CN106075431A - 皮氨钙联合佐剂及含有皮氨钙联合佐剂的疫苗 - Google Patents

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Abstract

皮氨钙联合佐剂是皮氨钙佐剂(聚肌胞‑非抗生素类氨基化合物‑氯化钙)为核心联合其他免疫促进剂进一步协同增强机体正向免疫的佐剂。联合佐剂包括各种Toll样受体激动剂，矿物盐，悬浮微粒清洁剂，乳化剂，皂化剂，颗粒释放剂，人细胞因子，趋化因子，活化配体，DC共刺激分子，细菌外毒素CT，LT(modified)以及PD1/PD‑L1、TIM‑3阻断性抗体，激活T细胞的CTLA4和促进细胞转染制剂如PEI、PEG等；皮氨钙联合佐剂的疫苗是指含有皮氨钙联合佐剂的疫苗包括预防用、治疗用的人用及兽用抗细胞内感染和抗肿瘤疫苗。皮氨钙联合佐剂本身即为免疫促进制剂，可单独成为抗肿瘤制剂和抗病毒制剂，包括注射剂和外用剂。

Description

皮氨钙联合佐剂及含有皮氨钙联合佐剂的疫苗
本发明涉及医学免疫学领域，特别是涉及疫苗佐剂及含有该佐剂的疫苗。新佐剂皮氨钙联合佐剂的组成：以皮氨钙佐剂(聚肌苷酸聚胞苷酸-非抗生素类氨基化合物-氯化钙)为核心联合其他免疫促进剂(皮氨钙联合佐剂)作为在制备免疫佐剂中的应用，共同促进机体的非特异免疫和特异性免疫的佐剂。皮氨钙联合佐剂不仅能进一步提高抗原的免疫原性，更具有进一步转变免疫类型的作用，使预防性疫苗转变成兼有治疗性和预防性疫苗，以在安全前提下进一步提高抗各种细胞内感染(病毒和细胞内感染的细菌、寄生虫等)、抗各种肿瘤的效果。皮氨钙佐剂中各种成分是通过氢键等化学键复合在一起，皮氨钙联合佐剂中皮氨钙佐剂与其它免疫促进剂不一定完全通过化学键结合在一起，而是重点在于通过不同机理联合刺激机体的免疫系统达到进一步提高免疫治愈疾病的效果。
联合其他免疫促进剂包括各种Toll样受体激动剂、矿物盐如铝佐剂、悬浮微粒清洁剂如MF59、ASO3、AFO3、乳化剂，皂化剂QS21、ISCOM，、GLA-SE，颗粒释放剂如nanoparticles、PLGA、VLP、Liposomes，Virosomes，人细胞因子，趋化因子，活化配体，DC共刺激分子，IL-12，IL-15，GM-CSF，MCP-1，CD40L，DEC-205，细菌外毒素CT，LT(modified)以及PD1/PD-L1、TIM-3阻断性抗体，激活T细胞的CTLA4和促进细胞转染制剂如PEI、PEG等；皮氨钙联合佐剂的疫苗是指含有皮氨钙联合佐剂的疫苗包括预防用或治疗用，人用或兽用疫苗而具有进一步提高抗各种细胞内感染(病毒和细胞内感染的细菌、寄生虫等)抗各种肿瘤的效果。皮氨钙佐剂和皮氨钙联合佐剂本身即具有免疫促进作用能够非特异性地抗各种细胞内感染(病毒和细胞内感染的细菌、寄生虫等)和抗各种肿瘤的效果，能单独制备成各种抗细胞内感染和抗肿瘤的针剂和膏剂。皮胺钙佐剂或皮氨钙针剂、膏剂均属国内外都没有的一类新药，本发明皮氨钙联合佐剂及其针剂和膏剂也属于国内外都没有的一类新药。
为了获得理想的免疫应答联合佐剂应用的例子是很多的，如完全弗氏佐剂(FCA)就是将免疫调节剂结核杆菌与W/O乳剂联合应用导致Th1和Th2应答。鲨烯和MOD联合应用成功；脂质体可以和各种免疫调节分子MPL、MDP、QuiA联合；MPL和QS21联合。CPG和铝佐剂联合应用具有协同作用，促进重组丙型肝炎抗原的体液免疫，铝佐剂作为CPG的运载系统使CPG的高效免疫效应充分发挥。
