KR20230009424A

KR20230009424A - 호흡 부전 등에 의한 저산소 상태의 대상을 처치하는 것에 이용하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20230009424A
Application number: KR1020227042724A
Authority: KR
Inventors: 다카노리 다케베; 요스케 요네야마; 료 오카베; 도요후미 요시카와; 히로시 다테
Original assignee: 고쿠리츠 다이가쿠호우징 도쿄이카시카다이가쿠
Priority date: 2020-05-13
Filing date: 2021-05-13
Publication date: 2023-01-17
Also published as: WO2021230317A1; US20230191096A1; IL298072A; CA3183307A1; AU2021271612A1; EP4151206A1; JPWO2021230317A1; CN115605189A

Abstract

본 발명은, 대상에게 산소를 투여하는 것에 이용하기 위한, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

호흡 부전 등에 의한 저산소 상태의 대상을 처치하는 것에 이용하는 의약 조성물

본 발명은, 호흡 부전 등에 의한 저산소 상태의 대상을 처치하는 것에 이용하는 의약 조성물에 관한 것이다.

인공 호흡 지원은, 폐렴이나 급성 호흡 궁박 증후군 등의 중증 질환에 의한 호흡 부전의 임상 관리에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. 기계적 인공 호흡은, 세계적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 단기적인 생명 유지 기술이다^{1, 2}. 인공 폐는, 체외식 막형 인공 폐(Extracorporeal Membrane Oxygenation: ECMO)라고도 불리고, 기계 환기에 견딜 수 없는 중증의 호흡 부전 환자 등의 인공 호흡기를 대신하는 어프로치이며, 일반적으로는 일시적인 완화 요법으로서 사용되고 있다³. 그러나, 최근의 SARS-CoV-2 팬데믹은, 인공 호흡기와 인공 폐의 임상적 니즈를 압도하고 있고, 이용 가능한 장치가 결정적으로 부족하여, 전 세계의 환자의 생명을 위험에 처하게 하고 있다. Yang 등에 의한 소규모의 연구에서는, 중증 SARS-CoV-2 환자를 대상으로 상이한 치료법의 임상적 특징과 전귀(轉歸)를 비교한 바, ECMO를 받은 6인의 환자 중 5인(83%)이 사망했다^{4, 5}. 더욱이, ECMO는 다액의 인적 자원을 필요로 하여, 다액의 의료비가 필요하다. ECMO의 다른 합병증으로서는, 발작, 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 뇌사 등의 신경학적 합병증이 있고, ECMO를 받고 있는 환자에서는 출혈이 가장 일반적인 합병증이다³. 현재로서는, 다른 효과적인 유치(留置)형 호흡기는 존재하지 않기 때문에, 중도(重度)의 호흡 부전에 대한 지지 요법을 개발할 필요가 있다.

저산소 상태를 개선하는 것은, 호흡 부전을 개선하기 위한 가장 중요한 요소이다. 분자 산소는, 미토콘드리아의 ATP 생산과 생물의 대부분을 위한 다수의 세포내 생화학 반응을 위한 불가결한 주요한 기질이다⁶. 주목해야 할 것은, 몇몇 독특한 비포유류뿐만 아니라, 몇몇 포유류의 종은, 저산소 환경하에서 적응하여, 살아 남기 위해서 진화해 왔다. 이들 종은, 폐나 아가미 이외의 기관에 부속적인 호흡 기구를 필요로 한다. 예를 들어, 개구리 아종은 호흡에 피부를 사용하고, 미꾸라지(Misgumus anguillicandatus), 해삼, 코리도라스, 및 Tetragnatha praedonia는 호흡에 장을 사용하고, 벌거숭이두더지쥐는 프룩토스 구동의 해당(解糖)을 사용하고 있다^7-10. 흥미롭게도, 미꾸라지는 통상, 표준적인 산소 환경하에서는 기관지 호흡을 행하지만, 저산소 환경하에서는, 생존을 위해서 장의 후부(後部)를 보조적인 호흡 부위로 전환한다. 장기간의 저산소 환경하에서 생활하고 있는 경우, 미꾸라지나 다른 종은 또한, 그들의 항산화 시스템과 면역 방어¹¹를 강화하면서, 트랜스포터와 혈관화 유전자를 변경하는 것에 의해, 장 호흡으로 그들의 장의 소화 기능을 변환한다.

본 발명에 의하면, 호흡 부전 등에 의한 저산소 상태의 대상을 처치하는 것에 이용하는 의약 조성물이 제공된다.

본 발명자들에 의하면, 점막 박리한 장관(바람직하게는, 대장내, 보다 바람직하게는 직장내의 장관)으로부터 산소 가스를 흡수시키는 것에 의해, 대상의 혈중 산소 분압을 개선할 수 있음이 분명해졌다. 본 발명자들에 의하면 또한, 산소를 용존하는 퍼플루오로카본 용액을 장관(바람직하게는, 대장내, 보다 바람직하게는 직장내)에 투여하는 것에 의해, 대상의 장관의 점막의 박리를 하지 않더라도, 당해 대상의 혈중 산소 분압을 개선할 수 있음이 분명해졌다. 이 방법을 중등도(中等度)로부터 중증의 급성 호흡 궁박 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS)의 모델 동물에 적용하여, 동맥혈 산소 포화도 및 정맥내 산소 분압을 개선하는 것에 성공했다. 본 발명자들에 의하면 더욱이, 퍼플루오로카본 용액을 장관(바람직하게는, 대장내, 보다 바람직하게는 직장내)에 투여하는 것에 의해, 대상의 혈중 이산화탄소 분압의 저하를 유발할 수 있음이 분명해졌다. 산소를 용존하는 퍼플루오로카본을 직장내 투여하면, 그 대상의 혈중 산소 분압을 상승시킴과 함께, 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것도 가능했다.

본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.

(1) 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 장관내 투여용의 의약 조성물.

(2) 저산소혈증을 처치하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.

(3) 호흡 부전의 대상에게 투여되는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.

(4) 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(5) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 장관내 투여용의 투여 디바이스.

(6) 산소 가스를 포함하는, 장관내 투여용의 가스 형태의 의약 조성물.

(7) 장관이, 점막 제거된 장관 또는 퍼플루오로카본으로 적어도 부분적으로 피복된 장관인, 상기 (6)에 기재된 의약 조성물.

(8) 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 장관내 투여용의 투여 디바이스.

(9) 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(10) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및/또는 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (9)에 기재된 투여 제어 장치.

(11) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(A) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호를 송출부에 송신하는, 및/또는

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 청구항 9 또는 10에 기재된 투여 제어 장치.

(12) 대상의 장관내압에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에, 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호의 송출부에의 송신을 정지하는, 또는 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 상기 (9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

(13) 산소 가스를 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송기하기 위한 송기부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 장관내 압력에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(14) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및/또는 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (13)에 기재된 투여 제어 장치.

(15) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(A) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에 제어부는, 송기의 속도를 높이는 신호를 송기부에 송신하는, 및/또는

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (13) 또는 (14)에 기재된 투여 제어 장치.

(16) 대상의 장관내압에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에, 제어부는, 송기의 속도를 높이는 신호의 송기부에의 송신을 정지하는, 또는 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.

(1A) 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 경구 투여, 경위루(經胃瘻) 투여, 경비경관(經鼻經管) 투여 또는 대장내 투여용의 의약 조성물.

(2A) 저산소혈증을 처치하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1A)에 기재된 의약 조성물.

(3A) 호흡 부전의 대상에게 투여되는, 상기 (1A) 또는 (2A)에 기재된 의약 조성물.

(4A) 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1A)∼(3A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(5A) 상기 (1A)∼(4A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 투여 디바이스.

(6A) 산소 가스를 포함하는, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여용의 가스 형태의 의약 조성물로서,

대장이, 점막 제거된 대장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 대장인, 의약 조성물.

(7A) 산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 투여 전에 퍼플루오로카본에 용해되어, 경구 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여되는, 조성물.

(8A) 투여 전에 산소 가스와 혼합되어, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여되는, 청구항 1∼4 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

(9A) 산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 점막 제거된 대장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 대장을 갖는 대상에 대해서 대장내 투여하는 것에 이용하기 위한, 조성물.

(10A) 직장내 투여용의, 상기 (1A)∼(4A) 및 (6A)∼(9A) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(11A) 경구 투여용, 경비경관 투여용, 또는 경위루 투여용의, 상기 (1A)∼(4A) 및 (6A)∼(9A) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(12A) 대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (1A)∼(4A) 및 (6A)∼(11A) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(13A) 산소 가스를 포함하는 가스 형태의 조성물과 퍼플루오로카본을 포함하는 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 조성물의 용사(用事) 조정 키트.

(14A) 대상의 혈중 산소 분압을 상승시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (13A)에 기재된 용사 조정 키트.

(15A) 대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (13A) 또는 (14A)에 기재된 용사 조정 키트.

(16A) 상기 (1A)∼(4A) 및 (6A)∼(12A) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 투여 디바이스.

(17A) 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 경구 투여, 경위루 투여, 경비경관 투여 또는 대장내 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및 대장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(18A) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및 대장의 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (17A)에 기재된 투여 제어 장치.

(19A) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 상기 (17A) 또는 (18A)에 기재된 투여 제어 장치.

(20A) 대상의 대장의 장관내압에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 추가로 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 대장의 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 당해 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우 또는 송액 중에 당해 장관내압이 상승했을 경우에, 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호의 송출부에의 송신을 정지하는, 또는 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 상기 (17A)∼(19A) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

(21A) 대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,

산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물을 당해 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여 또는 대장내 투여하는 것을 포함하는, 방법.

(22A) 상기 (21A)에 기재된 방법으로서,

투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여하는 것을 포함하고,

상기 투여 제어 장치는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 대장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하는,

방법.

(23A) 대장이, 직장인, 상기 (22A) 또는 (23A)에 기재된 방법.

(24A) 상기 (1A)∼(4A) 및 (6A)∼(12A) 중 어느 하나에 기재된 조성물로서,

투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여하기 위한 것이고,

의약 조성물.

(25A) 산소 가스를 대장(바람직하게는 직장)에 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 산소를 관에 송기하기 위한 송기부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 대장(바람직하게는 직장)의 장관내 압력에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(26A) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및/또는 대장(바람직하게는 직장)의 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (25A)에 기재된 투여 제어 장치.

(27A) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (25A) 또는 (26A)에 기재된 투여 제어 장치.

(28A) 대상의 대장(바람직하게는 직장)의 장관내압에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 대장(바람직하게는 직장)의 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 당해 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에, 제어부는, 송기의 속도를 높이는 신호의 송기부에의 송신을 정지하는, 또는 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (25A)∼(27A) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

(29A) 인간에 대해서 경구 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(30A) 인간에 대해서 경비경관 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(31A) 인간에 대해서 경위루 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(32A) 인간에 대해서 대장내 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(33A) 퍼플루오로카본이, 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상, 보다 더 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상의 산소 포화도를 갖는, 상기 (29A)∼(32A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(34A) 투여가, 투여 디바이스에 의한 투여인, 상기 (29A)∼(33A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(35A) 퍼플루오로카본이, 대기하에서 유지된 퍼플루오로카본인, 상기 (29A)∼(34A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(36A) 퍼플루오로카본이, 대기하에 있어서의 보다 증가한 산소의 용해량을 갖는, 예를 들어, 산소를 추가로 용해시키고 나서 이용될 수 있는, 상기 (29A)∼(34A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(37A) 인간이, 저산소혈증을 갖는, 상기 (29A)∼(36A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(38A) 인간이, 45Torr를 초과하는 혈중 이산화탄소 분압을 갖는, 상기 (29A)∼(37A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(39A) 인간이, 호흡 부전을 갖는, 상기 (29A)∼(38A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(40A) 인간이, 호흡 부전을 수반하는 폐렴을 갖는, (39A)에 기재된 의약 조성물.

(41A) 인간이, 천식을 갖는, 상기 (29A)∼(39A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(42A) 인간이, 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 갖는, 상기 (29A)∼(39A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(43A) 인간이, 표 1에 기재된 어느 것인가의 질환을 갖는, 상기 (29A)∼(39A) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.

(1B) 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 경구 투여, 경비경관 투여, 또는 직장내 투여용의 의약 조성물.

(2B) 저산소혈증을 처치하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1B)에 기재된 의약 조성물.

(3B) 호흡 부전의 대상에게 투여되는, 상기 (1B) 또는 (2B)에 기재된 의약 조성물.

(4B) 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한, 상기 (1B)∼(3B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(5B) 상기 (1B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 직장내 투여용의 투여 디바이스.

(6B) 산소 가스를 포함하는, 경구 투여, 경비경관 투여 또는 직장내 투여용의 가스 형태의 의약 조성물로서,

직장이, 점막 제거된 직장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 직장인, 의약 조성물.

(7B) 산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 투여 전에 퍼플루오로카본에 용해되어 경구 투여 또는 직장내 투여되는, 조성물.

