CN115605189A - 用于处置呼吸衰竭等所致的低氧状态的对象的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于对对象给予氧的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。本发明还提供用于降低对象的血二氧化碳分压的、含有全氟碳的药物组合物。

Description

用于处置呼吸衰竭等所致的低氧状态的对象的药物组合物

技术领域

本发明涉及用于处置呼吸衰竭等所致的低氧状态的对象的药物组合物。

背景技术

在由肺炎、急性呼吸窘迫综合征等严重疾病引起的呼吸衰竭的临床管理中，人工呼吸支援发挥了重要作用。机械式人工呼吸是世界范围内最常使用的短期生命维持技术^1，2。人工肺也被称为体外膜肺氧合(Extracorporeal Membrane Oxygenation：ECMO)，是代替不耐受机械换气的重症呼吸衰竭患者等的人工呼吸器的方案，通常作为临时性缓解疗法来使用³。但是，最近的SARS-CoV-2大流行导致临床上急需人工呼吸器和人工肺，可利用的装置明显不足，在世界范围内危及到患者生命。Yang等的小规模研究中，以重症SARS-CoV-2患者为对象，比较了不同治疗方法的临床特征和转归，结果接受ECMO的6名患者中5名(83％)死亡^4，5。另外，ECMO需要巨大的人力资源，需要庞大的医疗费。作为ECMO的其它并发症，有发作、缺血性脑卒中、颅内出血、脑死亡等神经系统并发症，接受ECMO的患者中，出血是最常见的并发症³。目前，不存在其它有效的留置型呼吸器，因此，需要开发针对重度呼吸衰竭的支持疗法。

改善低氧状态是用于改善呼吸衰竭的最重要的要素。分子氧是用于线粒体的ATP产生和用于大部分生物的多种细胞内生化反应的必不可少的主要底物⁶。应当关注的是，不仅是一些独特的非哺乳类，某些哺乳类的种属在低氧环境下适应，为了存活而在逐渐进化。这些种属需要附属于除肺、腮以外的器官的呼吸机制。例如，蛙亚种使用皮肤来呼吸，泥鳅(Misgumus anguillicandatus)、海参、兵鲶及前齿肖蛸(Tetragnatha praedonia)使用肠来呼吸，裸鼹鼠使用果糖驱动型糖酵解^7-10。有趣的是，泥鳅通常在标准有氧环境下进行支气管呼吸，但在低氧环境下，为了存活，切换到肠后部作为辅助性呼吸部位。长期在低氧环境下生活时，泥鳅、其它种属还通过边强化自身的抗氧化系统和免疫防御¹¹边变更转运体和血管化基因，从而将自身肠道的消化功能转变为肠呼吸。

发明内容

根据本发明，提供用于处置呼吸衰竭等所致的低氧状态的对象的药物组合物。

本发明人们已阐明，通过从剥离了粘膜的肠管(优选大肠内、更优选直肠内的肠管)吸收氧气，能够改善对象的血氧分压。本发明人们还阐明，通过将能溶解氧的全氟碳溶液给药于肠管(优选大肠内、更优选直肠内)，即使不剥离对象的肠管的粘膜也能够改善该对象的血氧分压。将该方法应用于中度至重度急性呼吸窘迫综合征(Acute RespiratoryDistress Syndrome：ARDS)的模型动物，成功地改善了动脉血氧饱和度及静脉内氧分压。本发明人们进一步阐明，通过将全氟碳溶液给药于肠管(优选大肠内、更优选直肠内)，能够诱发对象的血二氧化碳分压的降低。若将溶解氧的全氟碳进行直肠内给药，则能够在提高该对象的血氧分压的同时降低血二氧化碳分压。

根据本发明，可提供以下发明。

(1)一种用于肠管内给药的药物组合物，其含有溶解有氧的全氟碳。

(2)根据上述(1)所述的药物组合物，其用于处置低氧血症。

(3)根据上述(1)或(2)所述的药物组合物，其给药于呼吸衰竭的对象。

(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其用于向对象的血液中供给氧。

(5)一种用于肠管内给药的给药器具，其含有上述(1)～(4)中任一项所述的药物组合物。

(6)一种用于肠管内给药的气体形态的药物组合物，其含有氧气。

(7)根据上述(6)所述的药物组合物，其中，肠管为除去了粘膜的肠管或至少局部被全氟碳覆盖的肠管。

(8)一种用于肠管内给药的给药器具，其含有上述(6)或(7)所述的药物组合物。

(9)一种给药控制装置，其是用于给药溶解有氧的全氟碳的给药控制装置，其具备：用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部；以及基于对象的血氧饱和度和/或肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(10)根据上述(9)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度和/或肠管内压力的相关信息的接收部。

(11)根据权利要求9或10所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送出部的送出速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送出部发送提高送出速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送出部发送降低送出速度的信号。

(12)根据上述(9)～(11)中任一项所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的肠管内压力的相关信息，在肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部停止向送出部发送提高送出速度的信号或向送出部发送降低送出速度的信号。

(13)一种给药控制装置，其是用于给予氧气的给药控制装置，其具备：用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送气部；以及基于对象的血氧饱和度和/或肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部。

(14)根据上述(13)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度和/或肠管内压力的相关信息的接收部。

(15)根据上述(13)或(14)所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送气部的送气速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送气部发送提高送气速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送气部发送降低送气速度的信号。

(16)根据上述(13)～(15)中任一项所述的给药控制装置，其具备基于对象的肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的肠管内压力的相关信息，在肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部停止向送气部发送提高送气速度的信号或向送气部发送降低送气速度的信号。

根据本发明，可提供以下发明。

(1A)一种用于经口给药、经胃瘘给药、经鼻经管给药或大肠内给药的药物组合物，其含有溶解有氧的全氟碳。

(2A)根据上述(1A)所述的药物组合物，其用于处置低氧血症。

(3A)根据上述(1A)或(2A)所述的药物组合物，其给药于呼吸衰竭的对象。

(4A)根据上述(1A)～(3A)中任一项所述的药物组合物，其用于向对象的血液中供给氧。

(5A)一种用于大肠内给药的给药器具，其含有上述(1A)～(4A)中任一项所述的药物组合物。

(6A)一种含有氧气的、用于经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药的气体形态的药物组合物，其中，大肠为除去了粘膜的大肠或被全氟碳覆盖的大肠。

(7A)一种含有氧气的气体形态的组合物，其在给药前溶解于全氟碳，进行经口给药、经胃瘘给药或大肠内给药。

(8A)根据上述1～4中任一项所述的组合物，其在给药前与氧气混合，进行经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药。

(9A)一种含有氧气的气体形态的组合物，其用于对具有除去了粘膜的大肠或被全氟碳覆盖的大肠的对象进行大肠内给药。

(10A)根据上述(1A)～(4A)及(6A)～(9A)中任一项所述的组合物，其用于直肠内给药。

(11A)根据上述(1A)～(4A)及(6A)～(9A)中任一项所述的组合物，其用于经口给药、用于经鼻经管给药或用于经胃瘘给药。

(12A)根据上述(1A)～(4A)及(6A)～(11A)中任一项所述的组合物，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

(13A)一种用于大肠内给药的组合物的用时制备试剂盒，其包含含有氧气的气体形态的组合物和含有全氟碳的组合物。

(14A)根据上述(13A)所述的用时制备试剂盒，其用于提高对象的血氧分压。

(15A)根据上述(13A)或(14A)所述的用时制备试剂盒，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

(16A)一种用于大肠内给药的给药器具，其含有上述(1A)～(4A)及(6A)～(12A)中任一项所述的组合物。

(17A)一种给药控制装置，其是用于将溶解有氧的全氟碳或氧进行经口给药、经胃瘘给药、经鼻经管给药或大肠内给药的给药控制装置，其具备：用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部；以及基于对象的血氧饱和度及大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(18A)根据上述(17A)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度及大肠的肠管内压力的相关信息的接收部。

(19A)根据上述(17A)或(18A)所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送出部的送出速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送出部发送提高送出速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送出部发送降低送出速度的信号。

(20A)根据上述(17A)～(19A)中任一项所述的给药控制装置，其中，还具备基于对象的大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的大肠的肠管内压力的相关信息，在该肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时或在送液中该肠管内压力升高时，控制部停止向送出部发送提高送出速度的信号或向送出部发送降低送出速度的信号。

(21A)一种对对象给予氧的方法，其包括：对该对象经口给药、经鼻经管给药或大肠内给药含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物的步骤。

(22A)根据上述(21A)所述的方法，其包括：使用给药控制装置在控制给药量的同时对前述对象经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药溶解有氧的全氟碳的步骤，

前述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部和基于对象的血氧饱和度和/或大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(23A)根据上述(22A)或(23A)所述的方法，其中，大肠为直肠。

(24A)根据上述(1A)～(4A)及(6A)～(12A)中任一项所述的药物组合物，

其为用于使用给药控制装置在控制给药量的同时对前述对象经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药溶解有氧的全氟碳，

前述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部和基于对象的血氧饱和度和/或大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(25A)一种给药控制装置，其是用于将氧气给药至大肠(优选直肠)的给药控制装置，其具备：用于将氧送出到管中的送气部；以及基于对象的血氧饱和度和/或大肠(优选直肠)的肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部。

(26A)根据上述(25A)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度和/或大肠(优选直肠)的肠管内压力的相关信息的接收部。

(27A)根据上述(25A)或(26A)所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送气部的送气速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送气部发送提高送气速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送气部发送降低送气速度的信号。

(28A)根据上述(25A)～(27A)中任一项所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的大肠(优选直肠)的肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的大肠(优选直肠)的肠管内压力的相关信息，在该肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部停止向送气部发送提高送气速度的信号或向送气部发送降低送气速度的信号。

(29A)一种对人经口给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(30A)一种对人经鼻经管给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(31A)一种对人经胃瘘给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(32A)一种对人大肠内给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(33A)根据上述(29A)～(32A)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳具有50％以上、优选60％以上、更优选为70％以上、进一步优选为80％以上、进一步更优选为90％以上、尤其优选95％以上的氧饱和度。

(34A)根据上述(29A)～(33A)中任一项所述的药物组合物，其中，给药为利用给药器具的给药。

(35A)根据上述(29A)～(34A)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳为在大气下能够维持的全氟碳。

