CN116964224A - 使用基因型分型或表型分型调整lsd给药 - Google Patents

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Abstract

一种在患者治疗中通过以下方式给药LSD的方法：在使用LSD之前评估该患者的遗传特征，基于患者遗传学向该患者施用LSD，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。一种通过以下方式确定LSD的优选剂量的方法：确定患者的代谢和遗传标记(如通过评估患者的CYP2D6活性和/或评估5HTR1Ars6295和5HTR2A rs6313基因型)，基于代谢活性和遗传谱调整LSD剂量，向该患者施用该LSD剂量，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。一种基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法。

Description

使用基因型分型或表型分型调整LSD给药
拨款信息
本申请的研究部分由瑞士国家科学基金会(Swiss National ScienceFoundation)的拨款予以支持(拨款号320030_170249和32003B_185111)。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及一种基因测试以及调整药物治疗中用于人的LSD的剂量和预测该LSD的效果的方法。
2.背景技术
麦角酸二乙基酰胺(LSD)可用于辅助针对许多适应证(包括焦虑、抑郁、成瘾、人格障碍等)的心理疗法，还可以用于治疗丛集性头痛、偏头痛等其他障碍(Hintzen和Passie,2010；Liechti,2017；Nichols,2016；Passie等人,2008)。LSD靶向5HT2A受体，该受体是一种血清素受体。LSD的效应可包括想法、感受、对周围环境的意识发生改变，瞳孔放大，血压升高和体温升高。
LSD辅助治疗/心理疗法中常用的剂量是100-200μg。在一项代表性研究中，100μg的剂量对人体产生持续(平均值±SD)8.5±2.0小时(范围：5.3-12.8小时)的主观效应(Holze等人,2019)。在其他研究中，LSD效应在施用100μg剂量后同样持续8.2±2.1小时(范围：5-14小时)，在施用200μg剂量后持续11.6±1.7小时(范围：7-19.5小时)(Dolder等人,2017b)。
LSD的急性主观效应在大多数人中主要是积极的(Holze等人,2021b；Schmid等人,2015)。然而，根据所使用的LSD剂量、情境(环境)、以及包括使用LSD的人的人格特征并且还可包括其他因素(如人体内存在的代谢酶和LSD作用部位(血清素受体)的个体特征)在内的集合，在许多人中还存在LSD的消极主观效应(焦虑)。
急性消极心理效应的风险是人使用致幻剂物质的主要问题。对于患者和治疗医师而言，LSD辅助的心理疗法中出现的焦虑可能会成为一个严重的问题。除了对患者而言极其痛苦之外，急性焦虑还与抑郁患者中不利的长期结果有关(Roseman等人,2017)。此外，在致幻剂辅助疗法期间的焦虑反应可能需要另外的监督、治疗师更多的参与、延长的疗程、以及急性心理学和药理学干预。因此，主要的安全考量与心理不良效应而非躯体不良效应有关(Nichols,2016；Nichols和Grob,2018)。对致幻剂的整体积极急性反应的诱导是至关重要的，因为若干研究证明更积极的体验预示着致幻剂更大的长期治疗效果(Garcia-Romeu等人,2014；Griffiths等人,2016；Ross等人,2016)。即使在健康受试者中，对包括LSD在内的致幻剂的积极急性反应也已经被证明与对幸福感的更积极的长期影响相关联(Griffiths等人,2008；Schmid和Liechti,2018)。
中度预期焦虑在药物开始起效时是常见的(Studerus等人,2012)。在一项十六名健康人的研究中，在施用200μg的LSD后，在两名受试者中观察到明显的焦虑。这种焦虑与对失去思想控制、离身(disembodiment)、以及失去自我的恐惧有关(Schmid等人,2015)，并且与对赛洛西宾的描述类似(Hasler等人,2004)。16名受试者中有9名受试者(56％)在200μg的高剂量LSD后，以及24名受试者中有3名受试者(12.5％)在100μg的中等剂量LSD后出现不良药物效应(在药物施用后的任何时间点，0-100％范围中的50％或更多)(Dolder等人,2017a)。类似地，另一研究报告在施用100μg的LSD后，24名受试者中有7名受试者(29％)出现短暂的不良药物效应(Holze等人,2019a)。虽然这些消极主观药物效应是暂时的，并且发生这些不良药物效应的受试者均在其他和/或类似时间点也报告了良好药物效应，但消极反应仍是问题。
解决消极药物效应的一种解决方案是总体上减少致幻剂的剂量，但这也至少部分地降低药物功效，并且可能仅需要在一些患者中而不需要在其他患者中减少剂量。
虽然药物遗传学方法已用于多种药物，但迄今为止尚无有关LSD药物遗传学的信息，无法进行LSD的剂量调整。在现有技术中没有关于如何应用药物遗传学的指南。
独立地，体外代谢研究表明，几种细胞色素P450(CYP)亚型(例如，CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9)参与了LSD的代谢，但缺少体内数据以及此类研究对LSD给药改变的任何适用性。
LSD的致幻效应主要由在5-羟色胺(5-HT)2A受体(5HTR2A)处的激动作用介导(Holze等人,2021b；Kraehenmann等人,2017)。然而，LSD结合还对其他5-HT受体如5HTR1A、5HTR2B和5HTR2C起部分激动剂作用(Rickli等人,2016)。
仍然需要准确给药LSD以及个性化给药LSD以减少不良药物效应。
发明内容
本发明提供用于一种在患者治疗中通过以下方式给药LSD的方法：在使用LSD之前评估该患者的遗传特征，基于患者遗传学向该患者施用LSD，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