(8B) 투여 전에 산소 가스와 혼합되어, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여되는, 상기 (1B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(9B) 산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 점막 제거된 직장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 직장을 갖는 대상에 대해서 직장내 투여하는 것에 이용하기 위한, 조성물.

(10B) 직장내 투여용의, 상기 (1B)∼(4B) 및 (6B)∼(9B) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(11B) 경구 투여용 또는 경비경관 투여용의, 상기 (1B)∼(4B) 및 (6B)∼(9B) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(12B) 대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (1B)∼(4B) 및 (6B)∼(11B) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(13B) 산소 가스를 포함하는 가스 형태의 조성물과 퍼플루오로카본을 포함하는 조성물을 포함하는, 직장내 투여용의 조성물의 용사 조정 키트.

(14B) 대상의 혈중 산소 분압을 상승시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (13B)에 기재된 용사 조정 키트.

(15B) 대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 상기 (13B) 또는 (14B)에 기재된 용사 조정 키트.

(16B) 상기 (1B)∼(4B) 및 (6B)∼(12B) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 포함하는, 직장내 투여용의 투여 디바이스.

(17B) 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 경구 투여, 경비경관 투여 또는 직장내 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및 직장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(18B) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및 직장의 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (17B)에 기재된 투여 제어 장치.

(19B) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 상기 (17B) 또는 (18B)에 기재된 투여 제어 장치.

(20B) 대상의 직장의 장관내압에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 추가로 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 직장의 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 당해 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우 또는 송액 중에 당해 장관내압이 상승했을 경우에, 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호의 송출부에의 송신을 정지하는, 또는 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 상기 (17B)∼(19B) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

(21B) 대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,

산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물을 당해 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여 또는 직장내 투여하는 것을 포함하는, 방법.

(22B) 상기 (21B)에 기재된 방법으로서,

투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여 또는 직장내 투여하는 것을 포함하고,

상기 투여 제어 장치는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 직장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하는,

방법.

(23B) 직장이, 직장인, 상기 (22B) 또는 (23B)에 기재된 방법.

(24B) 상기 (1B)∼(4B) 및 (6B)∼(12B) 중 어느 하나에 기재된 조성물로서,

투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여 또는 직장내 투여하기 위한 것이고,

의약 조성물.

(25B) 산소 가스를 직장에 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 산소를 관에 송기하기 위한 송기부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 직장(바람직하게는 직장)의 장관내 압력에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.

(26B) 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및/또는 직장의 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 상기 (25B)에 기재된 투여 제어 장치.

(27B) 대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (25B) 또는 (26B)에 기재된 투여 제어 장치.

(28B) 대상의 직장의 장관내압에 기초하여 송기부에 의한 송기의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,

(C) 수신부에서 수신한 직장의 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 당해 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에, 제어부는, 송기의 속도를 높이는 신호의 송기부에의 송신을 정지하는, 또는 송기의 속도를 저하시키는 신호를 송기부에 송신하는, 상기 (25B)∼(27B) 중 어느 하나에 기재된 투여 제어 장치.

(29B) 인간에 대해서 경구 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(30B) 인간에 대해서 경비경관 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(31B) 인간에 대해서 직장내 투여되는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물.

(32B) 퍼플루오로카본이, 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상, 보다 더 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상의 산소 포화도를 갖는, 상기 (29B)∼(31B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(33B) 투여가, 투여 디바이스에 의한 투여인, 상기 (29B)∼(32B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(34B) 퍼플루오로카본이, 대기하에서 유지된 퍼플루오로카본인, 상기 (29B)∼(33B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(35B) 퍼플루오로카본이, 대기하에 있어서의 보다 증가한 산소의 용해량을 갖는, 예를 들어, 산소를 추가로 용해시키고 나서 이용될 수 있는, 상기 (29B)∼(33B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(36B) 인간이, 저산소혈증을 갖는, 상기 (29B)∼(35B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(37B) 인간이, 45Torr를 초과하는 혈중 이산화탄소 분압을 갖는, 상기 (29B)∼(36B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(38B) 인간이, 호흡 부전을 갖는, 상기 (29B)∼(37B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(39B) 인간이, 호흡 부전을 수반하는 폐렴을 갖는, (38B)에 기재된 의약 조성물.

(40B) 인간이, 천식을 갖는, 상기 (29B)∼(38B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(41B) 인간이, 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 갖는, 상기 (29B)∼(38B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(42B) 인간이, 표 1에 기재된 어느 것인가의 질환을 갖는, 상기 (29B)∼(38B) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[도 1a] 아이소플루레인 마취하의 성체 미꾸라지, 미꾸라지 장의 전체상과 단면도를 나타낸다.
[도 1b] 아이소플루레인 마취하의 마우스, 마우스 장의 전체상과 단면상을 나타낸다.
[도 1c] 장관 가스 환기(IGV) 후의 정상적인 미꾸라지 후장(後腸)과 마우스 장의 헤마톡실린 염색을 나타낸다. 장관강과 미소 혈관의 거리가 대조군에 비해 가까움이 나타난다.
[도 1d] 마우스의 닳아 떨어진 원위 장으로부터의 Vegfa 및 Anxa1 유전자의 정량적 RT-PCR 해석의 결과를 나타낸다. 데이터는, 전장(前腸)의 컨트롤 처리 시의 값의 배수로 표시된다. 값은 평균±SE(n=3). 차는 ANOVA 및 Tukeyposthoc 검정으로 분석했다. 대대조 처치에서의 *p＜0.05.
[도 1e] 점막 박리 없음, IGV 없음의 마우스의 hypoxyprobe^TM에 의한 면역화학 염색의 결과를 나타낸다. 당해 염색은, 중도의 저산소하에서의 장관 상피 영역에 hypoxyprobe^TM 양성 세포가 풍부하게 존재하고 있는 것을 나타냈다. 점막 박리와 장 가스 환기(IGV)에서 중도의 저산소하에 놓여진 마우스 장에서는, 장관 상피 영역에 약한 hypoxyprobe^TM-양성 세포가 존재하여, 치료 효과와 저산소 영역의 개선이 인정되었다. PI: 후장.
[도 2] 전신 산소화에 의한 장관 가스 환기에 의한 치사적 저산소혈증의 처치 결과를 나타낸다. 패널 A는, 8%의 임계 저산소하에서의 컨트롤군, 장관 가스 환기군, 점막 박리된 장관 가스 환기군(IGV)의 생존율을 나타낸다. 패널 B는, 장관 가스 환기에 의한 하대정맥 내의 산소 분압을 나타낸다. 패널 C는, 장관 환기를 수반하는 심장 좌심실의 산소 분압을 나타낸다.
[도 3] O₂ 부하한 PFC의 장관내 투여에 의해 점막 박리 없이 치사적인 저산소혈증을 처치한 결과를 나타낸다. 패널 A는, 실험 수순의 모식도를 나타낸다. 패널 B는, 마우스의 행동 추적과 사진 촬영의 실험 수순의 모식도를 나타낸다. 보행 거리는, 대조군에 비해 치료군에서 통계적으로 증가했다(대조군, 0.408±1.02cm, 치료군, 3.34±4.05cm, P＜0.0001) 패널 C는, 플루오로카본 요법에 의한 하대정맥 내의 산소화의 개선을 나타낸다. 패널 D는, 퍼플루오로카본을 이용한 장관 가스 환기 요법(장액 환기 요법)에 의한 저산소하의 심장 좌실의 산소화의 개선을 나타낸다.
[도 4a] 다양한 장관 환기 프로토콜에 의한 저산소혈증의 처치의 결과를 나타낸다. 장관 가스 환기 및 점막 박리의 있음 또는 없음의 조건하에 있어서의 산소의 정맥 분압을 나타낸다. 중등도의 기계적 점막 박리를 수반하는 장관 가스 환기의 압력치는, 점막 박리 없음의 장관 가스 환기군에 비해 유의하게 높은 값이었다(PvO2 52.0±7.88mmHg 및 38.4±11.3mmHg, p=0.042).
[도 4b] 장관강과 근상 점막 사이의 거리를 나타낸다.
[도 4c] 마우스의 점막 박리한 원위 장으로부터의 Spon1 및 Glud1 유전자의 정량적 RT-PCR 분석을 나타낸다. 데이터는, 전장의 컨트롤 처리에서의 값의 배수로서 표시된다. 값은 평균±SE(n=3)로 나타난다. 컨트롤군과 어느 치료군의 사이에도 통계적 차이는 없었다.
[도 4d] hypoxyprobe^TM을 이용한 추정 스코어를 나타낸다.
[도 4e] 순수한 산소로 버블링한 퍼플루오로카본(PFC)의 산소 분압의 경시적 변화를 나타낸다. 120분 후의 퍼플루오로카본 중의 산소의 평균 압력은, 438±19.9mmHg였다.
[도 5] 일반적인 무화과형 용기를 구비한 관장의 모식도를 나타낸다.
[도 6] 일반적인 사복(蛇腹)형 용기를 구비한 관장의 모식도를 나타낸다.
[도 7] 본 발명의 장내 유치형 튜브에 대해서 투여하는 투여 디바이스의 모식도를 나타낸다.
[도 8] 본 발명의 송액 및 송기의 양쪽을 동시에 행할 수 있는 투여 디바이스의 모식도를 나타낸다.
[도 9] 장관 환기 프로토콜에 의한 저산소혈증의 처치의 결과를 나타낸다. 도 9에 있어서는, 연구 그레이드의 PFC와 임상 그레이드의 PFC의 효과가 비교되고 있다.
[도 10] 하대정맥 또는 문맥을 결찰의 유무의, 장관 환기 프로토콜에 의한 혈액의 산소 공급에 대한 효과를 나타낸다.
[도 11] 겔화한 PFC를 이용한 장관 환기 프로토콜에 의한 저산소혈증의 처치의 결과를 나타낸다.
[도 12a] 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS) 돼지 모델의 폐의 외관과 조직상을 나타낸다.
[도 12b] 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS) 돼지 모델에 대한 장관 환기 프로토콜에 의한 처치의 결과를 나타낸다.
[도 13] PFC로서 퍼플루브론(PFB)을 이용한 장관 환기 프로토콜에 의한 저산소혈증의 처치의 결과를 나타낸다.
[도 14a] 버블링한 PFC를 경구 투여한 마우스의 장관이, PFD에 의해 팽창하고 있는 것을 나타낸다.
[도 14b] PFC를 경구 투여한 마우스의 장관으로부터 PFC를 회수할 수 있는 것을 나타낸다.
[도 14c] 산소를 용해한 PFC를 경구 투여한 마우스의 좌실 혈중의 산소 분압의 향상, 및 이산화탄소 분압의 저하를 나타낸다.

본 명세서에서는, 「대상」은, 포유동물, 특히, 영장류, 예를 들어, 인간, 사족 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 햄스터, 모르모트, 말, 소, 양, 돼지, 낙타, 염소, 및 조류, 예를 들어 새이다. 대상은, 특히 인간이다.

본 명세서에서는, 「퍼플루오로카본」이란, 탄화수소의 수소 원자를 모두 불소 원자로 치환한 분자이다. 퍼플루오로카본은, 직쇄 알킬, 분기 알킬, 및 사이클로알킬을 포함할 수 있다. 퍼플루오로카본은, 1 이상의 탄소 원자가, O, N, 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 퍼플루오로카본(PFC)은, 산소 용해성이 높은 것으로 알려져 있다. 퍼플루오로카본은, 상온에 있어서 액체일 수 있다. 퍼플루오로카본은, 물과 비교하여 약 20배 이상의 산소 가스를 용존시킬 수 있다.

본 명세서에서는, 「산소」는, O₂이다. 산소 가스는, 액체 퍼플루오로카본에 대해서 높은 용해성을 나타낸다. 대기중에서는, 통상은, 산소는 약 21%를 차지한다.

본 명세서에서는, 「산소 요법」은, 대상에 있어서의 호흡 부전을 개선하는 것을 목적으로 하여 대상에게 산소를 공급하는 처치를 말한다.

본 명세서에서는, 「호흡 부전」은, 동맥혈 가스가 이상한 값을 나타내고, 그것 때문에 생체가 정상적인 기능을 영위할 수 없는 상태라고 정의된다. 그 중, 저산소성 호흡 부전(저산소혈증)은, 실내기 흡입 시의 동맥혈 산소 분압(PaO₂)이 60mmHg(약 8,000Pa) 이하가 되는 호흡기계의 기능 장애, 또는 그것에 상당하는 이상 상태를 의미한다. 호흡 부전은, I형 호흡 부전과 II형 호흡 부전으로 대별된다. I형 호흡 부전은, PaO₂가 45mmHg(약 6,000Pa) 이하인 호흡 부전이며, II형 호흡 부전은, PaO₂가 45mmHg(약 6,000Pa)를 초과하는 호흡 부전이다. 한편, 준호흡 부전은, PaO₂가 60mmHg(약 8,000Pa)를 초과하고 70mmHg(약 9,333Pa) 이하인 상태를 말한다. 1mmHg는, 1Torr와 동일하고, 또는 101,325/760Pa과 동일하다. 호흡 부전은, 예를 들어, 폐렴(예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 코로나 바이러스, 및 수두 바이러스 등에 의한 바이러스성 폐렴이나 인플루엔자균, 황색 포도상구균, 및 폐렴구균 등에 의한 세균성 폐렴, 미코플라스마, 및 클라미디아 등의 미생물에 의한 비정형 폐렴)에 의해 일어날 수 있다.

