KR20230023717A - 피부 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸과 조합된 tlr7 억제제 - Google Patents

피부 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸과 조합된 tlr7 억제제 Download PDF

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KR20230023717A
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hydroxychloroquine
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게리 엘. 시벤
샤일레쉬 두드가온카르
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

피부 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸과 조합된 TLR7 억제제
상호 참조
본 출원은 2021년 6월 11일에 출원된 인도 가출원 일련 번호 202011024586을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
톨-유사 수용체 (TLR)는 다양한 병원체의 고도로 보존된 성분을 인식하고 선천성 및 적응성 면역 반응을 유도하는 패턴 인식 수용체의 패밀리이다 (Akira S, Takeda K, T. Kaisho, T., Nat Immunol. 2001;2:675-680; Pandey S, Agrawal DK., Immunol Cell Biol. 2006;84:333-341; Kawai T, Akira S. J Biochem. 2007;141:137-145). TLR7 및 TLR8은 엔도솜 구획에서 발현되고 ssRNA 분자 패턴을 인식하는 것으로 밝혀졌다. TLR7은 B 세포 및 형질세포양 수지상 세포 (pDC)에서 발현되고; TLR8은 단핵구 및 골수 수지상 세포 (mDC)에서 발현된다 (Chuang TH, Ulevitch RJ.. Eur Cytokine Net. 2000;11:372-378; Iwasaki A, Medzhitov R. Nat Immunol. 2004;5:987-995).
피부 홍반성 루푸스 (CLE)는 고립성 피부 징후로서 또는 동반 전신 홍반성 루푸스 (SLE)와 함께 발생할 수 있는 피부 장애이다 (Okon LG, Werth VP. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27:391-404; Cohen MR, Crosby D. J Rheumatol. 1994;21:1665-1669).
CLE는 종종 다양한 빈도로 자가항체의 존재와 연관된다. SLE와 유사하게, 제I형 인터페론 (IFN) 조절이상은 CLE에서 주요 병원성 구동자인 것으로 제안된다. CLE 환자는 종종 혈액 및 피부 병변에서 IFN 서명을 나타내며, 혈액 IFN 서명은 피부 질환 활성 점수와 상관관계가 있다 (Braunstein I, Klein R, Okawa J, et al., Br J Dermatol. 2012;166:971-975; Meller S, Winterberg F, Gilliet M, et al., Arthritis Rheum. 2005;52:1504-1516, Wenzel J, Zahn S, Mikus S, et al., Br J Dermatol. 2007;157:752-757).
시팔리무맙 (항-IFNα mAb) 및 아니프롤루맙 (항-IFNAR mAb)으로의 치료는 II상 임상 시험에서 피부 질환을 나타내는 SLE 환자에서 피부 질환 활성 점수의 개선을 나타내었으며, 이는 CLE의 발병기전에 대한 제I형 IFN의 기여를 추가로 지지한다 (Furie R, Khamashta M, Merrill JT, et al. Arthritis Rheumatol. 2017;69:376-86; Petri M, Wallace DJ, Spindler A, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1011-1021). 형질세포양 수지상 세포 (pDC)는 CLE 환자의 피부에 축적되고 면역 침윤물의 5-10%를 차지하는 특수 세포이고, CLE 피부 병변에서 제I형 IFN의 주요 공급원인 것으로 제안되었다. pDC는 핵산 리간드에 의한 TLR7 및 TLR9 자극에 반응하여 IFNα를 강건하게 분비하는 반면, TLR8은 다양한 골수 세포를 유도하여 염증유발 시토카인, 예컨대 TNFα및 IL-6을 생산한다 (Siegal FP, Kadowaki N, Shodell M, et al. Science1999;284:1835-1837; Tomasini D, Mentzel T, Hantschke M, et al., J Cutan Pathol. 2010;37:1132-1139; Vermi W, Lonardi S, Morassi M, et al., Immunobiology2009;214:877-86).
CLE의 널리 공지된 환경적 촉발제인 자외선에 의해 유도된 아폽토시스 파편은 각각 TLR7 및 TLR9를 활성화시킬 리보핵산 (RNA) 및 데옥시리보핵산 (DNA) 단편의 축적을 유발하여, pDC 활성화 및 제I형 IFN 생산을 유발한다 (Wenzel J, Proelss J, Wiechert A, et al., J Am Acad Dermatol. 2007;56: 648-650).