(36A)根据上述(29A)～(34A)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳具有比在大气下进一步增加后的氧溶解量，例如可在进一步溶解氧之后使用。

(37A)根据上述(29A)～(36A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有低氧血症。

(38A)根据上述(29A)～(37A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有超过45托尔的血二氧化碳分压。

(39A)根据上述(29A)～(38A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有呼吸衰竭。

(40A)根据(39A)所述的药物组合物，其中，人具有伴有呼吸衰竭的肺炎。

(41A)根据上述(29A)～(39A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有哮喘。

(42A)根据上述(29A)～(39A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有慢性阻塞性肺病(COPD)。

(43A)根据上述(29A)～(39A)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有表1中记载的任意疾病。

根据本发明，可提供以下发明。

(1B)一种用于经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药的药物组合物，其含有溶解有氧的全氟碳。

(2B)根据上述(1B)所述的药物组合物，其用于处置低氧血症。

(3B)根据上述(1B)或(2B)所述的药物组合物，其给药于呼吸衰竭的对象。

(4B)根据上述(1B)～(3B)中任一项所述的药物组合物，其用于向对象的血液中供给氧。

(5B)一种用于直肠内给药的给药器具，其含有上述(1B)～(4B)中任一项所述的药物组合物。

(6B)一种药物组合物，其为含有氧气的、用于经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药的气体形态的药物组合物，其中，直肠为除去了粘膜的直肠或被全氟碳覆盖的直肠。

(7B)一种含有氧气的气体形态的组合物，其在给药前溶解于全氟碳，进行经口给药或直肠内给药。

(8B)根据上述(1B)～(4B)中任一项所述的组合物，其在给药前与氧气混合，进行经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药。

(9B)一种含有氧气的气体形态的组合物，其用于对具有除去了粘膜的直肠或被全氟碳覆盖的直肠的对象进行直肠内给药。

(10B)根据上述(1B)～(4B)及(6B)～(9B)中任一项所述的组合物，其用于直肠内给药。

(11B)根据上述(1B)～(4B)及(6B)～(9B)中任一项所述的组合物，其用于经口给药或用于经鼻经管给药。

(12B)根据上述(1B)～(4B)及(6B)～(11B)中任一项所述的组合物，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

(13B)一种用于直肠内给药的组合物的用时制备试剂盒，其包含含有氧气的气体形态的组合物和含有全氟碳的组合物。

(14B)根据上述(13B)所述的用时制备试剂盒，其用于提高对象的血氧分压。

(15B)根据上述(13B)或(14B)所述的用时制备试剂盒，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

(16B)一种用于直肠内给药的给药器具，其含有上述(1B)～(4B)及(6B)～(12B)中任一项所述的组合物。

(17B)一种给药控制装置，其是用于经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备：用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部和基于对象的血氧饱和度及直肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(18B)根据上述(17B)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度及直肠的肠管内压力的相关信息的接收部。

(19B)根据上述(17B)或(18B)所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送出部的送出速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送出部发送提高送出速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送出部发送降低送出速度的信号。

(20B)根据上述(17B)～(19B)中任一项所述的给药控制装置，其中，还具备基于对象的直肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的直肠的肠管内压力的相关信息，在该肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时或在送液中该肠管内压力升高时，控制部停止向送出部发送提高送出速度的信号或向送出部发送降低送出速度的信号。

(21B)一种对对象供给氧的方法，其包括：对该对象经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物的步骤。

(22B)根据上述(21B)所述的方法，其包括：使用给药控制装置在控制给药量的同时对前述对象经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药溶解有氧的全氟碳的步骤，

前述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部和基于对象的血氧饱和度和/或直肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(23B)根据上述(22B)或(23B)所述的方法，其中，直肠为直肠。

(24B)根据上述(1B)～(4B)及(6B)～(12B)中任一项所述的组合物，

其为用于使用给药控制装置在控制给药量的同时对前述对象经口给药、经鼻经管给药或直肠内给药溶解有氧的全氟碳，

前述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将前述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部以及基于对象的血氧饱和度和/或直肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

(25B)一种给药控制装置，其是用于对直肠给予氧气的给药控制装置，其具备用于将氧送出到管中的送气部以及基于对象的血氧饱和度和/或直肠(优选直肠)的肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部。

(26B)根据上述(25B)所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度和/或直肠的肠管内压力的相关信息的接收部。

(27B)根据上述(25B)或(26B)所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送气部的送气速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送气部发送提高送气速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送气部发送降低送气速度的信号。

(28B)根据上述(25B)～(27B)中任一项所述的给药控制装置，其具备基于对象的直肠的肠管内压力来控制送气部的送气速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的直肠的肠管内压力的相关信息，在该肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部停止向送气部发送提高送气速度的信号或向送气部发送降低送气速度的信号。

(29B)一种对人经口给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(30B)一种对人经鼻经管给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(31B)一种对人直肠内给药的、含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物。

(32B)根据上述(29B)～(31B)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳具有50％以上、优选60％以上、更优选为70％以上、进一步优选为80％以上、进一步更优选为90％以上、尤其优选95％以上的氧饱和度。

(33B)根据上述(29B)～(32B)中任一项所述的药物组合物，其中，给药为利用给药器具的给药。

(34B)根据上述(29B)～(33B)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳为在大气下能够维持的全氟碳。

(35B)根据上述(29B)～(33B)中任一项所述的药物组合物，其中，全氟碳具有比在大气下进一步增加后的氧溶解量，例如可在进一步溶解氧之后使用。

(36B)根据上述(29B)～(35B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有低氧血症。

(37B)根据上述(29B)～(36B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有超过45托尔的血二氧化碳分压。

(38B)根据上述(29B)～(37B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有呼吸衰竭。

(39B)根据(38B)所述的药物组合物，其中，人具有伴有呼吸衰竭的肺炎。

(40B)根据上述(29B)～(38B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有哮喘。

(41B)根据上述(29B)～(38B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有慢性阻塞性肺病(COPD)。

(42B)根据上述(29B)～(38B)中任一项所述的药物组合物，其中，人具有表1中记载的任意疾病。

附图说明

图1A示出异氟烷麻醉下的成体泥鳅、泥鳅肠的整体图像和截面图。

图1B示出异氟烷麻醉下的小鼠、小鼠肠的整体图像和截面图。

图1C示出肠管气体换气(IGV)后的正常的泥鳅后肠和小鼠肠的苏木精染色。显示出肠管腔与微血管的距离与对照组相比更近。

图1D示出小鼠的磨损远端肠的Vegfa及Anxa1基因的定量RT-PCR分析结果。数据以前肠的对照处理中的值的倍数来示出。值为平均±SE(n＝3)。通过ANOVA及Tukey post hoc检验对差异进行分析。相对于对照处置的＊p＜0.05。

图1E示出不剥离粘膜且无IGV的小鼠的利用hypoxyprobe^TM得到的免疫化学染色的结果。该染色显示出在重度低氧下在肠管上皮区域丰富地存在着hypoxyprobe^TM阳性细胞。在粘膜剥离和肠气体换气(IGV)下且置于重度低氧下的小鼠肠中，在肠管上皮区域存在微弱的hypoxyprobe^TM-阳性细胞，确认到治疗效果和低氧区域的改善。PI：后肠。

图2示出利用基于全身氧化的肠管气体换气处置致死性低氧血症的结果。图A示出8％的临界低氧下的对照组、肠管气体换气组、剥离了粘膜的肠管气体换气组(IGV)的存活率。图B示出基于肠管气体换气的下腔静脉内的氧分压。图C示出伴有肠管换气的心脏左心室的氧分压。

图3示出通过肠管内给药负载有O₂的PFC而在不剥离粘膜下处置致死性低氧血症的结果。图A示出实验步骤的示意图。图B示出小鼠的行动追踪和照片拍摄的实验步骤的示意图。与对照组相比，治疗组的步行距离在统计学上增加(对照组为0.408±1.02cm、治疗组为3.34±4.05cm，P＜0.0001)。图C示出基于氟碳疗法的下腔静脉内的氧化的改善。图D示出基于全氟碳的肠管气体换气疗法(肠液换气疗法)的低氧下的左心室的氧化的改善。

图4A示出通过各种肠管换气方案处置低氧血症的结果。示出有或无肠管气体换气及粘膜剥离的条件下的静脉氧分压。伴有中度机械粘膜剥离的肠管气体换气的压力值是显著高于未剥离粘膜的肠管气体换气组的值(PvO2 52.0±7.88mmHg及38.4±11.3mmHg、p＝0.042)。

图4B示出肠管腔与肌状粘膜之间的距离。

图4C示出小鼠的来自剥离了粘膜的远端肠的Spon1及Glud1基因的定量RT-PCR分析。数据以前肠的对照处理中的值的倍数来示出。值以平均±SE(n＝3)表示。在对照组与任一治疗组之间均不存在统计学差异。

图4D示出使用hypoxyprobe^TM的推测评分。

图4E示出用纯氧鼓泡而得的全氟碳(PFC)的氧分压的经时变化。120分钟后的全氟碳中的氧的平均压力为438±19.9mmHg。

图5示出通常的具备无花果型容器的灌肠的示意图.

