KR20230015989A

KR20230015989A - 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20230015989A
Application number: KR1020227045354A
Authority: KR
Inventors: 마틴 유진 다우티; 비말 쿠마르 말호트라; 이반 조던 사마르지예프; 브라이언 매튜 사마스; 조셉 월터 스트로바흐
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2020-05-28
Filing date: 2021-05-25
Publication date: 2023-01-31
Also published as: AU2021281643B2; JP2021187848A; MX2022014940A; WO2021240356A1; AU2021281643A1; TW202204361A; CN115667263A; CA3184647A1; BR112022021525A2; EP4157845A1; IL298450A; US20230219963A1

Abstract

피롤로{2,3-d}피리미딘 유도체, 야누스 키나아제(JAK) 억제제로서의 이들의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다.

Description

피롤로[2,3-D]피리미딘 유도체

본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 단리된 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 및 상기 제조에 사용되는 중간체, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 야누스 키나아제(JAK: Janus Kinase)를 억제하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 JAK1에 의해 매개되는 병태를 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 계열로, 광범위하게는 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 조절, 조절장애 또는 조절해제, 뿐만 아니라 성장 인자 또는 사이토카인의 과잉 또는 과소 생산으로 인해 발생하는 부적절한 키나아제 활성은, 제한되지 않지만 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 및 알츠하이머병과 같은 신경학적 및 신경퇴행성 질환을 비롯한 많은 질환에 관여되어 왔다. 부적절한 키나아제 활성은 앞서 언급한 질병 및 관련 질병에 관여된 세포 성장, 세포 분화, 생존, 세포자멸사, 유사분열, 세포 주기 제어 및 세포 이동성에 관한 다양한 생물학적 세포 반응을 유발한다.

따라서, 단백질 키나아제는 치료 개입을 위한 표적으로서 효소의 중요한 부류로 등장하였다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나아제의 JAK 계열(JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2)은 사이토카인 신호전달에서 중심 역할을 한다[키셀레바(Kisseleva) 등의 문헌 "Gene, 2002, 285, 1"; 야마오카(Yamaoka) 등의 문헌 "Genome Biology 2004, 5, 253"]. 사이토카인은 수용체에 결합하면 JAK를 활성화하고, 이는 이어서 사이토카인 수용체를 인산화하여, 신호전달 분자, 특히 궁극적으로 유전자 발현을 유도하는 신호 변환기 및 전사 활성화 인자(STAT) 계열의 구성원에 대한 결합 부위를 생성한다. 수많은 사이토카인이 JAK 계열을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 사이토카인에는 IFN 계열(IFN-알파, IFN-베타, IFN-오메가, 리미틴(Limitin), IFN-감마, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 계열(IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, 렙틴(Leptin), IL-12, IL-23), 감마 C 계열(IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3 계열(IL-3, IL-5, GM-CSF), 단일 사슬 계열(EPO, GH, PRL, TPO), 수용체 티로신 키나아제(EGF, PDGF, CSF-1, HGF), 및 G-단백질 결합 수용체(AT1)가 포함된다.

특정 JAK 효소, 특히 JAK1과 JAK2를 효과적이고 선택적으로 억제하는 새로운 화합물에 대한 필요성이 남아 있다. JAK1은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 구성된 단백질 키나아제의 야누스 계열의 구성원이다. JAK1은 모든 조직에서 다양한 수준으로 발현된다. 많은 사이토킨 수용체는 JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 또는 JAK2/JAK2 조합의 JAK 키나아제 쌍을 통해 신호를 보낸다. JAK1은 이와 관련하여 가장 광범위하게 쌍을 이루는 JAK 키나아제이며, γ-공통(IL-2Rγ) 사이토카인 수용체, IL-6 수용체 계열, 유형 I, II 및 III 수용체 계열 및 IL-10 수용체 계열에 의한 신호전달에 필요하다. 동물 연구에 따르면 JAK1은 면역계의 발달, 기능 및 항상성에 필요하다. JAK1 키나아제 활성의 억제를 통한 면역 활성의 조절은 다양한 면역 질환의 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있는 반면[무레이(Murray, P.J.)의 문헌 "J. Immunol., 178, 2623-2629(2007)"; 키셀레바(Kisseleva, T.) 등의 문헌 "Gene, 285, 1-24(2002)"; 오'쉐아(O'Shea, J.J.) 등의 문헌 "Cell, 109, (suppl.) S121-8131(2002)"], JAK2 의존적 에리스로포이에틴(EPO: erythropoietin) 및 트롬보포이에틴(TPO: thrombopoietin) 신호전달을 방지한다[뉴바우어(Neubauer H.) 등의 문헌 "Cell, 93(3), 397-409(1998)"; 파라가나스(Parganas E.) 등의 문헌 "Cell, 93(3), 385-95(1998)"].

인간과 동물 모두에서 아토피성 피부염과 같은 JAK와 관련된 질환을 조절하기 위한 안전하고 효과적인 제제에 대한 실질적인 요구가 있다. 아토피성 피부염 치료 시장은 현재 고통스럽고 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 코르티코스테로이드가 지배하고 있다. 항히스타민제도 사용되지만 효과가 좋지 않다. 스테로이드 사용에 대한 대안을 제공하고 아토피성 피부염에서 지속되거나 알레르겐 또는 원인 물질의 제거 후 천천히 되돌아가는 만성 소양증 및 염증의 해결을 진척시키는 JAK1에 대한 선택적 효능을 갖는 새로운 JAK 억제제인 신규 화합물이 필요하다.

일반적으로 아브로시티닙(abrocitinib)으로 알려진, 최근에 식별된 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로-부틸)프로판-1-설폰아미드는, 통상적으로 양도된 미국 특허 제9,035,074호에 기재되어 있으며, 그 내용은 전체가 본원에 참조로 포함되며, 화학식 C₁₄H₂₁N₅O₂S 및 하기 구조식을 갖는다:

아브로시티닙은 매우 유망한 JAK 억제제이며, 아토피성 피부염을 비롯한 다양한 질환의 치료에 치료적으로 유용하다고 알려져 있다. JAK의 억제제로서 고도로 활성이고 놀랍게도 더 큰 치료 지수를 가질 수 있으며, 따라서 JAK-매개 질환의 치료를 위한 우수한 약제학적 제제가 될 가능성이 있는 아브로시티닙의 새로운 대사산물이 이제 본 발명자들에 의해 발견되었다.

본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 단리된 형태에 관한 것이다. 본 발명의 단리된 화합물은 보다 높은 효능 및 감소된 부작용 발생률을 포함하는 유리한 활성을 예기치 않게 갖는 것으로 밝혀졌다. 단리된 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물 및 JAK1에 의해 매개되는 병태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고; 여기서 R¹이 수소이면 R²는 하이드록시이고, R²가 수소이면 R¹은 하이드록시이다.

다른 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 단리된 형태로 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 근염, 혈관염, 천포창, 크론병, 루푸스, 신장염, 건선, 다발성 경화증, 주요 우울증 질환, 알레르기, 천식, 쇼그렌병(Sjogren's disease), 안구 건조증, 이식 거부, 암, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 또는 악액질을 포함하는 병태 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 상기 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 아토피성 피부염, 습진, 건선, 피부경화증, 루푸스, 소양증, 기타 소양성 병태, 포유동물의 알레르기성 피부염을 포함하는 알레르기 반응, 염증성 기도 질환, 재발성 기도 폐쇄, 기도 과민성 및 만성 폐색성 폐 질환을 포함하는 병태 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 상기 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 단지 예로서 제공된 하기 설명으로부터 추가로 이해될 것이다. 본 발명의 다양한 양태는 하기 논의 및 실시예를 통해 이해될 것이지만, 본 발명은 그와 같이 제한되는 것은 아니다.

"대상"이라는 용어는 인간, 가축 또는 반려동물을 지칭한다.

"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병, 질환 또는 병태와 연관된 증상의 완화, 또는 그러한 증상의 추가의 진행 또는 악화의 중단을 의미한다. 대상의 질병 및 병태에 따라, 본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 치유, 완화 및 예방적 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 치료는 또한 다른 요법과 함께 본 발명의 약제학적 제형을 투여함을 포함할 수 있다.