佐剂的配方应该是将佐剂与免疫调节剂和运载体联合使用，使免疫活性达到最优，并根据疾病的发生机理和佐剂的作用机理选择不同的免疫促进剂联合应用以增强机体所需的免疫应答。免疫促进剂包含多种，通过不同机理和渠道促进机体的免疫反应，适当的联合应用使佐剂效果更加明显。大量的临床前试验和临床试验数据表明TLR受体激动剂是强效的疫苗佐剂，Toll样受体在小白鼠中发现13种，在人体中发现11种。人Toll样受体1、2、4、5、6识别细胞外和表达在细胞表面的微生物成分，如：Toll样受体2、4识别细菌的脂蛋白和脂多糖。Toll样受体3、7、8、9识别病毒或细菌的核酸并在核内体和溶酶体。Toll样受体可以识别各种不同微生物成分，经过其重要的信号传导作用，首先引起非特异性免疫反应，继而发动特异性免疫反应，产生细胞因子和趋化因子使初始T细胞分化。Toll样受体与致病因子结合也产生炎性组织使B细胞核内因子kB(NF-kB)和干扰素调节因子活化，诱发免疫、炎性基因释放炎性趋化因子和1型干扰素(IFN1)。Toll样受体的信号传导通过依赖和非依赖髓样分化因子(MyD88)两种通路。TLR1、2、4、5、6、7、8、9是依赖髓样分化因子(MyD88)通路；TLR3、4是非依赖髓样分化因子(MyD88)通路或者TRIF(含有诱生干扰素-β接头的Toll样受体区域)通路。含有接头蛋白的TIR(Toll/白细胞介素-1受体)域，如：MyD88、TRIF、TIRAP(含有接头蛋白的Toll/白细胞介素-1受体)、TRAM(有关TRIF接头分子)的下游信号传导对诱生特异性免疫起着主导作用。
部分TLR及其配体
对一些疫苗只使用单一靶点的佐剂或免疫促进剂并不能诱导产生有效的保护性免疫反应。除上述皮氨钙联合佐剂内容外，还可以根据疾病机理和皮氨钙联合佐剂作用机理，加入如PD-1/PD-L1抗体去除对T细胞的耗竭和对肿瘤的免疫抑制，加入如激活T细胞的CTLA4以及促进细胞转染的促进剂如PEI、PEG等等成为联合佐剂成分，更能达到目标目的。为此本发明提供的技术方案是：
1.一种以含氨基化合物(除外氨基类抗生素)和钙离子的聚肌苷酸聚胞苷酸(皮氨钙佐剂)单独或以其为核心联合其他免疫促进剂协同增强机体免疫刺激物质——皮氨钙联合佐剂作为在制备免疫佐剂中的应用。
2.根据权利1所述的一种含有皮氨钙佐剂或皮氨钙联合佐剂的疫苗。其特征在于所述的佐剂是含有皮氨钙佐剂或皮氨钙联合佐剂，所述的疫苗包括各种细胞内感染(病毒和细胞内感染的细菌、寄生虫等)疫苗和各种肿瘤疫苗。
3.一种含有皮氨钙联合佐剂在制备用于哺乳动物或人的预防性和治疗性疫苗中的应用。
4.根据权利1所述用含有皮氨钙佐剂的免疫刺激物体外刺激免疫细胞，如体外刺激DC-CIK细胞和CAR-T细胞增殖成熟并回输体内以达到增强抗肿瘤、抗细胞内感染免疫效果的应用。其特征在于所述的佐剂含有皮氨钙联合佐剂。
5.根据权利1所述用皮氨钙佐剂或皮氨钙联合佐剂本身作为非特异性促进机体免疫力的应用，包括制备成水针剂和各种膏剂的应用。其特征在于所述的免疫增强剂或免疫促进剂含有皮氨钙联合佐剂。
下面结合实例阐述本发明必要性，即作用机理和较单独使用皮氨钙佐剂及其疫苗的进一步的免疫效果。本发明并非仅限定这些举例的皮氨钙联合佐剂及其疫苗而在帮助理解。
一.皮氨钙佐剂与TLR9配体CPG联合应用：皮氨钙佐剂属于双链RNA佐剂，是TLR3受体的激动剂，由于非抗生素类氨基化合物取代了卡那霉素较PICKCa更安全更有效。CPG是CPG寡核苷酸，是TLR9的配体，根据核苷酸序列和长度分为A、B、C类，A和C类活化B细胞(溶酶体部分)及浆细胞样DC，产生IFN-α。B类活化B细胞(内体部分)并使DC成熟。与皮氨钙佐剂联合应用就具有进一步提高免疫的效果。用合成蛋白MUC作为肿瘤疫苗联合应用CPG2395和PIC，较单独使用更能有效地增强机体抗肿瘤免疫应答，CD4+T细胞和CD8+T细胞都较单独使用高，对肺癌小白鼠的预防和转移灶的减少联合应用也比单独使用好。
