KR20230013133A - 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 약물조성물 및 그 covid-19 예방 또는 치료에 사용되는 용도 - Google Patents
폴리뉴클레오타이드를 포함하는 약물조성물 및 그 covid-19 예방 또는 치료에 사용되는 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 약물 조성물 및 COVID-19를 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 출원은 폴리이노신산-폴리사이티딜산, 항생제 또는 폴리아미노 화합물, 양이온, 및 임의의 선택으로, 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2유래 항원을 포함하고, 또한 신규 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물 또는 백신의 제조에서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2020년 05월 29일에 중국 특허청에 제출된 중국 특허 출원 " 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 약물조성물 및 그 COVID-19 예방 또는 치료에 사용되는 용도"(출원 번호 202010475388. 6)의 우선권을 주장한다.
본 출원은 의학 분야, 특히 코로나바이러스 감염의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 폴리이노신산-폴리사이티딜산(PIC, Polyinosinic Acid-Polycytidylic Acid), 항생제(또는 폴리아미노 화합물), 양이온 및 임의로 선택한 바이러스 항원(예를 들어 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 펩티드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다)을 포함하는 코로나바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약물조성물, 및 해당 조성물의 코로나바이러스 감염의 예방 또는 치료에서의 용도에 관한 것이다.
신종 코로나바이러스 감염증은 주로 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2, 2019-nCOV라고도 함)에 의한 것이다. 감염 경로는 주로 호흡기 비말을 통해 전파되며 접촉을 통해서도 전파될 수 있다. 사람들은 일반적으로 감염에 취약하며 노인과 기저질환이 있는 사람들은 감염 후 병세가 비교적 심각하고 어린이와 영유아에게도 발병한다.
현재 역학조사에 따르면 COVID-19의 잠복기는 1내지14일이고, 대부분 3내지7일이다. 발열, 마른 기침, 무기력 등이 주요 증상이다. 소수의 환자는 코막힘, 콧물, 인후통, 근육통 및 설사와 같은 증상을 동반한다. 중증 환자는 대부분 발병 1주일 후에 호흡곤란 및/또는 저산소혈증이 나타나며, 심한 경우 급성호흡곤란증후군, 패혈증 쇼크, 교정하기 어려운 대사성 산중독, 혈액응고기능 장애 및 다발성 장기 부전으로 빠르게 발전될 수 있다. 심각하고 위독한 환자는 질병이 진행되는 동안 중등도에서 저열을 보이거나 뚜렷한 발열이 없을 수 있다는 점에 주목할 가치가 있다. 경증 환자는 미열, 약간의 피로 등만 보였고 폐렴 증상은 없었다. 현재 증례 상황에서 보면 대부분의 환자는 예후가 양호하고 소수의 환자는 상태가 위독하다. 고령자와 만성 기저질환자는 예후가 좋지 않다. 어린이의 경우 증상이 비교적 경미하다. 지금까지 확인된 감염원은 주로 신종 코로나바이러스에 감염된 환자들이다. 무증상 감염자도 감염원이 될 수 있다. 바이러스는 전파력이 강하고 효과적인 약이 없어 피해가 크다.
현재 COVID-19의 치료에 대한 효과적인 항바이러스 치료법은 확인되지 않았다. 대부분의 후보 약물은 체외 실험으로 국한되며 동물이나 인체에서 치료 효과가 입증되지 않았다. 따라서 이 분야는 여전히 효과적인 항바이러스 치료 조성물을 제공할 필요가 있다.
면역 조성물
이러한 관점에서, 본 개시는 면역 조성물을 제공하였고, 이는 폴리이노신산-폴리사이티딜산(polyI:C，PIC), 항생제(또는 폴리아미노 화합물), 양이온 및 임의로 선택한 바이러스 항원을 포함하거나; 또는, PIC, 항생제(또는 폴리아미노 화합물), 양이온 및 임의의로 선택한 바이러스 항원으로 구성된다.
일부 실시방식에서, 상기 바이러스는 예를 들어 SARS-CoV-2 (이의 변이체 또는 아종 포함)와 같은 코로나바이러스이다. 일부 실시방식에서, 상기 바이러스는 불활성화 조제 또는 불활성화 정제형이다.
일부 실시방식에서, 본 개시에 사용하기에 적합한 백신 또는 면역 조성물은 불활성화형, 서브 유닛형, 유전자 재조합형, 폴리펩티드형 백신 및 핵산형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시방식에서, 본 출원에서 사용하기에 적합한 PIC는 시판 PIC, 또는 당업계(예를 들어 2006800007767 및 2006800010596)에 개시된 폴리이노신산-폴리사이티딜산 기반 보조제 일 수 있고, 그 전체가 인용을 통해 본 명세서에 포함된다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물 중 PIC는 분자량에서 이형질이고, 분자량은 50,000 달톤 이상이다. 예를 들어, 66,000달톤의 값은 6.4S 침강 계수 단위(Svedbergs)의 분자 크기에 해당하다. 일부 실시방식에서, PIC는 66,000 달톤 내지 1,200,000 달톤(6.4 내지 24.0 침강 계수 단위에 해당)이다. 일부 다른 실시방식에서, PIC의 분자량은 적어도 150,000 달톤이다. 일부 다른 실시양태에서, PIC의 분자량은 100,000 내지 200,000 달톤 또는 300,000 내지 4,000,000 달톤 또는 500,000 내지 1,000,000 달톤 또는 1,000,000 내지 1,500,000 달톤 또는 1,500,000 내지 2,000,000 달톤 또는 2,000,000 내지 2,500,000 달톤 또는 2,500,000 내지 3,000,000 달톤 또는 3,000,000 내지 3,500,00 또는 3,500,000 내지 4,000,000 달톤 또는 4,000,000 내지 4,500,000 달톤이다.
본 개시에서 사용된 용어 "이형질"은 면역 조성물 또는 백신에 함유된 PIC 분자가 분자량, 크기 또는 둘 다 포함한 물리적 특성이 균일하지 않는 것을 의미하다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물/백신의 상기 PIC의 농도는 250μg/단위 용량 내지 5000μg/단위 용량이고; 예를 들어 조성물에서 상기 PIC의 농도는 250μg/단위 용량, 500μg/단위 용량, 1000μg/단위 용량, 1500μg/단위 용량, 2000μg/단위 용량, 3000μg/단위 용량, 4000μg/단위 용량, 5000μg/단위 용량 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다.
특정 실시방식에서, 면역 조성물/백신 중 PIC의 농도는 500㎍/단위 용량 내지 4000㎍/단위 용량, 1000㎍/단위 용량 내지 3000㎍/단위 용량, 또는 1000㎍/단위 용량 내지 2500㎍/단위 용량이다.
본 개시의 면역 조성물/백신이 인간에게 적용되는 경우, 면역 조성물/백신 중 PIC의 농도는 500㎍/단위 용량, 1000㎍/단위 용량, 1500㎍/단위 용량, 2000μg/단위 용량 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다. 본 개시의 면역 조성물/백신이 미성년자(예를 들어, 어린이)에게 적용되는 경우, 면역 조성물/백신 중 PIC의 농도는 250㎍/단위 용량, 500㎍/단위 용량, 1000㎍/단위 용량, 1250㎍/단위 용량 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다.
특정 실시방식에서, 함유된 항생제는 토브라마이신, 안트라사이클린, 부티로신（butirosin） 설페이트, 겐타마이신, 하이그로마이신, 아미카신(amikacin), 카나마이신(또는 디데옥시카나마이신), 네브라마이신(nebramycin), 메타크릴아마이드(methacylamide), 네오마이신, 퓨로마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토조토신 및 이들의 조합에서 선택된다. 상기 폴리아미노 화합물은 아르기닌 염, 스페르미딘(spermidine), N-(3-아미노프로필), N-(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민, 아르기닌, 스페르민(spermine), OS-디메틸아미노 포스포로티오에이트, 폴리리신, 아미노글리코시드 및 이들의 조합에서 선택된다. 일부 실시방식에서, 조성물 중 상기 항생제의 농도는 10 단위/ml 내지 100,000 단위/ml, 바람직하게는 100 단위/ml 내지 10,000 단위/ml, 보다 바람직하게는 500 단위/ml 내지 5,000 단위/ml이다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물 중 항생제 또는 폴리아미노 화합물의 농도는 400U/단위 용량 내지 1200U/단위 용량이 언급될 수 있고, 예를 들어 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200U/단위 용량이지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시방식에서, 면역 조성물 중 항생제 또는 폴리아미노 화합물의 농도는 400U/ml 내지 1200U/ml이 언급될 수 있고, 예를 들어 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200U/ml이지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시방식에서, 함유된 양이온은 2가 양이온이고, 칼슘, 카드뮴, 리튬, 마그네슘, 세륨, 세슘, 크롬, 코발트, 중수소, 갈륨, 요오드, 철, 아연 및 이들의 조합에서 선택된다. 특정 실시방식에서, 상기 양이온은 칼슘 이온이다. 상기 양이온은 임의의 적합한 염 또는 유기 복합체의 형태일 수 있으며, 염화물, 불화물, 수산화물, 인산염 또는 황산염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 해당 양이온이 칼슘인 경우, 칼슘 이온은 탄산칼슘, 염화칼슘, 불화칼슘, 수산화칼슘, 인산칼슘 또는 황산칼슘의 형태일 수 있다. 일부 실시방식에서, 조성물 중 상기 양이온의 농도는 10μmol 내지 10mmol/ml이고, 예를 들어 50μmol 내지 5mmol/ml이거나, 또는 100μmol 내지 1mmol/ml이다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물 중 양이온의 농도는 0.01 mg/단위 용량 내지 0.1 mg/단위 용량, 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1 mg/단위 용량이지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시방식에서, 면역 조성물 중 양이온의 농도는 0.01 mg/ml 내지 0.1 mg/ml, 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1 mg/ml이지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원은 바이러스(예를 들어, 약독화, 불활성화 바이러스, 인공적으로 조립된 바이러스 벡터, 또는 바이러스 입자)이다.
