또는 II; US2015/0203446의 I, II, 또는 III; US2015/0005363의 I 또는 III; US2014/0308304의 I, IA, IB, IC, ID, II, IIA, IIB, IIC, IID, 또는 III-XXIV; US2013/0338210의; W02009/132131의 I, II, III, 또는 IV; US2012/01011478의 A; US2012/0027796의 I 또는 XXXV; US2012/0058144의 XIV 또는 XVII; US2013/0323269의; US2011/0117125의 I; US2011/0256175의 I, II, 또는 III; US2012/0202871의 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII; US2011/0076335의 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XII, XIII, XIV, XV, 또는 XVI; US2006/008378의 I 또는 II; US2013/0123338의 I; US2015/0064242의 I 또는 X-A-Y-Z; US2013/0022649의 XVI, XVII, 또는 XVIII; US2013/0116307의 I, II, 또는 III; US2013/0116307의 I, II, 또는 III; US2010/0062967의 I 또는 II; US2013/0189351의 I-X; US2014/0039032의 I; US2018/0028664의 V; US2016/0317458의 I; US2013/0195920의 I; US10,221,127의 5, 6, 또는 10; WO2018/081480의 III-3; WO2020/081938의 I-5 또는 I-8; US9,867,888의 18 또는 25; US2019/0136231의 A; WO2020/219876의 II; US2012/0027803의 1; US2019/0240349의 OF-02; US10,086,013의 23; 문헌 [Miao et al (2020)]의 cKK-E12/A6; WO2010/053572의 C12-200; 문헌 [Dahlman et al (2017)]의 7C1; 문헌 [Whitehead et al]의 304-O13 또는 503-O13; US9,708,628의 TS-P4C2; WO2020/106946의 I; WO2020/106946의 I.
일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2019051289A9(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 9에 기술되어 있는 바와 같은 MC3(6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일-4-(디메틸아미노) 부타노에이트(DLin-MC3-DMA 또는 MC3)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2019051289A9(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 10에 기술되어 있는 바와 같은 지질 ATX-002이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2019051289A9(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 11에 기술되어 있는 바와 같은 (13Z,16Z)-A,A-디메틸-3-노닐도코사-13,16-디엔-1-아민(화합물 32)이다. 일부 실시형태에서, 이온화 가능한 지질은 예를 들어 WO2019051289A9(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)의 실시예 12에 기술되어 있는 바와 같은 화합물 6 또는 화합물 22이다.
예시적인 비양이온성 지질은 디스테아로일-sn-글리세로-포스포에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 모노메틸-포스파티딜에탄올아민(예를 들어 16-O-모노메틸 PE), 디메틸- 포스파티딜에탄올아민(예를 들어 16-O-디메틸 PE), l8-l-트랜스 PE, l-스테아로일-2-올레오일-포스파티디에탄올아민(SOPE), 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 계란 포스파티딜콜린(EPC), 디올레오일포스파티딜세린(DOPS), 스핑고미엘린(SM), 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 디미리스토일 포스파티딜글리세롤(DMPG), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디에루코일포스파티딜콜린(DEPC), 팔미토일올레이올포스파티딜글리세롤(POPG), 디엘라이도일-포스파티딜에탄올아민(DEPE), 레시틴, 포스파티딜에탄올아민, 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 계란 스핑고미엘린(ESM), 세팔린, 카디오리핀, 포스파티드산, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 리소포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 디아실포스파티딜콜린 및 디아실포스파티딜에탄올아민 인지질이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 이들 지질에서 아실기는 바람직하게는 C10-C24 탄소 사슬을 갖는 지방산, 예를 들어 라우로일, 미리스토일, 파이미토일, 스테아로일 또는 올레오일로부터 유래된 아실기이다. 추가의 예시적인 지질은 특정 실시형태에서, 제한 없이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Kim et al. (2020) dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01386]에 기술된 것을 포함한다. 이러한 지질은 일부 실시형태에서, mRNA(예를 들어, DGTS)를 이용한 간 형질주입을 개선시키는 것으로 밝혀진 식물 지질을 포함한다.
지질 나노입자에 사용하기에 적합한 비양이온성 지질의 다른 예는 제한 없이 비인 지질, 예를 들어 스테아릴아민, 도데일아민, 헥사데실아민, 아세틸 팔미테이트, 글리세롤 리시놀레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 양쪽성 아크릴 중합체, 트리에탄올아민-라우릴 설페이트, 알킬-아릴 설페이트 폴리에틸옥실화 지방산 아미드, 디옥타데실 디메틸 암모늄 브로마이드, 세라마이드 및 스핑고미엘린 등을 포함한다. 다른 비양이온성 지질은 WO2017/099823 또는 미국 특허 공개공보 US2018/0028664에 기술되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
일부 실시형태에서, 비양이온성 지질은 올레산 또는 그 전체가 본원에 참고로 포함된 US2018/0028664의 화학식 I, II 또는 IV의 화합물이다. 비양이온성 지질은 예를 들어 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0 내지 30%(몰)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비양이온성 지질 함량은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 5 내지 20%(몰) 또는 10 내지 15%(몰)이다. 일 실시형태에서, 이온화 가능한 지질 대 중성 지질의 몰 비율은 약 2:1 내지 약 8:1(예를 들어, 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7: 1 또는 8:1)의 범위이다.
일부 실시형태에서, 지질 나노입자는 임의의 인지질을 포함하지 않는다.
일부 양태에서, 지질 나노입자는 막 무결성을 제공하기 위해 스테롤과 같은 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 지질 나노입자에 사용될 수 있는 하나의 예시적인 스테롤은 콜레스테롤 및 이의 유도체이다. 콜레스테롤 유도체의 비제한적인 예는 극성 유사체, 예를 들어 5a-초이에스타놀(choiestanol), 53-코프로스타놀, 초이에스테릴-(2'-하이드록시)-에틸 에테르, 초이에스테릴-(4'-하이드록시)-부틸 에테르 및 6-케토콜레스타놀; 비극성 유사체, 예를 들어 5a-콜레스탄, 콜레스테논, 5a-콜레스타논, 5p-콜레스타논 및 콜레스테릴 데카노에이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 콜레스테롤 유도체는 극성 유사체, 예를 들어 초이에스테릴-(4'-하이드록시)-부틸 에테르이다. 예시적인 콜레스테롤 유도체는 PCT 공개공보 WO2009/127060 및 미국 특허 공개공보 US2010/0130588에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
일부 실시형태에서, 막 무결성을 제공하는 구성성분, 예를 들어, 스테롤은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0% 내지 50%(몰)(예를 들어, 0% 내지 10%, 10% 내지 20%, 20% 내지 30%, 30% 내지 40% 또는 40% 내지 50%)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 구성성분은 지질 나노입자의 총 지질 함량의 20% 내지 50%(몰) 30% 내지 40%(몰)이다.
일부 실시형태에서, 지질 나노입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 접합된 지질 분자를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들은 지질 나노입자의 응집을 억제하고/하거나 입체 안정화를 제공하는 데 사용된다. 예시적인 접합된 지질은 PEG-지질 접합체, 폴리옥사졸린(POZ)-지질 접합체, 폴리아미드-지질 접합체(예를 들어, ATTA-지질 접합체), 양이온성-중합체 지질(CPL) 접합체, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 접합된 지질 분자는 PEG-지질 접합체, 예를 들어 (메톡시 폴리에틸렌 글리콜)-접합된 지질이다.
예시적인 PEG-지질 접합체는 PEG-디아실글리세롤(DAG)(예를 들어, 1-(모노메톡시-폴리에틸렌글리콜)-2,3-디미리스토일글리세롤(PEG-DMG)), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라마이드(Cer), 페길화 포스파티딜에탄올로아민(PEG-PE), PEG 석시네이트 디아실글리세롤(PEGS-DAG)(예를 들어, 4-O-(2',3'-디(테트라데카노일옥시)프로필-1-O-(w-메톡시(폴리에톡시)에틸) 부탄디오에이트(PEG-S-DMG)), PEG 디알콕시프로필카르밤, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 나트륨 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 PEG-지질 접합체는 예를 들어, 이의 모든 내용이 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US5,885,6l3, US6,287,59l, US2003/0077829, US2003/0077829, US2005/0175682, US2008/0020058, US2011/0117125, US2010/0130588, US2016/0376224, US2017/0119904, 및 US/099823에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, PEG-지질은 이의 모든 내용이 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US2018/0028664의 화학식 III, III-a-I, III-a-2, III-b-1, III-b-2 또는 V의 화합물이다. 일부 실시형태에서, PEG-지질은 이들 둘 모두의 내용이 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US20150376115 또는 US2016/0376224의 화학식 II이다. 일부 실시형태에서, PEG-DAA 접합체는 예를 들어 PEG-디라우릴옥시프로필, PEG-디미리스틸옥시프로필, PEG-디팔미틸옥시프로필, 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필일 수 있다. PEG-지질은 PEG-DMG, PEG-디라우릴글리세롤, PEG-디팔미토일글리세롤, PEG-디스테릴글리세롤, PEG-디라우릴글리카미드, PEG-디미리스틸글리카미드, PEG-디팔미토일글리카미드, PEG-디스테릴글리카미드, PEG-콜레스테롤(1-[8'-(콜레스트-5-엔-3[베타]-옥시)카복사미도-3',6'-디옥사옥타닐]카바모일-[오메가]-메틸-폴리(에틸렌 글리콜), PEG-DMB(3,4-디테트라데콕실벤질-[오메가]-메틸-폴리(에틸렌 글리콜) 에테르), 및 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000] 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, PEG-지질은 PEG-DMG, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]를 포함한다. 일부 실시형태에서, PEG-지질은 다음으로부터 선택된 구조를 포함한다:
Figure pct00076
일부 실시형태에서, PEG 이외의 분자와 접합된 지질이 또한 PEG-지질 대신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리옥사졸린(POZ)-지질 접합체, 폴리아미드-지질 접합체(예를 들어, ATTA-지질 접합체), 및 양이온성-중합체 지질(GPL) 접합체가 PEG-지질 대신에 또는 이에 첨가하여 사용될 수 있다.
예시적인 접합된 지질, 즉 PEG-지질, (POZ)-지질 접합체, ATTA-지질 접합체 및 양이온성 중합체-지질은 이의 모든 내용이 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2019051289A9의 표 2에 열거된 PCT 및 LIS 특허 출원에 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, PEG 또는 접합된 지질은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0% 내지 20%(몰)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PEG 또는 접합된 지질 함량은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0.5% 내지 10% 또는 2% 내지 5%(몰)이다. 이온화 가능한 지질, 비양이온성 지질, 스테롤 및 PEG/접합된 지질의 몰비는 필요에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 지질 입자는 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 30% 내지 70%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 0% 내지 60%의 콜레스테롤, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 0% 내지 30%의 비양이온성 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 1% 내지 10%의 접합된 지질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 30% 내지 40%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 40% 내지 50%의 콜레스테롤, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 10% 내지 20%의 비양이온성 지질을 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, 조성물은 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 50% 내지 75%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 20% 내지 40%의 콜레스테롤, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 5% 내지 10%의 비양이온성 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 1% 내지 10%의 접합된 지질이다. 조성물은 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 60% 내지 70%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 25% 내지 35%의 콜레스테롤, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 5% 내지 10%의 비양이온성 지질을 함유할 수 있다. 조성물은 또한 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 최대 90%의 이온화 가능한 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 15%의 비양이온성 지질을 함유할 수 있다. 제형은 또한 예를 들어 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 8% 내지 30%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 5% 내지 30%의 비양이온성 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 0% 내지 20%의 콜레스테롤; 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 4% 내지 25%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 4% 내지 25%의 비양이온성 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 25%의 콜레스테롤, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 10% 내지 35%의 접합된 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 5%의 콜레스테롤; 또는 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 30%의 이온화 가능한 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 30%의 비양이온성 지질, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 1% 내지 15%의 콜레스테롤, 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 35%의 접합 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 1% 내지 20%의 콜레스테롤; 또는 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 심지어 최대 90%의 이온화 가능한 지질, 및 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 2% 내지 10%의 비양이온성 지질, 또는 몰 또는 조성물의 총 중량 대비 심지어 최대 100%의 양이온성 지질을 포함하는, 지질 나노입자 제형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지질 입자 제형은 이온화 가능한 지질, 인지질, 콜레스테롤 및 PEG화 지질을 50:10:38.5:1.5의 몰비로 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, 지질 입자 제형은 이온화 가능한 지질, 콜레스테롤 및 PEG화 지질을 60:38.5:1.5의 몰비로 포함한다.
