KR20230008814A - 췌장암을 치료하는 방법 - Google Patents

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pancreatic cancer
pancreatic
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아딧야 쿨카니
키쇼르 바티아
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랜턴 파마 인코포레이티드
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Abstract

히드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 췌장암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태는 히드록시우레아메틸 아실풀벤의 투여에 의한 췌장암의 치료에 관한 것이다.

Description

췌장암을 치료하는 방법
본 출원은 화학 및 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 출원은 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하여 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
췌장암은 모든 암 중에서 사망률이 가장 높은 암 중 하나이며 미국에서 60,000명 초과의 사망자를 발생시키는 것으로 예상된다. 췌장암의 모든 기(stage)를 조합하였을 때, 각각 1 내지 5년의 상대적 생존율이 낮으며; 이러한 높은 췌장암 사망률의 이유는 적어도 부분적으로 진단 당시 전이성 질환의 발생률이 높기 때문이다. 그 결과, 췌장암에 대한 치료 옵션은 매우 제한적이다.
또한, 췌장암은 증상이 바로 나타나지 않기 때문에 조기에 발견하기 어렵다. 증상이 있는 경우, 이러한 증상은 종종 모호하거나 알아차리기 어렵다. 췌장은 다른 장기 뒤에 숨겨져 있기 때문에, 의료인은 정기 검사 동안 종양을 보거나 느낄 수 없다. 의사는 이를 진단하기 위해 신체 검사, 혈액 검사, 영상 검사 및 조직 검사를 사용한다. 췌장암은 늦게 발견되는 경우가 많고 빠르게 퍼지기 때문에, 췌장암은 치료하기 어려울 수 있다.
따라서, 원발성 및 전이성 췌장암에 대한 치료법이 필요하다.
요약
본 출원의 한 양태는 췌장암의 치료가 필요한 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 것을 포함한다. 췌장암은 내분비성 또는 외분비성일 수 있다. 췌장암은 췌장 선암종일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체 또는 대상 암(subject cancer)은 높은 수준의 PTGR1을 발현할 수 있다. 췌장암은 I기, II기, III기 또는 IV기일 수 있다.
본 출원의 또 다른 양태는 췌장 선암종, 절제 불가능 췌장암, 국소 진행성 췌장암, 경계성 절제 가능 췌장암, 국소 진행성 췌관 선암종, 경계성 절제 가능 췌관 선암종, 전이성 췌장암, 화학요법-내성 췌장암, 췌관 선암종, 편평 췌장암, 췌장 전구세포(pancreatic progenitor), 면역원성 췌장암, 비정상적으로 분화된 내분비성 외분비성(ADEX) 종양, 외분비성 췌장암, 췌장 상피내 종양, 췌관내 유두 점액 신생물, 점액성 낭성 신생물, 점액성 췌장암, 선편평상피 암종, 반지세포암종, 간 암종, 콜로이드질 암종, 미분화된 암종, 파골세포-유사 거대세포를 갖는 미분화된 암종, 췌장 낭성 신생물, 췌도 세포 종양(islet cell tumor), 췌장 내분비성 종양 또는 췌장 신경내분성 종양 중 하나 이상을 앓고 있는 환자의 치료를 포함한다.
또 다른 양태는 또한 예를 들어, 테모졸로미드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포사이드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 사용을 포함하는 치료를 포함한다.
또 다른 양태는 예를 들어 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 사용을 포함한다.
또 다른 양태는 또한 대상체에게 방사선 요법에 적용하는 것을 포함하는 치료를 포함한다. 대상체 또는 환자는 수술, 방사선 요법 및 화학요법을 받았을 수 있다.
또 다른 양태는 대상체의 췌장암을 치료하는 방법으로서, (a) 복수의 표적에 대한 대상체의 샘플에서 발현 수준을 수득하거나 또는 수득한 단계로서, 여기서 복수의 표적은 PTRG1을 포함하는 단계; (b) 대상체가 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하는 치료에 민감한 것으로 결정하는 단계; 및 (c) 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 포함하는 암 치료를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 환자는 방사선 요법을 받았거나 받고 있을 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원의 청구대상에 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 다음 정의가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 온전한 분자 뿐만 아니라 예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv 및 scFv와 같은 이의 단편을 포함하거나 이의 단편으로 이루어진 분자 뿐만 아니라 에피토프 결정인자를 결합할 수 있는 디아바디, 트리아바디, 미니-바디 및 단일 도메인 항체를 포함하는 조작된 변이체를 포함한다. 따라서, 항체는 온전한 면역글로불린 또는 다양한 형태의 변형으로 존재할 수 있다.
