JP2023524764A - Ｌｓｄ、シロシビン、又は他のサイケデリック薬の急性の情動効果プロフィールを向上させるためのｍｄｍａ治療 - Google Patents

Abstract

エンパソーゲン／エンタクトゲンを用いて個人におけるポジティブな精神状態を誘発し、個人にサイケデリック薬を投与し、サイケデリック薬へのポジティブな反応を向上させることによって、サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法。同じ剤形中にエンタクトゲン／エンパソーゲンとセロトニン作動性のサイケデリック薬とを含む、又は、併用療法スケジュール内で別の組成物として投与される、組成物。内因性モノアミンの放出を誘発し、その後５－ＨＴ２Ａ受容体を刺激することによって、サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法。【選択図】図１

Description

発明の背景
１．技術分野
本発明は、サイケデリック薬の情動効果及び治療効果を向上させる組成物及び方法に関する。

２．背景技術
ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミド、図１Ａ）は、不安、うつ病、嗜癖、パーソナリティ障害、及びその他のものを含めた多くの適応症の精神療法を補助するために使用することができ、また、群発頭痛、及び片頭痛、及びその他のものなどの他の障害を治療するために使用することもできる（Passie et al., 2008；Hintzen et al., 2010；Nichols, 2016；Liechti, 2017）。

ＬＳＤの急性の主観的効果は、ほとんどのヒトにおいて、大抵、ポジティブである（Schmid et al., 2015；Carhart-Harris et al., 2016；Dolder et al., 2016；Dolder et al., 2017；Holze et al., 2019a）。しかし、使用されるＬＳＤの用量、ＬＳＤを使用する人物の性格特性（一式）、設定環境、及び他の因子に応じて、多くのヒトにおいて、ＬＳＤのネガティブな主観的効果（不安）も存在する。急性のネガティブな精神的効果のリスクは、ヒトにおけるサイケデリック薬物の使用の主な問題である。ＬＳＤによって補助される精神療法において生じる場合の不安は、患者と治療する医師との両方にとって重大な問題となり得る。急性の不安は、患者を非常に苦しませることに加えて、うつ病を有する患者における好ましくない長期転帰と関連している（Roseman et al., 2017）。さらに、サイケデリック薬によって補助される治療中の不安反応は、追加的指導、治療専門家のより大きい従事、治療期間延長、及び急性の精神的、さらには薬理学的介入を必要とする可能性がある。したがって、第一の安全性の懸念は、身体的有害作用ではなく精神的有害作用に関する（Nichols, 2016；Nichols et al., 2018）。いくつかの研究が、よりポジティブな体験が、サイケデリック薬のより大きい長期的治療効果を予測するものであることを示したので、サイケデリック薬への全般的なポジティブな急性の反応の誘発は、重要である（Garcia-Romeu et al., 2015；Griffiths et al., 2016；Ross et al., 2016）。健康な対象であっても、ＬＳＤを含めたサイケデリック薬へののポジティブな急性の反応は、幸福に対する、より大きいポジティブな長期的効果に関連することが示されている（Griffiths et al., 2008；Schmid et al., 2018）。

中等度の予期不安は、薬物の効果の開始の当初には一般的である（Studerus et al., 2012）。１６人の健康なヒトにおける研究では、０．２ｍｇのＬＳＤの投与後、２人の対象において顕著な不安が観察された。この不安は、思考コントロールの喪失、脱身体化、及び自己喪失の恐怖に関連しており（Schmid et al., 2015）、シロシビンについても同様に記載された（Hasler et al., 2004）。悪い薬物効果（薬物投与後のいずれかの時点での０～１００％スケールの５０％以上）が、０．２ｍｇの高用量のＬＳＤ後の１６人の対象うちの９人（５６％）において、及び中等量の０．１ｍｇ用量のＬＳＤ後の２４人の対象うちの３人（１２．５％）において確認された（Dolder et al., 2017）。同様に、別の研究は、０．１ｍｇのＬＳＤの投与後の２４人の対象うちの７人（２９％）における一過性の悪い薬物効果を報告した（Holze et al., 2019a）。これらのネガティブな主観的薬物効果は、一過性であり、全員が他の又はほぼ同じ時点で良い薬物効果も報告された対象において生じたとはいえ、ネガティブな反応は、問題である。ネガティブな薬物効果に対処するための１つの解決法は、サイケデリック薬の用量を低下させることであるが、これは、良い薬物効果も少なくとも部分的に低下させるであろう。用量最適化が実施されており、０．１ｍｇのＬＳＤが、ほとんどの対象において、０．２ｍｇのＬＳＤと比較してより好ましい急性効果プロフィールを有する用量であり得る。

ＬＳＤに対するネガティブな反応をもたらす重要な因子は、ＬＳＤ反応の開始前及び反応中の気分の状態である。以前に発表された研究は、サイケデリック薬シロシビンの投与前の前向きな気分が、シロシビンに対する、よりポジティブな、したがって、おそらくより有益な治療反応と正に相関することを示した。具体的には、間接的気分評価スケール（adjective mood rating scale）（ＡＭＲＳ）における、より大きい活性及び情動的興奮性は、シロシビン使用後のより大きい大洋感覚（oceanic boundlessness）を予測した（Studerus et al., 2012）。シロシビンに応答した、より大きい大洋感覚は、シロシビンのより大きい抗うつ長期的効果と関連している（Roseman et al., 2017）。この情報に基づくと、サイケデリック薬の投与前又は投与中の前向きな気分を増進させることは、ネガティブな効果プロフィールに対するポジティブな効果プロフィールを改善することが期待され得る。

サイケデリック薬投与での患者治療成果を最適化することができる、良い薬物効果を増進しつつ患者治療成果を損なう可能性がある悪い薬物効果を低下させる方法の必要性が依然として存在する。

発明の概要
本発明は、エンパソーゲン／エンタクトゲンを用いて個人におけるポジティブな精神状態を誘発し、個人にサイケデリック薬を投与し、サイケデリック薬へのポジティブな反応を向上させることによって、サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法を提供する。

本発明は、同じ剤形中にエンタクトゲン／エンパソーゲンとセロトニン作動性のサイケデリック薬とを含む、又は、併用療法スケジュール内で別の組成物として投与される、組成物を提供する。

本発明はまた、内因性モノアミンの放出を誘発し、その後５－ＨＴ２Ａ受容体を刺激することによって、サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法を提供する。

本発明はまた、サイケデリック薬治療前に患者の気分を高揚させることによって、患者を治療する方法を提供する。

図面の説明
添付の図面に関して考慮される場合の以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるようになることから、本発明の他の利点は、容易に理解される。

ＬＳＤの化学構造である。 ＭＤＭＡの化学構造である。 あらゆる薬物効果を示すグラフである。 良い薬物効果を示すグラフである。 悪い薬物効果を示すグラフである。 不安を示すグラフである。 主観的な薬物の高揚効果を示すグラフである。 悪心を示すグラフである。 視覚認知の変化を示すグラフである。 共感覚（音によって影響を受ける視覚認知）を示すグラフである。 時間の認知の変化を示すグラフである。 自我崩壊を示すグラフである。 情動的であるという主観的感情に対する効果を示すグラフである。 幸福であるという主観的感情に対する効果を示すグラフである。 口数が多いことに対する効果を示すグラフである。 開放的であることに対する効果を示すグラフである。 信頼の評価に対する効果を示すグラフである。 親近感を覚えることの評価に対する効果を示すグラフである。 独りでいたいと思うことの対象評価を示すグラフである。 他の人と一緒にいたいと思うことの対象評価を示すグラフである。 外向性／内向性の評価を示すグラフである。 ５Ｄ－ＡＳＣメインスケールスコア評価を示すグラフである。 ５Ｄ－ＡＳＣサブスケール評価を示すグラフである。 収縮期血圧を示すグラフである。 拡張期血圧を示すグラフである。 心拍数を示すグラフである。 体温を示すグラフである。