일부 실시형태에서, 지질 입자는 이온화 가능한 지질, 비양이온성 지질(예를 들어, 인지질), 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤) 및 PEG화 지질을 포함하고, 여기서 지질의 몰비는 이온화 가능한 지질에 대해 20 몰퍼센트 내지 70 몰퍼센트의 범위이고 표적은 40 몰퍼센트 내지 60 몰퍼센트 범위이며, 비양이온성 지질의 몰 퍼센트는 0 내지 30의 범위이고 표적은 0 내지 15의 범위이며, 스테롤의 몰 퍼센트는 20 내지 70의 범위이고 표적은 30 내지 50의 범위이며, PEG화 지질의 몰 퍼센트는 1 내지 6의 범위이고 표적은 2 내지 5의 범위이다.
일부 실시형태에서, 지질 입자는 50:10:38.5:1.5의 몰비로 이온화 가능한 지질/비양이온성 지질/스테롤/접합된 지질을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인지질, 레시틴, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 포함하는 지질 나노입자 제형을 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 화합물이 또한 포함될 수 있다. 이들 화합물은 별도로 투여될 수 있거나, 추가 화합물이 본 발명의 지질 나노입자에 포함될 수 있다. 즉, 지질 나노입자는 핵산 외에 다른 화합물, 또는 제1 핵산과 상이한 적어도 제2 핵산을 함유할 수 있다. 제한 없이, 다른 추가 화합물은 작거나 큰 유기 또는 무기 분자, 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당류, 다당류, 펩타이드, 단백질, 펩타이드 유사체 및 이의 유도체, 펩타이드모방체, 핵산, 핵산 유사체 및 유도체, 생물학적 물질로부터 제조된 추출물, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, LNP는 표적화 도메인의 첨가에 의해 특이적 조직으로 지시된다. 예를 들어, 생물학적 리간드는 동족 수용체를 표시하는 세포와의 상호작용을 향상시키기 위해 LNP의 표면 상에 표시될 수 있으며, 따라서 세포가 수용체를 발현하는 조직과의 회합 및 조직에 대한 카고 전달을 구동할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 리간드는 간으로의 전달을 구동하는 리간드일 수 있고, 예를 들어 GalNAc를 표시하는 LNP는 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)를 표시하는 간세포에 대한 핵산 카고의 전달을 초래한다. 문헌[Akinc et al. Mol Ther 18(7):1357-1364 (2010)]의 연구는 관찰 가능한 LNP 카고 효과에 대해 ASGPR에 의존하는 LNP를 생성하기 위한 PEG-지질(GalNAc-PEG-DSG)에 대한 3가 GalNAc 리간드의 접합을 교시한다(예를 들어, 상기의 문헌[Akinc et al. 2010]의 도 6 참조). 예를 들어, 엽산, 트랜스페린 또는 항체를 혼입하는 다른 리간드-표시 LNP 제형은, 그 안에 사용된 참고 문헌, 즉 Kolhatkar et al., Curr Drug Discov Technol. 2011 8:197-206; Musacchio and Torchilin, Front Biosci. 2011 16:1388-1412; Yu et al., Mol Membr Biol. 2010 27:286-298; Patil et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008 25:1-61; Benoit et al., Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714; Zhao et al., Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:309-319; Akinc et al., Mol Ther. 2010 18:1357-1364; Srinivasan et al., Methods Mol Biol. 2012 820:105-116; Ben-Arie et al., Methods Mol Biol. 2012 757:497-507; Peer 2010 J Control Release. 20:63-68; Peer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:4095-4100; Kim et al., Methods Mol Biol. 2011 721:339-353; Subramanya et al., Mol Ther. 2010 18:2028-2037; Song et al., Nat Biotechnol. 2005 23:709-717; Peer et al., Science. 2008 319:627-630; 및 Peer and Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133에 더하여, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2017223135에 논의되어 있다.
일부 실시형태에서, LNP는 전통적인 구성성분, 예를 들어 이온화 가능한 양이온성 지질, 양친매성 인지질, 콜레스테롤 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 지질을 포함하는 제형에 선택적 ORgan 표적화(SORT) 분자를 첨가함으로써 조직 특이적 활성에 대해 선택된다. 문헌[Cheng et al. Nat Nanotechnol 15(4):313-320 (2020)]의 교시는 보충 "SORT" 구성성분의 첨가가 생체 내 RNA 전달 프로파일을 정확하게 변경하고 SORT 분자의 백분율 및 생물물리학적 특성의 함수로서 조직 특이적(예를 들어, 폐, 간, 비장) 유전자 전달 및 편집을 매개함을 보여준다.
일부 실시형태에서, LNP는 생분해성, 이온화 가능한 지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, LNP는 또한 3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(디에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필(9Z,l2Z)-옥타데카-9,12-디에노에이트)라고 하는 (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(디에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-디에노에이트, 또는 다른 이온화 가능한 지질을 포함한다. 예를 들어, WO2019/067992, WO/2017/173054, WO2015/095340 및 WO2014/136086, 뿐만 아니라 그 안에 제공된 참고문헌의 지질을 참고한다. 일부 실시형태에서, LNP 지질과 관련하여 양이온성 및 이온 가능한이란 용어는 상호교환 가능하며, 예를 들어 이온화 가능한 지질은 pH에 따라 양이온성이다.
일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 예를 들어 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정된 수십 nm 내지 수백 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 40 nm 내지 약 150 nm, 예를 들어 약 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 85 nm, 90 nm, 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm 또는 150 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 50 nm 내지 약 100 nm, 약 50 nm 내지 약 90 nm, 약 50 nm 내지 약 80 nm, 약 50 nm 내지 약 70 nm, 약 50 nm 내지 약 60 nm, 약 60 nm 내지 약 100 nm, 약 60 nm 내지 약 90 nm, 약 60 nm 내지 약 80 nm, 약 60 nm 내지 약 70 nm, 약 70 nm 내지 약 100 nm, 약 70 nm 내지 약 90 nm, 약 70 nm 내지 약 80 nm, 약 80 nm 내지 약 100 nm, 약 80 nm 내지 약 90 nm, 또는 약 90 nm 내지 약 100 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 70 nm 내지 약 100 nm일 수 있다. 특정 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 80 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 100 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP 제형의 평균 LNP 직경은 약 l mm 내지 약 500 mm, 약 5 mm 내지 약 200 mm, 약 10 mm 내지 약 100 mm, 약 20 mm 내지 약 80 mm, 약 25 mm 내지 약 60 mm, 약 30 mm 내지 약 55 mm, 약 35 mm 내지 약 50 mm, 또는 약 38 mm 내지 약 42 mm의 범위이다.
일부 경우에, LNP는 비교적 균질할 수 있다. 다분산 지수는 LNP의 균질성, 예를 들어 지질 나노입자의 입자 크기 분포를 나타내는 데 사용될 수 있다. 작은(예를 들어, 0.3 미만) 다분산 지수는 일반적으로 좁은 입자 크기 분포를 나타낸다. LNP는 약 0 내지 약 0.25, 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24 또는 0.25의 다분산 지수를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP의 다분산 지수는 약 0.10 내지 약 0.20일 수 있다.
LNP의 제타 전위는 조성물의 계면 동전위를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제타 전위는 LNP의 표면 전하를 나타낼 수 있다. 더 고도로 하전된 종은 신체의 세포, 조직 및 기타 요소와 바람직하지 않게 상호작용할 수 있기 때문에, 상대적으로 낮은 전하(양전하 또는 음전하)를 갖는 지질 나노입자가 일반적으로 바람직하다. 일부 실시형태에서, LNP의 제타 전위는 약 -10 mV 내지 약 +20 mV, 약 -10 mV 내지 약 +15 mV, 약 -10 mV 내지 약 +10 mV, 약 -10 mV 내지 약 +5 mV, 약 -10 mV 내지 약 0 mV, 약 -10 mV 내지 약 -5 mV, 약 -5 mV 내지 약 +20 mV, 약 -5 mV 내지 약 +15 mV, 약 -5 mV 내지 약 +10 mV, 약 -5 mV 내지 약 +5 mV, 약 -5 mV 내지 약 0 mV, 약 0 mV 내지 약 +20 mV, 약 0 mV 내지 약 +15 mV, 약 0 mV 내지 약 +10 mV, 약 0 mV 내지 약 +5 mV, 약 +5 mV 내지 약 +20 mV, 약 +5 mV 내지 약 +15 mV, 또는 약 +5 mV 내지 약 +10 mV일 수 있다.
TREM의 캡슐화 효율은 제공된 초기 양에 대한, 캡슐화되거나 다르게 제조 후 LNP와 연관되는 TREM의 양을 나타낸다. 캡슐화 효율은 높은 것이 바람직하다(예를 들어, 100%에 가까운 것). 캡슐화 효율은, 예를 들어 지질 나노입자를 하나 이상의 유기 용매 또는 세제로 분해하기 전후에 지질 나노입자를 함유하는 용액 중 TREM의 양을 비교함으로써 측정될 수 있다. 음이온 교환 수지는 용액 중 유리 단백질 또는 핵산(예를 들어, RNA)의 양을 측정하는 데 사용될 수 있다. 형광은 용액 중 유리 TREM의 양을 측정하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기술되어 있는 지질 나노입자에 대해, TREM의 캡슐화 효율은 적어도 50%, 예를 들어 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐화 효율은 적어도 80%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐화 효율은 적어도 90%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐화 효율은 적어도 95%일 수 있다.
LNP는 선택적으로 하나 이상의 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, LNP는 코팅을 갖는 캡슐, 필름 또는 테이블(table)로 제형화될 수 있다. 본원에 기술되어 있는 조성물을 포함하는 캡슐, 필름 또는 정제는 임의의 유용한 크기, 인장 강도, 경도 또는 밀도를 가질 수 있다.
추가의 예시적인 지질, 제형, 방법 및 LNP의 특성화는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2020061457에 교시되어 있다.
일부 실시형태에서, 시험관 내 또는 생체 외 세포 리포펙션은 Lipofectamine MessengerMax(Thermo Fisher) 또는 TransIT-mRNA 형질주입 시약(Mirus Bio)을 사용하여 수행된다. 특정 실시형태에서, LNP는 GenVoy_ILM 이온화 가능한 지질 혼합물(Precision NanoSystems)을 사용하여 제형화된다. 특정 실시형태에서, LNP는 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA) 또는 디리놀레일메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA 또는 MC3)를 사용하여 제형화되고, 이의 제형 및 생체 내 사용은 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌[Jayaraman et al. Angew Chem Int Ed Engl 51(34):8529-8533 (2012)]에 교시되어 있다.
CRISPR-Cas 시스템, 예를 들어 Cas9-gRNA RNP, gRNA, Cas9 mRNA의 전달을 위해 최적화된 LNP 제형은 둘 다 참고로 포함되는 WO2019067992 및 WO2019067910에 기재되어 있다.
핵산 전달에 유용한 추가의 특이적 LNP 제형은 둘 다 참고로 포함되는 US8158601 및 US8168775에 기재되어 있으며, 이는 ONPATTRO라는 이름으로 판매되는 파티시란에 사용되는 제형을 포함한다.
엑소좀은 또한 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 위한 약물 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 검토를 위해, 문헌[Ha et al. July 2016. Acta Pharmaceutica Sinica B. Volume 6, Issue 4, Pages 287-296; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.02.001]을 참고한다.
본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 위한 담체로서 생체 외에서 분화된 적혈구가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, WWO2015073587; WO2017123646; WO2017123644; WO2018102740; WO2016183482; WO2015153102; WO2018151829; WO2018009838; 문헌[Shi et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136]; 미국 특허 제9,644,180호; 문헌[Huang et al. 2017. Nature Co㎜unications 8: 423]; 문헌[Shi et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136]을 참고한다.
예를 들어, WO2018208728에 기술되어 있는 바와 같은 푸소솜(fusosome) 조성물은 또한 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 전달하기 위해 담체로서 사용될 수 있다.
바이로솜 및 바이러스-유사 입자(VLP)는 또한 표적화된 세포에 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 전달하기 위한 담체로서 사용될 수 있다.
예를 들어, WO2011097480A1, WO2013070324A1 또는 WO2017004526A1에 기술되어 있는 바와 같은 식물 나노소포는 또한 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편, TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물을 전달하기 위한 담체로서 사용될 수 있다.