"치료학적으로 효과적인"이라는 용어는 대체 요법과 일반적으로 연관된 부작용을 피하면서 질환을 예방하거나 질환의 중증도를 개선하는 제제의 능력을 나타낸다. "치료학적으로 효과적인"이라는 문구는 "치료, 예방 또는 개선에 효과적인"이라는 문구와 동등한 것으로 이해되어야 하며, 둘 다 대체 요법과 전형적으로 연관된 부작용을 피하면서 암, 심혈관 질환 또는 통증 및 염증의 중증도 및 각 약제 자체의 치료에 대한 발병 빈도의 개선이라는 목표를 달성할 병용 요법에서 사용하기 위한 각 제제의 양을 한정하기 위한 것이다.

"약제학적으로 허용되는"은 대상에 사용하기에 적합함을 의미한다.

치환기가 하나의 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시태양에서, 대사산물 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다.

용어 "단리된", "정제된", "정제된 형태로", "단리된 형태로" 또는 "정제된 물질"은 화합물에 대하여 화합물 또는 이의 염이 합성 공정으로부터, 예를 들어 반응 혼합물로부터 단리된 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭함을 의미한다. 따라서 화합물에 대한 용어 "단리된", "정제된", "정제된 형태로", "단리된 형태로" 또는 "정제된 물질"은, 본원에 기술되거나 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특징지어질 수 있을 만큼 충분한 순도로 본원에 기술되거나 당업자에게 잘 알려진 정제 공정 또는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 예로서, 본원에 개시된 정제 기술(예를 들어, LC-MS 및 LC-MS/MS 기술)은 본 발명의 화합물의 단리된 형태를 생성한다. 이러한 단리 및 정제 기술은 화합물 또는 이의 염의 중량의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97% 또는 적어도 약 99%를 함유하는 생성물 순도를 생성할 것으로 예상된다.

본 발명은 JAK1의 조절장애와 관련된 질병 및 병태의 치료에 유용한 선택적 JAK1 조절제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 JAK1의 조절장애와 관련된 질병 및 병태의 치료에 유용한 선택적 JAK1 조절제인 단리된 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 JAK1 조절제를 포함하는 전구약물 및 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이러한 질병 및 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 I]

본 발명의 제1 양태의 실시태양(E)이 아래에 기술되고, 편의를 위해 E1은 제1 양태와 동일하다.

E1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 I]

E2. R¹이 하이드록시이고 R²가 수소인 E1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

E3. R¹이 수소이고 R²가 하이드록시인 E1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

E4. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IA]

E5. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IB]

E6. (S)-2-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드; 및

3-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

E7. (S)-2-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

E8. 3-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

E9. (S)-2-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드.

E10. 3-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드.

E11. 단리된 형태의 실시태양 E1 내지 E10 중 어느 하나에 따른 화합물.

E12. 결정질 형태의 실시태양 E1 내지 E11 중 어느 하나에 따른 화합물.

E13. JAK1 억제제로 지시되는 질병 또는 병태를 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, JAK1 억제제로 지시되는 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법.

E14. 염증성 또는 자가면역성 병태를 앓고 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 염증성 또는 자가면역성 병태를 치료하거나 예방하는 방법.

E15. 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

E16. 염증, 자가면역질환, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 발열, 폐 사르코이드증(sarcoidosis), 규폐증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 뇌졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 세균 감염, 근육통, 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근이영양증, 다발근염, 피부근염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 백반증, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 일광 화상, 켈로이드, 비후성 반흔, 류마티스성 질환, 두드러기, 원판상 루푸스, 피부 루푸스, 중추신경계 루푸스, 건선성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 아이카디-구티에레스(Aicardi-Goutieres) 증후군 및 기타 I형 인터페론 과발현의 멘델 질환을 포함하는 I형 인터페로노병증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 재발 완화형 다발성 경화증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 경피증, 원형 탈모증, 흉터성 탈모, 양진, 결절성 양진, CPUO, 태선 질환, 편평 태선, 스티븐 존슨 증후군(Steven's Johnson's syndrome), 척추병증, 근염, 혈관염, 천포창, 루푸스, 주요 우울증 질환, 알레르기, 안구 건조증, 이식 거부, 암, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 강직성 척추염, 악액질, 만성 이식편-대-숙주병, 급성 이식편-대-숙주병, 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 표피 과형성증, 연골 염증, 골 퇴화, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 소수 관절 소아 류마티스 관절염, 다관절 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 강직성 척추염, 소아 장병성 관절염, 소아 레터 증후군(Reter's Syndrome), SEA 증후군, 소아 피부근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신성 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수 관절 류마티스 관절염, 다관절 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 레터 증후군, 근염, 다발근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 베게너(Wegener) 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발근통, 유육종증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 스틸병(Still's disease), 만성 폐색성 폐 질환, 길랭-바레병(Guillain-Barre disease), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 건선 표피 비후증, 판상 건선, 내장 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 발생하는 면역 질환, 비감염성 포도막염, 베체트병(Behcet's disease) 및 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군으로부터 선택된 질병 또는 병태를 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법.

E17. 건선을 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 건선을 치료하거나 예방하는 방법.

E18. 아토피성 피부염을 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하거나 예방하는 방법.

E19. 손 습진을 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 손 습진을 치료하거나 예방하는 방법.

E20. 소양증을 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 소양증을 치료하거나 예방하는 방법.

E21. 피부 루푸스를 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 루푸스를 치료하거나 예방하는 방법.

E22. JAK, 특히 JAK1의 조절장애와 관련된 질환 또는 병태를 치료할 필요가 있는 대상에서 대상에게 치료 유효량의 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, JAK, 특히 JAK1의 조절장애와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.

E23. 치료 또는 예방되는 질환 또는 병태가 염증, 자가면역질환, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 발열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 뇌졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 세균 감염, 근육통, 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근이영양증, 다발근염, 피부근염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 백반증, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 일광 화상, 켈로이드, 비후성 반흔, 류마티스성 질환, 두드러기, 원판상 루푸스, 피부 루푸스, 중추신경계 루푸스, 건선성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 아이카디-구티에레스 증후군 및 기타 I형 인터페론 과발현의 멘델 질환을 포함하는 I형 인터페로노병증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 재발 완화형 다발성 경화증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 경피증, 원형 탈모증, 척추병증, 근염, 혈관염, 천포창, 루푸스, 주요 우울증 질환, 알레르기, 안구 건조증, 이식 거부, 암, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 강직성 척추염, 악액질, 만성 이식편-대-숙주병, 급성 이식편-대-숙주병, 복강 스프루, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 표피 과형성증, 연골 염증, 골 퇴화, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 소수 관절 소아 류마티스 관절염, 다관절 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 강직성 척추염, 소아 장병성 관절염, 소아 레터 증후군, SEA 증후군, 소아 피부근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신성 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수 관절 류마티스 관절염, 다관절 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 레터 증후군, 근염, 다발근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발근통, 유육종증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 스틸병, 만성 폐색성 폐 질환, 길랭-바레병, 그레이브스병, 애디슨병, 레이노 현상, 건선 표피 비후증, 판상 건선, 내장 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 발생하는 면역 질환, 비감염성 포도막염, 베체트병 및 보그트-코야나기-하라다 증후군으로 구성된 군에서 선택되는, E22에 따른 방법.

E24. 치료 유효량이 0.01mg/kg 체중/일 내지 100mg/kg 체중/일인 실시태양 E13 내지 E23에 따르는 방법.

E25. 치료학적 유효량이 0.1mg/kg 체중/일 내지 10mg/kg 체중/일인 E24에 따른 방법.

E26. JAK1 억제제로 지시되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

E29. JAK1 억제제로 지시되는 질환의 치료에 사용하기 위한 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화합물.

E30. JAK1 억제제로 지시되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 단리된 형태의 화합물의 용도.

