KR20230009421A - 칼프로텍틴 검정 - Google Patents
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Abstract
생체액 샘플에서 칼프로텍틴의 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 생성된 단편을 검출하고 정량화하기 위한 면역검정 방법; 및 이러한 방법에 사용하기 위한 모노클로날 항체 및 검정 키트가 본 명세서에 개시되어 있다. 방법은 환자에서 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환의 상태 또는 중증도를 검출, 모니터링 및/또는 결정하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 생체유체 샘플에서 칼프로텍틴의 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 생성된 단편을 검출하고, 바람직하게는 정량화하기 위한 면역검정 방법, 및 환자에서 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환, 예컨대 비제한적으로 염증성 유발 질환의 상태 또는 심각도를 검출, 모니터링 및/또는 결정하기 위한 이러한 방법의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 사용하기 위한 모노클로날 항체 및 검정 키트에 관한 것이다.
칼프로텍틴은 세포내, 특히 호중구 과립구에서 발현되고, 호중구 과립구 총 세포질 물질의 약 60%를 포함한다1. 칼프로텍틴은 TLR 수용체에 대한 리간드이고 상대적으로 프로테아제 저항성이 있다2. 호중구 과립구는 골수 세포 계통으로부터 특화된 조혈 세포이고 선천 면역 체계로부터 세포의 하위-군이다. 호중구 과립구는 병원체 및 박테리아 침입에 대한 첫 번째 방어선 역할을 하고 따라서 염증 조직에서도 높게 발현된다3-5.
칼프로텍틴은 염증성 장질환(IBD)이 있는 환자의 대변(대변-칼프로텍틴)에서 측정될 수 있으며1, 여기서 대변-칼프로텍틴은 IBD 환자와 과민성 대장 증후군이 있는 환자를 구별하기 위한 강력한 샌드위치-ELISA 바이오마커인 것으로 입증되었다6-8. 혈청/혈장 샘플은 대변 샘플보다 다루기가 훨씬 쉽고 대변 일관성이 또한 매일 고도로 대변-칼프로텍틴 수준에 영향을 미치고 심지어 대변 간 변동에도 영향을 미치는 것으로 입증되었기 때문에, 많은 대변-칼프로텍틴 검정이 또한 혈청/혈장 샘플에도 적용될 수 있는지 여부를 확인하기 위해 테스트되었다. 그러나, 칼프로텍틴은 혈장에서 반감기가 매우 짧고(5시간)9 혈청/혈장 칼프로텍틴과 IBD에 적용할 수 있는 바이오마커로서의 그 유용성에 관한 현재 이용가능한 데이터는 논란의 여지가 있다10-15.
호중구 과립구의 활성화는 호중구 세포외 트랩(NET)의 생성을 초래하며, 여기서 세포는 예를 들어 침입한 세균을 포획하고 손상시키려는 시도에서 모든 그의 핵과 세포질 물질을 분비한다16. 칼프로텍틴과 인간 호중구 엘라스타제(HNE)는 NET 형성의 결과로 염증 조직 안으로 분비된다17. 결과적으로, 조직 및 세포외 기질(ECM) 및 기타 분비된 단백질은 HNE에 의해 분해될 것이며, 이는 단백질 단편을 함유하는 네오-에피토프의 생성을 초래할 것이다18,19. 부가하여, HNE는 또한 IBD에서 조직 염증과 관련이 있는 것으로 입증되었다20. 콜라겐 분해 및 형성의 단백질 단편을 함유하는 네오-에피토프는 IBD 환자 및 전-임상 모델로부터 혈청에서 측정되는 것으로 입증되었고 임상 질환 매개변수와 연관된다18,21-25.
칼프로텍틴과 HNE의 염증 유발된 방출은 다른 질환에서도 발생한다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 특발성 폐 섬유증(IPF)은 광범위한 염증과 세포외 기질(ECM)의 리모델링을 특징으로 하고 이는 잠재적으로 시간이 지남에 따라 폐 기능에서 심각한 저하를 야기한다34,35. 호중구는 COPD-감염된 폐에 매우 풍부하고 지속적인 조직 손상을 일으킨다36. IPF 환자는 섬유성 변화를 통해 유사한 지속적인 손상을 경험하며, IPF 환자에 대한 기관지폐포 세정액에서 HNE 방출의 증가가 관찰되었다37. 호중구는 염증에 대한 세포 반응자이고 프로테아제 NE와 단백질 칼프로텍틴 둘 모두를 방출할 수 있다38.
염증은 또한 암의 발병에 대한 소인이 되고 종양형성의 모든 단계를 촉진한다. 암 세포뿐만 아니라 주변 간질 및 염증성 세포는 염증성 종양 미세환경(TME)을 형성하기 위해 잘-조율된 상호 작용에 관여한다39. 항-PD-1 요법과 같으나 이에 제한되지 않는 면역 체크포인트 억제제는 전이성 흑색종과 같은 암을 치료하는데 사용되는 약물의 부류이다. 그러나, 전이성 흑색종 환자에서 항-PD-1 요법 및 기타 이러한 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응 및 내성과 연관된 말초 바이오마커는 충족되지 않은 의학적 요구를 나타낸다. 높은 호중구 활성은 또한 부분적으로 세포독성 공격에 대해 종양 세포를 보호하는 것으로 나타난 NET의 방출로 인해 면역 체크포인트 억제제 실패와 연관되어 있다. 상기에 기술된 바와 같이, HNE와 칼프로텍틴은 주요 NET 구성요소이다.
발명의 요약
본 발명자들은 HNE에 의해 생성된 칼프로텍틴의 단편을 함유하는 네오-에피토프가 전신 염증 또는 순환 백혈구보다는 활성인 국소 조직 염증 및 호중구를 포함하는 활성인 백혈구의 척도일 수 있다는 이론을 세웠다. 더욱이, 본 발명자들은 이제 혈청 및 혈장과 같은 생체액에서 칼프로텍틴의 단편을 함유하는 HNE-생성된 네오-에피토프를 검출 및 정량화하기 위한 견고하고 신뢰할 수 있는 면역검정을 개발하였고, IBD, COPD, IPF, 전이성 흑색종, SCLC NSCLC, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선 관절염 및 골관절염과 같은 질환에서 염증 및 질환 활성을 평가하는데 상기 면역검정의 용도를 입증했다.
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편을 검출하기 위한 면역검정 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인간 생체액 샘플을 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성되는 HNE-생성된 네오-에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 모노클로날 항체와 접촉시키는 것, 및 샘플에서 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합을 검출하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 검출은 정량적이고, 방법은 샘플에서 상기 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합의 양을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 방법은 환자에서 질환을 검출 및/또는 그의 진행을 모니터링 및/또는 그의 상태 또는 중증도를 결정하기 위한 면역검정 방법이며, 여기서 질환은 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환이며, 상기 방법은 모노클로날 항체와 상기 환자로부터 얻은 생체액 샘플을 접촉시키는 것, 샘플에서 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합의 양을 검출 및 결정하는 것, 및 상기 결합의 양을 정상의 건강한 대상체와 연관된 값 및/또는 질환의 알려진 상태 또는 중증도와 연관된 값 및/또는 이전 시점에서 상기 환자로부터 얻은 값 및/또는 미리결정된 컷-오프 값과 서로 연관시키는 것을 포함한다.
질환은 예를 들어 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 쇼그렌스 증후군 또는 루푸스와 같은 염증성 유도 질환일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 질환은 염증성 장질환(IBD)이다. 특히, 면역검정 방법은 궤양성 대장염(UC) 및/또는 크론병(CD)과 같은 염증성 장 질환(IBD) 유형을 검출 및/또는 그 진행을 모니터링 및/또는 그의 상태 또는 중증도를 결정하기 위한 방법일 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 질환은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선 관절염 또는 골관절염이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 천식일 수 있다.
또 다른 실시형태에서 질환은 암일 수 있다. 암은 예를 들어 유방암, 전립선암, 폐암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 흑색종, 난소암, 신장암, 두경부암, 방광암일 수 있다. 암은 예를 들어 전이성 암일 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 예를 들어 전이성 흑색종, 소세포 폐암(SCLC) 또는 비-소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다.
방법이 질환의 상태 또는 중증도를 결정하기 위한 방법인 경우, 방법은 예를 들어 질환이 활성인지 또는 관해상태인지를 평가하기 위한 것; 또는 가능성 있는 환자 생존 또는 무-진행 생존의 기간을 평가하기 위한 것; 또는 하나 이상의 약물(예컨대 하나 이상의 화학요법제(즉, 세포독성제) 및/또는 면역 체크포인트 억제제)로 치료를 통한 가능성 있는 환자 생존 또는 무-진행 생존의 기간과 같은 의학적 개입에 대한 가능성 있는 반응을 평가하기 위한 것일 수 있다.