본 명세서에서는, 「가스」란, 기체를 의미한다. 가스는, 가스 형태 또는 액체에 용해된 형태를 취할 수 있다. 단, 본 명세서에서는, 예고가 없는 한, 가스는, 가스 형태의 기체를 의미한다.

본 명세서에서는, 「산소를 포함하는 액체」란, O₂를 용해한 액체를 의미한다.

본 명세서에서는, 「장관」이란, 소장 및 대장을 의미한다. 대장은, 결장 및 직장을 포함한다. 본 명세서에서는, 대장내 투여, 및 직장내 투여는, 대장 또는 직장에 구멍을 뚫어 체외로부터 투여하는 것을 제외하지 않지만, 바람직하게는 항문을 경유한 투여일 수 있다. 대장내 투여 또는 직장내 투여는, 바람직하게는, 관장 디바이스 등의 투여 디바이스를 이용하여 투여될 수 있다. 또한, 대장내 투여 또는 직장내 투여는, 경인공 항문 투여(예를 들어, 스토마 경유)여도 된다.

본 명세서에서는, 경구 투여란, 입을 경유한 투여이다. 경구 투여는, 특별히 한정되지 않지만, 통상의 경구 투여에 의해 행할 수 있다. 투여는 또한, 경비경관 투여, 예를 들어, 경비 삽입형 디바이스(예를 들어, 경비경관 튜브 등)에 의해 행할 수 있다. 경비경관 투여에서는, 위에 경비경관 튜브를 도달시켜, 투여물을 위에 직접적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 제1 측면에 의하면, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 경구 투여용, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 장관내 투여용의 의약 조성물(특히, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)이 제공된다. 이 측면에서는, 의약 조성물은, 액체 형태이다. 이하, 본 명세서에 있어서, 장관내 투여용의 의약 조성물에 관한 설명은, 경구 투여용, 경비경관 투여용, 및 경위루 투여용의 의약 조성물에도 적용될 수 있다.

퍼플루오로카본은, 상온에 있어서 액체이다. 퍼플루오로카본 및 그 외의 고도 레벨로 불소화된 액체는, 기체에 대한 높은 친화력을 가져, 예를 들어, 물보다도 20배 이상 많이 산소를 용해할 수 있다. PFC 액체는 또한 불활성이고 독성은 없거나 낮다(Riess, (1984) Artificial Organs, 8: 34-56). 포유동물은, 장기에 걸친 영향 없이, 산소화된 퍼플루오로카본에 의해 호흡할 수 있고, 그 후, 공기 호흡으로 되돌릴 수 있다(Modell외, (1970) Federation Proc., 29: 1731-1739; Modell 외, (1976) Chest, 69: 79-81). 여기에서, 산소화된 퍼플루오로카본이란, 퍼플루오로카본의 액체에 대해서 산소 버블링을 하는 것에 의해, 산소를 용존한 퍼플루오로카본을 가리킨다. 본 발명에서 사용되는 플루오로카본 분자는 직쇄상 혹은 분지쇄상의, 또는 환식의 구조를 포함하는 여러 가지 구조를 가질 수 있다(Riess, (1984) Artificial Organs, 8: 34-56). 호적하게는, 플루오로카본은 약 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자로부터 약 10, 12, 또는 14개의 탄소 원자까지를 갖는다. 본 발명에 있어서 이용될 수 있는 플루오로카본류로서는 많은 것을 들 수 있고, 퍼플루오로카본은, 퍼플루오로카본은 어느 정도의 불포화성을 갖고 있어도 되고, 그리고 브로민 또는 수소 원자를 갖고 있어도 되고, 혹은 그들은 아민 유도체여도 되지만, 플루오로카본류의 모든 수소가 불소로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 플루오로카본류에는 비스(F-알킬)에테인류, 예를 들어 C₄F₉=CH₄CF₉(때로는 「F-44E」라고 표시된다), i-C₃F₉=CHC₆F₁₃(「F-i36E」), 및 C₆F₁₃CH=CHC₆CF₁₃(「F-66E」); 환식 플루오로카본류, 예를 들어 C₁₀F₁₈(「F-데칼린」, 「퍼플루오로데칼린」 또는 「FDC」), F-아다만테인(「FA」), F-메틸아다만테인(「FMA」), F-1,3-다이메틸아다만테인(「FDMA」), F-다이 혹은 F-트라이메틸바이사이클로[3,3,1]노네인(「노네인」); 과불소화된 아민류, 예를 들어 F-트라이프로필아민(「FTPA」) 및 F-트라이-뷰틸아민(「FTBA」), F-4-메틸옥타하이드로퀴놀리딘(「FMOQ」), F-n-메틸데카하이드로아이소퀴놀린(「FMIQ」), F-n-메틸데카하이드로퀴놀린(「FHQ」), F-n-사이클로헥실프롤리딘(「FCHP」) 및 F-2-뷰틸테트라하이드로퓨란(「FC-75」 혹은 「RM101), 퍼플루오로뷰테인, 퍼플루오로프로페인, 퍼플루오로펜테인, 퍼플루오로헥세인, 퍼플루오로헵테인, 또는 퍼플루오로옥테인이 포함된다. 선상 및 분지쇄상의 양쪽의 이성체도 의도된다. 다른 적당한 플루오로카본류는, 브로민화된 퍼플루오로카본류, 예를 들어 1-브로모헵타데카플루오로옥테인(C₈F₁₇Br, 「PFOB」, 퍼플루브론 또는 페르플루브론), 1-브로모펜타-데카플루오로헥세인(C₆F₁₃Br, 「PFHB」)으로부터 선택할 수 있다. 다른 브로민화된 플루오로카본류는 Long의 미국 특허 제3,975,512호에 개시되어 있다. 비불소 치환기를 갖는 플루오로카본류, 예를 들어 염화 퍼플루오로옥틸, 수소화 퍼플루오로옥틸, 및 상이한 수의 탄소 원자, 예를 들어 6-12개의 탄소 원자를 갖는 것도 의도된다. 본 발명에 따라 의도되는 다른 플루오로카본류에는, 퍼플루오로알킬화된 에터류 또는 폴리에터류, 예를 들어(CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)CFO(CF₂CF₂)F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (C₃F₁₃)₂O가 포함된다. 더욱이, (화합물이 실온에서 액체인 한), 플루오로카본-탄화수소 화합물, 예를 들어, 일반식 C_nF_2n＋1C_n＇F_2n＇＋1, C_nF_2n＋1OC_n＇F_2n＇＋1, 또는 C_nF_2n＋1CF=CHC_n＇F_2n＇＋1［식 중, n 및 n＇는 동일 혹은 상이한 것이고, 약 1∼약 10이다］을 갖는 화합물. 그와 같은 화합물에는, 예를 들어, C₈F₁₇C₂H₅ 및 C₆F₁₃ CH=CHC₆H₁₃이 포함된다.

본 발명의 어느 바람직한 태양에서는, 퍼플루오로카본(PFC)은, 예를 들어, 퍼플루오로옥테인, 퍼플루오로뷰틸퍼플루오로테트라하이드로퓨란, 퍼플루오로-1-아이소프로폭시헥세인, 퍼플루오로-1,4-다이아이소프로폭시뷰테인, 및 옥타데카플루오로데카하이드로나프탈렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이다. 다른 또는 추가적인 태양에서는, 조성물 중의 PFC는, 퍼플루오로데칼린(PFD; C₁₀F₁₈), 퍼플루브론(PFB; C₈BrF₁₇), 퍼플루오로-1,3-다이메틸사이클로헥세인, FC-75, 퍼플루오로옥테인 및 퍼플루오로-옥틸 브로마이드로부터 선택된다. 몇몇 태양에서는, PFC는, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로-1,3-다이메틸사이클로헥세인 또는 FC-75 등의 사이클로알킬기를 갖는 PFC이거나, 또는, 그것을 포함한다.

본 발명에 의하면, 장관내 투여용의 의약 조성물은, 유효량의 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 함유한다. 여기에서 유효량이란, 장관내 투여(바람직하게는, 대장내 투여, 보다 바람직하게는 직장내 투여)되었을 때에, 인택트(intact)한 장관의 점막으로부터 산소를 혈중으로 보내어, 혈중의 산소 분압(예를 들어, 동맥내, 정맥내, 폐동맥내, 폐정맥내, 또는 좌실내 혹은 우실내)을 상승시키는 양이다.

본 발명에 의하면, 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 혈중 산소 분압보다도 높은 산소 분압을 갖는다. 인간 성인에 있어서 산소 분압 100mmHg에서는 산소 포화도는 98% 정도이고, 산소 분압 80mmHg에서는 산소 분압은 95% 정도이며, 산소 분압 60mmHg에서는 90% 정도이다. 따라서, 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 예를 들어, 100mmHg 이상, 150mmHg 이상, 200mmHg 이상, 또는 250mmHg 이상의 산소 분압을 갖고 있는 것이 바람직하다. 이것에 의해, 장관 가스 환기를, 퍼플루오로카본을 이용하여 달성할 수 있다고 기대할 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 퍼플루오로카본에는, 인공적으로 산소를 용해시킬 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로카본에의 산소의 용해는, 퍼플루오로카본 용액에 대해서 산소 가스를 버블링하는 것에 의해서도 행할 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로카본 중의 산소 농도가 포화하거나, 포화 산소 농도의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상이 될 때까지 산소 가스를 버블링할 수 있다. 버블링은, 퍼플루오로카본 용액에 대해서 산소 가스를 버블링하는 장치를 이용하여 행해도 된다. 상기 포화 농도는, 실온, 또한 대기압하에서의 농도로 한다. 예를 들어, 본 발명에 의하면, 산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물(의약 조성물)은, 투여 전에 퍼플루오로카본에 용해되고, 그 후, 대상의 장내에 투여될 수 있다. 본 발명에 의하면, 예를 들어 또한, 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 산소를 용해하고 있거나, 또는, 바람직하게는 투여 전에 산소가 용해되고, 그 후, 대상의 장내(바람직하게는 대장내, 특히 직장내)에 투여될 수 있다. 또는, 유효량의 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 함유하는 의약 조성물이 제공되어, 대상의 장내에 투여될 수 있다.

본 발명에 의하면, 예를 들어 또한, 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 산소를 용해하고 있거나, 또는, 바람직하게는 투여 전에 산소가 용해되고, 그 후, 대상에게 경구 투여될 수 있다. 또는, 유효량의 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 함유하는 의약 조성물이 제공되어, 대상에게 경구 투여될 수 있다.

본 발명에 의하면, 예를 들어 또한, 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 산소를 용해하고 있거나, 또는, 바람직하게는 투여 전에 산소가 용해되고, 그 후, 대상에게 경비경관 투여될 수 있다. 또는, 유효량의 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 함유하는 의약 조성물이 제공되어, 대상에게 경비경관 투여될 수 있다. 경비경관 투여는, 위 중으로의 투여일 수 있다.

어느 바람직한 태양에서는, 퍼플루오로카본은, 대기(산소 농도 약 21%)하에 있어서 250mmHg 이상의 산소 분압을 갖고, 따라서, 대기하에서 유지된(또는 대기하에서 산소를 용존시킨) 퍼플루오로카본은, 본 발명에 사용할 수 있다.

본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)이, 대상의 장관내(바람직하게는, 대장내)에 투여되면, 퍼플루오로카본에 용존한 산소가 장관의 점막을 투과하여, 혈중에 용존 산소를 이행시킨다. 이것에 의해, 대상의 혈중 산소 분압이 개선된다. 따라서, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 의약 조성물의 투여 대상은, 예를 들어, 동맥혈 산소 포화도가 90 이하, 85 이하, 80 이하, 75 이하, 70 이하, 65 이하, 또는 60 이하인 환자일 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)이, 대상의 장관내(바람직하게는, 대장내)에 투여되면, 혈중에 용해한 가스(특히, 이산화탄소)가 퍼플루오로카본에 흡착되어 혈중의 이산화탄소 농도가 저하한다. 따라서, 본 발명의 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 혈중 가스 농도(특히, 혈중 이산화탄소 농도)를 저하시키는 것에 이용될 수 있다. 의약 조성물의 대상은, 예를 들어, 동맥혈 이산화탄소 분압(PaCO₂)가 ＞45mmHg인 환자일 수 있다. 천식이나 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 등의 기도가 폐색하는 병태를 수반하는 질환에서는, 이산화탄소를 충분히 배설하지 못하고, 혈중 이산화탄소 분압이 상승할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은, 이들 혈중 이산화탄소 분압(예를 들어, 45mmHg를 초과한다)의 상승을 수반하는 질환(또는 상태)을 처치하는 것에 이용할 수 있다. 어느 태양에서는, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물은, 단회 투여, 복수회 투여, 또는 연속 투여를 할 수 있다. 연속 투여는, 투여한 PFC를 회수하면서 새로운 PFC를 투여하는 것에 의해 행해도 된다. 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하는 경우에는, PFC는 추가적인 산소화를 되어 있지 않아도 된다.