本发明提供用于一种通过以下方式确定LSD的优选剂量的方法：确定患者的代谢和遗传标记(如通过评估患者的CYP2D6活性和/或评估5HTR1Ars6295和5HTR2A rs6313基因型)，基于代谢活性和遗传谱调整LSD剂量，向该患者施用该LSD剂量，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
本发明还提供用于一种通过以下方式基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法：评估患者中具有CYP2D6抑制潜力的伴随药物，评估患者的CYP2D6活性，向该患者施用LSD，以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
附图说明
在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并更好地理解本发明的优点，其中：
图1是将LSD施用于具有遗传上确定的非功能性(红色)或功能性(蓝色)CYP2D6酶的受试者后24小时内的建模LSD血浆浓度-时间曲线的图；
图2示出了参与者的体重(kg)与以无穷尽曲线下面积(AUC∞)(z得分)表示的LSD血浆暴露的线性回归模型的图；
图3示出了CYP2D6对LSD药代动力学的影响的表格；
图4示出了CYP2D6对主要LSD代谢物O-H-LSD的药代动力学的影响的表格；
图5示出了CYP2D6对LSD的主观和自主性效应的影响的表格；
图6示出了CYP2D6对LSD诱导的心智急性改变的影响的表格；
图7示出了HTR1B rs6296基因型对LSD效应的影响的表格；
图8示出了HTR1A rs6295基因型对LSD效应的影响的表格；
图9示出了HTR2A rs6313对LSD效应的影响的表格；
图10示出了示例研究群体的表格；
图11示出了CYP2D6的等位基因频率和分类的表格；
图12示出了CYP2C19基因型的等位基因频率和活性得分的表格；
图13示出了测试基因型内的单核苷酸多态性频率的表格；
图14示出了LSD的主观效应的表格；
图15示出了LSD的自主性效应的表格；
图16示出了LSD诱导的心智改变的表格；
图17示出了CYP2D6活性得分对LSD药代动力学的影响的表格；
图18示出了CYP2C19活性得分对LSD药代动力学的影响的表格；
图19示出了CYP1A2基因型对LSD的药代动力学的影响的表格；
图20示出了CYP2C19基因型对LSD的药代动力学的影响的表格
图21示出了CYP2B6 rs3745274对LSD的药代动力学的表格；以及
图22示出了CYP1A2 rs762551基因型对LSD的药代动力学的表格。
具体实施方式
本发明提供用于在施用前使用药物遗传学来更好地限定患者(人)的LSD剂量的方法。本文的方法提供了用LSD对患者的个性化治疗。
更具体地，本发明提供用于一种在患者治疗中通过以下方式给药LSD的方法：在使用LSD之前评估患者遗传特征，以基于患者遗传学的剂量向患者施用LSD，用于训练治疗师，或在健康受试者中在任何其他合法受控的情境中使用，并在受试者中产生最大的积极主观急性效应。该方法还可用于减少焦虑和LSD的消极效应。
本发明的另一目标是使LSD施用的功效最大化，或者至少能够有效地治疗不同的患者群体，同时保持安全性并最小化不良效应。
虽然在整个申请中提及LSD，但是应理解，也可以使用其类似物、其衍生物或其盐。如果LSD类似物类似于LSD被CYP2D6部分地代谢，则本发明允许LSD类似物的剂量优化。
在评估患者的遗传特征后，可以使用这些遗传特征调整在具有如下遗传谱的患者中的剂量，这些遗传谱预测对LSD的不良反应更大或更多。具体地，可以确定与LSD代谢有关的酶的活性降低或LSD药理学靶标的遗传改变，并调整LSD的剂量。优选地，将LSD在治疗情形下或在健康受试者的合法受控的情形下(包括但不限于临床研究)施用。
本发明使用来自对人的受控LSD施用的大样本的心理测量、药代动力学和遗传学数据来确定LSD的关键代谢酶和靶受体两者关于其急性效应的药物遗传学，从而以新的方式提供数据和基于遗传学调整LSD剂量的具体说明。
除了本文使用的方法之外，包括年龄、人格、治疗环境、人的过往致幻剂经历等在内的其他变量也可用于确定LSD的正确剂量，但不是本发明的一部分。
本发明使用来自临床研究的数据来检查CYP基因内的遗传多态性对健康受试者中LSD的药代动力学和急性效应的影响。该研究在提交临时专利申请后发表(Vizeli等人,2021)。LSD与5HTR2A和1A/B受体有效结合，并且其致幻效应取决于5HTR2A激活，因此可以通过这些受体基因的遗传变异来调节。因此，本发明鉴定了从四项随机、安慰剂对照、双盲1期研究汇总的81名健康受试者的CYP(CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6)和血清素受体(5HTR1A、5HTR1B和5HTR2A)的常见遗传变体，得出本发明所需的数据。
研究表明，遗传上确定的CYP2D6功能性显著影响LSD的药代动力学。与携带有功能性CYP2D6等位基因的个体相比，不具有功能性CYP2D6等位基因的个体(不良代谢者)具有更长的LSD半衰期值和高大约75％的母体药物和主要代谢物2-氧代-3-羟基LSD(O-H-LSD)血浆浓度曲线下面积。与功能性CYP2D6代谢者相比，非功能性CYP2D6代谢者响应于LSD显示出更大的心智变化和更长的主观效应持续时间。对于其他CYP，未观察到对LSD的药代动力学或急性效应的影响。
LSD靶受体的变体也弱调节在5D-ASC量表上LSD的急性效应。具体地，两个HTR2Ars6313 A等位基因的携带者显示出与G等位基因携带者相比更小的心智变化(总5D-ASC得分和焦虑性自我解离)。HTR1A rs6295 G等位基因的纯合携带者与C等位基因携带者相比报告更低的总5D-ASC、幻象重建和极乐状态评级。