E31. JAK1 억제제로 지시되는 질환의 치료에 사용하기 위한 실시태양 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 단리된 형태의 화합물.

E32. 실시태양 E1 내지 E12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 약리학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조합물.

동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질이나 순서 또는 공간에서 원자 배열이 다른 단리된 형태의 화합물 또는 화합물들은 "이성질체"라고 불린다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 당업자는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 단리된 형태의 화합물이 시스- 및 트랜스-아키랄(achiral) 부분입체이성질체로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 일예는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 단리된 형태의 화합물이다.

기술된 화합물 및 단리된 형태의 화합물의 범주내에 본원에 기술된 화합물의 모든 이성질체(예를 들어, 시스-, 트랜스- 또는 부분입체이성질체) 단독, 뿐만 아니라 임의의 혼합물이 포함된다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 용매화물(수화물 포함), 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 이들 모든 형태는 기술된 화합물 또는 단리된 형태의 화합물에 포함된다. 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 공지된 방식으로 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 수준에서 또는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC에 의해 발생될 수 있다.

대상의 질환을 치료하기 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 직장, 경점막 또는 장관으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전신 효과를 생성하기 위한 간접 주사 또는 환부로의 직접 주사를 포함한다. 국소 투여는 예를 들어 눈 또는 귀와 같이 국소 적용으로 쉽게 접근할 수 있는 피부 또는 기관의 치료를 포함한다. 또한 전신 효과를 생성하기 위해 경피 전달을 포함한다. 직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.

화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세트산염, 아디프산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 시클람산염, 에디실산염, 에실레이트(esylate), 포름산염, 푸마르산염, 글루셉테이트(gluceptate), 글루콘산염, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염, 염화수소산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티온산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소/인산이수소염, 피로글루탐산염, 당산염, 스테아르산염, 석신산염, 탄닌산염, 타르트산염, 토실산염, 트리플루오로아세트산염 및 크시노포에이트(xinofoate) 염을 포함한다.

적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

산과 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.

화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 다음의 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다: (i) 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써; (ii) 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나, 적합한 환식 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 원하는 산 또는 염기를 사용하여 개환시킴으로써; 또는 (iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 전환함으로써 제조하는 방법. 세 가지 반응 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집되거나 용매 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있으며, 이는 활성 화합물 또는 단리된 형태의 화합물을 약제학적 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 한다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으므로 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey(1991)]에 기술되어 있다. 본 발명의 제형은 속효성, 속방성, 지속 작용성 및 지속 방출이 되도록 고안될 수 있다. 따라서, 약제학적 제형은 또한 제어 방출 또는 서방성을 위해 제형화될 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 의도된 목적, 즉 질환 또는 질병의 제어 또는 치료를 달성하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 질병의 증상/징후를 예방, 완화 또는 개선하거나 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물인 활성 성분의 양은 광범위하게는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태에서 투여 방식, 특정 화합물 또는 단리된 형태의 화합물의 효능, 및 원하는 농도에 따라 다양하거나 조정될 수 있다. 치료 유효량의 결정은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 일반적으로 활성 성분의 양은 조성물 중량의 0.01% 내지 99% 범위일 것이다.

일반적으로, 활성 성분 투여량의 치료 유효량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 체중/일, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 3mg/kg 체중/일, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5mg/kg 체중/일의 범위내에 있을 것이다. 투여량은 각 대상의 요구 사항 및 치료되는 질환 또는 질병 중증도에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.

원하는 용량은 단일 용량 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위용량 자체는 예를 들어 느슨하게 간격을 둔 수 회의 개별적 투여로 추가로 분할될 수 있고; 예컨대 흡입기로부터 여러 번 흡인하거나 눈에 여러 방울을 점적한다.

또한, 투여되는 초기 투여량은 원하는 혈장 농도를 신속하게 달성하기 위해 위의 상한 수준 이상으로 증가될 수 있음을 이해해야 한다. 한편, 초기 투여량은 최적량보다 적을 수 있으며, 특정 상황에 따라 치료 과정 중에 일일 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 원하는 경우, 일일 용량은 또한 투여를 위한 다중 용량, 예를 들어 하루에 2 내지 4회로 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 단리된 형태의 화합물은 단독으로 또는 포유동물 면역계를 조절하는 하나 이상의 추가의 제제 또는 항염증제와 함께 약제학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제제에는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 또는 CysLT2의 길항제, 예를 들어 몬테루카스트(montelukast) 또는 자피르루카스트(zafirlukast)와 같은 류코트리엔 길항제(LTRA); 히스타민 1형 수용체 길항제 또는 히스타민 2형 수용체 길항제, 예를 들어 로라티딘(loratidine), 펙소페나딘(fexofenadine), 데스로라티딘(desloratidine), 레보세티리진(levocetirizine), 메타피릴렌(methapyrilene) 또는 세티리진(cetirizine)과 같은 히스타민 수용체 길항제; α1-아드레날린 수용체 작용제 또는 α2-아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 페닐에프린, 메톡사민, 옥시메타졸린 또는 메틸노르에프린; 무스카린성 M3 수용체 길항제, 예를 들어 티오트로피움(tiotropium) 또는 이프라트로피움(ipratropium); 이중 무스카린성 M3 수용체 길항제/β2 작용제; PDE3 억제제, PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제와 같은 PDE 억제제, 예를 들어 테오필린(theophylline), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 이부딜라스트(ibudilast), 실로밀라스트(cilomilast) 또는 로플루밀라스트(roflumilast); 소듐 크로모글리케이트(cromoglycate) 또는 소듐 네도크로밀(nedocromil); 비선택적 억제제(예: 아스피린 또는 이부프로펜) 또는 선택적 억제제(예: 셀레콕시브(celecoxib) 또는 발데콕시브(valdecoxib))와 같은 사이클로옥시게나제(COX) 억제제; 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide) 또는 베클라메타손(beclamethasone); 항염증 단일클론 항체, 예를 들어 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 타네주맙(tanezumab), 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab) 또는 메폴리주맙(mepolizumab); β2 작용제, 예를 들어 살메테롤(salmeterol), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol) 또는 포르모테롤(formoterol), 특히 지속 작용성 β2 작용제; 인테그린 길항제, 예를 들어 나탈리주맙(natalizumab); VLA-4 길항제와 같은 접착 분자 억제제; 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; IgE 경로의 억제제(예: 오말리주맙(omalizumab)) 또는 사이클로스포린과 같은 면역억제제; MMP-9 또는 MMP-12의 억제제와 같은 기질 금속단백질분해효소(MMP: matrix metalloprotease) 억제제; 타키키닌(tachykinin) NK1, NK2 또는 NK3 수용체 길항제; 엘라스타아제(elastase), 키마아제(chymase) 또는 카텝신(cathepsin) G의 억제제와 같은 단백질분해효소 억제제; 아데노신 A2a 수용체 작용제; 아데노신 A2b 수용체 길항제; 유로키나아제(urokinase) 억제제; 도파민 수용체 작용제(예를 들어, 로피니롤(ropinirole)), 특히 도파민 D2 수용체 작용제(예를 들어, 브로모크립틴(bromocriptine)); IKK 억제제와 같은 NFκB 경로 조절제; JAK 키나아제, syk 키나아제, p38 키나아제, SPHK-1 키나아제, Rho 키나아제, EGF-R 또는 MK-2의 억제제와 같은 사이토카인 신호전달 경로의 추가의 조절제; 점액용해제, 점액동태제 또는 진해제; 항생제; 항바이러스제; 백신; 케모카인; 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제; P2Y2 작용제와 같은 뉴클레오티드 수용체 작용제; 트롬복산 억제제; 니아신; 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, 예를 들어 질로이톤(Zileuton); VLAM, ICAM 또는 ELAM과 같은 접착 인자; CRTH2 수용체(DP2) 길항제; 프로스타글란딘 D2 수용체(DP1) 길항제; 조혈 프로스타글란딘 D2 신타제(HPGDS) 억제제; 인터페론-β; 가용성 인간 TNF 수용체, 예를 들어 에타너셉트(Etanercept); HDAC 억제제; 포스포이노시토타이드 3-키나아제 감마(PI3Kγ) 억제제; 포스포이노시티드 3-키나아제 델타(RI3Kδ) 억제제; CXCR-1 또는 CXCR-2 수용체 길항제; IRAK-4 억제제; 및 TLR-4 또는 TLR-9 억제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 구체적으로 명명된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 제제는 다른 활성 제제와 함께 투여될 수 있으며, 여기서 제2 활성 제제는 경구 또는 국소 투여될 수 있다.

