TW202204361A - 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW202204361A
TW202204361A TW110119167A TW110119167A TW202204361A TW 202204361 A TW202204361 A TW 202204361A TW 110119167 A TW110119167 A TW 110119167A TW 110119167 A TW110119167 A TW 110119167A TW 202204361 A TW202204361 A TW 202204361A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
compound
pharmaceutically acceptable
juvenile
acceptable salt
Prior art date
Application number
TW110119167A
Other languages
English (en)
Inventor
馬丁 尤金 道堤
畢莫爾 庫瑪 馬爾荷特拉
伊凡 喬丹 薩瑪爾德傑夫
布萊恩 馬修 薩瑪斯
喬瑟夫 威爾特 史托貝奇
Original Assignee
美商輝瑞大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商輝瑞大藥廠 filed Critical 美商輝瑞大藥廠
Publication of TW202204361A publication Critical patent/TW202204361A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明描述吡咯并{2,3-d}嘧啶衍生物、其作為詹納斯激酶(Janus Kinase；JAK)抑制劑之用途及含有該等衍生物之醫藥組合物。

Description

吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物
本發明係關於吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及分離形式之此等化合物。本發明亦係關於該等化合物及該製備中所使用之中間物的製備、含有該等化合物之組合物及該化合物用於抑制詹納斯激酶(Janus Kinase；JAK)之用途，以及治療且預防由JAK1介導之病狀之方法。
蛋白激酶為催化蛋白質中之特定殘基之磷酸化的酶家族，廣泛歸類為酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。由突變、過度表現或不當調節、異常調節或失調引起之不當激酶活性以及生長因子或細胞介素之過度產生或產生不足已涉及許多疾病，包括(但不限於)癌症、心血管病、過敏、哮喘及其他呼吸疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝障礙，以及神經及神經退化性病症，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)。不當激酶活性觸發多種生物細胞反應，該等細胞反應與涉及前述疾病及相關疾病之細胞生長、細胞分化、存活、細胞凋亡、有絲分裂、細胞週期控制及細胞遷移性相關。
因此，蛋白激酶已成為一種作為治療性干預之標靶的重要類別的酶。特定言之，細胞蛋白酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)在細胞介素信號傳導中起主要作用(Kisseleva等人, Gene, 2002, 285, 1；Yamaoka等人, Genome Biology, 2004, 5, 253)。細胞介素在結合至其受體後活化JAK，接著使細胞介素受體磷酸化，藉此為信號傳導分子(尤其係最終引起基因表現之信號轉導子及轉錄活化子(STAT)家族成員)產生對接位點。已知大量細胞介素可活化JAK家族。此等細胞介素包括IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-Ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素(Leptin)、IL-12、IL-23)、γ C家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)及G蛋白偶合受體(AT1)。
仍需要有效地且選擇性地抑制特定JAK酶(且特定言之，JAK1與JAK2)之新穎化合物。JAK1為由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2構成的蛋白激酶之詹納斯家族成員。JAK1在所有組織中表現出各種含量。許多細胞介素受體經由以下組合之JAK激酶對進行信號傳導：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。JAK1在此上下文中為最廣泛成對的JAK激酶，且係藉由γ-共用(IL-2Rγ)細胞介素受體、IL-6受體家族、I型、II型及III型受體家族及IL-10受體家族進行信號傳導所需的。動物研究已展示JAK1係免疫系統之發展、功能及穩態所需的。經由抑制JAK1激酶活性來調節免疫活性可證明適用於在避免JAK2依賴性紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信號傳導(Neubauer H.等人,Cell , 93(3), 397-409 (1998)；Parganas E.等人,Cell , 93(3), 385-95 (1998))的同時治療各種免疫病症(Murray, P.J.J. Immunol ., 178, 2623-2629 (2007)；Kisseleva, T.等人,Gene , 285, 1-24 (2002)；O'Shea, J. J.等人,Cell , 109, (增刊) S121-S131 (2002))。
在人類及動物兩者中，大量需要控制與JAK相關之病症(例如異位性皮膚炎)的安全及有效藥劑。治療異位性皮膚炎之市場目前由皮質類固醇主導，該皮質類固醇會引起令人苦惱且非所需的副作用。亦使用抗組織胺，但有效性較差。需要作為對JAK1具有選擇性功效之JAK抑制劑的新穎化合物，其提供類固醇使用之替代方案且促進慢性搔癢病及發炎之消退，該慢性搔癢病及發炎將在異位性皮膚炎中持續存在或在移除過敏原或病原體之後緩慢消退。
最近鑑別出之N-((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(通常稱為阿布羅替尼(abrocitinib))描述於通常指定之US9,035,074中，其內容以全文引用之方式併入本文中且具有化學式C14 H21 N5 O2 S及以下結構式：
Figure 02_image003
。
已知阿布羅替尼為JAK之極有前景的抑制劑，且在治療學上適用於治療各種疾病，包括異位性皮膚炎。本發明者現已發現阿布羅替尼之新穎代謝物作為JAK的抑制劑具有高活性且出人意料地能夠具有更大治療指數，且因此，具有作為用於治療由JAK介導之病症的優良藥劑之潛力。
本發明係關於吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及分離形式之此等化合物。已發現本發明之經分離化合物具有出乎意料的有利活性，包括較高功效及降低的副作用發生率。經分離化合物可用於醫藥組合物與醫藥學上可接受之賦形劑的組合及治療由JAK1介導之病狀的方法中。
本發明提供具有以下結構之式I化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地為氫或羥基；其中若R1 為氫，則R2 為羥基；且其中若R2 為氫，則R1 為羥基。
在其他態樣中，本發明亦提供呈分離形式之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明亦提供藉由向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽來治療包括以下之病狀或病症的方法：肌炎脈管炎、天疱瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、狼瘡、腎炎、牛皮癬、多發性硬化症、重度憂鬱症、過敏、哮喘、休格連氏疾病(Sjogren's disease)、乾眼症候群、移植排斥反應、癌症、發炎性腸病、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病或惡病體質。
在另一態樣中，本發明亦提供藉由包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療包括以下之病狀或病症的方法：異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、狼瘡、搔癢病、其他瘙癢性病狀、過敏性反應(包括哺乳動物之過敏性皮膚炎)、發炎性呼吸道疾病、反覆性呼吸道阻塞、呼吸道過度反應及慢性阻塞肺病。
在另一態樣中，本發明亦提供用於製備本發明之化合物的方法。
根據僅藉助於實例給出之以下描述將進一步理解本發明。經由以下論述及實例將瞭解本發明之各種態樣，但本發明不限於此。
術語「個體」係指人類、家畜或伴侶動物。
術語「治療(treating/treatment)」意謂減輕與疾病、病症或病狀相關之症狀，或使彼等症狀停止進一步發展或惡化。視個體之疾病及病狀而定，如本文中所使用之術語「治療」可包括治癒性、緩解性及防治性治療中之一或多者。治療亦可包括投與本發明之醫藥調配物與其他療法的組合。
術語「治療有效」指示藥劑預防或改善病症嚴重度，同時避免通常與替代療法相關之不良副作用的能力。片語「治療有效」應理解為等效於片語「有效治療、預防或改善」，且兩者均意欲限定組合療法中所用之各藥劑之量，該量將達成改善癌症、心血管疾病或疼痛及發炎之嚴重度及用各藥劑單獨治療之發病頻率，同時避免通常與替代療法相關之不良副作用的目標。
「醫藥學上可接受」意謂適用於個體。
若取代基描述為「獨立地選自」一個群組，則各取代基係彼此獨立地選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。在一些實施例中，代謝物化合物或其鹽為實質上分離的。
術語「分離」、「純化」、「呈純化形式」、「呈分離形式」或「純化物質」意謂對於化合物而言，化合物或其鹽係指自合成製程(例如自反應混合物)分離之後的該化合物之物理狀態。因此，對於化合物而言，術語「分離」、「純化」、「呈純化形式」、「呈分離形式」或「純化物質」係指自純化製程或本文中所描述或熟習此項技術者熟知之製程(例如，層析、再結晶及類似者)獲得之後該化合物的物理狀態，其純度足以藉由本文中所描述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術來表徵。作為實例，本文中所揭示之純化技術(例如，LC-MS及LC-MS/MS技術)產生主題化合物之分離形式。此等分離及純化技術將期望產生含有至少約70重量%，至少約80重量%，至少約90重量%，至少約95重量%，至少約97重量%或至少約99重量%之化合物或其鹽的產品純度。
本發明係關於作為適用於治療與JAK1調節異常相關之疾病及病狀之選擇性JAK1調節劑的化合物。本發明進一步提供作為適用於治療與JAK1調節異常相關之疾病及病狀之選擇性JAK1調節劑的經分離化合物。本發明亦提供包含此等JAK1調節劑之前驅藥及醫藥組合物以及治療及/或預防此等疾病及病狀之方法。
在第一態樣中，本發明提供一種具有以下結構之式I 化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地為氫或羥基；其中若R1 為氫，則R2 為羥基；且其中若R2 為氫，則R1 為羥基。
