KR20230006554A

KR20230006554A - Lsd, 실로시빈 또는 기타 환각제의 급성 정서 효과 프로파일을 향상시키기 위한 mdma 치료

Info

Publication number: KR20230006554A
Application number: KR1020227042222A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 에마누엘 리히티
Original assignee: 유니버지퇴트슈피탈 바젤
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-04-22
Publication date: 2023-01-10
Also published as: IL297912A; EP4138815A1; US11963946B2; CN115811975A; BR112022022331A2; US20230201160A1; CA3177582A1; AU2021267101A1; EP4138815A4; JP2023524764A; US11364221B2; AU2021267101B2; US20210346341A1; US20220096429A1; WO2021225796A1

Abstract

엠파토겐/엔탁토겐을 이용하여 개인에서 긍정적 심리 상태를 유도하고, 개인에게 환각제를 투여하고, 환각제에 대한 긍정적 반응을 향상시킴으로써 환각제의 긍정적 효과를 향상시키는 방법이 제공된다. 엔탁토겐/엠파토겐 및 세로토닌성 환각제를 동일한 투여 형태로 포함하거나 병용 치료 스케줄 내에서 별도의 조성물로서 투여되는 조성물이 제공된다. 내생성 모노아민의 방출을 유도하고 후속적으로 5-HT_2A 수용체를 자극함으로써 환각제의 긍정적 효과를 향상시키는 방법이 제공된다.

Description

LSD, 실로시빈 또는 기타 환각제의 급성 정서 효과 프로파일을 향상시키기 위한 MDMA 치료

본 발명은 환각제(psychedelics)의 정서 및 치료 효과를 향상시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

LSD(리세르그산 디에틸아미드; 도 1a)는 불안, 우울증, 중독, 인격 장애 등을 비롯한 많은 적응증(indication)에 대한 심리요법에 도움을 주기 위해 사용될 수 있으며, 또한 군발성 두통 및 편두통 등과 같은 기타 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다(문헌[Passie et al., 2008]; 문헌[Hintzen et al., 2010]; 문헌[Nichols, 2016]; 문헌[Liechti, 2017]).

LSD의 급성 주관적 효과는 대부분의 인간에서 주로 긍정적이다(문헌[Schmid et al., 2015]; 문헌[Carhart-Harris et al., 2016]; 문헌[Dolder et al., 2016]; 문헌[Dolder et al., 2017]; 문헌[Holze et al., 2019a]). 그러나, 사용된 LSD의 용량, LSD를 사용하는 개인의 성격 기질(세트), 배경(환경) 및 기타 인자에 따라 많은 인간에서 부정적인 주관적 효과(불안)가 또한 존재한다. 급성의 부정적인 심리적 효과의 위험성은 인간에서의 환각제 물질의 사용 상의 주요 문제점이다. LSD-보조 심리요법에서 발생하는 경우의 불안은 환자 및 치료자 둘 모두에게 있어서 큰 문제가 될 수 있다. 환자에게 큰 고통을 준다는 것 이외에, 급성 불안은 우울증을 갖는 환자에서 바람직하지 못한 장기간 결과와 연결되어 있었다(문헌[Roseman et al., 2017]). 게다가, 환각제-보조 요법 동안의 불안 반응은 추가적인 보호관찰, 치료사의 보다 높은 참여, 기간 연장 및 급성 심리적 중재 및 또한 약리학적 중재를 필요로 할 수 있다. 따라서, 주요 안전 관심사는 체성 악영향(somatic adverse effect)이 아닌 심리적 악영향과 관련이 있다(문헌[Nichols, 2016]; 문헌[Nichols et al., 2018]). 환각제에 대한 전체 긍정적인 급성 반응의 유도는, 여러 연구에서 보다 긍정적인 경험이 환각제의 보다 큰 장기간 치료 효과를 예측하는 것을 보여주기 때문에 중요하다(문헌[Garcia-Romeu et al., 2015]; 문헌[Griffiths et al., 2016]; 문헌[Ross et al., 2016]). 건강한 개체에서도, LSD를 비롯한 환각제에 대한 긍정적인 급성 반응은 웰빙에 대한 보다 긍정적인 장기간 효과와 연결된 것으로 나타나 있다(문헌[Griffiths et al., 2008]; 문헌[Schmid et al., 2018]).

중등의 예기 불안(anticipatory anxiety)은 약물 효과의 개시 초기에는 흔하다(문헌[Studerus et al., 2012]). 16명의 건강한 인간에서의 연구에서, 0.2 ㎎의 LSD의 투여 이후, 2명의 개체에서 뚜렷한 불안이 관찰되었다. 이러한 불안은 사고 제어 상실에 대한 두려움, 탈육체화(disembodiment) 및 자아 상실과 관련이 있으며(문헌[Schmid et al., 2015]), 실로시빈(psilocybin에 대해 유사하게 기술되어 있다(문헌[Hasler et al., 2004]). 나쁜 약물 효과(약물 투여 이후 임의의 시점에 0% 내지 100% 척도에 대해 50% 이상)는 0.2 ㎎의 높은 LSD 용량 이후에 16명의 개체 중 9명(56%)에서, 그리고 0.1 ㎎의 중간 LSD 용량 이후에 24명의 개체 중 3명(12.5%)에서 현저하였다(문헌[Dolder et al., 2017]). 유사하게, 다른 연구에 따르면 0.1 ㎎의 LSD의 투여 이후에 24명의 개체 중 7명(29%)에서 일시적인 나쁜 약물 효과가 보고되었다(문헌[Holze et al., 2019a]). 이들 부정적인 주관적 약물 효과가 일시적이며, 모두 다른 시점 또는 유사한 시점에 양호한 약물 효과를 보고한 개체에서 발생하였지만, 부정적인 반응이 하나의 쟁점이다. 부정적인 약물 효과를 다루기 위한 하나의 해결책은 환각제의 용량을 감소시키는 것이지만, 이는 또한 양호한 약물 효과를 적어도 부분적으로 감소시킬 수 있다. 용량 최적화가 이루어지고 있으며, LSD 0.1 ㎎은 LSD 0.2 ㎎과 비교하여 대부분의 개체에서의 보다 바람직한 급성 효과 프로파일을 갖는 용량일 수 있다.

LSD에 대한 부정적인 반응에 기여하는 중요한 인자는 LSD 반응의 개시 전 및 개시 동안의 기분 상태이다. 이전에 공개된 연구에 따르면 환각제 실로시빈의 투여 이전의 긍정적 기분은 실로시빈에 대한 보다 긍정적인 반응 및 이로 인해 아마도 보다 이로운 치료 반응과 긍정적인 상관관계가 있는 것으로 나타나 있다. 구체적으로, 부수적 기분 평가 척도(adjective mood rating scale; AMRS)에서의 보다 큰 활성 및 정서적 흥분성으로 인해 실로시빈 사용 이후에 보다 큰 대양처럼 느껴지는 무경계함(oceanic boundlessness)이 예측된다(문헌[Studerus et al., 2012]). 실로시빈에 대한 반응에서의 보다 큰 대양처럼 느껴지는 무경계함은 실로시빈의 보다 큰 장기간의 항우울증 효과와 연결되어 있었다(문헌[Roseman et al., 2017]). 이러한 정보에 기초하여, 환각제의 투여 이전 및 투여 동안의 긍정적 기분을 향상시키면 긍정적 효과 대 부정적 효과 프로파일이 개선될 것으로 예상될 수 있다.