담체 없는 전달
본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 예를 들어, TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물의 네이키드 전달을 통해 담체 없이 세포에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 사용된 바와 같은 네이키드 전달은 담체 없는 전달을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 담체 없는 전달, 예를 들어, 네이키드 전달은 모이어티, 예를 들어, 표적화 펩타이드를 사용한 전달을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM, TREM 코어 단편 또는 TREM 단편, 또는 TREM 조성물 또는 약학적 TREM 조성물은 예를 들어, 네이키드 전달을 통해 담체 없이 세포에 전달된다. 일부 실시형태에서, 담체 없는 전달, 예를 들어, 네이키드 전달은 모이어티, 예를 들어 표적화 펩타이드를 사용한 전달을 포함한다.
TREM의 용도
TREM 조성물(예를 들어, 본원에 기술되어 있는 약학적 TREM 조성물)은 세포, 조직 또는 대상체에서 기능을 조절할 수 있다. 실시형태에서, 본원에 기술되어 있는 TREM 조성물(예를 들어, 약학적 TREM 조성물)은 다음 매개변수 중 하나 이상을 조절하기에(증가 또는 감소시키기에) 충분한 양 및 시간 동안 세포 또는 조직과 접촉되거나, 또는 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다: 어댑터 기능(예를 들어, 동족 또는 비동족 어댑터 기능), 예를 들어 폴리펩타이드 사슬의 개시 또는 신장의 속도, 효율성, 강건성 및/또는 특이성; 리보솜 결합 및/또는 점유; 조절 기능(예를 들어, 유전자 침묵 또는 시그널링); 세포 운명; mRNA 안정성; 단백질 안정성; 단백질 전달; 단백질 구획화. 매개변수는 예를 들어 참고 조직, 세포 또는 대상체(예를 들어, 건강한 야생형 또는 대조군 세포, 조직 또는 대상체)와 비교하여 적어도 5%(예를 들어, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%. 50%. 60%. 70%, 80%, 90%)만큼 조절될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 실시형태를 추가로 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니며; 당업자에게 알려져 있는 기타 절차, 방법 또는 기법이 대안적으로 사용될 수 있다는 이들의 예시적 특성에 의해 이해될 것이다.
실시예
실시예에 대한 내용의 표
Figure pct00077
실시예 1: 변형된 TREM의 합성
일반적으로, TREM 분자(예를 들어, 변형된 TREM)를 포스포라미다이트 화학을 사용하는 표준 고체상 합성 방법에 따라 HPLC에 의해 화학적으로 합성하고 정제할 수 있다(예를 들어, 문헌[Scaringe S. et al. (2004) Curr Protoc Nucleic Acid Chem, 2.10.1-2.10.16; Usman N. et al. (1987) J. Am. Chem. Soc, 109, 7845-7854] 참조). 하나 이상의 2'-메톡시(2'OMe), 2'플루오로(2'F), 2'-메톡시에틸(2'-MOE) 또는 포스포로티오에이트(PS) 변형을 함유하는 개별적으로 변형된 TREM 분자를 올리고뉴클레오타이드 합성에 사용되는 고체상에 대한 포스포라미다이트 기술에 따른 프레임워크로서 TREM-Arg-TGA, TREM-Ser-TAG 또는 TREM-Gln-TAA 서열을 사용하여 제조하였다. 명확성을 위해, TREM-Arg-TGA로 명명된 아르기닌 비동족 TREM 분자는 ARG-UCU-TREM 본체의 서열을 함유하지만 UCU 대신 UCA에 상응하는 안티코돈 서열(즉, SEQ ID NO: 622)을 갖는다. 유사하게, TREM-Ser-TAG로 명명된 세린 비동족 TREM 분자는 SER-GCU-TREM 본체의 서열을 함유하지만 GCU 대신 CUA에 상응하는 안티코돈 서열(즉, SEQ ID NO: 993)을 갖는다. TREM-Gln-TAA로 명명된 글루타민 비동족 TREM 분자는 GLN-CUG-TREM 본체의 서열을 함유하지만 CUG 대신 UUA에 상응하는 안티코돈 서열(즉, SEQ ID NO: 1079)을 갖는다.
2'OMe 변형된 TREM을 만들기 위해, 다음의 2'-O-메틸 포스포라미다이트를 사용하였다: (5'-O-디메톡시트리틸-N6-(벤조일)-2'-O-메틸-아데노신-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-디이소프로피-라미노) 포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시-트리틸-N4-(아세틸)-2'-O-메틸-시티딘-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-디이소프로필-아미노) 포스포라미다이트, (5'-O-디메톡시트리틸-N2-(이소부티릴)-2'-O-메틸-구아노신-3'-O-(2-시아노-에틸-N,N-디이소프로필아미노)-포스포라미다이트 및 5'-O-디메톡시-트리틸-2'-O-메틸우리딘-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-디이소프로필아미노)포스포라미다이트. 2'-데옥시 및 2'-F 변형된 TREM을 만들기 위해, 2'-O-메틸 RNA 아미다이트와 동일한 보호기를 갖는 유사한 2'-데옥시 및 2'-플루오로-포스포라미다이트를 사용하였다. 2'-MOE 변형된 TREM을 만들기 위해, 다음의 2'-MOE-포스포라미다이트를 사용하였다: 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-O-메톡시에틸-N6-벤조일-아데노신-3'-O-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포라미다이트, 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-O-메톡시에틸-5-메틸-N4-벤조일-시티딘-3'-O-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포라미다이트, 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-O-메톡시에틸-N2-이소부티릴-구아노신-3'-O-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포라미다이트, 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-O-메톡시에틸-5-메틸-우리딘-3'-O-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포라미다이트.
이 포스포라미다이트 접근법을 통한 올리고뉴클레오타이드 합성 동안, 테트라에틸티우람 디설파이드(TETD), 비스(O,O-디이소프로폭시 포스피노티오일)디설파이드(Stec 시약), 3H-1,2-벤조디티올-3-온-1,1,-디옥사이드(Beaucage 시약), 페닐아세틸 디설파이드(PADS), 3-에톡시-1,2,4-디티아졸린-5-온(EDITH), 1,2-디티아졸 -5-티온(크산탄 하이드라이드 또는 ADTT), 3-((디메틸아미노-메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-3-티온(DDTT), 디메틸티우람 디설파이드(DTD), 3-페닐-1,2,4-디티아졸린-5-온(PolyOrg Sulfa 또는 POS)과 같은 황 전달 시약을 사용하여 포스파이트 트리에스테르를 산화시킴으로써 포스포로티오에이트를 도입하였다.
아래 표 15 내지 표 22는 이 절차에 따라 합성된 일련의 단일 및 다중 변형된 TREM을 설명한다. 이들 TREM 각각의 서열은 표에 제공되며, 여기서 r: 리보뉴클레오타이드; m: 2'-OMe; *: PS 연결; f: 2'-플루오로; moe: 2'-moe; d: 데옥시리보뉴클레오타이드; 5MeC: 5-메틸시토신이다. 따라서, 예를 들어, mA는 2'-O-메틸 아데노신을 나타내고, moe5MeC는 5-메틸시토신 핵염기를 갖는 2'-MOE 뉴클레오타이드를 나타내고, dA는 아데노신 데옥시리보뉴클레오타이드를 나타낸다.
실시예 2: 구아노신 2'-O-MOE 포스포라미다이트의 합성
이 실시예는 구아노신 2'-O-MOE 포스포라미다이트의 합성을 설명한다. 구아노신 2'-O-MOE 포스포라미다이트를 이전에 공개된 절차에 따라 제조 및 정제하였다(문헌[Wen K. et al. (2002) The Journal of Organic Chemistry, 67(22), 7887-7889]).
간단히 말해서, 구아노신 및 이미다졸을 피리딘과 동시 증발에 의해 건조시키고, 건조 DMF에 용해하고, 0℃에서 적가된 비스(디이소프로필클로로실릴) 메탄으로 처리하였다. 온도를 점차적으로 25℃까지 증가시킨 다음, 5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전된 백색 고체를 여과하여, 화합물 1을 제공하였다. -20℃에서 DMF 중 화합물 1, BrCH2CH2OCH3 및 TBAI의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭한 후, THF를 증발시키고, 잔류물을 얼음에서 침전시켜, 화합물 2를 제공하였다. TBAF를 25℃에서 화합물 2의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔의 짧은 패드에서 여과시켜, 구아노신 2'-O-MOE 포스포라미다이트를 제공하였다.
실시예 3: 5,6 디하이드로우리딘의 합성
이 실시예는 5,6 디하이드로우리딘의 합성을 설명한다. 5,6 디하이드로우리딘 포스포라미다이트를 이전에 공개된 절차에 따라 제조 및 정제하였다(문헌[Hanze AR et al., (1967) Journal of the American Chemical Society, 89(25), 6720-6725]). 간단히 말해서, 산소를 백금 블랙의 존재 하에 우리딘 용액을 통해 버블링하였다. 반응 후 반응 혼합물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 스폿팅하고, 메탄올-클로로포름(1:1)에서 전개하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각하고, 원심분리하고, 투명한 액체를 동결건조하여, 5,6 디하이드로우리딘 생성물을 수득하였다.
실시예 4: 5'-실릴-2'-오르토에스테르(2'-ACE) 화학을 통한 TREM의 합성
이 실시예는 문헌[Hartsel SA et al., (2005) Oligonucleotide Synthesis, 033-050]에서 요약된 5'-실릴-2'-오르토에스테르(2'-ACE) 화학을 통한 TREM의 합성을 설명한다.
보호된 리보뉴클레오사이드 단량체
5'-O-실릴-2'-O-ACE 보호된 포스포라미다이트를 이전에 공개된 절차에 따라 제조 및 정제하였다(문헌[Hartsel SA et al., (2005) Oligonucleotide Synthesis, 033-050]). 간단히 말해서, 단량체 합성을 표준 염기 보호된 리보뉴클레오사이드[rA(ibu), rC(아세틸), rG(ibu) 및 U]로부터 시작하였다. 직교의, 5'-실릴-2'-ACE 보호 및 아미다이트 제조는 하기 5가지 일반적인 단계로 수행하였다:
1. 1,1,3,3테트라이스프로필디실록산(tetraispropyldisiloxane)(TIPS)을 사용한 5'- 및 3'-하이드록실 기의 동시 일시적 보호.
2. 트리스(아세톡시에틸)오르토포르메이트(ACE 오르토포르메이트)를 사용한 2'-하이드록실의 2'-O-오르토에스테르로의 위치특이적 전환.
3. 5',3'-TIPS 보호의 제거.
4. 벤즈히드릴옥시비스-(트리메틸실릴옥시)-클로로실란(BzH-Cl)을 사용한 5'-O-실릴 에테르 보호기의 도입.
5. 비스(N,N'-디이소프로필아미노)메톡시포스핀을 사용한 3'-OH의 인산화.
완전히 보호된 포스피틸화 단량체는 오일이다. 취급 및 용해를 용이하게 하기 위해, 포스포라미다이트 용액을 칭량 플라스크에서 증발 건조시켜, 수율의 정량화를 가능하게 하였다. 그런 다음, 포스포라미다이트 오일을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 1.0 mmol 분취량의 합성 바이알에 분배하고, 수산화칼륨(KOH) 및 P2O5의 존재 하에 진공하에 증발 건조시켰다.
올리고리보뉴클레오사이드의 합성
[표 12]
Figure pct00078
5'-실릴-2'-ACE 올리고리보뉴클레오타이드 합성을 3'-하이드록실을 통해 폴리스티렌 지지체에 부착된 적절하게 변형된 3'-말단 뉴클레오사이드로 시작하였다. 그런 다음, 적절한 반응 카트리지에 함유된 고체 지지체를 기기 상의 적절한 컬럼 위치에 두었다. 합성 주기를 표 12에 개략된 전달 시간 및 대기 단계를 사용하여 생성하였다.
1. 초기 탈트리틸화: 합성 주기의 제1 단계는 DCM 중 3% DCA를 사용하여 뉴클레오사이드 결합된 폴리스티렌 지지체로부터 5' O-DMT를 제거하는 것이다.
2. 커플링: 5-에틸티오-1H-테트라졸 용액을 고체 지지체에 전달한 다음, 동일한 양의 활성화제 및 포스포라미다이트 용액을 동시에 전달하였다. 원하는 순서 및 합성 규모에 따라, 과량의 활성화제 및 활성화제와 아미다이트를 교대로 반복적으로 전달하여, 커플링 효율을 증가시켜, 전형적으로 커플링 반응당 99%를 초과하였다. 5-에틸티오-1H-테트라졸은 3가 인에 부착된 디이소프로필 아민을 양성자화함으로써 커플링을 활성화하였다. 5-에틸티오-1H-테트라졸의 친핵성 공격은 지지체 결합된 뉴클레오사이드의 유리 5'-OH와 반응하여 뉴클레오타이드간 포스파이트 결합을 형성하는 테트라졸라이드 중간체의 형성을 야기하였다.