発明の詳細な説明
本発明は、医学的（主に精神医学的）状態の治療におけるサイケデリック薬の急性の主観的（情動的、治療的）作用を増進する（質的にポジティブに向上させる）方法を提供する。より具体的には、本発明は、個人におけるポジティブな精神状態を誘発し、個人にサイケデリック薬を投与し、サイケデリック薬へのポジティブな反応を向上させることによって、サイケデリック薬のポジティブな急性且つ長期の治療効果を増進する方法を提供する。本発明の全般的目標は、サイケデリック薬に対するネガティブな急性の主観的効果反応に対するポジティブな急性の主観的効果反応を向上させる（すなわち、良い薬物効果を向上させ、悪い薬物効果を低下させる）ことである。この方法は、サイケデリック薬投薬使用のあらゆる適応症に使用することができ、典型的には、サイケデリック薬使用後のポジティブな体験が、例えば（限定されないが）うつ病、不安、生命を脅かす疾患に関連する不安、強迫性障害、パーソナリティ障害、及び嗜癖を含めた精神障害における長期的効果を予測する適応症に適用される。

本明細書で使用される「悪い薬物効果」は、限定はされないが、不安、恐怖、体のコントロールを失う恐怖、不安－自我崩壊、脱身体化、思考のコントロールが損なわれる恐怖、パラノイア、パニック、ネガティブな思考、グルーミング、「どん底（nadir）」効果、又はサイケデリック薬を使用する研究において健康な対象又は患者によって自己評価される場合の概してネガティブな急性の薬物効果、及びその組み合わせなどの、サイケデリック薬のあらゆる望まれていない効果を指す。

本明細書で使用される「良い薬物効果」は、限定はされないが、良い薬物効果、薬物嗜好、大洋感覚、一体化（unity）の体験、スピリチュアルな（spiritual）体験、幸福状態、洞察性、一貫性、神秘的体験、神秘的種類の効果、前向きな気分、時間／空間の超越、表現不可能なこと（ineffability）、幸福、信頼、愛の感情、感情開放、至高体験、及びその組み合わせなどの、サイケデリック薬のあらゆる所望される効果を指す。

本明細書で使用される「治療成果」は、サイケデリック薬療法が使用され、物質の急性効果よりも長く持続する、障害のあらゆる変化（改善）を指す。例えば、サイケデリック薬を用いて急性的に誘発される良い薬物効果は、サイケデリック薬の急性の効果を超えて、うつ病を有し且つサイケデリック薬で治療された患者におけるうつ病を改善することが公知である。

最も好ましくは、ポジティブな精神状態を誘発するステップは、エンパソーゲン／エンタクトゲン又は３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）様化合物、例えば、限定はされないが、ＭＤＭＡ（図１Ｂ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、３，４，－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）、メフェドロン、メチロン、３－ＭＭＣ、その同族体、その類似体、又は同様のＭＤＭＡ型の急性の主観的効果プロフィールをもたらす新規の化合物若しくはプロドラッグを、個人に投与することによって達成される。同様のＭＤＭＡ型の急性の主観的効果プロフィールを提供するあらゆる他の化合物も、使用することができる。ＭＤＭＡは、以前から、活性化及び情動的興奮の増大を含めた幸福の状態を誘発することが示されており（Hysek et al., 2011；Hysek et al., 2014b）、この情動的状態は、サイケデリック薬に対するより良い反応と関連することが公知である（Studerus et al., 2012）。ＭＤＭＡはまた、ＬＳＤ体験を容易にする及び予期不安を軽減させることが期待される、信頼の感情、共感の増大、及びリラクゼーションを誘発する（Hysek et al., 2014b；Schmid et al., 2014）。ＭＤＭＡは、好ましくは、２０～２００ｍｇの用量で投与される。ＭＤＭＡの作用機序は、以下に記載される。

本発明の方法に使用されるサイケデリック薬は、限定はされないが、シロシビン、サイロシン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、他のフェネチルアミン若しくはトリプタミンサイケデリック薬、その塩、その類似体、又はそのプロドラッグ、又はその同族体であり得る。あらゆる好適な用量を使用することができ、いくつかの例を、以下に提供する。サイケデリック薬の作用機序は、以下に記載される。

ＬＳＤによって補助される治療／精神療法に一般的に使用される用量は、０．１～０．２ｍｇである。０．１ｍｇという用量は、ある代表的研究において、８．５±２．０時間（平均±ＳＤ）（範囲：５．３～１２．８時間）持続する、ヒトにおける主観的効果を生じた（Holze et al., 2019a）。「あらゆる薬物効果」の視覚的アナログスケール（Visual Analog Scales）（ＶＡＳ）によって評価された、主観的反応の開始及び消失の時間は、それぞれ（平均±ＳＤ）０．７±０．２時間（範囲０．３～１．０時間）及び９．１±２．０時間（範囲：６．０～１３．２時間）であった（Holze et al., 2019a）。ＬＳＤの主観的ピーク効果までの時間は、２．５±０．６時間（範囲１．６～４．３時間）である（Holze et al., 2019a）。他の研究では、ＬＳＤ効果は、同様に、０．１ｍｇ用量の投与後に８．２±２．１時間（範囲：５～１４時間）、及び０．２ｍｇ用量の投与後に１１．６±１．７時間（範囲：７～１９．５時間）持続した（Dolder et al., 2017）。ＬＳＤの主観的ピーク効果までの時間は、２．５±０．６時間（範囲１．６～４．３時間）である（Holze et al., 2019a）。不安は、大抵、経口投与製剤の投与の１～４時間後のＬＳＤのピーク効果中に生じる（Dolder et al., 2017；Holze et al., 2019a）。

ＭＤＭＡは、ＬＳＤよりも短い時間にわたって、その前向きな気分効果を生じる（Holze et al., 2019b）。経口投与後のＭＤＭＡ効果の開始は、（平均±ＳＤ）３３±２４分に起こり、ピーク効果は、ＭＤＭＡ投与の１．６±０．８時間後に到達する。主観的効果の持続期間は、４．２±１．３時間である（Vizeli et al., 2017）。

本発明では、ＭＤＭＡは、サイケデリック薬を投与する前に、投与するのと同時に、又はそれほど典型的ではないが投与した後に、又はさらには使用されることとなる製剤の薬物動態に応じて前と後に投与することができる。ＬＳＤを使用する一実施例では、ＬＳＤと同時の且つ両物質の経口投与を使用する投与を仮定すると、ＭＤＭＡ効果は平均すると３３分後に、ＬＳＤの効果は平均すると４２分後に開始する。その後、ＭＤＭＡ及びＬＳＤピーク効果には、それぞれ１．６時間及び２．５時間で到達する。したがって、本発明によって主に意図される通り、ＭＤＭＡ効果は、不安を回避又は軽減することを意図して、潜在的に抗し難いサイケデリック薬反応の開始前及び開始中に達成することとなる。ＭＤＭＡ効果は、サイケデリック薬反応に対して加法的又は劣加法的であると予測される。重要なことに、ＬＳＤに対する主観的反応は、さらに高用量のＭＤＭＡ（１２５ｍｇ）の反応と比較して、中等用量のＬＳＤ（０．１ｍｇ）でさえ明らかに顕著である（Holze et al., 2019b）。したがって、両物質の主観的効果は、ＬＳＤ単独の主観的効果を実質的に超えることは予測されないが、質は異なる（全体的によりポジティブ）。一方の物質単独の投与と比較して、わずかに高い自律神経系効果が予測されるが、全体的反応は、ＭＤＭＡと組み合わせた、より強力に刺激する物質の組み合わせ使用に関するデータに基づくと、劣加法的又は多くとも加法的であると予想される（Hysek et al., 2014a）。