화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 단리된 형태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 병용 요법에 사용하기에 적합한 특정 제제는 설파살라진(sulfasalazine), 메살라진(mesalazine), 프레드니손(prednisone), 아자티오프린(azathioprine), 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 벨리무맙(belimumab), 베세르톨리주맙(becertolizumab), 나탈리주맙(natalizumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 부데소니드(budesonide), 사이클로스포린(cyclosporin), 타크로리무스(tacrolimus), 펙소페나딘(fexofenadine), 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 오베티콜산(obeticholic acid), 항히스타민제, 리팜핀(rifampin), 프레드니손(prednisone), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파미드, 하이드록사이클로로퀸, 모페틸(mofetil), 소듐 마이코페놀레이트(mycophenolate), 타크로리무스(tacrolimus), 레플루노마이드(leflunomide), 클로로퀸(chloroquine) 및 퀴나크린(quinacrine), 탈리도마이드(thalidomide), 리툭산(rituxan), NSAID, 솔루메드롤(solumedrol), 데포메드롤(depomedrol) 및 덱사메타손(dexamethasone)이다.

화학 합성

하기 반응식 및 기재된 설명은 본 발명의 화합물의 제조에 관한 일반적인 세부사항을 제공한다.

[반응식 1]

실시예 1 및 실시예 2 모두와 관련된 합성 경로는 반응식 1에 도시되어 있다. 1차 아민(J. Med. Chem. 2018, 61(3), 1130-1152)은 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄에서 2-옥소-1-프로판설포닐 클로라이드(클로로아세톤으로부터 2단계로 제조됨)로 처리된다. 생성된 설폰아미드는 케톤을 환원시키고 2차 알코올의 이성질체 혼합물을 제공하기 위해 메탄올에서 수소화붕소나트륨으로 처리된다. 그런 다음 토실 보호가 피롤로피리미딘 고리에서 제거된다. 이어서, 2차 알코올은 SFC를 통해 분리되어 기술된 조건 하에서 화합물 IA에 상응하는 실시예 1에서 형성된 화합물(피크 1) 및 실시예 2에서 형성된 화합물(피크 2)을 수득하였다.

실시예 1의 대안적 제조가 반응식 2에 도시되어 있다.

[반응식 2]

(S)-1-클로로-2-프로판올은 염기로서의 피리딘 및 용매로서의 디메틸 포름아미드 중 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 실릴 에테르로서 보호된다. 1차 염화물을 티오아세트산 칼륨으로 치환하여 티오에스테르를 제공한다. 티오에스테르는 염소 가스로 산화되어 설포닐 클로라이드를 생성한다. 반응 조건 하에서 실릴 보호기는 부수적으로 제거될 수 있다. 시스-N-메틸-N-{7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}사이클로부탄-1,3-디아민은 설포닐 클로라이드와 반응되어 설폰아미드를 제공한다. 이어서 토실 보호기는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물 중 수산화리튬을 사용하여 피롤로피리미딘으로부터 제거되어 SFC 정제 후 화합물 IA(실시예 1)를 수득한다.

[반응식 3]

(R)-1-클로로-2-프로판올은 염기로서의 피리딘 및 용매로서의 디메틸 포름아미드 중 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 실릴 에테르로서 보호된다. 1차 염화물은 티오아세트산 칼륨으로 치환되어 티오에스테르를 제공한다. 티오에스테르는 염소 가스로 산화되어 설포닐 클로라이드를 제공하고; 실릴 보호기의 일부 손실이 관찰된다. 시스-N-메틸-N-{7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}사이클로부탄-1,3-디아민을 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 제공한다. 실릴 보호기는 트리플루오로아세트산으로 분해되어 2차 알코올을 제공한다. 이어서 토실 보호기는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물 중 수산화리튬을 사용하여 피롤로피리미딘으로부터 제거되어 SFC 정제 후 실시예 2의 화합물을 수득한다.

화합물 IB의 제조는 실시예 5에 제시된 바와 같이 반응식 4에 도시되어 있다. 시스-N-메틸-N-{7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}사이클로부탄-1,3-디아민이 메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트와 반응하여 설폰아미드를 제공한다. 설폰아미드는 수소화알루미늄리튬으로 환원되어 3-히드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IB)를 수득하였다.

[반응식 4]

화합물 IB의 대안적 제조는 실시예 6에 제시된 바와 같이 반응식 5에 도시되어 있다. 시스-N-메틸-N-{7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일}사이클로부탄-1,3-디아민 디하이드로브로마이드는 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 에틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트로 처리되어 에틸 3-(N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)설파모일)프로파노에이트를 제공하였다. 후자의 설파모일프로파노에이트는 수소화알루미늄리튬으로 환원되고, 후속 처리되어 조질의 생성물 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 제공하고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용된다. 후자의 설폰아미드는 LiOH와 같은 염기로 처리되어 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IB)를 수득한다.

[반응식 5]

본 발명의 화합물의 합성을 실행함에 있어서, 당업자는 반응의 진행을 모니터링하고 반응이 계속되어야 하는지 또는 반응이 원하는 생성물을 수득하도록 후처리될 준비가 되어 있는지의 여부를 결정하기 위해 후처리 전에 반응 혼합물을 샘플링하고 분석할 필요성을 인식할 것이다. 반응 혼합물을 분석하는 일반적인 방법에는 박층 크로마토그래피(TLC), 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LCMS) 및 핵 자기 공명(NMR)이 포함된다.

당업자는 또한 본 발명의 화합물 및 단리된 형태의 화합물이 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체(예를 들어, 사이클로알칸 고리 상의 시스 및 트랜스 치환)의 혼합물로서 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 이성질체는 실리카 겔의 순상 크로마토그래피, 역상 분취용 고압 액체 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피와 같은 표준 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 일부 화합물이 키랄성이고 따라서 거울상이성질체의 라세미 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물로서 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 거울상이성질체의 분리를 위해 여러 방법이 이용가능하고 당업자에게 잘 알려져 있다. 거울상이성질체를 일상적으로 분리하는데 바람직한 방법은 키랄 고정상을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피이다.

실험 섹션

달리 주지되지 않는 한, 반응은 질소 분위기 하에서 진행되었다. 칼럼을 통해 용매를 이동시키기 위해 가압 질소(∼10-15 psi)를 사용하는 250-400 메쉬 실리카 겔을 이용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 수행하였다("플래시 크로마토그래피"). 지시된 경우, 용액 및 반응 혼합물을 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축하였다.

제조예 및 실시예

제조예 1. 2-옥소프로판-1-설폰산, 나트륨 염

물(100mL) 중 클로로아세톤(9.25g, 100밀리몰)과 아황산나트륨(14.5g, 115밀리몰)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 생성된 고체를 메탄올(300mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 3분 동안 초음파 처리한 후 여과하였다. 케이크를 메탄올로 세척하고 여액을 농축하여 표제 화합물(15.5g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

제조예 2. 2-옥소프로판-1-설포닐 클로라이드

건조 톨루엔(40mL) 중 2-옥소프로판-1-설폰산 나트륨 염(15.5g, 97밀리몰)의 교반된 현탁액에 옥시염화인(40mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 열로부터 제거하고 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(100mL)으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 디클로로메탄(20mL)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(11.8g)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃-d) δ 4.76 - 4.53(m, 2H), 2.49(s, 3H).