용어 "바이오마커"는 대상체에 의해 생산된 유전자, 유전자 전사체(예를 들어, mRNA), 펩티드 또는 단백질 또는 이의 단편과 같은 임의의 분자를 지칭하고, 이는 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 유사체를 포함하는 치료제에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위해 대상체를 구별하는 데 유용하다. 대상체 또는 대상체 군의 생물학적 샘플에 차등적으로 존재하는 (즉, 증가된 또는 감소된) 바이오마커는 (예를 들어, 질환을 갖지 않은) 제2 표현형을 갖는 대상체 또는 대상체 군의 생물학적 샘플과 비교하여 (예를 들어, 질환을 갖는) 제1 표현형을 갖는다. 바이오마커는 임의의 수준에서 차등적으로 존재할 수 있지만, 일반적으로 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 적어도 150%, 또는 그 초과로 증가된 수준으로 존재하거나; 또는 일반적으로 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%(즉, 부재) 감소된 수준으로 존재한다. 바이오마커는 바람직하게는 통계적으로 유의한 수준으로 차등적으로 존재한다(예를 들어, 웰치의 T-검정(Welch's T-test) 또는 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon's rank-sum Test)을 사용하여 결정된 0.05 미만의 p-값 및/또는 0.10 미만의 q-값).
용어 "췌장암"은 췌장에서 기원하는 신생물을 지칭한다. 췌장암은 외분비성 및 내분비성 암을 포함한다. 대부분의 췌장암은 외분비성 종양이다. 췌장 내분비성 종양은 췌도 세포 종양으로도 불린다. 본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있는 췌장암은 외분비성 췌장암 및 내분비성 췌장암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 외분비성 췌장암은 선암종, 샘꽈리 세포 암종(acinar cell carcinoma), 선편평상피 암종, 콜로이드질 암종, 파골세포-유사 거대세포를 갖는 미분화된 암종, 간 암종, 췌관내 유두 점액 신생물, 점액성 낭성 신생물, 췌모세포종, 장액성 낭선종, 반지세포 암종, 고형 및 가유두상 종양, 췌관 암종 및 미분화된 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외분비성 췌장암은 췌관 암종이다. 내분비성 췌장암은 인슐린종 및 글루카곤종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "환자", "대상체", "개체" 및 "숙주"는 비정상적인 생물학적 또는 세포 성장 활성과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다.
암과 같은 병태 또는 질환과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "예방"은 병태 또는 질환의 증상의 빈도 감소 또는 발병 지연을 지칭한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출 가능한 암성 성장물의 수를 감소시키는 것, 및/또는 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양만큼 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 치료된 집단에서 검출 가능한 암성 성장물의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "치료를 필요로 하는 대상체"는 치료하고자 하는 특정 병태, 예를 들어, 췌장암 또는 특정 유형의 췌장암을 앓고 있는 것으로 진단된 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "발현 수준" 및 "발현의 수준"은 세포, 조직, 생물학적 샘플, 유기체 또는 환자의 유전자 산물의 양, 예를 들어 DNA, RNA(예를 들어, 메신저 RNA(mRNA)), 또는 주어진 유전자에 상응하는 단백질의 양을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
용어 "건강한 개체"는 암(예를 들어, 암)을 앓지 않는 것으로 공지된 개체를 의미하며, 이러한 지식은 본원에 기재된 것과 상이한 진단 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 개체에 대한 임상 데이터로부터 유래된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물에게 투여가 허용되는 염(예를 들어, 주어진 투여 레지멘에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간성(manganic), 2가망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연적으로 발생하는 아민 등을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 등을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글리콜산, 글루콘산, 글루코론산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 락토바이오닉(lactobionic), 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 요오드화수소, 탄산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 아스파르트산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 엠본산(파모산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 설파닐산, 스테아르산, 사이클로헥실아미노술폰산, 알긴산, 히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산 등을 포함한다.
용어 "유효량"은 이의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화(palliate), 경감 및/또는 지연(delay)시키는 것과 같은 특정 장애, 병태 또는 질환을 치료하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 췌장암과 관련하여, 유효량은 종양을 축소시키기에 그리고/또는 종양의 성장률을 감소시키기에(예컨대, 종양 성장을 억제하기에) 또는 췌장암에서 다른 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 췌장암의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 췌장암의 경우, 유효량의 약물 또는 조성물은 (i) 췌장암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양의 크기를 감소시키고; (iii) 말초 기관으로의 췌장암 세포의 침윤을 억제, 지연(retard), 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 정지시키고; (iv) 종양의 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 정지시키고); (v) 종양의 성장을 억제하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키고; (vii) 췌장암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화(relieve)시키고; 그리고/또는 (viii) 췌장암 기질을 파괴(disrupt)(예를 들어 파괴(destroy))할 수 있다.