以下描述本發明之此第一態樣之實施例(E)，其中為方便起見，E1與其相同。 E1.一種式I 化合物，其具有以下結構：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地為氫或羥基；其中若R1 為氫，則R2 為羥基；且其中若R2 為氫，則R1 為羥基。 E2.如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為羥基且R2 為氫。 E3.如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫且R2 為羥基。 E4.一種式IA 化合物，其具有以下結構：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽。 E5.一種式IB 化合物，其具有以下結構：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽。 E6.一種化合物，其係選自由以下組成之群： (S)-2-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺；及， 3-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。 E7. (S)-2-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 E8. 3-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 E9. (S)-2-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺。 E10. 3-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺。 E11.如實施例E1至E10中任一項之化合物，其呈分離形式。 E12.如實施例E1至E11中任一項之化合物，其呈結晶型。 E13.一種預防或治療需要此類治療之個體中JAK1抑制劑所指示之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例E1至E12中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽。 E14.一種治療或預防發炎性或自體免疫病狀之方法，其包含向罹患此病之個體投與治療有效量之如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 E15.一種醫藥組合物，其包含如實施例E1至E12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 E16.一種治療或預防選自以下之疾病或病狀之方法：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化症、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖症、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症、皮膚沖洗、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群(Aicardi-Goutières syndrome)及過度表現I型干擾素之其他孟德爾氏病(mendelian disease)的I型干擾素病變、原發性進行性多發性硬化症、復發緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔癬疾病、扁平苔癬、史蒂文約翰遜症候群(Steven's Johnson's syndrome)、脊椎病、肌炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥反應、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫瘢、重症肌無力、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、表皮增生、軟骨發炎、骨質退化、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發作幼年型類風濕性關節炎、幼年型關節黏連性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群(Reter's Syndrome)、SEA症候群、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、少關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特爾氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化症、原發性膽汁硬化症、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利疾病(Guillain-Barre disease)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴細胞之活性相關或由其引起的免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病(Behcet's disease)及伏格特小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 E17.一種用於治療或預防牛皮癬之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之組合物之步驟，該組合物包含如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 E18.一種用於治療或預防異位性皮膚炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之組合物之步驟，該組合物包含如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 E19.一種用於治療或預防手部濕疹之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之步驟。 E20.一種用於治療或預防搔癢病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。 E21.一種用於治療或預防皮膚狼瘡之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。 E22.一種治療有需要之個體中與JAK (且特定言之，JAK1)調節異常相關之病症或病狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 E23.如E22之方法，其中所治療或預防之病症或病狀係選自由以下組成之群：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部類肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化症、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖症、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症、皮膚沖洗、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群及過度表現I型干擾素之其他孟德爾疾病的I型干擾素病變、原發性進行性多發性硬化症、復發緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、肌炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥反應、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫瘢、重症肌無力、休格連氏症候群、表皮增生、軟骨發炎、骨質退化、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發作幼年型類風濕性關節炎、幼年型關節黏連性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群、SEA症候群、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、少關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特爾氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化症、原發性膽汁硬化症、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病、慢性阻塞性肺病、格林-巴利疾病、格雷夫斯氏病、艾迪森氏病、雷諾氏現象、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴細胞之活性相關或由其引起的免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病及伏格特小柳原田症候群。 E24.如實施例E13至E23之方法，其中該治療有效量為0.01毫克/每公斤體重/天至100毫克/每公斤體重/天。 E25.如E24之方法，其中該治療有效量為0.1毫克/每公斤體重/天至10毫克/每公斤體重/天。 E26.如實施例E1至E12中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療JAK1抑制劑所指示之病症之藥劑。 E29.如實施例E1至E12中任一項之化合物，其用於治療JAK1抑制劑所指示之病症。 E30.一種如實施例E1至E12中任一項之呈分離形式之化合物的用途，其用於製造用於治療JAK1抑制劑所指示之病症的藥劑。 E31.如實施例E1至E12中任一項之呈分離形式之化合物，其用於治療JAK1抑制劑所指示之病症。 E32.一種醫藥組合物，其包含實施例E1至E12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種額外藥理活性化合物。
具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列不同之化合物或呈分離形式之化合物稱為「異構體」。其原子之空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。熟習此項技術者應瞭解式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物可以順式及反式非對掌性非對映異構體之形式存在。實例為式IC之化合物或呈分離形式之化合物。
所描述之化合物及呈分離形式之化合物之範疇內包括單獨在本文中描述之化合物之所有異構體(例如順式、反式或非對映異構體)以及任何混合物。所描述之化合物或呈分離形式之化合物中包括所有此等形式，包括對映異構體、非對映異構體、順式、反式、同側、反側、溶劑合物(包括水合物)、互變異構體及其混合物。立體異構體混合物(例如非對映異構體混合物)可以已知方式藉助於適合分離方法分離成其對應異構體。舉例而言，非對映異構體混合物可藉助於分步結晶、層析、溶劑分配及類似程序分離成其個別非對映異構體。此分離可發生在一種起始化合物之層級處或式I、IA或IB之化合物自身中。對映異構體可經由形成非對映異構體鹽(例如藉由與對映異構體純對掌性酸形成鹽)或藉助於層析(例如藉由HPLC)、使用具有對掌性配位體的層析基質進行分離。
在治療個體之病症之治療用途中，本發明之化合物或呈分離形式之化合物或其醫藥組合物可經口、非經腸、局部、經直腸、經黏膜或經腸投與。非經腸投與包括產生全身性作用之間接注射或直接注射至罹患區域。局部投與包括易於藉由局部塗覆實現的皮膚或器官(例如，眼或耳)之治療。其亦包括產生全身性作用的經皮遞送。直腸投與包括栓劑形式。較佳的投與途徑為經口及非經腸。
式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合的酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate salt)。
適合的鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。對適合鹽之評述，參看Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。
式I、IA或IB之化合物及呈分離形式之化合物的醫藥學上可接受之鹽可分別藉由以下三種方法中之一或多者製備：(i)使式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物與所需酸或鹼反應；(ii)自式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物之適合前驅體中移除酸-不穩定性保護基或鹼-不穩定性保護基，或使用所需酸或鹼來使適合環狀前驅體(例如，內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由與適當的酸或鹼反應或借助於適合離子交換柱將式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物的一種鹽轉換成另一種鹽。所有三種反應通常均在溶液中進行。可沈澱出所得鹽且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎非離子化之範圍內變化。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製造，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包覆、凍乾製程或噴霧乾燥。