综合起来，本发明表明遗传多态性影响人的LSD效应。具体地，CYP2D6的遗传多态性对LSD的药代动力学和主观效应有显著影响。因此，它可以用于使用此处开发的本发明基于基因测试和对发现的解释来定义LSD的剂量。
具有非功能性CYP2D6的患者中LSD的剂量与功能性CYP2D6个体中的剂量相比可以为50％(即100μg相比于200μg)。
因此，本发明提供用于一种通过以下方式确定LSD的优选剂量的方法：确定患者的代谢和遗传标记(如通过评估CYP2D6活性和/或评估5HTR1A rs6295和5HTR2A rs6313基因型)，基于遗传上或以其他方式确定的代谢活性和药理学靶受体的遗传学(即CYP2D6活性和/或5HTR1A rs6295和5HTR2A rs6313基因型)调整LSD剂量，以及向该患者施用该LSD剂量。代谢活性可与酶消化有关。药理活性可与激活或结合受体(主要作用位点，如5-HT1和5-HT2等)有关。编码受体的基因的基因型可以增加或减少结合、致幻效应、实际功效等。了解了这些药物遗传学影响，可以调整给药以适当地针对单独的患者或共享遗传特征的定义明确的患者组调节这些影响。
本发明还提供用于一种通过以下方式基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法：评估患者中具有CYP2D6抑制潜力的伴随药物，评估患者的CYP2D6活性，向该患者施用LSD，以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。对一些患者用可以充当CYP2D6抑制剂的血清素再摄取抑制剂(如氟西汀或帕罗西汀)治疗。由于遗传学因素，此类个体也可能具有降低的CYP2D6活性。因此，可以在LSD治疗开始之前停用CYP2D6抑制剂，以使得酶可以再生(长达两周)，或者可以在CYP2D6抑制剂的存在下调整减少LSD的剂量。
本发明进一步表明，5-HT受体基因的常见突变影响LSD诱导的心智的急性改变。通过使用本发明的数据和说明，可以在LSD研究和LSD辅助心理疗法中考虑这种药物遗传学影响。
考虑到个体患者的临床状况，施用的部位和方法，施用的时间安排，患者年龄、性别、体重，以及执业医师已知的其他因素，根据良好的医学实践施用和给药本发明的化合物。因此，用于本文目的的药学“有效量”通过本领域已知的此类考虑来确定。该量必须有效实现改善，包括但不限于改善的生存率或更快的恢复，或者改善或消除症状和本领域技术人员根据适当措施选择的其他指标。
在本发明的方法中，本发明的化合物能以多种方式施用。应注意，它们可作为化合物施用，并且可单独施用或作为活性成分与药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂和媒介物组合施用。化合物可以口服、舌下、皮下、经皮或肠胃外施用，包括静脉内、肌内和鼻内施用以及输注技术。化合物的植入物也是有效的。所治疗的患者是温血动物，特别是哺乳动物，包括人。药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物以及植入物载体通常是指不与本发明的活性成分反应的惰性、无毒固体或液体填充剂、稀释剂或包封材料。
剂量可以是单次剂量或者在数日内的多次剂量。治疗的时长通常与疾病过程的时长和药物有效性以及所治疗的患者种类成比例。
当经肠胃外施用本发明的化合物时，通常将其配制成单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液、乳液)。适于注射的药物配制品包括无菌水性溶液或分散体和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。非水性媒介物如棉籽油、芝麻油、橄榄油、大豆油、玉米油、葵花油或花生油和酯(如肉豆蔻酸异丙酯)也可用作化合物组合物的溶剂系统。另外，可添加增强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的各种添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物作用。在许多情况下，希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长的吸收。然而，根据本发明，所用的任何媒介物、稀释剂或添加剂必须与化合物相容。
无菌可注射溶液可通过将用于实践本发明的化合物掺入所需量的适当溶剂与所需的各种其他成分来制备。
本发明的药理配制品能以含有任何相容载剂(如多种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂)的可注射配制品的形式施用于患者；或者，本发明中使用的化合物能以缓释皮下植入物或靶标递送系统(如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球)的形式经肠胃外施用于患者。可用于本发明的递送系统的实例包括：5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196。许多其他这样的植入物、递送系统和模块是本领域技术人员公知的。
通过参考以下实验实例进一步详细描述本发明。提供这些实例仅用于说明的目的，除非另有说明，否则无意为限制性的。因此，本发明决不应被解释为限于以下实例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的传授内容而变得明显的任何和所有变化。
实例1
本发明是基于来自本文详细呈现的临床研究的汇总分析的数据而开发的。此研究在提交临时专利申请后发表(Vizeli等人,2021)。
研究背景
尽管广泛使用，但LSD的代谢尚不完全清楚。最近的两项体外研究表明，细胞色素P450酶(CYP)参与LSD的代谢(Luethi等人,2019；Wagmann等人,2019)。一项使用人肝微粒体的研究表明，CYP2D6、3A4和2E1促成LSD的N-去甲基化生成6-nor-LSD(Nor-LSD)，而CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4参与主要代谢物2-氧代-3-羟基-LSD(O-H-LSD)的形成(Luethi等人,2019)。使用人肝S9级分的另一项研究发现，CYP2C19和3A4参与Nor-LSD的形成，并且CYP1A2和CYP3A4促成LSD的羟基化(Wagmann等人,2019)。