일부 특정 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원은 불활성화된 바이러스 SARS-CoV-2, 약독화 된 바이러스 SARS-CoV-2, 또는 피험자에서 번식할 수 없는 바이러스 SARS-CoV-2이다. PIC에 대한 상기 바이러스의 비율은 1활성 단위/50μg, 1활성 단위/60μg, 1활성 단위/70μg, 1활성 단위/80μg, 1활성 단위/90μg, 1활성 단위/100μg, 1활성 단위/125μg, 1활성 단위/200μg, 1활성 단위/250μg, 1활성 단위/300μg, 1활성 단위/350μg, 1활성 단위/400μg, 1활성 단위/450μg, 1활성 단위/500μg, 1활성 단위/550μg, 1활성 단위/600μg, 1활성 단위/700μg, 1활성 단위/800μg, 1활성 단위/1000μg, 1활성 단위/1500μg, 1활성 단위/2000μg, 1활성 단위/2500μg, 1활성 단위/3000μg, 1활성 단위/4000μg, 1활성 단위/5000μg, 1활성 단위 6000μg, 1활성 단위/7000μg, 1활성 단위/8000μg, 1활성 단위/9000μg, 1활성 단위/10000μg 및 상기 두 점 사이의 범위에서 선택된다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원이 바이러스(예를 들어, 약독화, 불활성화 바이러스, 인공적으로 조립된 바이러스 벡터, 또는 바이러스 입자)인 경우, 조성물 중 상기 항원의 농도는 0.2 활성 단위/단위 용량 내지 100 활성 단위/단위 용량이다. 보다 구체적으로, 조성물 중 상기 바이러스 또는 바이러스 유래 항원의 농도는 0.2 활성 단위/단위 용량, 0.5 활성 단위/단위 용량, 1.0 활성 단위/단위 용량, 1.5 활성 단위/단위 용량, 2.0 활성 단위/단위 용량, 2.5 활성 단위/단위 용량, 3.0 활성 단위/단위 용량, 3.5 활성 단위/단위 용량, 4.0 활성 단위/단위 용량, 5.0 활성 단위/단위 용량, 6.0 활성 단위/단위 용량, 7.0 활성 단위/단위 용량, 8.0 활성 단위/단위 용량, 9.0 활성 단위/단위 용량, 10.0 활성 단위/단위 용량, 15.0 활성 단위/단위 용량, 20.0 활성 단위/단위 용량, 30.0 활성 단위/단위 용량, 40.0 활성 단위/단위 용량, 50.0 활성 단위/단위 용량, 60.0 활성 단위/단위 용량, 70.0 활성 단위/단위 용량, 80.0 활성 단위/단위 용량, 90.0 활성 단위/단위 용량, 100.0 활성 단위/단위 용량, 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다. 특정 실시방식에서, 조성물 중 상기 바이러스 또는 바이러스 유래 항원의 농도는 0.5 활성 단위/단위 용량 내지 3.0 활성 단위/단위 용량이고, 바람직하게는, 1.0 활성 단위/단위 용량 내지 2.5 활성 단위/단위 용량이다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원이 바이러스(예를 들어, 약독화, 불활성화 바이러스, 인공적으로 조립된 바이러스 벡터 또는 바이러스 입자)인 경우, 조성물 중 상기 항원의 농도는 0.05 활성 단위/ml 내지 40.0 활성 단위/ml이고, 바람직하게는 0.05 활성 단위/ml, 0.1 활성 단위/ml, 0.15 활성 단위/ml, 0.2 활성 단위/ml, 0.5 활성 단위/ml, 1.0 활성 단위/ml, 2.0 활성 단위/ml, 3.0 활성 단위/ml, 4.0 활성 단위/ml, 5.0 활성 단위/ml, 10 활성 단위/ml, 15 활성 단위/ml, 20 활성 단위/ml, 25 활성 단위/ml, 30 활성 단위/ml, 35 활성 단위/ml, 40 활성 단위/ml이다.
일부 실시방식에서, 상기 코로나바이러스 유래 항원이, SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 면역원성 단편, M 단백질 또는 그의 면역원성 단편, N 단백질 또는 그의 면역원성 단편, E 단백질 또는 그의 면역원성 단편, SARS-CoV-2의 구조에 따라 설계된 단백질, 펩티드, DNA, RNA에서 선택되는 경우, PIC에 대한 상기 바이러스의 비율은, 1μg/10μg, 1μg/20μg, 1μg/30μg, 1μg/40μg, 1μg/50μg, 1μg/60μg, 1μg/70μg, 1μg/80μg, 1μg/90μg, 1μg/100μg, 1μg/125μg, 1μg/200μg, 1μg/250μg, 1μg/300μg, 1μg/350μg, 1μg/400μg, 1μg/450μg, 1μg/500μg, 1μg/550μg, 1μg/600μg, 1μg/700μg, 1μg/800μg, 1μg/1000μg, 1μg/1500μg, 1μg/2000μg, 1μg/2500μg, 1μg/3000μg, 1μg/4000μg, 1μg/5000μg, 1μg/6000μg, 1μg/7000μg, 1μg/8000μg, 1μg/9000μg, 1μg/10000μg 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다.
일부 실시방안에서, 코로나바이러스 유래 항원이 SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 면역원성 단편, M 단백질 또는 그의 면역원성 단편, N 단백질 또는 그의 면역원성 단편, E 단백질 또는 그의 면역원성 단편, SARS-CoV-2의 구조에 따라 설계된 단백질, 펩티드, DNA, RNA에서 선택되는 경우, 면역 조성물 중 그의 농도는 0.1㎍/단위 용량 내지 1000.0㎍/단위 용량이고, 예를 들어 0.5㎍/단위 용량, 1.0㎍/단위 용량, 2.0㎍/단위 용량, 3.0㎍/단위 용량, 4.0㎍/단위 용량, 5.0㎍/단위 용량, 6.0㎍/단위 용량, 7.0μg/단위 용량, 8.0μg/단위 용량, 9.0μg/단위 용량, 10.0μg/단위 용량, 15.0μg/단위 용량, 20.0μg/단위 용량, 30.0μg/단위 용량, 40.0μg/단위 용량, 50.0μg /단위 용량, 60.0μg/단위 용량, 70.0μg/단위 용량, 80.0μg/단위 용량, 90.0μg/단위 용량, 100.0μg/단위 용량, 200.0μg/단위 용량, 300.0μg/단위 용량, 400.0μg/단위 용량, 500.0㎍/단위 용량, 600.0㎍/단위 용량, 700.0㎍/단위 용량, 800.0㎍/단위 용량, 900.0㎍/단위 용량, 1000.0㎍/단위 용량 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택되고, 또는 예를 들어 0.1 ㎍/ml 내지 1000.0 ㎍/ml이고, 바람직하게는 1 ㎍/ml, 2 ㎍/ml, 3 ㎍/ml, 5 ㎍/ml, 10 ㎍/ml, 20 ㎍/ml, 30 ㎍/ml, 40 μg/ml, 50μg/ml, 100μg/ml, 200μg/ml, 500μg/ml, 1000μg/ml이다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질인 경우, 면역 조성물 중 항원의 농도는 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량이다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 다량체(예: 동종 3량체)인 경우, 면역 조성물 중 항원의 농도는 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량이다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 면역원성 단편인 경우, 면역 조성물 중 항원의 농도는 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량이다.