문구 "치료적 유효량"은 (i) 췌장암을 치료 또는 예방하거나, (ii) 췌장암의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 췌장암의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 활성제의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 약물은 암세포의 수를 감소시키고; 종양의 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암세포의 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 정지시키고); 종양의 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 정지시키고); 종양 성장을 어느 정도 억제하고, 그리고/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화한다. 약물은 현존하는 암세포의 성장을 예방하고/하거나 죽일 수 있는 정도로 세포 증식 억제성 및/또는 세포 독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 결정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 발생되는 동물, 특히 포유동물, 및 보다 특히 인간에서의 유익한 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 문구 "치료적 유효량"은 합리적인 이익/위험율에서 비정상적인 생물학적 활성에 의해 발생되는 질환 또는 병태를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2.5 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 60 mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일, 150 mg/일, 180 mg/일, 210 mg/일, 240 mg/일, 270 mg/일, 300 mg/일, 360 mg/일, 400 mg/일, 440 mg/일, 480 mg/일, 520 mg/일 580 mg/일, 600 mg/일, 620 mg/일, 640 mg/일, 680 mg/일 및 720 mg/일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"참조 수준"은 특정 질환 상태, 표현형 또는 이의 결여 뿐만 아니라 질환 상태, 표현형 또는 이의 결여의 조합을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 추가 바이오마커(들)의 수준을 의미한다.
"참조 샘플"은 바이오마커의 참조 수준을 함유하는 샘플을 지칭한다. 예를 들어, 참조 샘플은 특정 질환, 질환 상태 또는 표현형, 예컨대 암 또는 급성 손상이 없는 대상체로부터 수득될 수 있다.
이러한 물질의 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
도 1은 4개의 췌장암 세포주에 대한 제1 연구에서 IC50 값의 관점으로 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 LP-184의 세포독성을 나타낸다.
도 2는 6개의 췌장암 세포주에 대한 제2 연구에서 IC50 값의 관점으로 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 LP-184의 세포독성을 나타낸다.
도 3은 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 LP-184로 생체외 치료된 전립선암 조직 모델의 조직으로부터의 IC50 값을 나타낸다.
도 4는 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 LP-184로 치료된 마우스에서 60일에 걸친 이종 이식 마우스 모델의 종양 부피 증가를 나타낸다.
히드록시우레아메틸 아실풀벤(현재 Lantern Pharma, Inc.에 의해 LP-184으로 명명됨)은 버섯 독소 일루딘 S에서 유래된 반합성 또는 합성 항종양제이다. 히드록시우레아메틸 아실풀벤의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
특정 실시양태는 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 염을 사용하여 대상체(예를 들어, 인간)에서 췌장암(예를 들어, 전이성 췌장암 또는 국소 진행성 절제 불가능 췌장암)을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태는 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 한 예에서, 히드록시우레아메틸 아실풀벤은 단독요법으로 투여될 수 있다. 췌장암은 초기 단계(stage) 또는 말기 단계일 수 있으며 또한 전이될 수 있다. 본원에 기재된 조합은 전이된 이들 암을 포함하는 임의의 단계에서 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태는 히드록시우레아메틸 아실풀벤 및 추가 치료제를 별도의 조성물 또는 동일한 조성물로 공동-투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태는 (a) 안전한 그리고 치료적 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제1 약제학적 조성물; 및 (a) 안전한 그리고 치료적 유효량의 추가 치료제 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시양태는 (a) 안전한 그리고 치료적 유효량의 추가 치료제; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 방사선 요법을 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 중 임의의 것을 포함함)의 세포 증식이 억제된다.
일부 실시양태에서, 치료될 췌장암은 0기, I기, II기, III기 또는 IV기이다. 일부 실시양태에서, 치료될 췌장암은 0기, IA기, IB기, IIA기, IIB기, III기 또는 IV기이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 M0기에 있다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 Ml기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 원격 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 원격 전이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암 진단 시점에 I, II, III 또는 IV기 중 임의의 하나의 췌장암을 갖는다. 본원에 개시된 치료 방법은 조합 요법이 투여된 대상체의 무진행 생존율 및 전체 생존율의 증가를 유도할 수 있다.