图6示出通常的具备蛇腹型容器的灌肠的示意图。

图7示出对本发明的肠内留置型管进行给药的给药器具的示意图。

图8示出本发明的能够同时进行送液及送气这两者的给药器具的示意图。

图9示出通过肠管换气方案处置低氧血症的结果。图9中对科研级别的PFC与临床级别的PFC的效果进行了比较。

图10示出有无下腔静脉或门静脉结扎时的、肠管换气方案对血液的氧供给的效果。

图11示出通过使用凝胶化PFC的肠管换气方案处置低氧血症的结果。

图12A示出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)猪模型的肺的外观和组织图像。

图12B示出通过肠管换气方案处置急性呼吸窘迫综合征(ARDS)猪模型的结果。

图13示出通过使用全氟溴辛烷(PFB)作为PFC的肠管换气方案处置低氧血症的结果。

图14A示出经口给药经鼓泡的PFC的小鼠的肠管由于PFD而膨胀的状态。

图14B示出可以从经口给药PFC后的小鼠的肠管回收PFC。

图14C示出经口给药溶解有氧的PFC后的小鼠的左心室血氧分压提高及二氧化碳分压降低。

具体实施方式

本说明书中，“对象”为哺乳动物，特别是灵长类，例如人；四足动物，例如狗、猫、仓鼠、豚鼠、马、牛、绵羊、猪、骆驼、山羊；及禽类，例如鸡。对象特别为人。

本说明书中，“全氟碳”是指烃的氢原子全部被氟原子取代而成的分子。全氟碳可包含直链烷基、支链烷基及环烷基。全氟碳的1个以上碳原子可被选自由O、N及S组成的组中的原子取代。全氟碳(PFC)由于氧溶解性高而被知晓。全氟碳在常温下可为液体。全氟碳与水相比，能溶解约20倍以上的氧气。

本说明书中，“氧”为O₂。氧气相对于液体全氟碳显示出高溶解性。大气中，氧通常占约21％。

本说明书中，“氧疗法”是指：以改善对象的呼吸衰竭为目的对对象供给氧的处置。

本说明书中，“呼吸衰竭”定义为：动脉血气显示异常值，因此使生物体无法发挥正常功能的状态。其中，低氧性呼吸衰竭(低氧血症)是指：吸入室内空气时动脉血氧分压(PaO₂)为60mmHg(约8000Pa)以下的呼吸系统功能障碍或与此相当的异常状态。呼吸衰竭大致可分为I型呼吸衰竭和II型呼吸衰竭。I型呼吸衰竭是PaO₂为45mmHg(约6000Pa)以下的呼吸衰竭，II型呼吸衰竭是PaO₂超过45mmHg(约6000Pa)的呼吸衰竭。需要说明的是，准呼吸衰竭是指：PaO₂超过60mmHg(约8000Pa)且为70mmHg(约9333Pa)以下的状态。1mmHg等于1托尔，或等于101325/760Pa。呼吸衰竭例如可由肺炎(例如流感病毒、麻疹病毒、冠状病毒及水痘病毒等所致的病毒性肺炎；流感细菌、金黄色葡萄球菌及肺炎球菌等所致的细菌性肺炎；支原体及衣原体等微生物所致的非典型肺炎)引起。

本说明书中，“气体”是指gas。气体可以为气体形态或溶解于液体的形态。但是，本说明书中，只要没有特别声明则气体是指气体形态的气体。

本说明书中，“含氧液体”是指溶解有O₂的液体。

本说明书中，“肠管”是指小肠及大肠。大肠包括结肠及直肠。本说明书中，大肠内给药及直肠内给药并不排除在大肠或直肠上开孔而从体外给药的方式，但是优选经由肛门的给药。大肠内给药或直肠内给药可优选使用灌肠器具等给药器具进行给药。另外，大肠内给药或直肠内给药可以为经人工肛门给药(例如经由造口)。

本说明书中，经口给药是指经由口腔的给药。经口给药没有特别限定，可以通过常规的经口给药来进行。给药另外可以利用经鼻经管给药、例如经鼻插入型器具(例如经鼻经管软管等)来进行。经鼻经管给药的情况下，可以使经鼻经管软管到达胃并将给药物直接给药于胃。

根据本发明的第一侧面，提供含有溶解有氧的全氟碳的用于经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或用于肠管内给药的药物组合物(特别是用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)。在该侧面中，药物组合物为液体形态。以下，本说明书中，关于用于肠管内给药的药物组合物的说明也可适用于用于经口给药、用于经鼻经管给药、及用于经胃瘘给药的药物组合物。

全氟碳在常温下为液体。全氟碳及其它高度氟化的液体对气体具有高亲和力，例如与水相比能溶解多20倍以上的氧。PFC液体另外无活性，无毒性或毒性低(Riess，(1984)Artificial Organs，8：34-56)。哺乳动物能够长期不受影响地利用经氧化的全氟碳进行呼吸，此后能够恢复为空气呼吸(Modell等、(1970)Federation Proc.，29：1731-1739；Modell等、(1976)Chest，69：79-81)。在此，经氧化的全氟碳是指对全氟碳液体进行氧气鼓泡而溶解有氧的全氟碳。本发明中使用的氟碳分子可以具有包括直链状或支链状结构或环式结构的各种结构(Riess，(1984)Artificial Organs，8：34-56)。优选氟碳具有约2、3、4或5个碳原子至约10、12或14个碳原子。作为可用于本发明的氟碳类，可列举多种，全氟碳可具有一定程度的不饱和性，另外可具有溴或氢原子，或者它们可以为胺衍生物，优选氟碳类的所有的氢均被氟取代。氟碳类包括：双(F-烷基)乙烷类，例如C₄F₉＝CH₄CF₉(有时表示为“F-44E”)、i-C₃F₉＝CHC₆F₁₃(“F-i36E”)及C₆F₁₃CH＝CHC₆CF₁₃(“F-66E”)；环式氟碳类，例如C₁₀F₁₈(“F-十氢化萘”、“全氟十氢化萘”或“FDC”)、F-金刚烷(“FA”)、F-甲基金刚烷(“FMA”)、F-1，3-二甲基金刚烷(“FDMA”)、F-二-或F-三甲基双环[3，3，1]壬烷(“壬烷”)；过氟化胺类，例如F-三丙基胺(“FTPA”)及F-三丁基胺(“FTBA”)、F-4-甲基八氢喹啉(“FMOQ”)、F-n-甲基十氢异喹啉(“FMIQ”)、F-n-甲基十氢喹啉(“FHQ”)、F-n-环己基吡咯啉(“FCHP”)及F-2-丁基四氢呋喃(“FC-75”或“RM101”)、全氟丁烷、全氟丙烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷或全氟辛烷。还意图包括线状及支链状这两者的异构体。其它适当的氟碳类可以从溴化的全氟碳类、例如1-溴-十七氟辛烷(C₈F₁₇Br、“PFOB”、全氟溴辛烷或全氟辛基溴)、1-溴十五氟己烷(C₆F₁₃Br、“PFHB”)中选择。其它溴化的氟碳类在Long的美国专利第3975512号中有公开。还意图包括具有非氟取代基的氟碳类，例如具有氯化全氟辛基、氢化全氟辛基以及不同数量的碳原子、例如6-12个碳原子的氟碳类。符合本发明意图的其它氟碳类包括全氟烷基化的醚类或聚醚类，例如(CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂、(CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃)、(CF₃)CFO(CF₂CF₂)F、(CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F、(C₃F₁₃)₂O。进而，(只要化合物在室温下为液体)为氟碳-烃化合物，例如具有通式C_nF_2n+1C_n，F_2n，₊₁、C_nF_2n+1OC_n，F_2n，₊₁或C_nF_2n+1CF＝CHC_n，F_2n’+1[式中，n及n’相同或不同，为约1～约10]的化合物。作为这样的化合物，包括例如C₈F₁₇C₂H₅及C₆F₁₃CH＝CHC₆H₁₃。

本发明的一个优选方式中，全氟碳(PFC)例如为选自由全氟辛烷、全氟丁基全氟四氢呋喃、全氟-1-异丙氧基己烷、全氟-1，4-二异丙氧基丁烷、及十八氟十氢化萘组成的组中的1种以上。另一个方式或进一步的方式中，组合物中的PFC选自全氟十氢化萘(PFD；C₁₀F₁₈)、全氟溴辛烷(PFB；C₈BrF₁₇)、全氟-1，3-二甲基环己烷、FC-75、全氟辛烷及全氟辛基溴中。一些方式中，PFC为全氟十氢化萘、全氟-1，3-二甲基环己烷或FC-75等具有环烷基的PFC或包含这些。

根据本发明，用于肠管内给药的药物组合物含有有效量的溶解有氧的全氟碳。这里，有效量是指如下量：进行肠管内给药(优选大肠内给药、更优选直肠内给药)时，从健康的肠管粘膜将氧送入血中，能够提高血氧分压(例如动脉内、静脉内、肺动脉内、肺静脉内或左心室内或右心室内)的量。

根据本发明，溶解有氧的全氟碳具有高于血氧分压的氧分压。成年人的情况下，氧分压100mmHg时氧饱和度为98％左右，氧分压80mmHg时氧分压为95％左右，氧分压60mmHg时为90％左右。因此，溶解有氧的全氟碳优选具有例如100mmHg以上、150mmHg以上、200mmHg以上或250mmHg以上的氧分压。由此，可期待使用全氟碳来实现肠管气体换气。一个优选方式中，可以人工使氧溶解于全氟碳。例如，也可以通过对全氟碳溶液实施氧气鼓泡来实施氧向全氟碳的溶解。例如，可以实施氧气鼓泡直至全氟碳中的氧浓度达到饱和或达到饱和氧浓度的50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上为止。鼓泡可以使用对全氟碳溶液实施氧气鼓泡的装置进行。上述饱和浓度设定为室温且大气压下的浓度。例如，根据本发明，含有氧气的气体形态的组合物(药物组合物)可以在给药前溶解于全氟碳，然后给药于对象的肠内。根据本发明，例如含有全氟碳的药物组合物还可以溶解有氧或者优选在给药前溶解氧，然后给药于对象的肠内(优选大肠内、特别是直肠内)。或者，可提供含有有效量的溶解有氧的全氟碳的药物组合物并给药于对象的肠内。

根据本发明，例如含有全氟碳的药物组合物还可溶解有氧或者优选在给药前溶解氧，然后经口给药于对象。或者，可提供含有有效量的溶解有氧的全氟碳的药物组合物，并经口给药于对象。

根据本发明，例如含有全氟碳的药物组合物还可以溶解有氧或者优选在给药前溶解氧，然后经鼻经管给药于对象。或者，可提供含有有效量的溶解有氧的全氟碳的药物组合物并经鼻经管给药于对象。经鼻经管给药可以是给药于胃中。