本発明の文脈において使用される可能性がある典型的な用量は、ＭＤＭＡ：２０～２００ｍｇ及びＬＳＤ ０．０５～０．３ｍｇであり、１００ｍｇのＭＤＭＡ及び０．１ｍｇのＬＳＤの用量が、実施例１に示される通りに使用されることとなる平均的且つ典型的な用量である。ＭＤＭＡ効果は、サイケデリック薬に対する反応ほど長くは持続しないであろうことが予測される。したがって、ＭＤＭＡは、サイケデリック薬へのよりポジティブな反応及び薬物投与の最大６時間後までの不安の低下をもたらすこととなることが予測される。それ以降、サイケデリック薬の効果は、そのピーク反応と比較して実質的に低く、さらに３～６時間かけて低下することとなる。最初の６時間の間のサイケデリック薬へのよりポジティブな反応が、その後の時間の間の不安の低下ももたらすこととなる可能性がある。

さらに、ＭＤＭＡと、シロシビンなどの他のより短時間作用性のサイケデリック薬との使用は、２種の物質の作用の、より揃えられた持続期間をもたらすことができる。具体的には、シロシビンの作用の持続期間は、４～６時間であり（Passie et al., 2008；Griffiths et al., 2016）、ＭＤＭＡの持続時間と同様である。シロシビンと組み合わせる場合、ＭＤＭＡは、シロシビンの前に、シロシビンと同時に、又はシロシビンの後に投与することもできるが、本発明の目的では、投与は、シロシビンの前又はシロシビンと共に行うこととなる。静脈内ＤＭＴ又は吸入ＤＭＴなどの非常に短時間作用性のサイケデリック薬（Strassman et al., 1994a；Strassman et al., 1994b；Strassman, 1996；Gallimore et al., 2016；Timmermann et al., 2019）と組み合わせる場合、ＭＤＭＡの投与は、ＤＭＴ効果が開始する時に、所望される前向きな気分効果を十分に達成するために、ＤＭＴの１～２時間前に行うことができる。その後、ＭＤＭＡに対する反応は、短時間作用性のサイケデリック薬（ＤＭＴ）の反応よりも長く持続することができる。

機構的には、サイケデリック薬は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。ＬＳＤは、５－ＨＴ２Ａ受容体だけでなく、５－ＨＴ２Ｂ／Ｃ、５－ＨＴ１、及びＤ１－３受容体も強力に刺激する（Rickli et al., 2016）。ＬＳＤは、主として５－ＨＴ２Ａ受容体の刺激を介して、ヒトにおけるそのサイケデリック薬効果を誘発する（Kraehenmann et al., 2017；Preller et al., 2017；Barrett et al., 2018）。サイロシン、すなわちシロシビンの活性な代謝産物は、５－ＨＴトランスポーター（ＳＥＲＴ）を阻害するのに対し、ＬＳＤは、Ｄ１－３受容体を刺激するが、ＳＥＲＴと相互作用しない（Rickli et al., 2016）。ＬＳＤとは対照的に、シロシビン及びメスカリンは、Ｄ２受容体に対する親和性を示さない。ＬＳＤの強力なドパミン作動性受容体アゴニスト特性は、ＬＳＤ効果の遅延と関連しており、これは、他の幻覚薬とはおそらく異なり、おそらく、より覚醒剤様である（Mittman et al., 1991；Marona-Lewicka et al., 2005；Marona-Lewicka et al., 2007；Nichols, 2016）。ＬＳＤ、並びにトリプタミンＤＭＴ及びサイロシンは、セロトニン５－ＨＴ１受容体での強力な作動薬であるのに対し、メスカリンなどの他の幻覚薬は、この受容体で低効力を呈する（Rickli et al., 2016）。サイケデリック薬の作用における５－ＨＴ１受容体の役割を明確に実証している臨床研究はない（Strassman, 1996；Nichols, 2016）が、物質間の違いは存在し得る。シロシビンによるＳＥＲＴ阻害（Rickli et al., 2016）及びセロトニンの増大は、シロシビンが使用される場合の悪心及び嘔吐を含めた、ＳＥＲＴとの相互作用を有しない他のサイケデリック薬と比較してより大きいセロトニン作動性毒性と関連している可能性がある。メスカリンは、同様の濃度範囲で、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ１Ａ、及びアドレナリン作動性α２Ａ受容体に結合する（Rickli et al., 2016）。これらの分子的違いすべてが、主観的効果に、また意識の変化に影響を及ぼすかどうかは、ヒトではまだ研究されておらず、これは、シロシビンに対するＬＳＤの利益に関連するあらゆる主張をより十分に実証するために、さらに探究される必要があるであろう（進行中の研究）。ＭＤＭＡは、主に、セロトニン及びノルエピネフリン、及び比較的程度は低いがドパミンの放出因子として作用する（Verrico et al., 2007；Simmler et al., 2013）。アンフェタミンと比較して、ＭＤＭＡの典型的な気分 効果は、大部分は５－ＨＴ系の活性化に起因し得る（Liechti et al., 2000b；Liechti et al., 2000c；Liechti et al., 2000a；Liechti et al., 2001；Tancer et al., 2003；Farre et al., 2007；Hysek et al., 2012；Hysek et al., 2014b；Schmid et al., 2014；Bershad et al., 2016a；Dolder et al., 2018）。オキシトシンの放出も、ＭＤＭＡの前向きな気分効果に寄与する可能性がある （Hysek et al., 2014b；Kirkpatrick et al., 2014；Bershad et al., 2016b；Ramos et al., 2016；Vizeli et al., 2018）。したがって、サイケデリック薬単独の投与と比較して、ＭＤＭＡの添加は、モノアミン及びオキシトシンの放出をもたらす。サイケデリック薬に対する特徴的且つ仮定されるよりポジティブな全体的気分反応をもたらすのは、ＭＤＭＡのこの追加的な薬理学的効果である。ＬＳＤとの併用治療の場合、ＭＤＭＡは、ＬＳＤに対する遅い反応中（ここでは、そのドパミン作動性の遅い効果が優勢であり得る）ではなく、ピーク反応時に作用する可能性がある（Mittman et al., 1991；Marona-Lewicka et al., 2005；Marona-Lewicka et al., 2007；Nichols, 2016）。したがって、ＭＤＭＡ－ＬＳＤの組み合わせでは、最初にＭＤＭＡの作用を通して、さらに、後にＬＳＤの直接的作用によって、ドパミン作動性活性が生じ得る。ＭＤＭＡ－シロシビンの組み合わせの場合、遅い段階は存在せず、効果は、ＭＤＭＡ－ＬＳＤの組み合わせと比較して概して短いことが予測されるが、それ以外に体験の質においては比較的同様である。シロシビンは、およそ４～６時間作用する（Passie et al., 2008；Griffiths et al., 2016）。したがって、その作用の持続期間は、ＭＤＭＡの持続期間と同様である（Vizeli et al., 2017）。サイケデリック薬とは対照的に、ＭＤＭＡ型の物質は、ドパミンよりもセロトニンの放出を優先して、内因性モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、及びドパミン）の放出を誘発する。どちらの機構も十分に記載及び特徴付けられているが、本発明は、（サイケデリック薬による）直接的な５－ＨＴ２Ａ受容体刺激に、（ＭＤＭＡ型の物質効果を追加することによって）セロトニン及びドパミンの放出を追加することが、サイケデリック薬のネガティブな気分に対するポジティブな気分効果プロフィールを増強し、その治療的可能性を向上させることとなることを示す。

したがって、本発明はまた、内因性モノアミンの放出を誘発し、その後５－ＨＴ２Ａ受容体を刺激することによって、サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法を提供する。