일부 실시양태는 췌장암 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 췌장암 세포를 히드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 췌장암 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태는 췌장암 세포의 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 췌장암 세포를 히드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 췌장암 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장 종양은 췌장 선암종이다.
투여 기간은 수주의 치료 주기 또는 종양이 제어 하에 있으며 레지멘은 임상적으로 내약성이 우수할 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 기타 치료제의 단일 투여량은 주당 1회, 및 바람직하게는 3주(21일) 치료 주기의 1일차 및 8일차 각각에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 기타 치료제의 단일 투여량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 또는 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 매주 동일하거나 상이한 날에 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태는 유전자 발현 수준을 평가함으로써 히드록시우레아메틸 아실풀벤 치료에 대한 췌장암의 민감성을 치료 또는 결정하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, (a) 복수의 표적에 대한 대상체의 샘플에서 발현 수준을 수득하거나 또는 수득한 단계로서, 여기서 복수의 표적은 하나 이상의 유전자(PTRG1)인 단계; (b) 대상체가 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하는 치료에 민감한 것으로 결정하는 단계; 및 (c) 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 포함하는 암 치료를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태는 췌장암의 치료가 필요한 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 대상체에게 투여하고 또한 추가 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 추가 요법은 방사선 요법, 수술(예를 들어, 종괴절제술(lumpectomy) 및 유방 절제술), 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식술, 나노요법, 단일클론 항체 요법 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 요법은 보조 요법 또는 신보강화학요법(neoadjuvant therapy)의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 항전이성 작용제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 부작용 제한 작용제(예를 들어, 치료 부작용의 발생 및/또는 중증도를 경감시키도록 의도된 작용제, 예컨대 항구토제 등)의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 수술이다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 방사선 요법 및 수술의 조합이다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 감마선 조사법이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료는 히드록시우레아메틸 아실풀벤의 투여 전, 투여 중 또는/투여 후에 적용된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 히드록시우레아메틸 아실풀벤은 주로 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 경막내 투여, 경막외 투여, 관절내 투여 및 국소 투여를 특이적으로 포함하는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있거나, 또는 가능한 경우, 예를 들어 경구 투여에 의해 다양한 투여 형태로도 투여될 수 있다.
비경구 투여용 주사제는 예를 들어 멸균, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수용액 및 현탁액은 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 비수성 용액 및 현탁액은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 및 (상표명 하의) 폴리소르베이트 80을 포함한다. 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예를 들어, 락토스) 및 용해 보조제(예를 들어, 메글루민)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 멸균제 혼합 또는 방사선 조사에 의해 멸균된다. 대안적으로, 이들은 멸균 고형 조성물로 1회 생산된 다음, 사용 전에 멸균수 또는 주사용 멸균 용매에 용해 또는 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 췌장암은 췌장 선암종, 절제 불가능 췌장암, 국소 진행성 췌장암, 경계성 절제 가능 췌장암, 국소 진행성 췌관 선암종, 경계성 절제 가능 췌관 선암종, 전이성 췌장암, 화학요법-내성 췌장암, 췌관 선암종, 편평 췌장암, 췌장 전구세포, 면역원성 췌장암, 비정상적으로 분화된 내분비성 외분비성(ADEX) 종양, 외분비성 췌장암, 췌장 상피내 종양, 췌관내 유두 점액 신생물, 점액성 낭성 신생물, 점액성 췌장암, 선편평상피 암종, 반지세포암종, 간 암종, 콜로이드질 암종, 미분화된 암종, 파골세포-유사 거대세포를 갖는 미분화된 암종, 췌장 낭성 신생물, 췌도 세포 종양, 췌장 내분비성 종양 또는 췌장 신경내분성 종양으로부터 선택될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 액체, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 증류수 및 에탄올을 함유한다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 습윤제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 및 보존제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 레지멘은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 화합물에 따라 달라질 것이다.
실시예
세포주 연구
세포주 연구는 췌장암의 다양한 분자 및 임상 하위 유형을 나타내는 세포주 및 환자 유래 췌장암 모델의 스펙트럼의 LP-184 활성을 나타낸다.