일부 실시방식에서, 코로나바이러스 유래 항원이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 영역인 경우, 면역 조성물 중 항원의 농도는 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량이다.
일부 실시방식에서, 본 개시에 기재된 단위 용량은 부피로 표현되고, 0.1ml, 0.15ml, 0.2ml, 0.5ml, 1.0ml, 1.5ml, 2.0ml, 2.5ml, 3.0ml, 4.0ml, 5.0ml, 10.0ml, 20.0ml, 30.0ml, 40.0ml, 50.0ml, 60.0ml, 70.0ml, 80.0ml, 90.0ml, 100.0ml, 150ml，200ml，250.00ml, 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택된다. 기술자는 단위 용량이 너무 크거나 너무 작으면 임상 조작의 불편을 초래한다는 것을 이해하게 된다. 따라서, 본 개시의 면역 조성물/백신을 인류 피험자에게 주사하는 경우, 단위 용량은 바람직하게는 0.5ml 내지 1.0ml의 범위이다. 본 개시의 면역 조성물/백신이 인간 피험자에게 비강내 투여되는 경우, 단위 용량은 바람직하게는 0.15 ml 내지 0.2 ml 범위이다. 본 개시의 면역 조성물/백신이 인간 피험자에게 정맥내 투여되는 경우, 단위 용량은 바람직하게는 30.0 ml 내지 1000 ml 범위이다. 여기서 단위 용량이 부피로 표현되기는 하지만, 이것이 본 개시의 면역 조성물/백신이 액체 형태로만 존재할 수 있다는 것을 의미하지는 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시의 면역 조성물/백신이 고체(건조 분말 또는 동결건조 분말)로 제조되는 경우, 단위 용량의 부피는 건조 분말 또는 동결건조 분말의 재구성 부피를 의미한다.
일부 실시방안에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 젤라틴, 자당, 백설탕, 유당, 맥아당, 트레할로스, 포도당, 저분자 덱스트로스, 소르비톨, 폴리소르비톨 에스테르 20, 폴리소르비톨 에스테르 80, 염산 아르기닌, 만니톨 폴리에틸렌 글리콜, 인간 헤모알부민, 재조합 알부민, 카프릴산나트륨, 요소, 수산화알루미늄, 페놀 레드, 인산알루미늄, 스쿠알렌, 사포닌, 올리고뉴클레오티드, 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화나트륨, 티오황산나트륨, 인산이수소칼륨, 아스코르브산, 클로로포름, 페놀, 티메로살을 포함할 수 있다.
일부 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 생리학적으로 허용되는 완충액을 추가로 포함할 수 있고, 아세테이트, 트리스하이드록시메틸 아미노메테인, 중탄산염, 탄산염, 인산염 완충액에서 선택된다. 본 개시의 조성물에 사용하기에 적합한 완충액의 pH 값은 6.50, 6.60, 6.70, 6.80, 6.90, 7.00, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.30, 7.35, 7.40, 7.45, 7.50, 7.55, 7.60, 7.65, 7.70, 7.75, 7.80, 7.85, 7.90, 7.95, 8.00 및 두 점 사이의 범위에서 선택된다. 특정 실시방식에서, 완충액은 PBS이고 pH 값은 7.0 내지 8.0 범위 내에 있다.
일부 실시방식에서, 조성물 중 완충액의 농도는 5mM 내지 50mM, 구체적으로 5mM 내지 20mM이다. 언급할 수 있는 예는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50mM이다.
본 개시 약물 조성물 또는 백신을 제조한 후, 완충액의 pH는 다른 성분의 첨가에 따라 변하는 것을 배제하지 않는다. 완충액의 완충 능력을 감안하여, 일부 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신의 pH값은 적절한 범위에 제어되고, 예를 들어, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 7.4, 7.45, 7.5, 7.55, 7.6, 7.65, 7.7, 7.75, 7.8, 7.85, 7.9, 7.95, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위이다. 특정 실시방식에서, 조성물의 pH값은 7.0 내지 8.0의 범위이다.
본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 건조 분말, 액체 용액(예를 들어, 주사가능한 용액, 수용액 또는 생리 식염수 용액, 또는 현탁액, 연고, 액적, 에멀젼, 겔, 시럽 또는 슬러리, 에어로졸, 스프레이, 점비제), 정제, 코팅 정제, 마이크로캡슐, 좌약, 알약, 과립, 당의정, 캡슐로서 제조될 수 있다. 제조 방법은 일반적으로 Stanley APlotkin et al., Vaccine 4th edition W. B. Saunders Company 2003에 설명되어 있다. 바람직하게는, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 주사가능한 용액으로서 제조된다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 면역 조성물을 제공하고, 이는 상기 면역 조성물이 대응하는 건조 분말 또는 동결건조 분말의 형태이다. 기술자가 이해할 수 있는 것은 면역 조성물이 건조 분말 또는 동결 건조 분말 형태일 때 액체 형태의 면역 조성물과의 유일한 차이점은 수분 함량이라는 것이다. 하나의 예로서, 건조 또는 동결건조 분말 형태의 면역 조성물이 2 mg/ml PIC를 함유하는 경우, 기술자는 이 농도가 면역 조성물을 액체 형태로 재구성한 후의 PIC의 농도를 의미한다는 것을 알고 있다.
일부 실시방안에서, 다음을 포함하는 면역 조성물이 제공된다:
코로나바이러스 유래 항원,
0.5mg/ml 내지 2mg/ml PIC,
400 유닛/ml 내지 1200 유닛/ml 카나마이신,
0.01mg/ml 내지 0.1mg/ml 염화칼슘,
100mM 내지 200mM 염화나트륨,
5mM 내지 20mM 인산염 완충액.
일부 실시방안에서, 다음을 포함하는 면역 조성물이 제공된다:
코로나바이러스 유래 항원,
0.5mg/ml 내지 2mg/ml PIC,
400 유닛/ml 내지 1200 유닛/ml 카나마이신,
0.01mg/ml 내지 0.1mg/ml 염화칼슘,
100mM 내지 200mM 염화나트륨,
5mM 내지 20mM 인산염 완충액,
임의로 선택된, 100mM 내지 200mM 아르기닌 염산염,
임의로 선택된, 0.005% w/v 내지 0.05% w/v 폴리소르베이트 80,
임의로 선택된, 0. 1% w/w 내지 1. 0% w/w 인산알루미늄.
방법 및 용도
본 개시의 다른 측면에 따르면, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물 또는 백신의 제조에서의 상기PIC, 항생제(또는 폴리아미노 화합물) 및 양이온의 조합의 용도가 제공된다.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물 또는 백신의 제조에서 CN103405762A에 개시된 폴리뉴클레오타이드 보조제 조성물의 용도가 제공된다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물 또는 백신의 제조에서 PIC, 항생제(또는 폴리아미노 화합물), 양이온 및 바이러스의 조합의 용도가 제공된다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 본 개시의 면역 조성물 또는 백신의 용도가 제공된다.
보다 구체적으로, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 본 개시의 면역 조성물 또는 백신의 용도가 제공된다.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 또한 숙주 동물에서 면역 반응을 유도하기에 효과적인 양의 본 명세서에 기재된 면역 조성물을 동물에게 투여함을 포함하는, 면역 반응을 자극하는 방법이 포함한다. 상기 숙주 동물은 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 원숭이, 더욱 더 바람직하게는 인간이다. 본 개시는 또한 숙주 동물을 보호 반응을 유도하기에 효과적인 양의 본 명세서에 기재된 면역 조성물을 동물에게 투여함을 포함하는 바이러스에 대해 면역화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 숙주 동물은 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 원숭이, 더욱 더 바람직하게는 인간이다.
항원 또는 조성물에 대한 "면역 반응"은 관심 조성물에 존재하는 분자에 대한 대상체의 체액 및/또는 세포 면역 반응에서 발생하는 반응이다. "체액 면역 반응"은 항체 분자에 의해 매개되는 면역 반응을 말하고, "세포 면역 반응"은 T-림프구 및/또는 다른 백혈구에 의해 매개되는 면역 반응이다.
일부 특정 실시양태에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 수지상 세포에서 공자극 분자(예: CD80+, CD86+, CD40+)의 발현을 상향 조절하고, 수지상 세포를 활성화하고, 폐에서 사이토카인(예: TNF-α, IFN-γ, KC, IFN-alpha)의 발현을 증가시키고, IgG 항체(예: IgG1, IgG2a, IgG3) 역가를 증가시키고, IL-2 양성 세포의 비율을 증가시키고, IFN-γ 양성 세포의 비율을 증가시키고, 폐 바이러스 부하를 감소시키는 것 중 어느 하나 또는 조합을 선택하여 달성할 수 있다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 본 개시의 조성물 또는 백신을 피험자에게 투여함을 포함하는 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시방식에서, 조성물의 투여는 체계성(전신성이라고도 함) 또는 국부이다.