환각제 투여에 의한 환자의 치료 결과를 최적화할 수 있는 양호한 약물 효과를 향상시키면서 환자의 치료 결과에 악영향을 미칠 수 있는 나쁜 약물 효과를 감소시키는 방법에 대해 여전히 요구되고 있다.

본 발명은 엠파토겐(empathogen)/엔탁토겐(entactogen)을 이용하여 개인에서 긍정적 심리 상태를 유도하고, 개인에게 환각제를 투여하고, 환각제에 대한 정적 반응을 향상시킴으로써 환각제의 긍정적 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 엔탁토겐/엠파토겐 및 세로토닌성 환각제를 동일한 투여 형태로 포함하고 병용 치료 스케줄 내에서 별도의 조성물로서 투여되는 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 내생성 모노아민의 방출을 유도하고, 후속적으로 5-HT_2A 수용체를 자극함으로써 환각제의 긍정적 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 환각제 치료 이전에 환자의 기분을 향상시킴으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

첨부된 도면과 결부하여 고려하는 경우에 본 발명의 기타 이점이 하기 상세한 설명을 참고하여 보다 잘 이해되기 때문에 이들 이점은 용이하게 인식된다. 도면에서:
도 1a는 LSD의 화학 구조이고, 도 1b는 MDMA의 화학 구조이고;
도 2는 임의의 약물 효과를 보여주는 그래프이고, 도 2b는 양호한 약물 효과를 보여주는 그래프이고;
도 3a는 나쁜 약물 효과를 보여주는 그래프이고, 도 3b는 불안을 보여주는 그래프이고;
도 4a는 주관적 약물 황홀감 효과를 보여주는 그래프이고, 도 4b는 메스꺼움을 보여주는 그래프이고;
도 5a는 시지각(visual perception)에서의 변화를 보여주는 그래프이고, 도 5b는 공감각(synaesthesia; 소리가 시지각에 영향을 미침)을 보여주는 그래프이고;
도 6a는 시간 지각에서의 변화를 보여주는 그래프이고, 도 6b는 자아 상실(ego-dis용액)을 보여주는 그래프이고;
도 7a는 정서감이라는 주관적 느낌에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고, 도 7b는 행복감이라는 주관적 느낌에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고;
도 8a는 수다에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고, 도 8b는 개방감에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고;
도 9a는 신뢰 평가에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고, 도 9b는 친밀감의 평가에 미치는 효과를 보여주는 그래프이고;
도 10a는 혼자 있기를 원하는 개체의 등급을 보여주는 그래프이고, 도 10b는 타인과 함께 있기를 원하는 개체의 등급을 보여주는 그래프이고;
도 11은 외향/내향성 등급을 보여주는 그래프이고;
도 12는 5D-ASC 주요 척도 점수 평가를 보여주는 그래프이고;
도 13은 5D-ASC 하위척도 평가를 보여주는 그래프이고;
도 14a는 수축기 혈압을 보여주는 그래프이고, 도 14b는 이완기 혈압을 보여주는 그래프이고;
도 15a는 심박동수를 보여주는 그래프이고, 도 15b는 체온을 보여주는 그래프이다.

본 발명은 의학적(주로 심리학적) 병태의 치료에서의 환각제의 급성 주관적(정서적, 치료적) 작용을 향상시키는(정량적으로는 긍정적으로 향상시키는) 방법을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 개인에서 긍정적 심리 상태를 유도하고, 개인에게 환각제를 투여하고, 환각제에 대한 긍정적 반응을 향상시킴으로써 환각제의 긍정적인 급성 및 장기간 치료 효과를 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 전체적인 목표는 환각제에 대한 부정적인 급성 주관적 효과보다 긍정적인 급성 주관적 효과의 반응을 개선시키는 것(즉, 나쁜 약물 효과보다 양호한 약물 효과를 개선시키고 나쁜 약물 효과를 감소시키는 것)이다. 이 방법은 환각 약제의 사용의 임의의 적응증에 사용될 수 있으며, 전형적으로 환각제 사용 이후의 긍정적인 경험에 의해 우울증, 불안, 생명을 위협하는 질병 관련 불안, 강박 장애, 인격 장애 및 중독을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않는) 정신 장애에서와 같은 장기간 효과가 예상되는 적응증에 적용된다.

본원에 사용된 바와 같이, "나쁜 약물 효과"는 불안, 두려움, 신체 제어 상실에 대한 두려움, 불안한 자아 상실, 탈육체화, 사고 제어 손상에 대한 두려움, 편집증, 공황, 부정적 사고, 그루밍(grooming), "나디르(nadir)" 효과, 또는 환각제를 이용한 연구에서 건강한 개체 또는 환자에 의해 자가 평가할 때의 일반적으로 부정적인 급성 약물 효과, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 환각제의 임의의 원치 않은 효과를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "양호한 약물 효과"는 양호한 약물 효과, 약물 애호(drug liking), 대양처럼 느껴지는 무경계함, 연합 경험(experience of unity), 영적 경험, 축복받은 상태, 통찰력 있음, 유대감, 신비적 경험, 신비적 유형의 효과, 긍정적 기분, 시간/공간의 초월성, 언표불가능성(ineffability), 웰빙, 신뢰, 사랑의 느낌, 개방적 느낌, 절정 경험(peak experience) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 환각제의 임의의 목적하는 효과를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "치료 결과"는 환각제 요법이 사용되고 이 물질의 급성 효과보다 오래 지속하는 장애에서의 임의의 변화(개선)을 지칭한다. 예를 들어, 환각제를 이용하여 급성으로 유도된 양호한 약물 효과는 우울증을 갖지만 환각제를 이용하여 치료를 받은 환자에서 우울증을 환각제의 급성 효과를 초과하여 개선시키는 것으로 알려져 있다.

가장 바람직하게는, 긍정적 심리 상태를 유도하는 단계는, MDMA(도 1b), 3,4-메틸렌디옥시암페타민(MDA), 3,4-메틸렌디옥시에틸암페타민(MDEA), 5,6-메틸렌디옥시-2-아미노인단(MDAI), 메페드론(mephedrone), 메틸론(methylone), 3-MMC, 이의 동족체, 이의 유사체, 또는 유사한 MDMA형 급성 주관적 효과 프로파일을 초래하는 신규한 화합물 또는 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 엠파토겐/엔탁토겐 또는 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민(MDMA)-유사 화합물을 개인에게 투여함으로써 달성된다. 유사한 MDMA형 급성 주관적 효과 프로파일을 제공하는 임의의 기타 화합물이 또한 사용될 수 있다. MDMA는 이전에는 활성화 증가 및 정서적 자극을 비롯한 웰빙 상태를 유도하는 것으로 나타나 있으며(문헌[Hysek et al., 2011]; 문헌[Hysek et al., 2014b]), 이러한 정서적 상태는 환각제에 대한 보다 양호한 반응과 연관이 있는 것으로 알려져 있다(문헌[Studerus et al., 2012]). 또한, MDMA는 LSD 경험을 용이하게 하고 기대 불안을 감소시킬 것으로 예상되는 신뢰감, 공감 증가 및 이완을 유도한다(문헌[Hysek et al., 2014b]; 문헌[Schmid et al., 2014]). MDMA는 바람직하게는 20 ㎎ 내지 200 ㎎의 용량으로 투여된다. MDMA의 작용 메카니즘은 하기에 기술되어 있다.