제조예 3. 시스-N-(3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-2-옥소프로판-1-설폰아미드

디클로로메탄(45mL) 중 시스-N¹-메틸-N¹-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-디아민(2.4g, 5.3밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(2.68g, 26.5밀리몰)을 첨가하였다. 디클로로메탄(5mL) 중 2-옥소프로판-1-설포닐 클로라이드(1.24g, 6.27밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(30mL)으로 급랭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 10mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:2 사용)로 정제하여 표제 화합물(801mg)을 수득하였다. LC/MS [M+H] = 491.9.

제조예 4. 2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

메탄올(10mL) 중 N-(3-{메틸[7-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}사이클로부틸)-2-옥소프로판-1-설폰아미드(0.801g, 1.62밀리몰)의 용액에 10% 수산화나트륨(1.6mL) 및 메탄올(1.6mL) 중 수소화붕소나트륨(123mg, 2.26밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 냉각조에서 제거하고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15mL)에 용해시키고 염수(10mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 석유 에테르 중 0-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(0.76g)을 수득하였다. LC/MS [M+H] = 494.2.

제조예 5. 2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(10mL) 중 2-하이드록시-N-(시스-3-{메틸[7-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(1.13g, 2.3밀리몰)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(273mg, 11.4밀리몰)을 20℃에서 24시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이어서 혼합물을 물/아세토니트릴에 용해시킨 다음 동결건조시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올, 10:1)를 통해 정제하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시켰다. 이어서, 잔류물을 CO₂에서 초임계 유체 크로마토그래피[키랄팩(Chiralpak) AD-H(상표명) 250 x 30mm I.D., 5μ 이동상: CO₂ 중 45% 메탄올(0.1% NH₄OH), 유속 50mL/분, 온도 35℃, RT 3.53 및 4.07분]를 통해 정제하여 표제 화합물(552mg, 71%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.64(br s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.44(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.15(m, 1H), 6.65 - 6.64(m, 1H), 5.02 - 4.81(m, 2H), 4.15 - 3.94(m, 1H), 3.67 - 3.54(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.14 - 2.95(m, 2H), 2.71 - 2.56(m, 2H), 2.31 - 2.19(m, 2H), 1.22(d, J = 6.0 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 339.9.

실시예 1. (S)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IA)

2-하이드록시-N-{3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]사이클로부틸}프로판-1-설폰아미드(532mg, 1.57밀리몰)를 SFC[키랄팩 AD-H(상표명) 250 x 30mm I.D., 5μ 이동상: CO₂ 중 45% 예탄올(0.1% NH₄OH), 유속 50mL/분, 온도 35℃, RT 3.44분]를 통해 정제하여 표제 화합물(223.7mg, 42%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.69 - 11.57(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.43(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12(m, 1H), 6.67 - 6.61(m, 1H), 4.92(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.84(m, 1H), 4.11 - 4.01(m, 1H), 3.63 - 3.53(m, 1H), 3.27 - 3.23(m, 3H), 3.11 - 2.96(m, 2H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.29 - 2.20(m, 2H), 1.21(d, J = 6.0 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 340.2. 결정질 물질은 에틸 아세테이트로부터 제조될 수 있다.

단결정 X선 구조

데이터 수집을 실온에서 브루커 D8 퀘스트(Bruker D8 Quest) 회절계에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 구성되었다. 구조는 삼사정계 공간군(Triclinic space group) P1에서 SHELX 소프트웨어 제품군을 사용하여 본질적인 위상 조정에 의해 해결되었다. 이후 구조를 전체-행렬 최소 제곱법(full-matrix least squares method)으로 미세조정(refinement)하였다. 비등방성 변위 매개변수를 사용하여 모든 비수소 원자를 찾아 미세조정하였다.

질소와 산소에 위치한 수소 원자는 푸리에(Fourier) 차등 맵에서 찾아내어 거리를 구속하여 미세조정하였다. 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 배치되고 이들의 운반 원자에 올라타도록 허용되었다. 최종 미세조정에는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 매개변수가 포함되었다. 우도법(likelihood method)(Hooft 2008)을 사용한 절대 구조 분석은 PLATON(Spek 2010)을 사용하여 수행되었다. 제출된 샘플이 순수거울상이성질체(enantiopure)라고 가정하면, 결과는 절대 구조가 올바르게 배정되었음을 나타낸다. 이 방법은 구조가 올바르게 배정될 확률이 100%라고 계산한다. Hooft 매개변수는 Esd가 (15)인 0.104로 보고되고 Parson의 매개변수는 Esd가 (16)인 0.097로 보고된다. 비대칭 단위(Asymmetric Unit)당 두 개의 동일한 분자에 대한 C13_C27의 절대 입체배열은 (-S)_(-S)로 확인되었다. 최종 R-지수는 5.9%였다. 최종 차등 푸리에는 누락되거나 잘못 배치된 전자 밀도를 나타내지 않았다. 관련된 결정, 데이터 수집 및 미세조정은 표 1에 요약되어 있다. 원자 좌표는 표 2에 나열되어 있다.

소프트웨어 및 참조문헌

SHELXTL, 버전 5.1, 브루커(Bruker AXS)의 1997 문헌. PLATON, 스펙(A.L. Spek)의 문헌[J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13]. MERCURY, 마크래(C.F. Macrae), 에딩턴(P.R. Edington), 맥카베(P. McCabe), 피드콕(E. Pidcock), 쉴즈(G.P. Shields), 테일러(R. Taylor), 타울러(M. Towler) 및 반 데 스트리크(J. van de Streek)의 문헌[J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006]. OLEX2, 돌로마노브(Dolomanov, O.V.), 부르히스(Bourhis, LJ), 길데아(Gildea, R.J.), 하워드(Howrad, J.A.K.), 푸쉬만(Puschmann, H.)의 문헌[(2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341]. 후프트(R.W.W. Hooft) 등의 문헌[J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103]. 플랙(H.D. Flack)의 문헌[Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].

실시예 2. (R)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IC)

2-하이드록시-N-{3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]사이클로부틸}프로판-1-설폰아미드(532mg, 1.57밀리몰)를 SFC[키랄팩 AD-H(상표명) 250 x 30mm I.D., 5μ 이동상: CO₂ 중 45% 에탄올(0.1% NH₄OH), 유속 50mL/분, 온도 35℃, RT 3.88분]를 통해 정제하여 표제 화합물(222.7mg, 42%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.69 - 11.56(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.43(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11(m, 1H), 6.66 - 6.60(m, 1H), 4.96 - 4.84(m, 2H), 4.12 - 3.99(m, 1H), 3.66 - 3.54(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.12 - 2.94(m, 2H), 2.64 - 2.56(m, 2H), 2.30 - 2.18(m, 2H), 1.20(d, J = 6.5 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 340.2. 결정질 물질은 에틸 아세테이트로부터 제조될 수 있다.

단결정 X선 구조

데이터 수집을 실온에서 브루커 D8 퀘스트 회절계에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 구성되었다. 이 로트(lot)는 함께 적층된 판상형 결정을 제공하였고, 결정을 분리하고 수집을 위해 장착하였다. 구조는 삼사정계 클래스 공간군 P1에서 SHELX 소프트웨어 제품군을 사용하여 본질적인 위상 조정에 의해 해결되었다. 이후 구조를 전체 행렬 최소 제곱법으로 미세조정하였다. 비등방성 변위 매개변수를 사용하여 모든 비수소 원자를 찾아 미세조정하였다. 질소와 산소에 위치한 수소 원자는 푸리에 차등 맵에서 찾아내어 거리를 구속하여 미세조정하였다. 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 배치되고 이들의 운반 원자에 올라타도록 허용되었다. 최종 미세조정에는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 매개변수가 포함되었다. 우도법(Hooft 2008)을 사용한 절대 구조 분석은 PLATON(Spek 2010)을 사용하여 수행되었다. 제출된 샘플이 순수거울상이성질체라고 가정하면, 결과는 절대 구조가 올바르게 배정되었음을 나타낸다. 이 방법은 구조가 올바르게 배정될 확률이 100.0이라고 계산한다. Hooft 매개변수는 Esd가 (18)인 0.044로 보고되고 Parson의 매개변수는 Esd가 (19)인 0.050으로 보고된다. 비대칭 단위당 두 개의 동일한 분자에 대한 C13 및 C27의 절대 입체배열은 (-R)_(-R)로 확인되었다. P-1에 대한 유사 대칭. 최종 R-지수는 4.5%였다. 최종 차등 푸리에는 누락되거나 잘못 배치된 전자 밀도를 나타내지 않았다. 관련된 결정, 데이터 수집 및 미세조정은 표 3에 요약되어 있다. 원자 좌표는 표 4에 나열되어 있다.

