KR20230020041A - miR-181a 억제제 및 커큐민을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물 - Google Patents

miR-181a 억제제 및 커큐민을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 miR-181a 억제제 및 커큐민(curcumin)을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명은 삼중음성유방암 특이적으로 증가해 있는 miR-181a가 자가포식 유전자 조절과 연관이 있음을 확인하고, 커큐민이 miR-181a의 표적 유전자 발현 및 자가포식을 촉진하여 암 줄기세포 형질에 영향을 주는 것을 밝혀냄으로써, miR-181a 억제 및 커큐민(curcumin) 처리가 각각 자가포식 촉진 및 암 줄기세포 억제 기능을 가짐을 확인하고, 동시 처리시 시너지 효과까지 보일 수 있음을 확인하였다. 이에, 본 발명은 삼중음성유방암 환자들에게 적용 가능한 치료제 개발 및 치료 방안 수립에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

miR-181a 억제제 및 커큐민을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물{Composition for treating triple negative breast cancer comprising miR-181a inhibitor and curcumin}
본 발명은 miR-181a 억제제 및 커큐민(curcumin)을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 유방암은 여성에게 가장 흔한 암으로서, 이 중에서 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC)은 전체 유방암 환자의 12-20%를 차지한다. TNBC는 유방암 서브타입인데, 3가지 호르몬성 멤브레인 수용체인 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 및 인간 상피 성장인자 수용체(human epidermal growth factor receptor; HER2)가 존재하지 않는다. 유방암 서브타입 중에서도 TNBC 환자들은 공격적이고 가장 나쁜 예후를 나타낸다. 다른 유방암 서브타입들(Luminal A, Luminal B 및 HER2)과 달리, TNBC 치료는 치료 표적인 3가지 호르몬 수용체가 없기 때문에 특히 어렵다.
삼중음성유방암은 젊은 연령층에서 발생하고, 폐경 전 연령에 많으며, 국소 및 원격 재발률이 높고, 림프절 전이보다는 혈행성 전이를 잘하며, 다른 유형에 비해 핵등급과 조직등급이 높고, 종양의 크기가 큰 특성을 나타내는데 이러한 특성들은 모두 좋지 않은 예후와 관련이 있다. 그러나, 삼중음성유방암은 현재까지도 다른 유방암에 비해 효과적인 분자 표적치료제나 항암제가 없어 다각적인 종양 생물학적 규명이 필요한 상태이다.
한국공개특허 제10-2021-0046716호 (2021.04.28 공개)
본 발명의 목적은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물; 및 삼중음성유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 분리된 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에서 miR-181a의 발현 수준 측정을 통한 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진용 시약 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 시험관 내에서(in vitro) miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진 방법을 제공하는데 있다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 분리된 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에서 miR-181a의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 miR-181a의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진용 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 miR-181a 억제제 및 커큐민(curcumin)을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명은 삼중음성유방암 특이적으로 증가해 있는 miR-181a가 자가포식 유전자 조절과 연관이 있음을 확인하고, 커큐민이 miR-181a의 표적 유전자 발현 및 자가포식을 촉진하여 암 줄기세포 형질에 영향을 주는 것을 밝혀냄으로써, miR-181a 억제 및 커큐민(curcumin) 처리가 각각 자가포식 촉진 및 암 줄기세포 억제 기능을 가짐을 확인하고, 동시 처리시 시너지 효과까지 보일 수 있음을 확인하였다. 이에, 본 발명은 삼중음성유방암 환자들에게 적용 가능한 치료제 개발 및 치료 방안 수립에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 내강형과 삼중음성유방암(Triple-negative breast cancer, TNBC) 세포주 및 암 줄기세포화된 TNBC 세포주에서의 자가포식작용 양상 차이를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 TNBC CSC 특이적으로 증가한 miR-181a의 발현 확인 및 자가포식작용과의 연관성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 암 줄기세포화된 TNBC 세포주(MDA-MB-231/A)에서의 miR-181a 억제제 (inhibitor)를 이용한 자가포식 작용 촉진 및 암 줄기세포 성질(Cancer stemness) 억제 결과를 나타낸다.
도 4는 암 줄기세포화된 TNBC 세포주(MDA-MB-231/A)에서의 커큐민(curcumin)을 이용한 자가포식작용 촉진 및 암 줄기세포 성질 억제 결과를 나타낸다.