CLE를 치료하는 새로운 방법이 요망된다.
환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
발명의 개요
본 발명은 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 암컷 MRL/lpr 마우스에서 화합물 (I) 또는 프레드니솔론으로 처리한 후 피부 병변의 억제를 나타낸다. A: 경부 병변; B: 두부 병변; C: 얼굴 병변; D: 귀 병변; E: 총 병변.
도 2는 암컷 MRL/lpr 마우스에서 화합물 (I) 또는 프레드니솔론을 사용한 피부 병변 치료의 홍반의 감소를 나타낸다. A: 경부 홍반; B: 귀 홍반; C: 총 홍반.
도 3은 화합물 (I) 또는 프레드니솔론으로의 처리 후 항-dsDNA, 항-smRNP 및 항-Ro 항체 역가를 포함한 순환 항체 역가의 억제를 보여준다.
도 4는 화합물 (I) 또는 프레드니솔론으로의 처리 후 단백뇨 및 소변 NGAL의 감소를 나타낸다.
도 5는 화합물 (I)이 화합물 (I) 또는 프레드니솔론으로의 처리 후 생체외 세팅에서 TLR7-유도된 IL-6을 억제한다는 것을 보여준다.
도 6은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 확립된 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 총 병변을 보여준다.
도 7은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 경부 홍반 점수를 보여준다.
도 8은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 확립된 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 귀 홍반 점수를 보여준다.
도 9는 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 확립된 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 총 홍반 점수를 보여준다.
도 10은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 확립된 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 단백뇨 수준을 보여준다.
도 11은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 확립된 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 소변 NGAL 수준을 보여준다.
도 12는 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 진행성 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 총 병변을 보여준다.
도 13은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론 및 화합물 (I) + 프레드니솔론으로 처리된 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 경부 홍반 점수를 보여준다.
도 14는 비히클, 히드록시클로로퀸 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 경부 홍반 점수를 보여준다.
도 15는 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 진행성 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 귀 홍반 점수를 보여준다.
도 16은 비히클, 화합물 (I), 프레드니솔론, 히드록시클로로퀸, 화합물 (I) + 프레드니솔론, 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸으로 처리된 진행성 질환에서의 암컷 MRL/lpr 마우스에 대한 총 홍반 점수를 보여준다.
정의
본 기재내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 제시된다.
"TR7 억제제"는 TLR7의 기능을 억제한다. TLR7 억제제는 TLR7과 가역적으로 또는 비가역적으로 회합할 수 있고, 항체, 소분자, 및 밀리분자 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 TLR7 억제제이고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
화학식 (I)의 화합물에 대한 화학 명칭은 2-(4-(2-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드이다. 화학식 (I)의 화합물의 발견 및 합성은 WO2018/005586 A1에 기재되어 있다.
프레드니솔론은 화학 명칭: 11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로시클로펜타[a]페난트렌-3-온을 갖는 코르티코스테로이드 약물이다. 프레드니솔론은 정제, 경구 붕해 정제, 용액, 또는 현탁액으로서 경구로 투여될 수 있다. 안과용 프레드니솔론은 용액 (액체) 및 현탁액 (점안액)으로서 입수가능하다. 프레드니솔론은 나트륨 염으로서 입수가능하다. 프레드니솔론은 또한 전구약물 프레드니손으로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "프레드니솔론"은 프레드니솔론 및 프레드니손 둘 다를 포함한다. 본원에 사용된 "Pred"는 프레드니솔론을 지칭한다.
히드록시클로로퀸은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00002
.
본원에 사용된 "HCQ"는 히드록시클로로퀸을 지칭한다. 히드록시클로로퀸은 루푸스 및 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 이는 피부 홍반성 루푸스를 비롯한 루푸스에서의 피부 문제를 감소시키고, 관절염에서의 종창/통증을 예방할 수 있다. 히드록시클로로퀸은 술페이트 염으로서 입수가능하며, 술페이트 염 200 mg이 염기 155 mg과 동일하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련되어 사용된 과학 용어 및 기술 용어는 관련 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 지닐 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 환자에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 환자로의 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치를 포함하며, 여기서 목적은 표적화된 상태 또는 장애를 예방하거나 경감시키는 것이다.