소프트웨어 및 참조문헌

실시예 3. (S)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(A)의 대안적 제조

단계 1. (S)-3급-부틸((1-클로로프로판-2-일)옥시)디메틸실란

N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 (S)-(+)-1-클로로프로판-2-올(1.0g, 10.6밀리몰)의 용액에 피리딘(1.0g, 12.7밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.91g, 12.7밀리몰)를 20℃에서 첨가하였다. 20℃에서 교반한 후, 반응물을 물(40mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르(2 x 40mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(50mL)로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 제거하여 표제 화합물(2.2g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.96(m, 1H), 3.42(dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34(dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.23(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89(s, 9H), 0.08(d, J = 4.1 Hz, 6H).

단계 2. (S)-S-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 (S)-3급-부틸((1-클로로프로판-2-일)옥시)디메틸실란(2.2g, 10.5밀리몰)의 용액에 티오아세트산 칼륨(2.41g, 21.1밀리몰) 및 요오드화칼륨(17.5mg, 0.10밀리몰)을 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석하고, 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르(40mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수(60mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 표제 화합물(2.40g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.91(m, 1H), 3.00 - 2.91(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.18(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89(s, 9H), 0.07(d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 3. (S)-2-하이드록시프로판-1-설포닐 클로라이드

디클로로메탄(20mL) 및 물(10mL) 중 (S)-S-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)에탄티오에이트(0.5g, 2.01밀리몰)의 용액을 통해 0℃에서 5분 동안 Cl_2(g)를 통과시켰고, 용액은 노란색이 되었다. Cl_2(g)의 유동을 멈추고 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 통해 N_2(g)를 버블링하여 무색 용액을 제공하였다. TLC는 출발 물질의 소모 및 새로운 반점의 형성을 나타내었다. 물(20mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 디클로로메탄(40mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 10% NaHCO₃(50mL), 염수(50mL)로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 제거하여 조질의 표제 화합물(0.6g)을 무색 오일로 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4. (S)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

40mL 바이알에 시스-N¹-메틸-N¹-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-디아민(200mg, 0.375 밀리몰), Na₂CO₃(199mg 1.88밀리몰), 테트라하이드로푸란(7mL) 및 물(2.5mL)을 첨가하였다. 2분 후, 테트라하이드로푸란(2mL) 중 실시예 1, 단계 3의 용액(292mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 조질의 물질을 제공하고, 이를 크로마토그래피(실리카, EtOAc/석유 에테르, 20-100%)로 정제하여 표제 화합물(30mg)을 수득하였다. LC/MS m/z(M+H)⁺ = 494.3.

단계 5. (S)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

테트라하이드로푸란:물(5mL:1mL) 중 (S)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(45mg, 0.091밀리몰)의 용액에 수산화리튬 일수화물(23.0mg, 0.547밀리몰)을 15℃에서 첨가하였다. 이어서 반응물을 60℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 반응물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL x 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 조질의 물질(30mg)을 제공한 다음, 이를 RP-HPLC[페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C-18(상표명), 250 x 50mm, 10μ, H₂O/CH₃CN + 0.05% NH₄OH, 10분에 걸쳐 15-35%]로 정제하여 표제 화합물(16mg)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.63(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.14(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 17.2, 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.04(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.14 - 2.86(m, 2H), 2.62 - 2.51(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.20(d, J = 6.2 Hz, 3H);LC/MS m/z(M+H)⁺ = 340.1.; 키랄 SFC(상표명)(키랄팩 AD-3(상표명), 150 x 4.6mm, 3μ, C0₂ 등용매 중 40% MeOH(0.05% DEA), 10분, 2.5mL/분, T = 35^oC) R_t = 5.54분, 99% ee.

실시예 4. (R)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IC)의 대안적 제조

단계 1. (R)-3급-부틸((1-클로로프로판-2-일)옥시)디메틸실란

N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 (R)-(-)-1-클로로프로판-2-올(2.0g, 21.2밀리몰, CAS: 19141-39-0)의 용액에 피리딘(2.0g, 25.4밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.83g, 25.4밀리몰)를 20℃에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(60mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르(2 x 80mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고 염수(100mL)로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 제거하여 표제 화합물(4.60g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.96(m, 1H), 3.42(dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34(dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.23(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89(s, 9H), 0.08(d, J = 4.1 Hz, 6H).

단계 2. (R)-S-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 (R)-3급-부틸((1-클로로프로판-2-일)옥시)디메틸실란(4.60g, 22.03밀리몰) 용액에 티오아세트산 칼륨(5.03g, 44.1밀리몰) 및 요오드화칼륨(36.6mg, 0.22밀리몰)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르(100mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 표제 화합물(5.0g)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.90(m, 1H), 3.00 - 2.91(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.18(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 0.06(d, J = 6.7 Hz, 6H).

단계 3. (R)-2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-설포닐 클로라이드

디클로로메탄(20mL) 및 물(10.0mL) 중 (R)-S-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)에탄티오에이트(0.5g, 2.01밀리몰)의 용액에 0℃에서 5분 동안 Cl_2(g)를 통과시켰고, 용액은 노란색으로 변하였다. C_l2(g)의 유동을 멈추고 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응을 통해 N₂를 버블링하여 무색 용액을 수득하였다. TLC는 출발 물질의 소모 및 새로운 반점의 형성을 나타내었다. 물(20mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 디클로로메탄(40mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 10% NaHCO₃(50mL), 염수(50mL)로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 제거하여 표제 화합물(0.4g)을 무색 오일로 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4. (R)-2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1s,3S)-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

40mL 바이알에 시스-N¹-메틸-N¹-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-디아민(150mg, 0.281 밀리몰), Na₂CO₃(149mg 1.41밀리몰), 테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(2.0mL)을 첨가하였다. 2분 후, THF(2mL) 중 실시예 2, 단계 3의 용액(292mg, 0.75밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 조질의 물질을 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(실리카, EtOAc/석유 에테르, 20-100%) 표제 화합물(60mg) 및 TBS 기가 결여된 물질(20mg)을 수득하였다. LC/MS m/z(M+H)⁺ = 608.3(피크 1); LC/MS m/z(M+H)⁺ = 494.3(피크 2).

단계 5. (R)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

디클로로메탄(5mL) 중 (R)-2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(60mg, 0.099밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 0℃에서 첨가하였다. 15℃에서 16시간 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(15mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO₃(수성)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 표제 화합물(50mg)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS m/z(M+H)⁺ = 494.3.

단계 6. (R)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드

테트라하이드로푸란:물(5mL:1mL) 중 (R)-2-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(50mg, 0.10밀리몰)의 용액에 수산화리튬 일수화물(42.5mg, 1.01밀리몰)을 15℃에서 첨가하였다. 65℃에서 16시간 후, 물(10mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 제거하여 조질의 물질을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 C-18(상표명), 250 x 50mm, 10μ, H₂O/CH₃CN + 0.05% NH₄OH, 10분에 걸쳐 15-35%)로 정제하여 표제 화합물(18mg)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.63(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.43(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.83(m, 2H), 4.12 - 3.98(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.13 - 2.92(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.24(m, 2H), 1.21(d, J = 6.2 Hz, 3H).; LC/MS m/z(M+H)⁺ = 340.0.; 키랄 SFC(키랄팩 AD-3(상표명), 150 x 4.6mm, 3μ, C0₂ 등용매 중 40% MeOH(0.05% DEA), 10분, 2.5mL/분, T = 35^oC) R_t = 6.75분, 99% ee.