本発明はまた、サイケデリック薬治療前に患者の気分を高揚させることによって、患者を治療する方法を提供する。エンパソーゲン／エンタクトゲンを投与することは、前向きな気分を提供することによって、患者の気分を高揚させる。前向きな気分は、ポジティブな急性効果を増大させ、ネガティブな急性効果を低下させることによって提供することができる。

本明細書で使用される「ポジティブな急性効果」は、主として、良い薬物効果の主観的評価の増大を指し、薬物嗜好、幸福、信頼、愛の感情、開放状態、大洋感覚、一体化の体験、スピリチュアルな体験、幸福状態、洞察性、あらゆる神秘的種類の体験、及びポジティブに体験されるサイケデリック薬効果の評価、並びに不安を伴わずに体験される場合の自我崩壊の様相も含まれ得る。

本明細書で使用される「ネガティブな急性効果」は、主として、悪い薬物効果、不安、及び恐怖の主観的評価を指し、不安－自我崩壊の評価の増大、又は急性パラノイアの記述、又はパニック及び不安の状態（他の人によって観察される場合）がさらに含まれ得る。

ＭＤＭＡ及びサイケデリック薬は、ある投薬スケジュールにおける別の時点で個人に投与される別の剤形中にあってもよいし、又はサイケデリック薬の急性効果の前又は急性効果と共にＭＤＭＡ効果をもたらすという所望される効果を実現するために、異なる放出プロフィールを有する同じ剤形中にあってもよい。したがって、本発明は、同じ剤形中にＭＤＭＡとサイケデリック薬とを含む組成物を提供する。これらの化合物は、同じ治療セッション内で投与される別の剤形中にあってもよいことを理解するべきである。

本発明の方法は、実施例１によって示される通り、ＭＤＭＡと同時投与される場合の、サイケデリック薬を用いる、同じ用量のサイケデリック薬単独と比較して全般的なよりポジティブな効果を提供する。この方法はまた、急性の体験をよりポジティブにするためのＭＤＭＡと同時使用することによって、通常はより大きい有害作用（不安）と関連するであろうが低用量よりも大きい長期的効果も生じるであろう、より高い用量のサイケデリック薬の使用を可能にする。こうした組み合わせ使用に適した個人は、１）過去にネガティブな体験を受けた人物、２）よりネガティブな反応と関連することが公知の形質特性を有する人物、及び３）以前の治療における無反応により、より高い用量のサイケデリック薬を必要としている人物である。

本発明の化合物は、個々の患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与のスケジューリング、患者の年齢、性別、体重、及び医師に公知の他の因子を考慮して、適正診療規範に従って投与及び調薬される。したがって、本明細書の目的での薬学的に「有効な量」は、当技術分野で公知である通りのこうした考慮によって決定される。この量は、限定はされないが、生存率向上又はより迅速な回復、又は症状の改善若しくは消失、及び当業者によって適切な尺度として選択される他の指標を含めた、向上を達成するのに有効でなければならない。

本発明の方法では、本発明の化合物は、様々な様式で投与することができる。これは、化合物として投与することができ、単独で、又は薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクルと組み合わせた活性な成分として投与することができることに留意するべきである。これらの化合物は、経口的に、皮下に、又は非経口的に（静脈内、及び鼻腔内投与、並びに髄腔内及び注入技術が含まれる）投与することができる。化合物の植込みも有用である。治療される患者は、温血動物、特に、ヒトを含めた哺乳類である。薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクル、並びに植込み担体は、一般に、本発明の活性な成分とは反応しない、不活性な、非毒性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤、又は被包材料を指す。

用量は、単一用量、又は数日に分けられる複数の単一用量であり得る。治療は、一般に、疾患過程の長さ及び薬物有効性及び治療される患者の種と釣り合う長さを有する。

本発明の化合物が非経口的に投与される場合、これは、一般に、注射可能な単位剤形（液剤、懸濁剤、乳剤）に製剤化されることとなる。注射に適した医薬製剤には、滅菌水溶液又は分散、及び滅菌注射可能溶液又は分散への再構成のための滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、好適なそれらの混合物、及び植物油を含有する、溶媒又は分散媒であり得る。

適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。非水性ビヒクル、例えば綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、又はラッカセイ油、及びエステル、例えばミリスチン酸イソプロピルも、化合物組成のための溶媒系として使用することができる。さらに、抗菌性保存剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝液を含めた、組成物の安定性、無菌性、及び等張性を増進する様々な添加剤を添加することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいであろう。注射可能な医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらすことができる。しかし、本発明によれば、使用されるいずれのビヒクル、希釈剤、又は添加剤も、化合物と適合性がなければならないであろう。

滅菌注射可能溶液は、本発明を実施する際に利用される化合物を、所望される通り、様々な他の成分と共に、必要とされる量の適切な溶媒に組み込むことによって調製することができる。

本発明の薬理学的製剤を、様々なビヒクル、補助剤、添加剤、及び希釈剤などの任意の適合性のある担体を含有する注射可能製剤で、患者に投与することもできるし；又は本発明で利用される化合物を、徐放性の皮下植込み錠又は標的化送達システム、例えばモノクローナル抗体、ベクターによる送達、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアの形態で、患者に非経口的に投与することもできる。本発明で有用な送達システムの例には、５，２２５，１８２；５，１６９，３８３；５，１６７，６１６；４，９５９，２１７；４，９２５，６７８；４，４８７，６０３；４，４８６，１９４；４，４４７，２３３；４，４４７，２２４；４，４３９，１９６；及び４，４７５，１９６が挙げられる。他の多くのこうした植込み錠、送達システム、及びモジュールは、当業者に周知である。

本発明を、以下の実験例を参考にして、さらに詳細に説明する。これらの例は、例示のみの目的で提供され、別段の指定がない限り、限定的であることが意図されない。したがって、本発明は、以下の例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

実施例１：臨床研究：健康な対象におけるＬＳＤへの反応に対するＭＤＭＡ同時投与の効果（ＬＳＤ－ＭＤＭＡ研究）
この研究は、組み合わせられたＬＳＤ／ＭＤＭＡ体験と純粋なＬＳＤ体験との間の（純粋なＭＤＭＡ及びプラセボ対照条件も含まれる）質的な情動的違いを決定した。ＬＳＤ－ＭＤＭＡ条件下の対象が、単独で投与されたＬＳＤと比較して、楽しい主観的効果の増大（「良い薬物効果」、「信頼」、及び「開放状態」の増大、並びに、ＶＡＳにおけるより少ない「悪い薬物効果」及び「不安」［ＶＡＳにおける良い／悪い薬物効果の比］）、一般的な幸福の増大（ＡＭＲＳにおける）、ＯＢ増大及び不安／ＡＥＤ軽減（５Ｄ－ＡＳＣにおけるＯＢ／ＡＥＤスケール比）を体験するであろうことが仮定された。ＬＳＤとＭＤＭＡとの組み合わせ投与は、単独で投与されたＭＤＭＡと比較して心血管パラメータを有意に上昇させないであろうことが予測された。

材料及び方法
研究設計：この研究は、４つの条件：（１）０．１ｍｇ ＬＳＤ、（２）１００ｍｇ ＭＤＭＡ、（３）０．１ｍｇ ＬＳＤ＋１００ｍｇ ＭＤＭＡ、（４）プラセボを用いる、単一施設の無作為化された二重盲検のクロスオーバー設計を使用した。研究日は、翌朝（薬物投与の２４時間後）の、後の一回の測定を用いる、１４時間の研究日を包含していた。各対象は、少なくとも１０日によって隔てられた４×１４時間の研究セッションに参加した。研究物質は、研究開始前に無作為方式で各参加者に割り当てられた、あらかじめ調製されたバイアル（ＬＳＤ）及びカプセル（ＭＤＭＡ）で投与した。プラセボバイアル（アルコールのみを含有）及びプラセボカプセル（マンニトールのみを含有）は、適切な盲検を確実にするために、活性な物質を含有するものと同一の外見であった。