또한, 저산소혈증은, 호흡 부전의 대상에 있어서 유발된다. 따라서, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

제1 측면의 의약 조성물은, 투여 대상의 장관을 점막 박리하는 것을 필요로 하지 않는다.

본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물은, 액체의 제제이다. 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고 있어도 된다.

어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 인간에 대해서 경구 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 인간에 대해서 그의 위에 경비경관 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 인간에 대해서 직장내 투여될 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 투여는, 인간의 혈중 산소 분압을 상승시키고, 및/또는 혈중 이산화탄소 분압을 저하시킬 수 있다.

어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 대기중에서 유지된 퍼플루오로카본일 수 있고, 인간에 대해서 경구 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 대기중에서 유지된 퍼플루오로카본일 수 있고 인간에 대해서 그의 위에 경비경관 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 대기중에서 유지된 퍼플루오로카본일 수 있고, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 인간에 대해서 직장내 투여될 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 투여는, 인간의 혈중 산소 분압을 상승시키고, 및/또는 혈중 이산화탄소 분압을 저하시킬 수 있다.

어느 태양에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물은, 인공적으로 산소화되어 있다. 바람직한 태양에서는, 인공적인 산소화는 퍼플루오로카본을 포함하는 액체에 대한 산소 버블링에 의해 행해질 수 있다. 어느 태양에서는, 이와 같은 의약 조성물은, 인간에 대해서 경구 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 이와 같은 의약 조성물은, 인간에 대해서 그의 위에 경비경관 투여될 수 있다. 어느 태양에서는, 이와 같은 의약 조성물은, 인간에 대해서 직장내 투여될 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 투여는, 인간의 혈중 산소 분압을 상승시키고, 및/또는 혈중 이산화탄소 분압을 저하시킬 수 있다.

어느 바람직한 태양에서는, 퍼플루오로카본은, 퍼플루오로데칼린일 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 퍼플루오로카본은, 퍼플루브론일 수 있다.

본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물은, 장관 투여용의 투여 디바이스(바람직하게는, 대장내 투여용의 투여 디바이스, 보다 바람직하게는, 직장내 투여용의 투여 디바이스)에 탑재되어 있어도 된다. 장관 투여용의 투여 디바이스(바람직하게는, 대장내 투여용의 투여 디바이스, 보다 바람직하게는, 직장내 투여용의 투여 디바이스)는, 무화과형 용기를 갖는 관장(예를 들어, 도 5 참조) 또는 사복형 용기를 갖는 관장(예를 들어, 도 6 참조)일 수 있다.

도 5에 나타나는 바와 같이, 무화과형 용기를 갖는 관장(10)은, 노즐(1)과 무화과형 용기(2)를 갖는다. 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 무화과형 용기(2)의 내부에 보존되어 있다. 무화과형 용기를 갖는 관장(10)은, 노즐(1) 중에 역류 방지 밸브를 추가로 구비하고 있어도 된다. 무화과형 용기를 갖는 관장(10)은, 사용 시에는, 사용자가 탄력성을 갖는 무화과형 용기(2)를 집어 그 내용물을 장관 내로 눌러 짜낼 수 있다.

도 6에 나타나는 바와 같이, 사복형 용기를 갖는 관장(20)은, 노즐(21)과 사복형 용기(23)를 갖고, 바람직하게는, 역류 방지 밸브(22)를 구비하고 있다. 본 발명의 장관내 투여용의 의약 조성물(바람직하게는, 대장내 투여용의 의약 조성물, 보다 바람직하게는 직장내 투여용의 의약 조성물)은, 사복형 용기(23)의 내부에 보존되어 있다. 사복형 용기를 갖는 관장(20)은, 사용 시에는, 사용자가 탄력성을 갖는 사복형 용기(23)를 집어 그 내용물을 장관내(바람직하게는, 대장내, 보다 바람직하게는 직장내)로 눌러 짜낼 수 있다.

이와 같이, 본 발명에 의하면, 본 발명의 의약 조성물은, 장관내 투여용의 투여 디바이스(바람직하게는, 대장내 투여용의 투여 디바이스, 보다 바람직하게는, 직장내 투여용의 투여 디바이스)로서 제제화될 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는, 장관 투여용의 투여 디바이스(바람직하게는, 대장내 투여용의 투여 디바이스, 보다 바람직하게는, 직장내 투여용의 투여 디바이스)가 제공된다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은, 장관(예를 들어 대장내, 바람직하게는 직장내)에 유치된 튜브를 갖는 투여용 디바이스(예를 들어, Elemental Diet Tube(ED 튜브), 마겐(Magen) 튜브 및 일레우스(Ileus)관 등의 경비 삽입형의 튜브를 구비한 투여용 디바이스, 및, 일레우스관 등의 경항문 삽입형의 튜브를 구비한 투여용 디바이스를 이용하여 대상에게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 위루를 통해 위에 직접 투여되어도 된다. 위루를 통한 투여(경위루 투여)는, 위루 튜브 등을 이용하여 행할 수 있다. 또한, 대장내 투여 또는 직장내 투여는, 경인공 항문 투여(예를 들어, 스토마 경유)여도 된다.

또한, 본 발명의 제2 측면에서는, 산소 가스를 포함하는, 장관 투여용(바람직하게는, 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물이 제공된다. 본 발명의 장관 투여용(바람직하게는, 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 퍼플루오로카본을 포함하지 않는다. 본 발명의 장관 투여용(바람직하게는, 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 대상에게 장관내 투여했을 때에, 당해 대상의 혈중 산소 분압을 개선하는 데 충분한 농도 및 양의 산소를 포함한다. 가스 형태의 의약 조성물은, 본 발명의 의약 용도에 적합한 가스 조성을 갖는다.

제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 점막 제거된 장관(바람직하게는, 대장, 특히 원위 장, 또는 직장)을 갖는 대상에게 바람직하게 투여될 수 있다. 여기에서 점막 제거란, 장관의 적어도 일부(즉, 의약 조성물이 접촉하는 부분의 전체 또는 그 일부)에 있어서 점막 제거 또는 박리가 되어 있는 것을 의미한다. 이것에 의해, 퍼플루오로카본을 이용하지 않고, 가스의 형태로 산소를 장관으로부터 투여하여, 대상의 혈중 산소 분압을 향상시킬 수 있다.

점막 제거는, 대상의 연령, 체중, 신장, 성별 등에 비추어 의사가 적절히 처치할 수 있다.

제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, PFC로 장관(바람직하게는 대장, 보다 바람직하게는 직장)을 피복한 대상에게 바람직하게 투여될 수 있다. 여기에서 PFC로 장관(바람직하게는, 대장)을 피복한다는 것은, 장관(바람직하게는 대장, 보다 바람직하게는 직장)의 적어도 일부(즉, 의약 조성물이 접촉하는 부분의 전체 또는 그 일부)가 PFC로 피복되어 있음을 의미한다. PFC를 장관(바람직하게는 대장, 보다 바람직하게는 직장) 표면에 피복한 다음에, 산소를 장관에 보냄으로써, 산소는 PFC에 용해한다. 그리고, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 유사한 작용을 발휘하여, 대상의 산소 포화도를 향상시키는 효과를 기대할 수 있다. 이 측면에 있어서, 퍼플루오로카본을 포함하는, 대장내 투여용의 조성물이 바람직하게 이용될 수 있고, 대상의 장관을 퍼플루오로카본으로 피복할 수 있다.

제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 저산소 허혈을 처치하는 것에 이용될 수 있다.

또한, 저산소혈증은, 호흡 부전의 대상에 있어서 유발된다. 따라서, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 유해하게 되지 않는 한, 산소 이외에 질소 등의 다른 기체를 포함하고 있어도 된다.

제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은, 장관(바람직하게는 대장, 보다 바람직하게는 직장)에 유치된 튜브를 갖는 투여용 디바이스(예를 들어, Elemental Diet Tube(ED 튜브), 마겐 튜브 및 일레우스관 등의 경비 삽입형의 튜브를 구비한 투여용 디바이스, 및, 일레우스관 등의 경항문 삽입형의 튜브를 구비한 투여용 디바이스를 이용하여 대상에게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 위루를 통해 위에 직접 투여되어도 된다. 위루를 통한 투여(경위루 투여)는, 위루 튜브 등을 이용하여 행할 수 있다. 또한, 대장내 투여 또는 직장내 투여는, 경인공 항문 투여(예를 들어, 스토마 경유)여도 된다.

제1 측면 및/또는 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물을 투여하기 위해서는, 장관에 유치된 튜브를 갖는 투여 제어 장치(30)를 이용할 수 있다. 투여 제어 장치(30)는, 도 7에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물을 (송출부(31)를 향해) 관에 송출하기 위한 송출부(31)와 환자의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부(31)에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부(32)를 구비하고 있을 수 있다. 혈중의 산소 포화도는, 당업자에게 알려진 다양한 방법(예를 들어, 적색광 및 적외광을 손가락끝에 조사하여 손가락끝을 투과한 광에 있어서의 흡수 파장으로부터 동맥혈 중의 산소 포화도를 측정하는 측정기를 이용할 수 있다)이 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 의하면, 본 발명의 의약 조성물을 관에 송출하기 위한 송출부(31)와 환자의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부(31)에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부(32)를 구비한, 본 발명의 의약 조성물의 투여 제어 장치(이하, 「본 발명의 투여 제어 장치」라고 한다)가 제공된다.

본 발명의 투여 제어 장치는, 혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도에 관한 정보를 수신하는 수신부(33)를 추가로 구비하고 있다. 수신부(33)에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에 제어부(32)는, 송출의 속도를 높이는 신호를 송출부(31)에 송신할 수 있다. 수신부(33)에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부(32)는, 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부(31)에 송신할 수 있다. 또한, 본 발명의 투여 제어 장치에 있어서, 수신부(33)는, 장관내압(특히 대장내의 장관내압)에 관한 정보를 추가로 수신해도 된다(여기에서, 산소 포화도에 관한 정보의 수신부와 장관내압에 관한 정보의 수신부가 별체인 경우를 제외하지 않는다). 장관내압이 규정치보다도 커졌을 경우 또는 송액 중에 장관내압이 상승하기 시작했을 경우에는, 수신부(33)가 수신한 장관내압의 정보에 기초하여, 제어부(32)는, 송출 속도를 높이는 신호의 송출부에의 송신을 정지하는, 또는 송출 속도를 저하시키는 신호를 송출부(31)에 송신할 수 있다. 또한, 장관내압이 규정치보다도 작아졌을 경우에는, 제어부(32)는, 송출 속도를 상승시키는 신호를 송출부(31)에 송신할 수 있다. 혹은, 송출 속도를 높이는 신호를 수신한 송출부(31)는, 송출 속도를 향상시키도록 구성될 수 있다. 여기에서, 제어부(32)는, 대상의 산소 포화도 및/또는 장관내압과의 관계로부터, 송출부(31)에 송출 속도를 높이는 신호를 보낼지, 송출 속도를 저하시키는 신호를 보낼지를 결정할 수 있다. 또한, 송출 속도를 저하시키는 신호를 수신한 송출부(31)는, 송출 속도를 저하시키도록 구성될 수 있다. 수신부(33)는, 혈중 산소 모니터와 물리적으로 케이블 등에 의해 연결되어, 케이블 등을 통해 신호를 수신해도 되고, 또는, 산소 모니터로부터의 신호를 전파 신호를 개재시켜 수신해도 된다. 송출부(31)로부터는 송출구(34)를 경유하여 본 발명의 의약 조성물이 투여 제어 장치로부터 구출(驅出)된다. 구출된 의약 조성물은, 관을 구비한 투여 디바이스 혹은, 송출구를 접속 가능한 투여 디바이스를 개재시켜 장내에 투여될 수 있다. 통상 투여 디바이스는, 투여 제어 장치와는 별체로 구성되고, 사용 시에 투여 제어 장치와 연결되어 이용될 수 있다. 이와 같이 하여, 본 발명의 투여 제어 장치(30)는, 대상의 혈중의 산소 포화도를 일정 이상으로 유지하도록, 및/또는, 대상의 장관내압을 일정치 이하로 유지하도록, 작동시킬 수 있다. 한편, 적절한 혈중 산소 포화도 및 장관내압은, 의사가 적절히 결정할 수 있고, 통상은, 장관내압이 일정 이상이 되었을 경우 또는 당해 장관내압이 상승했을 경우(또는 상승하기 시작했을 경우)에는, 산소 포화도가 규정치 이하여도 의약의 장관내 투여 속도를 증가시키는 것은 바람직하지 않다. 본 발명에서는, 상기와 같은 본 발명의 투여 제어 장치의 작동 방법도 또한 제공된다. 투여 디바이스는, 대장내의 장관내압을 측정하는 센서를 구비하고 있어도 되고, 센서에 의한 측정치는, 상기 투여 제어 장치의 수신부(33)에 송신될 수 있다. 어느 바람직한 태양에서는, 장관은 대장, 보다 바람직하게는 직장이다.