在体外，用CpG2395和PIC单独或联合刺激脾细胞，进行细胞因子分泌情况以及细胞增殖能力的检测；在体内CPG2395和PolyIC单独或者联合作为MUCI多肽抗原的佐剂免疫小鼠，通过ELISA方法检测免疫血清中的抗体滴度、CTL杀伤实验检测杀伤性T细胞的细胞毒作用、流式细胞技术分析免疫前后各细胞亚群的变化；在肿瘤预防实验中，通过抑瘤率以及肺转移结节数等指标评价二者作为佐剂对MUCI免疫小鼠肿瘤预防效果的影响。
结果表明体外用CpG2395、PIC以及二者联合与正常小鼠的脾细胞混合培养24小时后收集细胞培养上清，检测到CpG2395与PIC联合与单独应用相比能更好地诱导IL-12、TNF-a以及IFN-Y的产生。对免疫后小鼠脾细胞进行流式细胞术分型，联合组小鼠CD4+T细胞及CDS+细胞数量均较单用组升高。CpG2395与PolyIC联合作为佐剂与MUCI联合免疫C57BL/6小鼠后接种Lewis肺癌后，对肺癌的预防效果优于CPG2395或PolyIC单独作为佐剂的平行组。而且肺转移灶的数量也明显较少。具体结果是不同佐剂分别与MUCI疫苗复合后接种荷瘤小白鼠后33天处死，剥离瘤体称重，解剖取肺脏，观察并记录肺部转移灶的数量与大小。统计并计算各组肿瘤的平均重量。结果表明对照组中平均瘤重达到6.14g士1.749，CpG2395佐剂组平均瘤重为3.79g士2.789，P＝0.282。Poly(I∶C)佐剂组平均瘤重为3.19g士2.199，P＝0.141，联合组肿瘤最小，平均瘤重仅为2.5g士2.479，P＝0.016。表明CpG2395、PIC与MUCI联合免疫的佐剂效果优于单用组，能够更好的激活机体的免疫应答，能够更好的抑制肿瘤的发生发展。
二.TLR3受体的配体PIC和TLR7/8受体的配体R848联合应用并结合癌胚抗原CEA526-533肽段后促进树突状细胞(DC)成熟，与单独使用PIC比较能显著增强抗癌效果：
Toll样受体(TLR)2、3、4、7、8、9的配体选择性地联合应用可以进一步诱导树突状细胞(DC)成熟，产生一系列肿瘤免疫所期望的正向效应，如上调CCR7、CD4O、CD8O、CD8O的表达，上调Th1，，下调Th2反应，介导IFN-Y、lL-12、TNF、IL-6等的分泌，以及在一定程度上阻断Treg的负向调节作用。
1、DC分组及具体操作方法：
A.联合TLR组DC(TLR-DC)：在培养的最后两天加入20ug/ml PIC和1.5ug/ml R848。
B.联合TLR及荷载CEA526-533肽段组DC(TLR-DC+CEA)：在培养的最后两天加入20ug/ml PIC和1.5ug/ml R848，然后加入4oug/ml的肽段CEA526-533，置于细胞培养箱中。3-4小时后取出，洗去多余未结合的肤段，即得到联合TLR并荷载CEA的DC。
C.常规培养的荷载CEA526-533肽段组DC(常规DC+CEA)：加入4oug/ml的肽段CEA526-533，置于细胞培养箱中，3-4小时后取出，洗去多余未结合的肤段，即得到荷载CEA526-533的DC。
D.常规培养DC组。
2、结果：
(1).联合TLR组DC的IL-12分泌量显著高于常规组，分别为948.67士104.36pg和215.24士19.3spg，P＜0.01。
(2).与联合TLR组DC共培养后获得的效应细胞对MC38-CEA肠癌细胞在较高效应细胞：靶细胞(E∶T)比值时具有一定的杀伤作用，显著优于常规组(P＜0.05)。