일부 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 비 경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 피내) 주사에 의해 투여된다.
다른 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 주사 이외의 수단(예를 들어, 기계장치로 상피 세포 장벽을 파괴하지 않는 방식)에 의해 피내 전달된다.
다른 실시방식에서, 면역 조성물은 직장, 질, 비강, 경구, 설하, 호흡기, 안구 또는 경피 경로에 의해 투여된다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물은 근육 내를 통해 투여된다.
일부 실시방식에서, 면역 조성물은 점비로 투여된다.
일부 실시방식에서, 흡입에 의한 투여는, 본 개시 약물 조성물/백신을 취입기, 분무기, 압력팩, 또는 가스 스프레이 도입의 방식을 사용할수 있다. 압력 팩은 적절한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소)와 함께 운반될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 공기 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다.
선택적으로, 흡입 또는 블로잉 투여의 경우, 본 개시 약물 조성물/백신은 건조 분말 형태의 조성물이고, 예를 들어, 컨디셔닝제와 유당 또는 전분과 같은 적절한 건조 분말 베이스의 분말 혼합물이다. 분말 혼합물은 단위 용량 형태로 캡슐 및 약통에 넣을 수 있고, 또는 예를 들어 젤라틴 포장에 넣을 수 있고, 약의 분말은 흡입기 또는 취입기를 통해 이러한 용기에서 투여할 수 있다. 비강 투여의 경우, 항체는 액체 스프레이 또는 점비제의 형태 예를 들어 플라스틱 분무기를 통해 투여할 수 있다.
일부 실시방식에서, 대상체는 하기에서 선택된 빈도로 본 개시의 면역 조성물 또는 백신을 피험자에게 월 1회, 월 2회, 월 3회, 월 4회, 월 5회, 월 6회, 월 7회, 월 8회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 3일에 1번, 3일에 2번, 3일에 3번, 이틀에 1회, 이틀에 2회, 하루에 1회, 하루에 2회에서 선택된 빈도로 투여한다.
일부 실시양태에서, 예방 또는 치료 방법은, SARS-CoV-2 항원을 포함하는 본 개시의 면역 조성물을 투여하는 것을 포함하지만, SARS-CoV-2 항원을 코딩하는 핵산 조성물을 투여하는 것도 가능하다. 당업자는 핵산 백신 및 핵산 백신 기술 및 단백질과 폴리펩티드 기반 기술의 개념, 응용 및 효과에 대해 잘 알고 있다. 핵산 기반 기술은 노출되거나 캡슐화된 스파이크 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 조직 및 세포에 직접 투여할 수 있다. 해당 기술은 이러한 핵산을 기반으로 수용 유기체의 세포에 의해 흡수되고 발현되어 면역원성 결정인자를 생성한다. 한 번 또는 여러 번 본 개시의 면역 조성물(예를 들어, SARS-CoV-2함유 스파이크 단백질)을 주입하면, 이런 단백질 기반 백신은 중화성 보호성 항체 의존성 면역 반응을 유도할 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 상기 예방 또는 치료 방법을 구현하기 위한 약 케이스가 제공되며, 이는 적어도 하나의 용기를 포함하고, 상기 용기는 본 개시의 면역 조성물 또는 백신을 포함한다. 다른 용기안의 조성물의 구성 및/또는 양은 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 멸균 액체내에서 제조되고, 멸균 용기(예를 들어, 튜브, 병, 앰플, 주사기)내에 담는다. 다른 실시방식에서, 본 개시의 면역 조성물 또는 백신은 건조 분말 또는 동결건조 분말 형태로 용기에 담는다. 사용하기 전에 액체 형태로 조제한다.
일부 실시방식에서, 본 개시의 약 케이스에는 바늘, 주사용수, 사용설명서에서 선택된 하나 또는 이의 조합도 포함되어 있다.
도 1은 본 개시 약물 조성물이 유기체 DC를 활성화여 공동자극 분자의 생성을 상향 조절함을 나타내며;
도 2A 내지 도 2B는 본 개시의 약물 조합물을 마우스에 점비 투여한 후 폐의 사이토카인 농도를 효과적으로 증가시킴을 나타내며;
도 3는 IgG 아형 항체 역가를 나타내며;
도 4는 토끼 혈청 중 항 코로나바이러스 S 단백질의 IgG 항체 역가를 나타내며;
도 5는 상이한 약물 조성물에 의해 유도하여 생성된 중화 항체 역가가 상이함을 나타내며;
도 6a 내지 도 6d는 IL-2 및 IFN-γ를 발현하는 세포의 비율을 나타내며;
도 7는 마우스의 공독후 폐의 바이러스 적재량을 나타내며;
도 8은 마우스의 공독후 폐의 바이러스 적재량을 나타낸다.
도 2A 내지 도 2B는 본 개시의 약물 조합물을 마우스에 점비 투여한 후 폐의 사이토카인 농도를 효과적으로 증가시킴을 나타내며;
도 3는 IgG 아형 항체 역가를 나타내며;
도 4는 토끼 혈청 중 항 코로나바이러스 S 단백질의 IgG 항체 역가를 나타내며;
도 5는 상이한 약물 조성물에 의해 유도하여 생성된 중화 항체 역가가 상이함을 나타내며;
도 6a 내지 도 6d는 IL-2 및 IFN-γ를 발현하는 세포의 비율을 나타내며;
도 7는 마우스의 공독후 폐의 바이러스 적재량을 나타내며;
도 8은 마우스의 공독후 폐의 바이러스 적재량을 나타낸다.
"항원"이란 이가 숙주에 침입했을 때 숙주의 면역계에 인식되어 면역반응을 유도할 수 있는 모든 물질(예를 들어, 단백질, 펩티드, 암세포, 당단백질, 당지질, 생 바이러스, 사멸된 바이러스, DNA 등)을 의미한다. 항원은 정제되거나 정제되지 않은 형태로 제공될 수 있다. 본 출원에서 항원은 병원체의 단백질, 재조합 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질 및 폴리뉴클레오타이드, 생 바이러스, 재조합 바이러스, 약독화 또는 불활성화 바이러스를 포함한다.
면역원성 단편은 상기 "항원"의 일부(예를 들어 항원이 단백질 또는 폴리펩티드인 경우, 면역원성 단편은 해당 단백질 또는 폴리펩티드의 전장이 아닌 펩티드 단편임)를 가리키고, 이는 숙주의 면역 체계에 의해 인식되어 면역 반응을 유도하는 능력(전부 혹은 부분)을 여전히 보류하고 있다.
불활성화는 바이러스의 병원성 능력과 번식 능력을 제거하면서도 인체를 자극하여 면역 반응을 일으키는 능력을 여전히 유지하는 것을 의미한다. 바이러스를 불활성화 하는 방법은 업계에서 잘 알려져 있다. 모든 일반적으로 사용되는 방법은 바이러스를 불활성화 시키는 데 사용할 수 있으며 바이러스 종류에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 바이러스를 불활성화 시키는 방법은, 광반응성 화합물, 산화제, 방사선(예를 들어 UV 방사선, 감마 방사선), 리보플라빈과 UV방사선의 조합, 용제-세제 처리 (예를 들어 유기 용매 트리-N-부틸-포스페이트 및 트윈 80(Tween80) 세제로 처리), 폴리에틸렌 글리콜 처리, 저온살균(열처리), 낮은 pH 처리, 효소 처리(펩신 또는 트립신), 메틸렌 블루 라이트 트리트먼트, 디메틸메틸렌블루와 가시광선으로 처리, 소랄렌 유도체 S-59와 UVA 조사로 처리를 이용하는 것을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
약독, 약독의 바이러스는 여전히 살아 있지만, 제조 과정에서 바이러스는 질병을 유발하는 능력을 상실하지만 여전히 번식능력 및 인체가 면역 반응을 생성하는 것을 자극하는 능력을 보류한다.