모노클로날 항체는 하기 표 2에 나열된 임의의 펩티드와 같은 칼프로텍틴의 임의의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프를 특이적으로 인식하고 결합할 수 있다. 그러나, 특정한 바람직한 실시형태에서, 모노클로날 항체는 다음 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편 중 하나로부터 선택된 펩티드의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합한다:
KLGHPDTLNQGEFKELV(본 명세서에서 "NBH-222"라고도 함)(서열번호: 1)
RKDLQNFLKKENKNEKV("NBH-223")(서열번호: 2)
RKDLQNFLKKENKNEKVI(서열번호: 3)
EHIMEDLDTNADKQL(서열번호: 4)
SHEKMHEGDEGPGHHHKPGLGEGTP("NBH-224")(서열번호: 5)
YRDDLKKLLET("NBH-225")(서열번호: 6)
WFKELDINTDGAV("NBH-226")(서열번호: 7)
특히 바람직한 실시형태에서, 모노클로날 항체는 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH 222")(서열번호: 1)의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합한다.
특정 바람직한 실시형태에서, 모노클로날 항체는 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 상기 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합한다. 바람직하게는, 상기 모노클로날 항체는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-확장된 연장된 버전 또는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-절삭된 단축 버전을 특이적으로 인식하거나 결합하지 않는다. 이와 관련하여 "상기 N-말단 아미노산 서열의 N-확장된 연장된 버전"은 서열의 N-말단을 넘어 연장되는 하나 이상의 아미노산을 의미한다. 유사하게, "상기 N-말단 아미노산 서열의 N-절삭된 단축 버전"은 서열의 N-말단으로부터 제거된 하나 이상의 아미노산을 의미한다. 따라서, 예를 들어 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는 경우 "N-확장된 연장된 버전"은 VKLGHPDTLNQ...(서열번호: 8)이고, "N-절삭된 단축 버전"은 LGHPDTLNQ...(서열번호: 9)이다.
특정 다른 실시형태에서, 모노클로날 항체는 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 상기 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하며, 바람직하게는 상기 모노클로날 항체는 상기 C-말단 아미노산 서열의 C-확장된 연장된 버전 또는 상기 C-말단 아미노산 서열의 C-절삭된 단축된 버전을 특이적으로 인식하거나 결합하지 않는다. 이와 관련하여 "상기 C-말단 아미노산 서열의 C-확장된 연장된 버전"은 서열의 C-말단 너머로 연장하는 하나 이상의 아미노산을 의미한다. 유사하게, "상기 C-말단 아미노산 서열의 C-절삭된 단축된 버전"은 서열의 C-말단으로부터 제거된 하나 이상의 아미노산을 의미한다. 따라서, 예를 들어 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는 경우 "C-확장된 연장된 버전"은 ...LNQGEFKELVR(서열번호: 10)이고, "C-절삭된 단축된 버전"은 ...LNQGEFKEL(서열번호: 11)이다.
모노클로날 항체는 바람직하게는 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 합성 펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체이다. 따라서, 예를 들어, 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는 경우, 모노클로날 항체는 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV(서열번호: 1)의 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하도록 서열 KLGHPDTLNQ(서열번호: 12)를 갖는 합성 펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체일 수 있다. 합성 펩티드에 대한 모노클로날 항체를 발생시키기 위한 적합한 예시적인 프로토콜은 하기 실시예에 기재되어 있다.
특정 예시적 실시형태에서, 모노클로날 항체는 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH 222")(서열번호: 1)의 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하고, 바람직하게는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-확장된 연장된 버전 또는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-절삭된 단축된 버전을 특이적으로 인식하거나 결합하지 않는 경우, 모노클로날 항체는 바람직하게는 하기로부터 선택된 하나 이상의 상보성-결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다:
CDR-L1:
KSSQSLLNSGNQKNYLA
(서열번호: 13)
CDR-L2:
GASTRES
(서열번호: 14)
CDR-L3:
LNDHSYPYT
(서열번호: 15)
CDR-H1:
DHVIN
(서열번호: 16)
CDR-H2:
EIYPGSGSTYYNEKFKG
(서열번호: 17)
CDR-H3:
FAY
(서열번호: 18)
바람직하게는 모노클로날 항체는 상기 열거된 CDR 서열 중 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함한다.
바람직하게는 모노클로날 항체는 다음 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다:
CDR-L1: KSSQSLLNSGNQKNYLA(서열번호: 13)
CDR-L2: GASTRES(서열번호: 14) 및
CDR-L3: LNDHSYPYT(서열번호: 15).
바람직하게는 모노클로날 항체는 CDR 사이에 프레임워크 서열을 포함하는 경쇄를 가지며, 여기서 상기 프레임워크 서열은 하기 경쇄 서열에서 CDR 사이의 프레임워크 서열과 실질적으로 동일하거나 실질적으로 유사하다(여기서 CDR은 볼드체 및 밑줄로 표시되고, 프레임워크 서열은 이탤릭체로 표시됨)
KSSQSLLNSGNQKNYLA WYQQKPGQPPKLLIY GASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC LNDHSYPYT (서열번호: 19)
바람직하게는 모노클로날 항체는 다음 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다:
CDR-H1: DHVIN(서열번호: 16)
CDR-H2: EIYPGSGSTYYNEKFKG(서열번호: 17) 및
CDR-H3: FAY(서열번호: 18).
바람직하게는 모노클로날 항체는 CDR 사이에 프레임워크 서열을 포함하는 중쇄를 가지며, 여기서 상기 프레임워크 서열은 하기 중쇄 서열에서 CDR 사이의 프레임워크 서열과 실질적으로 동일하거나 실질적으로 유사하다(여기서 CDR은 볼드체 및 밑줄로 표시되고, 프레임워크 서열은 이탤릭체로 표시됨)
DHVIN WVRQRTGQGLEWIG EIYPGSGSTYYNEKFKG KATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAW FAY (서열번호: 20)
바람직하게는, 모노클로날 항체는 다음 경쇄 가변 영역 서열:
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSC KSSQSLLNSGNQKNYLA WYQQKPGQPPKLLIY GASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC LNDHSYPYT FGGGTKLEIK(서열번호: 21)
(CDR은 볼드체 및 밑줄쳐 지고; 프레임워크 서열은 이탤릭체임)
및/또는 다음 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다:
QVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFT DHVIN WVRQRTGQGLEWIG EIYPGSGSTYYNEKFKG KATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAW FAY WGQGTLVTVSA (서열번호: 22)
(CDR은 볼드체 및 밑줄쳐 지고; 프레임워크 서열은 이탤릭체임)
생체액 샘플은 예를 들어 혈액, 소변, 활액, 혈청, 기관지폐포 세정액(BALF) 또는 혈장과 같은 임의의 유형의 생체액일 수 있다. 그러나, 바람직한 실시형태에서 생체액 샘플은 혈장 또는 혈청이다.
면역검정은 경쟁적 검정 또는 샌드위치 검정일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 면역검정은 효소 면역검정(EIA) 또는 방사선 면역검정일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 면역검정은 경쟁적 검정이다. 바람직하게는, 면역검정은 특히 경쟁적 ELISA와 같은 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
제2 양태에서, 본 발명은 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 모노클로날 항체에 관한 것이다. 모노클로날 항체는 발명의 제1 양태에 따른 면역검정에 사용하기에 적합하고, 발명의 제2 양태에 따른 모노클로날 항체의 바람직하고 다른 선택적 실시형태는 발명의 제1 양태 및 이의 바람직하고 다른 선택적인 실시형태에서 사용을 위한 모노클로날 항체에 대한 상기 논의로부터 명백할 것이다
제3 양태에서, 본 발명은 발명의 제2 양태에 따른 모노클로날 항체, 및 다음 중 적어도 하나를 포함하는 면역검정 키트에 관한 것이다:
- 스트렙타비딘 코팅된 웰 플레이트;
- 비오틴에 연결된 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 비오티닐화된 펩티드;
- 샌드위치 면역검정에 사용하기 위한 2차 항체
- 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 캘리브레이터 펩티드;
- 항체 비오티닐화 키트;
- 항체 HRP 표지 키트; 및
- 항체 방사성표지 키트.
바람직한 양태에서, 면역검정 키트는 발명의 제2 양태에 따른 모노클로날 항체 및 다음 중 하나, 둘 또는 모두를 포함한다:
- 스트렙타비딘 코팅된 웰 플레이트;
- 비오틴에 연결된 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 비오티닐화된 펩티드; 및
- 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 캘리브레이터 펩티드.
여기서, 예를 들어, 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 N-말단 서열에 결합하는 경우, 적합한 비오티닐화된 펩티드는 서열 KGHPDTLNQ-L-비오틴(서열번호: 23)을 갖는 펩티드일 수 있으며, 여기서 L은 선택적 링커이다. 유사하게, 모노클로날 항체가 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 N-말단 서열에 결합하는 경우, 적합한 캘리브레이터 펩티드는 서열 KLGHPDTLNQ(서열번호: 12)를 갖는 펩티드일 수 있다.
정의
본 명세서에 사용된 용어 "펩티드" 및 "폴리펩티드"는 동의어로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 전체 항체 및 전체 항체의 결합 특이성을 유지하는 이의 단편, 예컨대 예를 들어 Fab 단편, Fv 단편 또는 당업자에게 공지된 다른 이러한 단편 둘 모두를 지칭한다. 동일한 결합 특이성을 유지하는 항체는 동일한 상보성-결정 영역(CDR)을 함유할 수 있다. 항체의 CDR은 Kabat et al.33에 의해 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
항체는 실시예에 기재된 바와 같이 B 세포 클론으로부터 생성될 수 있다. 항체의 이소타입은 인간 IgM, IgG 또는 IgA 이소타입, 또는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 서브클래스에 특이적인 ELISA에 의해 결정될 수 있다. 다른 적합한 방법을 사용하여 이소타입을 식별할 수 있다.