본 발명의 방법에서 사용된 환각제는 실로시빈, 실로신(psilocin), 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 메스칼린(mescaline), 디메틸트립타민(DMT), 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI), 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민(DOB), 기타 페네틸아민 또는 트립타민 환각제, 이의 염, 이의 유사체 또는 이의 전구약물 또는 이의 동족체일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 임의의 적합한 용량이 사용될 수 있으며, 여러 개의 예가 하기에 제공된다. 환각제의 작용 메카니즘은 하기에 기술되어 있다.

LSD-보조 치료/심리요법에서 흔히 사용되는 용량은 0.1 ㎎ 내지 0.2 ㎎이다. 0.1 ㎎의 용량은 하나의 대표적인 연구에서 8.5시간 ± 2.0시간(범위: 5.3시간 내지 12.8시간)(평균 ± SD) 지속하는 인간에서 주관적 효과를 냈다(문헌[Holze et al., 2019a]). "임의의 약물 효과" 시각적 상사 척도(Visual Analog Scale; VAS)에 의해 평가된 주관적 반응의 개시 및 상쇄 시간은 각각 0.7시간 ± 0.2시간(범위: 0.3시간 내지 1.0시간) 및 9.1시간 ± 2.0시간(범위: 6.0시간 내지 13.2시간)(평균 ± SD)이었다(문헌[Holze et al., 2019a]). LSD의 주관적 최대 효과까지의 시간은 2.5시간 ± 0.6시간(범위: 1.6시간 내지 4.3시간)이었다(문헌[Holze et al., 2019a]). 기타 연구에서, LSD 효과는 0.1 ㎎의 용량의 투여 이후에 8.2시간 ± 2.1시간(범위: 5시간 내지 14시간) 및 0.2 ㎎의 용량의 투여 이후에 11.6시간 ± 1.7시간(범위: 7시간 내지 19.5시간) 유사하게 유지되었다(문헌[Dolder et al., 2017)). LSD의 주관적 최대 효과까지의 시간은 2.5시간 ± 0.6시간(범위: 1.6시간 내지 4.3시간)이었다(문헌[Holze et al., 2019a]). 불안은 경구용 투약 제형의 투여 1시간 내지 4시간 이후에 LSD의 최대 효과 동안에 주로 발생한다(문헌[Dolder et al., 2017]; 문헌[Holze et al., 2019a]).

MDMA는 LSD보다 짧은 시간에 걸쳐 이의 긍정적 기분 효과를 낸다(문헌[Holze et al., 2019b). 경구 투여 후 MDMA 효과의 개시는 33분 ± 24분(평균 ± SD)에 발생하고, MDMA 투여 1.6시간 ± 0.8시간 후에 최대 효과에 도달한다. 주관적 효과의 기간은 4.2시간 ± 1.3시간이다(문헌[Vizeli et al., 2017]).

본 발명에서, MDMA는 환각제의 투여 이전, 투여와 동시, 또는 전형적으로 투여 이후에 투여될 수 있거나, 심지어 사용될 제형의 약동학을 의존하기 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. LSD를 사용하고, LSD와 동시에 투여를 추정하고, 물질 모두의 경구 투여를 사용하는 하나의 예에서, MDMA 효과는 평균적으로 33분 이후에 시작하고, LSD의 효과는 평균적으로 42분 이후에 시작한다. 이어서, 각각 1.6시간 및 2.5시간에 MDMA 및 LSD 최대 효과에 도달한다. 따라서, 주로 본 발명에서 의도된 바와 같이, MDMA 효과는 불안을 피하거나 줄일 의도로 잠재적으로 압도적인 환각제 반응의 시작 이전 및 이 반응 동안에 확립될 것이다. MDMA 효과는 환각제 반응에 가산적 또는 하위 가산적일 것으로 예상된다. 중요하게는, LSD에 대한 주관적 반응은 MDMA의 높은 용량(125 ㎎)과 비교하여 LSD 중등 용량(0.1 ㎎)에서도 명백히 보다 현저하다(문헌[Holze et al., 2019b)). 따라서, 2개의 물질 모두의 주관적 효과가 LSD 단독 효과보다 실질적으로 클 것으로 예상되지 않지만, 품질이 상이할(전반적으로 보다 긍정적일) 것으로도 예상되지 않는다. 물질 단독의 투여와 비교하여 약간 더 높은 자율 효과가 예상되지만, 전반적인 반응은 MDMA와 조합된 보다 강하게 자극하는 물질의 복합 사용에 대한 데이터에 기초하여 기껏해야 하위 가산적 또는 가산적일 것으로 예상된다(문헌[Hysek et al., 2014a]).

본 발명의 맥락에서 사용될 가능성이 있는 전형적인 용량은 MDMA의 경우 20 ㎎ 내지 200 ㎎이고, LSD의 경우 0.05 ㎎ 내지 0.3 ㎎이며, 이때 100 ㎎의 MDMA 용량 및 0.1 ㎎의 LSD 용량이 평균이며, 실시예 1에 나타나 있는 바와 같이 사용될 전형적인 용량이다. MDMA 효과는 환각제에 대한 반응만큼 오랫동안 지속하지 않을 것으로 예상된다. 따라서, MDMA는 약물 투여 후 최대 6시간까지 환각제에 대한 보다 긍정적 반응을 일으킬 것이고, 불안을 감소시킬 것으로 예상된다. 그 이후, 환각제의 효과는 이의 최대 반응과 비교하여 실질적으로 낮으며, 추가의 3시간 내지 6시간에 걸쳐 저하될 것이다. 최초 6시간 동안의 환각제에 대한 보다 긍정적 반응이 또한 그 이후의 시간 동안에 불안 감소를 초래할 가능성이 있다.

게다가, 실로시빈과 같은 작용성이 보다 짧은 기타 환각제와 함께 MDMA를 사용하면 2개의 물질의 보다 정렬된 작용 기간이 초래할 수 있다. 구체적으로는, 실로시빈의 작용 기간은 4시간 내지 6시간이고(문헌[Passie et al., 2008]; 문헌[Griffiths et al., 2016]), MDMA의 작용 시간과 유사하다. 실로시빈과 조합되는 경우, MDMA는 실로시빈 이전, 이와 동시 또는 이후에 또한 투여될 수 있지만, 본 발명의 목적을 위해 실로시빈 이전 또는 이와 함께 가장 잘 일어날 것이다. 정맥 내 DMT 또는 흡입형 DMT(문헌[Strassman et al., 1994a]; 문헌[Strassman et al., 1994b]; 문헌[Strassman, 1996]; 문헌[Gallimore et al., 2016]; 문헌[Timmermann et al., 2019])와 같은 매우 짧은 작용성 환각제와 조합되는 경우, MDMA의 투여는 DMT 효과가 나타나는 경우에 목적하는 긍정적 기분 효과를 완전히 확립하기 위해 DMT 전 1시간 내지 2시간에 일어날 수 있다. 이어서, MDMA에 대한 반응은 단기 작용성 환각제(DMT)의 반응보다 길게 지속할 수 있다.