根據本發明使用之醫藥組合物可以習知方式使用一或多種醫藥學上可接受之載劑(包含賦形劑及助劑)調配，該等載劑有助於將活性化合物或呈分離形式之化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。恰當調配物視所選投藥途徑而定。醫藥學上可接受之賦形劑及載劑通常為熟習此項技術者已知且因此包括於本發明內。此類賦形劑及載劑描述於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey (1991)中。本發明之調配物可設計成短效、快速釋放、長效及持續釋放。因此，醫藥調配物亦可按控制釋放或緩慢釋放來調配。
適用於本發明之醫藥組合物包括其中含有呈足以達成預定目的(亦即控制或治療病症或疾病)之量的活性成分的組合物。更特定言之，治療有效量意謂有效預防、減輕或改善疾病之症狀/病徵或延長所治療個體之存活期的化合物或呈分離形式之化合物的量。
醫藥組合物及其單位劑型中活性組分(其為本發明之化合物或呈分離形式之化合物)之數量可視投與方式、特定化合物或呈分離形式之化合物的效能及所需濃度而廣泛地變化或調整。治療有效量之判定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。一般而言，活性組分之量將在組合物之0.01重量%至99重量%之間的範圍內。
一般而言，活性組分之劑量之治療有效量將在約0.01至約100毫克/每公斤體重/天，較佳為約0.1至約10毫克/每公斤體重/天，更佳為約0.3至3毫克/每公斤體重/天，甚至更佳為約0.3至1.5毫克/每公斤體重/天之範圍內。應理解，劑量可視各個體之需求及所治療病症或疾病之嚴重度而變化。
所要劑量可適宜地以單一劑量或以適當間隔投與之分次劑量(例如，每天兩次、三次、四次或更多次之子劑量)展現。子劑量本身可進一步分成例如多次不連續之鬆散間隔投與；例如自吹入器多次吸入或將複數個液滴施加至眼中。
此外，應理解，可提高所投與之初始劑量超過上述上限量，以便快速達成所需血漿濃度。另一方面，初始劑量可小於最佳值且日劑量可在治療過程中根據特定情況逐漸增加。必要時，日劑量亦可劃分為多次劑量投與，例如每天兩次至四次。
本發明之化合物及呈分離形式之化合物可單獨或與一或多種調節哺乳動物免疫系統之額外藥劑或抗炎劑組合而以醫藥學上可接受之形式投與。此等藥劑可包括(但不限於)：5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)，諸如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2之拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))；組織胺受體拮抗劑，諸如組織胺1型受體拮抗劑或組織胺2型受體拮抗劑(例如，氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左旋西替利𠯤(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利𠯤(cetirizine))；α1-腎上腺素受體促效劑或α2-腎上腺素受體促效劑，例如苯腎上腺素、美速胺、羥甲唑啉或甲基去甲腎上腺素；蕈毒M3受體拮抗劑，例如噻托銨或異丙托銨；雙蕈毒M3受體拮抗劑/β2促效劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑(例如茶鹼、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast))；色甘酸鈉或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環加氧酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如，阿司匹林或布洛芬)或選擇性抑制劑(例如，塞內昔布(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮質類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、糠酸莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、普賴蘇穠(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；抗發炎性單株抗體，例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠單抗(tanezumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，特定言之長效β2促效劑；整合素拮抗劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，諸如VLA-4拮抗劑；激肽B1或B2受體拮抗劑；免疫抑制劑，諸如IgE路徑之抑制劑(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢靈(cyclosporine)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，諸如MMP-9或MMP-12之抑制劑；速激肽NK1、NK2或NK3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、凝乳酶或組織蛋白酶G之抑制劑；腺苷A2a受體促效劑；腺苷A2b受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體促效劑(例如，羅匹尼洛(ropinirole))，特定言之多巴胺D2受體促效劑(例如，溴麥角環肽(bromocriptine))；NFκB路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞介素信號傳導路徑之另一調節劑，諸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2之抑制劑；黏液溶解性、黏液促動性或抗咳嗽藥劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；趨化因子；上皮鈉離子通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉離子通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體促效劑，諸如P2Y2促效劑；凝血脂素抑制劑；菸酸；5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏附因子，諸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2)拮抗劑；前列腺素D2受體(DP1)拮抗劑；造血前列腺素D2合成酶(HPGDS)抑制劑；干擾素-β；可溶性人類TNF受體，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ (PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及TLR-4或TLR-9抑制劑，包括專門命名之化合物的醫藥學上可接受之鹽。藥劑可與另一活性劑一起投與，其中第二活性劑可經口或局部投與。
用於與式I、IA或IB之化合物或呈分離形式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合療法中的適合特定藥劑：柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉𠯤(mesalazine)、普賴松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、英夫利昔單抗、阿達木單抗、貝塞托利單抗(becertolizumab)、那他珠單抗、維多珠單抗(vedolizumab)、皮質醇(hydrocortisone)、布地奈德、環孢素、他克莫司、索非那定、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、奧貝膽酸(obeticholic)、抗組織胺、利福平、普賴松、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤、環磷醯胺、羥基氯奎(hydroxychloroquine)、嗎乙(mofetil)、黴酚酸鈉、他克莫司、來氟米特(leflunomide)、氯奎寧(chloroquine)及奎納克林(quinacrine)、撒利多胺(thalidomide)、美羅華(rituxan)、NSAID、索盧米羅(solumedrol)、甲基潑尼松龍(depomedrol)及地塞米松。化學合成
以下流程及書面描述提供關於製備本發明之化合物的一般細節。流程 1 .
Figure 02_image015
與實例1及實例2相關之合成途徑描繪於流程1中。在含有三乙胺之二氯甲烷中用2-側氧基-1-丙烷磺醯基氯(由氯丙酮以兩個步驟製備)處理一級胺(J. Med. Chem. 2018 , 61(3), 1130-1152)。接著用含硼氫化鈉之甲醇處理所得磺醯胺以還原酮且得到二級醇之異構混合物。接著自吡咯并嘧啶環移除甲苯磺醯基保護基。在所描述條件下，接著經由SFC分離二級醇以得到實例1中形成之對應於化合物IA 之化合物(峰1)及實例2中形成之化合物(峰2)。
實例1之替代性製備描繪於流程2中。流程 2.
Figure 02_image017
使用含三級丁基二甲基矽基氯之二甲基甲醯胺作為溶劑且吡啶作為鹼而以矽基醚之形式保護(S) -1-氯-2-丙醇。用硫代乙酸鉀取代一級氯化物以獲得硫酯。用氯氣氧化硫酯以獲得磺醯氯。在反應條件下，可同時移除矽基保護基。使順-N-甲基-N-{7-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺與磺醯氯反應以得到磺醯胺。接著在水與四氫呋喃之混合物使用氫氧化鋰自吡咯并嘧啶移除甲苯磺醯基保護基以在SFC純化之後產生化合物IA (實例1)。流程 3.
Figure 02_image019
使用含三級丁基二甲基矽基氯之二甲基甲醯胺作為溶劑且吡啶作為鹼而以矽基醚之形式來保護(R) -1-氯-2-丙醇。用硫代乙酸鉀取代一級氯化物以獲得硫酯。用氯氣氧化硫酯以獲得磺醯氯；觀測到矽基保護基之一些損失。使順-N-甲基-N-{7-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺與磺醯氯反應以得到磺醯胺。用三氟乙酸裂解矽基保護基以獲得二級醇。接著在水與四氫呋喃之混合物中使用氫氧化鋰自吡咯并嘧啶移除甲苯磺醯基保護基以在SFC純化之後產生實例2之化合物。
化合物IB之製備描繪於流程4中，如實例5中所闡述。使順-N-甲基-N-{7-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺與3-(氯磺醯基)丙酸甲酯反應以得到磺醯胺。用氫化鋰鋁還原磺醯胺以得到3-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(IB)。流程 4.
Figure 02_image021
化合物IB之替代性製備描繪於流程5中，如實例6中所闡述。用鹼(諸如三乙胺及3-(氯磺醯基)丙酸乙酯)處理順-N-甲基-N-{7-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽以得到3-(N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺磺醯基)丙酸乙酯。用氫化鋰鋁還原後一種胺磺醯基丙酸酯，且進行處理以得到粗產物3-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺，其不經進一步純化即直接使用。用鹼(諸如LiOH)處理後一種磺醯胺以獲得3-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(IB )。流程 5.