参加者：予備研究には、健康な対象（男性及び女性）が含まれていた。選択基準は、以下であった：２５歳～６５歳の年齢；ドイツ語の十分な理解；研究に関連する手順及びリスクの理解；プロトコルを厳守する意思があること、及び同意書の署名；研究中に違法な向精神物質の摂取を控える意思があること；研究セッションの前の晩から研究日の最後までキサンチンベースの液体を絶つこと；物質投与後４８時間以内に重機を操作する意思がないこと；研究参加を通してダブルバリア避妊を使用する意思があること；及び１８～２９ｋｇ／ｍ２のボディ・マス・インデックス。除外基準は、以下であった：慢性又は急性の医学的状態；現在又は以前の主要精神障害；第一度近親者における精神病性障害又は双極性障害；高血圧（＞１４０／９０ｍｍＨｇ）又は低血圧（ＳＢＰ＜８５ｍｍＨｇ）；２０回を超える又は過去２か月以内のいずれかの時点での幻覚誘発物質使用（大麻は含まれない）；妊娠又は現在の母乳育児；別の臨床試験への参加（現在又は過去３０日以内）；研究医薬品の効果を妨げる可能性がある医薬品の使用；喫煙（＞タバコ１０本／日）；及びアルコール飲料の摂取（＞２０本／週）。対象は、バーゼル大学（University of Basel）のウェブサイトに表示された広告を介して募集した。概して大学生が含まれていた。バーゼル大学病院（University Hospital of Basel）の臨床研究部（Department of Clinical Research）に設置されたAmbulatory Study Centerで、スクリーニング来診及びセッションを実施した。

スクリーニング手順：対象を、研究医によって検査した。基本的健康は、病歴、身体診察、心電図、体重及び血液化学及び血液学分析の決定を含めた一般健康診断によって確認した。さらに、ＤＳＭ－Ｖについての半構造化臨床面接（Wittchen et al., 1997）を使用して、対象をスクリーニングし、自己の又は第一度近親者の（急性の又は過去の）第１軸主要精神障害、又は薬物依存の病歴を有する人を除外した。さらに、「自己スクリーニング前駆症状（Self-screening Prodrome）」（Kammermann et al., 2009）を使用して精神病傾向の早期検出を確実にした。第１軸主要精神障害には、嗜癖障害も含まれる。

インフォームドコンセント：事前に書面の参加者情報を通じて、対象に、研究手順及び関連するリスクについての情報を与えた。

研究手順：
心理測定評価：
主観的効果質問票（Subjective Effects Questionnaire）（視覚的アナログスケール（Visual Analog Scales）、ＶＡＳ）：ＶＡＳを繰り返し使用して、時間経過に伴う意識の主観的変化を評価した。左側に「まったくそうではない」、右側に「非常に」と記した１００ｍｍの水平線として、単一のスケールを与えた。以下のＶＡＳ項目を使用した：「あらゆる薬物効果」、「良い薬物効果」、「悪い薬物効果」、「高揚した」、「不安」、「悪心」、「視覚の変化」、「見えるものに音が影響を及ぼすように思われる」、「時間感覚の変化」、「自分自身と自分の周囲との間の境界があいまいであるように思われる」、「私は情動的である」、「口数が多い」、「開放的」、「信頼」、及び「私の関心は内向き／外向きである」。スケールは、物質投与の前に、及び物質投与の後に繰り返して適用された。

５次元変性意識状態（5-Dimensional Altered States of Consciousness）（５Ｄ－ＡＳＣ）：５次元変性意識状態（５Ｄ－ＡＳＣ）スケールは、９４項目からなる視覚的アナログスケールである（Dittrich, 1998；Studerus et al.、2010）。この手段は、気分、不安、現実感喪失、離人感、知覚の変化、聴覚変化、及び覚醒状態低下を評価する、５項目のメインスケール及びより新しい１１項目のサブスケールを含有する。このスケールは、十分に実証されている（Studerus et al., 2010）。５Ｄ－ＡＳＣスケールは、セッションの最後に１回適用され、対象は、研究セッション中に体験したピーク変化を遡及的に評価するように指示された。スケールの各項目は、０～１００ｍｍ ＶＡＳ上にスコア化する。５Ｄ－ＡＳＣのサブスケールへの個々の項目の帰属を、（Dittrich, 1998；Studerus et al., 2010）に従って、図６Ａ～６Ｂに示した通りに分析した。このスケールは、各試験セッションの最後に１回適用された。

自律神経系尺度：血圧、心拍数、及び体温は、ベースラインで、また、セッション全体を通して繰り返して記録した。血圧（収縮期及び拡張期）並びに心拍数は、自動オシロメトリック装置を用いて測定した。体温は、耳式体温計を用いて測定した。

有害作用（愁訴のリスト）：愁訴のリスト（ＬＣ）は、身体的及び全般的不快感を測定する包括的スコアを提供する６６項目からなる（Zerssen, 1976）。ＬＣリストは、全セッションを通した愁訴に関して、セッションの最後に適用された。

この研究には、本明細書には論述していない追加の結果が含まれていた。

物質調製及び品質管理：ＭＤＭＡは、２５ｍｇの分析的に純粋なＭＤＭＡ塩酸塩とマンニトール充填剤とを含有するカプセルとして調製した。１００ｍｇの用量のＭＤＭＡは、２５ｍｇの４つのカプセルから構成されていた。ＬＳＤは、１ｍｌのエタノール中に１００μｇの分析的に純粋なＬＳＤ（Lipomed AG, Arlesheim, Switzerland）を含有する経口溶液として調製した。すべての物質の製剤＋適合するプラセボは、ＧＭＰガイドラインに従って、ＧＭＰ設備（Apotheke Dr. Hysek, Biel, Switzerland）によって調製した。ＬＳＤ－プラセボ溶液は、エタノールのみから構成され、ＭＤＭＡ－プラセボカプセルは、マンニトールのみから構成されていた。すべてのプラセボは、同じＧＭＰ設備によって調製し、適切な盲検を確実にするために、真薬（verum）調製物と同一の外見であった。この研究は、ダブルダミー設計を使用した。対象は、４通りの研究日のそれぞれに、ＭＤＭＡ真薬と共にＬＳＤ真薬、ＭＤＭＡ真薬と共にＬＳＤプラセボ、ＭＤＭＡプラセボと共にＬＳＤ真薬、又はＭＤＭＡプラセボと共にＬＳＤプラセボを与えられた。無作為化、包装、ラベル付け、及び安定性試験を含めた品質管理（ＱＣ）は、ＧＭＰ設備によって取り扱った。対象、及びセッションを監督するのに従事する研究人員は、比較される治療順序に対して盲検化された。

臨床研究の結果
臨床研究から得られた実施例データを示す。データは、全研究を完了し、且つＬＳＤ単独、ＭＤＭＡ単独、及びＭＤＭＡとＬＳＤを一緒にの効果の直接的対象内比較を可能にするそれぞれ４つすべての治療条件で投与された、２人の健康なヒト対象の試料において観察された平均値である。

ＶＡＳ上での急性効果
ＭＤＭＡ、ＬＳＤ、及びＭＤＭＡ－ＬＳＤは、あらゆる薬物効果の評価に対して、比較可能なピークをもたらした。予測された通り、ＬＳＤの効果は、ＭＤＭＡの効果よりも長く持続した。ＭＤＭＡ－ＬＳＤ効果は、ＬＳＤ単独の効果と同等に長く又はＬＳＤ単独の効果よりもわずかに長く持続した（図２Ａ）。