기계 작용적으로, 환각제는 세로토닌 5-HT_2A 수용체 작용제로서 작용한다. LSD는 5-HT_2A 수용체를 강력하게 자극하지만, 5-HT2B/C, 5-HT1 및 D1-3 수용체를 또한 자극한다(문헌[Rickli et al., 2016]). LSD는 주로 5-HT_2A 수용체의 자극을 통해 인간에서 이의 환각 효과를 유도한다(문헌[Kraehenmann et al., 2017]; 문헌[Preller et al., 2017]; 문헌[Barrett et al., 2018]). 실로시빈의 활성 대사산물인 실로신은 5-HT 수송체(SERT)를 억제하는 반면, LSD는 D1-3 수용체를 자극하지만 SERT와 상호작용하지 않는다(문헌[Rickli et al., 2016]). LSD와는 대조적으로, 실로시빈 및 메스칼린은 D2 수용체와 친화도를 나타내지 않는다. LSD의 강력한 도파민성 수용체 작용제 특성은 기타 환각 유발제(hallucinogen)와는 구별될 가능성이 있고 자극제와 더욱 유사할 가능성이 있는 LSD 지연 효과와 연결되어 있었다(문헌[Mittman et al., 1991]; 문헌[Marona-Lewicka et al., 2005]; 문헌[Marona-Lewicka et al., 2007]; 문헌[Nichols, 2016]). LSD 및 트립타민(즉, DMT 및 실로신)은 세로토닌 5-HT1 수용체에서 강력한 작용제인 반면, 메스칼린과 같은 기타 환각 유발제는 이러한 수용체에서 낮은 효능을 나타낸다(문헌[Rickli et al., 2016]). 어떠한 임상 연구에서도 환각제의 작용에서의 5-HT1 수용체에 대한 역할에 대해 명확히 입증된 바 없지만(문헌[Strassman, 1996]; 문헌[Nichols, 2016]), 물질들 사이의 차이는 존재할 수 있다. 실로시빈에 의한 SERT 억제(Rickli et al., 2016) 및 세로토닌에서의 증가는 기타 환각제와 비교하여 실로시빈이 SERT과의 어떠한 상호작용 없이 사용되는 경우에 메스꺼움 및 구토를 포함하는 보다 큰 세로토닌성 독성과 연관이 있을 수 있다. 메스칼린은 유사한 농도 범위에서 5-HT2A, 5-HT1A 및 아드레날린성 α2A 수용체에 결합한다(문헌[Rickli et al., 2016]). 이들 모든 분자 차이가 주관적 효과 및 의식 변화에 영향을 미치는지에 대해 아직 인간에서 연구되지 않았으며, 이는 실로시빈에 대한 LSD의 이점(진행 중인 연구)에 관련된 임의의 주장을 보다 잘 입증하기 위해 추가로 탐구될 필요가 있을 것이다. MDMA는 주로 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출인자(releaser)로서 작용하며, 이보다 낮은 정도로는 도파민의 방출인자로서 작용한다(문헌[Verrico et al., 2007]; 문헌[Simmler et al., 2013]). 암페타민과 비교하여, MDMA의 전형적인 기분 효과는 5-HT 시스템의 활성화에 주로 기인할 수 있다(문헌[Liechti et al., 2000b]; 문헌[Liechti et al., 2000c]; 문헌[Liechti et al., 2000a]; 문헌[Liechti et al., 2001]; 문헌[Tancer et al., 2003]; 문헌[Farre et al., 2007]; 문헌[Hysek et al., 2012]; 문헌[Hysek et al., 2014b]; 문헌[Schmid et al., 2014]; 문헌[Bershad et al., 2016a]; 문헌[Dolder et al., 2018]). 옥시토신의 방출이 또한 MDMA의 긍정적 기분 효과에 기여한다는 것이 가능하다(문헌[Hysek et al., 2014b]; 문헌[Kirkpatrick et al., 2014]; 문헌[Bershad et al., 2016b]; 문헌[Ramos et al., 2016]; 문헌[Vizeli et al., 2018]). 따라서, 환각제의 단독 투여와 비교하여 MDMA의 첨가는 모노아민 및 옥시토신의 방출을 초래한다. 환각제에 대한 뚜렷한 가상의 보다 긍정적인 전체 기분 반응을 일으키는 것이 이러한 MDMA의 추가적인 약리학적 효과이다. LSD를 이용하여 동시 치료하면, MDMA는 최대 반응 시점에 작용할 수 있으며, 이의 도파민성 만기 효과가 우세할 수 있는 LSD에 대한 만기 반응 동안에 더 적게 작용할 수 있다(문헌[Mittman et al., 1991]; 문헌[Marona-Lewicka et al., 2005]; 문헌[Marona-Lewicka et al., 2007]; 문헌[Nichols, 2016]). 따라서, MDMA-LSD 조합에서는 도파민성 활성은 MDMA의 작용을 통해 초기에 발생할 수 있으며, 그 이후 시점에 LSD의 직접적인 작용에 의해 더 많이 발생할 수 있다. MDMA-실로시빈 조합의 경우, 어떠한 만기 단계는 존재하지 않으며, 효과는 MDMA-LSD 조합과 비교하여 주로 더 짧을 것으로 예상되지만, 그렇지 않으면 경험의 질에서는 비교적 유사하다. 실로시빈은 대략 4시간 내지 6시간 동안 작용한다(문헌[Passie et al., 2008]; 문헌[Griffiths et al., 2016]). 따라서, 이의 작용 기간은 MDMA의 작용 기간과 유사하다(문헌[Vizeli et al., 2017]). 환각제와는 대조적으로, MDMA형 물질은 도파민에 대해 세로토닌의 방출 선호도를 갖는 내생성 모노아민(세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민)의 방출을 유도한다. 메카니즘 둘 모두가 잘 기술되고 특성 분석되어 있지만, 본 발명은 (MDMA형 물질 효과를 부가함으로써)세로토닌 및 도파민의 방출을 (환각제에 의한) 직접적인 5-HT_2A 수용체 자극에 부가하면 환각제의 부정적인 기분 효과에 대한 긍정적인 기분 효과 프로파일을 향상시키고 이의 치료 잠재성을 개선시킬 것이라는 것을 보여준다.

따라서, 본 발명은 또한 내생성 모노아민의 방출을 유도하고, 후속적으로 5-HT_2A 수용체를 자극함으로써 환각제의 긍정적 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 환각제 치료 이전에 환자의 기분을 향상시킴으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 엠파토겐/엔탁토겐을 투여하면 긍정적 기분을 제공함으로써 환자의 기분을 향상시킨다. 긍정적 기분은 긍정적인 급성 효과를 증가시키고 부정적인 급성 효과를 감소시킴으로써 제공될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "긍정적인 급성 효과"는 주로 양호한 약물 효과의 주관적 평가에서의 증가를 지칭하며, 또한 불안 없이 경험하는 경우에 약물 애호, 웰빙, 신뢰, 사랑의 느낌, 개방감(openness), 대양처럼 느껴지는 무경계함, 연합 경험, 영적 경험, 축복받은 상태, 통찰력 있음, 임의의 신비적 유형의 경험, 및 긍정적 경험의 환각 효과 및 자아 상실 양상의 평가를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "부정적인 급성 효과"는 주로 나쁜 약물 효과, 불안 및 두려움의 주관적 평가를 지칭하며, 타인에 의해 관찰된 바와 같은 불안한 자아 상실 등급 증가 또는 급성 편집증의 묘사 또는 공황 및 불안 상태를 추가로 포함할 수 있다.