도 1 및 도 2는 LP-184가 췌장암 세포주에서 나노몰 효능을 나타냄을 나타낸다. 개별 세포주를 72시간 동안 LP-184로 치료하고 세포 생존력을 검정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism에 플롯된 용량 반응 곡선에서 생성되었다. 도 1은 4개의 췌장암 세포주에 대한 제1 연구에서 IC50 값의 관점으로 LP-184의 세포독성을 나타내며, 세포독성은 약 110 내지 약 310 nM 범위이다. 도 2는 4개의 췌장암 세포주에 대한 제2 연구에서 IC50 값의 관점으로 LP-184의 세포독성을 나타내며, 세포독성은 약 130 내지 약 180 nM 범위이다.
생체외 연구
도 3은 LP-184로 생체외 치료된 모델의 전립선암 조직의 조직으로부터의 IC50 값을 나타낸다. 5개의 낮은 계대 환자 유래 종양 이식편 모델을 LP-184로 치료하였다. 환자 유래 이종 이식편(PDX)은 환자의 종양 조직 또는 세포를 면역결핍 마우스 또는 인간화 마우스에 이식하는 암 모델이다. 개별 종양 모델을 120시간 동안 LP-184로 치료하고 세포 생존력을 검정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism에 플롯된 용량 반응 곡선에서 생성되었다.
동물 연구
모든 동물 연구를 동물에 대한 국립 보건원 지침에 따라 수행하였다. 용량은 이종 이식편에서 내약성이 우수하도록 선택되었다. Capan-1 세포주 유래 이종 이식 종양을 SCID 마우스에 이식하였고 (a) 95% 식염수/5% 에탄올의 비히클 대조군(N = 3) 또는 (b) 3주 동안 매주 3회 초과의 복강내 주사를 통해 투여된 3 mg/kg LP-184(N = 5)로 치료하였다. 다시 말해, 한 군은 LP-184로 치료하였고 다른 군은 비히클 대조군으로 치료하였다.
도 4는 60일에 걸친 이종 이식 마우스 모델의 종양 부피 성장을 나타낸다. 완전한 종양 퇴행은 연구 기간 종료 시 또는 60일차에 LP-184 치료된 동물에서 관찰된다.
전술한 발명이 이해의 명확성의 목표를 위해 예시 및 실시예를 통해 일부 상세하게 설명되었지만, 특정 사소한 변화 및 변형이 실시될 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (20)

  1. 췌장암의 치료가 필요한 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 췌장암은 내분비성인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 췌장암은 외분비성인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 췌장암은 췌장 선암종인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 높은 수준의 PTGR1을 갖는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 환자는 췌장 선암종, 절제 불가능 췌장암, 국소 진행성 췌장암, 경계성 절제 가능 췌장암, 국소 진행성 췌관 선암종, 경계성 절제 가능 췌관 선암종, 전이성 췌장암, 화학요법-내성 췌장암, 췌관 선암종, 편평 췌장암, 췌장 전구세포(pancreatic progenitor), 면역원성 췌장암, 비정상적으로 분화된 내분비성 외분비성(ADEX) 종양, 외분비성 췌장암, 췌장 상피내 종양, 췌관내 유두 점액 신생물, 점액성 낭성 신생물, 점액성 췌장암, 선편평상피 암종, 반지세포암종, 간 암종, 콜로이드질 암종, 미분화된 암종, 파골세포-유사 거대세포를 갖는 미분화된 암종, 췌장 낭성 신생물, 췌도 세포 종양(islet cell tumor), 췌장 내분비성 종양 또는 췌장 신경내분성 종양 중 하나 이상을 앓고 있는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 췌장암은 I기, II기, III기 또는 IV기인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 추가 치료제는 테모졸로미드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포사이드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 추가 치료제는 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 대상체에게 방사선 요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 세포는 동물인 대상체에 있는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체 또는 포유동물은 인간인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 방법은 1차 치료를 위한, 방법.
  14. 제5항에 있어서, 다른 요법은 수술, 화학요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 환자는 수술을 받은 것인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 환자는 방사선 요법을 받은 것인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 환자는 화학요법으로 치료받은 것인, 방법.
  18. 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, (a) 복수의 표적에 대한 대상체의 샘플에서 발현 수준을 수득하거나 또는 수득한 단계로서, 상기 복수의 표적은 PTRG1을 포함하는, 단계; (b) 대상체가 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하는 치료에 민감한 것으로 결정하는 단계; 및 (c) 히드록시우레아메틸 아실풀벤을 포함하는 암 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 환자는 방사선 요법을 받은 것인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 추가 치료제는 시스플라틴, 파클리탁셀 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
KR1020227042982A 2020-05-08 2021-05-10 췌장암을 치료하는 방법 KR20230008814A (ko)

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