생성된 항체의 아미노산 서열은 표준 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, RNA는 세포에서 단리되어 역전사에 의해 cDNA를 생성하는데 사용될 수 있다. 그런 다음 cDNA는 항체의 중쇄 및 경쇄를 증폭하는 프라이머를 사용하여 PCR에 적용된다. 예를 들어, 모든 VH(가변 중쇄) 서열에 대한 리더 서열에 특이적인 프라이머는 미리 결정된 이소타입의 불변 영역에 위치한 서열에 결합하는 프라이머와 함께 사용될 수 있다. 경쇄는 V 카파 또는 V 람다 리더 서열에 어닐링하는 프라이머와 함께 카파 또는 람다 사슬의 3' 말단에 결합하는 프라이머를 사용하여 증폭될 수 있다. 전체 길이 중쇄 및 경쇄가 생성되고 시퀀싱될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 CDR 사이의 프레임워크 아미노산 서열은 다른 항체의 CDR 사이의 프레임워크 아미노산 서열이 적어도 70%, 80%, 90% 또는 적어도 95%의 유사성 또는 동일성을 갖는다면 그들에 대해 "실질적으로 동일"하거나 "실질적으로 유사"하다. 유사하거나 동일한 아미노산은 연속적이거나 비-연속적일 수 있다. 프레임워크 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 함유할 수 있다. 아미노산 치환은 보존적일 수 있는데, 이는 치환된 아미노산이 원래 아미노산에 유사한 화학적 특성을 갖는다는 것을 의미한다. 당업자는 어떤 아미노산이 유사한 화학적 특성을 공유하는지 이해할 것이다. 예를 들어, 다음 아미노산 그룹은 크기, 전하 및 극성과 같은 유사한 화학적 특성을 공유한다: 그룹 1 Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; 그룹 2 Asp, Asn, Glu, Gln; 그룹 3 His, Arg, Lys; 그룹 4 Met, Leu, Ile, Val, Cys; 그룹 5 Phe Thy Trp.
CLUSTAL 프로그램과 같은 프로그램을 사용하여 아미노산 서열을 비교할 수 있다. 이 프로그램은 아미노산 서열을 비교하고 적절한 서열에 공백을 삽입함에 의해 최적의 정렬을 찾는다. 최적의 정렬을 위해 아미노산 동일성 또는 유사성(아미노산 유형의 동일성 플러스 보존)을 계산하는 것이 가능하다. BLASTx와 같은 프로그램은 유사한 서열의 가장 긴 스트레치를 정렬하고 맞춤에 값을 할당한다. 따라서 서로 다른 점수를 갖는 유사성의 여러 영역이 발견되는 비교를 얻을 수 있다. 두 유형의 분석이 본 발명에서 고려된다. 동일성 또는 유사성은 바람직하게는 프레임워크 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "N-말단"은 폴리펩티드의 극단, 즉 폴리펩티드의 N-말단의 끝을 지칭하고, 그의 일반적인 방향에서의 의미로 해석되어서는 안된다. 마찬가지로, 용어 "C-말단"은 폴리펩티드의 극단, 즉 폴리펩티드의 C-말단의 끝을 지칭하며, 그의 일반적인 방향에서의 의미로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "경쟁적 면역검정"은 샘플에 존재하는 표적 펩티드(존재하는 경우)가 알려진 양의 펩티드의 표적(예를 들어, 고정된 기질에 결합되거나 또는 표지됨)와 항체에 대한 결합에 대해 경쟁하는 면역검정을 지칭하며, 이는 당업자에게 공지된 기술이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "표적 펩티드"는 모노클로날항체에 의해 특이적으로 인식되고 결합되는, 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된, HNE-생성된 네오-에피토프를 포함하거나 이로 구성된 펩티드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "샌드위치 면역검정"은 샘플에서 항원의 검출을 위해 적어도 2개의 항체를 사용하는 면역검정을 지칭하고, 당업자에게 공지된 기술이다.
본 명세서에 사용된 용어 "ELISA"(효소-연결된 면역흡착 검정)는 샘플에 존재하는 표적 펩티드(존재하는 경우)가 양고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼리 포스파타제와 같은 효소에 연결된 항체를 사용하여 검출되는 면역검정을 지칭한다. 그런 다음 효소의 활성은 측정가능한 생성물을 생성하는 기질과 함께 인큐베이션에 의해 평가된다. 이로써 샘플 내 표적 펩티드의 존재 및/또는 양이 검출 및/또는 정량화될 수 있다. ELISA는 당업자에게 공지된 기법이다.
본 명세서에 사용된 용어 "결합량"은 모노클로날 항체와 표적 펩티드 사이의 결합의 정량화를 지칭하며, 상기 정량화는 생체액 샘플에서 표적 펩티드의 측정된 값을 보정 곡선에 대해 비교함에 의해 결정되며, 여기서 보정 곡선은 표적 펩티드 농도를 알고 있는 표준 샘플을 사용하여 생성된다. 칼프로텍틴: KLGHPDTLNQGEFKELV("NBH-222")(서열번호: 1)의 HNE-생성된 단편의 N-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프를 갖는 생체액 표적 펩티드에서 측정하는 하기 개시된 특정 검정에서, 보정 곡선은 N-말단 아미노산 서열 KLGHPDTLNQ(서열번호: 12)를 갖는 (및 특히 아미노산 서열 KLGHPDTLNQ(서열번호: 12)로 구성될 수 있는) 보정 펩티드 농도를 알고 있는 표준 샘플을 사용하여 생성된다. 생체액 샘플에서 측정된 값은 보정 곡선과 비교되어 샘플에서 표적 펩티드의 실제 양을 결정한다.
본 명세서에 사용된 "미리결정된 컷-오프 값"은 질환(즉, 예를 들어 염증성 유도 질환과 같은 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환)의 높은 가능성을 나타내는 것으로 통계적으로 결정되는 결합양 또는, 통계적 컷-오프 값 이상인 환자 샘플에서 표적 펩티드의 측정된 값이 적어도 70% 확률, 바람직하게는 적어도 75% 확률, 더 바람직하게는 적어도 80% 확률, 더 바람직하게는 적어도 85% 확률, 더 바람직하게는 적어도 90% 확률, 가장 바람직하게는 적어도 95% 확률의 상기 질환의 존재 또는 상기 특정 상태 또는 이의 중증도에 상응하는 점에서, 환자에서 특정 상태 또는 이의 중증도(예컨대 활동성 질환 상태 또는 질환 예후)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "정상적인 건강한 대상체와 연관된 값 및/또는 알려진 질환 상태 또는 중증도와 연관된 값"은 건강한 것으로 간주되는 대상체, 즉 질환(즉, 예를 들어 염증성 유도 질환과 같은 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환)이 없는 대상체에 대한 면역검정 방법에 의해 결정된 표적 펩티드의 표준화된 양, 및/또는 알려진 상태 또는 중증도의 질환(즉, 예를 들어 염증성 유도 질환과 같은 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환)을 갖는 것으로 알려진 대상체에 대한 면역검정 방법에 의해 결정된 표적 펩티드의 표준화된 양을 의미한다.
도 1: 칼프로텍틴 단백질 S100A9 및 S100A8(A 및 B)의 서열의 개요 및 인간 호중구 엘라스타제(HNE)에 의해 생성된 이의 단편. HNE 절단 지점은 아래쪽 화살표(↓)로 도시되며, 일부의 결과적인 HNE-생성된 단편은 회색으로 강조표시되고, NBH-222, NBH-223, NBH-224, NBH-225 및 NBH-226으로 지정된 단편의 N-말단 네오-에피토프의 전체 또는 시작을 형성하는 N-말단 서열은 더 어두운 회색 음영으로 강조표시된다.
도 2: 질량분석기에 의해 시험된, HNE 절단된 칼프로텍틴, 전체 길이 칼프로텍틴 또는 HNE를 함유하는 샘플에서 CPa9-HNE(NBH-222의 N-말단 네오-에피토프)의 상대적 풍부도(A); 선별 펩티드, 연장된 펩티드, 절삭된 펩티드 및 넌센스 펩티드에 대해 시험된, CPa9-HNE 항체의 반응성 및 검정(B); 및 HNE 절단된 칼프로텍틴, 전체 길이 칼프로텍틴 또는 HNE를 함유하는 샘플에서, CPa9-HNE 항체 및 검정에 의해 검출된 CPa9-HNE의 풍부도(C).
도 3: 대변 칼프로텍틴(대변-CP) 및 호중구 수에 대한 CPa9-HNE의 Spearman rho 상관관계(A 및 B).
도 4: 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자와 건강한 대상체로부터의 혈청에서 측정된 CPa9-HNE 수준(A 및 C) 및 연관된 ROC 곡선(B, D 및 E). 데이터는 평균의 표준 오차(SEM)가 있는 평균으로 도시된다. 별표(*)는 유의한 차이를 나타낸다: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001
도 5: 궤양성 대장염(MES) 및 크론병(SES-CD)에 대한 내시경 점수에 대한 CPa9-HNE 및 대변 칼프로텍틴(대변-CP)의 상관관계(A-D). R=상관관계 계수, P=P-값, SES-CD=크론병에 대한 단순 내시경 점수, MES=메이요 내시경 점수.