MDMA 및 환각제는 환각제의 급성 효과 이전 또는 급성 효과와 함께 MDMA 효과를 내는 목적하는 효과를 달성하기 위해 투약 스케줄에서 별도의 시간에 개인에게 투여되는 별도의 투여 형태일 수 있거나, 상이한 방출 프로파일을 갖는 동일한 투여 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 MDMA 및 환각제를 동일한 투여 형태로 포함하는 조성물을 제공한다. 이 화합물이 또한 동일한 치료 회기 이내에서 투여되는 별도의 투여 형태일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 방법은, 실시예 1에 나타나 있는 바와 같이, 환각제 단독과 비교하여 동일한 용량으로 MDMA와 함께 동시 투여되는 경우 전반적으로 환각제에 의한 보다 긍정적인 효과를 제공한다. 또한, 이 방법은 정상적으로는 보다 많은 부작용(불안)과 연관될 수 있는 보다 높은 용량으로 환각제를 사용하는 것을 허용하지만, 급성 경험을 보다 긍정적으로 만들기 위해 MDMA를 동시 사용함으로써 낮은 용량보다 큰 장기간 효과를 낼 수 있었다. 이 같은 복합 사용에 적합한 개인은 1) 과거에 부정적인 경험을 한 사람, 2) 보다 부정적인 반응과 연관이 있는 것으로 알려져 있는 기질 특징을 갖는 사람, 및 2) 이전 치료에서의 무반응으로 인해 보다 높은 용량의 환각제를 필요로 하는 사람이다.

본 발명의 화합물은, 개인 환자의 임상적 병태, 투여 부위 및 방법, 투여 스케줄링, 환자의 나이, 성별, 체중, 및 의료 종사자에게 알려져 있는 기타 인자를 고려하여 양호한 의료 행위에 따라 투여 및 투약된다. 따라서, 본원의 목적을 위한 약학적 "유효량"은 당해 기술분야에 알려져 있는 바와 같이 이 같은 고려사항에 의해 결정된다. 유효량은, 당업자에 의해 적절한 척도로서 선택되는 바와 같이, 개선된 생존율 또는 보다 빠른 회복, 또는 증상의 개선 또는 제거, 및 기타 지표를 포함하지만 이에 제한되지 않는 개선을 달성하는데 효과적이어야 한다.

본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 이는 화합물로서 투여될 수 있으며, 단독으로 투여되거나 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제 및 비히클과 조합하여 유효 성분으로서 투여될 수 있는 것으로 주지되어야 한다. 화합물은 경막 내 및 주입 기법뿐만 아니라 정맥 내, 및 비강 내 투여를 비롯하여 경구, 피하 또는 비경구 투여될 수 있다. 화합물의 임플란트가 또한 유용하다. 치료 중인 환자는 온혈 동물이며, 특히 인간을 비롯한 포유동물이다. 임플란트 담체뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제 및 비히클은 일반적으로 본 발명의 유효 성분과 반응하지 않는 비활성의 무독성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 재료를 지칭한다.

용량은 단일 용량일 수 있거나, 수일로 분리되는 다수의 단일 용량일 수 있다. 치료는 일반적으로 질병 과정 및 약물 효능의 기간에 비례하는 기간을 가지며, 환자 종은 치료 중이다.

본 발명의 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 일반적으로 단위 투여 주사 형태(용액, 현탁액, 유화액)으로 제형화될 것이다. 주사에 적합한 약학적 제형은 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 사용하고, 분산액의 경우에 요구되는 입자의 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 목화씨 오일, 참기름, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일 또는 땅콩 오일과 같은 비수성 비히클, 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르는 화합물 조성물을 위한 용매 시스템으로서 또한 사용될 수 있다. 또한, 조성물의 안정성, 멸균성 및 등장성을 향상시키는 다양한 첨가제(항균성 보존제, 산화 방지제, 킬레이트제 및 완충제를 포함함)가 첨가될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등에 의해 보장될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당류, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 약학적 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면 사용된 임의의 비히클, 희석제 또는 첨가제는 화합물과 상용성이어야 할 것이다.

멸균 주사 용액은, 필요한 경우, 소정량의 적절한 용매에서 본 발명을 실시할 때 사용되는 화합물을 다양한 기타 성분과 혼입함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 약리학적 제형은 다양한 비히클, 보조제, 첨가제 및 희석제와 같은 임의의 상용성 담체를 함유하는 주사용 제형으로 환자에게 투여될 수 있거나; 본 발명에서 사용된 화합물은 단클론성 항체, 벡터형 전달, 이온 연동, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미소구체와 같은 서방형 피하 임플란트 또는 표적화 전달 시스템의 형태로 환자에게 비경구 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 전달 시스템의 예로는 5,225,182; 5,169,383; 5,167,616; 4,959,217; 4,925,678; 4,487,603; 4,486,194; 4,447,233; 4,447,224; 4,439,196; 및 4,475,196을 들 수 있다. 다수의 이 같은 기타 임플란트, 전달 시스템 및 모듈은 당업자에게 잘 알려져 있다.

본 발명은 하기 실험 실시예를 참고하여 상세하게 추가로 기술된다. 이들 실시예는, 달리 명시하지 않는 하, 예시를 목적으로만 제공되며, 이를 제한하기 위한 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 결코 하기 실시예로 제한되는 것으로 이해되어서는 안 되지만, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백하게 되는 임의의 모든 변형예를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1: 임상 연구: 건강한 개체에서의 LSD에 대한 반응에 대한 MDMA 동시 투여의 효과(LSD-MDMA 연구)

본 연구에서는 순수 MDMA 및 플라시보 제어 조건을 비롯하여 복합 LSD/MDMA 경험과 순수 LSD 경험 사이의 정량적인 정서적 차이를 결정하였다. LSD-MDMA 조건 하의 개체가 LSD 투여 단독과 비교하여 유쾌한 주관적인 효과 증가(VAS에서의 "양호한 약물 효과", "신뢰" 및 "개방감" 증가 및 "나쁜 약물 효과" 및 "불안" 저하[VAS에서의양호한/나쁜 약물 효과 비율]), (AMRS에서의) 일반적인 웰빙 증가 및 OB 증가 및 불안/AED 감소(5D-ASC에서의 OB/AED 척도 비율)를 경험할 수 있다는 것이 가정되었다. LSD 및 MDMA의 병용 투여는 단독으로 투여된 MDMA와 비교하여 심혈관 파라미터를 유의하게 상승시키지 못할 것으로 예상되었다.

재료 및 방법

연구 설계: 본 연구는 4개의 조건을 이용한 단일 중심의 무작위화, 이중 맹검의 교차 설계를 사용하였다: (1) 0.1 ㎎의 LSD, (2) 100 ㎎의 MDMA, (3) 0.1 ㎎의 LSD + 100 ㎎의 MDMA, (4) 플라시보. 연구일에는 다음 날 아침(약물 투여 후 24시간)에 후속적인 단일 측정과 함께 14일간의 연구일이 포함되었다. 각각의 개체는 적어도 10일씩 분리된 4 x 14시간의 연구 회기에 참가하였다. 연구 개시 이전에 무작위 방식으로 각각의 참가자에게 할당된 사전 준비된 바이알(LSD) 및 캡슐(MDMA) 내에서 연구 물질을 투여하였다. 플라시보 바이알(알코올만을 함유함) 및 플라시보 캡슐(만니톨만을 함유함)은 적절한 맹검을 보장하기 위해 활성 물질을 함유하는 것과 동일하게 보였다.