본 명세서에서, 스파이크 단백질(스파이크 또는 S 단백질)이라는 용어는 이의 변이체의 범주를 포함한다. 스파이크 단백질의 변이체는 천연 스파이크 폴리펩티드와 실질적으로 동종인 폴리펩티드를 말하지만, 하나 또는 여러개의 아미노산의 결실, 삽입 또는 치환으로 인해 천연 스파이크 단백질과 상이한 아미노산 서열을 갖는다. 변이체는 보존적 치환의 서열을 포함할 수 있으며, 보존적 치환은 주어진 아미노산 잔기가 유사한 생화학적 특성을 갖는 잔기로 치환되는 것을 의미한다. 이러한 보존적 치환은 공지되어 있으며, 보존적 치환의 예에는, 지방족 잔기의 서로 간의 치환, 예를 들어 Ile, Val, Leu 또는 Ala 사이의 서로 대체; 또는 극성 잔기의 서로 간의 치환, 예를 들어 Lys와 Arg 사이, Glu와 Asp 사이 및 Gln과 Asn 사이가 포함된다. 본 발명은 또한 천연 발생 스파이크 폴리펩티드 변이체를 포함한다. 이러한 변이체의 예는 대체 mRNA 스플라이싱 이벤트 또는 스파이크 폴리펩티드의 프로테아제 절단에 의해 생성된 단백질이다. 단백질 분해 작용의 변이에 기인할 수 있는 것은, 예를 들어 다른 유형의 숙주 세포에서 발현 후 발생하는 말단의 차이를 포함하는데, 이것은 스파이크 폴리펩티드 단백질이 분해되어 하나 또는 여러 개의 말단 아미노산이 제거되어 발생된다.
본 개시의 SARS-CoV-2 항원이 단백질 또는 폴리펩티드인 경우, 다량체(동종 다량체 또는 이종 다량체)의 형태로 제조될 수 있고, 예를 들어 2량체, 3량체, 4량체, 5량체와 같으나 이에 국한되지 않고, 따라서 항원 노출에 대한 더 많은 기회를 제공한다. 특정 예에서 기술자는 SARS-CoV-2 항원의 N 또는 C 말단에 한 단락의 폴드(fold)가 융합되는데, 이 단락의 폴드(fold)는 항원이 다량체의 형태를 형성하는 데 도움이 된다. 이러한 폴드(fold)는 당업계에 잘 알려져 있고 본 출원의 항원의 올바른 폴드(fold)에 영향을 미치지 않으며 면역원성에 영향을 미치지도 않는다. 예시로 3량체화에 사용될 수 있는 폴드(fold)는 단백질 또는 펩티드와 연결(융합이라고도 함) 되는 경우, 3량체 구조의 형성을 허용한다. 본 개시에서, 임의의 공지된 3량체화 폴드(fold)/도메인이 사용될 수 있다. 3량체화 폴드(fold)/도메인의 예는 HIV-Igp41 3량체화 도메인, SIVgp41 3량체화 도메인, 에볼라 바이러스 gp-2 3량체화 도메인, HTLV-Igp-21 3량체화 도메인, T4 피브리틴 3량체화 도메인, 효모 열 충격 전사 인자 3량체화 도메인 및 인간 콜라겐 3량체화 도메인을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 다른 예를 들어, CN111560074A에서 24량체 나노항원은 HP_Ferritin의 자가 조립에 의해 형성될 수 있고, CN111607605A는 LTB26의 5량체로 자가조립할 수 있는 특성을 이용하여 융합 단백질의 5량체를 얻었다.
본 개시에서 사용된 용어 "단위 용량"은 실체가 분리된 단위를 의미하며, 피험자 개인에게 사용되는 단위 용량으로 적합한 단위 용량이다. 각 단위에는 소정량의 본 개시의 조성물이 함유되어 있고, 해당 소정 량은 약학적/생리학적으로 허용되는 희석제, 지지제(supporting agent) 또는 담체와 함께 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양을 나타낸다.
본 명세서의 용어 조성물의 "유효량" 은 무독성이지만 면역 반응과 같은 원하는 반응을 제공하고 상응하는 예방/치료 효과를 낼 수 있는 조성물의 양을 의미한다. 필요한 정확한 양은 피험자에 따라 다르고, 그들의 종, 연령, 대상의 전반적인 조건, 치료할 질병의 중증도 및 관심 있는 특정 고분자, 투여 방식 등에 따라 다르다. 특정 예에서 적합한 "유효량"은 동물 연구에 의한 인간 피험자의 유효량 측정과 같은 일상적인 실험 방법을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 "치료하는"이라는 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 해당 효과는 질병 또는 그 증상을 완전히 및/또는 부분적으로 예방한다는 의미에서 예방적 성질일 수 있고, 및/또는 해당 효과는 질병 및/또는 질병으로 인한 부정적인 영향을 완전히 및/또는 부분적으로 안정화 또는 치료한다는 면에서 의료적 성질을 가질 수 있다.
본 명세서에서 수치 범위를 설명할 때 사용되는 표현은 "…내지…", "범위 내"또는 "범위 사이"는 끝점 값을 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 약물 조성물, 약물, 면역 조성물, 백신은 호환 사용이 가능하다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 본 개시의 동물 실험 작업은 "실험 동물 관리조례", "실험동물 선대에 관한 지도적 의견" 및 국가 표준 GB/14925에 따라 수행된다.
실시예 1: 본 개시 약물 조성물 1의 제조 방법
1. 항원: 재조합 신종 코로나바이러스 S-3량체 단백질.
2. 본 개시 약물 조성물은 다음과 같은 조성에 따라 제조된다:
본 개시 약물 조성물 1(단위 용량 1ml)은 다음을 포함한다:
재조합 신종 코로나바이러스S-3량체 단백질(2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg 및 20μg), PIC(1mg/ml), 카나마이신(800단위/ml), 및 염화칼슘(0. 0472mg/ml).
상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| 재조합 신종 코로나바이러스 S-3량체 단백질 | 2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg, 20μg, |
2.5μg/ml, 5μg/ml, 6μg/ml, 10μg/ml, 20μg/ml, |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150 mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043 M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017 M |
실시예 2: 본 개시 약물 조성물 2의 제조 방법
1. 항원: 재조합 신종 코로나바이러스 S-3량체 단백질.
2. 본 개시 약물 조성물은 다음과 같은 조성에 따라 제조된다:
본 개시 약물 조성물 2(단위 용량 1ml)은 다음을 포함한다:
재조합 신종 코로나바이러스S-3량체 단백질(2.5μg, 5μg, 10μg 및 20μg), PIC(1mg/ml),
카나마이신(800단위/ml),
염화칼슘(0.0472mg/ml),
아르기닌 염산염(140mM),
폴리소르베이트 80(0.01% w/v).
상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| 재조합 신종 코로나바이러스 S-3량체 단백질 | 2.5μg, 5μg, 10μg, 20μg, |
2.5μg/ml, 5μg/ml, 10μg/ml, 20μg/ml, |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 아르기닌 염산염 | 29.492mg | 140mM |
| 폴리소르베이트 80 | 0.1mg | 0.01%w/v |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017M |
실시예 3: 본 개시 약물 조성물 3의 제조 방법
1. 항원: 재조합 신종 코로나바이러스 S1 단백질.
2. 본 개시 약물 조성물은 다음과 같은 조성에 따라 제조된다:
본 개시 약물 조성물 3(단위 용량 1ml)은 다음을 포함한다:
재조합 신종 코로나바이러스 S1단백질(2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg 및 20μg), PIC(1mg/ml), 카나마이신(800단위/ml), 및 염화칼슘(0.0472mg/ml).
상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| 재조합 신종 코로나바이러스 S1 단백질 | 2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg, 20μg, |
2.5μg/ml, 5μg/ml, 6μg/ml, 10μg/ml, 20μg/ml, |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017M |
실시예 4: 본 개시 약물 조성물 4의 제조 방법
1. 항원: 재조합 신종 코로나바이러스 RBD단백질(즉, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 RBD 영역).
2. 본 개시 약물 조성물은 다음과 같은 조성에 따라 제조된다:
본 개시 약물 조성물 4(단위 용량 1ml)은 다음을 포함한다:
재조합 신종 코로나바이러스 RBD단백질(2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg 및 20μg), PIC(1mg/ml), 카나마이신(800단위/ml), 및 염화칼슘(0.0472mg/ml).
상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| 재조합 신종 코로나바이러스 RBD 단백질 | 2.5μg, 5μg, 6μg, 10μg, 20μg, |
2.5μg/ml, 5μg/ml, 6μg/ml, 10μg/ml, 20μg/ml, |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017M |
실시예 5: 본 개시 약물 조성물 5의 제조 방법
본 개시 약물 조성물 5(단위 용량 1ml)은 다음을 포함한다:
PIC(1mg/ml), 카나마이신(800단위/ml), 및 염화칼슘(0.0472mg/ml).
상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017M |
실시예 6: 본 개시 약물 조성물 6의 제조 방법
1. 항원: 불활성화 및 정제된 신종 코로나바이러스.