도 6: 건강한 대상체, 임상적 완화상태의 UC 환자, 및 활성 질환이 있는 UC 환자에서 측정된 CPa9-HNE 수준 및 연관된 ROC 곡선(A-C); 임상적 완화상태의 UC 환자, 및 활성 질환이 있는 UC 환자에서 측정된 대변-CP의 수준 및 연관된 ROC 곡선(D 및 E); 및 CPa9-HNE와 부분 마요 점수(pMayo) 및 트루러브 및 위츠(TW-점수)의 상관관계(F 및 G).
도 7: (A) COPD 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 점선으로 표시된 하한 측정 범위(LLMR)가 있는 터키의 박스플롯으로 도시된다. 유의성이 양측 Mann-Whitney 테스트로 발견되었다. (B) COPD 환자에서 CPa9-HNE의 진단 능력을 보여주는 ROC 곡선. AUC: 0.9996.
도 8: (A) IPF 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 점선으로 표시된 LLMR이 있는 터키의 박스플롯으로 도시된다. 유의성이 양측 Mann-Whitney 테스트로 발견되었다. (B) IPF 환자에서 CPa9-HNE의 진단 능력을 보여주는 ROC 곡선. AUC: 0.9813.
도 9: 75번째 백분위수(Q1+Q2+Q3 대 Q4)에서 그룹화(이분화)에 의한 베이스라인에서 CPa9-HNE와 연관된 PD-1 억제제로 치료된 전이성 흑색종 환자에서 무-진행 생존 및 전반적인 생존을 평가하기 위한 카플란 마이어 플롯.
도 10: 폐암 환자 및 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 중앙값에 선이 있는 산점도로 도시되고 하한 측정 범위(LLMR)는 점선으로 표시된다. 유의성은 Dunnett의 다중 비교 테스트가 적용된 후 정규성 및 로그 정규성에 대해 초기에 시험함에 의해 발견되었다.
도 11: 관절 질환 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 터키의 박스플롯으로 도시된다.
도 2: 질량분석기에 의해 시험된, HNE 절단된 칼프로텍틴, 전체 길이 칼프로텍틴 또는 HNE를 함유하는 샘플에서 CPa9-HNE(NBH-222의 N-말단 네오-에피토프)의 상대적 풍부도(A); 선별 펩티드, 연장된 펩티드, 절삭된 펩티드 및 넌센스 펩티드에 대해 시험된, CPa9-HNE 항체의 반응성 및 검정(B); 및 HNE 절단된 칼프로텍틴, 전체 길이 칼프로텍틴 또는 HNE를 함유하는 샘플에서, CPa9-HNE 항체 및 검정에 의해 검출된 CPa9-HNE의 풍부도(C).
도 3: 대변 칼프로텍틴(대변-CP) 및 호중구 수에 대한 CPa9-HNE의 Spearman rho 상관관계(A 및 B).
도 4: 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자와 건강한 대상체로부터의 혈청에서 측정된 CPa9-HNE 수준(A 및 C) 및 연관된 ROC 곡선(B, D 및 E). 데이터는 평균의 표준 오차(SEM)가 있는 평균으로 도시된다. 별표(*)는 유의한 차이를 나타낸다: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001
도 5: 궤양성 대장염(MES) 및 크론병(SES-CD)에 대한 내시경 점수에 대한 CPa9-HNE 및 대변 칼프로텍틴(대변-CP)의 상관관계(A-D). R=상관관계 계수, P=P-값, SES-CD=크론병에 대한 단순 내시경 점수, MES=메이요 내시경 점수.
도 6: 건강한 대상체, 임상적 완화상태의 UC 환자, 및 활성 질환이 있는 UC 환자에서 측정된 CPa9-HNE 수준 및 연관된 ROC 곡선(A-C); 임상적 완화상태의 UC 환자, 및 활성 질환이 있는 UC 환자에서 측정된 대변-CP의 수준 및 연관된 ROC 곡선(D 및 E); 및 CPa9-HNE와 부분 마요 점수(pMayo) 및 트루러브 및 위츠(TW-점수)의 상관관계(F 및 G).
도 7: (A) COPD 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 점선으로 표시된 하한 측정 범위(LLMR)가 있는 터키의 박스플롯으로 도시된다. 유의성이 양측 Mann-Whitney 테스트로 발견되었다. (B) COPD 환자에서 CPa9-HNE의 진단 능력을 보여주는 ROC 곡선. AUC: 0.9996.
도 8: (A) IPF 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 점선으로 표시된 LLMR이 있는 터키의 박스플롯으로 도시된다. 유의성이 양측 Mann-Whitney 테스트로 발견되었다. (B) IPF 환자에서 CPa9-HNE의 진단 능력을 보여주는 ROC 곡선. AUC: 0.9813.
도 9: 75번째 백분위수(Q1+Q2+Q3 대 Q4)에서 그룹화(이분화)에 의한 베이스라인에서 CPa9-HNE와 연관된 PD-1 억제제로 치료된 전이성 흑색종 환자에서 무-진행 생존 및 전반적인 생존을 평가하기 위한 카플란 마이어 플롯.
도 10: 폐암 환자 및 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 중앙값에 선이 있는 산점도로 도시되고 하한 측정 범위(LLMR)는 점선으로 표시된다. 유의성은 Dunnett의 다중 비교 테스트가 적용된 후 정규성 및 로그 정규성에 대해 초기에 시험함에 의해 발견되었다.
도 11: 관절 질환 환자 및 건강한 대조군에서 CPa9-HNE의 혈청 바이오마커 수준. 데이터는 터키의 박스플롯으로 도시된다.
실시예
다음 실시예에 기재된 현재 개시된 실시형태는 개시내용의 이해를 돕기 위해 제시된 것이고, 이후에 따르는 청구범위에서 정의된 바와 같은 개시내용의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다음의 실시예는 기술된 실시형태를 만들고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고, 본 개시내용의 범주를 제한하려는 의도가 아니며, 아래 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자(예를 들어 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다.
다음 실시예에서, 다음 물질 및 방법을 이용하였다.
방법
칼프로텍틴의 시험관내 절단
단백질 S100A9 및 S100A8로 구성된 이종이량체인 정제된 칼프로텍틴을 에펜도르프 튜브에 첨가하고 인간 호중구 엘라스타제(HNE)를 단백질:프로테아제 비율이 100:1(0.1ug의 HNE당 10ug의 칼프로텍틴)로 첨가함에 의해 시험관내에서 칼프로텍틴 단편을 생성했다. 단백질분해 반응은 5mM EDTA 정지 완충액을 추가하여 24시간 후에 억제되었다. 프로테아제 완충액, 또는 HNE가 없는 칼프로텍틴, 또는 칼프로텍틴이 없는 HNE만을 함유하는 에펜도르프 튜브가 실험 대조군으로 사용되었다.
질량 분광계 분석
절단된 샘플 또는 대조군 100μl를 제조업체의 지침에 따라 역상 Vydac UltraMicro Spin C18 컬럼(Harvard Apparatus, cat# 74-7206)으로 탈염했다. 비-표적화된 질량 분광계 분석은 Easy nano-LC 1000 시스템(ThermoFisher Scientific)이 장착된 사중극자 오비트랩 벤치탑 질량 분석기 QExactive(Thermo Scientific) 상에서 수행되었다. 분리는 2μm 입자로 충진된 75μm × 25cm, Acclaim Pepmap™ RSLC C18 모세관 컬럼(ThermoFisher Scientific) 상에서 수행되었다. 탈용매화를 위해 275℃의 가열된 이온 전달 설정과 함께 + 2000V의 분무 전압을 사용했다. 온-라인 역상 분리는 300nl/분의 유속을 사용하여 수행되었고 85분 선형 이원 구배가 사용되었다. 구배는 4분 동안 3% 용매 B로 시작한 다음 64분 동안 35% 용매 B로 이동한 후 5분 동안 45% 용매 B로 이동한다. 마지막으로, 유기 용매 농도는 5분 내에 90%까지 증가되었고 7분 동안 90%에서 유지되었다. MS 스캔(400-1200m/z)은 200m/z, 1 × 106 자동 이득 제어(AGC) 표적 및 100ms 최대 이온 주입 시간(44)에서 70,000의 분해능으로 설정된 오비트랩 질량 분석기에서 기록되었다. MS는 2 × 104 강도 임계값, 2m/z 격리 폭 및 30초 동안 활성화된 동적 배제에서 15의 가장 강한 다중 하전된 이온에 대해 17,500의 해상도에서 데이터-의존적 충돌-유도된 해리 MS/MS 스캔이 뒤따랐다.