용어 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는데 효과적인 양을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 시술자에게 공지된 각종 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측해 주는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 상기 치료제의 활성을 검정함으로써 평가할 수 있다.
TLR7 억제제, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸의 치료 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 TLR7 억제제, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸이 환자에서 목적하는 반응을 도출하는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. TLR7 억제제, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸의 치료 유효량은 TLR7 억제제, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 양을 포괄한다.
용어 "투여하는" 및 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. TLR7 억제제 및 제2 작용제에 대한 투여 경로는 경장, 국소 및 점막 투여, 예컨대 경구, 국소, 설하, 직장, 비강내 및 정맥내 투여 및 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함한다.
1종 이상의 추가의 치료제"와 조합하여" 투여는 임의의 순서로의 동시 (공동) 및 연속 (순차) 투여를 포함한다. 예를 들어, 환자는 TLR7 억제제의 경구 투여 형태 및 제2 작용제에 대한 경구 투여 형태를 임의의 순서로 (연속적으로) 삼킬 수 있거나; 또는 두 경구 투여 형태를 함께 (공동으로) 삼킬 수 있다.
용어 "환자"는 어느 한 가지 치료적 처치를 받는 인간 및 기타 포유동물 대상체를 포함한다.
정의
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 이유로 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합 (sub-combination)을 형성하도록 조합될 수 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자를 치료하는 하나 이상의 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 동시에 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 동시에 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 동시에 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 제2 작용제의 투여 전에 투여되는 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. TLR7 작용제가 제2 작용제 후에 투여되는 방법이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 제2 작용제의 투여 전에 투여되는 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. TLR7 작용제가 제2 작용제 후에 투여되는 방법이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 작용제는 상기 TLR7 억제제와 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. TLR7 억제제가 제2 작용제의 투여 전에 투여되는 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. TLR7 작용제가 제2 작용제 후에 투여되는 방법이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효 용량은 0.1 내지 100 mg의 범위이다.
한 실시양태에서, 프레드니솔론 화합물의 치료 유효 용량은 0.5 내지 50 mg의 범위이다.
한 실시양태에서, 히드록시클로로퀸의 화합물의 치료 유효 용량은 1 내지 20 mg의 범위이다.
TL7 억제제의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량 (q.d.)으로 투여되거나, 1일 2회 (b.i.d.) 분할되어 투여되거나 또는 1일에 3회 이상의 용량으로 분할되어 투여될 수 있다.
프레드니솔론의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량 (q.d.)으로 투여되거나, 1일 2회 (b.i.d.) 분할되어 투여되거나 또는 1일에 3회 이상의 용량으로 분할되어 투여될 수 있다.
히드록시클로로퀸의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량 (q.d.)으로 투여되거나, 1일 2회 (b.i.d.) 분할되어 투여되거나 또는 1일에 3회 이상의 용량으로 분할되어 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, TLR7 억제제의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 치료 유효 용량의 프레드니솔론은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 히드록시클로로퀸의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, TLR7 억제제의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량으로서 투여되고, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸으로부터 선택된 제2 작용제의 치료 유효 용량은 단일 용량으로서 투여된다. TLR7 억제제 및 제2 작용제를 1일 1회 투여하는 방법이 이러한 실시양태에 포함되며, 여기서 TLR7 억제제 및 제2 작용제는 동시에 투여되거나 또는 TLR7 억제제는 제2 작용제의 투여 직전 또는 직후에 투여된다. 또한, 이러한 실시양태에서, TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 포함된다. 추가로, 제2 작용제가 프레드니솔론인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, 제2 작용제가 히드록시클로로퀸인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 치료 유효 용량의 프레드니솔론은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 히드록시클로로퀸의 치료 유효 용량은 1일 단일 용량으로서 투여된다.