一些CYP(即CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19)具有常见的功能性遗传多态性，导致不同的表型(Gaedigk,2013；Hicks等人,2015；Hicks等人,2013；Preissner等人,2013；Sachse等人,1997；Sachse等人,1999)。最常见地，CYP2D6展现出具有不同潜在基因型的不良代谢者(PM，白种人中的5％-10％)到超快速代谢者(UM，3％-5％)的几种表型(Sachse等人,1997)。代谢LSD的CYP的遗传变体，特别是CYP2D6(Luethi等人,2019)，可能影响LSD的药代动力学以及还有与个体内LSD的血浆浓度-时间曲线密切相关的LSD急性效应(Holze等人,2019；Holze等人,2021a；Holze等人,2021b)。先前还表明CYP2D6基因型影响3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)的药代动力学(Schmid等人,2016；Vizeli等人,2017)，该物质还用于药物辅助心理疗法(Schmid等人,2021)。
本分析作为本发明的一部分，研究了重要CYP(CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6)的突出遗传多态性对LSD的药代动力学参数及其急性主观效应的影响。
致幻剂的主观效应的质量和程度是特别令人感兴趣的，因为更强烈和更积极的急性致幻效应被认为可预测在致幻剂辅助疗法治疗的患者中的长期治疗结局(Griffiths等人,2016；Roseman等人,2017；Ross等人,2016)以及还有在健康受试者中的积极长期效应(Griffiths等人,2008；Schmid&Liechti,2018)。
LSD非常有效地结合几种5-HT受体(包括5HTR1A、5HTR2B和5HTR2C亚型)并充当在这些受体处的部分激动剂(Eshleman等人,2018；Kim等人,2020；Rickli等人,2016；Wacker等人,2017)。然而，LSD的各种致幻效应被认为主要由在5HTR2A处的激动作用介导(Holze等人,2021b；Kraehenmann等人,2017；Preller等人,2017)。编码5-HT系统中关键靶标的基因的变异可以调节LSD的急性效应。
迄今为止尚无关于LSD或其他致幻剂的药物遗传学的数据。
然而，单核苷酸多态性(SNP)HTR2A rs6313弱影响MDMA效应，如“良好药物效应”、“药物喜好”或“与其他人的亲密感”(Vizeli等人,2019)。
另外，rs6313 SNP的C等位基因与更低的表达相关，并被发现与自杀、采用他人观点的能力更低、观察疼痛时的焦虑更大以及沟通问题相关(Ghasemi等人,2018；Gong等人,2015；Polesskaya等人,2006)。
此外，编码5HTR1A的HTR1A基因的rs6295 SNP可在物质使用障碍中起作用(Huang等人,2004)。患有重性抑郁障碍的rs6295的G等位基因的女性纯合携带者与C等位基因携带者相比更受益于用5-HT再摄取抑制剂治疗(Houston等人,2012)。
发现编码5HTR1B受体的HTR1B的rs6296 SNP会影响儿童攻击行为。C等位基因纯合的个体比携带G等位基因的个体更具攻击性(Hakulinen等人,2013)。5-HT受体是精神活性药物中研究最多的药理学靶标之一。然而，这是关于人经典血清素能致幻剂物质的药物遗传学的首个信息。
测试了参与LSD分解的关键代谢酶(包括CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6)或LSD的关键靶标(包括HTR1A、HTR1B和HTR2A)的遗传多态性是否会调节健康受试者中LSD的急性效应的药代动力学。
虽然使用LSD来开发本发明，但如果CYP2D6促成如LSD的代谢，则也可以使用LSD类似物或衍生物。
另外，由于所有致幻剂主要经由5-HT1/2受体起作用，因此HTR1A、HTR1B和HTR2A遗传学可以类似地用于任何其他致幻剂(如赛洛西宾、麦斯卡林、二甲基色胺(DMT)等)的药物遗传学给药。
方法
研究设计
这是对四项1期研究的汇总分析，每项研究均使用随机、双盲、安慰剂对照的交叉设计，并且四项研究在同一实验室中进行(Dolder等人,2017b；Holze等人,2021b；Holze等人,2020；Schmid等人,2015)。
研究均在ClinicalTrials.gov注册(研究1：NCT01878942，研究2：NCT02308969，研究3：NCT03019822，和研究4：NCT03321136)。这些研究共包括84名健康受试者。研究1(Schmid等人,2015)和研究4(Holze等人,2021b)各自包括16名受试者，研究2包括24名受试者(Dolder等人,2017b)。研究3包括29名受试者(Holze等人,2020)。
在研究1中，每名受试者接受单剂量的200μg LSD或安慰剂。在研究2和3中，每名受试者接受单剂量的100μg LSD或安慰剂。在研究4中，每名受试者接受25、50、100和200以及200μg LSD+40mg酮色林(5-HT2A拮抗剂)。对于此汇总分析，使用了研究4中同一受试者中使用的四种LSD剂量的平均数据。200μg LSD+40mg酮色林条件用于药代动力学分析，但不用于LSD的效应分析。
所有研究均得到当地伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。LSD的使用是由瑞士伯尔尼的瑞士联邦公共卫生局(Bundesamt für Gesundheit)授权的。获得了所有参与者的书面知情同意书。所有受试者的参与都获得了报酬。