칼프로텍틴 단편 식별
발견 데이터로부터 식별은 Proteome Discoverer 2.1 소프트웨어(ThermoFisher Scientific)와 함께 호모 사피엔스 프로테옴(UniProt proteome ID UP000005640, n20200 다운로드 12/06/2015)을 사용하여 수행되었다. 처리 워크플로는 다음 노드로 구성되었다: 스펙트럼 사전-처리를 위한 Spectrum Selector(전구체 질량 범위: 100-10000Da; S/N 임계값: 1.5), Sequest-HT 검색 엔진(단백질 데이터베이스: 상기 참조, 효소: 효소 없음; 최대 누락 절단 부위: 2; 펩티드 길이 범위 6-144 아미노 산; 전구체 질량 허용오차: 10ppm; 단편 질량 허용오차: 0.02Da; 동적 변형: 산화; 정적 변형: 시스테인 카르바미도메틸화; 및 펩티드 검증을 위한 여과기(FDR < 0.01 펩티드 q-값 기준). 펩티드 강도는 Proteome Discoverer 2.1(ThermoFisher Scientific)에서 전개된 독점 알고리즘을 사용하여 정량화되었다.
모노클로날 항체 생산 및 클론 특성규명
간략하게, 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프를 표적화하는 (보다 구체적으로, "NBH-222"로 지칭되는 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의, "CPa9-HNE"로 본 명세서에서 또한 언급되는 N-말단 네오-에피토프를 표적화하는) 모노클로날 항체의 생성을 다음과 같이 수행하였다.
4 내지 6-주령의 Balb/C 마우스를 프로인트 불완전 보조제(Sigma-Aldrich)를 사용하여 200μL 유화된 항원 및 50μg 면역원성 펩티드(KLGHPDTLNQ-GGC-키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)(서열번호: 24))로 피하로 면역화시켰다. 마우스를 안정적인 혈청 역가 수준에 도달할 때까지 2-주 간격으로 면역화시켰다. 혈청 역가가 가장 높은 마우스를 모노클로날 항체 생산을 위해 선택했다. 마우스를 한 달 동안 쉬게 한 다음 100μL 0.9% 염화나트륨(NaCl) 용액 내 50μg 면역원성 펩티드로 정맥내로 면역화시켰다. 3일 후, 세포 융합을 위해 비장세포를 단리하였다. 간단히 말해, 비장세포를 SP2/0 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 생산한 다음 반-배지 방법을 사용하여 배양 접시에 클로닝했다. 클론을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 안으로 도말하고, 모노클로날 성장을 보장하기 위해 제한된 희석을 사용하였다. 상등액을 스트렙타비딘-코팅된 플레이트(Roche, Hvidovre, Denmark, cat. 11940279)를 사용하는 간접 경쟁 ELISA에서 선별 펩티드(KLGHPDTLNQ(서열번호: 12)) 및 천연 물질(혈청 및 절단 물질)에 대한 반응성에 대해 스크리닝하였다. 반응성이 가장 좋은 클론을 제조업체의 지침(GE Healthcare Life Sciences, 영국 버킹엄셔 리틀 챌폰트 소재)에 따라 단백질-G-칼럼을 사용하여 정제했다. 이들 클론을 선별 펩티드 및 신장된 펩티드, 절삭된 펩티드 및 넌센스 펩티드에 대한 그 반응성에 대해 시험하였고(표 1 참조), 선별 펩티드에 대해 가장 높은 선택성을 나타내는 클론을 모노클로날 항체 생산 및 검정 개발을 위해 선택하였다. 최적의 인큐베이션 완충액, 시간, 온도, 비오티닐화된 펩티드와 항체 사이의 최적 비율을 결정했다.
생산 및 검정 개발을 위해 선택된 모노클로날 항체도 서열화되었고, CDR 및 이소타입이 결정되었다. 사슬의 서열은 다음과 같다(CDR은 밑줄 및 볼드체로 되고; N-말단 신호 펩티드 및 C-말단 불변 영역은 이탤릭체로 됨):
중쇄 서열(마우스 IgG1 이소타입)
MEWRIFLFILSGTAGVHSQVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFT DHVIN WVRQRTGQGLEWIG EIYPGSGSTYYNEKFKG KATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAW FAY WGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK(서열번호: 25)
경쇄 서열(마우스 카파 이소타입)
MESQTQVLISLLFWVSGACGDIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSC KSSQSLLNSGNQKNYLA WYQQKPGQPPKLLIY GASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC LNDHSYPYT FGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(서열번호: 26)
면역검정(ELISA) 프로토콜
칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프의 수준(보다 구체적으로 CPa9-HNE, 즉 칼프로텍틴 NBH 222의 HNE-생성된 단편의 N-말단 네오-에피토프의 수준)은 다음과 같이 수행된 고상 경쟁 효소 연결된 면역흡착 검정에 의해 샘플에서 평가되었다.
스트렙타비딘(Roche Diagnostic's cat. No. 11940279, 덴마크 흐비도브레 소재)으로 사전-코팅된 96-웰 플레이트를 비오티닐화된 항원과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 비오티닐화된 항원(KLGHPDTLNQ-K-비오틴(서열번호: 27))으로 코팅하였다. 비결합된 비오티닐화된 코터 항원을 폐기하고 표준화된 ELISA 플레이트 세정기(BioTek® Instruments, Microplate washer, ELx405 Select CW, 미국 위누스키 소재)를 사용하여 세정 완충액(25mM TRIZMA, 50mM NaCl, 0.036% Bronidox L5, 0.1% Tween 20)으로 웰을 세정했다. 샘플을 단백질 안정성을 유지하고 차단하기 위해 1% 소 혈청 알부민(Sigma Aldrich, cat. No. a-7906, ≥98 순도)을 함유하는 인큐베이션 완충액에 희석했다. 샘플 및 대조군을 웰에 첨가하고 HNE-생성된 네오-에피토프(CPa9-HNE)에 대한 일차 모노클로날 항체와 함께 20℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고 300rpm에서 교반하였다. 비결합된 일차 항체와 샘플을 폐기하고 웰을 세정 완충액으로 세정했다. 이어서, HRP 접합된 AffiniPure 토끼 항-마우스 IgG 2차 항체(Jackson cat. No 315-035-045)를 웰에 첨가하고 20℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 비결합된 2차 항체는 세정 완충액에서 웰을 세정하여 폐기했다. 화학발광 기질(Roche Diagnostic's cat. No. 11582950001)을 웰에 첨가하고(100μl/웰) 플레이트를 판독하기 전에 실온에서 3분 동안 인큐베이션했다. 마지막으로, ELISA 판독기(VersaMAX; Molecular Devices, 영국 버크셔주 오킹엄 소재)를 사용하여 440nm 및 650nm에서 플레이트에서 방출되는 상대 광 단위(RLU)를 정량화했다. 표준 곡선은 4-매개변수의 수학적 적합 모델을 사용하여 플롯팅되었다.
면역검정 개발
상기의 검정의 견고성을 테스트하기 위해, 희석 회수, 혈청 내 펩티드 스파이킹, 분석물질 안정성, 동결/해동, 항체 특이성(온전한 테스트), 간섭(혈청 내 스파이킹된 용혈, 비오틴 및 지질), 분산 간/내 및 생물학적 관련성(절단 물질, 혈청 및 혈장)을 테스트했다.
IBD 환자에서 생물학적 검증
환자 인구통계
총 29명의 UC 및 72명의 CD 환자로 구성된 환자 코호트에서 혈청 샘플을 테스트했다. 인구통계의 데이터, 질환 이력 및 요법은 전자 의료 기록 및 설문지에서 얻었다. 인체측정 매개변수가 함입에서 측정되었다. 이용가능한 경우, 환자의 내시경 질환 활성은 CD에 대한 단순 내시경 점수(SES-CD)와 UC에 대한 메이요 내시경 점수(MES)를 기반으로 했다. MES 점수는 질환 확장에 대한 정보를 추가하는데 사용되었다26. 염증 활성은 또한 크론병 활성 지수(CDAI), 부분 메이요 점수(pMayo) 및 C-반응성 단백질(CRP)을 사용하여 임상 및 생화학적 질환 활성의 조합으로 정의되었다. 내시경 점수에 기반한 환자 분류는 다음과 같이 수행되었다: SES-CD(관해=0-2, 경증=3-6, 중등도=7-15, 중증>15), MES(관해=0-2, 경증=3-6, 중등도=7-15, 중증>15). 임상 및 생화학적 활성은 CD의 경우 CDAI≥150 또는 CRP>5로, UC의 경우 pMayo>1 또는 CRP>5로 정의되었다. 질환 중증도 및 확장은 몬트리올 분류에 의해 평가되었다.
통계 분석
정규 분포를 달성하기 위해, 통계 분석 이전에 데이터의 로그-변환을 적용했다. 통계적 차이를 분석하기 위해 정규 분포 데이터에 대한 스튜던트 t-테스트 및 일원 ANOVA를 적용했다. 로그 변환으로 정규 분포를 달성하지 못한 경우 Mann-Whitney U-test와 Kruskal Wallis를 적용하였다. 다중 비교의 교정을 위해 허위 발견률 방법(FDR=5%)을 사용했다. 표적 펩티드 수준은 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 갖는 비-로그 변환된 데이터로 제시된다.
표적 펩티드의 진단력을 평가하기 위해 수신자 작동 특성(ROC) 곡선을 계산했다. ≤0.05의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 그래프패드 프리즘 7.03 및 MedCalc를 사용하여 통계 분석을 수행했다. 도면은 그래프패드 프리즘 버전 7.03을 사용하여 만들었다.