3. 산화: 사슬 신장의 다음 단계에서, 인(III) 연결은 10-20초 동안 산화되어, t-부틸하이드로퍼옥사이드를 사용하여 보다 안정적이고 궁극적으로 원하는 P(V) 연결이 된다.
4. 캡핑: 과량의 활성화제 및 포스포라미다이트를 전달하면 커플링 효율이 증가하지만, 작은 백분율의 미반응 뉴클레오사이드는 지지체 결합된 상태로 남아 있을 수 있다. 혼합된 서열의 도입을 방지하기 위해, 미반응 5'-OH를 "캡핑"하거나 일차 하이드록실을 아세틸화하여 차단하였다. 이 아세틸화는 1-메틸이미다졸 및 아세트산 무수물의 동시 전달을 통해 달성하였다.
5. 5'-탈실릴화: 서열의 다음 뉴클레오사이드를 성장하는 올리고뉴클레오타이드 사슬에 첨가하기 전에, 5'-실릴기를 플루오라이드 이온으로 제거하였다. 이는 45초 동안 트리에틸아민 삼불화수소의 전달을 필요로 한다. 탈실릴화는 신속하고 정량적이며 대기 단계가 필요하지 않다.
원하는 서열이 작제될 때까지 각각의 후속 뉴클레오타이드에 대해 단계 2 내지 단계 5를 반복하였다.
올리고뉴클레오타이드 탈보호
2-단계의 신속한 탈보호 전략을 사용하여, 포스페이트 골격 보호를 제거하고, 고체 지지체로부터 올리고뉴클레오타이드를 방출하고, A, G 및 C 상의 엑소사이클릭 아민 보호기를 제거하였다. 처리는 또한 아세톡시에틸 오르토에스테르로부터 아세틸 모이어티를 제거하여, 최종 산 탈보호에 10배 더 불안정한 2'-비스-하이드록시에틸 보호된 중간체를 생성하였다. 제1 탈보호 단계에서, S2Na2를 사용하여, 뉴클레오타이드간 포스페이트로부터 메틸 보호를 선택적으로 제거하여, 폴리스티렌 지지체에 부착된 올리고리보뉴클레오타이드를 남겼다. 이 구성을 사용하면, 진행하기 전에 임의의 잔류 시약을 완전히 세척할 수 있다. 대안적으로, 다중컬럼, 매니폴드 접근법을 또한 사용할 수 있다.
1. 주사기 배럴을 합성 컬럼 상의 두 개의 루어 피팅 중 하나에 부착하였다. S2Na2 시약 2 mL를 제2 주사기에 넣고, 합성 컬럼의 반대쪽에 부착하였다. S2Na2 시약을 컬럼을 통해 빈 주사기 배럴에 부드럽게 밀어 넣고, 여러 번 앞뒤로 반복을 계속하였다. 시약으로 충전된 컬럼을 실온에서 10분 동안 방치하였다.
2. S2Na2 시약을 컬럼으로부터 제거하였다. 깨끗한 주사기를 사용하여, 컬럼을 물로 완전히 세척하였다. 제2 탈보호 단계에서, 물 중 40% 1-메틸아민을 사용하여, 올리고리보뉴클레오타이드를 고체 지지체로부터 유리시키고, 엑소사이클릭 염기 아민을 탈보호하고, 2'-오르토에스테르를 탈아실화하여, 탈보호된 종을 남겼다.
N-메틸아민 탈보호
1. 고체 지지체 수지를 컬럼에서 4 mL 바이알로 옮겼다.
2. 40% 메틸아민 2 mL를 첨가하고, 60℃에서 12분 동안 가열하였다.
3. 메틸아민을 제거하고, 신선한 바이알로 옮겼다.
4. 올리고뉴클레오타이드 용액을 SpeedVac 또는 유사한 장치에서 증발 건조시켰다. 올리고뉴클레오타이드 수율을 자외선(UV) 분광광도계(260 nm에서의 흡광도)를 사용하여 측정하였다.
실시예 5: 2'- O -MOE 변형을 갖는 아르기닌 TREM의 합성
이 실시예는 하나의 2'-O-MOE 변형을 갖는 Arg TREM의 합성을 설명한다. 2'-O-MOE 변형은 Arg TREM의 임의의 도메인 또는 링커 상의 뉴클레오타이드, 또는 상기 도메인 또는 링커의 임의의 위치에 배치될 수 있다.
2'-ACE RNA 올리고리보뉴클레오타이드 합성을 변형된 Applied Biosystems 394 DNA/RNA 합성기 또는 유사한 기기에서 수행하였다. 2'-O-MOE 아미다이트를 실시예 2에서와 같이 합성하였다. 올리고뉴클레오타이드 서열(GGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCUAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCG(A-MOE)GUCCCGGCGGAGUCG)을 실시예 4에 기술되어 있는 프로토콜에 따라 합성하였다. 유사한 방법을 사용하여, 다른 19개 아미노산 중 임의의 하나를 지정하는 TREM에 2'-O-MOE 변형을 첨가할 수 있다.
실시예 6: 슈도우리딘 변형을 갖는 글루타민 TREM의 합성
이 실시예는 슈도우리딘 변형을 갖는 Gln TREM의 합성을 설명한다. 변형은 Gln TREM의 임의의 도메인 또는 링커 상의 뉴클레오타이드, 또는 상기 도메인 또는 링커의 임의의 위치에 배치될 수 있다.
2'-ACE RNA 올리고리보뉴클레오타이드 합성을 변형된 Applied Biosystems 394 DNA/RNA 합성기 또는 유사한 기기에서 수행하였다. 슈도우리딘(P) 아미다이트를 Glen Research 또는 이와 유사한 공급자로부터 수득하였다. 올리고뉴클레오타이드 서열(GGUUCCAUGGUGPAAUGGUAAGCACUCUGGACUCTGAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA)을 실시예 4에 기술되어 있는 프로토콜에 따라 합성하였다.
유사한 방법을 사용하여, 다른 19개 아미노산 중 임의의 하나를 지정하는 TREM에 슈도우리딘 변형을 첨가할 수 있다.
실시예 7: 변형된 TREM의 HPLC 및 MS 분석
화학적으로 변형된 TREM 분자를 HPLC에 의해 분석하여, 예를 들어, 조성물의 순도 및 균질성을 평가하였다. Waters BEH C18 컬럼(2.1 mm x 50 mm x 1.7 μm)을 사용하는 Waters Aquity UPLC 시스템을 이 분석에 사용할 수 있다. 물 75 μL에 TREM 0.5 nmol을 용해시키고, 용액 2 μL을 주입함으로써 샘플을 제조할 수 있다. 사용된 완충액은 완충액 A로서의 10% CH3CN(아세토니트릴)을 포함하는 50 mM 디메틸헥실암모늄 아세테이트 및 완충제 B로서의 75% CH3CN을 포함하는 50 mM 디메틸헥실암모늄 아세테이트(5분에 걸쳐 구배 25% 내지 75%의 완충액 B)일 수 있으며, 유속은 60℃에서 0.5 mL/분이다. 화학적으로 변형된 TREM에 대한 ESI-LCMS 데이터는 Thermo Ultimate 3000-LTQ-XL 질량 분광계에서 얻을 수 있다.
아래 표 15 내지 표 22는 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 합성된 일련의 단일 및 다중 변형된 TREM을 기술하고 있다. 각각의 서열에 대해 계산된 및 검출된 분자량을 본원에 개략된 바와 같이 결정하였다.
실시예 8: 음이온 교환 HPLC를 통한 변형된 TREM의 분석
이 실시예는 음이온 교환 HPLC를 통해 합성된 TREM의 품질 관리를 설명한다. Dionex DNA-Pac-PA-100 컬럼을 사용하여, HPLC 완충액 A 및 HPLC 완충액 B를 사용하여 구배를 만들었다. H2O 또는 Tris 완충액, pH 7.5에 용해된 샘플의 0.5 ODU를 구배에 주입하였다. 사용된 구배는 올리고뉴클레오타이드 길이를 기반으로 하며, 표 13에 따라 적용될 수 있다. 표 14에 제공된 매개변수를 사용하여, HPLC 분석기에서 선형 구배를 프로그래밍할 수 있다.
[표 13]
올리고뉴클레오타이드 길이 및 구배 백분율
Figure pct00079
[표 14]
HPLC 분석기의 선형 구배에 대한 매개변수
Figure pct00080
실시예 9: PAGE 정제 및 분석을 통한 TREM의 분석
이 실시예는 PAGE 정제 및 분석을 통해 합성된 TREM의 품질 관리를 설명한다. 2'-ACE 보호된 RNA의 겔 정제 및 분석은 PAGE 변성을 위한 표준 프로토콜을 따른다(문헌[Ellington and Pollard (1998) In Current Protocols in Molecular Biology, Chanda, V]). 간단히 말해서, 2'-ACE 보호된 올리고를 200 mL의 겔 로딩 완충액에 재현탁하였다. Invitrogen™ NuPAGE™ 4 내지 12% Bis-Tris 겔 또는 유사한 겔을 겔 장치에서 제조하였다. 샘플을 로딩하고, 겔을 50-120 W에서 실행시키고, 장치를 40℃에서 유지하였다. 완료되면, 겔을 254 nm의 자외선(UV) 광에 노출시켜, UV 쉐도잉을 사용하여 RNA의 순도를 시각화하였다. 필요한 경우, 깨끗한 면도날로 원하는 겔 밴드를 절제하였다. 겔 슬라이스를 압쇄하고, 0.3 M NaOAc 용출 완충액을 겔 입자에 첨가하고, 밤새 담궜다. 혼합물을 디켄팅하고, Nap-10 또는 Nap-25와 같은 Sephadex 컬럼을 통해 여과하였다.
실시예 10: 합성된 TREM의 탈보호
이 실시예는 시험관 내 합성 방법에 따라 만들어진 TREM의 탈보호를 설명한다. 2'-보호기를 100 mM 아세트산, pH 3.8을 사용하여 제거하였다. 포름산 및 에틸렌 글리콜 부산물을 60℃에서 30분 동안 항온처리한 다음, 동결건조 또는 SpeedVac-ing하여 건조시킴으로써 제거하였다. 이 최종 탈보호 단계 후, 올리고뉴클레오타이드를 사용할 준비가 되었다.
실시예 11. 리포터 단백질에서 조기 종결 코돈(PTC)의 판독을 위한 화학적으로 변형된 TREM의 특성화
이 실시예는 PTC를 갖는 리포터 단백질을 발현하는 세포주에서 PTC를 통해 판독하는 비동족 화학적으로 변형된 TREM의 능력을 시험하기 위한 검정을 설명한다. 이 실시예는 화학적으로 변형된 아르기닌, 세린 및 글루타민 비동족 TREM(즉, Arg-TGA, Ser-TAG 및 Gln-TAA)의 분석을 설명하지만, 다른 아미노산 중 임의의 하나를 지정하는 비동족 TREM를 또한 사용할 수 있다.
조기 종결 코돈(PTC)을 함유하는 NanoLuc 리포터 작제물을 안정적으로 발현하도록 조작된 세포주를 제조업체의 지침에 따라 FlpIn 시스템을 사용하여 생성할 수 있다. 화학적으로 변형된 TREM의 NanoLuc 리포터 세포로의 전달은 제조업체 지침에 따라 리포펙타민 RNAiMAX(ThermoFisher Scientific, USA)를 사용하여 역 형질주입 반응을 통해 수행하였다. 간단히 말해서, 화학적으로 변형된 TREM 샘플의 2.5 uM 용액 5 uL을 20 uL RNAiMAX/OptiMEM 혼합물에 희석하였다. 실온에서 30분 동안 부드럽게 혼합한 후, 25 uL TREM/형질주입 혼합물을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 20 내지 30분 동안 가만히 둔 후, 세포를 첨가하였다. NanoLuc 리포터 세포를 수확하고, 완전 성장 배지에서 4×105개의 세포/mL로 희석하고, 희석된 세포 현탁액 100 uL을 첨가하고, TREM을 함유하는 플레이트에 혼합하였다. 24시간 후, 세포 건강을 위해 100 uL 완전 성장 배지를 96-웰 플레이트에 첨가하였다.