도 5는 miR-181a 억제제(inhibitor) 및 커큐민(curcumin) 동시 처리 시, MDA-MB-231/A 세포주에서 자가포식작용 촉진 및 암 줄기세포 억제 능력 강화 확인 결과를 나타낸다.
본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 miR-181a 발현 또는 활성 억제제는 miR-181a에 특이적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 화합물, 펩타이드, 앱타머 및 항체일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 miR-181a 발현 또는 활성 억제제는 hsa-miR-181a-5p일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 약학조성물은 삼중음성유방암세포의 자가포식작용을 촉진하며, 삼중음성유방암의 줄기세포화를 억제할 수 있다.
본 발명에 사용된 miR-181a 발현 또는 활성 억제제인 "hsa-miR-181a-5p"는 내생 miRNA 저해 작용을 위해 디자인된 Ambion사의　mirVanaTM 　miRNA inhibitor로, 이는 세포에 도입되었을 때, miR-181a와 결합하여 miRNA의 내재적 활성을 억제하도록 설계된 단일 가닥의 RNA 기반 올리고뉴클레오타이드이다. 보다 구체적으로는 Assay ID: MH10421, Catalog Number: 4464084이다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 유효성분의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 분리된 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에서 miR-181a의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 miR-181a의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "시험물질"은 유전자의 발현량에 영향을 미치거나, 단백질의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 후보 물질을 의미한다. 상기 시료는 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진용 시약 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 삼중음성유방암세포는 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 삼중음성유방암세포는 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실험예 >
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1) 세포 배양: 모든 세포주는 37℃, 5% CO2의 환경에서, 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) 배양액을 이용하여 유지되었다. MDA-MB-231/A는 MDA-MB-231 세포주를 마우스에 주입하여 생성된 종양(tumor)에서 얻은 세포주로, 암 줄기세포화된 TNBC 세포주로서 실험에 사용되었다. 자가포식작용의 인위적인 촉진이 필요 시, 배양액을 Earle's Balanced Salt Solution (EBSS)로 대체한 뒤 4시간의 반응을 거쳤다. 자가포식작용 후기 단계 억제를 위해서는 클로로퀸(Chloroquine; CQ)이 3시간 처리되었다.
2) Western Blot (단백질 발현 분석): 유방암 세포주의 단백질 추출을 위하여 Nucleospin kit를 이용하였다. SDS-PAGE 젤(gel)에 단백질을 로딩(loading)한 뒤, 전기 영동을 거쳐 단백질이 분자량 순으로 젤(gel)에 정렬되도록 하였다. 전기 영동 후 젤(gel)의 단백질을 PVDF 멤브레인(membrane)에 옮긴 뒤, 스킴 밀크(skim milk)를 이용한 blocking과 1차 항체 반응을 거쳤다. 이후 2차 항체 반응과 ECL solution을 이용하여, imaging 장비를 통한 화학발광 검출(chemiluminescence detection)로 단백질 밴드(band)를 확인하였다.
3) Tumorsphere Formation Assay: 암 줄기세포화된 유방암 세포주 관찰을 위해 종양구(tumorsphere) 배양을 실시하였다. 종양구(Tumorsphere) 전용 배지 및 Poly-L-lysine coated container를 이용하여 종양구(tumorsphere)를 생장시킨 뒤, ICC 염색을 통해 유전자 발현 정도를 확인하였다. 또한, 전용 배지를 이용하여 ultra-low attachment container에 일정한 수의 세포를 접종(seeding)하고, 부유 배양(suspension culture)으로 생장시킨 뒤 종양구(tumorsphere) 형성 개수 차이와 크기 차이를 확인하였다.
4) Immunocytochemistry (ICC): 세포를 커버 글라스(cover glass) 위에 접종하여 배양한 후 세포 형질감염(cell transfection)이나 약물 처리 등을 시행하였다. 이후 세포 고정, blocking 및 1차 항체 반응을 거쳤다. 이후 DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole)를 이용한 핵 염색과 형광 2차 항체 반응을 시행한 뒤, 커버 글라스(cover glass)로 검출용 슬라이드 글라스(slide glass)를 제작하였다. 공초점 현미경을 통해 항체의 형광을 검출하여 단백질 발현 차이를 확인하였다.