一个优选方式中，全氟碳在大气(氧浓度约21％)下具有250mmHg以上的氧分压，因此，在大气下能够维持的(或在大气下溶解有氧的)全氟碳可被用于本发明。

本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)被给药于对象的肠管内(优选大肠内)时，全氟碳中溶解的氧透过肠管的粘膜，溶解氧进入血中。由此改善对象的血氧分压。因此，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)可用于处置低氧血症。药物组合物的给药对象例如可以是动脉血氧饱和度为90以下、85以下、80以下、75以下、70以下、65以下或60以下的患者。另外，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)被给药于对象的肠管内(优选大肠内)时，血中溶解的气体(特别是二氧化碳)被全氟碳吸附，血中的二氧化碳浓度降低。因此，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)可用于降低血中气体浓度(特别是血二氧化碳浓度)。药物组合物的对象例如可以是动脉血二氧化碳分压(PaCO₂)＞45mmHg的患者。哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等伴有气道阻塞病情的疾病中，无法充分排出二氧化碳，血二氧化碳分压可能上升。因此，本发明的药物组合物能够用于处置这些伴有血二氧化碳分压上升(例如超过45mmHg)的疾病(或状态)。一个方式中，本发明的用于肠管内给药的药物组合物可进行单次给药、多次给药或连续给药。连续给药可以通过边回收所给药的PFC边给药新的PFC而进行。在用于降低二氧化碳分压时，PFC也可以不进行进一步的氧化。

另外，呼吸衰竭的对象中会诱发低氧血症。因此，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)可用于处置对象的呼吸衰竭。另外，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)可用于处置具有呼吸衰竭的对象的低氧血症。从而，本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)可以是用于向对象的血液中供给氧的组合物。

对于第一侧面的药物组合物而言，不需要对给药对象的肠管进行粘膜剥离。

本发明的用于肠管内给药的药物组合物为液体制剂。本发明的用于肠管内给药的药物组合物可以还含有药学上可接受的赋形剂。

一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可对人进行经口给药。一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可对人经鼻经管给药至其胃。一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可对人进行直肠内给药。一个优选方式中，给药能够提高人的血氧分压和/或降低血二氧化碳分压。

一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可以是在大气中能够维持的全氟碳，可以对人进行经口给药。一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可以是在大气中能够维持的全氟碳，可以对人经鼻经管给药至其胃。一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可以为在大气中能够维持的全氟碳，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可以对人进行直肠内给药。一个优选方式中，给药能够提高人的血氧分压和/或降低血二氧化碳分压。

一个方式中，含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物可以被人工氧化。优选方式中，人工氧化可以通过对含有全氟碳的液体实施氧鼓泡来进行。一个方式中，这样的药物组合物可以对人进行经口给药。一个方式中，这样的药物组合物可以对人经鼻经管给药至其胃。一个方式中，这样的药物组合物可以对人进行直肠内给药。一个优选方式中，给药能够提高人的血氧分压和/或降低血二氧化碳分压。

一个优选方式中，全氟碳可以为全氟十氢化萘。一个优选方式中，全氟碳可以为全氟溴辛烷。

本发明的用于肠管内给药的药物组合物可以搭载于用于肠管给药的给药器具(优选用于大肠内给药的给药器具、更优选用于直肠内给药的给药器具)。用于肠管给药的给药器具(优选用于大肠内给药的给药器具、更优选用于直肠内给药的给药器具)可以为具有无花果型容器的灌肠(例如参照图5)或具有蛇腹型容器的灌肠(例如参照图6)。

如图5所示，具有无花果型容器的灌肠10具有喷嘴1和无花果型容器2。本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)保存在无花果型容器2的内部。具有无花果型容器的灌肠10可以在喷嘴1中还具备逆止阀。具有无花果型容器的灌肠10在使用时，可以由使用者握住具有弹性的无花果型容器2而将其内容物挤压到肠管内。

如图6所示，具有蛇腹型容器的灌肠20具有喷嘴21和蛇腹型容器23，优选具备逆止阀22。本发明的用于肠管内给药的药物组合物(优选用于大肠内给药的药物组合物、更优选用于直肠内给药的药物组合物)保存在蛇腹型容器23的内部。具有蛇腹型容器的灌肠20在使用时，可以由使用者握住具有弹性的蛇腹型容器23而将其内容物挤压到肠管内(优选大肠内、更优选直肠内)。

从而，根据本发明，本发明的药物组合物可以以用于肠管内给药的给药器具(优选用于大肠内给药的给药器具、更优选用于直肠内给药的给药器具)形式制剂化。本发明提供含有本发明的药物组合物的、用于肠管给药的给药器具(优选用于大肠内给药的给药器具、更优选用于直肠内给药的给药器具)。

另外，本发明的药物组合物可以使用具有留置于肠管(例如大肠内、优选直肠内)的软管的给药用器具(例如Elemental Diet Tube(ED管)、具备胃管及肠梗阻管等经鼻插入型软管的给药用器具、以及具备肠梗阻管等经肛门插入型软管的给药用器具给药于对象。另外，本发明的药物组合物可以通过胃瘘直接给药于胃。通过胃瘘的给药(经胃瘘给药)可以使用胃瘘管等来进行。另外，大肠内给药或直肠内给药可以为经人工肛门给药(例如经由造口)。

另外，本发明的第二侧面提供含有氧气的用于肠管给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物。本发明的用于肠管给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物不含全氟碳。本发明的用于肠管给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物在对对象进行肠管内给药时，包含足以改善该对象的血氧分压的浓度及量的氧。气体形态的药物组合物具有适合于本发明的药物用途的气体组成。

第二侧面的本发明的药物组合物可以优选给药于具有除去了粘膜的肠管(优选大肠、特别是远端肠或直肠)的对象。这里，除去粘膜是指：在肠管的至少一部分(即，药物组合物所接触的部分的整体或其一部分)，粘膜已被除去或剥离。由此，能够在不使用全氟碳的情况下通过以气体形态从肠管给予氧而提高对象的血氧分压。

粘膜除去中，可由医生根据对象的年龄、体重、身高、性别等进行适当的处置。

第二侧面的本发明的药物组合物可以优选给药于用PFC覆盖了肠管(优选大肠、更优选直肠)的对象。这里，用PFC覆盖肠管(优选大肠)是指肠管(优选大肠、更优选直肠)的至少一部分(即，药物组合物所接触的部分的整体或其一部分)被PFC覆盖。在将PFC覆盖于肠管(优选大肠、更优选直肠)表面后，将氧送入肠管，由此氧溶入于PFC。然后，发挥与第一侧面的本发明的药物组合物类似的作用，可以期待提高对象的氧饱和度的效果。在该侧面中，可以优选使用含有全氟碳的用于大肠内给药的组合物，可以用全氟碳覆盖对象的肠管。

第二侧面的本发明的药物组合物可以用于处置低氧血症。第二侧面的本发明的药物组合物可以用于处置低氧缺血。

另外，在呼吸衰竭的对象中会诱发低氧血症。因此，第二侧面的本发明的药物组合物可用于处置对象的呼吸衰竭。另外，第二侧面的本发明的药物组合物可以用于处置具有呼吸衰竭的对象的低氧血症。从而，第二侧面的本发明的药物组合物可以用于向对象的血液中供给氧。

第二侧面的本发明的药物组合物可以在不变得有害的范围内含有氧以外的氮气等其它气体。

第二侧面的本发明的药物组合物可以使用具有留置于肠管(优选大肠、更优选直肠)的软管的给药用器具(例如Elemental Diet Tube(ED管)、具备胃管及肠梗阻管等经鼻插入型软管的给药用器具、以及具备肠梗阻管等经肛门插入型软管的给药用器具给药于对象。另外，本发明的药物组合物可以通过胃瘘直接给药于胃。通过胃瘘的给药(经胃瘘给药)可以使用胃瘘管等来进行。另外，大肠内给药或直肠内给药可以为经人工肛门给药(例如经由造口)。

为了给药第一侧面和/或第二侧面的本发明的药物组合物，可以使用具有留置于肠管的软管的给药控制装置30。给药控制装置30如图7所示，可以具备：用于将本发明的药物组合物(向着送出部31)送出到管中的送出部31；以及基于患者的血氧饱和度来控制送出部31的送出速度的控制部32。关于血氧饱和度，已知有本领域技术人员熟知的各种方法(例如可使用测定器，所述测定器对指尖照射红色光及红外光，由透过指尖的光的吸收波长测定动脉血氧饱和度)。因此，根据本发明，提供本发明的药物组合物的给药控制装置(以下称为“本发明的给药控制装置”)，其具备用于将本发明的药物组合物送出到管中的送出部31和基于患者的血氧饱和度来控制送出部31的送出速度的控制部32。

本发明的给药控制装置还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度的相关信息的接收部33。基于由接收部33接收的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部32可以向送出部31发送提高送出速度的信号。基于由接收部33接收的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部32可以向送出部31发送降低送出速度的信号。另外，本发明的给药控制装置中，接收部33可以进一步接收肠管内压力(特别是大肠内的肠管内压力)的相关信息(在此，氧饱和度的相关信息的接收部与肠管内压力的相关信息的接收部彼此独立的情况不除外)。当肠管内压力变得大于规定值时或在送液中肠管内压力开始升高时，基于接收部33所接收的肠管内压力的信息，控制部32可以停止向送出部发送提高送出速度的信号或向送出部31发送降低送出速度的信号。另外，在肠管内压力变得低于规定值时，控制部32可以向送出部31发送提高送出速度的信号。或者可以构成为，接收到提高送出速度的信号的送出部31提高送出速度。在此，控制部32可以根据与对象的氧饱和度和/或肠管内压力的关系，来决定向送出部31发送提高送出速度的信号还是发送降低送出速度的信号。另外，可以构成为接收到降低送出速度的信号的送出部31降低送出速度。接收部33可以与血氧监测仪通过物理方式以电缆等连接、并且通过电缆等接收信号，或者可以借助电波信号接收来自氧监测仪的信号。本发明的药物组合物从送出部31经由送出口34而从给药控制装置驱出。被驱出的药物组合物可以借助具备管的给药器具或可连接送出口的给药器具而给药至肠内。通常给药器具独立于给药控制装置而构成，在使用时可以与给药控制装置连接并使用。由此，本发明的给药控制装置30可以以使对象的血氧饱和度保持在一定值以上和/或使对象的肠管内压力保持在一定值以下的方式工作。需要说明的是，合适的血氧饱和度及肠管内压力可以由医生适当确定，通常在肠管内压力达到一定值以上时或该肠管内压力升高时(或开始升高时)，即使氧饱和度为规定值以下也不优选增大药物的肠管内给药速度。本发明还提供上述那样的本发明的给药控制装置的工作方法。给药器具可以具备测定大肠内的肠管内压力的传感器，由传感器得到的测定值可以被发送至上述给药控制装置的接收部33。一个优选方式中，肠管为大肠，更优选为直肠。