한 실시양태에서, TLR7 억제제의 치료 유효 용량은 1일 2회 용량으로 투여되고, 제2 작용제의 치료 유효 용량은 1일 1회 또는 2회 용량으로 투여된다. TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, TLR7 억제제의 치료 유효 용량은 1일 2회 용량으로 투여되고, 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸으로부터 선택된 제2 작용제의 치료 유효 용량은 2회 용량으로 투여된다. TLR7 억제제 및 제2 작용제가 1일 2회 투여되며, 여기서 TLR7 억제제 및 제2 작용제는 1일 2회 동시에 투여되거나 또는 TLR7 억제제는 1일 2회 제2 작용제의 투여 직전 또는 직후에 투여되는 것인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, TLR7 억제제가 화학식 (I)의 화합물인 방법이 포함된다. 추가로, 제2 작용제가 프레드니솔론인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, 제2 작용제가 히드록시클로로퀸인 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 및 하나 이상의 추가의 제3 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 제3 작용제의 예는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 덱사메타손; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프 (PROGRAF)®); 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨 (RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다. 상기 제3 작용제는, 화합물 (I) 및 제2 작용제의 조합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 1종 이상의 제3 작용제는 화합물 (I) 또는 제2 작용제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
마우스에서의 피부 홍반성 루푸스 연구
물질 및 방법
모든 동물 실험 절차는 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Ethics Committee) (IAEC)에 의해 검토 및 승인되었고, 동물 실험 관리 위원회(Committee For The Purpose of Control and Supervision on Experiments on Animals) (CPCSEA)에 의해 설정된 절차에 따라 수행되었다. 마우스를 신진 래보러토리 애니멀 리서치 퍼실리티(Syngene Laboratory Animal Research Facility) (SLAR, 인도 방갈로어; AAALAC 공인됨)에 그룹별로 수용하고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 정상 12시간 명/12시간 암 주기 하에 유지하였다. 연구 종료시, 동물을 혈장 및 조직 수집을 위해 CO2 질식에 의해 안락사시켰다.
루푸스의 피부 모델
12 내지 14주령의 암컷 MRL/lpr 마우스를 스크리닝하고, 항-dsDNA 항체 및 소변 호중구 젤라티나제-연관 리포칼린 (NGAL)의 역가에 기초하여 무작위화하였다. 마우스를 비히클 (10% 에탄올; 45% PEG 300; 5% 플루로닉 F-68; 40% 20 mM 시트레이트 완충제) 또는 상이한 용량의 시험 화합물 (화합물 (I)) 또는 참조 (프레드니솔론) 화합물로 8주 동안 1일 1회 경구로 처리하였다. 피부 질환 중증도에 대한 비히클, 시험 또는 참조 화합물의 효과를 경부, 두부, 얼굴 및 귀 상의 피부 병변을 개별적으로 평가함으로써 평가하였다. 피부 병변의 중증도를 병변 뿐만 아니라 홍반의 수를 카운팅함으로써 매주 평가하였다 (0 내지 4의 스케일로, 0-없음; 1-경도, 2-중등도, 3-중등도 내지 중증 및 4-매우 현저하고 중증임). 총 홍반은 경부, 두부, 귀 및 얼굴 병변의 홍반 점수를 합산함으로써 도출되었다. 암컷 MRL/lpr 마우스에서는 또한 피부 병변 이외에도 신염이 발생하였기 때문에, 단백뇨, 소변 NGAL 및 자가항체 역가, 예컨대 항-Ro, 항-smRNP 및 항-dsDNA Ab 역가를 측정함으로써 신장 질환에 대한 비히클, 시험 또는 참조 화합물의 효과를 평가하였다. 실험의 종결 1주 전에, 마우스를 다양한 시점에 채혈하여 시험 또는 참조 화합물의 완전한 약동학적 프로파일 및 또한 생체외 전혈 검정에서 가르디퀴모드-유도된 IL-6의 억제 정도를 포착하였다. IL-6 및 IFNα-생산 세포 집단에 대한 처리의 영향을 측정하기 위해 비장 샘플을 연구의 종료시에 채취하였다. 혈액 샘플을 qPCR에 의해 유전자 발현에 대해 및 가르디퀴모드 유도된 IL-6 생산의 생체외 혈액 검정을 이용하여 TLR7 표적 커버리지에 대해 분석하였다. 시험 또는 참조 화합물 처리군의 비히클 대조군 대비 유의성을 계산하기 위해 던넷 검정과 함께 일원 ANOVA를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 시험 또는 참조 화합물 처리군에 대해 각각의 파라미터에 대한 질환 중증도의 비히클 대조군 대비 퍼센트 감소를 계산하였다.