5) Tissue Microarray Assay (TMA): 환자 조직에서의 관찰을 위해, 유방암 조직 microarray assay slide (BC081120f, US Biomax)를 대상으로 면역형광(Immunofluorescence; IF) 실험을 거쳤다. 조직 슬라이드는 탈-파라핀화(De-paraffinization) 및 재수화(Rehydration)를 거친 뒤, Blocking과 1차 항체 반응을 거쳤다. 이후 DAPI를 이용한 핵 염색과 형광 2차 항체 반응 및 마운팅(mounting)을 거쳐 검출용 슬라이드를 제작하였다. 이후 공초점 현미경을 통해 단백질 발현을 검출하였다.
6) TCGA data 분석: GEO data (GSE75396) 분석을 통해 삼중음성유방암 (Triple-negative breast cancer, TNBC) 세포주인 MDA-MB-231 종양구(tumorsphere)에서 특이적으로 증가한 miRNA의 목록 선정하였다. 이후 UALCAN 및 MOBCdb를 이용한 TCGA data 분석을 통해, 정상 대비 TNBC 조직에서 특이적으로 증가한 miR-181a를 선정하였다.
7) Total RNA isolation 및 miRNA qRT-PCR 분석: Trizol Reagent를 이용하여 세포에서 total RNA를 추출한 뒤, 클로로포름(chloroform)과 이소프로판올(isopropanol)을 이용한 RNA clean-up 과정을 거쳤다. 이후 taqman microRNA assay probe 및 taqman microRNA reverse transcription kit를 이용한 miRNA RT-PCR을 시행하였다. 이후 miR-181a 검출용 taqman probe를 이용하여 qRT-PCR 분석 진행하였다.
8) Cell transfection: siPORT NeoFX Reagent를 이용하여 세포주에 miRNA 억제제(inhibitor)인 hsa-miR-181a-5p를 30nM의 농도로 형질감염(transfection)한 뒤, 48-72시간 후 in vitro assay 실험을 수행하였다.
9) Acridine Orange 염색: 자가용해소체(Autolysosome) 형성을 검출하기 위해 Acridine orange 염색을 진행하였다. 1 μg/ml의 Acridine orange hemi (zinc chloride) salt를 포함한 배양액에 세포주를 15분간 배양한 뒤, Hoechst 33342로 5분간 반응하여 핵을 염색하는 단계를 거쳤다. 이후 공초점 현미경을 이용한 live cell imaging을 통해 산성(acidic) 성질의 자가용해소체(Autolysosome)를 검출하였다.
10) mRNA isolation 및 qRT-PCR 분석: Nucleospin kit를 이용하여 세포주로부터 mRNA를 추출한 뒤, reverse transcriptase (RTase)를 이용한 RT-PCR을 통해 cDNA로 합성하였다. OCT4 및 SOX2에 대한 프라이머(primer)를 이용하여 qRT-PCR 분석을 진행하였다.
11) ALDEFLUOR Assay: 유방암 세포주가 암 줄기세포 성질을 갖는 정도를 비교하기 위해, ALDEFLUOR Assay를 이용하여 암 줄기세포에서 나타나는 특징 중 하나인 알데히드 디하이드로게나제 1(Aldehyde dehydrogenase 1; ALDH1)의 효소 활성을 측정하였다. Stemcell ALDEFLUOR assay kit를 이용하여 15분간의 염색을 거친 뒤 공초점 현미경을 통한 live cell imaging을 이용하여 ALDH1 isoform의 활성을 보이는 세포의 백분율을 측정하였다. 세포의 핵은 Hoechst 33342를 이용하여 염색하였다.
12) Cyto-ID Assay: Autophagy flux의 진행 정도를 비교하기 위해, lysosome만을 선택적으로 염색하는 Cyto-ID assay 실험을 진행하였다. Enzo Cyto-ID assay kit를 이용하여 30분간의 염색을 거친 뒤 공초점 현미경을 이용한 live cell imaging을 통해 FITC 형광을 측정하였다. 세포의 핵은 Hoechst 33342를 이용하여 염색하였다.
13) Limiting Dilution Assay: 종양구(tumorsphere) 전용 배지를 이용한 연속 희석(serial dilution)을 통해, 세포주를 각각 1000 cells/well, 100 cells/well, 10 cells/well, 1 cell/well의 세포 밀도로 96 well에 접종하였다. 3주간의 배양 이후, 종양구(tumorsphere)가 형성된 웰(well)의 빈도수를 조사하여, 온라인 소프트웨어 ELDA를 통해 1/줄기세포 빈도(stem cell frequency)를 구하였다.