COPD 및 IPF 환자에서 생물학적 검증
CPa9-HNE는 COPD 환자(n=68)와 건강한 대조군(n=36), IPF 환자(n=16)와 건강한 대조군(n=10)으로부터의 혈청에서 측정되었다.
전이성 흑색종 환자에서 생물학적 검증
CPa9-HNE는 항-PD-1 요법(펨브롤리주맙)으로 치료받은 전이성 흑색종 환자로부터의 치료-전 혈청에서 측정되었다(n=35). 환자들은 1975년 헬싱키 선언에 따라 덴마크 수도권 윤리 위원회의 정보에 입각한 동의 및 승인을 받은 후 헤를레브의 코펜하겐 대학 병원에서 표준 치료로 펨브롤리주맙으로 치료를 받았다. 혈청 샘플은 눈가림 상태로 측정되었다. CPa9-HNE 수준과 무-진행 생존(PFS) 및 전반적인 생존(OS) 사이의 연관성은 카플란 마이어 분석 및 Cox 회귀 분석 단독으로 그리고 PDL1 발현(≥1%), 젖산 탈수소효소(LDH), BRAF 돌연변이 상태 및 C-반응성 단백질(CRP)에 대한 조정 후 평가되었다.
SCLC 및 NSCLC 환자에서 생물학적 검증
CPa9-HNE는 소세포 폐암(SCLC)이 있는 환자, 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 환자 및 건강한 대조군으로부터의 혈청에서 측정되었다.
관절 질환 환자에서 생물학적 검증
CPa9-HNE는 류마티스 관절염(n=15, 연령[범위:39-47]), 건선 관절염(n=11, 연령[범위:31-64]), 건선(n=12, 연령[범위:27-52]), 강직성 척추염(n=11, 연령[범위:35-53]), 젊은 골관절염(n=13, 연령 <51[범위:41-50]), 늙은 골관절염(n=10, 연령>50) 환자 및 건강한 대조군(n=33)으로부터의 혈청에서 측정되었다. 환자 중 41명이 여성이었다.
결과
칼프로텍틴 네오-에피토프 생성 및 식별
UniProt 프로테옴 ID UP000005640을 적용한 비-표적화된 질량 분광계 분석 및 후속 칼프로텍틴 단편 식별은 칼프로텍틴 단편을 함유하는 여러 네오-에피토프가 S100A9 및 S100A8 단백질 물 모두로부터 HNE에 의해 생성되었음을 나타냈다(표 2 및 도 1). 5개의 HNE-생성된 칼프로텍틴 단편(NBH-222, NBH-223, NBH-224, NBH-225, NBH-226)이 그의 PSM, 품질 q-값 및 품질 PEP 점수를 기반으로 검정 개발의 선두 주자로 간주되었다. 이들 중 그 PSM 수(표 2)와 그 N-말단 네오-에피토프 서열의 고유성으로 인해, NBH-222가 이 단편의 HNE-생성된 N-말단 네오-에피토프(CPa9-HNE)를 표적화하는 면역검정의 개발을 위한 칼프로텍틴(S100A9) 단편으로 선택되었다.
CPa9-HNE에 대한 면역검정 개발
특이성, 정확성 및 정밀도
질량 분석 데이터는 NBH-222가 전체 길이 인간 칼프로텍틴 + 인간 호중구 엘라스타제를 함유하는 샘플에만 존재하지만 단지 전체-길이 인간 칼프로텍틴 또는 인간 호중구 엘라스타제만 함유하는 대조군 샘플에는 존재하지 않는다는 것을 입증하였다(도 2a). CPa9-HNE(NBH-222의 HNE-생성된 N-말단 네오-에피토프)를 표적화하는 모노클로날 항체(본 명세서에서 CPa9-HNE 항체로도 지칭됨)가 개발되어 상기 기술된 바와 같이 ELISA 프로토콜에서 사용되었고(또한 이하에서 CPa9-HNE 검정으로도 지칭됨), 이 면역검정에 사용되는 경우 이 항체의 특이성을 선택 펩티드 및 연장된 펩티드, 절삭된 펩티드 및 넌센스 펩티드(표 1에 제시된 서열을 가짐)에 대해 시험하였다. Cpa9-HNE 항체는 Cpa9-HNE 네오-에피토프 서열에 대한 반응성만 입증했다(도 2b). HNE 절단된 칼프로텍틴, 또는 단지 온전한 전체-길이 인간 칼프로텍틴 또는 단지 인간 호중구 엘라스타아제를 함유하는 샘플에서, CPa9-HNE 항체는 인간 호중구 엘라스타아제에 의해 절단된 칼프로텍틴이 존재할 때만 표적 네오-에피토프 서열을 식별할 수 있었다(도 2c). CPa9-HNE 검정의 최종 사양은 표 3에 제시된 바와 같다.
IBD 환자에서 환자 인구통계
IBD 환자로부터의 혈청에서 CPa9-HNE 수준은 대변 칼프로텍틴 수준(즉, 대변에서 온전한 칼프로텍틴의 수준)과 UC 환자에서 호중구 수와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다(도 3a 및 b).
IBD에서 CPa9-HNE 혈청 수준
CPa9-HNE는 건강한 대조군에 비해 IBD의 혈청에서 상승된다.
CPa9-HNE의 혈청 수준은 UC, CD 및 건강한 대상체로부터의 혈청에서 측정되었다. CPa9-HNE는 건강한 대상체에 비해 IBD 환자의 혈청에서 ~4-배수 더 높은 것으로 입증되었다(AUC: 0.92, P<0.0001)(도 4a 및 b). 환자를 CD와 UC로 나누었을 때 혈청 CPa9-HNE는 UC와 CD 환자에서 동등하게 증가되었고 건강한 대상체에 비해 CD(AUC: 0.92, P<0.0001) 및 UC(AUC: 0.94, P<0.0001) 환자에서 ~4-배수 더 높았다(도 4c, d 및 e).
CPa9-HNE는 UC 및 CD에서 내시경 질환 활성과 연관된다.
CPa9-HNE는 CD(SES-CD: r=0.057, P<0.0001) 및 UC(MES: r=0.71, P=0.0003)에 대한 내시경적 질환 활성과 잘 상관관계가 있었다(도 5a 및 b). 대변-CP는 CD(SES-CD: r=0.39, P=0.005)에 대한 내시경 질환 활성과 상관관계가 있었지만 UC(MES: r=0.31, P=0.09)에 대해서는 그렇지 않았다(도 5c 및 d).
CPa9-HNE는 UC에서 임상 질환 활성과 연관된다.
UC 환자를 부분 메이요 점수를 기준으로 임상적 관해와 임상적 활성 질환으로 나누면, CPa9-HNE는 관해에서의 UC 환자(AUC: 0.88, P<0.0001) 및 건강한 공여자(AUC: 0.93, P<0.0001)에 비해 임상적 활성 질환이 있는 UC 환자에서 유의하게 증가되었다(도 6a, b 및 c). 대변 칼프로텍틴과 비교하여 CPa9-HNE의 성능은 그 다음 CPa9-HNE가 증가된 AUC 및 민감도로 대변 칼프로텍틴과 동등하거나 약간 더 나은 것으로 입증되었다(도 6a 내지 e). CPa9-HNE는 또한 UC에 대한 부분 메이요 점수(r=0.51, P=0.008) 및 트루러브 및 위츠 점수(r=0.64, P=0.0005)와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다(도 6f 및 g).
CPa9-HNE는 건강한 대조군에 비해 COPD 환자에서 상승된다.
CPa9-HNE는 COPD 환자 및 건강한 대조군에 대한 혈청 샘플에서 측정되었다. 도 7a는 건강한 대조군(n=36)과 COPD 환자(n=68) 사이의 발명의 차이를 나타낸다, (p<0.0001). 더욱이, 진단 능력은 0.9996으로 결정된 곡선 아래 영역(AUC)으로 수신자 조작 특성(ROC) 곡선에서 계산되었다, 도 7b. 측정은 환자의 BMI, 연령 및 성별에 영향을 받지 않았다.
CPa9-HNE는 건강한 대조군에 비해 IPF 환자에서 상승된다.
CPa9-HNE는 IPF 환자(n=16) 및 건강한 대조군(n=10)에 대한 혈청 샘플에서 측정되었다. 도 8a는 건강한 대조군과 IPF를 갖는 환자 사이의 발명의 차이를 나타낸다(p<0.0001). 더욱이, 진단 능력은 AUC가 0.9813으로 결정된 ROC 곡선에서 계산되었다, 도 8b.
높은 CPa9-HNE는 전이성 흑색종에서 더 나쁜 예후와 연관된다
전이성 흑색종 환자에서 CPa9-HNE와 생존 결과 사이의 연관성을 카플란-마이어 분석에 의해 평가되었다. 75번째 백분위수 컷 포인트를 사용하여 CPa9-HNE 수준이 높은(>75번째 백분위수) 환자는 CPa9-HNE 수준이 낮은 환자에 비해 PFS(p=0.011) 및 OS(p=0.0002)가 유의하게 더 나빴다는 것이 밝혀졌다(도 9). 이를 뒷받침하는 단변량 Cox 회귀분석은 낮은 CPa9-HNE와 비교할 때 악화 PFS(HR=3.32, 95%CI=1.25-8.82, p=0.016) 및 OS(HR=11.31, 95%CI=2.27-56.33, p=0.003)의 예측인자로서 높은(>75번째 백분위수) 전-처리 CPa9-HNE를 식별했다(표 4). 다변량 Cox 회귀분석에 의해 높은 CPa9-HNE는 PDL1 발현, LDH, BRAF 돌연변이 및 CRP에 대해 조정된 경우 불량 PFS(HR=8.22, 95%CI=1.30-52.14, p=0.025) 및 OS(HR=76.87, 95%CI=4.73-1248.57, p=0.002)를 독립적으로 예측하는 것으로 밝혀졌다(표 4).