Figure 02_image023
在執行本發明之化合物的合成時，熟習此項技術者將認識到在處理之前需要對反應混合物進行取樣及分析，以便監測反應進展且決定是否應繼續反應或是否準備處理以獲得所要產物。分析反應混合物之常見方法包括薄層層析(TLC)、液相層析/質譜(LCMS)及核磁共振(NMR)。
熟習此項技術者亦將認識到本發明之化合物及呈分離形式之化合物可以非對映異構體或幾何異構體(例如，環烷烴環上之順式及反式取代)之混合物形式製備。此等異構體可藉由標準層析技術(諸如矽膠正相層析、逆相製備型高壓液相層析或超臨界流體層析)分離。熟習此項技術者亦將認識到本發明之一些化合物具有對掌性且因此可以對映異構體之外消旋或非外消旋混合物形式製備。分離對映異構體的若干方法係可獲得的且已為熟習此項技術者所熟知。常規分離對映異構體之較佳方法為採用對掌性固定相之超臨界流體層析。實驗部分
除在另外指定之情況下之外，在氮氣氛圍下進行反應。使用加壓氮氣(約10至15 psi)使用250至400目矽膠來進行矽膠層析以驅使溶劑通過管柱(「急驟層析」)。在指示之情況下，藉由真空旋轉蒸發來濃縮溶液及反應混合物。製備及實例 . 製備1. 2-側氧基丙烷-1-磺酸，鈉鹽
Figure 02_image025
將氯丙酮(9.25 g，100 mmol)及亞硫酸鈉(14.5 g，115 mmol)於水(100 mL)中之混合物攪拌24 h。將混合物濃縮至乾燥且使所得固體懸浮於甲醇(300 mL)中。將混合物超音波處理3分鐘，接著過濾。將濾餅用甲醇洗滌且濃縮濾液以得到標題化合物(15.5 g)，其不經進一步純化即直接使用。 製備2. 2-側氧基丙烷-1-磺醯氯
Figure 02_image027
向2-側氧基丙烷-1-磺酸鈉鹽(15.5 g，97 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之攪拌懸浮液中添加氧氯化磷(40 mL)。使混合物回流3 h，接著自高溫移除並冷卻至20℃。在減壓下濃縮混合物且用二氯甲烷(100 mL)處理殘餘物。過濾混合物且用二氯甲烷(20 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液以得到標題化合物(11.8 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 4.76 - 4.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。 製備3.順-N-(3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)-2-側氧基丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image029
向順-N1 -甲基-N1 -(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)環丁烷-1,3-二胺(2.4 g，5.3 mmol)於二氯甲烷(45 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.68 g，26.5 mmol)。在0℃下添加2-側氧基丙烷-1-磺醯氯(1.24 g，6.27 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液且使混合物升溫至20℃且攪拌3 h。用飽和氯化銨(30 mL)淬滅混合物。分離各層，且用二氯甲烷(2 × 10 mL)萃取水層兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用(石油醚:乙酸乙酯，1:2) 經由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(801 mg)。LC/MS [M+H] = 491.9。 製備4. 2-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image031
在0℃下向N-(3-{甲基[7-(4-甲基苯-1-磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環丁基)-2-側氧基丙烷-1-磺醯胺(0.801 g，1.62 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加含硼氫化鈉(123 mg，2.26mmol)之10%氫氧化鈉(1.6 mL)及甲醇(1.6 mL)。將混合物攪拌30分鐘且接著自冷卻浴移除，且在20℃下攪拌30分鐘。在減壓下移除甲醇。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中，用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用0-80%乙酸乙酯/石油醚經由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(0.76 g)。LC/MS [M+H] = 494.2。 製備5. 2-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image033
在20℃下向2-羥基-N-(順-3-{甲基[7-(4-甲基苯-1-磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環丁基)丙烷-1-磺醯胺(1.13 g，2.3 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(273 mg，11.4 mmol)持續24 h。濃縮混合物，且使用0-10%甲醇/二氯甲烷經由急驟層析純化。接著將混合物溶解於水/乙腈中，接著凍乾。經由製備型薄層層析(二氯甲烷:甲醇，10:1)純化殘餘物。將殘餘物溶解於水/乙腈中且凍乾。接著經由超臨界流體層析(Chiralpak AD-H™ 250 × 30mm內徑，5µ移動相：45%甲醇(0.1% NH4 OH)於CO2 中，流動速率50 mL/min，溫度35℃，RT 3.53及4.07 min)純化殘餘物，得到標題化合物(552 mg, 71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.64 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 1H), 5.02 - 4.81 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.22 (d,J = 6.0 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 339.9。實例 1. (S )-2- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (IA)
Figure 02_image035
經由SFC ((Chiralpak AD-H™ 250 × 30 mm內徑，5µ移動相：45%乙醇(0.1% NH4 OH)於CO2 中，流動速率50 mL/min，溫度35℃，RT 3.44 min)純化2-羥基-N-{3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}丙烷-1-磺醯胺(532 mg，1.57mmol)，得到標題化合物(223.7 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.69 - 11.57 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 4.92 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.21 (d,J = 6.0 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 340.2。結晶材料可由乙酸乙酯來製備。單晶 X 射線結構
在室溫下在Bruker D8 Quest繞射儀上執行資料收集。資料收集係由ω及φ掃描組成。藉由在三斜晶系空間群P1中使用SHELX軟體套之內部定相來解析該結構。隨後藉由全矩陣最小平方法使結構精確化。使用非等向性移位參數來發現所有非氫原子且使其精確化。
自傅里葉差分圖(Fourier difference map)發現位於氮及氧上之氫原子，且以制約距離進行精確化。將剩餘氫原子置放於所計算位置中，且使其騎乘於其載體原子上。最終精確化包括所有氫原子之等向性移位參數。使用PLATON (Spek 2010)來執行使用似然法(Hooft 2008)對絕對結構之分析。假定所提供樣品為對映純的，則結果表示已正確指定絕對結構。該方法計算出正確指定該結構之概率為100%。Hooft參數經報導為0.104，其中Esd為(15)，且Parson參數經報導為0.097，其中Esd為(16)。每一不對稱單元之兩個相同分子在C13_C27下之絕對構形經證實為(-S)_(-S)。最終R-指數為5.9%。最終差分傅里葉揭示無電子密度之缺失或錯位。相關晶體、資料收集及精確化概述於表1中。原子座標列於表2中。軟體及參考文獻
SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997。PLATON , A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。MERCURY , C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 39 , 453-457, 2006。OLEX2 , Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。R.W.W. Hooft等人.J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103。H.D. Flack,Acta Cryst. 1983,A 39, 867-881。表 1. IA 之晶體資料及結構精確化 結晶溶劑：                 乙酸乙酯-丙酮 實驗式                        C14 H21 N5 O3 S 式量                           339.42 溫度                           296(2) K 波長                           1.54178 Å 晶體系統                    三斜晶系 空間群                        P1 單位晶胞尺寸              a = 5.5384(2) Å   α= 88.745(2)°。 b = 6.9183(2) Å   β= 83.850(2)°。 c = 21.8043(7) Å γ= 79.656(2)°。 體積                           817.15(5) Å3 Z                               2 密度(經計算)               1.379 Mg/m3 吸收係數                    1.963 mm-1 F(000)                       360 晶體尺寸                    0.140 × 0.120 × 0.020 mm3 資料收集之θ範圍              4.078至72.163°。 指數範圍                    -6＜=h＜=5，-8＜=k＜=8，-26＜=l＜=26 所收集之反射              11795 獨立反射                     4989 [R(int) = 0.0466] 至θ = 67.679°之完整性 98.4 % 吸收校正                    經驗 精確化方法                 F2 之全矩陣最小平方 資料/限定/參數            4989 / 9 / 437 F2 之擬合優度              1.100 最終R指數[I ＞ 2 δ (I)]  R1 = 0.0589，wR2 = 0.1557 R指數(所有資料)          R1 = 0.0610，wR2 = 0.1579 絕對結構參數              0.091(15) 消光係數                    n/a 最大繞射峰及孔           0.339及-0.483 e.Å-3 表 2. IA 之原子座標(× 104 )及等效等向性移位參數(Å2 × 103 )。U(eq)定義為正交Uij 張量之跡線的三分之一。
   x    y z U(eq)   
S(1) 10411(2)    184(1) 1306(1) 44(1)   
S(2) -172(2)    9984(1) 8832(1) 50(1)   
N(1) 2278(7)    3071(5) 4042(2) 46(1)   
N(2) -1535(7)    3927(5) 4678(2) 46(1)   
N(3) -3541(8)    7256(6) 4570(2) 49(1)   
N(4) 3905(8)    5099(6) 3318(2) 49(1)   