실시예 5. 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(IB)

1:1의 테트라하이드로푸란:물(각각 5mL)의 용매 혼합물 중 시스-N-메틸-N-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일사이클로부탄-1,3-디아민(190mg) 및 탄산칼륨(240mg)의 교반 혼합물에 메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트(250mg)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 1:20)로 정제하여 메틸 3-(N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)설파모일)프로파노에이트(140mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, Methanol-d ₄ ): 8.13(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.89(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.69(m, 1H), 3.4(m, 5H), 2.82(m, 4H), 2.34(m, 2H). C₁₅H₂₁N₅O₄S에 대한 MS m/z: 390.2(M+Na)⁺. HPLC: 얼티멧(Ultimate) XB-C18 3pm 3.0*50mm 칼럼, 체류 시간: 2.13분, 이동상: 수중 0% 아세토니트릴(0.1% TFA)에서 수중 60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로, 파장: 220nm.

무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 메틸 3-(N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)설파모일)프로파노에이트(120mg)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬(50mg)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 급랭하고 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 1:10)로 직접 정제하여 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d])피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(50mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄ ): 8.12(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.89(m, 1H), 3.73(m, 3H), 3.36(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.03(m, 2H); C₁₄H₂₁N₅O₃SMS에 대한 MS m/z: 340.2(M+H)⁺; HPLC: 얼티멧 XB-C18 3pm 3.0*50mm 칼럼, 체류 시간: 1.85분, 이동상: 수중 0% 아세토니트릴(0.1% TFA)에서 수중 60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로, 파장: 220nm.

실시예 6. 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 대안적 제조

50mL의 디클로로메탄 중 시스-N-메틸-N-{7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일}사이클로부탄-1,3-디아민 디하이드로브로마이드(988mg)의 혼합물에 트리에틸아민(562mg) 및 에틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트(743mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피[바이오티지(Biotage), 20g 실리콘 칼럼, 석유 에테르:에틸 아세테이트 1:0에서 0:1로, 에틸 아세테이트:메탄올 20:1]로 정제하여 에틸 3-(N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)설파모일)프로파노에이트를 수득하였다. C₂₃H₂₉N₅O₆S₂에 대한 LCMS m/z: 535.9(M+H)⁺.

50mL의 테트라하이드로푸란 중 에틸 3-(N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)설파모일)프로파노에이트(700mg)의 용액에 수소화알루미늄리튬(74.4mg)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 1mL로 조심스럽게 급랭한 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. C₂₁H₂₇N₅O₅S₂에 대한 LCMS m/z: 494.0(M+H)⁺.

20mL 에탄올 및 10mL 물 중 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드(400mg)의 용액에 LiOH(97mg)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 181mg의 3-하이드록시-N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d])피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 조건: 칼럼: 두라쉘(DuraShell: 상표명) 150*25mm*5um, 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴, 1-41%B, 구배 10분, 유지 시간 1분 100%B, 유속 25mL/분; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ): 11.6(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.68(s, 1H), 3.58(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.0(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.24(m, 2H), 1.81(m, 2H).

생물학적 평가

1mM ATP에서 JAK 캘리퍼(Caliper) 효소 분석

테스트 물품을 30mM의 스톡 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 600μM의 최고 농도로 DMSO에서 11-포인트 하프 로그 희석 시리즈(half log dilution series)를 생성하였다. 테스트 화합물 플레이트는 또한 100% 억제를 정의하기 위해 공지된 억제제를 함유하는 양성 대조군 웰 및 억제 없음을 정의하기 위해 DMSO를 함유하는 음성 대조군 웰을 포함하였다. 화합물 플레이트를 1에서 60으로 희석하여, 최종 분석 화합물 농도가 10μM이고 DMSO 농도가 2%가 되도록 하였다. 테스트 물품 및 분석 대조군을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 반응 혼합물은 20mM HEPES, pH 7.4, 10mM 염화마그네슘, 0.01% 소 혈청 알부민(BSA), 0.0005% 트윈(Tween) 20, 1mM ATP 및 1mM 펩타이드 기질을 함유하였다. JAK1 및 TYK2 분석은 1μM의 IRStide 펩타이드(5FAM-KKSRGDYMTMQID)를 포함하였고 JAK2 및 JAK3 분석은 1μM의 JAKtide 펩타이드(FITC-KGGEEEEYFELVKK)를 포함하였다. 분석을 20nM JAK1, 1nM JAK2, 1nM JAK3 또는 1nM TYK2 효소의 첨가에 의해 개시하였고, JAK1의 경우 3시간, JAK2의 경우 60분, JAK3의 경우 75분 또는 TYK2의 경우 135분 동안 실온에서 항온처리하였다. 효소 농도 및 항온처리 시간은 각각의 새로운 효소 준비를 위해 최적화되었으며 20%-30% 인산화를 보장하기 위해 시간이 지남에 따라 약간 수정되었다. 10mM EDTA, 0.1% 코팅 시약 및 100mM HEPES(pH = 7.4)의 최종 농도에 의해 분석을 중단하였다. 분석 플레이트를 캘리퍼 라이프 사이언스 랩 칩(Caliper Life Science Lab Chip) 3000(LC3000) 기기 상에 배치하고, 비인산화 펩타이드와 인산화 펩타이드를 측정하기 위해 적절한 분리 조건을 사용하여 각 웰을 샘플링하였다. 데이터는 표 5에 제시된다.

세포 효능 분석: 인간 전혈, 인간 각질형성 세포 및 IFNγ-초회감작된(primed) THP-1 세포에서 STAT의 사이토카인 유도된 인산화

슐만 기관 감사 위원회(Shulman Institutional Review Board)에서 승인한 화이자(Pfizer) 프로토콜(프로토콜 번호 GOHW RDP-01)에 따라 나트륨 헤파린이 포함된 진공채혈관에 정맥 천자를 통해 건강한 기증자로부터 인간 전혈을 수집하였다. 혈액을 사용하기 전에 37℃로 가온시켰다. 인간 전혈을 96-웰, 딥웰, V-바닥 플레이트에 분배하고(90㎕/웰) 37℃에서 60분 동안 최대 60μM(최종 0.2% DMSO)의 다양한 농도에서 화합물(5㎕/웰)로 처리하였다. 이후, IFNα(5000U/mL), IFNγ(100ng/mL), IL-6(50ng/mL), IL-10(30ng/mL), IL-12(30ng/mL), IL-15(30ng/mL), IL-21(50ng/mL), IL-23(25ng/mL), IL-27(1000ng/mL), EPO(2U/mL), TSLP(50ng/mL) 또는 PBS로 시험감염 처리하고 15분 동안 항온처리하였다. 항-세포 표면 항체를 사이토카인 자극 15분 전에 첨가하였고; 항-CD3-BV421(0.5㎕/웰)을 IL-6-처리된 샘플 및 TSLP-처리된 샘플로, 항-CD14-BV421(0.5㎕/웰)을 IFNγ-처리된 샘플로 첨가하였다. 샘플을 따뜻한 1x 용해/고정 완충액(700㎕/웰)으로 처리하여 활성화를 종료하고, 추가로 37℃에서 20분 동안 배양하여 적혈구를 용해하였다. 플레이트를 300x g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡인하고, 세포를 800㎕/웰의 염색 완충액(0.1% FBS 및 0.01% 아지드화 나트륨을 함유하는 D-PBS)으로 세척하였다. 세척된 세포 펠릿을 350㎕/웰의 사전 냉각된 90% 메탄올에 재현탁시키고 4℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 90% 메탄올을 제거한 후 세포를 염색 완충액으로 1회 세척하였다. 모든 샘플을 염색 완충액 중 1:150 희석으로 원하는 항-포스포-STAT 항체 150㎕/웰에 최종적으로 현탁시켰고; IFNγ 처리된 샘플에 항-pSTAT1-AF647을; IL-6 처리된 샘플에 항-pSTAT1-AF488 및 항-pSTAT3-AF647을, IFNα, IL-10, IL-21, IL-23 및 IL-27 처리된 샘플에 항-pSTAT3-AF647을, IL-12 처리된 샘플에 항-pSTAT4-AF647을, EPO, IL-15 및 TSLP 처리된 샘플에 항-pSTAT5-AF-647을 현탁시켰다.