すべての実薬治療は、同様の強度の良い薬物効果を生じた。しかし、良い薬物効果は、ＬＳＤ後により長く持続し、ＭＤＭＡ－ＬＳＤ後に最も高く残存した。したがって、最も安定した且つ持続される良い薬物反応は、ＭＤＭＡ－ＬＳＤ後に観察された（図２Ｂ）。

ＬＳＤは、効果開始時と、投与の２４０分後までに、やや小さい主観的な悪い薬物効果及び不安を生じた。ＭＤＭＡ単独も、主観的な悪い薬物効果の評価を穏やかに増大させたが、これは、投与の３００～６６０分後の、急性の薬物効果の後であった。重要なことに、ＭＤＭＡ－ＬＳＤ後に、悪い薬物効果は報告されなかった（図３Ａ）。したがって、ＭＤＭＡは、ＬＳＤに伴う悪い薬物効果を低下させた。同様に、ＬＳＤは、薬物効果開始時に中等度の不安を生じ、この効果は、ＭＤＭＡによって低下し、ＭＤＭＡ－ＬＳＤ条件では該当する不安はもたらされなかった（図３Ｂ）。

ＭＤＭＡとＬＳＤとの組み合わせは、ＭＤＭＡ又はＬＳＤ単独と比較して、より頑強な且つより長く持続する自己報告の高揚の感情を誘発した（図４Ａ）。ＬＳＤは、単独で与えられた場合に限るが、薬物効果開始時の中等度の悪心を誘発した（図４Ｂ）。

ＬＳＤとＭＤＭＡ－ＬＳＤは、比較可能な視覚認知の変化（図５Ａ）及び共感覚（音が視覚認知に影響を及ぼすこと）（図５Ｂ）を誘発した。

ＬＳＤとＭＤＭＡ－ＬＳＤは、ＬＳＤ単独と比較してＭＤＭＡ－ＬＳＤ後に、より頑強な且つより長く持続する可能性がある、比較可能な時間の認知の変化及び自我崩壊の同様の体験を誘発した（図６Ａ及び６Ｂ）。

ＭＤＭＡは、典型的には、より情動的であるという感情及び幸福の感情を誘発する。ＭＤＭＡと組み合わせられた場合、ＬＳＤは、ＬＳＤ単独と比較して、わずかに大きい情動性の感情（図７Ａ）及びかなり大きい幸福（図７Ｂ）をもたらした。

図８Ａに示す通り、特に投与の後の最初の２４０分の間、ＭＤＭＡは、口数が多いという評価を増大させ、ＬＳＤは、口数の多さを低下させる。組み合わせられた場合、単一の物質のこれらの逆の効果は、それほど顕著ではなくなる（図８Ａ）。

ＭＤＭＡは、開放状態という評価を増大させる。これは、ＬＳＤ単独が、より低い開放状態の増大をもたらすにもかかわらず、ＭＤＭＡがＬＳＤと共に与えられた場合にも当てはまる（図８Ａ）。したがって、ＬＳＤ体験は、ＭＤＭＡと組み合わせられた場合、よりＭＤＭＡ様且つよりエンパソーゲン的となる。

ＭＤＭＡは、信頼の感情及び開放状態を増大させる（図９Ａ及び９Ｂ）。ＭＤＭＡ－ＬＳＤは、ＬＳＤ単独と比較して、より大きい信頼及び開放状態という評価をもたらした（図９Ａ及び９Ｂ）。

ＭＤＭＡ又はＬＳＤ又はＭＤＭＡ－ＬＳＤ投与後、対象は、独りでいたいと思うのではなく、他の人と一緒にいたいと思っていた。この効果は、薬物条件の間で比較可能であった（図１０Ａ及び１０Ｂ）。

ＬＳＤ単独は、内向性又は外向性の程度に対する効果を有しなかった。ＭＤＭＡ－ＬＳＤは、ＬＳＤ単独と比較して、より大きい外向性を生じた（図１１）。

５Ｄ－ＡＳＤ上での急性効果
ＬＳＤ及びＭＤＭＡ－ＬＳＤは、５Ｄ－ＡＳＣのメイン（図１２）及びサブスケール（図１３）上での、比較可能な程度の意識の変化を誘発した。重要なことに、幸福の感情は、ＬＳＤ単独と比較して、ＭＤＭＡ－ＬＳＤ後に、より大きい傾向があった（図１３）。一貫して、脱身体化及び不安を含めたＬＳＤのネガティブな効果は、ＭＤＭＡ同時投与によって低下した（図１３）。

バイタルサイン
ＭＤＭＡ－ＬＳＤは、収縮期及び拡張期血圧を、ＭＤＭＡ又はＬＳＤ単独よりもわずかに大きく、より長い時間、上昇させた（図１４Ａ及び１４Ｂ）。ＭＤＭＡ－ＬＳＤは、ＬＳＤ単独に対して、心拍数及び体温に対する比較可能な効果を生じた（図１５Ａ及び１５Ｂ）。

有害作用（ＬＣスコア）
総平均ＬＣスコアは、プラセボ、ＭＤＭＡ、ＬＳＤ、及びＭＤＭＡ－ＬＳＤによって、それぞれ５、１２、１８、及び１２に増大した。したがって、ＭＤＭＡ－ＬＳＤは、ＬＳＤ単独と比較して、急性の愁訴の、より少ない平均数をもたらす。

本出願全体を通して、米国特許を含めた様々な刊行物が、著者及び年及び番号による特許によって、参照として引用される。これらの刊行物についての完全な引用を、以下に列挙する。これらの刊行物及び特許の開示の全体を、本発明が属する先行技術をより十分に説明するために、参照によって本出願に組み込む。

本発明は、例示的方式で記載しており、使用されている専門用語は、限定ではなく、説明の用語の性質を持っているものとすることが理解されよう。

明らかに、上述の教示に照らして本発明の多くの改変及び変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明を、具体的に記載されている以外に実行することができることが理解されよう。