N(5) 9233(9)    2050(6) 1714(2) 54(1)   
N(6) 8576(7)    7489(5) 6091(2) 46(1)   
N(7) 12380(7)    6612(5) 5446(2) 46(1)   
N(8) 14370(8)    3292(6) 5560(2) 50(1)   
N(9) 6925(8)    5461(6) 6813(2) 49(1)   
N(10) 1745(10)    8319(6) 8458(2) 59(1)   
O(1) 11777(8)    841(6) 779(2) 62(1)   
O(2) 11703(8)    -1282(6) 1692(2) 62(1)   
O(3) 9634(14)    -4205(6) 1264(3) 109(2)   
O(4) -1217(8)    11398(6) 8398(2) 59(1)   
O(5) -1797(10)    9021(7) 9231(2) 80(1)   
O(6) 1326(14)    14200(7) 8702(3) 105(2)   
C(1) 500(9)    2733(7) 4470(2) 48(1)   
C(2) -1643(8)    5753(6) 4425(2) 42(1)   
C(3) 91(8)    6360(6) 3992(2) 40(1)   
C(4) -839(11)    8403(7) 3882(3) 56(1)   
C(5) -2995(12)    8885(8) 4244(3) 62(1)   
C(6) 2119(8)    4884(6) 3778(2) 40(1)   
C(7) 3866(13)    6954(10) 2995(3) 80(2)   
C(8) 5543(10)    3357(8) 3056(2) 55(1)   
C(9) 5176(11)    2533(10) 2439(3) 74(2)   
C(10) 7956(10)    1932(8) 2329(2) 54(1)   
C(11) 8219(10)    3427(11) 2796(3) 72(2)   
C(12) 7928(10)    -831(7) 1061(3) 54(1)   
C(13) 8819(12)    -2883(7) 797(3) 63(1)   
C(14) 6800(19)    -3640(12) 526(4) 95(3)   
C(15) 10333(9)    7808(6) 5665(2) 47(1)   
C(16) 12468(8)    4801(6) 5706(2) 39(1)   
C(17) 10720(9)    4202(6) 6146(2) 41(1)   
C(18) 11687(11)    2153(7) 6259(3) 58(1)   
C(19) 13841(12)    1671(7) 5903(3) 63(1)   
C(20) 8716(8)    5678(6) 6352(2) 40(1)   
C(21) 6983(15)    3596(9) 7127(3) 80(2)   
C(22) 5366(10)    7195(8) 7091(2) 55(1)   
C(23) 2676(10)    7212(9) 7330(2) 57(1)   
C(24) 2987(10)    8554(8) 7848(2) 54(1)   
C(25) 5758(11)    7857(11) 7732(3) 77(2)   
C(26) 1395(12)    11250(8) 9315(2) 61(1)   
C(27) 2857(11)    12692(8) 8997(3) 63(1)   
C(28) 4098(16)    13634(13) 9462(4) 91(2)   
                    
實例 2. (R )-2- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (IC)
Figure 02_image037
經由SFC ((Chiralpak AD-H™ 250 × 30 mm內徑，5µ移動相：45%乙醇(0.1% NH4 OH)於CO2 中，流動速率50 mL/min，溫度35℃，RT 3.88 min)純化2-羥基-N-{3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}丙烷-1-磺醯胺(532 mg，1.57mmol)，得到標題化合物(222.7 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.69 - 11.56 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 3H), LC/MS [M+H] = 340.2。結晶材料可由乙酸乙酯來製備。單晶 X 射線結構
在室溫下在Bruker D8 Quest繞射儀上執行資料收集。資料收集係由ω及φ掃描組成。此批次得到堆疊在一起的板狀晶體，晶體經分離且安裝以進行聚集。藉由在三斜晶系空間群P1中使用SHELX軟體套之內部定相來解析該結構。隨後藉由全矩陣最小平方法使結構精確化。使用非等向性移位參數來發現所有非氫原子且使其精確化。自傅里葉差分圖發現位於氮及氧上之氫原子，且以制約距離進行精確化。將剩餘氫原子置放於所計算位置中，且使其騎乘於其載體原子上。最終精確化包括所有氫原子之等向性移位參數。使用PLATON (Spek 2010)來執行使用似然法(Hooft 2008)對絕對結構之分析。假定所提供樣品為對映純的，則結果表示已正確指定絕對結構。該方法計算出正確指定該結構之概率為100.0。Hooft參數經報導為0.044，其中Esd為(18)，且Parson參數經報導為0.050，其中Esd為(19)。每一不對稱單元之兩個相同分子在C13及C27下之絕對構形經證實為(-R)_(-R)。關於P-1偽對稱。最終R-指數為4.5%。最終差分傅里葉揭示無電子密度之缺失或錯位。相關晶體、資料收集及精確化概述於表3中。原子座標列於表4中。軟體及參考文獻
SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997。PLATON , A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。MERCURY , C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 39 , 453-457, 2006。OLEX2 , Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。R.W.W. Hooft等人.J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103。H.D. Flack,Acta Cryst. 1983,A 39, 867-881。表 3. IC 之晶體資料及結構精確化 結晶溶劑                    乙酸乙酯/丙酮 實驗式                        C14 H21 N5 O3 S 式量                           339.42 溫度                           296(2) K 波長                           1.54178 Å 晶體系統                    三斜晶系 空間群                        P1 單位晶胞尺寸              a = 5.5384(2) Å   α= 88.745(2)°。 b = 6.9183(2) Å   β= 83.850(2)°。 c = 21.8043(7) Å γ = 79.656(2)°。 體積                           817.15(5) Å3 Z                               2 密度(經計算)               1.379 Mg/m3 吸收係數                    1.963 mm-1 F(000)                       360 晶體尺寸                    0.140 × 0.120 × 0.020 mm3 資料收集之θ範圍         4.078至80.472°。 指數範圍                    -5＜=h＜=6，-8＜=k＜=8，-27＜=l＜=27 所收集之反射              11873 獨立反射                    5335 [R(int) = 0.0440] 至θ = 67.679°之完整性 96.5 % 吸收校正                    經驗 精確化方法                 F2 之全矩陣最小平方 資料/限定/參數            5335 / 9 / 437 F2 之擬合優度              1.019 最終R指數[I ＞ 2 δ (I)]  R1 = 0.0450，wR2 = 0.1085 R指數(所有資料)          R1 = 0.0553，wR2 = 0.1161 絕對結構參數              0.052(18) 消光係數                    n/a 最大繞射峰及孔           0.331及-0.263 e.Å-3表 4. IB 之原子座標(× 104 )及等效等向性移位參數(Å2 × 103 )。U(eq)定義為正交Uij 張量之跡線的三分之一。
   x y z U(eq)
S(1) -424(2) 9823(1) 8694(1) 46(1)
S(2) 10185(2) 11(1) 1169(1) 51(1)
N(1) 7725(7) 6925(5) 5959(2) 47(1)
N(2) 11519(7) 6066(5) 5323(2) 48(1)
N(3) 13535(7) 2746(6) 5433(2) 51(1)
N(4) 6084(8) 4900(6) 6681(2) 52(1)
N(5) 772(9) 7946(6) 8284(2) 56(1)
N(6) 1429(7) 2512(5) 3909(2) 49(1)
N(7) -2370(7) 3389(5) 4553(2) 48(1)
N(8) -4351(8) 6711(6) 4439(2) 53(1)
N(9) 3079(8) 4538(6) 3189(2) 50(1)
N(10) 8275(9) 1678(6) 1538(2) 60(1)
O(1) -1804(8) 9164(6) 9221(2) 64(1)
O(2) -1703(7) 11274(6) 8311(2) 64(1)
O(3) 358(12) 14213(6) 8737(3) 109(2)
O(4) 11221(7) -1412(6) 1605(2) 61(1)
O(5) 11836(9) 976(7) 769(2) 82(1)
O(6) 8669(12) -4215(7) 1300(3) 102(2)
C(1) 9497(9) 7251(7) 5530(2) 51(1)
C(2) 11653(8) 4257(6) 5572(2) 42(1)
C(3) 9901(8) 3648(6) 6010(2) 43(1)
C(4) 10849(10) 1597(7) 6121(2) 58(1)
C(5) 13010(11) 1139(7) 5754(3) 63(1)
C(6) 7881(8) 5125(6) 6218(2) 42(1)
C(7) 6126(13) 3052(10) 6998(3) 83(2)
C(8) 4441(10) 6629(8) 6943(2) 59(1)
C(9) 4822(11) 7443(10) 7560(3) 78(2)
C(10) 2036(10) 8076(7) 7672(2) 54(1)
C(11) 1787(10) 6576(11) 7200(3) 74(2)
C(12) 2049(10) 10828(7) 8938(2) 56(1)
C(13) 1179(11) 12887(7) 9205(2) 64(1)
C(14) 3201(16) 13652(11) 9476(3) 91(2)
C(15) -328(9) 2187(6) 4336(2) 50(1)
C(16) -2489(8) 5197(6) 4295(2) 42(1)
C(17) -735(8) 5804(6) 3855(2) 44(1)
C(18) -1668(10) 7834(7) 3739(3) 60(1)
C(19) -3824(11) 8328(7) 4100(3) 64(1)
C(20) 1289(8) 4314(6) 3650(2) 41(1)
C(21) 3017(14) 6400(9) 2870(3) 81(2)
C(22) 4650(9) 2801(7) 2908(2) 54(1)
C(23) 7350(9) 2784(8) 2665(2) 58(1)
C(24) 7023(9) 1446(7) 2151(2) 55(1)
C(25) 4269(11) 2146(11) 2263(3) 76(2)
C(26) 8625(11) -1251(8) 688(2) 63(1)
C(27) 7162(10) -2701(8) 1003(3) 64(1)