2. 본 개시 약물 조성물 6(단위 용량 1ml)은 다음과 같은 조성에 따라 제조되고,
불활성화 및 정제된 신종 코로나바이러스(600활성 단위), PIC(1mg/ml), 카나마이신(800단위/ml), 염화칼슘(0.0472mg/ml), 및 알루미늄 포스페이트(알루미늄 함량 0.5% w/w). 상기 조성물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 완충액(염화나트륨 150mM, 인산이나트륨 0.0043M 및 인산이수소나트륨 0.0017M)에서 조제되었다.
| 성분 | 용량(1ml) | 농도 |
| 불활성화 및 정제신종 코로나바이러스 | 600활성단위 | 600활성단위/mL |
| PIC | 1mg | 1mg/ml |
| 카나마이신 | 800단위 | 800단위/ml |
| 염화칼슘 | 0.0472mg | 0.0472mg/ml |
| 알루미늄 인산염 | 0.005ml | 0.5%w/w |
| 염화나트륨 | 8.77mg | 150mM |
| 인산이나트륨 | 0.61mg | 0.0043M |
| 인산이수소나트륨 | 0.204mg | 0.0017M |
시험예 1: 본 개시 약물 조성물 5는 유기체의 수지상 세포를 활성화하여 공자극 분자를 상향 조절한다.
방법: C57BL/6 마우스 골수 유래 수지상 세포(BMDC)를 사용하여 체외에서 18시간 동안 본 개시 약물 조성물 5와 공동 인큐베이션하였다. CD80+, CD86+ 및 CD40+ 세포의 비율 및 평균 형광 강도는 유세포 분석기에 의해 검출되었다.
결과: 도 1에 나타난 바와 같이, 본 개시 약물 조성물 5가 마우스 BMDC와 작용한 후, CD80+세포의 비율은 59.82%에서 90.66%로 증가했고, CD86+세포의 비율은 11.70%에서 38.66%로 증가했으며, CD40+세포의 비율은 16.98%에서 58.62%로 증가하여 공동 자극 분자 생성을 크게 상향 조절하였다.
결론: 본 실험을 통해 개시내용의 약물 조성물 5가 유기체의 수지상 세포가 공동자극 분자를 상향 조절하고 수지상 세포의 활성화를 촉진하도록 유의하게 유도할 수 있음을 증명한다.
시험예 2: 본 개시 약물 조성물 5는 점비 투여한 후 폐 내부의 사이토카인 농도를 효과적으로 높일 수 있다
방법: 마우스에 PBS 또는 본 개시 약물 조성물 5를 각각 점비로 투여하고 지정된 시간에 사형시켰다. 폐 조직을 수집하고 Bio-plex 단백질 어레이 시스템을 사용하여 샘플의 TNF-α, IFN-γ 및 KC에 대해 반복적으로 테스트하고, ELISA 키트를 사용하여 IFN-alpha를 검출했다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 |
| PBS | 50μl/마리 | i.n.. |
| 본 개시 약물 조성물5 | 50μl/마리 | i.n. |
결과: 도 2A 내지 2B를 참조.
결론: 본 개시 약물 조성물5를 마우스에 점비 투여한 후, 마우스 폐의 사이토카인인 TNF-α, IFN-γ, KC, IFN-alpha가 현저하게 증가하였고, 마우스에 비강 투여하면 호흡기의 선천 면역을 효과적으로 활성화하여 면역 세포가 사이토카인과 케모카인을 생성하도록 하는데, 이러한 사이토카인 및 케모카인은 마우스 호흡기관에서 바이러스 복제의 억제와 관련이 있다.
시험예 3: 본 개시 약물 조성물 1은 마우스에서 신종 코로나바이러스의 S1 단백질에 대한 IgG 항체(IgG1, IgG2a, IgG3)의 생성을 효과적으로 유도할 수 있다
방법: 본 개시 약물 조성물 1을 이용하여 마우스를 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, ELISA법으로 마우스의 혈청 중 신종 코로나바이러스 S1 단백질에 대한 IgG 항체 아형의 역가를 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） |
| 본 발명 약물 조성물 1 (항원 10㎍) | 0.1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7, 14일째에 각각 1회 면역 | 8 |
결론: 본 개시 약물 조성물은 혈청 중 항 신종 코로나바이러스S1 단백질의 IgG 아형 항체 역가를 현저하게 증가시킬 수 있다(도 3).
시험예 4: 본 개시 약물 조성물 1은 토끼에서 신종 코로나바이러스 S 단백질에 대한 IgG 항체를 생성하는 것을 효과적으로 유도할 수 있다.
본 개시 약물 조성물 1을 사용하여 토끼를 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, 토끼의 혈청 내 항 신종 코로나바이러스 S 단백질의 IgG 항체 역가를 ELISA로 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） | |
| 본 발명 약물 조성물 1(항원 5㎍) |
1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7일째에 각각 1회 면역 | 5 | |
결론: 본 개시 약물 조성물은 토끼 혈청 중 항 신종 코로나바이러스 S단백질의 IgG 항체 역가를 현저하게 증가시킬 수 있다(도 4).
시험예 5: 본 개시 약물 조성물 1, 3-4는 토끼에서 항 신종 코로나바이러스 중화항체의 생성을 효과적으로 유도할 수 있다
방법: 본 개시 약물 조성물 1, 3-4을 사용하여 각각 토끼를 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, 슈도바이러스 중화 검정을 사용하여 토끼 혈청에서 중화 항체 역가를 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） |
| 본 개시 약물 조합물1（항원6μg） |
1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7, 14일째에 각각 1회 면역 | 3 |
| 본 개시 약물조합물 3 （항원 6μg） |
1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7, 14일째에 각각 1회 면역 | 3 |
| 본 개시 약물조합물 4 （항원 6μg） |
1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7, 14일째에 각각 1회 면역 | 3 |
결론: 본 개시 약물 조성물 1, 3-4는 토끼 혈청 중의 중화항체의 역가를 현저하게 증결시킬 수 있고, 또한 다른 약물 조성에 의해 유도되는 중화항체 역가는 다르다 (도 5).
시험예 6: 본 개시 약물 조성물 2는 마우스에서 신종 코로나바이러스 특이적 세포 면역 반응의 생성을 효과적으로 유도한다
방법: 본 개시 약물 조성물 2를 사용하여 각각 마우스를 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, Elispot 법을 사용하여 항원특이세포의 면역 반응을 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） |
| 본 개시 약물 조합물2（항원2.5μg, 5μg和10μg） |
0.1 ml/마리 | i. m. | 제0, 7, 14일째에 각각 1회 면역 | 8 |
결론: 본 개시 약물 조성물 2는 마우스의 세포 면역 반응을 유의하게 개선할 수 있고, IL-2, IFN-γ를 발현하는 세포의 비율(결과는 도 6A 내지 도 6D 참조)을 현저하게 증가시킬 수 있다.
시험예 7: 본 개시 약물 조성물 1은 hACE2 마우스 중 신종 코로나바이러스 부하를 효과적으로 감소시킨다
방법: 본 개시 약물 조성물 1을 사용하여 hACE2 형질전환 마우스(6주령, 18내지26g, SARS-CoV-2에 감염된 hACE2 형질전환 마우스 모델)를 면역시키고, 1차면역 후 14일동안 SARS-CoV-2를 사용하여 점비 공독을 수행하고, 공독 5일후 폐 조직을 수집하여 폐의 바이러스 부하를 검출했다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 공독 시간 | 공독 용량 및 부피 | 수량 （마리） |
| 본 개시 약물 조성물1（항원 5μg） | 200μl/마리 | i.m. | 제 0, 7일째에 각각 1회 면역 | 1차 면역 후 14일에 공독 | 105TCID50/마리 50μl |
6 |
결론: 본 개시 약물 조성물 1은 공독 후 마우스의 폐의 바이러스 부하를 현저히 감소시킬 수 있고, 폐 염증을 어느 정도 완화시킬 수 있으며, 우수한 예방 효과를 갖는다(결과는 도 7 참조).
시험예 8: 본 개시 약물 조성물 2는 hACE2 마우스에서 신종 코로나바이러스 부하를 효과적으로 감소시킨다
방법: SARS-CoV-2를 사용하여, hACE2 마우스에 대해 점비 공독을 수행하고, 동시에, 본 개시 약물 조성물 2를 투여하고, 공독 5일 후에 폐 조직을 수집하여 폐의 바이러스 부하를 검출했다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 공독시간 | 공독 용량 및 부피 | 수량（마리） |
| 본 개시 약물 조성물 2（항원10μg） | 200μl/마리 | i.m. | 공독 전 5일동안 지속적으로 투여하고, 공독후 4일째까지 하고 면역 중지 | 1차 면역후의 6일째 | 0.5*106 TCID50/마리 50μl |
6 |
결론: 본 개시 약물 조성물 2는 공독 후 마우스의 폐의 바이러스 부하를 현저히 감소시킬 수 있고, 우수한 치료 효과를 갖는다(결과는 도 8 참조).