산소 포화도에 관한 소정의 값은, 예를 들어, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 값으로 할 수가 있고, 예를 들어, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 96% 이상의 값으로 할 수 있다.

본 발명의 투여 제어 장치(30)는, 본 발명의 의약 조성물을 격납할 수 있는 격납부(35)를 갖고 있어도 된다. 송액부(31)는, 격납부(35)에 격납된 의약을 송액구(또는 송기구)(34)를 경유하여 투여 디바이스로부터 구출할 수 있다. 송액구(또는 송기구)(34)에는, 예를 들어, 장관(바람직하게는 대장, 보다 바람직하게는 직장)에 유치된 튜브를 갖는 투여용 디바이스를 접속하여 이용할 수 있다. 격납부(35)는, 투여 디바이스 내에 도시되어 있지만, 반드시 디바이스 내에 포함될 필요는 없고, 디바이스와 연결되어도 된다. 또한, 투여 디바이스(30)는, 격납부(35)를 구비하고 있을 필요는 없고, 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 용기(예를 들어, 보존 용기) 카트리지를 격납부(35)로서 투여 디바이스에 접속하여 이용해도 된다. 이 경우, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 용기(예를 들어, 보존 용기) 카트리지 내의 의약이 소비되면, 새로운 의약 조성물을 포함하는 용기 카트리지로 교체되게 된다. 혹은, 의약은, 산소 가스와 퍼플루오로카본을 혼합하는 것에 의해, 용사 조제되어, 격납부(35)에 공급되어도 된다.

대상은, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물의 어느 하나, 또는 양쪽을 투여될 수 있다. 이 경우, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물은 동시에 투여되어도, 축차적으로 투여되어도 된다. 축차적으로 투여되는 경우에는, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 먼저 투여되고, 그 후 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 투여되어도 되고, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 먼저 투여되고, 그 후 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 투여되어도 된다. 혹은, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과의 투여를 포함하는 투여 사이클이 실시되어도 된다. 한편, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 먼저 투여되고, 그 후 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물이 투여되는 경우에는, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물 중의 PFC가 장관 내벽(바람직하게는 대장 내벽, 보다 바람직하게는 직장 내벽)을 피복하고 있는 동안에, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물을 장관내 투여(바람직하게는 대장내 투여, 보다 바람직하게는 직장내 투여)함으로써, 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물에 의한 효과를 높일 수 있다.

제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물의 양쪽을 장관에 유치된 튜브를 개재시켜 투여용 디바이스에 의해 투여하는 경우에는, 도 8에 나타나는 바와 같이, 튜브(41)와, 튜브를 직장 내에 고정하기 위한 벌룬(42)과, 액체 투여용 포트(43)와, 가스 투여용 포트(44)와, 직장 내의 배설물 등을 회수하기 위한 회수 용기(45)를 구비하는 투여 디바이스(40)를 이용할 수 있다. 투여 디바이스(40)는, 장 내의 압력을 조정하기 위한 압력 조정 포트(46)를 갖고 있어도 된다. 압력 조정 포트(46)는, 밸브에 의해 장내의 압력을 적정하게 제어할 수 있다. 그와 같은 투여 디바이스로서는, 예를 들어, 플렉시실(Flexi-Seal)과 같은 액체 및 기체를 동시 투여 가능한 디바이스를 이용할 수 있다. 벌룬은, 삽입 시에는 체적이 작아져 있고, 튜브(41)가 삽입된 후에, 공기 등에 의해 부풀릴 수 있다.

투여 디바이스(40)를 이용하면, 제1 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물과 제2 측면에 의한 본 발명의 의약 조성물을 동시에 또는 축차적으로 대상에게 투여할 수 있다.

당업자이면, 환자의 혈중 산소 분압이나 산소 포화도에 기초하여 본 발명의 의약 조성물의 투여량이나 투여 시간을 적절히 조정할 수 있을 것이다. 또한, 당업자이면, 그 외의 호흡 부전의 처치에서 이용되는 인공 호흡기 및 ECMO 등을 병용할 수도 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,

당해 대상에게 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 장관내 투여용의 의약 조성물(예를 들어, 제1 측면의 의약 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 산소는, 대상의 장관내, 특히, 대장 또는 직장에 투여된다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

저산소혈증을, 그 필요가 있는 대상에 있어서 처치하는 방법으로서,

이 측면에 있어서, 대상은, 예를 들어, 이하의 표 1에 기재된 질환을 가질 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

호흡 부전을, 그 필요가 있는 대상에 있어서 처치하는 방법으로서,

본 발명의 어느 태양에서는, 호흡 부전은, I형 호흡 부전일 수 있다. 어느 태양에서는, 호흡 부전은, 폐렴일 수 있다. 어느 태양에서는, 폐렴은, 예를 들어, 감염증에 의한 폐렴일 수 있고, 코로나 바이러스 감염증(예를 들어, SARS-CoV-2에 의한 바이러스 감염증)에 의한 폐렴일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

대상에 있어서 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 방법으로서,

장관의 점막이 제거된 대상의 장관에, 퍼플루오로카본 또는 산소를 용해한 퍼플루오로카본(예를 들어, 제1 측면의 의약 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 장관은, 대장 또는 직장일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,

장관의 점막이 제거된 대상의 장관에, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 산소는, 대상의 대장 또는 직장에 투여된다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

장관의 점막이 제거된 대상의 장관에, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 장관은, 대장 또는 직장일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

본 발명의 어느 태양에서는, 호흡 부전은, 1형 호흡 부전일 수 있다. 본 발명의 어느 태양에서는, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법은, 대상의 장관의 점막을 제거하는 것을 추가로 포함하고 있어도 된다. 바람직한 태양에서는, 장관은, 대장 또는 직장일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

장관의 점막이 퍼플루오로카본으로 피복된 대상의 장관에, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 장관은, 대장 또는 직장일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,

장관의 점막이 퍼플루오로카본으로 피복된 대상의 장관에, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 바람직한 태양에서는, 산소는, 대상의 대장 또는 직장에 투여된다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

본 발명의 어느 태양에서는, 호흡 부전은, 1형 호흡 부전일 수 있다. 본 발명의 어느 태양에서는, 산소 가스(예를 들어, 제2 측면의 의약 조성물)를 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법은, 대상의 장관의 점막을 퍼플루오로카본에 의해 피복하는 것을 추가로 포함하고 있어도 된다. 바람직한 태양에서는, 장관은, 대장 또는 직장일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는,

상기에 있어서, 장관의 점막의 피복은, 전체적 또는 부분적일 수 있다. 장관은, 특히 직장일 수 있고, 피복은, 직장의 점막의 전체 또는 부분적으로 이루어질 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 상기 방법에 있어서 이용하기 위한, 산소 가스를 포함하는 조성물이 제공될 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 상기 방법에 있어서 이용하기 위한, 퍼플루오로카본을 포함하는 조성물이 제공될 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 상기 방법에 있어서 이용하기 위한, 산소 가스를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 조성물이 제공될 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본의, 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 의약 조성물의 제조에 있어서의 사용이 제공된다. 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 의약 조성물은, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 의약 조성물은, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 의약 조성물은, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 의약 조성물은, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 산소를 용해한 퍼플루오로카본이 제공된다. 본 발명의 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 산소를 용해한 퍼플루오로카본은, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물의 제조에 있어서의 산소 가스의 사용이 제공된다. 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 대상에 있어서 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 가스 형태의 의약 조성물은, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 장관내 투여용(바람직하게는 대장내 투여용, 보다 바람직하게는 직장내 투여용)의 산소 가스가 제공된다. 본 발명의 산소 가스는, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 산소 가스는, 대상에 있어서, 호흡 부전을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 산소 가스는, 호흡 부전을 갖는 대상에 있어서, 저산소혈증을 처치하는 것에 이용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 산소 가스는, 대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 제1 측면 및 제2 측면의 의약 조성물은, 대상의 혈중 산소 분압을 60mmHg 이상으로 유지하도록 대상에게 투여할 수 있다. 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면의 의약 조성물은, 대상에게 1일 1회, 또는 복수회 투여할 수 있다. 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면의 의약 조성물은, 인공 호흡기 및 인공 폐(예를 들어, 체외막식 인공 폐)에 의한 인공 호흡과 병용할 수 있다.

실시예

［방법］

동물

C57BL/6J 마우스는, SLC(시즈오카, 일본)로부터 구입했다. 이들 마우스는, 12시간의 명암 사이클과 물과 먹을 것에의 자유로운 액세스를 가지는 병원체가 없는 환경에서 사육되었다. 모든 동물 사육 및 실험은, 기관 및 국가의 가이드라인(문부과학성)에 준거거하여 실시하고, 교토 대학의 동물 사육 위원회(인가 번호: Med Kyo 19583)의 승인을 얻었다.

장내 가스의 환기

대장에 순수한 산소를 직접 투여하는 장관 가스 환기(IGV) 시스템을 설계했다. 우선, 6종류의 장관 찰과법을 초기 평가했다(표 1 참조). 마우스를 8그룹에 무작위로 할당했다(표 1). 그룹 1, 샴(n=3); 그룹 2, 비찰과(n=3); 그룹 3, 2% 덱스트란 황산 나트륨(DSS)을 5일간 경구 투여(n=5); 그룹 4, 2% DSS를 5일간 장관 투여(n=5). 그룹 5는, 2% DSS를 5일간 경구 투여하고, 그 후, 염기성 섬유아세포 증식 인자(bFGF)를 장관당 1회 주입했다(n=6); 그룹 6은, 경도의 기계적 점막 박리(n=10); 그룹 7은, 중등도의 기계적 점막 박리(n=10); 및 그룹 8은, 중도의 기계적 점막 박리(n=5)였다. 그룹 1∼그룹 8에 대해서는, 케타민(80∼100mg/kg)과 자일라진(10 mg/kg)의 마취하에서 피부 절개를 행하고, 채혈을 행했다. 장내에 4cm의 범위에서 대장당의 순수한 산소를 투여하고, 그룹 2∼8에서는 하대정맥 내의 산소량을 추정했다. 또한, 그룹 1에 대해서는 정맥 가스의 분석을 행하고, 그룹 5에 대해서는 bFGF 주사 후 3일 후의 정맥 가스의 분석을 행했다. 기계적 그룹에서는, 마취하(표 1 참조)에서 장점막의 찰과를 행하고, 치간 브러시를 이용한 기계적인 브러싱을 소정의 시간, 장의 길이에 걸쳐 유도했다. 그룹 9∼그룹 11에서는, 인공 환기(환기 500μl/회, 호흡 레이트 100∼120호흡/분, 피프 2cmH2O)를 행했다. 마우스를 3그룹에 무작위로 할당했다. 그룹 9, 샴 그룹(n=10); 그룹 10, 비찰과성 장관 가스 환기 그룹(비찰과성 IGV 그룹, n=7); 그룹 11, 점막 찰과성 장관 가스 환기 그룹(중등도 찰과성 IGV 그룹, n=11)의 3그룹에 무작위로 할당했다.

장관 가스 환기(장액 환기)

액체 퍼플루오로카본(PFC)^12-16을 이용하여 장관 가스 환기(ILV) 시스템을 개발했다. 마우스를 샴 그룹(그룹 9, n=10)과 장관 가스 환기 그룹(그룹 12, n=12)의 2그룹에 무작위로 할당했다. 장관 가스 환기(ILV)는, PFC(옥타데카플루오로데카하이드로나프탈렌, 와코 준야쿠, 오사카후, 일본)에 순수한 산소를 45분간 버블링하여 산소를 용해시켰다. 1mL의 PFC를 마우스 장관 경유로 투여하고, 120분 후에 우신(右腎) 정맥 레벨의 하대정맥 내의 산소 분압을 해석했다.

IGV와 ILV에 의한 호흡 부전의 회복

IGV 실험에서는, 동물을 2개의 그룹에 무작위로 할당했다(표 1). 그룹 13, 비장관 환기 그룹(샴 그룹, n=4); 그룹 14, 점막의 찰과를 수반하는 장관 가스 환기 그룹(중등도의 찰과, IGV 그룹, n=4). 마취하에서 피부와 기관을 절개하고, 상기와 같이 기계적 환기를 행했다. 그룹 14에 대해서는, 순수한 산소를 장관강 내에 투여했다. 또한, 인공 환기의 10분 후에 저산소(FiO₂ 0.10)를 마우스의 기도에 투여하고, 저산소 투여의 10분 후에 심장의 좌심실의 산소 분압을 추정했다. 생존 실험은, FiO₂ 0.10이 치사량 이하이기 때문에 FiO₂ 0.08 조건에서 행했다. 동물을 3그룹에 무작위로 할당했다(표 1). 그룹 15, 샴 그룹(n=3); 그룹 16, 장관 가스 환기 그룹(비점막 박리 IGV, n=3); 그룹 17, 점막 박리 장관 가스 환기 그룹(중등도 점막 박리 IGV, n=4)의 3그룹에 무작위로 할당했다. 그룹 15, 16, 17의 사이에서 생존율을 비교했다.