C(28) 5897(14) -3640(12) 540(4) 93(2)
              
實例 3 - (S )-2- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (IA) 之替代性製備
Figure 02_image039
步驟1. (S )-三級丁基((1-氯丙-2-基)氧基)二甲基矽烷
在20℃下向(S)-(+)-1-氯丙-2-醇(1.0 g，10.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加吡啶(1.0 g，12.7 mmol)及三級丁基二甲基矽基氯(1.91 g，12.7mmol)。在20℃下攪拌之後，用水(40 mL)稀釋反應物。用甲基三級丁基醚(2 × 40 mL)萃取所得混合物。合併有機萃取物，用鹽水(50 mL)洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以得到標題化合物 (2.2 g)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.96 (m, 1H), 3.42 (dd,J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (d,J = 4.1 Hz, 6H)。 步驟2.硫乙酸(S )-S-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙酯)
在20℃下向(S )-三級丁基((1-氯丙-2-基)氧基)二甲基矽烷(2.2 g，10.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加硫乙酸鉀(2.41 g，21.1 mmol)及碘化鉀(17.5 mg，0.10mmol)。使反應物升溫至80℃且攪拌20小時。將反應物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用甲基三級丁基醚(40 mL × 2)萃取混合物。收集有機萃取物，用鹽水(60 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以得到標題化合物 (2.40 g)，其不經純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.91 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 步驟3. (S )-2-羥基丙-1-磺醯氯
在0℃下使Cl2(g) 通過硫乙酸(S )-S-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙酯)(0.5 g，2.01 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)中之溶液5分鐘，且該溶液變成黃色。停止Cl2(g) 之流動且在0℃下將反應物攪拌0.5小時。接著使N2(g) 鼓泡通過反應物以獲得無色溶液。TLC指示起始材料之消耗及新型斑點之形成。將水(20 mL)添加至反應混合物，接著用二氯甲烷(40 mL)萃取。有機萃取物用10% NaHCO3 (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以得到呈無色油狀物之粗標題化合物 (0.6 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 步驟4. (S )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
向40 mL小瓶中添加順-N1 -甲基-N1 -(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)環丁烷-1,3-二胺(200 mg，0.375 mmol)、Na2 CO3 (199 mg，1.88 mmol)、四氫呋喃(7 mL)及水(2.5 mL)。在2 min之後，添加實例1，步驟3 (292 mg)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。將所得懸浮液加熱至50℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至室溫且添加水(20 mL)。用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取所得混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得粗材料，其藉由層析(矽膠，EtOAc/PetEther，20-100%)進行純化以獲得標題化合物 (30 mg)。LC/MSm/z (M+H)+ = 494.3。 步驟5. (S )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在15℃下向(S )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(45 mg，0.091 mmol)於四氫呋喃:水(5 mL:1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(23.0 mg，0.547 mmol)。接著使反應物升溫至60℃且攪拌16小時。將水(10 mL)添加至反應物中且用乙酸乙酯(15 mL × 4)萃取所得混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得粗材料(30 mg)，其接著藉由RP-HPLC (Phenomenex Gemini C-18™，250 × 50 mm，10µ，H2 O/CH3 CN+0.05% NH4 OH，15-35%，歷時10 min)進行純化以獲得標題化合物 (16 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 (ddd,J = 17.2, 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.20 (d,J = 6.2 Hz, 3H);LC/MSm/z (M+H)+ = 340.1；對掌性SFC™ (Chiralpak AD-3™，150 × 4.6 mm，3µ，40% MeOH (0.05% DEA)於等濃度之CO2 中10 min，2.5 mL/min，T = 35℃) Rt = 5.54 min，99% ee。實例 4 - (R )-2- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (IC) 之替代性製備
Figure 02_image041
步驟1. (R )-三級丁基((1-氯丙-2-基)氧基)二甲基矽烷
在20℃下向(R )-(-)-1-氯丙-2-醇(2.0 g，21.2 mmol，CAS：19141-39-0)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加吡啶(2.0 g，25.4 mmol)及三級丁基二甲基矽基氯(3.83 g，25.4 mmol)。在攪拌20小時之後，用水(60 mL)稀釋反應物且用甲基三級丁基醚(2 × 80 mL)萃取所得混合物。收集有機萃取物，用鹽水(100 mL)洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以得到標題化合物 (4.60 g)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.96 (m, 1H), 3.42 (dd,J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (d,J = 4.1 Hz, 6H)。 步驟2.硫乙酸(R )-S-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙酯)
向溶液(R )-三級丁基((1-氯丙-2-基)氧基)二甲基矽烷(4.60 g，22.03 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中添加硫乙酸鉀(5.03 g，44.1 mmol)及碘化鉀(36.6 mg,0.22 mmol)。在80℃下進行20小時之後，將反應物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用甲基三級丁基醚(100 mL × 2)萃取所得混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得標題化合物 (5.0 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.90 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。 步驟3. (R )-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-1-磺醯氯
在0℃下使Cl2(g) 通過硫乙酸(R)-S-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙酯)(0.5 g，2.01 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)中之溶液5分鐘，且該溶液變成黃色。停止Cl2(g) 之流動且在0℃下將反應物攪拌0.5小時。接著使N2 鼓泡通過反應物以獲得無色溶液。TLC指示起始材料之消耗及新型斑點之形成。將水(20 mL)添加至反應混合物，接著用二氯甲烷(40 mL)萃取。有機萃取物用10% NaHCO3 (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以得到呈無色油狀物之標題化合物 (0.4 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 步驟4. (R )-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-((1s,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
向40 mL小瓶中添加順-N1 -甲基-N1 -(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)環丁烷-1,3-二胺(150 mg，0.281 mmol)、Na2 CO3 (149 mg，1.41 mmol)、四氫呋喃(5 mL)及水(2.0 mL)。2分鐘之後，添加實例2，步驟3 (292 mg，0.75 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將所得懸浮液加熱至50℃且攪拌20小時。將反應物冷卻至室溫且添加水(20 mL)。用EtOAc (20 mL×2)萃取混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得粗材料，其藉由層析(矽膠，EtOAc/PetEther，20-100%)進行純化以得到標題化合物 (60 mg)及不含TBS基團之材料(20 mg)。LC/MSm/z (M+H)+ = 608.3 (峰1)；LC/MSm/z (M+H)+ = 494.3 (峰2)。 步驟5. (R )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在0℃下向(R )-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(60 mg，0.099 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。在15℃下進行16小時之後，移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌混合物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得標題化合物 (50 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。LC/MSm/z (M+H)+ = 494.3。 步驟6. (R )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在15℃下向(R )-2-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(50 mg，0.10 mmol)於四氫呋喃:水(5 mL:1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(42.5 mg，1.01 mmol)。在65℃下進行16小時之後，添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(4 × 10 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且移除溶劑以獲得粗材料，其藉由prep-HPLC (Phenomenex GeminiC-18™，250 × 50 mm，10µ，H2 O/CH3 CN+0.05% NH4 OH，15-35%歷時10 min)純化以獲得標題化合物 (18 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.21 (d,J = 6.2 Hz, 3H).; LC/MSm/z (M+H)+ = 340.0；對掌性SFC™ (Chiralpak AD-3™，150 × 4.6 mm，3µ，40% MeOH (0.05% DEA)於等濃度之CO2 中10 min，2.5 mL/min，T = 35℃) Rt = 6.75 min，99% ee。實例 5 -- 3- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (IB)