시험예 9: 본 개시 약물 조성물 2는 사이노몰구스 원숭이가 신종 코로나바이러스 S 단백질에 대한 IgG 항체를 생산하도록 효과적으로 유도할 수 있다
방법: 본 개시 약물 조성물 2를 사용하여 사이노몰구스 원숭이를 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, 사이노몰구스 원숭이의 혈청 중 신종 코로나바이러스 S 단백질에 대한 IgG 항체가를 ELISA로 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） |
| 본 개시 약물 조성물 2（저용량 항원10μg） | 1ml/마리 | i.m. | 제1, 8, 15, 29일째에 각각 1회 면역 | 5 |
| 본 개시 약물 조성물 2（고용량 항원30μg） | 3ml/마리 | i.m. | 제1, 8, 15, 29일째에 각각 1회 면역 | 5 |
결론: 본 개시 약물 조성물은 사이노몰구스 원숭이의 혈청 중 항 신종 코로나바이러스 S 단백질의 IgG 항체 역가를 현저하게 증가시킬 수 있다. 본 개시의 저용량 약물 조성물 2 및 본 개시의 고용량 약물 조성물 2의 동물은 2차 접종 후 1주일(D15, 3차 투여 전)에 특이적인 IgG 항체를 검출할 수 있으며, 발병률은 각각 10/10 및 10/10이었고, 항체 역가의 범위는 1:1600 내지 >1:102400였다. 투여 횟수가 증가함에 따라 저용량 및 고용량 그룹에서 동물 특이적 IgG 항체 역가가 현저하게 증가하였다. 약물 중단하고 4주 회복 후(D57), 저용량 및 고용량 그룹의 모든 동물의 특이적 IgG 항체 역가는 감소하지 않았다.
시험예 10: 본 개시 약물 조성물 6은 토끼에서 항 신종 코로나바이러스 중화항체의 생성을 효과적으로 유도할 수 있다
방법: 본 개시 약물 조성물6을 사용하여 토끼를 각각 면역시키고, 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고, SARS-CoV-2 야생주의 중화 시험을 통해 토끼 혈청 중의 중화항체 역가를 검출하였다.
| 샘플 | 투여 용량 | 투여 방식 | 면역 시간 | 수량（마리） | |
| 본 개시 약물 조합물6（항원：600활성단위） |
1 ml/마리 | i.m. | 제0, 7일째에 각각 1회 면역 | 3 | |
결론: 본 개시 약물 조성물6은 토끼 혈청 중의 중화 항체 역가를 유도할 수 있다.
본 개시가 제공하는 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 감염 예방 및 치료용 조성물은 다음과 같은 효과를 얻을 수 있다:
1. 약효가 좋고 치료효과가 현저하고, 본 개시 약물 조성물은 인터페론 조절 인자 3 및 NF-
B를 활성화할 수 있고, I형 인터페론 및 전염증 인자의 발현을 상향 조절하고, 신체의 선천적 및 후천적 면역을 활성화하고, 중요한 항 바이러스 역할을 한다. 여러 동물 실험 결과는 본 개시 약물 조성물이 동물의 호흡기관에서 바이러스 역가 부하를 효과적으로 감소시킬 수 있음을 보여준다.
2. 예방과 치료 효과를 동시에 볼 수 있다.
3. 제형이 유연하여 주사제를 사용할 수 있어, 효과가 빠르고 안정적이며, 약액은 직접 조직에 주입되고, pH, 효소, 식품 등에 영향을 받지 않으며, 초회통과 효과가 없고 약의 함량이 쉽게 소실되지 않아 치료효과가 안정적이며 위기환자 구조에 사용할 수 있다. 스프레이 제형으로도 사용될 수 있는데, 이는 투여가 편리하고 환자가 쉽게 받아들이고 점막을 통해 빠르게 흡수되고 효력이 빠르며 환자의 순응성이 좋다.
Claims (14)
- 면역 조성물에 있어서,
폴리이노신산-폴리사이티딜산(PIC),
항생제 또는 폴리아미노 화합물,
양이온, 및 임의로 선택된, 코로나바이러스 유래 항원을 포함하고;
상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2 또는 그의 변종이고;
바람직하게는, 상기 항생제는 토브라마이신, 안트라사이클린, 부티로신 설페이트, 겐타마이신, 하이그로마이신, 아미카신, 카나마이신, 네브라마이신, 베타-락탐류, 메타크릴아마이드, 네오마이신, 퓨로마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토조토신 중 하나 또는 이들 조합에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 폴리아미노 화합물은 아르기닌 염, 스페르미딘, N-(3-아미노프로필), N-(3-아미노프로필)-1, 4-부탄디아민, 아르기닌, 스페르민, OS-디메틸아미노 포스포로티오에이트, 폴리리신, 아미노글리코시드 중 하나 또는 이들 조합에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 양이온은 2가 양이온이고, 보다 바람직하게는, 상기 양이온은 칼슘, 카드뮴, 리튬, 마그네슘, 세륨, 세슘, 크롬, 코발트, 중수소, 갈륨, 요오드, 철, 아연 중 하나 또는 이들 조합에서 선택되고; 가장 바람직하게는, 상기 양이온은 칼슘 이온이고,
바람직하게는, 상기 코로나바이러스 유래 항원은 불활성화된 바이러스 SARS-CoV-2, 약독화 된 바이러스 SARS-CoV-2, 피험자에서 번식할 수 없는 바이러스 SARS-CoV-2, SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 면역원성 단편, M 단백질 또는 그의 면역원성 단편, N 단백질 또는 그의 면역원성 단편, E 단백질 또는 그의 면역원성 단편, SARS-CoV-2의 구조에 따라 설계된 단백질, 펩티드, RNA, DNA중 하나 또는 이들 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스 유래 항원이 불활성화된 바이러스 SARS-CoV-2, 약독화된 바이러스 SARS-CoV-2 또는 피험자에서 번식할 수 없는 바이러스 SARS-CoV-2인 경우,
상기 PIC에 대한 상기 코로나바이러스 유래 항원의 비율은, 1활성 단위/50μg, 1활성 단위/60μg, 1활성 단위/70μg, 1활성 단위/80μg, 1활성 단위/90μg, 1활성 단위/100μg, 1활성 단위/125μg, 1활성 단위/200μg, 1활성 단위/250μg, 1활성 단위/300μg, 1활성 단위/350μg, 1활성 단위/400μg, 1활성 단위/450μg, 1활성 단위/500μg, 1활성 단위/550μg, 1활성 단위/600μg, 1활성 단위/700μg, 1활성 단위/800μg, 1활성 단위/1000μg, 1활성 단위/1500μg, 1활성 단위/2000μg, 1활성 단위/2500μg, 1활성 단위/3000μg, 1활성 단위/4000μg, 1활성 단위/5000μg, 1활성 단위 6000μg, 1활성 단위/7000μg, 1활성 단위/8000μg, 1활성 단위/9000μg, 1활성 단위/10000μg 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위 중 어느 하나에서 선택 되고;
또는, 상기 코로나바이러스 유래 항원이, SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 면역원성 단편, M 단백질 또는 그의 면역원성 단편, N 단백질 또는 그의 면역원성 단편, E 단백질 또는 그의 면역원성 단편, SARS-CoV-2의 구조에 따라 설계된 단백질, 펩티드, RNA, DNA 중 어느 하나에서 선택되는 경우, 상기 PIC에 대한 상기 항원의 비율은, 1μg/10μg, 1μg/20μg, 1μg/30μg, 1μg/40μg, 1μg/50μg, 1μg/60μg, 1μg/70μg, 1μg/80μg, 1μg/90μg, 1μg/100μg, 1μg/125μg, 1μg/200μg, 1μg/250μg, 1μg/300μg, 1μg/350μg, 1μg/400μg, 1μg/450μg, 1μg/500μg, 1μg/550μg, 1μg/600μg, 1μg/700μg, 1μg/800μg, 1μg/1000μg, 1μg/1500μg, 1μg/2000μg, 1μg/2500μg, 1μg/3000μg, 1μg/4000μg, 1μg/5000μg, 1μg/6000μg, 1μg/7000μg, 1μg/8000μg, 1μg/9000μg, 1μg/10000μg 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항에 있어서,
면역 조성물 중 상기 PIC의 농도는 250㎍/단위 용량 내지 5000㎍/단위 용량이고,
바람직하게는 면역 조성물 중 상기 PIC의 농도는 250㎍/단위 용량, 500㎍/단위 용량, 1000㎍/단위 용량, 1500㎍/단위 용량, 2000㎍/단위 용량, 3000㎍/단위 용량, 4000㎍/단위 용량, 5000㎍/단위 용량 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 코로나바이러스 유래 항원이 불활성화된 바이러스 SARS-CoV-2, 약독화된 바이러스 SARS-CoV-2, 또는 피험자에서 번식할 수 없는 바이러스 SARS-CoV-2인 경우, 면역 조성물 중의 상기 코로나바이러스 유래 항원의 농도는 0.1 활성 단위/단위 용량 내지 100.0 활성 단위/단위 용량이고;