ILV 실험에 대해서는, 마우스를 샴 그룹(그룹 13, n=4)과 ILV 그룹(그룹 18, n=4; 그룹 19, n=4)의 2그룹에 무작위로 할당했다. PFC는 전술과 같이 마우스 장관을 개재시켜 제공하고, 60분 후와 120분 후에 저산소 흡입하의 심장 좌심실의 산소 분압을 분석했다(FiO₂ 0.10, 흡입 시간; 10분).

행동 분석

ILV로 처리한 저산소 마우스의 행동 개선을 분석했다. 각 마우스의 이동성은, 피트 타원(센트로이드 위치(x, y))으로부터의 2개의 파라미터 세트에 의해 모니터했다. 이들 파라미터를 이용하여, 대조 그룹과 치료 그룹(양쪽 모두 n=3)의 마우스의 보행 거리를 20초마다 계산했다. 합계로 5분간, 각 마우스의 보행 행동을 관찰했다. 치료 그룹에서는 상기와 같이 O₂ 표지 퍼플루오로카본을 사용하여, 장관 주사로부터 120분 후에 저산소 흡입(FiO₂ 0.10)을 행했다(도 4a).

헤마톡실린에오신 염색

미꾸라지의 성체인 Misgurnus anguillicaudatus(평균 체장 약 15cm)를 가부시키가이샤 메이토스이엔(아이치켄, 일본)으로부터 구입했다. C57BL/6J 마우스 및 성체 미꾸라지의 장을 분석했다. 마우스의 장은, 비장관 호흡 그룹(그룹 1, 샴 그룹), 장관 호흡 그룹(그룹 2, 비점막 박리 IGV 그룹), 점막 박리시킨 장관 호흡 그룹(그룹 7, 점막 박리 IGV 그룹)의 3그룹이었다. 미꾸라지에서는, 장관 호흡이 보고되고 있는 후장에 대해 병리 조직학적 해석을 행했다.

조직학적 정량화

마운트된, 폼알린 고정 파라핀 포매 조직으로부터 조제한 슬라이드는, 헤마톡실린과 에오진으로 염색했다. 고출력 현미경(400×, 광학 현미경) 하에서, 20개의 랜덤한 필드를 선택하고, 각 파라미터를 맹검으로 스코어화했다. 그룹 7의 샘플로부터의 슬라이드에 대해서는, 5개의 랜덤한 위치에서 장관강과 근상 점막 사이의 거리를 추정했다. 각 슬라이드는, 경험 풍부한 병리의 및 외과의를 포함하는 3명의 독립된 평가자에 의해 스코어화되었다.

Hypoxyprobe^TM에 의한 면역화학적 염색

장호흡을 받는 장관 영역의 면역화학적 분석은, Hypoxyprobe^TM-1 키트(HP2-100, Hypoxyprobe사, 벌링턴, 매사추세츠주)를 이용하여, 제조자의 지시서¹⁷에 따라 실시했다. 간결하게 말하면, Hypoxyprobe^TM-1 용액을 60mg/kg 체중의 투여량으로 마우스의 복막에 주입했다. 장의 절편을 10% 중성 완충 폼알린으로 고정하고, 항원 회복(블로킹 용액, 90℃에서 20분)을 받고, PBST(PBS＋0.1% Triton X-100)로 세정하고, FITC 표지 항피모니다졸 마우스 모노클로날 1차 항체에 실온에서 60분간 폭로했다. 추가적인 PBST 세정 후, 퍼옥시다제 표지 항FITC 토끼 2차 항체를 적용하고, 광학 현미경 BX43(올림퍼스 가부시키가이샤, 도쿄, 일본)으로 가시화했다. 나타낸 바와 같이, 각 장관모에 인접하는 10개의 점막 상피 세포의 시그널 강도를, 음성 세포(0점), 약양성 세포(1점), 강양성 세포(2점)로서 스코어화했다. 합계 5분야를 평가하여, 합계점을 산출했다. 경험 풍부한 병리의와 외과의를 포함하는 3명의 평가자가, 각각의 슬라이드를 독립적으로 채점했다.

RT-qPCR 해석

장의 중등도 및 중도의 기계적 점막 박리에 관련하는 분자 변화를 평가하기 위해서, 마우스를, 장점막의 점막 박리 후 0분, 20분, 6시간 및 24시간 후에 희생했다(기계적 점막 박리마다 n=12). 장관 조직을 채취하고, 즉시 RNA를 후에 보존했다(QIAGEN, 힐덴, 독일). 조직으로부터의 Total RNA를 FastGene RNA Basic Kit(닛폰 제네틱스 가부시키가이샤, 도쿄)를 이용하여 추출했다. 1본쇄 cDNA를 ReverTra Ace qPCR Master Mix with gDNA Remover(도요보, 오사카, 일본)를 이용하여 합성했다. 정량 PCR는, THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix(도요보, 오사카, 일본)를 이용하여, QuantStudio 3 realtime PCR system(ThermoFisher Scientific, 도쿄, 일본) 상에서 행했다. 상대 정량을 위해서 각 유전자에 대해 표준 곡선을 작성하고, 각 유전자의 발현량을 Rn28s 유전자에 정규화했다. 사용한 특이적 프라이머는 이하와 같다.

Vegfa-F(서열 번호 1) 5＇-AGGCTGCTGTAACGATGAAG-3＇ 및

Vegfa-R(서열 번호 2) 5＇-TCTCCTATGTGCTGGCTTTG-3＇;

Anxa1-F(서열 번호 3) 5＇- CCAGCACTCCAGCTTTCTTT-3＇ 및

Anxa1-R(서열 번호 4) 5＇- TCCGAACGGGAGACCATAAT-3＇;

Spon1-F(서열 번호 5) 5＇- AGAGAACCAGGAGGGAGATAAG-3＇ 및

Spon1-R(서열 번호 6) 5＇- GCCACAGGACAGTTACTCATAAA-3＇;

Glud1-F(서열 번호 7) 5＇- TACCGTTTGGAGGTGCTAAAG-3＇ 및

Glud1-R(서열 번호 8) 5＇- CCATAGTGAACCTCCGTGTAAT-3＇

결과의 통계 해석

통계 해석은, JMP-Pro14 소프트웨어(미국 노스캐롤라이나주 Cary)를 사용하여 행해졌다. 생존율은 Kaplan-Meier법을 이용하여 추정하고, 그룹간의 차는 log-rank 검정을 이용하여 검정했다. 샴 그룹, 비점막 박리성 장관 가스 환기 그룹, 및 점막 박리성 장관 가스 환기 그룹간의 혈관내 산소 분압의 차를, 각각 Wilcoxon의 부호 부가 순위 검정으로 분석했다. 0.05 미만의 p치는, 통계적으로 유의하다고 생각되었다. 모든 데이터는, 평균±표준 편차(SD)로서 나타나고 있다.

［결과］

장관 가스 환기(IGV)는 국소적인 저산소 장애를 완화한다.

병리 조직학적 염색 분석은, 미꾸라지의 후장이, 장호흡 능력을 위해서 중요하다고 생각되고 있는 풍부한 모세혈관과 적혈구를 가지고 있음¹⁸을 나타내고 있다. 우리는, 장관강이 모세혈관에 가까울수록 호흡이 개선된다는 가설을 세우고, 우리는 이 가설을 테스트하기 위해서 몇 가지 마우스 모델을 선택했다. 점막하혈관에의 보다 효율적인 강내 액세스를 가능하게 하기 위해서, 우리는, 원위 장(표 1, 그룹 1∼8, 도 1a 및 1b)을 둘러싸는 상피를 제거하기 위해서, 다양한 화학적 및 기계적 점막 박리 프로토콜을 적용했다. 이들 중, 적당한 기계적 점막 박리 프로토콜은, 비점막 박리 상태와 비교하여 용존 산소 농도가 13.6±5.66mmHg 증가하여, 장관강과의 산소 교환을 가능하게 하는데 있어서 가장 효율적이었다(도 4a). 점막 박리 IGV 그룹의 장관강과 근상 점막 사이의 거리는, 샴 그룹에 비해 유의하게 짧아지고 있다. (점막 박리 IGV: 151.7±13.7μm, 샴: 196±17.8μm, p=0.012, 도 4b). 중요하게도, 이하의 모든 그룹에서 사망률이 0%였다: 샴 그룹, 점막 박리하고 있지 않는 그룹, 2% DSS 경구 투여 그룹, 및 중등도의 기계적 점막 박리 그룹이며, 이들 방법이 비치사적임을 실증했다. 다른 그룹에서는, 장관 점막 박리의 결과로서 대장염 또는 장관 출혈에 의한 사망률이 16∼20%였다. 이들 병리 조직학적 소견은, 그룹 7의 마우스의 미꾸라지의 후장과 점막 박리한 원위 장(즉, 직장) 사이에 유사성이 있음을 나타내고 있다(도 1c).

M. anguillicaudatus에서는, 부화 후 10일째 무렵부터 장의 공기 호흡 기능이 발달하기 시작한다. 최근, M. anguillicaudatus의 후장의 상이한 발생 단계의 RNA-seq 해석을 행한 바, 혈관화(VEGFA, SPON1B)나 점막 염증(ANXA1)의 업 레귤레이션이나 산화적 인산화(GDH)의 다운 레귤레이션 등, 장관 호흡 기능의 획득과 밀접하게 관련된 유전자 시그니처가 존재함이 밝혀졌다¹⁸. 우리는, 마우스의 호몰로그인 Vegfa, Spon1, Anxa1, Glud1에 주목하여, 장관내강의 기계적 점막 박리가 마우스 원위 장에 있어서 마찬가지의 유전자 발현 변화를 유도하는지 여부를 조사했다. 정량적 RT-PCR 해석은, 중등도 또는 중도의 점막 박리의 6시간 후와 24시간 후에 Vegfa와 Anxa1은, 특히 해부된 원위 장의 전방 영역에서, 유의하게 증가한 한편으로, Spon1과 Glud1은 컨트롤(비점막 박리)에 비해 경미한 변화밖에 나타내지 않음을 나타냈다(도 1d 및 도 4c)¹⁸.

저산소에 의한 국소 조직의 생리적 변화를 추가로 평가하기 위해서, 저산소 처리(FiO₂ 0.10)된 마우스(IGV의 유 또는 무)를 이용하여, Hypoxyprobe^TM-1 키트를 이용하여 장의 면역화학적 염색을 행했다. IGV와 저산소의 비존재하에서는, 샴 마우스의 양성 염색 세포(저산소 세포)는 점막 상피로 한정되고 있던 것에 대해, 저산소 흡입 후는 강하게 양성의 세포수가 증가하여, 점막, 점막하, 결합 조직에 분포하고 있었다(도 1e). 대조적으로, 비점막 박리 IGV 그룹 및 점막 박리 IGV 그룹에서는, 저산소 영역에서 보여지는 저산소 세포의 수는 훨씬 적었다(도 1e). 비점막 박리 IGV 그룹 및 점막 박리 IGV 그룹의 병리학적 스코어링은, 저산소 흡입하에서는 비IGV 그룹에 비해 유의하게 낮아(점막 박리 IGV 대 비점막 박리 IGV; p=0.0001, 비점막 박리 IGV 대 샴; p＜0.0001), 장관 가스 환기에 의해 국소적인 저산소 장애가 유의하게 완화됨이 실증되었다(도 1e 및 도 4d).

장관 가스 환기에 의한 전신 산소화

다음에, IGV가 전신의 산소화 효과를 갖는지 여부를 시험했다. 우선, 치사적인 저산소(FiO₂ 0.08, 표 1, 그룹 15∼17)에 대한 IGV의 생존율의 유익성을 평가했다. 저산소 흡입 후 3000초(50분)까지는, 대조 그룹과 점막 박리하고 있지 않는 그룹의 생존율은 0%였다. 놀랄만하게도, 점막 박리 IGV 그룹의 50분 후의 생존율은 75%이며, 이것은 대조 그룹과 비교하여 통계적으로 유의했다(점막 박리 IGV, 3/4; IGV 비점막 박리 IGV, 0/3; 샴 그룹, 0/3; P＜0.001, Kaplan-Meier법 및 log-rank 검정, 도 2A).

하대정맥의 산소 분압은, 점막 박리 IGV 그룹이 샴 그룹보다도 통계적으로 높았다(p=0.004). 또한, 샴 그룹, 비점막 박리 IGV 그룹, 점막 박리 IGV 그룹의 산소 분압은, 각각 31.6±7.44, 32.9±10.6, 40.3±9.57mmHg였다(FiO₂ 0.21, 도 2B, 그룹 9∼11). 마찬가지로, 저산소 흡입 시의 심장 좌심실의 산소 분동맥압은, 점막 박리 IGV 그룹이 샴 그룹보다도 통계적으로 높았다(p=0.030). 샴 그룹과 점막 박리 IGV 그룹의 산소의 압력 레벨은, 각각 40.0±2.94mmHg 및 63.3±6.94(FiO₂ 0.10, 도 2c, 그룹 13-14)였다. 이상으로부터, 장관 가스 환기는, 원위 장의 점막을 점막 박리시켰을 때에 치사적인 저산소를 완화하는 데 유효함이 밝혀졌다.