与氧饱和度相关的规定值可以设为例如50％以上、60％以上、70％以上、80％以上或90％以上的值，例如为91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上或96％以上的值。

本发明的给药控制装置30可以具有能够收纳本发明的药物组合物的收纳部35。送液部31可以使收纳部35中收纳的药物经由送液口(或送气口)34从给药器具驱出。例如，可以将具有留置于肠管(优选大肠、更优选直肠)的软管的给药用器具连接于送液口(或送气口)34后使用。收纳部35在给药器具内进行了图示，但是并非必需包含于器具内，只要与器具连接即可。另外，给药器具30并非必需具备收纳部35，例如可以将含有本发明的药物组合物的容器(例如保存容器)盒作为收纳部35与给药器具连接而使用。这种情况下，含有本发明的药物组合物的容器(例如保存容器)盒内的药物被消耗时，更换为新的含有药物组合物的容器盒。或者，可以通过将氧气和全氟碳混合而在用时制备药物并供给到收纳部35。

可向对象给药第一侧面的本发明的药物组合物和第二侧面的本发明的药物组合物中的任一者或两者。这种情况下，第一侧面的本发明的药物组合物和第二侧面的本发明的药物组合物可以同时给药，也可以逐次给药。逐次给药时，可以先给药第一侧面的本发明的药物组合物并在之后给药第二侧面的本发明的药物组合物，也可以先给药第二侧面的本发明的药物组合物并在之后给药第一侧面的本发明的药物组合物。或者，可以实施包括第一侧面的本发明的药物组合物的给药和第二侧面的本发明的药物组合物的给药的给药循环。需要说明的是，先给药第一侧面的本发明的药物组合物并在之后给药第二侧面的本发明的药物组合物的情况下，在第一侧面的本发明的药物组合物中的PFC覆盖肠管内壁(优选大肠内壁、更优选直肠内壁)的期间将第二侧面的本发明的药物组合物进行肠管内给药(优选大肠内给药、更优选直肠内给药)，由此，可以提高第二侧面的本发明的药物组合物的效果。

在将第一侧面的本发明的药物组合物和第二侧面的本发明的药物组合物这两者经由留置于肠管的软管利用给药用器具进行给药时，可以使用图8所示的给药器具40，该给药器具40具备软管41、用于将管固定在直肠内的球囊42、液体给药用接口43、气体给药用接口44、和用于回收直肠内的排泄物等的回收容器45。给药器具40可以具有用于调整肠内压力的压力调整接口46。压力调整接口46可以利用阀门将肠内压力控制适当。作为这样的给药器具，例如可以使用柔性密封件那样的能够同时给药液体及气体的器具。球囊在插入时体积变小，在软管41插入后可以利用空气等使其膨胀。

如果使用给药器具40，则可以将第一侧面的本发明的药物组合物和第二侧面的本发明的药物组合物同时或逐次给药于对象。

本领域技术人员可以基于患者的血氧分压、氧饱和度适宜地调整本发明的药物组合物的给药量、给药时间。另外，本领域技术人员也可以组合使用其它用于呼吸衰竭处置的人工呼吸器及ECMO等。

本发明的又一侧面提供一种对对象给予氧的方法，其包括如下步骤：对该对象给药含有溶解有氧的全氟碳的用于肠管内给药的药物组合物(例如第一侧面的药物组合物)。优选方式中，氧被给药到对象的肠管内、特别是大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对有此需求的对象处置低氧血症的方法，其包括如下步骤：对该对象给药含有溶解有氧的全氟碳的用于肠管内给药的药物组合物(例如第一侧面的药物组合物)。优选方式中，氧被给药到对象的肠管内、特别是大肠或直肠。

在该侧面中，对象可具有例如以下的表1中记载的疾病。

[表1]

表1：可成为氧给药对象的对象所具有的疾病的例子

本发明的又一侧面提供对有此需求的对象处置呼吸衰竭的方法，其包括如下步骤：对该对象给药含有溶解有氧的全氟碳的用于肠管内给药的药物组合物(例如第一侧面的药物组合物)。优选方式中，氧被给药到对象的肠管内、特别是大肠或直肠。

本发明的一个方式中，呼吸衰竭可以为I型呼吸衰竭。一个方式中，呼吸衰竭可以为肺炎。一个方式中，肺炎可以为例如由感染症导致的肺炎，可以为由冠状病毒感染症(例如由SARS-CoV-2引起的病毒感染症)导致的肺炎。

本发明的又一侧面提供一种使对象中血二氧化碳分压降低的方法，其包括如下步骤：向肠管的粘膜已被除去的对象的肠管给药全氟碳或溶解有氧的全氟碳(例如第一侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对对象给予氧的方法，其包括如下步骤：向肠管的粘膜已被除去的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，氧被给药到对象的大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对有此需求的对象处置低氧血症的方法，其包括如下步骤：向肠管的粘膜已被除去的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对有此需求的对象处置呼吸衰竭的方法，其包括如下步骤：向肠管的粘膜已被除去的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的一个方式中，呼吸衰竭可以为1型呼吸衰竭。本发明的一个方式中，包括给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)的步骤的本发明的方法中，可以还包括除去对象的肠管的粘膜的步骤。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种降低对象中血二氧化碳分压的方法，其包括如下步骤：对肠管的粘膜被全氟碳覆盖的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对对象给予氧的方法，其包括如下步骤：对肠管的粘膜被全氟碳覆盖的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，氧被给药到对象的大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种对有此需求的对象处置低氧血症的方法，其包括如下步骤∶对肠管的粘膜被全氟碳覆盖的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供对有此需求的对象处置呼吸衰竭的方法，其包括如下步骤：对肠管的粘膜被全氟碳覆盖的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的一个方式中，呼吸衰竭可以为1型呼吸衰竭。本发明的一个方式中，包括给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)的步骤的本发明的方法中，可以还包括利用全氟碳覆盖对象的肠管的粘膜的步骤。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

本发明的又一侧面提供一种降低对象中血二氧化碳分压的方法，其包括如下步骤：对肠管的粘膜被全氟碳覆盖的对象的肠管给予氧气(例如第二侧面的药物组合物)。优选方式中，肠管可以为大肠或直肠。

上述中，肠管的粘膜的覆盖可以为整体或局部。肠管尤其可以为直肠，覆盖可以对直肠的粘膜的整体或局部进行。

本发明的又一侧面提供用于上述方法的、含有氧气的组合物。

本发明的又一侧面可提供用于上述方法的、含有全氟碳的组合物。

本发明的又一侧面可提供用于上述方法的、含有溶解有氧气的全氟碳的组合物。

本发明的又一侧面提供溶解有氧的全氟碳在制造用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的药物组合物中的应用。本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的药物组合物可以用于处置低氧血症。另外，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的药物组合物可用于处置对象的呼吸衰竭。另外，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的药物组合物可用于对具有呼吸衰竭的对象处置低氧血症。从而，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的药物组合物可以为用于对对象的血液供给氧的组合物。

本发明的又一侧面提供用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的溶解有氧的全氟碳。本发明的溶解有氧的全氟碳可以用于处置低氧血症。另外，本发明的溶解有氧的全氟碳可用于处置对象的呼吸衰竭。另外，本发明的溶解有氧的全氟碳可用于对具有呼吸衰竭的对象处置低氧血症。从而，本发明的溶解有氧的全氟碳可以为用于向对象的血液中供给氧的全氟碳。

本发明的又一侧面提供氧气在制造用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物中的应用。本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物可以用于处置低氧血症。另外，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物可以用于处置对象的呼吸衰竭。另外，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物可以用于对具有呼吸衰竭的对象处置低氧血症。另外，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物可以用于降低对象的血二氧化碳分压。从而，本发明的用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的气体形态的药物组合物可以为用于向对象的血液中供给氧的组合物。

本发明的又一侧面提供用于肠管内给药(优选用于大肠内给药、更优选用于直肠内给药)的氧气。本发明的氧气可以用于处置低氧血症。另外，本发明的氧气可以用于处置对象的呼吸衰竭。另外，本发明的氧气用于对具有呼吸衰竭的对象处置低氧血症。从而，本发明的氧气可以为用于向对象的血液中供给氧的氧气。

本发明的第一侧面及第二侧面的药物组合物可以以使对象的血氧分压保持在60mmHg以上的方式给药于对象。本发明的第一侧面及第二侧面的药物组合物可以对对象以1天1次或多次方式进行给药。本发明的第一侧面及第二侧面的药物组合物可以与人工呼吸器及利用人工肺(例如体外膜肺氧合)的人工呼吸组合使用。

实施例

[方法]

动物

C57BL/6J小鼠购自SLC(静冈、日本)。这些小鼠饲养在具有12小时的明暗周期且可自由摄取水和食物的无病原体的环境中。所有的动物饲养及实验均依据机构及国家的指南(文部科学省)来实施，取得了京都大学动物饲养委员会(许可号：Med Kyo 19583)的许可。

肠内气体的换气

设计了对大肠直接给药纯氧的肠管气体换气(IGV)系统。首先，对6种肠管摩擦法进行了初期评价(参照表1)。将小鼠随机分为8组(表1)。组1，假手术(n＝3)；组2，非摩擦(n＝3)；组3，经口给药2％葡聚糖硫酸钠(DSS)5天(n＝5)；组4，肠管给药2％DSS5天(n＝5)。组5中，经口给药2％DSS 5天，然后向各肠管注入1次碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(n＝6)；组6中，轻度机械粘膜剥离(n＝10)；组7中，中度机械粘膜剥离(n＝10)；以及，组8中，重度机械粘膜剥离(n＝5)。对于组1～组8，在氯胺酮(80～100mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉下切开皮肤，进行采血。在肠内，对各大肠以4cm的范围给药纯氧，组2～8中推测下腔静脉内的氧量。另外，对组1进行静脉气体分析，对组5则在bFGF注射起3天后进行静脉气体分析。机械组中，在麻醉下(参照表1)进行肠粘膜的摩擦，在规定时间内在肠道长度上使用牙缝刷诱导机械性刷擦。对组9～组11进行人工换气(换气500μl/次、呼吸速率100～120次呼吸/分钟、呼气末正压2cmH2O)。将小鼠随机分为3组。随机分为如下3组：组9，假手术组(n＝10)；组10，非摩擦性肠管气体换气组(非摩擦性IGV组、n＝7)；组11，粘膜摩擦性肠管气体换气组(中度摩擦性IGV组、n＝11)。