루푸스의 MRL/lpr 모델에서의 피부 징후의 억제
암컷 MRL/lpr 마우스는 자발적인 방식으로 피부 병변을 발생시키므로, 피부 루푸스의 널리 허용되는 전임상 뮤린 모델이 된다. 피부 징후 이외에도, 이들 마우스는 또한 신장 손상을 나타냈다. 화합물을 이 모델에서 피부 병변 및 신장 손상 마커 둘 다에 대한 그의 효과에 대해 조사하였다. 이 연구에서, 마우스를 소변 NGAL 및 항-dsDNA Ab 역가에 기초하여 무작위화하였다. 동원 직후, 마우스를 화합물 (I) 및 프레드니솔론으로 8주 동안 처리하였다.
도 1: 화합물 (I)로의 처리 후 암컷 MRL/lpr 마우스에서의 피부 병변의 억제. 마우스에게 8주 동안 경구로 투여하였다. 이어서, 피부 병변을 경부 (a), 두부 (b), 얼굴 (c) 및 귀 (d)에서 평가하였다. 총 병변에 대한 처리의 영향은 또한 얼굴, 경부, 두부, 및 귀에 존재하는 병변의 수를 합산함으로써 제시되었다. (e) 데이터는 군당 13 내지 15마리의 마우스를 사용한 한 실험으로부터의 것이다. *P < 0.01, **P < 0.001, ***P < 0.0001 (비히클 대비, 본페로니 검정과 함께 이원 ANOVA에 의함).
도 2: 화합물 (I)을 사용한 암컷 MRL/lpr 마우스의 처리는 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 마우스에게 8주 동안 경구로 투여하였다. 피부 병변의 홍반을 경부 (a) 및 귀 (b)에서 평가하였다. 총 홍반에 대한 처리의 영향은 또한 등, 얼굴, 경부, 귀 및 두부 상에 존재하는 피부 병변의 홍반성 점수를 평가함으로써 제시되었다 (c). 데이터는 군당 13 내지 15마리의 마우스를 사용한 한 실험으로부터의 것이다. *P < 0.01, **P < 0.001, ***P < 0.0001 (비히클 대비, 본페로니 검정과 함께 이원 ANOVA에 의함).
도 3: 화합물 (I)로 처리된 암컷 MRL/lpr 마우스에서의 자가항체의 억제. 마우스에게 각각의 처리로 8주 동안 경구로 투여하였다. 투여 8주 후에, 항-dsDNA (a) 및 항-Ro (b) 및 항-smRNP 항체 역가 (c)를 평가하였다. 데이터는 군당 13 내지 15마리의 마우스를 사용한 한 실험으로부터의 것이다. 비히클 군 대비 퍼센트 억제는 각각의 막대 위에 제시된다. *P < 0.01, **P < 0.001, ***P < 0.0001 비히클 대비, 던넷 검정에 의한 일원 ANOVA에 의함.
도 4: 화합물 (I)로 처리된 암컷 MRL/lpr 마우스에서의 신장 손상 마커의 억제. 마우스에게 각각의 처리로 8주 동안 경구로 투여하였다. 투여 8주 후, 단백뇨 (a) 및 소변 NGAL (b)을 평가하였다. 데이터는 군당 13 내지 15마리의 마우스를 사용한 한 실험으로부터의 것이다. 비히클 군 대비 퍼센트 억제는 각각의 막대 위에 제시된다. *P < 0.01, **P < 0.001, ***P < 0.0001 비히클 대비, 던넷 검정에 의한 일원 ANOVA에 의함.
도 5: 화합물 (I)은 루푸스의 암컷 MRL/lpr 모델에서 생체외 검정에서 TLR7-의존성 IL-6 유도를 억제하였다. 마우스에게 각각의 처리로 7주 동안 경구로 투여하였다. 투여 7주 후에, 마우스 전혈을 상이한 시점에 채취하고, 가르디퀴모드로 16 내지 18시간 동안 챌린지하였다. IL-6 억제를 ELISA에 의해 평가하였다. 데이터는 시점당 군당 3마리의 마우스에서 측정을 수행한 한 실험으로부터의 것이다.
화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 루푸스의 암컷 MRL/lpr 모델에서 마우스의 생존을 개선시켰다.