CPa9-HNE는 건강한 대조군에 비해 SCLC 및 NSCLC 환자에서 상승된다.
CPa9-HNE는 소세포 폐암(SCLC)이 있는 환자, 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 환자 및 건강한 대조군으로부터의 혈청에서 측정되었다. 폐암 환자는 소세포 폐암(SCLC)(p=0.0435, n=10, 중앙값=212.1[IQR 164.0-407.1]) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(p=0.0467, n=10, 중앙값=281.3[IQR 186.8-385.8]) 둘 모두에서 검사되었을 경우 CPa9-HNE 혈청 수치에서 통계적으로 유의한 증가를 경험했다(도 10).
CPa9-HNE는 건강한 공여자에 비해 관절 질환에서 상승된다.
CPa9-HNE는 류마티스 관절염(n=15, 연령[범위:39-47]), 건선 관절염(n=11, 연령[범위:31-64]), 건선(n=12, 연령[범위:27-52]), 강직성 척추염(n=11, 연령[범위:35-53]), 젊은 골관절염(n=13, 연령<51[범위:41-50]), 늙은 골관절염(n=10, 연령>50)이 있는 환자 및 건강한 대조군(n=33)으로부터의 혈청에서 측정되었다. CPa9-HNE 바이오마커는 건강한 대조군에 비해 강직성 척추염(p<0.001), 건선 관절염(p<0.001), 젊은 골관절염(p<0.001) 및 류마티스성 관절염(p<0.01) 환자에 대해 관찰되는 가장 큰 차이로, 건강한 대조군에 비해 모든 관절 질환에서 유의하게 상승되었다(도 11).
논의
본 연구에서 발명자들은 CPa9-HNE 검정이 특히 IBD, COPD, IPF, SCLC, NSCLC, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선 관절염 및 골관절염을 검출하고, 질환 활성을 평가하기 위한 혈청 기반 검정으로서 생물학적 및 임상적 관련성과 함께 기술적으로 견고함을 입증하였다. 추가로, 발명자들은 CPa9-HNE 검정이 전이성 흑색종이 있는 환자에서 예후적 가치가 있음을 입증하였다.
표 3에 표시된 바와 같이 CPa9-HNE 함유 칼프로텍틴 단편(NBH-222)은 혈청에서 최소 48시간 동안 4℃에서 안정하고, 이는 또한 이 네오-에피토프 함유 단편이 혈청 및 혈장에서 온전한 칼프로텍틴, 대변에서 7일 동안 안정한 것1으로 입증되었음에도 불구하고 혈장에서 단지 5시간의 반감기를 갖는 온전한 칼프로텍틴9 보다 반감기가 훨씬 더 길다는 것을 의미한다. 이는 CRP와 유사한 검정 성능을 보이는 혈청/혈장에 적용할 때 대변 칼프로텍틴 검정의 빈약한 임상적 적용성을 설명할 수 있다10-12. 혈청에서 CPa9-HNE 단편의 높은 안정성(섭씨 4도에서 최소 48시간)은 이것은 칼프로텍틴의 분해 산물/대사물이라는 사실에 의해 설명될 수 있으며, 단편을 추가 분해에 대해 더 저항성으로 만든다. 부가하여, CPa9-HNE 검정은 또한 마이크로그램/그램 대신 나노그램/mL을 측정하기 때문에 대변 칼프로텍틴 검정보다 더 민감성이다27.
금속 이온 예를 들어 칼슘 및 아연 이온을 결합하는 칼프로텍틴의 능력은 메탈로프로테이나제(MMP)가 활성화를 위해 아연 이온을 필요로 하기 때문에 MMP 분해에 대해 고도로 저항성으로 만든다. HNE는 세린 프로테아제이고 금속 이온에 의한 활성화를 요하지 않고 따라서 칼프로텍틴을 분해하고 칼프로텍틴 단편을 함유하는 HNE 유래된 네오-에피토프를 생성할 수 있다5,28-30. 따라서, CPa9-HNE 수준은 CPa9-HNE 함유 단편이 활성화된 호중구 과립구 및 기타 활성화된 백혈구에 의해서만 생성되고 HNE의 존재에 의해서만 생성될 것이기 때문에 국소 조직 염증을 나타낼 수 있다. 이것은 비-활성화된 순환 백혈구에 의해, 그리고 어느 정도까지는 칼프로텍틴을 또한 발현하는 상피 세포에 의해 순환 및 대변으로 무작위로 방출될 수 있는 온전한 칼프로텍틴과 대조적이다10,31,32.
CPa9-HNE는 CD 및 UC 환자의 혈청에서 매우 풍부한 것으로 입증되었으며, 이는 IBD의 진단을 돕는 대용 바이오마커로서 높은 잠재력을 나타낸다. 이것은 이 바이오마커가 IBS와 IBD 환자 간을 확실하게 구별할 수 있기 때문에 대분 칼프로텍틴과 일치한다6-8. 더욱이, CPa9-HNE는 또한 대변 칼프로텍틴, 호중구 과립구 수 및 CD 및 UC에 대한 질환 활성과 상관관계가 있었으며, 이는 CPa9-HNE가 질환 활성을 모니터링하는데 사용될 수 있고 CD 및 UC에 대한 내시경 평가를 위한 대리 바이오마커가 될 수 있음을 나타낸다.
CPa9-HNE 검정은 또한 건강한 대조군과 비교하여 폐 질환 COPD 및 IPF에 영향을 받는 환자 사이의 유의미한 차이를 밝혀냈다. CPa9-HNE 검정은 호중구 엘라스타제에 의해 생성되는 칼프로텍틴 상의 특정 절단 부위를 측정한다. 따라서, 이들 결과는 이들 폐 질환에서 NE의 더 높은 활성을 나타낸다.
CPa9-HNE 검정은 또한 혈청 CPa9-HNE의 기준선(치료-전) 농도를 기준으로 항-PD-1 요법으로 치료받은 치료된 전이성 흑색종이 있는 환자의 전반적인 생존율 및 무 진행 생존율을 예측하는 것으로 입증되었다.
마지막으로, CPa9-HNE는 또한 건강한 대조군에 비해 폐암 환자(SCLC 및 NSCLC 둘 모두)의 혈청에서, 및 건강한 대조군에 비해 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선 관절염 및 골관절염 환자의 혈청에서 유의하게 상승되는 것으로 나타났다.
결론
CPa9-HNE ELISA는 칼프로텍틴의 HNE 매개된 분해에 대한 새로운 혈청 바이오마커로서 시험관내 절단 샘플 및 인간 IBD 혈청 샘플 둘 모두에서 네오-에피토프에 대해 높은 특이성을 갖는 것으로 입증되었다. CPa9-HNE는 CD 및 UC 환자와 높은 연관성이 있었고 IBD 환자를 건강한 공여자와 구별하기 위해 높은 진단 정확도를 입증했다. 더욱이, CPa9-HNE는 또한 각각 CD 및 UC, SES-CD 및 MES에 대한 내시경적 질환 활성과 상관관계가 있었다. CPa9-HNE는 또한 UC에 대한 임상 질환 활성 점수(부분 메이요 점수 및 트루러브 및 위츠 점수)와 상관관계가 있었다. 따라서 CPa9-HNE는 CD 및 UC에 대한 질환 활성의 대용 바이오마커이고 대변-CP보다 적어도 같거나 약간 더 잘 수행된다. 따라서 CPa9-HNE는 IBD 진단 및 질환 활성의 모니터링뿐만 아니라 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 쇼그렌스 증후군 및 루푸스를 포함한 기타 염증성 유도 질환을 위한 새로운 임상적으로 관련된 바이오마커이다. 또한 예를 들어 TNF-알파, 베돌리주맙 및 우스테키누맙 전향적 연구에서 치료 효능을 예측하거나 모니터링하는데 사용할 수 있다.
부가적으로, CPa9-HNE는 COPD 및 IPF와 같은 폐 질환, 전이성 흑색종과 같은 전이성 질환 및 SCLC 및 NSCLC와 같은 폐암에서 임상적으로 관련된 바이오마커인 것으로 나타났다.
본 명세서에서 명시적으로 달리 표시하지 않는 한, 단어 '또는'은 조건 중 하나만 충족되도록 요구하는 연산자 '배타적 또는'과 반대로서, 명시된 조건 중 하나 또는 둘 모두가 충족될 때 참 값을 반환하는 연산자의 의미로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 단어 "포함하는"은 "함유하는" 또는 "이루어지는"을 의미한다. 본 명세서에서 인정된 모든 이전 교시내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.