[表2]

表2：各组的一览

肠管气体换气(肠液换气)

使用液体全氟碳(PFC)^12-16开发肠管气体换气(ILV)系统。将小鼠随机分为假手术组(组9、n＝10)和肠管气体换气组(组12、n＝12)这2组。关于肠管气体换气(ILV)，向PFC(十八氟十氢化萘、和光纯药、大阪府、日本)中用纯氧鼓泡45分钟而使氧溶解。经由小鼠肠管给药1mL的PFC，在120分钟后分析右肾静脉水平的下腔静脉内的氧分压。

利用IGV和ILV进行的呼吸衰竭的恢复

IGV实验中，将动物随机分为2个组(表1)。组13，非肠管换气组(假手术组、n＝4)；组14，伴有粘膜摩擦的肠管气体换气组(中度的摩擦、IGV组、n＝4)。在麻醉下切开皮肤和气管，如上所述地进行机械换气。对于组14，将纯氧给药至肠管腔内。另外，在人工换气的10分钟后，将低氧(FiO₂ 0.10)给药至小鼠的气道，在低氧给药的10分钟后，推测心脏的左心室的氧分压。由于FiO₂ 0.10为致死量以下，因此在FiO₂ 0.08条件下进行存活实验。将动物随机分为3组(表1)。随机分为组15，假手术组(n＝3)；组16，肠管气体换气组(非粘膜剥离IGV、n＝3)；组17，粘膜剥离肠管气体换气组(中度粘膜剥离IGV、n＝4)这3组。在组15、16、17之间比较存活率。

关于ILV实验，将小鼠随机分为假手术组(组13、n＝4)和ILV组(组18、n＝4；组19、n＝4)这2组。PFC如前述那样经由小鼠肠管给药，在60分钟后和120分钟后分析低氧吸入下的心脏左心室的氧分压(FiO₂ 0.10、吸入时间；10分钟)。

行动分析

分析了ILV处理后的低氧小鼠的行动改善。通过来自拟合椭圆(重心位置(x、y))的2个参数组来监测各小鼠的移动性。使用这些参数每隔20秒对对照组和治疗组(两者均为n＝3)的小鼠的步行距离进行计算。观察合计5分钟的各小鼠的步行行动。对于治疗组，如上所述使用O₂标记全氟碳，在从肠管注射起120分钟后进行低氧吸入(FiO₂0.10)(图4A)。

苏木精伊红染色

从株式会社名东水园(爱知县)购入成体泥鳅Misgurnus anguillicaudatus(平均体长约15cm)。对C57BL/6J小鼠及成体泥鳅的肠进行分析。小鼠的肠为非肠管呼吸组(组1、假手术组)、肠管呼吸组(组2、非粘膜剥离IGV组)、剥离了粘膜的肠管呼吸组(组7、粘膜剥离IGV组)这3组。对于泥鳅，对已报道了肠管呼吸的后肠进行病理组织学分析。

组织学定量化

将固定好的由福尔马林固定石蜡包埋组织制备的切片用苏木精和伊红染色。在高功率显微镜(400×、光学显微镜)下随机选择20个场，在盲检下对各参数进行评分。对来自组7的样品的切片，在随机的5个位置推测肠管腔与肌状粘膜之间的距离。对于各切片，由包括经验丰富的病理医生及外科医生在内的3位独立评价者给出评分。

利用Hypoxyprobe^TM的免疫化学染色

关于接受肠呼吸的肠管区域的免疫化学分析，使用Hypoxyprobe^TM-1试剂盒(HP2-100、Hypoxyprobe公司、伯灵顿，马萨诸塞州)按照制造商的指示书¹⁷实施。简而言之，将Hypoxyprobe^TM-1溶液以60mg/kg体重的给药量注入小鼠的腹膜。将肠切片用10％中性缓冲福尔马林固定，接受抗原修复(封闭溶液、90℃下20分钟)，用PBST(PBS+0.1％Triton X-100)清洗，在室温下在FITC标记抗哌莫硝唑小鼠单克隆一抗中暴露60分钟。再次进行PBST清洗后，使用过氧化物酶标记抗FITC兔二抗，用光学显微镜BX 43(奥林巴斯株式会社、东京、日本)可视化。如示出那样，以阴性细胞(0分)、弱阳性细胞(1分)、强阳性细胞(2分)方式对与各肠管毛相邻的10个粘膜上皮细胞的信号强度进行评分。对总计5个视野进行评价，计算总分。由包括经验丰富的病理医生及外科医生在内的3位评价者对各切片独立地给出评分。

RT-qPCR分析

为了评价肠的中度及重度的机械粘膜剥离的相关分子变化，将小鼠在肠粘膜的粘膜剥离后0分钟、20分钟、6小时及24小时后处死(每种机械粘膜剥离中n＝12)。采集肠管组织并立即提取RNA，然后保存(QIAGEN、希尔登、德国)。使用FastGene RNA Basic Kit(日本ジ工礻テイクス株式会社、东京)从组织提取总RNA。使用ReverTra Ace qPCR Master Mixwith gDNA Remover(东洋纺、大阪、日本)合成单链cDNA。使用THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix(东洋纺、大阪、日本)在QuantStudio 3实时PCR系统(ThermoFisher Scientific、东京、日本)上进行定量PCR。为了进行相对定量，对各基因制作标准曲线，将各基因的表达量按照Rn28s基因来归一化。使用的特异性引物如下。

Vegfa-F(序列号1)5’-AGGCTGCTGTAACGATGAAG-3’及

Vegfa-R(序列号2)5’-TCTCCTATGTGCTGGCTTTG-3’；

Anxa1-F(序列号3)5’-CCAGCACTCCAGCTTTCTTT-3’及

Anxa1-R(序列号4)5’-TCCGAACGGGAGACCATAAT-3’；

Spon1-F(序列号5)5’-AGAGAACCAGGAGGGAGATAAG-3’及

Spon1-R(序列号6)5’-GCCACAGGACAGTTACTCATAAA-3’；

Glud1-F(序列号7)5’-TACCGTTTGGAGGTGCTAAAG-3’及

Glud1-R(序列号8)5’-CCATAGTGAACCTCCGTGTAAT-3’

结果的统计分析

统计分析使用JMP-Pro14软件(美国北卡来罗纳州Cary)进行。存活率使用Kaplan-Meier法来推测，组间差异使用log-rank检验来进行检验。分别使用Wilcoxon符号秩检验来分析假手术组、非粘膜剥离性肠管气体换气组、及粘膜剥离性肠管气体换气组间的血管内氧分压的差异。认为低于0.05的p值在统计上有显著差异。所有数据以平均±标准偏差(SD)形式示出。

[结果]

肠管气体换气(IGV)可缓和局部低氧障碍。

病理组织学染色分析表明，泥鳅的后肠具有认为对于肠呼吸能力而言很重要的丰富的毛细血管和红细胞¹⁸。我们建立了肠管腔越靠近毛细血管则越能改善呼吸的假说，我们为了检验该假说选择了一些小鼠模型。为了形成通往粘膜下血管的更高效的腔内接口，我们应用了多种化学及机械的粘膜剥离方案，以除去包裹远端肠(表1、组1～8、图1A及1B)的上皮。这些中，适度的机械粘膜剥离方案与非粘膜剥离状态相比使溶解氧浓度增加了13.6±5.66mmHg，在实现与肠管腔的氧交换方面最为高效(图4A)。粘膜剥离IGV组的肠管腔与肌状粘膜之间的距离与假手术组相比显著变短。(粘膜剥离IGV：151.7±13.7μm、假手术：196±17.8μm、p＝0.012、图4B)。重要的是，以下的所有组中死亡率均为0％：假手术组、未剥离粘膜组、2％DSS经口给药组及中度机械粘膜剥离组，证实了这些方法为非致死性的。其它组的情况下，肠管粘膜剥离的结果是，大肠炎或肠管出血所引起的死亡率为16～20％。这些病理组织学所见表明，组7的小鼠在泥鳅的后肠与剥离了粘膜的远端肠(即，直肠)之间有相似性(图1C)。

在泥鳅(M.anguillicaudatus)的情况下，在孵化后第10天左右起肠的空气呼吸功能开始发育。最近在泥鳅的后肠的不同发育阶段进行RNA-seq分析时发现，存在血管化(VEGFA，SPON1B)、粘膜炎症(ANXA1)的上调以及氧化磷酸化(GDH)的下调等与肠管呼吸功能的获得密切相关的基因特征¹⁸。我们着眼于小鼠的直系同源物Vegfa、Spon1、Anxa1、Glud1，调查了肠管内腔的机械粘膜剥离是否可在小鼠远端肠中诱导同样的基因表达变化。定量RT-PCR分析表明，在中度或重度的粘膜剥离的6小时后和24小时后，Vegfa和Anxa1尤其在所解剖的远端肠的前方区域显著增加，另一方面，Spon1和Glud1与对照(非粘膜剥离)相比仅显示出轻微的变化(图1D及图4C)¹⁸。

为了进一步评价低氧所致的局部组织的生理变化，使用经低氧处理(FiO₂ 0.10)的小鼠(有IGV或无IGV)，用Hypoxyprobe^TM-1试剂盒进行肠的免疫化学染色。在不存在IGV和低氧的条件下，假手术小鼠的阳性染色细胞(低氧细胞)仅限于粘膜上皮，与此相对地，低氧吸入后，强阳性的细胞数增加，分布于粘膜、粘膜下、结缔组织(图1E)。对照性地，非粘膜剥离IGV组及粘膜剥离IGV组中，在低氧区域中观察到的低氧细胞数非常少(图1E)。非粘膜剥离IGV组及粘膜剥离IGV组的病理学评分在低氧吸入下显著低于非IGV组(粘膜剥离IGV相对于非粘膜剥离IGV；p＝0.0001、非粘膜剥离IGV相对于假手术；p＜0.0001)，证实了肠管气体换气显著缓和了局部低氧障碍(图1E及图4D)。