< 실시예 1> 내강형과 삼중음성유방암(Triple-negative breast cancer, TNBC) 세포주 및 암 줄기세포화된 TNBC 세포주에서의 자가포식작용 양상 차이 확인
non-TNBC(luminal) 세포주 (MCF7)와 TNBC 세포주 (MDA-MB-231)에서 자가포식작용 발현 패턴 차이를 자가포식작용 표지 단백질 p62와 LC3 발현을 통해 분석하였다. TNBC 세포주에서 자가포식작용의 basal level이 Non-TNBC 세포주에 비해 낮은 것을 확인하였다(도 1A). 종양구(Tumorsphere) 배양을 통해 암 줄기세포화된 유방암 세포주를 ICC 염색을 통해 관찰한 결과, 종양구(tumorsphere)가 생장하면서 암 줄기세포화가 이루어짐에 따라 MDA-MB-231에서 p62이 축적되는 것을 관찰할 수 있었다. MCF7에서는 종양구(tumorsphere)가 생장해도 p62 축적 정도가 유의미하게 변하지 않았다(도 1B). MDA-MB-231에 비해 암 줄기세포의 성질을 더 많이 가진 세포주인 MDA-MB-231/A에서도 p62의 축적을 확인하였다(도 1C). TMA를 통해 유방암 환자 조직에서 확인해 보았을 때, 정상 조직과 non-TNBC 조직에 비하여 TNBC 조직에서는 암 줄기세포 표지자인 OCT4가 유의미하게 증가해 있었으며, p62도 더 많이 축적되어 있었다(도 1D). 이러한 결과를 통해 자가포식작용은 TNBC 특이적으로 억제되어 있으며, TNBC에서의 자가포식작용은 암 줄기세포 형질과 음의 상관관계가 있음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 2> TNBC CSC 특이적으로 증가한 miR-181a의 발현 확인 및 자가포식작용과의 연관성 분석
GEO data (GSE75396) 및 TCGA data 분석을 통하여, 정상 대비 TNBC 환자 한정으로 증가해 있는 miRNA인 miR-181a를 확인하였다(도 2A). 이후 TNBC (MDA-MB-231)와 Non-TNBC (MCF7) 세포주를 대상으로 확인한 결과, TNBC의 경우 기존의 단층(Monolayer) 배양에 비해 종양구(tumorsphere)로 배양된 세포주에서 miR-181a의 증가가 나타난 것을 확인하였다(도 2B). TCGA 분석에서 miR-181b 역시 TNBC에서 증가해 있는 것으로 확인되었으나, 유방암 세포주 대상으로 확인 시 TNBC 및 non-TNBC 종양구(tumorsphere)에서 모두 발현이 감소해 있었고, 그 차이가 유의미하지 않았다(도 2C). 또한 종양구(tumorsphere)만을 대상으로 비교 시 TNBC 종양구(tumorsphere)의 miR-181a 발현이 non-TNBC에 비해 증가해 있으며, 암 줄기세포화가 더 많이 일어난 TNBC (MDA-MB-231/A)일수록 더 높은 발현을 보이는 것을 확인하였다(도 2D). miR-181a는 주요 자가포식작용 유전자인 ATG5 및 ATG2B와 직접적으로 결합함이 실험을 통해 확인되었다. 이 두 표적 유전자를 포함한 주요 자가포식작용 유전자들은, miR-181a 발현이 더 높은 MDA-MB-231/A 종양구(tumorsphere)에서 전반적으로 발현이 낮아져 있었다(도 2E). 암 줄기세포화된 TNBC 세포주에서 miR-181a 억제제(inhibitor) 처리 시에 자가포식작용 유전자들의 전반적인 증가가 확인되었다(도 2F-G). 이를 통해, TNBC 암 줄기세포 한정적으로 증가해 있는 miR-181a는 표적 유전자 억제를 통해 자가포식작용에 영향을 줄 가능성을 확인할 수 있었다.