TREM이 세포로 전달된 지 48시간 후에 리포터 작제물에서 PTC를 통해 판독하는 화학적으로 변형된 TREM의 효능을 모니터링하기 위해, NanoGlo 생물발광 검정(Promega, USA)을 제조업체 지침에 따라 수행할 수 있다. 간단히 말해서, 세포 배지를 교체하고, 실온과 평형을 이루도록 하였다. 완충액과 기질을 50:1 비율로 혼합함으로써 NanoGlo 시약을 제조하였다. 50 uL의 혼합된 NanoGlo 시약을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 600 rpm에서 10분 동안 진탕기에서 혼합하였다. 2분 후, 플레이트를 1000 g에서 원심분리하고, 실온에서 5분 항온처리 단계를 수행한 후, 샘플 생물발광을 측정하였다. 양성 대조군으로서, PTC가 없는 NanoLuc 리포터 작제물을 발현하는 숙주 세포를 사용하였다. 음성 대조군으로서, PTC가 있는 NanoLuc 리포터 작제물을 발현하지만 TREM은 형질주입되지 않은 숙주 세포를 사용하였다. 화학적으로 변형된 TREM의 효능은 실험 샘플의 NanoLuc 발광 대 양성 대조군의 NanoLuc 발광의 비율 또는 실험 샘플의 NanoLuc 발광 대 음성 대조군의 NanoLuc 발광의 비율로서 측정하였다. 샘플 TREM이 기능적이면, NanoLuc 리포터에서 정지 돌연변이를 판독할 수 있고, 음성 대조군에서 측정된 발광 판독값보다 더 높은 발광 판독값을 생성할 수 있을 것으로 예상된다. 샘플 TREM이 기능적이지 않으면, 정지 돌연변이가 수색되지 않으며, 음성 대조군과 같거나 적은 발광이 검출된다.
화학적 변형 유형 및 위치의 영향을 아래 표 15 내지 표 22에 개략된 바와 같이 단일 및 다중 변형된 TREM 서열에서 평가하였다. 표 15 내지 표 19는 예시적인 화학적으로 변형된 TREM-Arg-TGA 서열의 활성을 기술하며, 여기서 2'-OMe(표 15), 2'-F(표 16), 2'-MOE(표 17), 2'-데옥시(표 18) 및 PS(표 19) 변형을 TREM 서열의 모든 위치에 설치하였다. 추가의 TREM 서열을 또한 2'-OM 변형으로 모든 위치에서 변형시켰으며, 즉 Ser-TAG(표 20) 및 Gln-TAA(표 21)이다. 추가로, 다중 변형된 TREM 서열의 선택을 실시예 1 및 9에 따라 준비하고, 본원에 개략된 바와 같이 시험하였다; 이러한 데이터는 표 22에 요약되어 있다. 이 표에서, 서열을 다음과 같이 주석 처리하였다: r: 리보뉴클레오타이드; m: 2'-OMe; *: PS 연결; f: 2'-플루오로; moe: 2'-moe; d: 데옥시리보뉴클레오타이드; 5MeC: 5-메틸시토신. 따라서, 예를 들어, mA는 2'-O-메틸 아데노신을 나타내고, moe5MeC는 5-메틸시토신 핵염기를 갖는 2'-MOE 뉴클레오타이드를 나타내고, dA는 아데노신 데옥시리보뉴클레오타이드를 나타낸다.
추가로, 이들 표에서, 활성 스크리닝의 결과는 적절한 비변형된 TREM과 비교된 log2 배수 변화로서 보고되며, 여기서 "1"은 -0.05 미만의 log2 배수 변화를 나타내고; "2"는 -0.05 이상 0.55 미만의 log2 배수 변화를 나타내며; "3"은 0.55 이상의 log2 배수 변화를 나타낸다. 모든 단일 변형된 TREM-Arg-TGA 스크리닝의 결과를 도 1에서 비교하였다. 결과는 특정 변형이 많은 위치에서 용인되었지만, 특정 부위는 변형에 민감하거나 변형되었을 때 개선된 활성을 나타냄을 보여준다. 예를 들어, 2'-OMe 및 2'-MOE는 모두 Arg-TGA 서열의 위치 33에서 용인되지 않았지만 2'-F 및 2'-데옥시(DNA)는 위치 33에서 활성을 개선시켰다. 2'OME은 특히 위치 1 및 73에서 활성이었다. 2'-데옥시(DNA)는 또한 위치 31에서 잘 용인되었다. PS 변형은 위치 35 및 36 사이, 37 및 38 사이, 38 및 39 사이, 54 및 55 사이, 그리고 위치 55 및 56 사이에 혼입될 때 활성을 개선시켰다.
[표 15]
2'OMe-변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
[표 16]
2'F--변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
[표 17]
2'MOE-변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
[표 18]
2'-데옥시-변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
[표 19]
포스포로티오에이트-변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
[표 20]
2'OMe-변형된 TREM(TREM-Ser-TAG) 및 관련 데이터
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
[표 21]
2'OMe-변형된 TREM(TREM-Gln-TAA) 및 관련 데이터
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
[표 22]
추가의 변형된 TREM(TREM-Arg-TGA) 및 관련 데이터
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 12: TREM 투여를 이용한 ORF의 미스센스 돌연변이 교정
이 실시예는 미스센스 돌연변이를 교정하기 위한 TREM의 투여를 설명한다. 이 실시예에서, TREM은 단백질에 WT 아미노산을 (미스센스 위치에서) 혼입하여 미스센스 돌연변이가 있는 리포터를 야생형(WT) 단백질로 번역하였다.
숙주 세포 변형
470 nm 및 390 nm 파장에서 GFP 여기를 방지하는 미스센스 돌연변이, 예를 들어 T203I 또는 E222G를 함유하는 GFP 리포터 작제물을 안정적으로 발현하는 세포주를 제조업체의 지침에 따라 FlpIn 시스템을 사용하여 생성하였다. 간단히 말해서, HEK293T(293T ATCC ® CRL-3216) 세포를 제조업체의 지침에 따라 리포펙타민2000을 사용하여 pcDNA5/FRT-NanoLuc-TAA 및 pOG44 Flp-재조합효소 발현 벡터와 같은 미스센스 돌연변이가 있는 GFP 리포터를 함유하는 발현 벡터로 공동-형질주입시켰다. 24시간 후, 배지를 신선한 배지로 교체하였다. 다음날, 세포를 1:2로 분할하고, 5일 동안 100 ug/mL 하이그로마이신을 이용하여 선택하였다. 나머지 세포를 확장하고, 리포터 작제물 발현에 대해 시험하였다.
TREM의 합성 및 준비
TREM을 실시예 1에 기술된 바와 같이 합성하고, 실시예 7 내지 실시예 9에 기술된 바와 같은 품질 관리 방법을 수행하였다. 적절한 접힘을 보장하기 위해, TREM을 85℃에서 2분 동안 가열한 다음, 4℃에서 5분 동안 급냉시켰다.
비동족 TREM의 숙주 세포로의 형질주입
TREM을 포유동물 세포에 전달하기 위해, 제조업체의 지침에 따라 리포펙타민 2000 시약을 사용하여 100 nM의 TREM을 미스센스 돌연변이가 있는 ORF를 발현하는 세포에 형질주입시켰다. 6시간 내지 18시간 후, 형질주입 배지를 제거하고, 신선한 완전 배지로 교체하였다.
미스센스 돌연변이 교정 검정
리포터 작제물의 미스센스 돌연변이를 교정하기 위한 TREM의 효능을 모니터링하기 위해, TREM 형질주입 24시간 내지 48시간 후에, 세포 배지를 교체하고, 세포 형광을 측정하였다. 음성 대조군으로서, TREM이 형질주입되지 않은 세포, 및 양성 대조군으로서, WT GFP를 발현하는 세포를 이 검정에 사용하였다. TREM이 기능적이라면, 양성 대조군에서 관찰된 바와 같이 형광계를 사용하여 390 nm 여기 파장으로 조명할 때 GFP 단백질이 형광을 생성할 것으로 예상하였다. TREM이 기능적이지 않으면, 음성 대조군에서 관찰되는 바와 같이 470 nm 파장으로 여기될 때만 GFP 단백질이 형광을 생성하였다.
실시예 13: TREM 투여를 이용한 SMC 함유 ORF의 단백질 발현 수준의 평가
이 실시예는 SMC 함유 ORF의 발현 수준을 변경하기 위한 TREM의 투여를 설명한다.
TREM 투여가 SMC 함유 단백질의 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 연구하는 시스템을 만들기 위해, 이 실시예에서 아디포누트린을 암호화하는 PNPL3A 유전자로부터, PNPL3A rs738408 ORF 서열을 함유하는 플라스미드를, 내생성 PNPLA3(THLE-3_PNPLA3KO 세포)를 녹아웃시키는 PNPLA3의 암호화 엑손에 프레임시프트 돌연변이를 함유하도록 CRISPR/Cas에 의해 편집된 정상 인간 간세포 세포주 THLE-3에 형질주입하였다. 대조군으로서, THLE-3_PNPLA3KO 세포의 분취량을 야생형 PNPL3A ORF 서열을 함유하는 플라스미드로 형질주입시켰다.
TREM의 합성 및 준비
아르기닌 TREM을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 합성하고, 실시예 7 내지 실시예 9에 기술되어 있는 바와 같은 품질 관리 방법을 수행하였다. 적절한 접힘을 보장하기 위해, TREM을 85℃에서 2분 동안 가열한 다음, 4℃에서 5분 동안 급냉시켰다.
SMC 함유 ORF의 단백질 수준의 평가
TREM을 rs738408 ORF 서열을 함유하는 THLE-3_PNPLA3KO 세포뿐만 아니라 야생형 PNPL3A ORF 서열을 함유하는 THLE-3_PNPLA3KO 세포에 전달하였다. 이 실시예에서, TREM은 AGG 안티코돈을 함유하는 프롤린 이소-수용체를 함유하며, 이 이소-수용체는 CCT 코돈, 즉 서열(GGCUCGUUGGUCUAGGGGUAUGAUUCUCGCUUAGGGUGCGAGAGGUCCCGGGUUCAAAUCCCGGACGAGCCC)과 함께 염기쌍을 형성한다. 30분 내지 6시간 범위의 시간 코스를 1시간 간격의 시점으로 수행하였다. 각각의 시점에서, 세포를 트립신 처리하고, 세척하고, 용해하였다. 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하고, 블롯을 아디포누트린 단백질에 대한 항체로 탐침하였다. GAPDH, 액틴 또는 튜불린과 같은 총 단백질 로딩 대조군을 또한 로딩 대조군으로서 탐침하였다.
이 실시예에 기술되어 있는 방법은 rs738408 ORF 함유 세포에서 아디포누트린 단백질의 발현 수준을 평가하는 데 사용할 수 있다.
실시예 14: TREM 투여를 이용한 SMC 함유 ORF의 번역 속도의 조절
이 실시예는 SMC 함유 ORF의 단백질 번역 속도를 변경하기 위한 TREM의 투여를 설명한다.
번역 신장 속도에 대한 TREM 첨가의 효과를 모니터링하기 위해, 시험관 내 번역 시스템, 이 예에서는 Promega의 RRL 시스템이 사용되며, 리포터 유전자, 이 예에서는 GFP의 시간 경과에 따른 형광 변화가 번역 속도에 대용이다.
TREM의 합성 및 준비
아르기닌 TREM을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 합성하고, 실시예 7 내지 실시예 9에 기술되어 있는 바와 같은 품질 관리 방법을 수행하였다. 적절한 접힘을 보장하기 위해, TREM을 85℃에서 2분 동안 가열한 다음, 4℃에서 5분 동안 급냉시켰다.