在10℃下向順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺(190 mg)與碳酸鉀(240 mg)之攪拌混合物於1:1四氫呋喃:水(各自為5 mL)中之攪拌混合物中添加3-(氯磺醯基)丙酸甲酯(250 mg)。使混合物升溫至室溫且攪拌10 min。真空濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(MeOH/DCM 1:20)進行純化以得到呈白色固體狀之3-(N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺磺醯基)丙酸甲酯(140 mg)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ): 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 2.82 (m, 4H), 2.34 (m, 2H)。C15 H21 N5 O4 S之MS m/z: 390.2 (M+Na)+。HPLC：Ultimate XB-C18 3pm 3.0 × 50 mm管柱，滯留時間：2.13 min，移動相：0%乙腈(0.1% TFA)/水至60%乙腈(0.1% TFA)/水中，波長：220 nm。
在0℃下在氮氣下向3-(N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺磺醯基)丙酸甲酯(120 mg)於無水四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(50 mg)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌0.5小時。藉由謹慎添加甲醇淬滅混合物且藉由管柱層析(MeOH/DCM 1:10)直接純化，得到呈白色固體狀之3-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(50 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ): 8.12 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (m, 2H)；C14 H21 N5 O3 S之MS m/z: 340.2 (M+Na)+；HPLC：Ultimate XB-C18 3pm 3.0 × 50 mm管柱，滯留時間：1.85 min，移動相：0%乙腈(0.1% TFA)/水至60%乙腈(0.1% TFA)/水中，波長：220 nm。實例 6 -- 3- 羥基 -N-( 順 -3-( 甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺之替代性製備
在0℃下向順-N-甲基-N-{7-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(988 mg)於50 mL二氯甲烷中之混合物中添加三乙胺(562 mg)及3-(氯磺醯基)丙酸乙酯(743 mg)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌2 h。真空蒸發反應混合物且藉由矽膠層析(Biotage，20 g矽管柱，石油醚:乙酸乙酯1:0至0:1，乙酸乙酯：甲醇20:1)純化，得到3-(N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺磺醯基)丙酸乙酯。C23 H29 N5 O6 S2 : 535.9 (M+H)+之LCMS m/z。
在0℃下向3-(N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺磺醯基)丙酸乙酯(700 mg)於50 mL四氫呋喃中之溶液中添加氫化鋰鋁(74.4 mg)。使反應混合物升溫至25℃，持續15 h。用1 mL水謹慎淬滅反應混合物，接著過濾。真空蒸發過濾物以得到粗產物3-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺，其不經進一步純化即直接使用。 C21 H27 N5 O5 S2 : 494.0 (M+H)+之LCMS m/z。
在25℃下向3-羥基-N-(順-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(400 mg)於20 mL乙醇及10 mL水中之溶液中添加LiOH (97 mg)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌2 h。冷卻且真空蒸發反應混合物以得到粗產物，其藉由prep-HPLC純化以獲得181 mg呈白色固體狀之3-羥基-N-(順-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺。HPLC條件：管柱：DuraShell™ 150 × 25 mm × 5 um，水(0.05% 氫氧化氨v/v)-乙腈，1-41% B，梯度10 min，保持時間1 min 100% B，流動速率25 mL/min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 11.6 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。生物學評估 1 mM ATP 下之 JAK Caliper 酶分析
將測試物溶解於二甲亞碸(DMSO)中直至儲備液濃度為30 mM。在DMSO中創建11點半對數稀釋系列，其中最高濃度為600 μM。測試化合物盤亦包含含有已知抑制劑以確定100%抑制之陽性對照孔及含有DMSO以確定無抑制之陰性對照孔。化合物盤以1:60稀釋，從而產生最高10 μM之最終分析化合物濃度及2% 之DMSO濃度。將測試物及分析對照物添加至384孔盤中。反應混合物含有20 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM氯化鎂、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween 20、1 mM ATP及1 μM肽受質。JAK1及TYK2分析含有1 μM IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，且JAK2及JAK3分析含有1 μM JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。藉由添加20 nM JAK1、1 nM JAK2、1 nM JAK3或1 nM TYK2酶而開始分析，且在室溫下將JAK1培育三小時、將JAK2培育60分鐘、將JAK3培育75分鐘或將TYK2培育135分鐘。最佳化各種新酶製劑的酶濃度及培育時間且隨著時間稍微調節以確保20%-30%磷酸化。當最終濃度為10 mM EDTA、0.1%塗覆試劑及100 mM HEPES (pH=7.4)時，停止分析。將分析盤置放於Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000)儀器上，且使用適當分離條件對各孔進行取樣以量測未磷酸化及磷酸化肽。資料展示於表5中。表 5. 1 mM ATP 下之 JAK Caliper 酶分析
激酶 IC50 nM
阿布羅替尼 IA (M2) IB (M1) IC (M3)
1 mM ATP 1 mM ATP 1 mM ATP 1 mM ATP
JAK1 29.2 17.9 43.4 56.7
JAK2 803 886 1140 2280
JAK3 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000 ＞10000
TYK2 1250 1210 3190 3420
細胞效能分析 ： 人類全血、人類角質細胞及經 IFN γ - 活化之 THP-1 細胞中經細胞介素誘導之 STAT 磷酸化
根據經Shulman Institutional Review Board批准之Pfizer協定(第GOHW RDP-01號協定)，經由靜脈刺穿將人類全血自健康供體中收集至含有肝素鈉之真空管收集試管中。在使用之前使血液升溫至37℃。將人類全血等分(90 µL/孔)於96孔的深孔V形底培養盤中，且在37℃下用高達60 µM (最終為0.2% DMSO)之不同濃度的化合物(5微升/孔)處理60分鐘。此後用IFNα (5000 U/mL)、IFNγ (100 ng/mL)、IL-6 (50 ng/mL)、IL-10 (30 ng/mL)、IL-12 (30 ng/mL)、IL-15 (30 ng/mL)、IL-21 (50 ng/mL)、IL-23 (25 ng/mL)、IL-27 (1000 ng/mL)、EPO (2U/mL)、TSLP (50 ng/mL)或PBS進行刺激且培育15分鐘。在刺激細胞介素前15分鐘添加抗細胞表面抗體；將抗CD3-BV421 (0.5微升/孔)添加至經IL-6處理及經TSLP處理之樣品中且將抗CD14-BV421 (0.5微升/孔)添加至經IFNγ處理之樣品中。用溫熱1 ×溶解/固定緩衝液(700微升/孔)處理樣品以終止活化，且進一步在37℃下培育20分鐘以溶解紅血球。培養盤以300× g離心5分鐘，抽吸上清液，且將細胞用800微升/孔染色緩衝液(含有0.1% FBS及0.01%疊氮化鈉之D-PBS)洗滌。將經洗滌之細胞集結粒再懸浮於350微升/孔的預冷卻90%甲醇中，且在4℃下培育30分鐘。在移除90%甲醇之後，將細胞用染色緩衝液洗滌一次。最後將所有樣品懸浮於150微升/孔的以1:150稀釋於染色緩衝液中之所要抗磷酸-STAT抗體中；含抗pSTAT1-AF647之經IFNγ處理之樣品；含抗pSTAT1-AF488及抗pSTAT3-AF647之經IL-6處理之樣品；含抗pSTAT3-AF647之經IFNα、IL-10、IL-21、IL-23及IL-27處理之樣品；含抗pSTAT4-AF647之經IL-12處理之樣品；含抗pSTAT5-AF-647之經EPO、IL-15及TSLP處理之樣品。
在DermaLife™培養基中用增補套組培養人類原發性角質細胞以擴增細胞群體。在分析時使用2至5個細胞繼代。在~80%匯合下收穫細胞，將其懸浮於溫熱DermaLife™培養基中，等分(90微升/孔)於96孔的深孔V形底培養盤中且在37℃下培育30分鐘。接著用化合物(0.0003至20 µM)處理細胞60分鐘，且隨後在37℃下用IL-4 (2 ng/mL)或IL-13 (20 ng/mL)刺激15分鐘。對於經IL-22誘導之pSTAT3分析，在24孔盤中接種角質細胞且培養18小時。將細胞切換至DermaLife™基本培養基中，用化合物(0.0003至20 µM)處理60分鐘，且接著用IL-22 (100 ng/mL)刺激30分鐘。細胞藉由0.25%胰蛋白酶/EDTA之處理而分離。受刺激之角質細胞藉由2%多聚甲醛固定且藉由90%甲醇滲透。對於經IL-4及IL-13處理之樣品，用AlexaFluor647™標記之抗pSTAT6抗體(1:150稀釋度)對經固定及滲透之細胞進行染色，且對於經IL-22處理之樣品，用AlexaFluor647標記之抗pSTAT3 (1:150稀釋度)對經固定及滲透之細胞進行染色。
使THP-1細胞維持於含有10% FBS、50 µM 2巰基乙醇、50 U/mL青黴素、50 µg/mL鏈黴素及2 mM L-麩醯胺酸之RPMI 1640培養基中。用IFNγ (20 ng/mL)處理THP 1細胞18小時。將經IFNγ活化之THP-1細胞再懸浮於新鮮的RPMI 1640培養基中，用化合物(0.0003至20 µM)處理60分鐘，隨後用IL-31 (1 µg/mL)再刺激10分鐘。細胞藉由2%多聚甲醛固定且藉由90%甲醇滲透。用AlexaFluor647™標記之抗pSTAT3抗體(1:150稀釋度)對經固定及滲透之細胞進行染色。
在4℃下隔夜培育之後，將經抗pSTAT染色之樣品轉移至96孔聚丙烯U形底培養盤中，且在配備有HTS盤裝載器之LSRFortessa™上執行流式細胞分析。對於人類全血樣品，針對經IFNα、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、IL-23及IL-27處理之樣品的pSTAT直方圖分析，閘控淋巴細胞群體；針對經IFNγ處理之樣品，閘控CD14+ 細胞；針對經IL-6及TSLP處理之樣品，閘控CD3+ 細胞；針對經EPO處理之樣品，閘控所有事件(總群體)。針對IL-4、IL-13、IL-22及IL-31分析，閘控角質細胞與THP-1細胞之總群體。使用未受刺激之細胞來限定背景螢光，且將閘置放於峰之最下部處以包括~0.5%閘控群體。使用FACSDiva 8.0版執行直方圖統計分析。藉由將陽性群體百分比與其平均螢光相乘來計算量測pSTAT量之相對螢光單位。使用Prism™軟體(第8版)或Activity Base資料分析軟體(ID Business Solutions)來測定抑制曲線及半最大抑制濃度(IC50 )值。針對 細胞介素誘導之 STAT 磷酸化的細胞效能