剂量之间的清除期为：研究1和2为7天，研究3和4为10天。测试阶段在安静的医院研究病房进行，其中每阶段的研究受试者不超过一名。受试者在经历急性药物效应时受到持续监督。参与者舒服地躺在医院病床上，主要是听音乐且不参与体力活动。在早上标准化的小早餐后给予LSD。所包括的研究的详细概述示于图10(表S1)。
受试者
总计85名欧洲血统且25-60岁(平均值±SD＝30±8岁)的健康受试者主要从巴塞尔大学校园招募并参加了该研究。一名参与者在最后一次LSD阶段之前退出，一名参与者在第一个测试阶段之前停止参与，并且两名参与者未同意进行基因分型，从而产生用于分析81名受试者(41名女性)的最终数据集。受试者的平均值±SD体重为70±12kg(范围：50-98kg)。年龄小于25岁的参与者被排除在研究之外，因为精神病性障碍的发病率更高，并且因为年龄较小与对迷幻剂的更焦虑的反应相关(Studerus等人,2012)。排除标准包括精神障碍史、身体疾患、吸烟(>10支香烟/天)、非法药物使用超过10次(过去使用大麻除外)的生活史、过去2个月内非法药物使用、和在研究期间非法药物使用(由测试阶段之前进行的尿液测试确定)。二十二名受试者先前曾有迷幻剂药物经历，其中16名受试者先前曾使用麦角酸二乙基酰胺(1-3次)，5名受试者先前曾使用赛洛西宾(1-3次)，以及1名受试者先前曾使用二甲基色胺(4次)、麦斯卡林(1次)和迷幻鼠尾草(salvia divinorum)(3次)。
研究药物
在研究1和2中，LSD碱(Lipomed AG，瑞士阿勒斯海姆)被制备为作为明胶胶囊口服服用(Dolder等人,2017b；Schmid等人,2015)，或在研究3和4中，作为在96％乙醇中的饮用溶液口服服用(Holze等人,2021b；Holze等人,2020)。
每项研究中使用的剂量示于表S1中。对于研究3-4中使用的剂量，含量均匀性和长期稳定性数据是可获得的(Holze等人,2019；Holze等人,2021b；Holze等人,2020)，并且施用的LSD碱的准确实际平均剂量示于图10(表S1)中。
研究1和2中使用的计划平均剂量后来被检测到更低，并且使用的实际剂量是基于研究1和2的曲线下面积(AUC)值与研究3和4的AUC值的比较来估计的(Holze等人,2019)。剂量未根据体重或性别进行调整。
药代动力学分析
在Phoenix WinNonlin 6.4(Certara，美国新泽西州普林斯顿)中使用非隔室分析计算药代动力学参数。直接从观察到的数据获得Emax值。使用线性-log梯形法计算AUC和AUEC值。在所有研究中计算AUC值直至最后一次测量的浓度(AUC10)，并外推至无穷大(AUC∞)。另外，在Phoenix WinNonlin 6.4中使用具有一阶输入、一阶消除和无滞后时间的单室模型，以比较功能性和非功能性CYP2D6组中LSD的药代动力学，并说明100μg LSD碱剂量后LSD随时间的浓度(图1)。该分析包括来自所有81名受试者的数据。对于研究4，仅包括100μg剂量。在Phoenix WinNonlin中，使用VAS“任何药物效应”-时间曲线(以个体最大反应的10％为阈值)确定主观反应的开始、偏移和持续时间。
生理效应
在LSD或安慰剂施用前和施用后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、和10h重复评估血压、心率和体温。使用自动示波装置(欧姆龙医疗保健欧洲NA(OMRON HealthcareEurope NA)，荷兰霍夫多普(Hoofddorp,Netherlands))测量收缩压和舒张压及心率。在至少5分钟的休息时间后，一式两份以1分钟间隔进行测量。计算平均值用于分析。平均动脉压(MAP)计算为舒张压+(收缩压-舒张压)/3。心率-血压乘积(RPP)计算为收缩压×心率。使用Genius 2耳温计(泰科医疗保健集团LP(Tyco Healthcare Group LP)，美国纽约水城(Watertown,NY,USA))测量核心(鼓膜)温度。
主观效应
视觉模拟量表(VAS，图14，表S5)呈现为100mm水平线(0-100％)，从左侧的“根本不”标记为右侧的“极端”。如“亲密感”、“健谈”、“开放”、“专注”、“思考速度”和“信任”的主观效应是双向的(±50mm)。在LSD或安慰剂施用之前和之后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9和10h应用VAS。
在急性药物效应结束时施用5维度意识状态改变(5D-ASC)量表(Dittrich,1998；Studerus等人,2010)，以回顾性地评定峰值药物反应。描述意识改变的主要子量表是海洋般无边无际感(OB)、自我解离焦虑(AED)、幻象重建(VR)(图16)。
基因分型
使用QIAamp DNA血液迷你试剂盒(Qiagen，瑞士洪布雷希蒂孔)和自动QIAcube系统从全血中提取基因组DNA。使用商业TaqMan SNP基因分型测定(LuBio Science，瑞士卢塞恩)进行SNP基因分型。测定了以下SNP和相应的等位基因：HTR1A rs6295(测定：C_11904666_10)、HTR1B rs9296(测定：C_2523534_20)、HTR2A rs6313(测定：C_3042197_1_)、CYP1A2*1F rs762551(测定：C_8881221_40)、CYP2B6 rs3745274(测定：C_7817765_60)、CYP2C9*2(rs1799853，测定：C_25625805_10)、CYP2C9*3(rs1057910，测定：C_27104892_10)、CYP2C19*2rs4244285(测定：C_25986767_70)、CYP2C19*4(rs28399504，测定：C_30634136_10)、CYP2C19*17(rs12248560，测定：C_469857_10)、CYP2D6*3(rs35742686，测定：C_32407232_50)、CYP2D6*4(rs3892097，测定：C_27102431_D0，和rs1065852，测定：C_11484460_40)、CYP2D6*6(rs5030655，测定：C_32407243_20)、CYP2D6*9(rs5030656，测定：C_32407229_60)、CYP2D6*10(rs1065852)、CYP2D6*17(rs28371706，测定：C_2222771_A0，和rs16947，测定：C_27102425_10)、CYP2D6*29(rs59421388，测定：C_3486113_20)、和CYP2D6*41(rs28371725，测定：C_34816116_20，和rs16947)。