SMC 함유 ORF의 단백질 번역 속도의 평가
먼저, 안티코돈 및 가변 루프 사이의 서열을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 이용하여 내생성 tRNA가 고갈된 토끼 망상적혈구 용해물을 생성하였다(예를 들어, 문헌[Cui et al. 2018. Nucleic Acids Res. 46(12):6387-6400] 참조). 이 실시예에서, GCA 코돈과 염기쌍을 형성하는 UGC 안티코돈을 함유하는 알라닌 이소-수용체를 포함하는 TREM, 즉 서열(GGGGAUGUAGCUCAGUGGUAGAGCGCAUGCUUUGCAUGUAUGAGGUCCCGGGUUCGAUCCCCGGCAUCUCCA)을 링커에 의해 GFP ORF에 융합된 야생형 TERT ORF를 암호화하는 mRNA 또는 링커에 의해 GFP ORF에 융합된 rs2736098 TERT ORF를 암호화하는 mRNA 0.1 ug/uL 내지 0.5 ug/uL에 더하여 시험관 내 번역 검정 용해물에 첨가하였다. GFP mRNA 번역의 진행을 1시간에 걸쳐 30초마다 수집된 데이터 포인트와 함께 λex485/λem528을 사용하여 37℃에서 마이크로플레이트 판독기의 형광 증가로 모니터링하였다. TREM을 첨가한 그리고 첨가하지 않은 rs2736098 ORF와 비교하여 야생형 ORF의 번역 신장 속도를 결정하기 위해 시간 경과에 따른 형광 변화의 양을 플롯팅하였다. 이 실시예에 기술되어 있는 방법은 TREM의 존재 또는 부재에서 rs2736098 ORF 및 야생형 ORF의 번역 속도를 평가하는 데 사용할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> FLAGSHIP PIONEERING INNOVATIONS VI, LLC <120> TREM COMPOSITIONS AND USES THEREOF <130> F2099-7004WO(VL63009-W1) <140> PCT/US2021/027357 <141> 2021-04-14 <150> 63/009,669 <151> 2020-04-14 <160> 1293 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gggggtatag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggtcctg ggttcgatcc 60 ccagtacctc ca 72 <210> 2 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcacgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 3 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ggggaattag ctcaaatggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagc gggatcgatg 60 cccgcattct cca 73 <210> 4 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 5 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ggggaattag ctcaagcggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 6 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcaatg 60 cccacattct cca 73 <210> 7 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ggggaattag ctcaagtggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagt gggatcgatg 60 cccgcattct cca 73 <210> 8 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ggggaattag cccaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 9 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggccccg ggttcaatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 10 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgta cgaggtcccg ggttcaatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 11 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttagcatgca tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccagcatctc ca 72 <210> 12 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggccctg ggttcaatcc 60 ccagcacctc ca 72 <210> 13 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 gggggtatag ctcagcggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggtcctg ggttcaatcc 60 ccaatacctc ca 72 <210> 14 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggccccg ggttcaatcc 60 ctggcacctc ca 72 <210> 15 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 gggggattag ctcaaatggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagc gggatcgatg 60 cccgcatcct cca 73 <210> 16 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 ggggaattag ctcaggcggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagc gggatcgacg 60 cccgcattct cca 73 <210> 17 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttcgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 18 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttcgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 19 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcgcgc ttcgcatgtg tgaggtcccg ggttcaatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 20 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttcgcatgta cgaggccccg ggttcgaccc 60 ccggctcctc ca 72 <210> 21 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 22 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 23 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 24 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcacgta tgaggccccg ggttcaatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 25 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggcctcg ggttcgatcc 60 ccgacacctc ca 72 <210> 26 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26 gggggtgtag ctcagtggta gagcacatgc tttgcatgtg tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 27 <211> 71 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 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gccccggtgg cctaatggat aaggcattgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 cccacccggg gta 73 <210> 35 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 gccccagtgg cctaatggat aaggcattgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 cccatctggg gtg 73 <210> 36 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 gccccagtgg cctgatggat aaggtactgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 tccacctggg gta 73 <210> 37 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattgc aggttcgagt 60 cctgccgcgg tcg 73 <210> 38 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgaat 60 ccctccgtgg tta 73 <210> 39 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgagt 60 cccttcgtgg tcg 73 <210> 40 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgaat 60 cccttcgtgg tta 73 <210> 41 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 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gctcagtcgg tagagcatca gacttttaat ctgagggtcc agggttcaag 60 tccctgttcg ggcg 74 <210> 297 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 297 gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt 60 ccctgttcgg gcgt 74 <210> 298 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 298 tgtcaggatg gccgagtggt ctaaggcgcc agactcaagg taagcacctt gcctgcgggc 60 tttctggtct ccggatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107 <210> 299 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 299 ttccctggtg gtctagtggt taggattcgg cgctctcacc gccgcggccc gggttcgatt 60 cccggtcagg aaa 73 <210> 300 <211> 90 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 300 gccttcgata gctcagttgg tagagcggag gactgtagtg gatagggcgt ggcaatcctt 60 aggtcgctgg ttcgattccg gctcgaagga 90 <210> 301 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 301 cgggggatta gctcaaatgg tagagcgctc gcttagcatg cgagaggtag cgggatcgat 60 gcccgcatcc tcca 74 <210> 302 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 302 agctccagtg gcgcaatcgg ttagcgcgcg gtacttatac agcagtacat gcagagcaat 60 gccgaggttg 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DNA <213> Homo sapiens <400> 323 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtc tccccgcgca 60 ggttcgaatc ctgccgacta cgg 83 <210> 324 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 324 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc tat 73 <210> 325 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 325 ggaccacgtg gcctaatgga taaggcgtct gacttcggat cagaagattg agggttcgaa 60 tccctccgtg gtta 74 <210> 326 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 326 tgtagtcgtg gccgagtggt taaggcgatg gactagaaat ccattggggt ctccccgcgc 60 aggttcgaat cctgccgact acg 83 <210> 327 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 327 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc tag 73 <210> 328 <211> 84 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 328 cgtcaggatg gccgagcggt ctaaggcgct gcgttcaggt cgcagtctcc cctggaggcg 60 tgggttcgaa tcccactcct gaca 84 <210> 329 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 329 ggctccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc 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gactgtagtt ggctgtgtcc ttagacatcc 60 ttaggtcgct ggttcgaatc cggctcgaag ga 92 <210> 337 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 337 ggggaattag ctcaaatggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagc gggatcgatg 60 cccgcattct ccag 74 <210> 338 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 338 cgccctctta gcgcagcggg cagcgcgtca gtctcataat ctgaaggtcc tgagttcgag 60 cctcagagag ggca 74 <210> 339 <211> 95 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 339 tgctccagtg gcgcaatcgg ttagcgcgcg gtacttatat ggcagtatgt gtgcgagtga 60 tgccgaggtt gtgagttcga gcctcacctg gagca 95 <210> 340 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 340 tgccgtgatc gtatagtggt tagtactctg cgttgtggcc gcagcaacct cggttcgaat 60 ccgagtcacg gca 73 <210> 341 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 341 ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgg tgctaataac gccaaggtcg cgggttcgat 60 ccccgtacgg gccac 75 <210> 342 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 342 agtttccgta gtgtagtggt tatcacgttt gcctaacacg cgaaaggtcc ccggttcgaa 60 accgggcaga aaca 74 <210> 343 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 gcttctgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcagaa gcaa 74 <210> 344 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 344 ttcctcgtta gtatagtggt gagtatcccc gcctgtcacg cgggagaccg gggttcgatt 60 ccccgacggg gag 73 <210> 345 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtt tccccgcgca 60 ggttcgaatc ctgtcggcta cgg 83 <210> 346 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 aggttccatg gtgtaatggt tagcactctg gactctgaat ccagcgatcc gagttcaaat 60 ctcggtggaa cct 73 <210> 347 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 347 tcctcgttag tatagtggtg agtgtccccg tctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc 60 cccgacgggg aga 73 <210> 348 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc tggatcaaaa 60 ccaggcggaa acaa 74 <210> 349 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 349 cggccggtta gctcagttgg ttagagcgtg gtgctaataa cgccaaggtc gcgggttcga 60 tccccgtact 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taaaggtccc tggttcgatc 60 ccgggtttcg gcag 74 <210> 383 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 383 gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt 60 ccctgttcgg gcgg 74 <210> 384 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 384 gccgaaatag ctcagttggg agagcgttag actgaagatc taaaggtccc tggttcaatc 60 ccgggtttcg gcag 74 <210> 385 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 385 ggacgaggtg gccgagtggt taaggcgatg gactgctaat ccattgtgct ttgcacgcgt 60 gggttcgaat cccatcctcg tcg 83 <210> 386 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 386 ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgg tttgggtccg agaggtcccg ggttcaaatc 60 ccggacgagc ccc 73 <210> 387 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 387 agtcacggtg gccgagtggt taaggcgttg gactcgaaat ccaatggggt ttccccgcac 60 aggttcgaat cctgttcgtg acg 83 <210> 388 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 388 ctcctcgtta gtatagtggt tagtatcccc gcctgtcacg cgggagaccg gggttcaatt 60 ccccgacggg gag 73 <210> 389 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 389 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 456 aga 3 <210> 457 <211> 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 457 agtcc 5 <210> 458 <211> 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 458 caacc 5 <210> 459 <211> 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 459 caatc 5 <210> 460 <211> 4 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 460 cagc 4 <210> 461 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 461 caggcgggtt ctgcccgcgc 20 <210> 462 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 462 catacctgca agggtatc 18 <210> 463 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 469 cgccttaggt gt 12 <210> 470 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 470 cgcctttcga cgcgt 15 <210> 471 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 471 cgcttcacgg cgt 13 <210> 472 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 472 cggcagcaat gctgt 15 <210> 473 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 473 cggctccgcc ttc 13 <210> 474 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 474 cgggtatcac agggtc 16 <210> 475 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 475 cggtgcgcaa gcgctgt 17 <210> 476 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 476 cgtacgggtg accgtacc 18 <210> 477 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 477 cgtcaaagac ttc 13 <210> 478 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 478 cgtcgtaaga ctt 13 <210> 479 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 479 cgttgaataa acgt 14 <210> 480 <211> 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 480 ctgtc 5 <210> 481 <211> 4 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 481 ggcc 4 <210> 482 <211> 7 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oligonucleotide <400> 488 tactttgcgg tgt 13 <210> 489 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 489 taggcgagta acatcgtgc 19 <210> 490 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 490 taggcgtgaa tagcgcctc 19 <210> 491 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 491 taggtcgcga gagcggcgc 19 <210> 492 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 492 taggtcgcgt aagcggcgc 19 <210> 493 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 493 taggtggtta tccacgc 17 <210> 494 <211> 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 494 tagtc 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 507 tgaactgcga ggttcc 16 <210> 508 <211> 4 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 508 tgac 4 <210> 509 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 509 tgaccgaaag gtcgt 15 <210> 510 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 510 tgaccgcaag gtcgt 15 <210> 511 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 511 tgagctctgc tctc 14 <210> 512 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 512 tgaggcctca cggcctac 18 <210> 513 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 513 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 520 tgctcgtata gagctc 16 <210> 521 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 521 tggacaattg tctgc 15 <210> 522 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 522 tggacagatg tccgt 15 <210> 523 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 523 tggacaggtg tccgc 15 <210> 524 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 524 tggacggttg tccgc 15 <210> 525 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 525 tggacttgtg gtc 13 <210> 526 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 526 tggagattct ctccgc 16 <210> 527 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 527 tggcataggc ctgc 14 <210> 528 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 528 tggcttatgt ctac 14 <210> 529 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 529 tgggagttaa tcccgt 16 <210> 530 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 530 tgggatcttc ccgc 14 <210> 531 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 531 tgggcagaaa tgtctc 16 <210> 532 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 532 tgggcgttcg cccgc 15 <210> 533 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 533 tgggcttcgc ccgc 14 <210> 534 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 534 tgggggataa ccccgt 16 <210> 535 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 535 tgggggtttc cccgt 15 <210> 536 <211> 4 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 536 tggt 4 <210> 537 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 537 tggtggcaac accgt 15 <210> 538 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 538 tggtttatag ccgt 14 <210> 539 <211> 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 545 tgtgcgttaa cgcgtacc 18 <210> 546 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 546 tgtgtcgcaa ggcacc 16 <210> 547 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 547 tgttcgtaag gactt 15 <210> 548 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 548 ttcacagaaa tgtgtc 16 <210> 549 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 549 ttccctcgtg gagt 14 <210> 550 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 550 ttccctctgg gagc 14 <210> 551 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 551 ttcccttgtg gatc 14 <210> 552 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 552 ttccttcggg agc 13 <210> 553 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 553 ttctagcaat agagt 15 <210> 554 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 554 ttctccactg gggagc 16 <210> 555 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 555 ttctcgagag ggagc 15 <210> 556 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 556 ttctcgtatg agagc 15 <210> 557 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 557 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<222> (30)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(45) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (47)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(329) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(337) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 562 rkssnndurg hbyannyugr ndgwdvdydn nnbnhbnryr nnnnndnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn rrduyranny ybnnhnnbwc cd 342 <210> 563 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 563 rksgrwdkrg hbyavnyggu dgarvrydyn hkywbhryrh dhdhrnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnbhnr gducrayncy ydvhhyywcc d 341 <210> 564 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 564 ggggrwdurg hbyavnyggu dgarvrydyn hkywkhryrh dhdhrnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnbhnr gducraybcc ydvhhyyucc a 341 <210> 565 <211> 343 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(8) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (22)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(27) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(35) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (38)..(38) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(322) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (48)..(318) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (329)..(329) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(342) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(343) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 565 gnnnnnnnkv gnnhddnhwr rnnnrnnvyn nnnnnbunck rhnbnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnguuyrany ybnnnnnnnn nnd 343 <210> 566 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (32)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(44) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (47)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 566 grnvbnnvkb gbnydrwurg wygarnrydy ynsvyunckr mkbnrrnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnshv gguuyranuy cbdbynnnbn hr 342 <210> 567 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (47)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 567 grnvyvnskk gssydawugg aygarsgyry ykgmyuhckr akymrrnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnshr gguuygavuy cydbynbdbn yg 342 <210> 568 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (318)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (334)..(337) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (339)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 568 dnynnndurg hnhvrynggb hurdnrynnn bsryyruuwa hbnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvnnr gukhvwnhcy nnbnnnndnn r 341 <210> 569 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 569 ruyucygurg hryvrunggb yuarhgcnuu ysryyruuwa hbddannnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnrgur gukhvwdmcy ayysvrrrrb r 341 <210> 570 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 570 ruyucygurg hryvrubggb yuaghgcbuu ysryyruuaa hyddannnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnrgur gukhvwdmcy ayysvrrrry g 341 <210> 571 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (22)..(22) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(29) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (31)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(44) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (47)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 571 knnnnndyrr ynhrrnyygr hnumdnrynb nnvhyurucr hdbnbvnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnns rgyubrhnyy ysnnhnnnnb mr 342 <210> 572 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 572 knsbbnwyar ywyrgugguk mgwrubysyr yyurucaygb rsrnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnykgrgy ubrhkyycch rwnvvksmr 339 <210> 573 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 573 umcuyruyag uaurgugguk mguruyycyg ycugucaygy ggrnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnyggrgu uyrmkyyccy rasrrggag 339 <210> 574 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 574 gsnnnndurv ynnavnkcgd byynrnvbnn nnvnyyrcar mnbnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnb druucranyy yvnnhnnnnn yy 342 <210> 575 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 575 gsgsryrkrg yubasnkgdk uaravyahuu grcyrcarau cmarnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnyyydr uucraruyyv gkuryychyy 340 <210> 576 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 576 gggsryrkrg yuyasnugrk uagagcayuu gacugcarau cmarnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnyyyrr uucraauyyv gkurcycmyy 340 <210> 577 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (20)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (40)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 577 dnbnnnduvg bnnarnhggn nhanvvynnn nvnyubukrn nhnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnr ruuyvanyby nnbhnnnnnh d 341 <210> 578 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (27)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (45)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(331) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 578 kdbnnydugg ynbarkmggd navvrynnhb vryubukrrb hvdvnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnndrr uuyvadybyh nbhdnnvhmd 340 <210> 579 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (27)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (45)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(331) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 579 kdbnvydugg ydbarumggk navvrynnws rryubukrab hsdvnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnndrr uuyvadysyh nbhdbnvhmk 340 <210> 580 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (20)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(27) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (320)..(321) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(341) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 580 nnbbnndunr wnhrdnhygn nbhrdnnynn nnnvyuyusr nbvnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnbn nryubrwnyy hbnnnndvvn nd 342 <210> 581 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(29) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (31)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (39)..