바람직하게는, 0.5 활성 단위/단위 용량, 1.0 활성 단위/단위 용량, 1.5 활성 단위/단위 용량, 2.0 활성 단위/단위 용량, 2.5 활성 단위/단위 용량, 3.0 활성 단위/단위 용량, 3.5 활성 단위/단위 용량, 4.0 활성 단위/단위 용량, 5.0 활성 단위/단위 용량, 6.0 활성 단위/단위 용량, 7.0 활성 단위/단위 용량, 8.0 활성 단위/단위 용량, 9.0 활성 단위/단위 용량, 10.0 활성 단위/단위 용량, 15.0 활성 단위/단위 용량, 20.0 활성 단위/단위 용량, 30.0 활성 단위/단위 용량, 40.0 활성 단위/단위 용량, 50.0 활성 단위/단위 용량, 60.0 활성 단위/단위 용량, 70.0 활성 단위/단위 용량, 80.0 활성 단위/단위 용량, 90.0 활성 단위/단위 용량, 100.0 활성 단위/단위 용량, 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위 중 어느 하나에서 선택되고;
혹은, 상기 코로나바이러스 유래 항원이 SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 면역원성 단편, M 단백질 또는 그의 면역원성 단편, N 단백질 또는 그의 면역원성 단편, E 단백질 또는 그의 면역원성 단편, SARS-CoV-2의 구조에 따라 설계된 단백질, 펩티드, DNA, RNA에서 선택되는 경우, 면역 조성물 중 그의 농도는 0.1㎍/단위 용량 내지 1000.0㎍/단위 용량이고;
바람직하게는, 0.5㎍/단위 용량, 1.0㎍/단위 용량, 2.0㎍/단위 용량, 3.0㎍/단위 용량, 4.0㎍/단위 용량, 5.0㎍/단위 용량, 6.0㎍/단위 용량, 7.0μg/단위 용량, 8.0μg/단위 용량, 9.0μg/단위 용량, 10.0μg/단위 용량, 15.0μg/단위 용량, 20.0μg/단위 용량, 30.0μg/단위 용량, 40.0μg/단위 용량, 50.0μg /단위 용량, 60.0μg/단위 용량, 70.0μg/단위 용량, 80.0μg/단위 용량, 90.0μg/단위 용량, 100.0μg/단위 용량, 200.0μg/단위 용량, 300.0μg/단위 용량, 400.0μg/단위 용량, 500.0㎍/단위 용량, 600.0㎍/단위 용량, 700.0㎍/단위 용량, 800.0㎍/단위 용량, 900.0㎍/단위 용량, 1000.0㎍/단위 용량 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제3항 또는 제 4항에 있어서,
상기 단위 용량은 0.1ml, 0.15ml, 0.2ml, 0.5ml, 1.0ml, 1.5ml, 2.0ml, 2.5ml, 3.0ml, 4.0ml, 5.0ml, 10.0ml, 20.0ml, 30.0ml, 40.0ml, 50.0ml, 60.0ml, 70.0ml, 80.0ml, 90.0ml, 100.0ml, 150.0ml, 200.0ml, 250.0ml, 및 상기 임의의 두 점 사이의 범위 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 조성물에는,
젤라틴, 자당, 백설탕, 유당, 맥아당, 트레할로스, 포도당, 저분자 덱스트로스, 소르비톨, 폴리소르비톨 에스테르 20, 폴리소르비톨 에스테르 80, 염산 아르기닌, 만니톨 폴리에틸렌 글리콜, 인간 헤모알부민, 재조합 알부민, 카프릴산나트륨, 요소, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 스쿠알렌, 사포닌, 올리고뉴클레오티드, 페놀 레드, 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화나트륨, 티오황산나트륨, 인산이수소칼륨, 아스코르브산, 클로로포름, 페놀, 티메로살 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아세테이트, 트리스하이드록시메틸 아미노메테인, 중탄산염, 탄산염, 인산염 완충액 중 어는 하나로 선택되는 생리학적으로 허용되는 완충액을 더 포함하고, 바람직하게는, 완충액 농도는 5mM 내지 50mM이고, 바람직하게는 5mM 내지 20mM이고, 바람직하게는 상기 면역 조성물의 pH는 6 내지 9인 것을 특징으로 하는 면역 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태로 제조될 수 있으며;
상기 액체 투여 형태는 주사 용액, 현탁액, 스프레이, 에어로졸, 점비제, 연고, 에멀젼, 점적액, 시럽, 젤 중 어느 하나로부터 선택되고;
고체 투여 형태는 건조 분말, 동결건조 분말, 정제, 캡슐, 좌약, 과립, 당의정 중 어느 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기PIC는 분자량에서 이형질이고, 분자량이 50,000 달톤 내지 1,200,000 달톤이고, 또는 상기 PIC는 분자량에서 이형질이고, 침전 계수 단위는 5.0 내지 24.0 인 것을 특징으로 하는 면역 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역 조성물 중 항생제 또는 폴리아미노 화합물의 농도는 400U/단위 용량 내지 1200U/단위 용량이고, 바람직하게는, 400U/단위 용량, 500U/단위 용량, 600U/단위 용량, 700U/단위 용량, 800U/단위 용량, 900U/단위 용량, 1000U/단위 용량, 1100U/단위 용량, 1200U/단위 용량이고;
면역 조성물 중 상기 양이온의 농도는 0.01mg/단위 용량 내지 0.1mg/단위 용량, 바람직하게는, 0.01mg/단위 용량, 0.02mg/단위 용량, 0.03mg/단위 용량, 0.04mg/단위 용량, 0.05mg /단위 용량, 0.06mg/단위 용량, 0.07mg/단위 용량, 0.08mg/단위 용량, 0.09mg/단위 용량, 0.1mg/단위 용량인 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 유래 항원은, 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 다량체, 2.5㎍/단위 용량 내지 20㎍/단위 용량 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 면역원성 단편, 2.5 μg/단위 용량 내지 20 μg/단위 용량 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 영역, 300 활성 단위/단위 용량 내지 1000 활성 단위/단위 용량 불활성화된 SARS-CoV-2 비리온 중 어느 하나에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 다량체는 2량체, 3량체 또는 4량체이고; 바람직하게는, 상기 다량체는 동종 다량체인 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
코로나바이러스 유래 항원,
0.5mg/ml 내지 2mg/ml PIC,
400units/ml 내지 1200units/ml 카나마이신,
0.01mg/ml 내지 0.1mg/ml 염화칼슘,
100mM 내지 200mM 염화나트륨,
5mM 내지 20mM 포스페이트 완충액을 포함하고,
100mM 내지 200mM 아르기닌 염산염, 0.005% w/v 내지 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 0.1% w/w 내지 1.0% w/w 인산염 중 어느 하나 또는 조합에서 임의로 선택된 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 면역 조성물의 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 백신 또는 약물의 제조에서의 용도;
바람직하게는, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2 또는 그의 변이체이고;
바람직하게는, 상기 백신 또는 약물은 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 경피, 피내, 경구, 설하, 호흡기(비강, 인두, 기관, 기관지) 투여 경로 중 어느 하나에 적합한 투여 형태로 제조된 것을 특징으로 하는 용도. - 코로나바이러스 SARS-CoV-2에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 피험자에게 예방 또는 치료에 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 면역 조성물을 투여하는 것이 포함되며;
바람직하게는, 상기 면역 조성물은 상기 피험자에게, 4년에 1~4회, 3년에 1~3회, 2년에 1~2회, 연 1회, 연 2회, 연 3회, 연 4회, 연 5회, 연 6회, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 월 4회,월 5회, 월 6회, 월 7회, 월 8회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 3일에 1번, 3일에 2번, 3일에 3번, 2일에 1번, 2일에 2번, 하루에 1번, 하루에 2번의 빈도로 투여하고; 매 번 투여 사이의 시간 간격은 동일하거나 상이하며, 상기 투여는 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 경피, 피내, 경구, 설하, 호흡기관(코, 인두, 기관, 기관) 중 어느 하나에서 선택된 투여 경로인 것을 특징으로 하는 면역 조성물.
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