使用TaqMan拷贝数测定(Hs04502391_cn)确定CYP2D6基因缺失(等位基因*5)和重复/倍增(等位基因*xN)。CYP2D6的活性得分根据确立的指南进行分配(Caudle等人,2020；Crews等人,2012；Gaedigk等人,2008；Hicks等人,2015；Hicks等人,2013)。为了观察CYP2D6功能性对LSD的药代动力学和药效学作用的明显影响，将受试者划分为非功能性CYP2D6(PM，活性得分＝0)和功能性CYP2D6(活性得分>0)。使用华法林的相对代谢活性产生CYP2C9的活性得分(Gage等人,2008；Hashimoto等人,1996)。遗传上确定的CYP1A2活性可诱导性与受试者的吸烟状态相结合(每天>5支香烟＝吸烟者；rs762551AA ＝可诱导的)(Sachse等人,1999；Vizeli等人,2017)。预测的CYP2C19中间代谢型(IM)包括CYP2C19*1/*2和CYP2C19*2/*17，强代谢型(EM)包括CYP2C19*1/*1，以及UM包括CYP2C19*17/*17和CYP2C19*1/*17(Hicks等人,2013)。样品中未鉴定出CYP2С19PM。对于CYP2B6，测定了活性降低的SNP rs3745274(516G>T，CYP2B6*6或CYP2B6*9，测定：C_7817765_60)。CYP2D6和CYP2C9分类的等位基因频率分别示于图11和图12(表S2和表S3)中。所有测试的SNP频率与等位基因频率聚合器(Allele Frequency Aggregator，ALFA)项目数据库是可比的，并且在图13(表S4)中列出(L.Phan,2020)。
统计分析
所有数据均采用R语言和统计计算环境进行分析(R核心团队(R Core Team),2019)。为了测试基因型效应，使用单因素方差分析(ANOVA)比较了LSD的药代动力学参数或效应(ΔLSD-安慰剂)，其中基因型为组间因素。数据显示为每项研究的实际值和z得分，因为实际值可能因跨研究可能不均匀的基因型分布而产生偏差。
由于未发现性别或体重与药物暴露(LSD AUC∞)之间的相关性(图2，S1)，因此未针对性别或体重校正统计量。如图2所示，边远的个体被鉴定为非功能性CYP2D6。为了最小化异常值和相关非正态数据分布对参数统计学的影响，通过非参数统计学(威尔科克森符号秩检验和克鲁斯卡尔-沃利斯检验)针对CYP2D6功能性对LSD的药代动力学和效应的影响来确认结果。在每项研究中，对LSD AUC∞值进行z归一化。点颜色表示男性(深蓝色)或女性(红色)参与者。实心点表示非功能性CYP2D6基因型。性别或体重对血浆中LSD的浓度没有相关影响。
显著性水平设置为p<0.05。对于多次测试未对药代动力学分析中的P值进行校正，因为先验地提出了关于某些酶活性(即CYP2D6)的影响的假设。为了分析血清素受体SNP(rs6295、rs6296和rs6313)，使用SNP的加性基因型模型进行了主要分析。进行隐性或显性模型分析，其结果仅当加性模型显著时才报告。在血清素受体基因型分析中，通过包括LSDAUC∞z得分作为协变量来解释可由代谢酶差异引起的LSD血浆浓度差异。
结果
与安慰剂相比，LSD在所有量表上都产生了显著的急性主观效应，并且导致血压、心率和体温中度升高(图14，表S5)。性别或体重差异并没有相关联地改变LSD效应的药代动力学(图2)。
CYP基因型对LSD药代动力学和急性效应的影响
CYP2D6功能显著影响LSD的药代动力学和急性效应(图3-图5，表1a-1c，和图1)。具体地，遗传上分类为CYP2D6 PM(非功能性)的受试者显示出LSD在血浆中的更高暴露(图1)，如与功能性CYP2D6携带者相比由在统计学上显著更大的AUC∞和AUC10值所证明的(图3，表1a)。在图1中，阴影区域标记了平均值的标准误差。CYP2D6非功能性(N＝7)和功能性(N＝74)受试者分别接受(平均值±SD)100±30μg LSD和98±35μg LSD的剂量。与功能性CYP2D6酶相比，在具有非功能性的受试者中的半衰期和AUC值均显著增加。另外，与功能性CYP2D6受试者相比，CYP2D6 PM还具有与代谢减慢相一致的更长T1/2值(图3，表1a)，而LSD的Cmax没有受到显著影响。此外，与功能性CYP2D6受试者相比，CYP2D6 PM中的O-H-LSD AUC∞值更大(图4，表1b)，与对LSD浓度的影响平行，并表明向O-H-LSD的转化独立于CYP2D6。对于100μgLSD剂量施用的隔室建模显示，CYP2D6 PM与功能性受试者的LSD AUC∞和Cmax值分别为：24169±13112与13819±6281pg/mL*h(F1,79＝13.8；p<0.001)和2369±891与2061±999pg/mL(F1,79＝0.62；p＝0.43)(图1)。当对所有CYP2D6基因型活性得分组进行分析时，更低的CYP2D6活性还与显著更高的LSD暴露相关(图17，表S6)。
与对LSD的药代动力学的影响(图1)一致，与功能性CYP2D6受试者相比，CYP2D6 PM展现出对LSD的急性主观反应的明显更长的持续时间(图5，表1c)和显著更大的心智改变(图6，表1d)。具体地，与功能性CYP2D6受试者相比，在PM中总5D-ASC、AED子量表(包括离身、控制和认知受损、以及焦虑)和VR子量表(包括复杂和基本意像、以及感知意义改变)的评级显著增加(图6，表1d)。CYP2D6基因型对于对LSD的自主性反应没有相关影响(图5，表1c)。
与CYP2D6相比之下，其他CYP(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP2C9)的遗传多态性对LSD的药代动力学或者主观或自主性效应没有相关影响(图17-图22，表S7a-表S7b和表S8a-表S8c)。