(39) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (45)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (334)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (338)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 581 nnbynbdyrg unurdyagbn krrvvywbnb nvyuyusanb vhndnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnydnr yubrwnychb rkbndvvnvd 340 <210> 582 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (318)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 582 ncsydbrugg usuakygshk rrsaywbnkn syuyucahbv mndnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnbyrnry uyrwyucyyr gbnwrsraw 339 <210> 583 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(22) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 583 rbvnnnnuvr ynyrrnyubd nnuadnrynn nnnnyybccv nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnv vsubbrwnhc bbnnnnnnbb yw 342 <210> 584 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (317)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(335) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 584 gbvbnsvurr udyrrdcggk dadmaudnhh rhyubccann ynkdnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbnrgs uubrwuuccy ksbsnvygca 340 <210> 585 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (39)..(39) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (335)..(335) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 585 gyvynsvurr udyrrwcggk kadmaudnhh rhyubccand ynkdnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbvrgs uuyrwuuccy ksbsnvygca 340 <210> 586 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 586 kgynnnnduv gbnhagbyug ghyannvynn ndbnyugugr hnvhnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnn rgyucranyc ynnbhnnnvr ym 342 <210> 587 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 587 gchrugaybg uayagkgguu asyacucugy gyuguggccr cagnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnncwyggy ucraaucyga gucaygrca 339 <210> 588 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 588 gcmrugayyg uauagugguu agyacucugy gyuguggccr cagnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnncwyggu ucraaucyga gucaygrca 339 <210> 589 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (31)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(329) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 589 nvsnnbndur gybyrrnywg gbhrdvrydb nnbnyunaur annnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn dsywydannc hnnnhnnnns ba 342 <210> 590 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (326)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(335) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 590 gsyybrkurg ykyrruyggy hagmgcrygk urcudauaay ryyrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnryrrs ywydanncyc rymyngrsca 340 <210> 591 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 591 gsyysrkurg ykcaruyggy hagmgcgygg urcudauaay rcyrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnngygrg yucrabhcyc rymybgrsca 340 <210> 592 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (3)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (11)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(22) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (318)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 592 nbnnnndurs nnbarnnhgg nnddnnbnnn nvdhycauah nbnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvnnr gdusdanhmy nnbhnnnnvn w 341 <210> 593 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 593 rbcnbvkurg ygcagydggh agyryryyrg kyycauaahy yvrnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnsdkrgd usdadmmymw smbvbgsya 339 <210> 594 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 594 rschbvkurg ygcagydggh agcryryyrg kyycauaayc yrrnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnswkrgw usdadmcymw smbvkgsya 339 <210> 595 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 595 vnnnnnnunn nnvrrnhhgk hhndhnvnnn nnnnhynard nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnn vbyuhvanym bnnbnnnnnn br 342 <210> 596 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 596 rbbvvndurk hhsrrbhygk hhurwbrhdb hdnryuhard nynhdnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnv gbyuhvanym ybnbbnbbvn ya 342 <210> 597 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (340)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 597 rbbvvndurk hhsrrbhygk hhurwkrhdb hdnryuhard hynhdnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnv gbyuhvavym ybnbynbbvn ya 342 <210> 598 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (11)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 598 nnnnnnnurs nnharnhwrr nuudrnrydn nnsvyyyuum mbvnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn vryuyrwnhy bnnbnnnnnn hd 342 <210> 599 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(29) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (45)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(331) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 599 nhvbdnvkrs nhharbhrrb udrdrydbnd gryyyuummy mhndnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnrgr yuyrwbyysy nbnnhndrhr 340 <210> 600 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (45)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 600 vhvbrdvkas cwharuhrrb udrwrcrkvd gacuyuumau chswnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnndrgr yuyrwkyysy hbnhynkryr 340 <210> 601 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 601 kbbnnnduag yyyarhyugg bwwgrryrnn nbnyygaarv nbnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnbd guucranych nnbhnnnnvm a 341 <210> 602 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 602 kbyvwrruwg yyyaruuggs uagrrydykr brcygaarry syhmnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnyckgg uucrayycys gguywbrvma 340 <210> 603 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 603 gcyrarauwg cucaruuggg agagyguuas acygaagauc uwmnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnycuggu ucrayycygg guuucrvca 339 <210> 604 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 604 sksnnnduvg bbyagnyygb nyyrdvvynn nnnnhunggr nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn dguucranyc nnnnhnnnbm sm 342 <210> 605 <211> 338 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (39)..(39) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(313) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (43)..(313) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(338) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 605 ggcusguugg kcuagkgbur ugruucucrs yuhggrysnr agnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnncyggguu caaaucvyrg asgagccc 338 <210> 606 <211> 338 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (43)..(313) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (43)..(313) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(338) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 606 ggcucguugg ucuagkggur ugruucucgs uuhggrysbg agnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnccggguu caaaucccgg acgagccc 338 <210> 607 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (332)..(340) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 607 dnnnnnnynn nnnarnbhgg nbbannnndn nnnnyynswr mnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn rkuuyradyc ynnnnnnnnn bd 342 <210> 608 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(331) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (338)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 608 knnnnbdurg chsarkbugg uuavdghrdb kdrcynswra ybmvdnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvyng kuuyradycc nrbhnnbnny d 341 <210> 609 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (335)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (338)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 609 knndnbrurg chsarkcugg uuavdghrwy krrcunswra yymrdnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvydg guuyraaycc hrbynnynny k 341 <210> 610 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(337) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (341)..(341) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 610 rbbnnnnurg ynhadnhykg hyrdnryrnn nsnhynguwa nsnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnd gwyyvanbyh nnnnnnnrvy n 341 <210> 611 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (317)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (334)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 611 rbbnbnduvg ynharbyggh yrdnryryhb sbcyhguwav svdrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnvndrg wuyvanbyyh nnbndnrvyb 340 <210> 612 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (334)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 612 rsynbnduvg ynharbuggh yrdnryryhk sbcyhguaav smdrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnvhdrg wuyvanbyyh dnbndnrsyu 340 <210> 613 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (321)..(321) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 613 rvvnnndurr ybhhrhyhgg hyuadvvynn nnrnbuccav anbnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnr nguucranyc hynbhnnnbb hd 342 <210> 614 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 614 grmmkvrkgg ysmaryuggh arssykkybr rsuccasakb vrwnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnsygkgu ucradycmcr kyksbgyma 339 <210> 615 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 615 grmmkvrkgg ysmaryuggh arssykkybr rsuccasakb vrwnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnsygkgu ucradycmcr kyksbgyma 339 <210> 616 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(10) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnn vgwuyranuc bnnbhnnnnn vd 342 <210> 617 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 617 bbkkbdauag yucagbugsy uagagydkwk racuruagrk ymwknnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnscugg wuyrahucyr rsubsnmsvd 340 <210> 618 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 618 bbkksdauag yucagyuggy uagagcdkwk gacuruagrk ymwknnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnscugg uuyrawuccr rsuysdmsva 340 <210> 619 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (15)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(25) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (40)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 619 dndnnnnuvr ynbrnnhugk nyannrynbn nnnhunacrn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnd rdubranhyn nnnnnnnnny v 341 <210> 620 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (15)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (27)..(27) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (317)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(330) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 620 kbkbshdurr ydbrnnhgku yadnrynynn dhyuhacrhk nnnrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbnnrr dubranhybn dvndsdwvyv 340 <210> 621 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> This region may encompass 1-271 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (317)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(330) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> May or may not be present <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 621 kbkbsydurg ydbrbhugku yadhryvyhh dyyuhacahk hddrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbnngr dubradhyyn dvhrsdwvya 340 <210> 622 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 622 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 623 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 623 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 624 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 624 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 625 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 625 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 626 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 626 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 627 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 627 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 628 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 628 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 629 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 629 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 630 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 630 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 631 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 631 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 632 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 632 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 633 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 633 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 634 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 634 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 639 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 640 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 640 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 641 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 641 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 642 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 642 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 643 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 657 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 657 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 658 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 658 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 659 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 659 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 660 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 660 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 665 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 666 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 666 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 667 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 667 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 668 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 668 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 669 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 669 ggcuccgugg 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acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 696 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 696 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 697 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 697 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 698 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 698 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 699 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 699 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 700 <211> 76 <212> 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Synthetic oligonucleotide <400> 704 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 705 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 705 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 706 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 706 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 707 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 707 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 708 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 708 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 765 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 766 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 766 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 767 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 767 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 768 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 768 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 769 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 769 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 770 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 770 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 771 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 771 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 772 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 772 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 773 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 773 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 774 <211> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 778 ggctccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 779 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 779 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 780 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 780 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 781 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 781 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 782 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 782 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 783 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 783 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 784 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 784 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 785 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 785 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 786 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 786 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 806 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 807 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 807 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 808 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 808 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 809 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 809 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 810 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 810 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 835 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 836 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 836 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag tcgcca 76 <210> 837 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 837 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 838 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 838 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 839 <211> 76 <212> RNA 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Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 846 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 847 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 847 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 848 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 848 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 849 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA 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agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 853 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 853 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 854 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 854 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 855 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 855 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 888 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 889 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 889 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 890 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 890 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 891 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 891 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 892 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 892 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 893 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 893 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 894 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 894 ggcuccgugg 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 901 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 902 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 902 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 903 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 903 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 904 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 914 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 915 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 915 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 916 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 916 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 917 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 917 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 918 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 918 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 919 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 919 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 920 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 920 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 921 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 921 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 922 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 922 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 923 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 923 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 924 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 924 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 925 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 925 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 956 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 957 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 957 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 958 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 958 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 959 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 959 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 960 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 960 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 961 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 961 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 962 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 962 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 963 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 963 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 964 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 964 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 965 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 965 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 966 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 966 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 967 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 967 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 968 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 968 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 969 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 969 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 970 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 970 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 971 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 971 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 972 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 972 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 973 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 973 ggcuccgugg 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 