참고문헌
SEQUENCE LISTING
<110> Nordic Bioscience A/S
<120> Calprotectin Assay
<130> P21320WO
<140> EPPCT/2021/062753
<141> 2021-05-12
<150> GB2100902.2
<151> 2021-01-22
<150> GB2007087.6
<151> 2020-05-13
<160> 48
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 25
Met Glu Trp Arg Ile Phe Leu Phe Ile Leu Ser Gly Thr Ala Gly Val
1 5 10 15
His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
35 40 45
Asp His Val Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu
65 70 75 80
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly
130 135 140
Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr
180 185 190
Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu
195 200 205
Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr
225 230 235 240
Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
290 295 300
Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp
355 360 365
Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn
385 390 395 400
Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys
420 425 430
Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu
435 440 445
Ser His Ser Pro Gly Lys
450
<210> 26
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 26
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Ile Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ala Cys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Leu Asn Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile
165 170 175
Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr
195 200 205
Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His
210 215 220
Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> 11
<223> Lys is biotinylated
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Met Glu Asp Leu Asp Thr Asn Ala Asp Lys Gln Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 29
Glu His Ile Met Glu Asp Leu Asp Thr Asn Ala Asp Lys Gln Leu Ser
1 5 10 15
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 30
Ser Gln Leu Glu Arg Asn Ile Glu Thr Ile
1 5 10
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 31
Lys Leu Gly His Pro Asp Thr Leu Asn Gln Gly Glu Phe Lys Glu Leu
1 5 10 15
<210> 32
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 32
His Glu Lys Met His Glu Gly Asp Glu Gly Pro Gly His His His Lys
1 5 10 15
Pro Gly Leu Gly Glu Gly Thr Pro
20
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<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 33
Trp Ala Ser His Glu Lys Met His Glu Gly Asp Glu Gly Pro Gly His
1 5 10 15
His His Lys Pro Gly Leu Gly Glu Gly Thr Pro
20 25
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Met Glu Asp Leu Asp Thr Asn Ala Asp Lys Gln Leu Ser
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 36
Ser His Glu Lys Met His Glu Gly Asp Glu Gly Pro Gly His His His
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Ile Asp Val Tyr His Lys Tyr Ser Leu Ile
1 5 10
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<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> S100A9 Sequence
<400> 38
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1 5 10 15
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20 25 30
Asn Gln Gly Glu Phe Lys Glu Leu Val Arg Lys Asp Leu Gln Asn Phe
35 40 45
Leu Lys Lys Glu Asn Lys Asn Glu Lys Val Ile Glu His Ile Met Glu
50 55 60
Asp Leu Asp Thr Asn Ala Asp Lys Gln Leu Ser Phe Glu Glu Phe Ile
65 70 75 80
Met Leu Met Ala Arg Leu Thr Trp Ala Ser His Glu Lys Met His Glu
85 90 95
Gly Asp Glu Gly Pro Gly His His His Lys Pro Gly Leu Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A9 fragment
<400> 39
Met Thr Cys Lys Met
1 5
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<212> PRT
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A9 Fragment
<400> 41
Phe Glu Glu Phe Ile Met Leu Met Ala Arg Leu Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A9 fragment
<400> 42
Ser His Glu Lys Met His Glu Gly Asp Glu Gly Pro Gly His His His
1 5 10 15
Lys Pro
<210> 43
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A9 fragment
<400> 43
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> S100A8 Sequence
<400> 44
Met Leu Thr Glu Leu Glu Lys Ala Leu Asn Ser Ile Ile Asp Val Tyr
1 5 10 15
His Lys Tyr Ser Leu Ile Lys Gly Asn Phe His Ala Val Tyr Arg Asp
20 25 30
Asp Leu Lys Lys Leu Leu Glu Thr Glu Cys Pro Gln Tyr Ile Arg Lys
35 40 45
Lys Gly Ala Asp Val Trp Phe Lys Glu Leu Asp Ile Asn Thr Asp Gly
50 55 60
Ala Val Asn Phe Gln Glu Phe Leu Ile Leu Val Ile Lys Met Gly Val
65 70 75 80
Ala Ala His Lys Lys Ser His Glu Glu Ser His Lys Glu
85 90
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A8 fragment
<400> 45
Met Leu Thr Glu Leu Glu Lys Ala Leu Asn Ser Ile
1 5 10
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A8 fragment
<400> 46
Lys Gly Asn Phe His Ala Val
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A8 fragment
<400> 47
Glu Cys Pro Gln Tyr Ile Arg Lys Lys Gly Ala Asp Val
1 5 10
<210> 48
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S100A8 fragment
<400> 48
Asn Phe Gln Glu Phe Leu Ile Leu Val Ile Lys Met Gly Val Ala Ala
1 5 10 15
His Lys Lys Ser His Glu Glu Ser His Lys Glu
20 25
Claims (22)
- 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편을 검출하기 위한 면역검정 방법으로서, 상기 방법은 인간 생체액 샘플을 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성되는 HNE-생성된 네오-에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 모노클로날 항체와 접촉시키는 것, 및 샘플에서 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합을 검출하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 검출은 정량적이고, 방법은 샘플에서 상기 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합의 양을 결정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 방법은 환자에서 질환을 검출 및/또는 그의 진행을 모니터링 및/또는 그의 상태 또는 중증도를 결정하기 위한 면역검정 방법이며, 여기서 질환은 염증을 특징으로 하거나 염증을 나타내는 질환이며, 상기 방법은 모노클로날 항체와 상기 환자로부터 얻은 생체액 샘플을 접촉시키는 것, 샘플에서 모노클로날 항체와 펩티드 사이의 결합의 양을 검출 및 결정하는 것, 및 상기 결합의 양을 정상의 건강한 대상체와 연관된 값 및/또는 질환의 알려진 상태 또는 중증도와 연관된 값 및/또는 이전 시점에서 상기 환자로부터 얻은 값 및/또는 미리결정된 컷-오프 값과 서로 연관시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 질환은 염증성 유도 질환인, 방법.
- 제4항에 있어서, 질환은 염증성 장 질환(IBD), 류마티스성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 골관절염인, 방법.
- 제3항에 있어서, 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)인, 방법.
- 제3항에 있어서, 질환은 암인, 방법.
- 제7항에 있어서, 질환은 전이성 흑색종, 소세포 폐암(SCLC) 또는 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 합성 펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 다음 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편 중 하나로부터 선택된 펩티드의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는, 방법:
KLGHPDTLNQGEFKELV(서열번호: 1)
RKDLQNFLKKENKNEKV(서열번호: 2)
RKDLQNFLKKENKNEKVI(서열번호: 3)
EHIMEDLDTNADKQL(서열번호: 4)
SHEKMHEGDEGPGHHHKPGLGEGTP(서열번호: 5)
YRDDLKKLLET(서열번호: 6)
WFKELDINTDGAV(서열번호: 7) - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV(서열번호: 1)의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 상기 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하고 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-확장된 연장된 버전 또는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-절삭된 단축된 버전을 특이적으로 인식하거나 결합하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 생체액 샘플은 혈장 또는 혈청인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역검정은 경쟁적 면역검정인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 면역검정은 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA)인, 방법.
- 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 N-말단 또는 C-말단 서열로 구성된 HNE-생성된 네오-에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 모노클로날 항체.
- 제16항에 있어서, 모노클로날 항체는 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 합성 펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체인, 모노클로날 항체.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 모노클로날 항체는 다음 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편 중 하나로부터 선택된 펩티드의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는, 모노클로날 항체:
KLGHPDTLNQGEFKELV(서열번호: 1)
RKDLQNFLKKENKNEKV(서열번호: 2)
RKDLQNFLKKENKNEKVI(서열번호: 3)
EHIMEDLDTNADKQL(서열번호: 4)
SHEKMHEGDEGPGHHHKPGLGEGTP(서열번호: 5)
YRDDLKKLLET(서열번호: 6)
WFKELDINTDGAV(서열번호: 7) - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 펩티드 KLGHPDTLNQGEFKELV(서열번호: 1)의 N-말단 또는 C-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하는, 모노클로날 항체.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체는 칼프로텍틴의 HNE-생성된 단편의 상기 N-말단 서열을 특이적으로 인식하고 결합하고 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-확장된 연장된 버전 또는 상기 N-말단 아미노산 서열의 N-절삭된 단축된 버전을 특이적으로 인식하거나 결합하지 않는, 모노클로날 항체.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체, 및 하기 중 적어도 하나를 포함하는 면역검정 키트:
- 스트렙타비딘 코팅된 웰 플레이트
- 비오틴에 연결된 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 비오티닐화된 펩티드
- 샌드위치 면역검정에 사용하기 위한 2차 항체
- 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 캘리브레이터 펩티드
- 항체 비오티닐화 키트
- 항체 HRP 표지 키트
- 항체 방사성표지 키트. - 제21항에 있어서, 면역검정 키트는 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체, 및 하기 중 하나, 둘 또는 모두를 포함하는, 검정 키트:
- 스트렙타비딘 코팅된 웰 플레이트
- 비오틴에 연결된 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 비오티닐화된 펩티드
- 상기 N-말단 또는 C-말단 서열을 포함하는 캘리브레이터 펩티드.
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| JP2019529908A (ja) | ニドゲン−１フラグメントアッセイ |
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