5-HT受体基因型对于对LSD的反应的影响
图7-图9(表2a-表2c)示出了5-HT受体基因的多态性(HTR1A、HTR1B和HTR2A)对于对LSD的急性主观和自主性反应的影响。5-HT受体基因多态性即HTR2A rs6313和HTR1Ars6295显示出对5D-ASC的影响很小。两个HTR2Ars6313 A等位基因的携带者在5D-ASC总得分(F1,78＝5.88，p<0.05)和AED子量表(F1,78＝5.16，p<0.05)中的评级低于G等位基因携带者的评级。HTR1A rs6295 G等位基因的纯合携带者在5D-ASC总得分和VR子量表上的评级低于C等位基因的携带者的评级(分别为F1,78＝6.87，p<0.05和F1,78＝7.75，p<0.01)。生命参数不受此处研究的任何基因型的影响。
研究结果的解释
这是检查遗传多态性对人体内LSD的药代动力学和急性效应的影响的首次分析。
主要发现是CYP2D6的遗传多态性显著影响LSD的药代动力学，随后影响主观效应。这允许测试CYP2D6基因以预测个体中LSD的理想剂量并减少药物过量和相关不良效应(如焦虑)的新型用途。
另外，5-HT受体基因的常见突变还对LSD诱导的急性心智改变产生了微弱的影响，从而允许进一步或单独定义个体中LSD的理想剂量。然而，与CYP2D6基因相比，这种效应调节的影响和程度更弱。
LSD在人体中几乎完全代谢，并且只有少量的母体药物(约1％)在尿液中排出(Dolder等人,2015)。在人肝微粒体和人肝S9级分方面的体外研究指示CYP酶在LSD代谢中的作用(Luethi等人,2019；Wagmann等人,2019)。具体地，CYP2D6参与LSD的N-去甲基化生成nor-LSD(Luethi等人,2019)。这个研究提供了新型体内证据，表明CYP2D6参与了人体内LSD的代谢，并且具体地遗传多态性影响人体内对LSD的代谢和急性反应两者。人体内血浆nor-LSD浓度大多数情况下太低，即使用高灵敏方法也无法测量(Steuer等人,2017)。然而，在具有非功能性CYP2D6基因型的个体中，发现LSD和O-H-LSD血浆浓度均增加，这与CYP2D6在nor-LSD而非O-H-LSD的形成中的作用一致。因此，CYP2D6是LSD降解的关键角色，但不是其主要代谢物O-H-LSD形成的关键角色。
在有或没有选择性CYP2D6抑制的情况下使用LSD的药物间相互作用研究中，可以进一步研究CYP2D6的作用。这也是令人感兴趣的，因为LSD可以治疗性地用于患有精神障碍并使用血清素再摄取抑制剂治疗的患者，该血清素再摄取抑制剂也可以充当CYP2D6抑制剂(主要是氟西汀和帕罗西汀)。因此，本发明可以通过在算法内或由应用本发明的本领域技术人员添加关于具有CYP2D6抑制或诱导潜力的药物的共同使用的信息来进一步完善。
至于其他CYP酶，CYP2C19参与体外nor-LSD的形成(Wagmann等人,2019)。然而，在这个研究中，未发现其基因型对LSD的药代动力学有影响，并且显现不需要调整LSD的剂量。
此外，据报道CYP2C9和CYP1A2促成LSD的羟基化生成O-H-LSD(Luethi等人,2019；Wagmann等人,2019)。CYP2C9还催化N-脱乙基化生成麦角酸单乙酰胺(LAE)(Wagmann等人,2019)。然而，在这个研究中，在人体内没有观察到CYP2C9基因型对LSD的药代动力学的影响。至于CYP1A2，迄今尚未鉴定出常见的功能丧失多态性。然而，在具有常见SNPrs762551A/A基因型的受试者中，与C/A和C/C基因型相比，通过吸烟可诱导CYP1A2(Sachse等人,1999)。因此，CYP1A2活性可诱导性与受试者的吸烟状态相结合(每天>5支香烟＝吸烟者)。在一项类似的MDMA药物遗传学研究中，与吸烟更少和/或具有非可诱导多态性的受试者相比，在每天吸6-10支香烟并具有CYP1A2的可诱导基因型的受试者中发现更高的MDA水平(MDMA的次要代谢物)(Vizeli等人,2017)。在当前研究中，未发现CYP1A2基因型/吸烟者状态对LSD的药代动力学的影响。然而，这个研究中只有入组的五名受试者同时满足吸烟者和具有可诱导CYP1A2基因型的要求。因此，该数据没有表明基于CYP1A2基因型调整LSD的剂量。
代谢酶对LSD的药物遗传学影响显现非常相似于MDMA。对于两种精神活性物质LSD和MDMA，只有CYP2D6的多态性似乎实质上影响药代动力学和主观效应(Vizeli等人,2017)。然而，因为MDMA抑制CYP2D6及其自身的代谢(即自身抑制)，所以CYP2D6基因型变异的影响是有限的并且仅在施用后的前2小时期间MDMA效应开始期间是明显的(Schmid等人,2016)。
相比之下，对于LSD，CYP2D6基因型调节在消除阶段期间后期显现变得更加相关，并增加了LSD的AUC和半衰期及其效应持续时间(而不是吸收和早期效应峰值)。CYP2D6 PM显示比具有功能性CYP2D6酶的个体多大约75％的总药物暴露(更大的AUC值)。仅存在不显著的高大约15％的平均峰浓度。因此，由AUC∞反映的总药物暴露主要由峰值后减少的消除决定。这种模式也可以在LSD的主观效应方面看到。虽然不同CYP基因型之间VAS峰值效应没有差异，但反映全天心智的主观变化的5D-ASC评级显示出取决于CYP2D6功能性的明显差异。非功能性CYP2D6组报告整体意识状态发生了更大的变化，特别是对离身、控制和认知受损、焦虑、复杂意像、基本意像以及感知意义改变的评级更高。
对于对LSD的急性主观反应的遗传效应是临床上相关的，因此本发明在实践中可用于且可有效调整剂量并部分解决易受伤害受试者中的过量给药的问题。
在健康受试者和患者中进行的几项研究发现，急性主观体验的程度和质量与致幻剂(包括LSD)的长期影响之间存在关联(Griffiths等人,2008；Griffiths等人,2016；Roseman等人,2017；Ross等人,2016；Schmid&Liechti,2018)。通常，更大的由物质诱导的OB和更多的神秘型效应可能与更有益的长期效应相关。具体地，关于此分析中使用的5D-ASC评级量表，更大的急性的由赛洛西宾诱导的OB和更低的AED得分预测抑郁症患者在5周时更好的治疗结局，而VR得分没有显著影响(Roseman等人,2017)。