982 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 983 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 983 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 984 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 984 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 985 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 985 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 986 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 986 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 987 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 987 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 988 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 988 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 989 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 989 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 990 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 990 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 991 <211> 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 995 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 996 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 996 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 997 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 997 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 998 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 998 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 999 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 999 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1000 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1000 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1001 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1001 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1002 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1002 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1003 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1003 gacgaggugg 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ccauccucgu cgcca 85 <210> 1012 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1012 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1013 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1013 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1014 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1014 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1015 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1015 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1016 <211> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1020 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1021 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1021 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1022 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1022 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1023 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1023 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1024 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1024 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1025 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1025 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1026 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1026 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1027 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1027 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1028 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1028 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1029 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1029 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1030 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1030 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1031 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1031 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1032 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1033 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1033 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1034 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1034 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1035 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1035 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1036 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1037 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1038 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1038 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1039 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1039 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1040 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1040 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1053 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1054 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1054 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1055 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1055 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1056 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1056 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1057 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1057 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1058 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1058 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1059 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1059 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1060 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1060 gacgaggugg ccgagugguu aaggcgaugg acucuaaauc cauugugcuc ugcacgcgug 60 gguucgaauc ccauccucgu cgcca 85 <210> 1061 <211> 85 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1061 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Synthetic oligonucleotide <400> 1082 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1083 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1084 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1085 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1086 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc 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oligonucleotide <400> 1095 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1096 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1097 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1098 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1099 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1100 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1101 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1102 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1103 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1104 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1105 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1106 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1107 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1108 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 1134 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1135 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1136 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1137 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1138 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc 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oligonucleotide <400> 1147 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1148 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1149 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1150 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1151 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 gguuccaugg uguaauggua agcacucugg acuuuaaauc 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Synthetic oligonucleotide <400> 1160 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1161 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1162 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1162 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1163 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1163 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1164 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1164 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1165 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1165 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1166 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1167 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1168 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1169 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1170 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1171 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1172 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1173 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1174 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1175 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcc 75 <210> 1176 <211> 74 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgc 74 <210> 1177 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1178 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1179 <211> 74 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgc 74 <210> 1180 <211> 75 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcc 75 <210> 1181 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1182 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucgcca 76 <210> 1183 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1184 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1185 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1186 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1187 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucaaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1188 <400> 1188 000 <210> 1189 <400> 1189 000 <210> 1190 <400> 1190 000 <210> 1191 <400> 1191 000 <210> 1192 <400> 1192 000 <210> 1193 <400> 1193 000 <210> 1194 <400> 1194 000 <210> 1195 <400> 1195 000 <210> 1196 <400> 1196 000 <210> 1197 <400> 1197 000 <210> 1198 <400> 1198 000 <210> 1199 <400> 1199 000 <210> 1200 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 1201 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttcgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 1202 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 1203 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg actacggatc agaagattcc aggttcgact 60 cctggctggc tcg 73 <210> 1204 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg attccggatc agaagattga gggttcgagt 60 cccttcgtgg tcg 73 <210> 1205 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg cctcctaagc 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1209 tcctcgttag tatagtggtg agtatccccg cctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc 60 cccgacgggg ag 72 <210> 1210 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1210 gggggtatag ctcagngggt agagcatttg actgcagatc aagaggtccc cggttcaaat 60 ccgggtgccc cct 73 <210> 1211 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1211 ggttccatgg tgtaatggtn agcactctgg actctgaatc cagcgatccg agttcaagtc 60 tcggtggaac ct 72 <210> 1212 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttgaatc cagcgatccg 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (54)..(54) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1224 ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttaggct ccagtctctt cggnggcgtg 60 ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82 <210> 1225 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1225 gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actcttaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60 cccacgttgg gcgnnn 76 <210> 1226 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt 60 ccctgttcag gcg 73 <210> 1227 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1227 gccctcttag cgcagtnggc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcggaa aca 73 <210> 1242 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcggaa aca 73 <210> 1243 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc 60 cccagtggaa cca 73 <210> 1244 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc ta 72 <210> 1245 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1245 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct ccannn 76 <210> 1246 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1246 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttcgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc cannn 75 <210> 1247 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1247 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc cannn 75 <210> 1248 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1248 gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg actacggatc agaagattcc aggttcgact 60 cctggctggc tcgnnn 76 <210> 1249 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1249 ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg attccggatc agaagattga gggttcgagt 60 cccttcgtgg tcgnnn 76 <210> 1250 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1250 gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 cccacctggg gtannn 76 <210> 1251 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1251 gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgagt 60 ccctccgtgg 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<221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1254 tcctcgttag tatagtggtg agtatccccg cctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc 60 cccgacgggg agnnn 75 <210> 1255 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1255 gggggtatag ctcagngggt agagcatttg actgcagatc aagaggtccc cggttcaaat 60 ccgggtgccc cctnnn 76 <210> 1256 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1256 ggttccatgg tgtaatggtn agcactctgg actctgaatc cagcgatccg agttcaagtc 60 tcggtggaac ctnnn 75 <210> 1257 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1257 ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttgaatc cagcgatccg agttcaaatc 60 tcggtgggac ctnnn 75 <210> 1258 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1258 tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctcaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60 ccggtcaggg aannn 75 <210> 1259 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(42) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1259 tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttcaccg cngcggcccg ggttcgattc 60 ccggtcaggg aannn 75 <210> 1260 <211> 74 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (40)..(40) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (72)..(74) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1260 gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctcccacgcn ggagacccgg gttcgattcc 60 cggccaatgc annn 74 <210> 1261 <211> 74 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (72)..(74) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1261 gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60 cggccaatgc annn 74 <210> 1262 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1262 gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttccaagc agttgacccg ggttcgattc 60 ccggccaacg cannn 75 <210> 1263 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (75)..(77) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1263 ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgg tgctaataac gccaaggtcg cgggttcgat 60 ccccgtacgg gccannn 77 <210> 1264 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (75)..(77) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1264 gctccagtgg cgcaatcggt tagcgcgcgg tacttataat gccgaggttg tgagttcgag 60 cctcacctgg agcannn 77 <210> 1265 <211> 85 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(85) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1265 ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattaaggct ccagtctctt cgggggcgtg 60 ggttcgaatc ccaccgctgc cannn 85 <210> 1266 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (52)..(52) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (86)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1266 gtcaggatgg ccgagtggtc ntaaggcgcc agactcaagt tctggtctcc gnatggaggc 60 gtgggttcga atcccacttc tgacannn 88 <210> 1267 <211> 86 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1267 gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttcaggtc gcagtctccc ctggaggcgt 60 gggttcgaat cccactcctg acannn 86 <210> 1268 <211> 86 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1268 accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttaagatc caatggacag atgtccgcgt 60 gggttcgaac 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a, c, t, g, unknown or other <400> 1274 ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttaggatgcg agaggtcccg ggttcaaatc 60 ccggacgagc ccnnn 75 <210> 1275 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1275 ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttcgggtgcg agaggtcccg ggttcaaatc 60 ccggacgagc ccnnn 75 <210> 1276 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1276 ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc tttgggtgcg agaggtcccg ggttcaaatc 60 ccggacgagc ccnnn 75 <210> 1277 <211> 85 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(85) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1277 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg 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1280 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtc tccccgcgca 60 ggttcgaatc ctgccggcta cgnnn 85 <210> 1281 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (75)..(77) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1281 ggctccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggg gcctnnn 77 <210> 1282 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (67)..(67) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (69)..(69) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (76)..(78) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1282 ggcnctgtgg ctnagtnggn taaagcgccg gtctcgtaaa ccnggagatc ntgggttcga 60 atcccancng ggcctnnn 78 <210> 1283 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (75)..(77) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1283 ggctccatag ctcagngggt tagagcactg gtcttgtaaa ccaggggtcg cgagttcaaa 60 tctcgctggg gcctnnn 77 <210> 1284 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1284 gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60 acgtcggggt cannn 75 <210> 1285 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1285 ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60 ccggctcgaa ggannn 76 <210> 1286 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1286 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcggaa acannn 76 <210> 1287 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1287 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcggaa acannn 76 <210> 1288 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (74)..(76) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1288 ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc 60 cccagtggaa ccannn 76 <210> 1289 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (73)..(75) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1289 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc tannn 75 <210> 1290 <211> 73 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1290 ggcuccgugg cgcaauggau agcgcauugg acuucuaauu caaagguucc ggguucgagu 60 cccggcggag ucg 73 <210> 1291 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> Pseudouridine <400> 1291 gguuccaugg ugnaauggua agcacucugg acuctgaauc cagcgauccg aguucgaguc 60 ucgguggaac cucca 75 <210> 1292 <211> 72 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 ggcucguugg ucuaggggua ugauucucgc uuagggugcg agaggucccg gguucaaauc 60 ccggacgagc cc 72 <210> 1293 <211> 72 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1293 ggggauguag cucaguggua gagcgcaugc uuugcaugua ugaggucccg gguucgaucc 60 ccggcaucuc ca 72

Claims (24)

  1. 하기 식 A의 서열을 포함하는 TREM:
    [L1]-[ASt 도메인1]-[L2]-[DH 도메인]-[L3]-[ACH 도메인]-[VL 도메인]-[TH 도메인]-[L4]-[ASt 도메인2],
    (상기 식에서,
    독립적으로 [L1] 및 [VL 도메인]은 선택 사항이고;
    [L1], [ASt 도메인1], [L2]-[DH 도메인], [L3], [ACH 도메인], [VL 도메인], [TH 도메인], [L4] 및 [ASt 도메인2] 중 하나는 비자연적으로 발생하는 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하고,
    비자연적으로 발생하는 변형은 예를 들어, 본원에 기술되어 있는 표 15 내지 표 22 중 임의의 것의 행의 변형된 위치에 상응하는 위치에서 뉴클레오타이드(예를 들어, 변형된 뉴클레오타이드) 상에 존재함).
  2. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 뉴클레오타이드 당의 2'-위치 상에 또는 뉴클레오타이드간 영역 내에 존재하는(예를 들어, 골격 변형), TREM.
  3. 제2항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2-O-메틸(2-OMe), 2'-할로(예를 들어, 2'F 또는 2'Cl), 2'-O-메톡시에틸(2'MOE) 또는 2'데옥시 변형으로부터 선택되는, TREM.
  4. 제3항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2'OM 변형인, TREM.
  5. 제3항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2'할로(예를 들어, 2'F 또는 2'Cl) 변형인, TREM.
  6. 제3항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2'MOE 변형인, TREM.
  7. 제3항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 2'-데옥시 변형인, TREM.
  8. 제2항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 뉴클레오타이드간 영역에 존재하는(예를 들어, 골격 변형), TREM.
  9. 제8항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 포스포로티오에이트 변형인, TREM.
  10. 제2항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76, SEQ ID NO: 993의 뉴클레오타이드 1-85 또는 SEQ ID NO: 1079의 뉴클레오타이드 1-75 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  11. 제2항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1 내지 76 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  12. 제10항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 [ASt 도메인1] 또는 [ASt 도메인2]의 뉴클레오타이드 상에 또는 뉴클레오타이드 내에 존재하는, TREM.
  13. 제10항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 [DH 도메인], [ACH 도메인], [VL 도메인] 또는 [TH 도메인]의 뉴클레오타이드 상에 또는 그 내에 존재하는, TREM.
  14. 제10항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 링커 도메인(예를 들어, [L1], [L2], [L3] 또는 [L4]) 내에 존재하는, TREM.
  15. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 4, 6, 10, 12, 13, 17, 18, 20, 22, 29, 30, 42, 43, 45, 50, 52, 56, 59, 61, 65, 66, 68, 69, 71, 72 및 73 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  16. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 20, 29, 33, 40, 41, 44, 45, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 59, 61, 62, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 75 및 76 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  17. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 4, 14, 15, 16, 17, 20, 29, 44, 45, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 57, 59, 65, 72 및 73 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  18. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 33, 54, 59, 62, 63, 72 및 76 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  19. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 37, 38, 44, 45, 46, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 73 및 74 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  20. 제1항에 있어서, 비자연적으로 발생하는 변형은 SEQ ID NO: 622의 뉴클레오타이드 1, 17, 18, 20, 29, 30, 50, 52 및 73 중 임의의 하나 상에 또는 내에 존재하는, TREM.
  21. 제1항의 TREM을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 구성성분, 예를 들어 부형제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제1항의 TREM을 포함하는 지질 나노입자 제형.
  24. 제21항의 약학적 조성물을 포함하는 지질 나노입자 제형.
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