인간 1차 각질형성 세포를 보충 키트가 포함된 더마라이프(DermaLife: 상표명) 배지에서 배양하여 세포 집단을 확장하였다. 세포 계대배양물 2 내지 5를 분석에 사용하였다. 세포를 ∼80% 컨플루언스(confluence)에서 수확하고, 따뜻한 더마라이프(상표명) 배지에 현탁시키고, 96-웰, 딥-웰, V-바닥 플레이트에 분배하고(90㎕/웰), 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 화합물(0.0003 내지 20μM)로 60분 동안 처리한 후, IL-4(2ng/mL) 또는 IL-13(20ng/mL)으로 37℃에서 15분 동안 자극하였다. IL-22 유도된 pSTAT3 분석을 위해, 각질형성 세포를 24-웰 플레이트에 시딩(seeding)하고 18시간 동안 배양하였다. 세포를 더마라이프(상표명) 기본 배지로 옮기하고 화합물(0.0003∼20μM)로 60분 동안 처리한 다음 IL-22(100ng/mL)로 30분 동안 자극하였다. 0.25% 트립신/EDTA로 처리하여 세포를 탈락시켰다. 자극된 각질형성 세포를 2% 파라포름알데하이드로 고정하고 90% 메탄올로 투과성화시켰다. IL-4 및 IL-13 처리된 샘플의 경우 알렉사플루오르(AlexaFluor)647(상표명) 표지된 항-pSTAT6 항체(1∼150배 희석)로, IL-22 처리된 샘플의 경우 알렉사플루오르647 표지된 항-pSTAT3(1∼150배 희석)으로 고정된 투과성 세포를 염색하였다.

THP-1 세포를 10% FBS, 50μM 2 머캅토에탄올, 50U/mL 페니실린, 50㎍/mL 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. THP 1 세포를 IFNγ(20ng/mL)로 18시간 동안 처리하였다. IFNγ 초회감작된 THP-1 세포를 신선한 RPM1 1640 배지에 재현탁시키고, 60분 동안 화합물(0.0003∼20μM)로 처리한 다음, 추가의 10분 동안 IL-31(1㎍/mL)로 자극하였다. 그런 다음 세포를 2% 파라포름알데하이드로 고정하고 90% 메탄올로 투과성화시켰다. 고정된 투과성 세포를 알렉사플루오르647(상표명) 표지된 항-pSTAT3 항체(1∼150배 희석)로 염색하였다.

4℃에서 밤새 배양한 후, 항-pSTAT 염색된 샘플을 96-웰 폴리프로필렌 U-바닥 플레이트로 옮기고 HTS 플레이트 적재기가 장착된 LSR 포르테사(Fortessa: 상표명) 상에서 유세포 분석을 수행하였다. 인간 전혈 샘플의 경우, IFNa, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27-처리된 샘플에 대한 pSTAT 히스토그램 분석을 위해 림프구 집단을 게이팅하였다; IFNγ-처리된 샘플의 경우 CD14⁺ 세포; IL-6 및 TSLP-처리된 샘플의 경우 CD3⁺ 세포; EPO-처리된 샘플의 경우 모든 사례(전체 집단). 각질형성 세포 및 THP-1 세포의 전체 집단을 IL-4, IL-13, IL-22 및 IL-31 분석을 위해 게이팅하였다. 자극되지 않은 세포를 사용하여 배경 형광을 정의하고 ∼0.5% 게이팅된 집단을 포함하도록 피크의 바닥에 게이트를 배치하였다. 히스토그램 통계 분석은 FACSDiva 버전 8.0을 사용하여 수행되었다. pSTAT 수준을 측정하는 상대적 형광 단위는 양성 집단 백분율과 그의 평균 형광을 곱하여 계산하였다. 억제 곡선 및 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)(IC₅₀) 값은 프리즘(상표명) 소프트웨어(버전 8) 또는 활성 기반(Activity Base) 데이터 분석 소프트웨어[ID 비지니스 솔루션스(Business Solutions)]를 사용하여 결정되었다.

STAT의 사이토카인 유도된 인산화에 대한 세포 효능

각각 실시예 1 및 3 및 실시예 5 및 6에 따라 제조된 화학식 IA 및 IB의 화합물은 아브로시티닙의 섭취시 인간 대사작용에서 생체내에 형성되고, 인간 각질형성 세포, 인터페론-γ 초회감작된 THP-1 세포 또는 인간 전혈에서 IL-14, IL-13, IL-22, IL-31 및 TSLP 유도된 STAT의 인산화에 대하여 강력한 JAK1 억제제인 아브로시티닙과 유사한 활성을 나타낸다[구더햄(Gooderham M.J.) 등의 문헌 "JAMA Dermatology, 155(12), 1371-1379(October 2019)"]. 주목할만하게, 아브로시티닙과 마찬가지로, 이들 화합물은 JAK1-독립적 경로를 통해 신호를 전달하는 사이토카인에 비해 JAK1-의존적 경로를 통해 신호를 전달하는 사이토카인에 대해 모두 더 강력하며, 따라서 주로 JAK1에 대한 효과를 통해 약리학적 활성에 기여할 가능성이 높다. 유사한 신호전달 경로에 대하여 아브로시티닙 및 화학식 IA 및 IB의 화합물에 대한 세포 효능의 비교가 표 6에 제시되어 있다.

Claims

하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

상기 식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고; 이때 R¹이 수소이면 R²는 하이드록시이고, R²가 수소이면 R¹은 하이드록시이다.
하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IA]
하기 화학식 IB의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IB]
(S)-2-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
3-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
단리된 형태의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
염증, 자가면역질환, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 발열, 폐 사르코이드증(sarcoidosis), 규폐증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 뇌졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 세균 감염, 근육통, 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근이영양증, 다발근염, 피부근염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 백반증, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 일광 화상, 켈로이드, 비후성 반흔, 류마티스성 질환, 두드러기, 원판상 루푸스, 피부 루푸스, 중추신경계 루푸스, 건선성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 아이카디-구티에레스(Aicardi-Goutieres) 증후군 및 기타 I형 인터페론 과발현의 멘델 질환을 포함하는 I형 인터페로노병증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 재발 완화형 다발성 경화증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 경피증, 원형 탈모증, 흉터성 탈모, 양진, 결절성 양진, CPUO, 태선 질환, 편평 태선, 스티븐 존슨 증후군(Steven's Johnson's syndrome), 척추병증, 근염, 혈관염, 천포창, 루푸스, 주요 우울증 질환, 알레르기, 안구 건조증, 이식 거부, 암, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 강직성 척추염, 악액질, 만성 이식편-대-숙주병, 급성 이식편-대-숙주병, 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 표피 과형성증, 연골 염증, 골 퇴화, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 소수 관절 소아 류마티스 관절염, 다관절 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 강직성 척추염, 소아 장병성 관절염, 소아 레터 증후군(Reter's Syndrome), SEA 증후군, 소아 피부근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신성 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수 관절 류마티스 관절염, 다관절 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 레터 증후군, 근염, 다발근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 베게너(Wegener) 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발근통, 유육종증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 스틸병(Still's disease), 만성 폐색성 폐 질환, 길랭-바레병(Guillain-Barre disease), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 건선 표피 비후증, 판상 건선, 내장 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 발생하는 면역 질환, 비감염성 포도막염, 베체트병(Behcet's disease) 및 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 병태를 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법.
제8항에 있어서,
화합물이 단리된 형태의 (S)-2-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
제8항에 있어서,
화합물이 단리된 형태의 3-하이드록시-N-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
질병 또는 병태가 아토피성 피부염인, 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
질병 또는 병태가 손 습진인, 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
질병 또는 병태가 피부 루푸스인, 방법.
야누스 키나아제 1(JAK1) 억제제로 지시되는 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 단리된 형태의 화합물의 용도.