참가자: 예비 연구에는 건강한 개체(남성 및 여성)가 포함되었다. 포함 기준은 다음과 같다: 25세 내지 65세의 나이; 독일어의 충분한 이해; 연구와 연관된 절차 및 위험성의 이해; 프로토콜을 준수하려는 의지 및 동의서의 서명; 연구 동안에 불법적인 정신 활성 물질의 소비를 삼가하려는 의지; 연구일이 끝날 때까지 연구 회기 이전에는 저녁부터 크산틴계 액체를 자제하기; 물질 투여 후 48시간 이내에 중장비를 작동하지 않으려는 의지; 연구 참가 전반에 걸쳐 이중 장벽 산아 제한을 이용하려는 의지; 및 18 ㎏/㎡와 29 ㎏/㎡ 사이의 체질량 지수. 배제 기준은 다음과 같다: 만성 또는 급성 의학적 병태; 현재 또는 이전의 주요 정신 장애; 1차 친척 내의 정신 장애 또는 양극성 장애; 고혈압(140/90 mmHg 이상) 또는 저혈압(85 mmHg 미만의 SBP); 이전 2개월 이내에 언제든지 또는 20회 이상의 환각 유발 물질의 사용(대마초는 포함하지 않음); 임신 또는 현재 모유 수유; (현재 또는 지난 30일 이내에) 다른 임상 시험에 참가; 연구 약제의 효과를 방해할 수 있는 약제의 사용; 흡연(10개피 초과의 담배/일); 및 알코올성 음료수의 소비(20회 초과의 음주/주). 바젤(Basel) 대학교의 웹사이트 상에 표시되는 광고를 통해 개체를 모집하였다. 주로 대학생이 포함되었다. 바젤 대학병원의 임상 연구과(Department of Clinical Research)에 위치한 보행 연구 센터(Ambulatory Study Center)에서 스크리닝 방문 및 회기가 실시되었다.

스크리닝 절차: 연구 의사에 의해 개체를 검사하였다. 의료 이력, 신체 검사, 심전도, 체중 및 혈액 화학의 측정 및 혈액학 분석을 비롯한 일반적인 의료 검사를 통해 기본 건강을 보장하였다. 또한, 인격 또는 1차 친척 I축 주요 정신 장애(급성 또는 과거) 또는 약물 의존 이력을 갖는 개체를 배제하기 위해 DSM-V(문헌[Wittchen et al., 1997))에 대한 반-구조화 임상 면접을 이용하여 개체를 스크리닝하였다. 또한, 정신병적 경향의 조기 검출을 확보하기 위해 '자기 스크리닝 전구증(Self-screening Prodrome)'(문헌[Kammermann et al., 2009])을 사용하였다. 또한, I축 주요 정신 장애는 중독 장애를 포함한다.

고지에 입각한 동의: 서면 참가자 정보를 통해 사전에 개체에게 연구 절차 및 관련 위험성에 관해 통지하였다.

연구 절차:

심리 측정 평가:

주관적 효과 설문지(시각적 상사 척도: VAS): 시간의 경과에 따른 주관적인 의식 변화를 평가하기 위해 VAS를 반복적으로 사용하였다. 단일 척도는 좌측 상의 "전혀 아님" 및 우측 상의 "극도"로 표시된 100 ㎜ 수평선으로서 제공되었다. 하기 VAS 항목을 사용하였다: "임의의 약물 효과", "양호한 약물 효과", "나쁜 약물 효과", "황홀감", "불안", "메스꺼움", "시력 변화", "소리가 내가 본 것에 영향을 미치는 것처럼 보인다", "시간 감각의 변화", "나 자신과 나의 주변 사이의 경계가 흐릿한 것처럼 보인다", "나는 정서적이다", "수다", "개방성", "신뢰" 및 "나의 초점은 내부/외부를 향함". 물질 투여 이전 및 이후에 반복적으로 척도를 집행하였다.

5차원 변경된 의식 상태(5-Dimensional Altered States of Consciousness; 5D-ASC): 5차원 변경된 의식 상태(5D-ASC) 척도는 94개의 항목으로 이루어져 있는 시각적 상사 척도이다(문헌[Dittrich, 1998]; 문헌[Studerus et al., 2010]). 기구에는 기분, 불안, 현실감 상실, 인격 상실, 지각의 변화, 청각 변형(auditory alteration) 및 주의력 저하를 평가하는 5개의 주요 척도 및 11개의 보다 새로운 하위척도가 포함된다. 이 척도는 잘 검증된 것이다(문헌[Studerus et al., 2010]). 회기 말기에 1회 5D-ASC 척도를 집행하였으며, 개체는 연구 회기 동안에 경험했던 최대 변화를 소급해서 평가하도록 지시를 받았다. 0 mm 내지 100 mm VAS 상에 척도의 각각의 항목에 대해 점수를 매겼다. 문헌[Dittrich, 1998]; 문헌[Studerus et al., 2010]에 따라, 그리고 도 6a 및 도 6b에 나타나 있는 바와 같이 5D-ASC의 하위척도에 대한 개별 항목의 기여도를 분석하였다. 각각의 시험 회기 말기에 척도를 1회 집행하였다.

자율 측정: 회기 내내 혈압, 심박동수 및 체온을 기준선에서 기록하고 반복적으로 기록하였다. 자동 오실로메터 장치를 이용하여 혈압(수축기 및 이완기) 및 심박동수를 측정하였다. 귀 온도계를 사용하여 체온을 측정하였다.

악영향(민원 목록(list of complaints)): 민원 목록(LC)은 물리적 및 일반적인 불편함을 측정하는 전체 점수를 제공하는 66개의 항목으로 이루어져 있다(문헌[Zerssen, 1976]). 전체 회기 전반에 걸쳐 민원을 참고하여 회기 말기에 LC 목록을 집행하였다.

이 연구에는 본원에서 토의되지 않은 추가적인 결과가 포함되었다.

물질 제조 및 물질 관리: 25 ㎎의 분석적으로 순수한 MDMA 염산염 및 만니톨 충전제를 포함하는 캡슐로서 MDMA를 제조하였다. 100 ㎎ 용량의 MDMA는 25 ㎎의 캡슐 4개로 이루어져 있었다. 1 ㎖의 에탄올 중의 100 ㎍의 분석적으로 순수한 LSD(Lipomed AG; 스위스 아를레스하임(Arlesheim) 소재)를 함유하는 경구용 용액으로서 LSD를 제조하였다. 매칭 플라시보 이외에 모든 물질 제형을 GMP 가이드라인에 따라 GMP 시설(Apotheke Dr. Hysek; 스위스 빌(Biel) 소재)로 제조하였다. LSD-플라시보 용액은 에탄올만으로 이루어져 있고, MDMA-플라시보 캡슐은 만니톨만으로 이루어져 있었다. 모든 플라시보는 동일한 GMP 시설로 제조하였으며, 적절한 맹검(blinding)을 보장하기 위해 베럼(verum) 제제와 동일하게 보였다. 본 연구는 이중 위약 설계를 사용하였다. 개체는 4회의 연구일 각각에 대해 MDMA 베럼과 함께 LSD 베럼, MDMA 베럼과 함께 LSD 플라시보, MDMA 플라시보와 함께 LSD 베럼, 또는 MDMA 플라시보와 함께 LSD 플라시보를 투여받았다. 무작위화, 패키징, 라벨링 및 품질 관리(QC)(안정성 시험을 포함함)를 GMP 시설에서 처리하였다. 회기 감독에 관여하는 개체 및 연구 담당자는 균형을 이룬 치료 순서에 대해 맹검 처리되었다.