표 1
Figure pct00003
약어: NA, 적용가능하지 않음.
표 1의 데이터는 화합물 (I)로의 처리가 이 연구에서 마우스의 생존을 개선시켰음을 나타낸다. 비히클 마우스의 87%만이 8주 동안 생존한 반면, 0.25 및 0.75 mg/kg 용량의 화합물 (I)을 투여받은 마우스는 100% 생존을 달성하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I)은 얼굴, 경부, 두부 및 귀 상의 병변의 수를 측정함으로써 평가된 바와 같이 피부 징후의 유의하고 강건한 용량-의존성 억제를 나타냈다. 총 병변에 대한 처리의 영향은 또한 얼굴, 경부, 두부, 및 귀에 존재하는 병변의 수를 합산함으로써 제시되었다. 추가로, 화합물 (I)의 효과를 또한 경부 및 귀에 대한 홍반을 평가함으로써 평가하였고, 개별적으로 나타냈다. 추가로, 피부 병변을 또한 등, 얼굴, 경부, 귀 및 두부 상에 존재하는 피부 병변의 홍반을 평가한 후에 총 홍반에 대해 평가하였다. 화합물 (I)로 처리시 홍반의 유의한 감소가 관찰되었다 (도 2). 8주 시점에서 화합물 (I) 및 비히클 마우스로 처리된 마우스에서의 병변의 대표적인 영상을 도 3에 나타냈다.
병변의 수 뿐만 아니라 병변의 홍반을 포함한 피부 병변의 용량-의존성 억제가 마우스에서 화합물 (I)로의 처리로 관찰되었다. 0.25 mg/kg 및 0.75 mg/kg 용량의 화합물 (I)에서 더 큰 효능이 관찰되었다. 이들 2가지 용량은 비히클 처리된 마우스의 생존율 87%에 비해 생존율을 100%로 개선시켰다. 이들 용량에서, 화합물 (I)은 단백뇨 및 소변 NGAL과 같은 신장 손상 마커에 의해 평가된 바와 같이 루푸스 신염의 억제를 나타냈다. 추가로, 이들 2가지 용량에서, 화합물 (I)은 항-dsDNA, 항-RO 및 항-smRNP 자가-항체 역가의 유의한 억제를 나타내었고, 제I형 IFN 반응 유전자 발현을 억제하였다.
조합 연구
표 2
Figure pct00004
1. 루푸스-확립된 질환의 MRL/lpr 모델에서 화합물 (I)과 프레드니솔론 및 화합물 (I)과 히드록시클로로퀸 (HQC)의 조합 연구
15주령의 암컷 MRL/lpr 마우스를 5주 동안 처리하였다. 마우스가 1.5 내지 2의 총 피부 병변 점수의 군 평균을 나타낼 때 동원하였다. 총 피부 병변 점수는 경부/등, 얼굴, 두부 및 귀 병변의 누적 점수를 포함한다.
표 3
Figure pct00005
도 6: 화합물 (I)로의 처리는 비히클로의 처리와 비교하여 확립된 질환에서 마우스에서 피부 병변의 총수를 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 피부 병변의 억제를 나타내었지만, 화합물 (I)을 사용한 처리보다 적었다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 히드록시클로로퀸 및 1 mpk 프레드니솔론 단독요법과 비교하여 증가된 억제를 나타냈다.
도 7: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 확립된 질환에서 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타냈다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타냈다.
도 8: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 확립된 질환에서 마우스의 귀 상의 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 마우스의 귀 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타내었지만, 화합물 (I)을 사용한 처리보다 적었다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 히드록시클로로퀸 및 1 mpk 프레드니솔론 단독요법과 비교하여 피부 병변의 홍반의 증가된 억제를 나타냈다.
도 9: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 확립된 질환에서 마우스 상의 피부 병변의 총 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 마우스에서 피부 병변의 총 홍반의 억제를 나타냈다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 마우스에 대한 피부 병변의 총 홍반의 억제를 나타냈다.
도 10: 화합물 (I)로의 처리는 확립된 질환에서 신장 손상 마커 단백뇨 및 소변 호중구 젤라티나제-연관 리포칼린 (NGAL)의 억제를 나타냈다. 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 신장 손상 마커 단백뇨의 억제를 나타냈다. 화합물 (I)과 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I)과 히드록시클로로퀸의 조합물은 신장 손상 마커 단백뇨의 증가된 억제를 나타냈다.