(3).对于MC38细胞与联合TLR组以及常规组DC共培养的效应细胞均无明显杀伤效应，两组无明显差异(P＞0.05)。
(4).MC38-CEA肠癌细胞建立的小鼠肿瘤模型中，联合TLR激活并且荷载CEA肽段的DC疫苗组的小鼠肿瘤平均体积明显小于其余各组(P＜0.01)，并且存活期明显优于其余各组(P＜0.01)。
(5)MC38肠癌细胞建立的小鼠肿瘤模型中，各组肿瘤平均体积无明显差异(P＞0.05)，且各组小鼠存活期无明显差异(P＞0.05)。
3、结论
(1).联合TLR组的DC疫苗较常规DC疫苗能分泌更多的IL一12。
(2).联合TLR组的DC疫苗诱导的抗原特异性CTLs能有效地产生抗小鼠MC38-CEA肠癌细胞的特异性免疫反应。
(3).16.3.21联合TLR组且荷载CEA的DC疫苗对结肠癌荷瘤小鼠具有显著的抑瘤效应并可以延长小鼠的生存期。
三.双链RNA佐剂联合应用转染制剂作用：
1、显著抑制肿瘤细胞生长：双链RNA佐剂细胞外直接作用肺癌细胞株A549，对肺癌细胞抑制率低于30％，加入转染试剂PEI，在合适搭配比例下，通过MTT 570nm测定OD值，表明双链RNA佐剂细胞内作用明显抑制A549的生长。
2、显著促进肺癌细胞凋亡：采用Annexin V/FITC-PI双染方法显示双链RNA佐剂与转染试剂PEI在合适搭配比例下，作用24小时A549细胞出现明显凋亡，较对照组(PBS组)、单独双链RNA组、单独转染试剂PEI组均有显著差异P＜0.05。
3、上调细胞受体TLR3、RIG-1、MDA-5和IFN-β的表达：双链RNA是TLR3、RIG-1、MDA-5的配体。用双链RNA佐剂与转染试剂PEI在合适搭配比例下作用于A549细胞3、6小时后使用荧光定量PCR检测TLR3、RIG-1、MDA-5和IFN-βmRNA表达水平，结果显示双链RNA佐剂与转染试剂PEI组明显上调TLR3、RIG-1、MDA-5和IFN-βmRNA的表达，在6小时时，与其他对照组(PBS组)、单独双链RNA组、单独转染试剂PEI组均有显著差异P＜0.01。
以上所述仅为本发明的相关实施例，这些例子并非因此限制本发明的专利范围，只是利用本发明举例说明和明确了皮胺钙联合佐剂和含有皮胺钙联合佐剂疫苗较单纯皮胺钙佐剂和含有皮胺钙佐剂疫苗有更加突出的促进免疫效果。凡是利用本发明举例说明皮胺钙联合佐剂配方、检定内容和皮胺钙联合佐剂疫苗配方、检定内容所作的数据或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种以含氨基化合物(除外氨基类抗生素)和钙离子的聚肌苷酸聚胞苷酸(皮氨钙佐剂)单独或以其为核心联合其他免疫促进剂协同增强机体免疫刺激物质------皮氨钙联合佐剂作为在制备免疫佐剂中的应用。
2.根据权利1所述的一种含有皮氨钙联合佐剂的疫苗。其特征在于所述的佐剂是含有皮氨钙联合佐剂，所述的疫苗包括各种抗细胞内感染(病毒和细胞内感染的细菌、寄生虫等)疫苗和各种抗肿瘤疫苗。
3.一种含有皮氨钙联合佐剂在制备用于哺乳动物或人的预防性和治疗性疫苗中的应用。
4.根据权利1所述用含有皮氨钙佐剂的免疫刺激物体外刺激免疫干细胞，如体外刺激DC-CIK细胞和CAR-T细胞及T细胞的增殖成熟并回输体内以达到增强抗肿瘤、抗细胞内感染免疫效果的应用。其特征在于所述的免疫刺激物含有皮皮氨钙联合佐剂。
5.根据权利1所述用皮氨钙联合佐剂本身作为非特异性促进机体免疫力的应用，包括制备成水针剂和各种膏剂的应用。其特征在于所述的免疫增强剂或免疫促进剂含有皮氨钙联合佐剂。
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