임상 연구의 결과

임상 연구로부터 얻어진 실시예 데이터가 나타나 있다. 데이터는 전체 연구를 완료하고 각각이 4개의 모두의 치료 조건으로 투여된 2명의 건강한 인간 개체의 샘플에서 관찰된 평균값이며, 이는 LSD 단독, MDMA 단독, 및 MDMA와 LSD 조합의 효과에 대한 직접적인 개체 내 비교를 가능케 하였다.

VAS에 대한 급성 효과

MDMA, LSD 및 MDMA-LSD는 임의의 약물 효과에 대한 비슷한 최대 주관적 효과 평가를 하였다. 예상된 바와 같이, LSD의 효과는 MDMA의 효과보다 오랫동안 지속하였다. MDMA-LSD 효과는 LSD 단독 효과와 동일하게 오랫동안 지속하거나, 이 보다 약간 더 오랫동안 지속하였다(도 2a).

모든 적극적인 치료는 유사한 강도의 양호한 약물 효과를 냈다. 그러나, 양호한 약물 효과는 LSD 이후에 보다 오랫동안 지속하였으며, MDMA-LSD 이후에 가장 높게 유지되었다. 따라서, 가장 안정하고 장기적인 양호한 약물 반응은 MDMA-LSD 이후에 관찰되었다(도 2b).

LSD는 효과의 개시 시에, 그리고 투여 후 최대 240분에 미미한 주관적 나쁜 약물 효과 및 불안을 초래하였다. 또한, MDMA 단독은 주관적 나쁜 약물 효과 평가를 적절히 증가시켰지만, 이는 투여 300분 내지 660분 후의 급성 약물 효과 이후였다. 중요하게도, 어떠한 나쁜 약물 효과도 MDMA-LSD 이후에 보고된 바 없었다(도 3a). 따라서, MDMA는 LSD-연관 나쁜 약물 효과를 감소시켰다. 유사하게, LSD는 약물 효과 개시 시에 중등의 불안을 초래하였으며, 이러한 효과는 MDMA-LSD 조건에서 적절한 불안을 초래하지 않는 MDMA에 의해 감소되었다(도 3b).

MDMA와 LSD의 조합은 MDMA 또는 LSD 단독과 비교하여 보다 강력하고 보다 오래 지속하는 자가 보고식 황홀감을 유도하였다(도 4a). LSD는 약물 효과 개시 시에 중등의 메스꺼움을 유도하였지만, 단독으로 제공되는 경우에만 이를 유도하였다(도 4b).

LSD 및 MDMA-LSD는 시지각(도 5a) 및 공감각(시지각에 영향을 미치는 소리)(도 5b)에서의 비슷한 변화를 유도하였다.

LSD 및 MDMA-LSD는 시간 지각에서의 비슷한 변화, 및 유사한 자아 상실 경험을 유도하였으며, 이는 LSD 단독과 비교하여 MDMA-LSD 이후에 보다 강력하고 보다 오랫동안 지속할 가능성이 있었다(도 6a 및 도 6b).

MDMA는 전형적으로 보다 정서적인 느낌 및 행복감을 유도하였다. MDMA와 조합되는 경우, LSD는 LSD 단독과 비교하여 약간 더 큰 정서적 느낌(도 7a) 및 상당히 더 큰 행복감을 초래하였다(도 7b).

도 8a에 나타나 있는 바와 같이, MDMA는 수다 등급을 증가시키고, LSD는 특히 투여 후 최초 240분 동안 수다를 감소시킨다. 조합되는 경우, 단일 물질의 이들의 반대 효과는 덜 현저하다(도 8a).

MDMA는 개방 등급을 증가시킨다. 또한, 이는 MDMA가 LSD와 함께 제공되지만 LSD 단독이 개방감에서의 보다 낮은 증가를 초래하는 경우에 사실이다(도 8a). 따라서, LSD 경험은 MDMA와 조합되는 경우에 MDMA와 더욱 유사하게 되며, 보다 엠파토겐성이 되었다.

MDMA는 신뢰감 및 개방감을 증가시킨다(도 9a 및 도 9b). MDMA-LSD는 LSD 단독과 비교하여 보다 높은 신뢰 및 개방 등급을 초래하였다(도 9a 및 도 9b).

MDMA 또는 LSD 또는 MDMA-LSD 투여 이후, 개체는 혼자가 아닌 타인과 함게 있기를 원했다. 이러한 효과는 약물 조건 전체에 걸쳐 비슷하였다.(도 10a 및 도 10b).

LSD 단독은 내향성 또는 내향성 정도에 어떠한 영향도 미치지 않았다. MDMA-LSD는 LSD 단독과 비교하여 보다 큰 내향성을 초래하였다(도 11).

5D-ASD에 대한 급성 효과

LSD 및 MDMA-LSD는 5D-ASC 주요 척도(도 12) 및 하위척도(도 13)에 대해 비슷한 의식 변화 정도를 유도하였다. 중요하게는, 지복(bliss)의 느낌은 LSD 단독과 비교하여 MDMA-LSD 이후에 보다 커지는 경향이 있었다(도 13). 일관되게도, 탈육체화 및 불안을 비롯한 LSD의 부정적인 효과는 MDMA의 동시 투여에 의해 감소되었다(도 13).

활력 징후

MDMA-LSD는 MDMA 또는 LSD 단독에 비해 수축기 및 이완기 혈압을 약간 더 증가시키고, 보다 오랫동안 증가시켰다(도 14a 및 도 14b). MDMA-LSD는 심박동수 및 체온에 대해 LSD 단독과 비슷한 효과를 초래하였다(도 15a 및 도 15b).

악영향(LC 점수)

총 평균 LC 점수는 플라시보, MDMA, LSD 및 MDMA-LSD에 의해 각각 5점, 12점, 18점 및 12점까지 증가하였다. 따라서, MDMA-LSD는 LSD 단독과 비교하여 보다 적은 평균 횟수의 급성 민원을 초래하였다.

본 출원 전반에 걸쳐, 미국 특허를 포함하는 다양한 공개물은 저자 및 년도별로 인용되고, 특허는 번호별로 인용된다. 공개물에 대한 전체 인용은 하기에 나열되어 있다. 본 발명의 속하는 당해 기술분야를 보다 상세하게 설명하기 위해 이들 공개물 및 특허의 개시내용은 그 전체가 본원에 본 출원에 참고로 포함된다.

본 발명은 예시의 방식으로 기술되어 있으며, 사용된 용어는 제한이 아닌 설명의 단어 성질을 갖도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

분명히, 본 발명의 많은 수정 및 변형이 상술한 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범주 내에서 본 발명이 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 수 있다는 것은 이해될 수 있을 것이다.