基于肠管气体换气的全身氧化

然后，对IGV是否具有全身性氧化效果这一点进行了试验。首先，评价了IGV对致死性低氧(FiO2 0.08、表1、组15～17)的存活率的有益性。至低氧吸入后3000秒(50分钟)为止，对照组和未剥离粘膜组的存活率为0％。令人吃惊的是，粘膜剥离IGV组在50分钟后的存活率为75％，这与对照组相比统计上有显著性(粘膜剥离IGV、3/4；IGV非粘膜剥离IGV、0/3；假手术组、0/3；P＜0.001、Kaplan-Meier法及log-rank检验、图2A)。

下腔静脉的氧分压则是粘膜剥离IGV组在统计上高于假手术组(p＝0.004)。另外，假手术组、非粘膜剥离IGV组、粘膜剥离IGV组的氧分压分别为31.6±7.44、32.9±10.6、40.3±9.57mmHg(FiO₂ 0.21、图2B、组9～11)。同样地，低氧吸入时的心脏左心室的氧分动脉压也是粘膜剥离IGV组在统计上高于假手术组(p＝0.030)。假手术组和粘膜剥离IGV组的氧压力水平分别为40.0±2.94mmHg及63.3±6.94(FiO₂ 0.10、图2C、组13-14)。以上表明，肠管气体换气在对远端肠的粘膜进行粘膜剥离时缓和致死性低氧是有效的。

肠管气体换气的治疗效果

经氧化的全氟碳(PFC)液体是为了改善氧化而开发的、别名Liquid Ventilation(LV；液体换气)。由于对人而言具有生物适应性，因此，在液体或气溶胶中的PFC的肺内应用方面，已临床用于减轻重度呼吸衰竭时的肺损伤。一般认为PFC的粒径具有组织透过性(具有小于数μm的直径)¹⁹，因此我们研究了PFC作为经由肠递送方法的氧的惰性载体的应用，以提供与远端肠的机械粘膜剥离方案相比更有利的方案。

首先准备含有O₂的PFC(45分钟内每分钟1L的O₂鼓泡；图3A)和PFC的液体，之后以每只小鼠1毫升的总量注入到小鼠(组12、18、19)(以下称为肠管气体换气(ILV)组)的肠管(即，直肠)内。进行45分钟的O₂鼓泡后，PFC内的平均氧压为438±19.9mmHg(n＝3、图4E)。通过移动性试验评价对于处理小鼠的效果。简而言之，计算各小鼠的步行距离，结果低氧吸入后的O₂-PFC液注入疗法组(给药含有O₂的PFC的ILV组)与对照组相比，在统计学上可见增加(FiO₂ 0.10，对照组，每20秒为0.408±1.02cm；FiO₂ 0.10，治疗组，3.34±4.05cm、p＜0.0001、图3B)。

作为再现实验，使用250～350g的LEWIS大鼠(雄性)，分为对照组、I-EVA组(使用Wako公司的研究级别的全氟十氢化萘(PFD))、I-EVA组(使用F2C公司的临床级别的全氟十氢化萘)这3组。将用纯氧气鼓泡后的全氟十氢化萘以20ml/kg给药于大鼠的直肠内，在15分钟及120分钟后在麻醉下在21％氧吸入下采集动脉血并测定氧分压。

然后，使用20～30g的C57BL6J小鼠，分为对照组(生理盐水给药组)、I-EVA组(使用氧化的F2C公司的全氟十氢化萘)这2组。对照组的小鼠在腹腔内给药氯胺酮(80～100mg/kg)及甲苯噻嗪(10mg/kg)而麻醉后，使其进行15％的低氧下吸入而使SpO₂达到70％左右，此时将氧化的全氟十氢化萘以40ml/kg给药至直肠内，使用SpO₂监测仪验证呼吸衰竭的效果。实验结束后回收经肠给药的全氟十氢化萘，测定二氧化碳浓度，与术前测定的全氟十氢化萘的二氧化碳浓度进行比较。

结果如图9所示。如图9所示，给药15分钟后及120分钟后，与生理盐水给药组相比，在给药氧化的PFC的组中均观察到了血氧分压提高效果。另外，如图9所示，在给药120分钟后，与生理盐水的给药组相比，给药氧化的PFC的组观察到血二氧化碳分压显著降低的效果。这表明，PFC不仅具有能够溶解氧并补充到血中的能力，而且能够吸附血中的二氧化碳而降低血中的二氧化碳浓度。

然后，为了调查经肠呼吸相关血管，进行下腔静脉(IVC)或门静脉(PV)的血管结扎(Clamp)。具体而言，使用20～30g的C57BL6J小鼠(雄性)，分为对照组、门静脉结扎组、主静脉结扎组这3组。进而将各组小鼠分为室内大气下(21％氧下)和低氧下(10％氧)。在麻醉下，对21％氧吸入下的小鼠，将用纯氧鼓泡的Wako公司的全氟十氢化萘以40ml/kg给药至小鼠的直肠内，给药10分钟后进行主静脉采血并测定氧分压。在麻醉下，对于10％氧吸入下的小鼠，将用纯氧鼓泡的全氟十氢化萘以40ml/kg给药至小鼠的直肠内，在给药20分钟后，在低氧吸入10分钟后，从主静脉采血并测定氧分压。结果如图10所示。如图10所示，在PV结扎和IVC结扎下主静脉内氧分压都降低。这表明，相关血管并非1种。

进而，为了使PFC易于操作，尝试了将氧化PFC凝胶化。作为PFC，使用Wako公司的全氟十氢化萘，通过与赤田善株式会社(本社大阪市)的スプリンゲパウダーWO混合而尝试使全氟十氢化萘凝胶化。将仅全氟十氢化萘原液、以原液：生理盐水为1m1：1ml或原液：生理盐水为1ml：3ml溶解后与スプリンゲパウダーWO混合，结果明确了以1∶1混合者具有适合于直肠给药的粘度(スプリンゲパウダーWO 0.1g)。スプリンゲパウダーWO的构成成分为蔗糖脂肪酸酯(65％、乳化剂)、角叉菜胶(14％、凝胶化剂)、刺槐豆胶(9.1％、凝胶化剂)、黄原胶(7.7％、凝胶化剂)、氯化钾2.63％、辅剂)、食品材料(1.57％、食品材料)。给药4小时后及6小时后，从主静脉采血并测定氧分压。结果如图11所示。如图11所示，通过经肠给药凝胶化PFC而提高了静脉血氧分压。另外，如图11所示，通过经肠给药凝胶化PFC，静脉内二氧化碳分压降低。这表明，PFC可根据需要凝胶化。

进而制作了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)猪模型，研究了氧化PFC的直肠内给药对氧分压的改善。首先，使用微型猪、食用猪(雌性)制作ARDS模型。将40ml/kg的生理盐水直接给药至气道内。对猪肺进行确认，如图12A所示，在由虚线包围的部分肺功能受损，其占据了肺的大部分。进行肺组织的组织学研究，确认到透明膜的形成、肺泡腔内蛋白质残层的形成、以及中隔的增厚等肺泡壁障碍。另外，PaO₂/FiO₂比为100以下，根据这些症状认为猪患有中度至重度的ARDS。

因此，对由此制作的ARDS猪以中线切口方式开腹，在距离肛门40cm处留置全氟十氢化萘给药用球囊。另外，从肛门侧留置全氟十氢化萘回收用Argyle^TMdennis-^TM结直肠管。对于ARDS模型猪，反复给药20ml/kg的氧化的F2C公司的全氟十氢化萘，测定动脉血氧饱和度、动脉血氧分压、静脉血氧分压，另外，关于不良事件的有无，在实验结束后，对猪的肠管、脾脏、肝脏等进行病理组织学评价。结果如图12B所示。

如图12B所示，确认动脉血氧饱和度(SpO₂)通过给药而有20～25％的改善。另外，确认氧分压改善了300mHg左右。这表明，氧化PFC的直肠内给药在肺受损、由此发生呼吸衰竭的猪中具有有效性。猪没有发生明显的酸中毒。此外对于在低换气条件下可能处于低氧的猪而言，直肠内给药氧化PFC也改善了氧饱和度，诱发了血氧分压的改善和二氧化碳分压的降低。

进行了将氧化的全氟溴辛烷给药于呼吸衰竭小鼠的实验。利用氧鼓泡将OriGenBiomedical公司制造的PFB(Perflubron、制品名Liquivent)氧化。使用20～30g的雄性C57BL6J小鼠(雄性)，分为对照组(生理盐水给药组)、I-EVA组(使用氧化的全氟溴辛烷)这2组。对于对照组的小鼠，在腹腔内给药氯胺酮(80～100mg/kg)、甲苯噻嗪(10mg/kg)而麻醉后，使其进行15％的低氧吸入，使SpO₂达到70％左右，此时将全氟溴辛烷以40ml/kg给药至直肠内，使用SpO₂监测仪验证呼吸衰竭的效果。结果如图13所示。

如图13所示，开始低氧吸入的小鼠组在此后SPO2立即大幅降低，通过直肠内给药氧化PFB而显示出显著的恢复(图13的图A)。测定了氧鼓泡前的PFB、鼓泡后的PFB、及直肠内给药后的PFB中的氧分压，结果PFB由于氧鼓泡而提高了氧分压(图13的图B及C)。这表明，PFB具有理想的氧化能力。另外，PFB在直肠内给药后使其氧分压降低(图13的图B及C)。这表明，PFB在给药后在肠内释放了氧，至少其一部分被供给至血中。另外，测定了氧鼓泡前的PFB、鼓泡后的PFB、及直肠内给药后的PFB中的二氧化碳分压，结果直肠内给药后二氧化碳分压升高(图13的图B及C)。这表明，PFB在直肠内吸附了血中所含的二氧化碳。从而，PFB具有通过直肠内给药而向血液供给氧、从血液中排出二氧化碳的能力。

在给药0.5小时后、2小时后及24小时后的各时刻，通过GC/MS/MS测定了给药全氟十氢化萘(PFD)而带来的血中PDF浓度(n＝6)。其结果，给药0.5小时后、2小时后及24小时后均为检测限(1μg/mL)以下。另外，研究了给药PDF6次后的全身毒性。对血清进行了分析，得到了以下表2中记载的结果。

[表3]

表3：PFD给药后的血清分析结果

如表2所示，未检测到由PFD的直肠内给药引起的特殊毒性。

在低氧环境下，ILV组的下腔静脉内的氧分压显著高于对照组(120分钟、p＝0.037)，两组间的压力差为9.40±3.65mmHg(图3C)。另外，关于低氧环境下的心脏左心室的氧分压，也是ILV组显著高于ILV后60分钟后的对照组(图3D)，在120分钟后更显著地观察到两组间的压力差(23.8±3.11mmHg)(p＝0.020)。