对于对LSD(200μg)的急性反应存在相同的预测模式，在患有焦虑障碍的患者中施用LSD后2或5周，OB阳性、AED阴性、无VR得分与对抑郁症、焦虑和整体心理困扰的有益影响相关联(Liechti个人交流)。
考虑到CYP2D6 PM主要在AED和VR而不是OB得分上显示出更高的LSD诱导评级，因此预期这些受试者具有整体更具挑战性的急性体验(即更多的急性焦虑)和可能降低的治疗效果。
包括基因分型在内的本发明预期在经历LSD辅助疗法的患者中特别有用。基于本发明的发现，可以预期CYP2D6 PM受益于比在功能性CYP2D6个体中使用的剂量低大约50％的剂量。基于本发明的数据和方法的这一直接结果与以下观察结果一致：200μg LSD的更高剂量与100μg相比，不会导致5D-ASC上更高的OB评级，但增加了AED和焦虑(Holze等人,2021b)。
在本发明被进一步开发以及实施时，本发明可能需要一些修改。即使使用在安慰剂对照研究中接受LSD的健康人受试者的最大可用样本进行开发，但样本量仍然相对较小。尽管样本大小足以检测功能上非常不同的基因型(即CYP2D6)的影响，但是用于开发本发明的样本可能太小而无法检测更小的效应调节。
此外，CYP3A4可以在LSD的代谢中发挥作用，但多态性很少(Werk&Cascorbi,2014)。因此，对于CYP3A4基因分型是没有用的，但是可以使用和添加表型分型作为本发明的修改或扩展。
当考虑伴随使用的药物与LSD之间的药物间相互作用时，本发明也是有用的。在使用LSD之前，应停用CYP2D6抑制剂，并留出足够的时间使酶再生(长达两周)。可替代地，在CYP2D6抑制剂的存在下，基于本发明的发现，LSD的剂量应减少50％。
总之，这是检查遗传多态性对人体内LSD的药代动力学和急性效应的影响的首个研究。CYP2D6的遗传多态性对LSD的药代动力学和随后对主观效应有显著影响。对于其他CYP，未观察到对LSD的药代动力学或对于对LSD的反应的影响。另外，5-HT受体基因的常见突变弱调节LSD的主观效应。
在整个申请中，将包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份以及专利号进行援引。下面列出了这些出版物的完整引文。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过援引特此并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。
已经以示例性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语意在具有说明性词语的性质，而非限制性的。
显而易见地，能够根据以上传授内容进行本发明的很多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内可以用不同于特定描述的方式来实践本发明。
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Claims (14)

1.一种在患者治疗中给药LSD的方法，该方法包括以下步骤：
在使用选自由LSD、其类似物、其衍生物及其盐组成的组的组合物之前评估该患者的遗传特征；
基于患者遗传学向该患者施用该组合物；以及
在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定CYP和血清素受体的遗传变体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定CYP26D的多态性。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述施用步骤进一步定义为与在功能性CYP2D6个体中的剂量相比，在具有非功能性CYP2D6的患者中施用50％剂量。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定5HTR1A rs6295和5HTR2Ars6313基因型。
6.一种确定LSD的优选剂量的方法，该方法包括以下步骤：
确定患者的代谢或/和遗传标记；
基于代谢和遗传活性(药物遗传学)调整选自由LSD、其类似物、其衍生物及其盐组成的组的组合物的剂量，
向该患者施用该组合物的剂量；以及
在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述确定步骤进一步定义为评估患者的CYP2D6活性和/或评估5HTR1Ars6295和5HTR2Ars6313基因型。
8.如权利要求7所述的方法，其中如果CYP26D活性差或不存在，则所述调整步骤进一步定义为调整该剂量至在具有功能性CYP26D情况下的剂量的50％。
9.如权利要求6所述的方法，其中该代谢活性与酶消化有关。
10.如权利要求6所述的方法，其中药理活性与激活或结合受体有关。
11.一种基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法，该方法包括以下步骤：
评估患者中具有CYP2D6抑制潜力的伴随药物；
评估患者的CYP2D6活性；
向该患者施用选自由LSD、其类似物、其衍生物及其盐组成的组的组合物；以及
在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
12.如权利要求11所述的方法，其中这些伴随药物是血清素再摄取抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括在所述施用步骤之前停止用该血清素再摄取抑制剂治疗的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述停止步骤在所述施用步骤之前进行长达两周。
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