< 실시예 3> 암 줄기세포화된 TNBC 세포주( MDA -MB-231/A)에서의 miR -181a 억제제(inhibitor)를 이용한 자가포식 작용 촉진 및 암 줄기세포 성질(Cancer stemness) 억제
자가포식작용이 촉진된 배양상태 (EBSS 처리군)의 암 줄기세포화된 TNBC 세포주에서, miR-181a 억제제 처리 시 표적 유전자 및 LC3의 발현 촉진이 나타났다(도 3A). 또한 miR-181a 억제제 처리 시, 후기 자가포식작용의 표지자인 산성 액포(acidic vacuole) 및 LC3B-LAMP2 co-localization이 더 많이 나타났다(도 3B-C). 암 줄기세포 표지자인 OCT4와 SOX2의 mRNA 발현이 miR-181a 억제 후 감소함을 확인하였다(도 3D). 종양구(tumorsphere) 형성 또한 miR-181a 억제 시 저해되었다(도 3E). ALDH 발현 또한 억제제 처리 후 감소했으며(도 3F), ICC 염색을 통해 관찰한 OCT4의 핵 내 발현 또한 감소하는 것을 확인하였다(도 3G). 이를 통해 암 줄기세포화된 TNBC에서 miR-181a 억제제는 자가포식작용을 촉진하며, 암 줄기세포 성질을 억제하는 것을 확인하였다.
< 실시예 4> 암 줄기세포화된 TNBC 세포주( MDA -MB-231/A)에서의 커큐민(curcumin)을 이용한 자가포식작용 촉진 및 암 줄기세포 성질 억제
miR-181a의 표적 유전자인 ATG5, ATG2B와 비슷한 수준에서 자가포식작용을 촉진한다고 알려진 천연 화합물인 커큐민(curcumin)을 암 줄기세포화된 TNBC 세포주에 처리 시, 표적 자가포식유전자(ATG5, ATG2B)의 발현이 증가하였다(도 4A). 또한 자가포식작용 표지 단백질 p62의 축적이 커큐민 처리로 인해 감소하였다(도 4B). 커큐민 처리 시 후기 자가포식작용 액포(vacuole)들이 더 많이 나타나는 것을 Acridine orange 염색과 Cyto-ID 염색을 통해 확인하였다(도 4C-D). 또한, 커큐민은 암 줄기세포 표지자들의 발현을 억제시키며, 종양구(tumorsphere)의 발현 또한 억제하였다(도 4E-F). 이를 통해 커큐민 또한 암 줄기세포화된 TNBC에서 자가포식작용을 촉진하며, 암 줄기세포 형질을 억제함을 알 수 있었다.
< 실시예 5> miR -181a 억제제(inhibitor) 및 커큐민 ( curcumin ) 동시 처리 시, MDA-MB-231/A 세포주에서 자가포식작용 촉진 및 암 줄기세포 억제 능력 강화 확인
암 줄기세포화된 TNBC 세포주에서, miR-181a 억제제와 커큐민을 동시 처리 시, 자가포식작용 촉진 효과가 단독 처리에 비해 증가함을 확인하였다(도 5A-B). Limiting dilution assay로 확인 시, 두 요소가 같이 처리되었을 때, 각각 단독으로 처리된 조건에 비해 TNBC 종양구(tumorsphere)가 형성되는 빈도수(stem cell frequency)가 크게 감소하는 결과를 보였다(도 5C-D). 반면, 커큐민 처리와 함께 miR-181b의 발현을 억제할 경우, miR-181b 억제제는 커큐민(curcumin)과 달리 암 줄기세포화된 TNBC 종양구(tumorsphere) 형성을 유의미한 정도로 저해하지 않았다(도 4E-F). 이를 통해, miR-181a 억제제와 커큐민이 동시에 처리될 시, 종양-억제(tumor-suppressive) 자가포식작용을 통한 암 줄기세포 억제에 시너지 효과가 나타날 수 있으며, 이러한 시너지 효과는 miR-181a의 발현 억제에 한정된 효과임을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 miR-181a 발현 또는 활성 억제제는 miR-181a에 특이적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 화합물, 펩타이드, 앱타머 및 항체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 miR-181a 발현 또는 활성 억제제는 hsa-miR-181a-5p인 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 삼중음성유방암세포의 자가포식작용을 촉진하며, 삼중음성유방암의 줄기세포화를 억제하는 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. (1) 분리된 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에 시험물질을 접촉시키는 단계;
    (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)에서 miR-181a의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
    (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 miR-181a의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법.
  7. miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진용 시약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 삼중음성유방암세포는 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)인 것을 특징으로 하는 자가포식작용 촉진용 시약 조성물.
  9. 시험관 내에서(in vitro) miR-181a 발현 또는 활성 억제제 및 커큐민(curcumin)를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 삼중음성유방암세포는 암 줄기세포화된 삼중음성유방암 종양구(tumorsphere)인 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암세포에서의 자가포식작용 촉진 방법.
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