도 11: 화합물 (I)로의 처리는 확립된 질환에서 신장 손상 마커 소변 NGAL의 억제를 나타냈다. 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 신장 손상 마커 소변 NGAL의 억제를 나타냈다. 화합물 (I)과 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I)과 히드록시클로로퀸의 조합물은 신장 손상 마커 소변 NGAL의 증가된 억제를 나타냈다.
2. 루푸스-진행성 질환의 MRL/lpr 모델에서 화합물 (I)과 프레드니솔론 및 화합물 (I)과 히드록시클로로퀸 (HQC)의 조합 연구
16주령의 암컷 MRL/lpr 마우스를 5주 동안 처리하였다. 마우스가 2 내지 2.5의 총 피부 병변 점수의 군 평균을 나타낼 때 동원하였다. 총 피부 병변 점수는 경부/등, 얼굴, 두부 및 귀 병변의 누적 점수를 포함한다. 표 2는 각각의 처리군에서의 처리, 용량 및 마우스의 수를 보여준다.
표 4
Figure pct00006
도 12: 화합물 (I)로의 처리는 비히클로의 처리와 비교하여 진행성 질환에 있는 마우스에서 피부 병변의 총수를 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 피부 병변의 억제를 나타내었지만, 화합물 (I)을 사용한 처리보다 적었다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 히드록시클로로퀸 및 1 mpk 프레드니솔론 단독요법과 비교하여 증가된 억제를 나타냈다.
도 13: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 진행성 질환에 있는 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론을 사용한 단독요법은 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타냈다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물로의 처리는 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타냈다.
도 14: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 진행성 질환에 있는 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 히드록시클로로퀸으로의 단독요법은 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타냈다. 화합물 (I)로의 처리 및 화합물 (I) + 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 히드록시클로로퀸으로의 처리에 비해 마우스의 경부 상의 피부 병변의 홍반의 증가된 억제를 나타냈다.
도 15: 화합물 (I)로의 처리는 비히클과 비교하여 진행성 질환에 있는 마우스의 귀 상의 피부 병변의 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 마우스의 귀 상의 피부 병변의 홍반의 억제를 나타내었지만, 화합물 (I)을 사용한 처리보다 적었다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물로의 처리는 히드록시클로로퀸 및 1 mpk 프레드니솔론 단독요법과 비교하여 피부 병변의 홍반의 증가된 억제를 나타냈다.
도 16: 화합물 (I)을 사용한 치료는 비히클과 비교하여 진행성 질환에서 마우스 상의 피부 병변의 총 홍반을 억제하였다. 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸을 사용한 단독요법은 마우스에서 피부 병변의 총 홍반의 억제를 나타냈다. 화합물 (I) + 프레드니솔론의 조합물 및 화합물 (I) 및 히드록시클로로퀸의 조합물을 사용한 처리는 히드록시클로로퀸 및 1 mpk 프레드니솔론 단독요법과 비교하여 마우스에서 피부 병변의 총 홍반의 억제를 나타냈다.

Claims (13)

  1. 피부 홍반성 루푸스를 갖는 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 및 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 억제제가
    Figure pct00007

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 프레드니솔론 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 TLR7 억제제가
    Figure pct00008

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 치료 유효 용량의 TLR7 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효 용량의 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 TLR7 억제제가
    Figure pct00009

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 억제제의 상기 치료 유효 용량이 1일에 0.1 내지 100 mg인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 프레드니솔론의 상기 치료 유효 용량이 1일에 0.5 내지 50 mg인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 히드록시클로로퀸의 상기 치료 유효 용량이 1일에 1 내지 20 mg인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 억제제 및 상기 제2 작용제가 공동으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 억제제 및 상기 제2 작용제가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 억제제가 상기 제2 작용제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2 작용제가 상기 TLR7 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
KR1020237000739A 2020-06-11 2021-06-10 피부 홍반성 루푸스를 치료하기 위한 프레드니솔론 또는 히드록시클로로퀸과 조합된 tlr7 억제제 KR20230023717A (ko)

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