参照文献
１．Barrett FS, Preller KH, Herdener M, Janata P, Vollenweider FX (2018). Serotonin 2A Receptor Signaling Underlies LSD-induced Alteration of the Neural Response to Dynamic Changes in Music. Cereb Cortex 28: 3939-3950.
２．Bershad AK, Miller MA, Baggott MJ, de Wit H (2016a). The effects of MDMA on socio-emotional processing: does MDMA differ from other stimulants? J Psychopharmacol 30: 1248-1258.
３．Bershad AK, Weafer JJ, Kirkpatrick MG, Wardle MC, Miller MA, de Wit H (2016b). Oxytocin receptor gene variation predicts subjective responses to MDMA. Soc Neurosci 11: 592-599.
４．Carhart-Harris RL, Kaelen M, Bolstridge M, Williams TM, Williams LT, Underwood R, et al. (2016). The paradoxical psychological effects of lysergic acid diethylamide (LSD). Psychol Med 46: 1379-1390.
５．Dittrich A (1998). The standardized psychometric assessment of altered states of consciousness (ASCs) in humans. Pharmacopsychiatry 31 (Suppl 2): 80-84.
６．Dolder PC, Schmid Y, Mueller F, Borgwardt S, Liechti ME (2016). LSD acutely impairs fear recognition and enhances emotional empathy and sociality. Neuropsychopharmacology 41: 2638-2646.
７．Dolder PC, Muller F, Schmid Y, Borgwardt SJ, Liechti ME (2018). Direct comparison of the acute subjective, emotional, autonomic, and endocrine effects of MDMA, methylphenidate, and modafinil in healthy subjects. Psychopharmacology 235: 467-479.
８．Dolder PC, Schmid Y, Steuer AE, Kraemer T, Rentsch KM, Hammann F, et al. (2017). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lysergic acid diethylamide in healthy subjects. Clin Pharmacokinetics 56: 1219-1230.
９．Farre M, Abanades S, Roset PN, Peiro AM, Torrens M, O’Mathuna B, et al. (2007). Pharmacological interaction between 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and paroxetine: pharmacological effects and pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther 323: 954-962.
１０．Gallimore AR, Strassman RJ (2016). A model for the application of target-controlled intravenous infusion for prolonged immersive DMT psychedelic experience. Front Pharmacol doi: 10.3389/fphar.2016.00211.
１１．Garcia-Romeu A, Griffiths RR, Johnson MW (2015). Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev 7: 157-164.
１２．Griffiths R, Richards W, Johnson M, McCann U, Jesse R (2008). Mystical-type experiences occasioned by psilocybin mediate the attribution of personal meaning and spiritual significance 14 months later. J Psychopharmacol 22: 621-632.
１３．Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, et al. (2016). Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: a randomized double-blind trial. J Psychopharmacol 30: 1181-1197.
１４．Hasler F, Grimberg U, Benz MA, Huber T, Vollenweider FX (2004). Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study. Psychopharmacology 172: 145-156.
１５．Hintzen A, Passie T (2010). The pharmacology of LSD: a critical review. edn. Oxford University Press: Oxford.
１６．Holze F, Duthaler U, Vizeli P, Muller F, Borgwardt S, Liechti ME (2019a). Pharmacokinetics and subjective effects of a novel oral LSD formulation in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 85: 1474-1483.
１７．Holze F, Vizeli P, Muller F, Ley L, Duerig R, Varghese N, et al. (2019b). Distinct acute effects of LSD, MDMA, and D-amphetamine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology.
１８．Hysek CM, Simmler LD, Ineichen M, Grouzmann E, Hoener MC, Brenneisen R, et al. (2011). The norepinephrine transporter inhibitor reboxetine reduces stimulant effects of MDMA (“ecstasy”) in humans. Clinical pharmacology and therapeutics 90: 246-255.
１９．Hysek CM, Simmler LD, Schillinger N, Meyer N, Schmid Y, Donzelli M, et al. (2014a). Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of methylphenidate and MDMA administered alone and in combination. Int J Neuropsychopharmacol 17: 371-381.
２０．Hysek CM, Simmler LD, Nicola V, Vischer N, Donzelli M, Kraehenbuehl S, et al. (2012). Duloxetine inhibits effects of MDMA (“ecstasy”) in vitro and in humans in a randomized placebo-controlled laboratory study. PLoS One 7: e36476.
２１．Hysek CM, Schmid Y, Simmler LD, Domes G, Heinrichs M, Eisenegger C, et al. (2014b). MDMA enhances emotional empathy and prosocial behavior. Soc Cogn Affect Neurosci 9: 1645-1652.
２２．Kammermann J, Stieglitz RD, & Riecher-Rossler A (2009). Self-screen prodrome”- self-rating for the early detection of mental disorders and psychoses. Fortschr Neurol Psychiatr 77: 278-284.
２３．Kirkpatrick MG, Francis SM, Lee R, de Wit H, Jacob S (2014). Plasma oxytocin concentrations following MDMA or intranasal oxytocin in humans. Psychoneuroendocrinology 46: 23-31.
２４．Kraehenmann R, Pokorny D, Vollenweider L, Preller KH, Pokorny T, Seifritz E, et al. (2017). Dreamlike effects of LSD on waking imagery in humans depend on serotonin 2A receptor activation. Psychopharmacology 234: 2031-2046.
２５．Liechti ME (2017). Modern clinical research on LSD. Neuropsychopharmacology 42: 2114-2127.
２６．Liechti ME, Vollenweider FX (2000a). The serotonin uptake inhibitor citalopram reduces acute cardiovascular and vegetative effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’) in healthy volunteers. J Psychopharmacol 14: 269-274.
２７．Liechti ME, Vollenweider FX (2001). Which neuroreceptors mediate the subjective effects of MDMA in humans? A summary of mechanistic studies. Human psychopharmacology 16: 589-598.
２８．Liechti ME, Baumann C, Gamma A, Vollenweider FX (2000b). Acute psychological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “Ecstasy”) are attenuated by the serotonin uptake inhibitor citalopram. Neuropsychopharmacology 22: 513-521.
２９．Liechti ME, Saur MR, Gamma A, Hell D, Vollenweider FX (2000c). Psychological and physiological effects of MDMA (“Ecstasy”) after pretreatment with the 5-HT(2) antagonist ketanserin in healthy humans. Neuropsychopharmacology 23: 396-404.
３０．Marona-Lewicka D, Nichols DE (2007). Further evidence that the delayed temporal dopaminergic effects of LSD are mediated by a mechanism different than the first temporal phase of action. Pharmacology, biochemistry, and behavior 87: 453-461.
３１．Marona-Lewicka D, Thisted RA, Nichols DE (2005). Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis. Psychopharmacology 180: 427-435.
３２．Mittman SM, Geyer MA (1991). Dissociation of multiple effects of acute LSD on exploratory behavior in rats by ritanserin and propranolol. Psychopharmacology 105: 69-76.
３３．Nichols DE (2016). Psychedelics. Pharmacological reviews 68: 264-355.
３４．Nichols DE, Grob CS (2018). Is LSD toxic? Forensic science international 284: 141-145.
３５．Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A (2008). The pharmacology of lysergic acid diethylamide: a review. CNS Neurosci Ther 14: 295-314.
３６．Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Staempfli P, et al. (2017). The fabric of meaning and subjective effects in LSD-induced states depend on serotonin 2A receptor activation Curr Biol 27: 451-457.
３７．Ramos L, Hicks C, Caminer A, Couto K, Narlawar R, Kassiou M, et al. (2016). MDMA (‘Ecstasy’), oxytocin and vasopressin modulate social preference in rats: A role for handling and oxytocin receptors. Pharmacology, biochemistry, and behavior 150-151: 115-123.
３８．Rickli A, Moning OD, Hoener MC, Liechti ME (2016). Receptor interaction profiles of novel psychoactive tryptamines compared with classic hallucinogens. European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology 26: 1327-1337.
３９．Roseman L, Nutt DJ, Carhart-Harris RL (2017). Quality of acute psychedelic experience predicts therapeutic efficacy of psilocybin for treatment-resistant depression. Front Pharmacol 8: 974.
４０．Ross S, Bossis A, Guss J, Agin-Liebes G, Malone T, Cohen B, et al. (2016). Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol 30: 1165-1180.
４１．Schmid Y, Liechti ME (2018). Long-lasting subjective effects of LSD in normal subjects. Psychopharmacology 235: 535-545.
４２．Schmid Y, Hysek CM, Simmler LD, Crockett MJ, Quednow BB, Liechti ME (2014). Differential effects of MDMA and methylphenidate on social cognition. J Psychopharmacol 28: 847-856.
４３．Schmid Y, Enzler F, Gasser P, Grouzmann E, Preller KH, Vollenweider FX, et al. (2015). Acute effects of lysergic acid diethylamide in healthy subjects. Biol Psychiatry 78: 544-553.
４４．Simmler L, Buser T, Donzelli M, Schramm Y, Dieu LH, Huwyler J, et al. (2013). Pharmacological characterization of designer cathinones in vitro. Br J Pharmacol 168: 458-470.
４５．Strassman RJ (1996). Human psychopharmacology of N,N-dimethyltryptamine. Behav Brain Res 73: 121-124.
４６．Strassman RJ, Qualls CR (1994a). Dose-response study of N,N-dimethyltryptamine in humans: I. Neuroendocrine, autonomic, and cardiovascular effects. Archives of general psychiatry 51: 85-97.
４７．Strassman RJ, Qualls CR, Uhlenhuth EH, Kellner R (1994b). Dose-response study of N,N-dimethyltryptamine in humans: II. Subjective effects and preliminary results of a new rating scale. Archives of general psychiatry 51: 98-108.
４８．Studerus E, Gamma A, Kometer M, Vollenweider FX (2012). Prediction of psilocybin response in healthy volunteers. PLoS One 7: e30800.
４９．Tancer M, Johanson CE (2003). Reinforcing, subjective, and physiological effects of MDMA in humans: a comparison with d-amphetamine and mCPP. Drug and alcohol dependence 72: 33-44.
５０．Timmermann C, Roseman L, Schartner M, Milliere R, Williams LTJ, Erritzoe D, et al. (2019). Neural correlates of the DMT experience assessed with multivariate EEG. Sci Rep 9: 16324.
５１．Verrico CD, Miller GM, Madras BK (2007). MDMA (ecstasy) and human dopamine, norepinephrine, and serotonin transporters: implications for MDMA-induced neurotoxicity and treatment. Psychopharmacology 189: 489-503.
５２．Vizeli P, Liechti ME (2017). Safety pharmacology of acute MDMA administration in healthy subjects. J Psychopharmacol 31: 576-588.
５３．Vizeli P, Liechti ME (2018). Oxytocin receptor gene variations and socio-emotional effects of MDMA: A pooled analysis of controlled studies in healthy subjects. PLoS One 13: e0199384.
５４．Wittchen HU, Wunderlich U, Gruschwitz S, & Zaudig M (1997) SKID-I: Strukturiertes Klinisches Interview fuer DSM-IV. Hogrefe-Verlag: Goettingen.
５５．Zerssen DV (1976) Die Beschwerden-Liste. Muenchener Informationssystem. Psychis: Muenchen.