장관 가스 환기의 치료 효과

산소화된 퍼플루오로카본(PFC) 액체는, 산소화를 개선하기 위해서 개발된, 별명 Liquid Ventilation(LV; 액체 환기)이다. 인간에 있어서의 그 생체 적합성 때문에, 액체 또는 에어졸 중의 PFC의 폐내 적용은, 중도의 호흡 부전의 경우의 폐 손상을 경감하기 위해서, 이미 임상에서 이용되고 있다. PFC의 입자경이 조직 투과성(수μm 미만의 직경을 가진다)¹⁹이라고 생각되므로, 우리는, 이것은 원위 장의 기계적인 점막 박리 베이스의 어프로치보다도 많은 이점을 제공하는 것으로서, 장 송달 방법을 개재시킨 산소의 불활성 캐리어로서 PFC의 사용을 검토했다.

O₂를 포함하는 PFC를 최초에 준비했다(45분간에 걸치는 매분 1L의 O₂ 버블링; 도 3A)와 PFC의 액체는, 그 후, 마우스(그룹 12, 18, 19), 이하, 장관 가스 환기(ILV) 그룹으로 불리지만, 마우스당 1밀리리터의 총량으로 장관(즉, 직장) 내에 주입되었다. 45분간의 O₂ 버블링 후, PFC 내의 평균 산소압은 438±19.9mmHg였다(n=3, 도 4e). 처리한 마우스에 대한 효과를, 이동성 어세이에 의해 평가했다. 요컨대, 각 마우스의 보행 거리를 계산한 바, 저산소 흡입 후의 O₂-PFC액 주입 요법 그룹(O₂를 포함하는 PFC를 투여한 ILV 그룹)에서는 대조 그룹에 비해 통계적으로 증가가 보였다(FiO₂ 0.10, 대조 그룹, 20초당 0.408±1.02cm, FiO₂ 0.10, 치료 그룹, 3.34±4.05cm, p＜0.0001, 도 3B).

재현 실험으로서, 250∼350g의 LEWIS 래트(수컷)를 이용하여 컨트롤군, I-EVA군(Wako사의 연구 그레이드의 퍼플루오로데칼린(PFD)을 사용), I-EVA군(F2C사의 임상 그레이드의 퍼플루오로데칼린을 사용)의 3군으로 나누었다. 순산소 가스로 버블링한 퍼플루오로데칼린을 20ml/kg 래트의 직장 내에 투여하고 15분, 및 120분 후에 마취하, 21% 산소 흡입하에서 동맥혈을 채혈하여 산소 분압을 측정했다.

다음에, 20∼30g의 C57BL6J 마우스를 이용하여 컨트롤군(생리 식염수 투여군), I-EVA군(산소화한 F2C사의 퍼플루오로데칼린을 사용)의 2군으로 나누었다. 컨트롤군의 마우스는 케타민(80∼100mg/kg), 및 자일라진(10 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취한 후, 15%의 저산소하 흡입을 시키고, SpO₂가 70%대가 된 시점에서, 산소화한 퍼플루오로데칼린을 40ml/kg 직장 내에 투여하고, SpO₂ 모니터를 이용하여 호흡 부전의 효과를 검증했다. 실험 종료 후, 경장으로 투여한 퍼플루오로데칼린을 회수하고 이산화탄소 농도를 측정하여, 수술 전에 측정한 퍼플루오로데칼린의 이산화탄소 농도와 비교했다.

결과는, 도 9에 나타나는 바와 같았다. 도 9에 나타나는 바와 같이, 투여 15분 후 및 120분 후의 어느 것에 있어서도, 생리 식염수의 투여군과 비교하여, 산소화한 PFC를 투여한 군에서는 혈중의 산소 분압을 향상시키는 효과가 인정되었다. 또한, 도 9에 나타나는 바와 같이, 혈중의 이산화탄소 분압은, 투여 120분 후에, 생리 식염수의 투여군과 비교하여, 산소화한 PFC를 투여한 군에 있어서 유의하게 저하시키는 효과가 인정되었다. 이것은, PFC는, 산소를 용존시켜, 혈중에 보급할 수 있는 능력을 가질 뿐만 아니라, 혈중의 이산화탄소를 흡착하여 혈중의 이산화탄소 농도를 저하시킬 수 있음을 시사하는 것이다.

다음에, 경장 호흡에 관여하는 혈관을 조사하기 위해서, 하대정맥(IVC) 또는 문맥(PV)의 혈관 결찰(Clamp)을 행했다. 구체적으로는, 20∼30g의 C57BL6J 마우스(수컷)를 이용하여 컨트롤군, 문맥 클램프군, 대정맥 클램프군의 3군으로 나누었다. 추가로 각각의 군마우스를 실내기하(21% 산소하)와 저산소하(10% 산소)로 나누었다. 마취하, 21% 산소 흡입하의 마우스는 순산소로 버블링한 Wako사의 퍼플루오로데칼린을 40ml/kg으로 마우스의 직장 내에 투여하고 투여 10분 후에 대정맥의 채혈을 행하여, 산소 분압을 측정했다. 마취하, 10% 산소 흡입하의 마우스는 순산소로 버블링한 퍼플루오로데칼린을 40ml/kg으로 마우스의 직장 내에 투여하고 투여 20분 후, 저산소 흡입 10분 후에 대정맥으로부터 채혈하여 산소 분압을 측정했다. 결과는, 도 10에 나타나는 바와 같았다. 도 10에 나타나는 바와 같이, PV 및 IVC의 어느 결찰에 있어서도 대정맥내 산소 분압은 저하되었다. 이로부터, 관여하는 혈관은 1개는 아님이 시사되었다.

더욱이, PFC 취급을 용이하게 하기 위해, 산소화 PFC를 겔화하는 것을 시도했다. PFC로서는, Wako사의 퍼플루오로데칼린을 이용하여 아카타젠 가부시키가이샤(본사 오사카시)의 스프링 파우더 WO를 혼합하는 것에 의해, 퍼플루오로데칼린의 겔화를 시도했다. 퍼플루오로데칼린을 원액만, 원액:생리 식염수를 1ml:1ml, 또는 원액:생리 식염수를 1ml:3ml로 녹이고, 추가로 스프링 파우더 WO를 혼합한 바, 1:1로 혼합한 것이 직장 투여하는 데 적당한 점도를 가짐이 밝혀졌다(스프링 파우더 WO 0.1g). 스프링 파우더 WO의 구성 성분은 자당 지방산 에스터(65%, 유화제), 카라기난(14%, 겔화제), 카론브(locust) 빈 검(9.1%, 겔화제), 잔탄 검(7.7%, 겔화제), 염화 칼륨 2.63%, 부제), 식품 소재(1.57%, 식품 소재)이다. 투여 4시간 후, 및 6시간 후에 대정맥으로부터 채혈해 산소 분압을 측정했다. 결과는 도 11에 나타나는 바와 같았다. 도 11에 나타나는 바와 같이, 겔화된 PFC의 경장 투여에 의해, 정맥혈 산소 분압을 향상시켰다. 또한, 도 11에 나타나는 바와 같이, 겔화된 PFC의 경장 투여에 의해, 정맥내 이산화탄소 분압이 저하되었다. 이로부터, PFC는 필요에 따라서 겔화해도 됨이 나타났다.

추가로 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS) 돼지 모델을 제작하여, 산소화 PFC의 직장내 투여에 의한 산소 분압의 개선을 검토했다. 우선, 마이크로미니피그, 식용 돼지(암컷)를 이용하여, ARDS 모델을 제작했다. 40ml/kg의 생리 식염수를 기도 내에 직접 투여했다. 돼지의 폐를 확인하면, 도 12a에 나타나는 바와 같이, 점선으로 둘러싼 부분에 있어서 폐가 장애를 받고 있고, 그것은 폐의 대부분을 차지했다. 폐 조직의 조직학적 검토를 하면, 초자막의 형성, 폐포강내 단백질 잔층의 형성, 및 중격의 비후 등의 폐포벽의 장애가 확인되었다. 또한, PaO₂/FiO₂비가 100 이하가 되고 있어, 이들 증상으로부터, 돼지는 중등도 내지 중도의 ARDS를 발증했다고 생각되었다.

그래서, 이와 같이 하여 제작된 ARDS 돼지를 정중(正中) 절개하여 개복하고, 항문으로부터 40cm의 장소에서 퍼플루오로데칼린 투여용의 드레인을 유치했다. 또한 항문측으로부터는 퍼플루오로데칼린 회수용의 Argyle^TM데니스^TM콜로렉탈 튜브를 유치했다. ARDS 모델의 돼지에게 20ml/kg의 산소화한 F2C사의 퍼플루오로데칼린을 반복 투여하여, 동맥혈 산소 포화도, 동맥혈 산소 분압, 정맥혈 산소 분압을 측정하고, 또한 유해 사상의 유무에 대해서는 실험 종료 후에 돼지의 장관, 비장, 간장 등을 병리 조직학적으로 평가했다. 결과는, 도 12b에 나타나는 바와 같았다.

도 12b에 나타나는 바와 같이, 동맥혈 산소 포화도(SpO₂)는, 투여에 의해 20∼25%의 개선을 인지했다. 또한, 산소 분압은, 300mHg 정도의 개선을 인지했다. 이로부터, 폐에 장애를 갖고, 이것에 의해 호흡 부전이 되고 있는 돼지에 있어서, 산소화 PFC의 직장내 투여의 유효성이 나타났다. 돼지는, 분명한 아시도시스를 발생시키지는 않았다. 그 외, 저환기 조건하에서 저산소로 한 돼지에 대해서 산소화 PFC를 직장내 투여해도 산소 포화도를 개선하여, 혈중 산소 분압의 개선과 이산화탄소 분압의 저하를 유발시켰다.

산소화한 퍼플루브론을 호흡 부전의 마우스에 투여하는 실험을 행했다. OriGen Biomedical사제의 PFB(Perflubron, 제품명 Liquivent)를 산소 버블링에 의해 산소화했다. 20∼30g의 수컷의 C57BL6J 마우스(수컷)를 이용하고 컨트롤군(생리 식염수 투여군), I-EVA군(산소화한 퍼플루브론을 사용)의 2군으로 나누었다. 컨트롤군의 마우스는 케타민(80∼100mg/kg), 자일라진(10mg/kg)을 복강내 투여하여 마취한 후, 15%의 저산소하 흡입을 시키고, SpO₂가 70%대가 된 시점에서, 퍼플루브론을 40ml/kg 직장 내에 투여하고, SpO₂ 모니터를 이용하여 호흡 부전의 효과를 검증했다. 결과는, 도 13에 나타나는 바와 같았다.

도 13에 나타나는 바와 같이, 저산소 흡입을 개시한 마우스군은, 그 직후부터 SPO2를 크게 저하시키지만, 산소화 PFB의 직장내 투여에 의해 그의 유의한 회복을 나타냈다(도 13의 패널 A). 산소 버블링 전의 PFB, 버블링 후의 PFB, 및 직장내 투여 후의 PFB 중의 산소 분압을 측정한 바, PFB는, 산소 버블링에 의해 산소 분압을 향상시켰다(도 13의 패널 B 및 C). 이것은, PFB는, 바람직하게 산소화하는 능력을 갖고 있음을 나타낸다. 또한, PFB는, 직장내 투여 후에 그 산소 분압을 저하시켰다(도 13의 패널 B 및 C). 이것은, PFB는 투여 후에 장내에서 산소를 방출하고, 적어도 그 일부는 혈중에 공급되었음을 나타낸다. 또한, 산소 버블링 전의 PFB, 버블링 후의 PFB, 및 직장내 투여 후의 PFB 중의 이산화탄소 분압을 측정한 바, 직장내 투여 후에 이산화탄소 분압이 상승했다(도 13의 패널 B 및 C). 이것은, PFB가 직장 내에서 혈중에 포함되는 이산화탄소를 흡착하였음을 나타낸다. 이와 같이, PFB는, 직장내 투여에 의해 혈액에 산소를 공급하고, 혈액으로부터 이산화탄소를 배출시키는 능력을 갖고 있었다.

퍼플루오로데칼린(PFD) 투여에 의한 혈중 PDF 농도를, 투여 0.5시간 후, 2시간 후, 및 24시간 후의 각각의 시점에 있어서 GC/MS/MS에 의해 측정했다(n=6). 그 결과, 투여 0.5시간 후, 2시간 후, 및 24시간 후의 어느 것에 있어서도, 검출 한계(1μg/mL) 이하였다. 또한, PDF 6회 투여 후의 전신 독성을 검토했다. 혈청을 분석하면 이하 표 2에 기재되는 바와 같은 결과를 얻었다.