然后，将PFC处理后的该模型的心脏的心室内氧分压与粘膜剥离低氧模型进行了比较。其结果，关于低氧环境下的心脏的心室内氧分压，IGV组与ILV组为同等(IGV组：PaO₂63.3±6.95mmHg、ILV组：PaO₂ 63.8±5.59mmHg、p＝0.80)。这些数据表明，低氧小鼠模型的情况下，通过肠管给药含有O₂的PFC能够充分恢复氧浓度，不需要肠管(远端肠)的粘膜剥离。

将用氧鼓泡的PFD经口给药于小鼠，调查对血氧分压及二氧化碳分压的影响。作为阴性对照，使用经口给药生理盐水的小鼠组(鼓泡PFD经口给药组；n＝3)。经口给药用氧鼓泡的PFD(鼓泡PDF)的小鼠组(n＝3)中，使用胃管将含有氧的PFD(250μL/只)的容量给药于胃，观察肠管时，肠管内含有透明的液体，而胃中仅含有固形物和空气(图14A)。与此相对地，阴性对照组中，在肠管，与鼓泡PFD经口给药组相比，肠管内的内容物量少(图14A)。尝试了用注射器刺穿肠管并回收内容物。于是(图14B)。鼓泡PFD经口给药组的情况下，能够将认为是PFD的透明液体回收至注射器中(图14B)。与此相对地，阴性对照组的情况下，不能回收这样的液体，注射器中什么也没有回收到。这些表明，经口给药的PDF经过胃而到达了肠。另外，确认到达肠的PDF没有返流至胃。给药1小时后切开气管，在人工呼吸器管理下以室内空气进行换气。开胸，采集心脏血，通过iSTAT测定得到的血液中的氧分压及二氧化碳分压。结果如图14C所示。如图14C所示，鼓泡PFD经口给药组与阴性对照组相比，确认到血氧分压升高的倾向，另外确认到血二氧化碳分压降低的倾向。这表明，溶解氧的PFC不论是直肠内给药还是经口给药均能够提高血氧分压、降低二氧化碳分压。

[考察]

本发明证实了对肠管换气改善小鼠的I型呼吸衰竭这样的原理验证研究。I型呼吸衰竭是最常见的呼吸衰竭形态，特征为动脉氧分压低于60mmHg、同时由于气体变化功能衰竭而二氧化碳分压正常或低。低氧吸入引起呼吸急促和二氧化碳分压降低。呼吸系统依赖于以下3种因素：1.氧的浓度或分压、2.从含有脂溶性表面活性剂的宽广的肺泡表面通过的氧的溶解速度、3.从薄的间质组织通过的氧向血管的高效输送。我们的实验系统适应基于IGV和ILV这两者的肠管呼吸机制，通过提高氧分压、增加氧的全身输送而改善呼吸衰竭。本发明另外证实，肠管换气能降低血二氧化碳分压。由此，提供针对血二氧化碳分压变高的II型呼吸衰竭的治疗策略。从而，根据本发明，PFC可作为能够向血中供给氧、并且从血中吸收二氧化碳的气体交换平台活用。

肠管呼吸在泥鳅、兵鲶、海参^7，20中有报道，在哺乳动物中未进行过研究。组织病理学所见表明，泥鳅的后肠的粘膜上皮薄、血管丰富。进而，泥鳅的后肠中可观察到血管新生相关基因的显著的增加^{11，18，20-24}。同样地，我们的小鼠模型中的机械粘膜剥离能够实现上皮的减薄化和在急性期可见的血管新生因子的诱导这两者。这些生理学特征和分子特征很可能是我们的模型系统中观察到的高效氧化的重要因素。

PFC在直接给药于血管、气道时有血压升高、器官障碍等副作用^{13，14，16，25}。但是，为了免除机械性粘膜摩擦、开发临床上更重要的肠管换气系统，我们采用了作为基于液体的氧载体的PFC。PFC被导入到具有丰富血管的肠管区域(例如具有直肠静脉丛的直肠)时，立即渗透到组织中，向毛细血管移动。如预期那样，对照组和治疗组的动脉氧分压的比为约1.6(分别为40.0±2.94mmHg、63.8±5.59mmHg)，I型呼吸衰竭得到改善。在假设应用于人的情况下，该比率的增加足以用于治疗重度呼吸衰竭患者。假设人的总体液量为小鼠的1000倍，为了改善急性呼吸窘迫综合征等严重呼吸衰竭，液体PFC应当需要为1天1～2升以上。还想到了例如在甘油灌肠中，将添加了氧的PFC每隔6～8小时分批给药来给药至肠管内(特别是大肠内或直肠内)的方法。PFC在大气下也从大气中吸收氧、溶解氧。因此，或许也能将在大气下维持的PFC给药至直肠。PFC也可以通过氧鼓泡提高了氧溶解量后进行给药。另外，IGV和ILV的复合型给药形式也可能成为高效的氧化方法。即，通过在给药液体PFC后给予氧气，从而能够反复提高肠管内(特别是大肠内或直肠内)停留的PFC的氧饱和度，通过施加反复上述方式的处置，可期待持续性改善从PFC向血液的氧供给。进而，还显示出利用经口给药含有氧的PFC来实现氧供给的可能性及二氧化碳经胃排出的可能性。由此，能够开拓出更便利的氧供给方法。

参考文献

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序列表

<110> 国立大学法人东京医科齿科大学(TOKYO MEDICAL AND DENTAL UNIVERSITY)

<120> 用于处置呼吸衰竭等所致的低氧状态的对象的药物组合物（A pharmaceuticalcomposition for use in treating a subject having a hypoxia condition due torespiratory failure and the like）

<130> PTS-9003WO

<150> JP2020-084395

<151> 2020-05-13

<160> 8

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列（Artificial Sequence）

<220>

<223> Vegfa-F

<400> 1

aggctgctgt aacgatgaag 20

<210> 2

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Vegfa-R

<400> 2

tctcctatgt gctggctttg 20

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Anxa1-F

<400> 3

ccagcactcc agctttcttt 20

<210> 4

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Anxa1-R

<400> 4

tccgaacggg agaccataat 20

<210> 5

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Spon1-F

<400> 5

agagaaccag gagggagata ag 22

<210> 6

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Spon1-R

<400> 6

gccacaggac agttactcat aaa 23

<210> 7

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Glud1-F

<400> 7

taccgtttgg aggtgctaaa g 21

<210> 8

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Glud1-R

<400> 8

ccatagtgaa cctccgtgta at 22

Claims (24)

1.一种用于经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药的药物组合物，其含有溶解有氧的全氟碳。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于处置低氧血症。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其给药于呼吸衰竭的对象。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其用于向对象的血液中供给氧。

5.一种用于大肠内给药的给药器具，其含有权利要求1～4中任一项所述的药物组合物。

6.一种药物组合物，其为含有氧气的、用于经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药的气体形态的药物组合物，其中，大肠为除去了粘膜的大肠或被全氟碳覆盖的大肠。

7.一种含有氧气的气体形态的组合物，其在给药前溶解于全氟碳，进行经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药。

8.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其在给药前与氧气混合，进行经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药。

9.一种含有氧气的气体形态的组合物，其用于对具有除去了粘膜的大肠或被全氟碳覆盖的大肠的对象进行大肠内给药。

10.根据权利要求1～4和6～9中任一项所述的组合物，其用于直肠内给药。

11.根据权利要求1～4和6～9中任一项所述的组合物，其用于经口给药、用于经鼻经管给药或用于经胃瘘给药。

12.根据权利要求1～4和6～11中任一项所述的组合物，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

13.一种用于大肠内给药的组合物的用时制备试剂盒，其包含含有氧气的气体形态的组合物和含有全氟碳的组合物。

14.根据权利要求13所述的用时制备试剂盒，其用于提高对象的血氧分压。

15.根据权利要求13或14所述的用时制备试剂盒，其用于降低对象的血二氧化碳分压。

16.一种用于大肠内给药的给药器具，其包含权利要求1～4和6～12中任一项所述的组合物。

17.一种给药控制装置，其为用于将溶解有氧的全氟碳或氧进行经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药的给药控制装置，其具备：

用于将所述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部；以及

基于对象的血氧饱和度和大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

18.根据权利要求17所述的给药控制装置，其中，还具备接收来自血氧监测仪的氧饱和度和大肠的肠管内压力的相关信息的接收部。

19.根据权利要求17或18所述的给药控制装置，其中，具备基于对象的血氧饱和度来控制送出部的送出速度的控制部，

(A)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度变为低于规定值(或规定值以下)时，控制部向送出部发送提高送出速度的信号；和/或

(B)基于由接收部接收到的氧饱和度的相关信息，在氧饱和度达到规定值以上时(或超过规定值时)，控制部向送出部发送降低送出速度的信号。

20.根据权利要求17～19中任一项所述的给药控制装置，其中，还具备基于对象的大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部，

(C)基于由接收部接收到的大肠的肠管内压力的相关信息，在该肠管内压力变为低于规定值(或规定值以下)时或者在送液中该肠管内压力升高时，控制部停止向送出部发送提高送出速度的信号或者向送出部发送降低送出速度的信号。

21.一种对对象给予氧的方法，其包括：

对该对象经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药含有溶解有氧的全氟碳的药物组合物的步骤。

22.根据权利要求21所述的方法，其包括：使用给药控制装置在控制给药量的同时对所述对象经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药溶解有氧的全氟碳的步骤，

所述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将所述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部以及基于对象的血氧饱和度和/或大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

23.根据权利要求22或23所述的方法，其中，大肠为直肠。

24.根据权利要求1～4和6～12中任一项所述的药物组合物，

其为用于使用给药控制装置在控制给药量的同时对所述对象经口给药、经鼻经管给药、经胃瘘给药或大肠内给药溶解有氧的全氟碳的药物组合物，

所述给药控制装置是用于给药溶解有氧的全氟碳或氧的给药控制装置，其具备用于将所述溶解有氧的全氟碳或氧送出到管中的送出部以及基于对象的血氧饱和度和/或大肠的肠管内压力来控制送出部的送出速度的控制部。

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