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Claims

환각제의 긍정적 치료 효과를 향상시키는 방법으로서,
엠파토겐(empathogen)/엔탁토겐(entactogen)을 이용하여 개인에서 긍정적 심리 상태을 유도하는 단계;
상기 개인에게 환각제를 투여하는 단계; 및
상기 환각제에 대한 긍정적 반응을 향상시키는 단계를 포함하는 것인, 환각제의 긍정적 치료 효과를 향상시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 동일한 투여 형태로 투여되거나, 상기 환각제로서 별도의 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐 및 환각제는 동일한 투여 형태이며, 상이한 방출 프로파일을 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민(MDMA), 3,4-메틸렌디옥시암페타민(MDA), 3,4-메틸렌디옥시에틸암페타민(MDEA), 5,6-메틸렌디옥시-2-아미노인단(MDAI), 메페드론(mephedrone), 메틸론(methylone), 3-MMC, 이의 동족체, 이의 유사체 및 이의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 MDMA이고, 20 ㎎ 내지 200 ㎎의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 환각제는 실로시빈(psilocybin), 실로신(psilocin), 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 메스칼린(mescaline), 디메틸트립타민(DMT), 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI), 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민(DOB), 페네틸아민 또는 트립타민 환각제, 이의 염, 이의 유사체, 이의 전구약물 및 이의 동족체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 환각제는 LSD이고, 0.05 ㎎ 내지 0.3 ㎎의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 상기 환각제를 투여하기 이전, 상기 환각제의 투여와 동시, 상기 환각제를 투여한 이후, 및 상기 환각제를 투여하기 이전 및 이후로 이루어진 군으로부터 선택되는 시간에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 환각제는 단기 작용 환각제이고, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 단기 작용 환각제 투여 1시간 내지 2시간 전에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 개인은 우울증, 불안, 생명을 위협하는 질병 관련 불안, 강박 장애, 인격 장애 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장애를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 향상 단계는 불안, 두려움, 신체 제어 상실에 대한 두려움, 불안한 자아 상실, 탈육체화, 사고 제어 손상에 대한 두려움, 편집증, 공황, 부정적 사고, 그루밍(grooming), 나디르 효과(nadir effect) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 나쁜 약물 효과를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 향상 단계는 약물 애호(drug liking), 대양처럼 느껴지는 무경계함(oceanic boundlessness), 연합 경험(experience of unity), 영적 경험, 축복받은 상태, 통찰력 있음, 유대감, 신비적 경험, 신비적 유형의 효과, 긍정적 기분, 시간/공간의 초월성, 언표불가능성(ineffability), 웰빙, 신뢰, 사랑의 느낌, 개방적 느낌, 절정 경험(peak experience) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양호한 약물 효과를 개선시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 투여 후 최대 6시간까지 불안을 감소시키는 것인 방법.
엠파토겐/엔탁토겐 및 환각제를 동일한 투여 형태로 포함하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐 및 상기 환각제는 상이한 방출 프로파일을 갖는 것인 조성물.
제14항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민(MDMA), 3,4-메틸렌디옥시암페타민(MDA), 3,4-메틸렌디옥시에틸암페타민(MDEA), 5,6-메틸렌디옥시-2-아미노인단(MDAI), 메페드론, 메틸론, 3-MMC, 이의 동족체, 이의 유사체 및 이의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제16항에 있어서, 상기 엠파토겐/엔탁토겐은 MDMA이며, 20 ㎎ 내지 200 ㎎의 용량으로 존재하는 것인 조성물.
제14항에 있어서, 상기 환각제는 실로시빈, 실로신, 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 메스칼린, 디메틸트립타민(DMT), 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI), 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민(DOB), 페네틸아민 또는 트립타민 환각제, 이의 염, 이의 유사체, 이의 전구약물 및 이의 동족체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 환각제는 LSD이며, 0.05 ㎎ 내지 0.3 ㎎의 용량으로 존재하는 것인 조성물.
환각제의 긍정적 치료 효과를 향상시키는 방법으로서,
내생성 모노아민의 방출을 유도하는 단계, 및
5-HT_2A 수용체를 자극하는 단계를 포함하는 것인, 환각제의 긍정적 치료 효과를 향상시키는 방법.
제20항에 있어서, 상기 유도 단계는 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민(MDMA), 3,4-메틸렌디옥시암페타민(MDA), 3,4-메틸렌디옥시에틸암페타민(MDEA), 5,6-메틸렌디옥시-2-아미노인단(MDAI), 메페드론, 메틸론, 3-MMC, 이의 동족체, 이의 유사체 및 이의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 엠파토겐/엔탁토겐을 투여함으로써 달성되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 자극 단계는 실로시빈, 실로신, 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 메스칼린, 디메틸트립타민(DMT), 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI), 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민(DOB), 페네틸아민 또는 트립타민 환각제, 이의 염, 이의 유사체, 이의 전구약물 및 이의 동족체로 이루어진 군으로부터 선택되는 환각제를 투여함으로써 달성되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 양호한 약물 효과를 개선시키고 나쁜 약물 효과를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 양호한 약물 효과는 약물 애호, 대양처럼 느껴지는 무경계함, 연합 경험, 영적 경험, 축복받은 상태, 통찰력 있음, 유대감, 신비적 경험, 신비적 유형의 효과, 긍정적 기분, 시간/공간의 초월성, 언표불가능성, 웰빙, 신뢰, 사랑의 느낌, 개방적 느낌, 절정 경험 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 나쁜 약물 효과는 불안, 두려움, 신체 제어 상실에 대한 두려움, 불안한 자아 상실, 탈육체화, 사고 제어 손상에 대한 두려움, 편집증, 공황, 부정적 사고, 그루밍, 나디르 효과 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
환자를 치료하는 방법으로서,
환각제 치료 이전에 상기 환자의 기분을 향상시키는 단계를 포함하는 것인, 환자를 치료하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 향상 단계는 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민(MDMA), 3,4-메틸렌디옥시암페타민(MDA), 3,4-메틸렌디옥시에틸암페타민(MDEA), 5,6-메틸렌디옥시-2-아미노인단(MDAI), 메페드론, 메틸론, 3-MMC, 이의 동족체, 이의 유사체 및 이의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 엠파토겐/엔탁토겐을 투여하는 것으로 추가로 정의되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 환각제는 실로시빈, 실로신, 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 메스칼린, 디메틸트립타민(DMT), 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI), 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민(DOB), 페네틸아민 또는 트립타민 환각제, 이의 염, 이의 유사체, 이의 전구약물 및 이의 동족체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 기분 향상 단계는 양호한 약물 효과, 약물 애호, 웰빙, 신뢰, 사랑의 느낌, 개방감(openness), 대양처럼 느껴지는 무경계함, 연합 경험, 영적 경험, 축복받은 상태, 통찰력 있음, 신비적 유형의 경험, 및 긍정적 경험의 환각 효과, 자아 상실 양상 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 긍정적인 급성 효과를 증가시키고, 나쁜 약물 효과, 불안, 두려움, 불안한 자아 상실 등급 증가, 급성 편집증의 묘사, 공황 및 불안 상태 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부정적인 급성 효과를 감소시키는 것으로 추가로 정의되는 것인 방법.