在攝入阿布羅替尼後在人體代謝中形成分別根據實例1及3以及實例5及6製備的式IA 及IB 之化合物，且在人類角質細胞、經干擾素-γ活化之THP-1細胞或人類全血中顯示與阿布羅替尼(一種針對IL-4、IL-13、IL-22、IL-31及TSLP誘導之STAT磷酸化的強效JAK1抑制劑)類似之活性。Gooderham M.J.,等人, JAMA Dermatology, 155(12), 1371-1379 (October 2019)。特別地，與阿布羅替尼類似，此等化合物針對經由JAK1-相關路徑轉導其信號之細胞介素相比於經由JAK1-獨立路徑轉導其信號之細胞介素均更強效，且因此很可能主要經由對JAK1之影響來促進藥理學活性。阿布羅替尼與式IA 及IB 之化合物在相似信號傳導路徑中的細胞效能之比較展示於表6中。表 6 .化合物IA 、IB 及IC 之細胞效能(IC50 ，nM)：經IL-4、IL-13、IL-22、IL-31及TSLP處理之角質細胞、經IFNγ活化之THP-1細胞或全血中之STAT磷酸化。
      阿布羅替尼 IA (M2) IB (M1) IC (M3)
經IFNg誘導之pSTAT1 JAK1/JAK2 1690 2160 1950 4250
經IL-4誘導之pSTAT6 JAK1/JAK2 77.0 134 433   
經IL-6誘導之pSTAT1 JAK1/JAK2 343 136 171 333
經IL-13誘導之pSTAT6 JAK1/JAK2 81.9 84.1 236   
經IL-27誘導之pSTAT3 JAK1/JAK2 228 234 382 572
經IL-31誘導之pSTAT3 JAK1/JAK2 40.0 56.0 79.6   
經TSLP誘導之pSTAT5 JAK1/JAK2 1020 271 785   
經IL-15誘導之pSTAT5 JAK1/JAK3 537 353 558 800
經IL-21誘導之pSTAT3 JAK1/JAK3 516 487 844 1050
經IL-22誘導之pSTAT3 JAK1/TYK2 420 198 703   
經IL-10誘導之pSTAT3 JAK1/TYK2 3700 233 675 488
經IFNa誘導之pSTAT3 JAK1/TYK2 174 90.5 296 225
經EPO誘導之pSTAT5 JAK2/JAK2 7180 9470 9750 18100
經IL-23誘導之pSTAT3 JAK2/TYK2 ＞16500 6210 26200 13800
Figure 110119167-A0101-11-0001-1

Claims (14)

  1. 一種式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image001
    其中R1 及R2 各自獨立地為氫或羥基；其中若R1 為氫，則R2 為羥基；且其中若R2 為氫，則R1 為羥基。
  2. 一種式IA 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image044
    。
  3. 一種式IB 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image046
    。
  4. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其中該化合物為(S)-2-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺。
  5. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其中該化合物為3-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其呈分離形式。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  8. 一種如請求項1至6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體的用途，其用於製造用於治療或預防選自以下之疾病或病狀的藥劑：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化症、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖症、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群(Aicardi-Goutières syndrome)及過度表現I型干擾素之其他孟德爾氏病(mendelian disease)的I型干擾素病變、原發性進行性多發性硬化症、復發緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔癬疾病、扁平苔癬、史蒂文約翰遜症候群(Steven's Johnson's syndrome)、脊椎病、肌炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥反應、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫瘢、重症肌無力、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、表皮增生、軟骨發炎、骨質退化、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發作幼年型類風濕性關節炎、幼年型關節黏連性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群(Reter's Syndrome)、SEA症候群、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、少關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特爾氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化症、原發性膽汁硬化症、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴細胞之活性相關或由其引起之免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病(Behcet's disease)及伏格特小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)。
  9. 如請求項8之用途，其中該化合物為(S)-2-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其呈分離形式。
  10. 如請求項8之用途，其中該化合物為3-羥基-N-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺；或醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體，其呈分離形式。
  11. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該疾病或病狀為異位性皮膚炎。
  12. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該疾病或病狀為手部濕疹。
  13. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該疾病或病狀為皮膚狼瘡。
  14. 一種如請求項6之呈分離形式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或互變異構體之用途，其用於製造用於治療JAK1抑制劑所指示之病症的藥劑。
TW110119167A 2020-05-28 2021-05-27 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 TW202204361A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062704796P 2020-05-28 2020-05-28
US62/704,796 2020-05-28
US202063037366P 2020-06-10 2020-06-10
US63/037,366 2020-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202204361A true TW202204361A (zh) 2022-02-01

Family

ID=76197508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110119167A TW202204361A (zh) 2020-05-28 2021-05-27 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230219963A1 (zh)
EP (1) EP4157845A1 (zh)
JP (1) JP2021187848A (zh)
KR (1) KR20230015989A (zh)
CN (1) CN115667263A (zh)
AU (1) AU2021281643B2 (zh)
BR (1) BR112022021525A2 (zh)
CA (1) CA3184647A1 (zh)
IL (1) IL298450A (zh)
MX (1) MX2022014940A (zh)
TW (1) TW202204361A (zh)
WO (1) WO2021240356A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02904B (me) * 2013-02-22 2018-04-20 Pfizer DERIVATI PIROLO[2,3 -d]PIRIMIDINA KAO INHIBITORI JANUS KINAZA (JAK)
EP3180344B1 (en) * 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021281643B2 (en) 2024-02-15
JP2021187848A (ja) 2021-12-13
MX2022014940A (es) 2023-01-04
WO2021240356A1 (en) 2021-12-02
KR20230015989A (ko) 2023-01-31
AU2021281643A1 (en) 2022-11-24
CN115667263A (zh) 2023-01-31
CA3184647A1 (en) 2021-12-02
BR112022021525A2 (pt) 2022-12-13
EP4157845A1 (en) 2023-04-05
IL298450A (en) 2023-01-01
US20230219963A1 (en) 2023-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10980815B2 (en) Aminopyrimidinyl compounds
US8372854B2 (en) Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US8633206B2 (en) Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
AU2004283093A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2021281643B2 (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives
RU2819004C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
JPS6056983A (ja) ５−置換〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−アミン類
US11655252B2 (en) Aminopyrimidinyl derivatives
KR20230100919A (ko) 아미노피리미디닐 유도체
CN114456179A (zh) 螺环胺基取代吡咯并嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
EA038273B1 (ru) Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина в качестве ингибиторов киназы jak