표 2에 나타나는 바와 같이, PFD의 직장내 투여에 의한 특별한 독성은 검출되지 않았다.

저산소 환경하에서는, 하대정맥 내의 산소 분압은 ILV 그룹쪽이 대조 그룹보다도 유의하게 높고(120분, p=0.037), 양 그룹간의 압력차는 9.40±3.65mmHg였다(도 3C). 또한, 저산소 환경하에서의 심장 좌심실의 산소 분압도 ILV 그룹쪽이 ILV 후 60분 후의 컨트롤 그룹보다도 유의하게 높고(도 3D), 120분 후에는 양 그룹간의 압력차(23.8±3.11mmHg)가 보다 현저하게 관찰되었다(p=0.020).

다음에, PFC 처리 후의 이 모델의 심장의 심실내 산소 분압을 점막 박리 저산소 모델과 비교했다. 그 결과, 저산소 환경하에서의 심장의 심실내 산소 분압은, IGV 그룹과 ILV 그룹에서 동등했다(IGV 그룹: PaO₂ 63.3±6.95mmHg, ILV 그룹: PaO₂ 63.8±5.59mmHg, p=0.80). 이들 데이터는, 저산소 마우스 모델에서는, O₂를 포함하는 PFC의 장관 투여로 충분히 산소 농도를 회복시킬 수 있고, 장관(원위 장)의 점막 박리는 불필요함을 시사하고 있다.

산소 버블링한 PFD를 마우스에게 경구 투여하여, 혈중의 산소 분압 및 이산화탄소 분압에 대한 영향을 조사했다. 음성 대조로서는, 생리 식염수를 경구 투여한 마우스군(버글링 PFD 경구 투여군; n=3)을 이용했다. 산소 버블링한 PFD(버블링 PDF)를 경구 투여한 마우스군(n=3)에서는, 존데를 이용하여 산소를 포함하는 PFD(250μL/마리)의 용량을 위에 투여하고, 장관을 관찰하면 장관 내에 투명한 액체가 포함되어 있었지만, 위에는 고형물과 공기 밖에 포함되지 않았다(도 14a). 이에 반해서 음성 대상군에서는, 장관에는, 버글링 PFD 경구 투여군과 비교하여 장관 내의 내용물의 양은 적었다(도 14a). 장관에 시린지를 찔러 내용물의 회수를 시도했다. 그러면, (도 14b). 버글링 PFD 경구 투여군에서는, 시린지 내에, PFD라고 생각되는 투명의 액체를 회수할 수 있었다(도 14b). 이에 반해서 음성 대상군에서는, 그와 같은 액체의 회수는 할 수 없고, 시린지로는 아무것도 회수할 수 없었다. 이들로부터, 경구 투여한 PDF는, 위를 통과하여, 장에 도달하고 있음이 나타났다. 또한, 장에 도달한 PDF는, 위로는 역류하지는 않음이 인정되었다. 투여 1시간 후에, 기관 절개하고, 인공 호흡기 관리하에 있어서 실내 공기로 환기했다. 개흉하여 심채혈하고, 얻어진 혈액 중의 산소 분압 및 이산화탄소 분압을 iSTAT에 의해 측정했다. 결과는, 도 14c에 나타나는 바와 같았다. 도 14c에 나타나는 바와 같이, 버글링 PFD 경구 투여군에서는, 음성 대상군과 비교하여, 혈중 산소 분압이 상승하는 경향이 인정되고, 또한, 혈중 이산화탄소 분압이 저하되는 경향이 인정되었다. 이로부터, 산소를 용해하는 PFC는, 직장내 투여 또는 경구 투여에서도 혈중 산소 분압을 높이고, 이산화탄소 분압을 저하시킬 수 있음이 나타났다.

［고찰］

본 발명은, 장관 환기가 마우스의 I형 호흡 부전을 개선한다고 하는 원리 실증적 어프로치를 실증했다. I형 호흡 부전은 가장 일반적인 호흡 부전의 형태이며, 산소의 동맥 분압이 60mmHg 미만인 것과 동시에, 가스 변화 기능 부전에 의해 이산화탄소의 분압이 정상 또는 낮은 것을 특징으로 하고 있다. 저산소 흡입은 과호흡과 이산화탄소 분압의 저하를 일으킨다. 호흡기계는 이하의 3개의 요인에 의존하고 있다: 1. 산소의 농도 또는 분압, 2. 지용성 계면활성제를 포함하는 넓은 폐포 표면을 통과하는 산소의 용해 속도, 3. 얇은 간질 조직을 통과하는 산소의 효율적인 혈관에의 수송. 우리의 실험계는, IGV와 ILV의 양쪽에 의한 장관 호흡 기구를 적응시키고, 산소의 분압을 높여 산소의 전신 수송을 증가시킴으로써, 호흡 부전을 개선하고 있다. 본 발명은 또한, 장관 환기가 혈중 이산화탄소 분압을 저하시킴을 실증했다. 이것에 의해, 혈중 이산화탄소 분압이 높아진 II형 호흡 부전에 대한 치료 전략을 제공하는 것이 된다. 이와 같이 본 발명에 의하면, PFC는, 혈중에 산소를 공급할 수 있음과 동시에 혈중으로부터 이산화탄소를 흡수할 수 있는 가스 교환 플랫폼으로서 활용될 수 있다.

장관 호흡은, 미꾸라지, 코리도라스, 해삼^{7, 20}에서 보고되고 있지만, 포유류계에서는 검토되어 있지 않다. 조직 병리학적 소견에서는, 미꾸라지의 후장에서는 점막 상피가 얇고, 혈관이 풍부하다는 것이 나타나고 있다. 더욱이, 미꾸라지의 후장에서는 혈관 신생에 관련하는 유전자의 현저한 증가가 보인다^{11, 18, 20-24}. 마찬가지로, 우리의 마우스 모델에 있어서의 기계적 점막 박리는, 상피의 비박화와 급성기에서 보여지는 혈관 신생 인자의 유도의 양쪽을 가능하게 했다. 이들 생리학적 특징과 분자 시그니처가, 우리의 모델 시스템에서 관찰된 효율적인 산소화의 중요한 요인일 가능성이 높다.

PFC는, 혈관이나 기도에 직접 투여하면, 혈압 상승이나 장기 장애 등의 부작용이 있다^{13, 14, 16, 25}. 그러나, 기계적인 점막 찰과를 필요로 하지 않고, 보다 임상적으로 중요한 장관 환기 시스템을 개발하기 위해서, 우리는 액체 베이스의 산소 담체인 PFC를 채용했다. PFC는, 고도로 혈관을 갖는 장관 영역(예를 들어, 직장 정맥총을 갖는 직장)에 도입되면, 곧바로 조직에 침투하여, 모세혈관으로 이동했다. 예상대로, 대조 그룹과 치료 그룹의 산소 분동맥압의 비는 약 1.6(각각 40.0±2.94mmHg, 63.8±5.59mmHg)되어, I형 호흡 부전이 개선되었다. 이 비율의 증가는, 인간에의 적용을 상정했을 경우, 중도의 호흡 부전 환자를 치료하는 데 충분하다. 인간의 총체액량을 마우스의 1,000배로 가정하면, 급성 호흡 궁박 증후 그룹 등의 중독한 호흡 부전을 개선하기 위해서는, 액체 PFC는 1일 1∼2리터 이상 필요할 것이다. 예를 들어, 글리세린 관장에 산소를 첨가한 PFC를 6∼8시간마다에 분할 투여하여 장관내(특히, 대장내 또는 직장내)에 투여하는 것도 생각할 수 있다. PFC는, 대기하에 있어서도 대기로부터 산소를 흡수하여 산소를 용존시킨다. 따라서, 대기하에 있어서 유지된 PFC를 직장에 투여할 수 있을 것이다. PFC는, 산소 버블링에 의해 산소의 용존량을 높이고 나서 투여해도 될 것이다. 또한, IGV와 ILV의 하이브리드형의 투여 형식도, 효과적인 산소화 수법. 즉, 액체 PFC 투여 후에, 산소 가스를 투여함으로써, 장관내(특히, 대장내 또는 직장내)에 정류(停留)하고 있는 PFC의 산소 포화도를 반복해서 높이는 것이 가능하고, 이들을 반복하는 처치를 가함으로써, PFC로부터 혈액에의 산소 공급을 지속적으로 개선할 수 있는 것이라고 기대된다. 또한, 산소를 포함하는 PFC의 경구 투여에 의한 산소 공급의 가능성 및 이산화탄소 위 배출의 가능성도 나타났다. 이것에 의해, 보다 편리성이 높은 산소 공급의 길이 개척된다.

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SEQUENCE LISTING <110> TOKYO MEDICAL AND DENTAL UNIVERSITY <120> A pharmaceutical composition for use in treating a subject having a hypoxia condition due to respiratory failure and the like <130> PTS-9003WO <150> JP2020-084395 <151> 2020-05-13 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Vegfa-F <400> 1 aggctgctgt aacgatgaag 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Vegfa-R <400> 2 tctcctatgt gctggctttg 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Anxa1-F <400> 3 ccagcactcc agctttcttt 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Anxa1-R <400> 4 tccgaacggg agaccataat 20 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Spon1-F <400> 5 agagaaccag gagggagata ag 22 <210> 6 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Spon1-R <400> 6 gccacaggac agttactcat aaa 23 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Glud1-F <400> 7 taccgtttgg aggtgctaaa g 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Glud1-R <400> 8 ccatagtgaa cctccgtgta at 22

Claims

산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는, 경구 투여, 경비경관(經鼻經管) 투여, 경위루(經胃瘻) 투여, 또는 대장내 투여용의 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
저산소혈증을 처치하는 것에 이용하기 위한, 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
호흡 부전의 대상에게 투여되는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 혈액에 산소를 공급하는 것에 이용하기 위한, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 투여 디바이스.
산소 가스를 포함하는, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여용의 가스 형태의 의약 조성물로서,
대장이, 점막 제거된 대장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 대장인, 의약 조성물.
산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 투여 전에 퍼플루오로카본에 용해되어, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여되는, 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 전에 산소 가스와 혼합되어, 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여되는, 조성물.
산소 가스를 포함하는, 가스 형태의 조성물로서, 점막 제거된 대장 또는 퍼플루오로카본으로 피복된 대장을 갖는 대상에 대해서 대장내 투여하는 것에 이용하기 위한, 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
직장내 투여용의, 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
경구 투여용, 경비경관 투여용 또는 경위루 투여용의, 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 조성물.
산소 가스를 포함하는 가스 형태의 조성물과 퍼플루오로카본을 포함하는 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 조성물의 용사(用事) 조정 키트.
제 13 항에 있어서,
대상의 혈중 산소 분압을 상승시키는 것에 이용하기 위한, 용사 조정 키트.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
대상의 혈중 이산화탄소 분압을 저하시키는 것에 이용하기 위한, 용사 조정 키트.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는, 대장내 투여용의 투여 디바이스.
산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및 대장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비한, 투여 제어 장치.
제 17 항에 있어서,
혈중 산소 모니터로부터의 산소 포화도 및 대장의 장관내 압력에 관한 정보를 수신하는 수신부를 추가로 구비한 투여 제어 장치.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
대상의 혈중의 산소 포화도에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하고,
(A) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우에 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호를 송출부에 송신하는, 및/또는
(B) 수신부에서 수신한 산소 포화도에 관한 정보에 기초하여, 산소 포화도가 소정의 값 이상이 되었을 경우(또는 소정의 값을 초과했을 경우)에 제어부는, 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 투여 제어 장치.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 대장의 장관내압에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 추가로 구비하고,
(C) 수신부에서 수신한 대장의 장관내압에 관한 정보에 기초하여, 당해 장관내압이 소정의 값 미만(또는 이하)이 되었을 경우 또는 송액 중에 당해 장관내압이 상승했을 경우에, 제어부는, 송출의 속도를 높이는 신호의 송출부에의 송신을 정지하는, 또는 송출의 속도를 저하시키는 신호를 송출부에 송신하는, 투여 제어 장치.
대상에게 산소를 투여하는 방법으로서,
산소를 용해한 퍼플루오로카본을 포함하는 의약 조성물을 당해 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여, 또는 대장내 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제 21 항에 있어서,
투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여 또는 대장내 투여하는 것을 포함하고,
상기 투여 제어 장치는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 대장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하는,
방법.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
대장이, 직장인, 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 제어 장치를 이용하여, 투여량을 제어하면서 산소를 용해한 퍼플루오로카본을 상기 대상에게 경구 투여, 경비경관 투여, 경위루 투여용 또는 대장내 투여하기 위한 것이고,
상기 투여 제어 장치는, 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 투여하기 위한 투여 제어 장치로서, 상기 산소를 용해한 퍼플루오로카본 또는 산소를 관에 송출하기 위한 송출부와 대상의 혈중의 산소 포화도 및/또는 대장의 장관내 압력에 기초하여 송출부에 의한 송출의 속도를 제어하는 제어부를 구비하는,
의약 조성물.