Claims (28)

1. サイケデリック薬のポジティブな効果を向上させる方法であって：
   エンパソーゲン／エンタクトゲンを用いて個人におけるポジティブな精神状態を誘発するステップと；
   前記個人にサイケデリック薬を投与するステップと；
   前記サイケデリック薬へのポジティブな反応を向上させるステップと
   を含む方法。
2. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、サイケデリック薬と同じ剤形中で又は別の剤形中で投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンとサイケデリック薬が、同じ剤形中であり、且つ異なる放出プロフィールを有する、請求項２に記載の方法。
4. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、３，４，－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）、メフェドロン、メチロン、３－ＭＭＣ、その同族体、その類似体、及びそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
5. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、ＭＤＭＡであり、２０～２００ｍｇの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
6. 前記サイケデリック薬が、シロシビン、サイロシン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、フェネチルアミン若しくはトリプタミンサイケデリック薬、その塩、その類似体、そのプロドラッグ、及びその同族体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
7. 前記サイケデリック薬が、ＬＳＤであり、０．０５～０．３ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の方法。
8. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、サイケデリック薬を投与する前、サイケデリック薬を投与するのと同時、サイケデリック薬を投与した後、及びサイケデリック薬を投与する前と後からなる群から選択される時点で投与される、請求項１に記載の方法。
9. 前記サイケデリック薬が、短時間作用性のサイケデリック薬であり、前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、短時間作用性のサイケデリック薬の１～２時間前に投与される、請求項１に記載の方法。
10. 前記個人が、うつ病、不安、生命を脅かす疾患に関連する不安、強迫性障害、パーソナリティ障害、及び嗜癖からなる群から選択される精神障害を有する、請求項１に記載の方法。
11. 前記向上ステップが、不安、恐怖、体のコントロールを失う恐怖、不安－自我崩壊、脱身体化、思考のコントロールが損なわれる恐怖、パラノイア、パニック、ネガティブな思考、グルーミング、どん底効果、及びその組み合わせからなる群から選択される悪い薬物効果を低下させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記向上ステップが、薬物嗜好、大洋感覚、一体化の体験、スピリチュアルな体験、幸福状態、洞察性、一貫性、神秘的体験、神秘的種類の効果、前向きな気分、時間／空間の超越、表現不可能なこと、幸福、信頼、愛の感情、感情開放、至高体験、及びその組み合わせからなる群から選択される良い薬物効果を向上させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、投与の最大６時間後まで不安を軽減させる、請求項１に記載の方法。
14. 同じ剤形中にエンパソーゲン／エンタクトゲンとサイケデリック薬とを含む組成物。
15. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンと前記サイケデリック薬が、異なる放出プロフィールを有する、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、３，４，－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）、メフェドロン、メチロン、３－ＭＭＣ、その同族体、その類似体、及びそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
17. 前記エンパソーゲン／エンタクトゲンが、ＭＤＭＡであり、２０～２００ｍｇの用量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記サイケデリック薬が、シロシビン、サイロシン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、フェネチルアミン若しくはトリプタミンサイケデリック薬、その塩、その類似体、そのプロドラッグ、及びその同族体からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
19. 前記サイケデリック薬が、ＬＳＤであり、０．０５～０．３ｍｇの用量で存在する、請求項１８に記載の組成物。
20. サイケデリック薬のポジティブな治療効果を向上させる方法であって：
    内因性モノアミンの放出を誘発するステップと、
    ５－ＨＴ_２Ａ受容体を刺激するステップと
    を含む方法。
21. 前記誘発ステップが、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、３，４，－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）、メフェドロン、メチロン、３－ＭＭＣ、その同族体、その類似体、及びそのプロドラッグからなる群から選択されるエンパソーゲン／エンタクトゲンを投与することによって達成される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記刺激ステップが、シロシビン、サイロシン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、フェネチルアミン若しくはトリプタミンサイケデリック薬、その塩、その類似体、そのプロドラッグ、及びその同族体からなる群から選択されるサイケデリック薬を投与することによって達成される、請求項２０に記載の方法。
23. 良い薬物効果を向上させるステップと、悪い薬物効果を低下させるステップとをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
24. 前記良い薬物効果が、薬物嗜好、大洋感覚、一体化の体験、スピリチュアルな体験、幸福状態、洞察性、一貫性、神秘的体験、神秘的種類の効果、前向きな気分、時間／空間の超越、表現不可能なこと、幸福、信頼、愛の感情、感情開放、至高体験、及びその組み合わせからなる群から選択され、前記悪い薬物効果が、不安、恐怖、体のコントロールを失う恐怖、不安－自我崩壊、脱身体化、思考のコントロールが損なわれる恐怖、パラノイア、パニック、ネガティブな思考、グルーミング、どん底効果、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 患者を治療する方法であって、サイケデリック薬治療前に患者の気分を高揚させるステップを含む方法。
26. 前記高揚ステップが、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、３，４，－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）、メフェドロン、メチロン、３－ＭＭＣ、その同族体、その類似体、及びそのプロドラッグからなる群から選択されるエンパソーゲン／エンタクトゲンを投与することとさらに定義される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記サイケデリック薬が、シロシビン、サイロシン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、フェネチルアミン若しくはトリプタミンサイケデリック薬、その塩、その類似体、そのプロドラッグ、及びその同族体からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
28. 前記気分を高揚させるステップが、良い薬物効果、薬物嗜好、幸福、信頼、愛の感情、開放状態、大洋感覚、一体化の体験、スピリチュアルな体験、幸福状態、洞察性、神秘的種類の体験、及びポジティブに体験されるサイケデリック薬効果、自我崩壊の様相、及びその組み合わせからなる群から選択されるポジティブな急性効果を増大すること、及び悪い薬物効果、不安、恐怖、不安－自我崩壊の評価の増大、急性パラノイアの記述、パニック及び不安の状態、及びその組み合わせからなる群から選択されるネガティブな急性効果を低下させることとさらに定義される、請求項２５に記載の方法。

Images