KR20230005984A - 유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인을 제조, 동정 및 특성규명하기 위한 조성물, 시스템 및 방법 - Google Patents

유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인을 제조, 동정 및 특성규명하기 위한 조성물, 시스템 및 방법 Download PDF

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Abstract

유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인을 제조, 동정 및 특성규명하기 위한 조성물, 시스템 및 방법이 본원에 제공된다. 구체적으로 효과기 도메인을 발견 및 특성규명하기 위한 고처리량 시스템이 제공된다.

Description

유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인을 제조, 동정 및 특성규명하기 위한 조성물, 시스템 및 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 각각의 내용이 본원에 전체로서 참고문헌으로 포함된 미국 가명세서 특허출원 제63/019,706호(2020년 5월 4일 출원) 및 미국 가명세서 특허출원 제63/074,793호(2020년 9월 4일 출원)의 이익을 주장한다.
분야
유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인(effector domain)을 제조, 동정 및 특성규명하기 위한 조성물, 시스템 및 방법이 본원에 제공된다. 구체적으로 효과기 도메인을 발견 및 특성규명하기 위한 고처리량 시스템이 제공된다.
연방 후원 연구에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 계약 GM128947에 따라 정부 지원하에 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 임의의 권리를 가진다.
합성 전사 인자를 조작하기 위한 이전의 연구들은, 앞서 발견된 효과기 도메인들의 소형 툴박스(toolbox)로부터 활성화 도메인 및 억제인자 도메인을 이끌어냈다. 이 툴박스를 확대하기 위한 신규 방법이 필요하다.
유전자 발현을 활성화 및 침묵시키기 위해 효과기 도메인을 제조(generation), 동정(식별, identification) 및 특성규명(characterization) 하기 위한 조성물, 시스템 및 방법이 본원에 제공된다. 구체적으로 효과기 도메인을 발견 및 특성규명하기 위한 고처리량 시스템이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 효과기 도메인을 발견 및 특성규명하기 위한 접근법으로서, 툴박스를 많이 확대하는 고처리량 접근법이 본원에 제공된다. 이러한 도메인은 유전자 및 세포 요법, 합성 생물학 및 기능 유전체학에 사용하기 위한 전사 인자로서, 향상된 합성 전사 인자를 조작하는데 결정적인 요구사항을 충족시킨다.
몇몇 구현예에서, 효과기 도메인을 동정하기 위한 방법은 a) 각각이 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계; b) 리포터 세포를 이 도메인 라이브러리로 형질전환시키는 단계로서, 이 리포터 세포는 강력 프로모터의 제어하에 있고, 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하는, 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 이 2부분 리포터 유전자는 제제로 처리된 후, 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 억제인자 도메인에 의해 침묵될 수 있는 것인 단계; c) 세포내 단백질 및 mRNA 분해에 필요한 길이의 시간 동안 이 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계; d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계; e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계; f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트(sequencing count) 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 및 g) 단백질 도메인을 전사 억제인자로서 동정하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 효과기 도메인을 동정하기 위한 방법은 a) 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계; b) 리포터 세포를 이 도메인 라이브러리로 형질전환시키는 단계로서, 이 리포터 세포는 약 프로모터의 제어하에 있고, 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 이 2부분 리포터 유전자는 제제로 처리된 후, 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 활성인자 도메인에 의해 활성화될 수 있는 것인 단계; c) 세포내 단백질 및 mRNA 생산에 필요한 길이의 시간 동안 이 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계; d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계; e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계; f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 및 g) 단백질 도메인을 전사 활성인자로서 동정하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 방법은 리포터 세포를 제제로 중지 처리(stopping treatment)하는 단계와, 단계 d) ~ g)를 1회 이상 반복하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 구현예에서, 단계 d) ~ g)는 리포터 세포를 제제로 중지 처리한 후 적어도 48시간에 반복된다.
몇몇 구현예에서, 각각의 단백질 도메인은 80개 이하의 아미노산으로 이루어져 있다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한 야생형 단백질 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터의 단백질 도메인의 돌연변이된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 유도성 DNA 결합 도메인은 태그(tag)를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 방법은 단백질 도메인의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 구현예에서, 발현 수준은 DNA 결합 도메인상 태그의 상대적 존재 또는 부재를 측정함으로써 확정된다.
몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 적어도 3일 동안 제제로 처리된다. 몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 적어도 5일 동안 제제로 처리된다. 몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 적어도 24시간 동안 제제로 처리된다. 몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 제제로 적어도 48시간 동안 처리된다.
몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 비의 log2가, 발현이 잘 되지 않는 음성 대조군 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때(예컨대 평균보다 더 클 때), 전사 억제인자로서 동정된다.
몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 비의 log2가, 발현이 약하게 되는 음성 대조군 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때(예컨대 평균보다 더 작을 때), 전사 활성인자로서 동정된다.
이종 DNA 결합 도메인에 융합된 전사 활성인자 도메인 1개 이상, 전사 억제인자 도메인 1개 이상 또는 이의 조합을 포함하는 합성 전사 인자도 또한 본원에 제공되다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개 또는 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 896중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자는 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 2개 이상의 전사 활성인자 도메인 또는 2개 이상의 전사 억제인자 도메인을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전자 활성인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 563 ~ 664중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전자 활성인자 도메인중 적어도 1개는 표 2에 보인 것들로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 562 및 서열 번호 665 ~ 896중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 표 1, 3 또는 4중 임의의 것에 보인 것들로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 전사 활성인자 도메인 1개 이상 또는 전사 억제인자 도메인 1개 이상은 본원에 개시된 방법에 의해 동정된다.
몇몇 구현예에서, 이종 DNA 결합 도메인은 프로그래밍가능한 DNA 결합 도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, DNA 결합 도메인은 클러스터를 형성하며 규칙적으로 상호이격된 짧은 회문 반복부 연관 단백질(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats associated protein; Cas protein)로부터 유래한다. 몇몇 구현예에서, DNA 결합 도메인은 전사 활성인자 유사 효과기(TALE) 도메인으로부터 유래한다.
본원에 개시된 바와 같이, 합성 전사 인자 또는 효과기 도메인을 암호화하는 핵산도 또한 본원에 제공된다. 몇몇 구현예에서, 핵산은 유도성 프로모터의 제어하에 있다. 몇몇 구현예에서, 핵산은 조직 특이적 프로모터의 제어하에 있다. 몇몇 구현예에서, 핵산은 추가의 전사 인자 또는 효과기 도메인 적어도 1개를 암호화한다.
본원에 개시된 바와 같이, 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 조성물 또는 시스템도 또한 본원에 제공된다. 몇몇 구현예에서, 본 조성물은 합성 전사인자, 핵산, 벡터 또는 세포를 2개 이상 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본 조성물은 안내 RNA 또는 이 안내 RNA를 암호화하는 핵산을 추가로 포함한다.
뿐 아니라, 표적 유전자 적어도 1개의 세포내 발현을 조정하는 방법도 제공된다. 본 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 조성물 또는 시스템 적어도 1개를 세포에 도입하는 단계를 포함한다. 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현은, 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현 수준이, 이 표적 유전자 적어도 1개에 대한 정상 유전자 발현 수준에 비하여 증가 또는 감소할 때, 조정되는 것이다. 몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자는 Cas 단백질 DNA 결합 도메인을 포함하고, 본 방법은 안내 RNA 적어도 1개와 세포를 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 구현예에서, 세포는 시험관 내(예컨대 생체 외) 또는 대상체 내의 것이다.
몇몇 구현예에서, 유전자 적어도 2개의 유전자 발현은 조정된다.
도 1a ~ 도 1g는 핵내 국소화 단백질로부터 Pfam 주석 추가 도메인 수천개의 전사 억제인자 활성을 측정하기 위한 고처리량 보충(high-throughput recruitment)을 보여준다. 도 1a: 핵에 국소화되는 인간 단백질내 Pfam 주석 추가 도메인의 길이. 80개 이하의 아미노산으로 된 도메인은 라이브러리내 포함을 위한 용도로 선택되었다. 도 1b: 전사 억제인자를 동정하기 위한 스크리닝 개략도. 억제 리포터는 억제인자 도메인의 dox 매개 보충에 의해 침묵될 수 있는 강력 pEF 프로모터가 사용된다. 세포는 독시사이클린으로 5일 동안 처리되었으며, 온(ON) 및 오프(OFF) 상태의 세포는 자성에 의해 분리되었고, 도메인들은 서열결정되었다. dox는 제거되었고, 9일차 및 13일차에 추가 시점이 취하여졌다. 도 1c: 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체로부터의 log2 (오프:온) 비의 재현가능성이 보이며, 선택된 도메인 과는 채색하여 표시되었다. 도 1d: 5일차에 억제인자 도메인 과에 속하는 도메인의 최대 억제인자 세기(maximum repressor strength)로써 순위가 매겨진 상위 억제인자 도메인 과들의 박스플롯. 도 1e: 히트(hit) RYBP 도메인에 대한 개별 인증의 경시적 과정(유세포분석법에 의해 측정). 도 1f: 억제인자 도메인 패널에 대한 추가 인증의 경시적 과정. 도메인 길이는 둥근 괄호 안에 나열되어 있는데, 그 이유는 몇몇 도메인은 라이브러리로부터 유래한, 정확히 80개의 아미노산으로 이루어진 서열로서 테스트되었고, 또 다른 몇몇 도메인은 Pfam에 의해 도메인이라 주석 추가된 영역에 비해 더 짧게 트리밍(trimming)된 서열로서 테스트되었기 때문이다. 1000 ng/ml dox가 당일에 첨가되어, 5일차에 제거되었다. 도 1g: KRAB 효과기 도메인 집합에 대한 개별 인증 유세포분석 측정과 스크리닝 측정의 상관관계.
도 2a ~ 도 2d는 억제 KRAB 도메인이, 공동국소화되어 KAP1 보조억제인자와 결합하는, 더욱 신생인 KRAB 아연 핑거 단백질에 있음을 보여준다. 도 2a: KRAB 침묵 기능은, 이 KRAB 도메인이 원래 발견되는 KRAB 아연 핑거 단백질 아키텍쳐에서와 비교되었다. 도 2b: 유전자에 대한 가장 최근의 오르소로그(ortholog) 발견에 의해 확정되는 바에 따르면, KRAB 침묵 기능은 KRAB 아연 핑거 유전자 진화 나이(evolutionary age)와 비교되었다[이 경우, 자체의 전체 DNA 결합 아연 핑거 어레이 서열(나이는 Trono에서 2017년에 공표됨)이 이용됨]. 도 2c: KRAB 도메인은 침묵인자 또는 비침묵인자로서 범주화되었으며, 이 KRAB 도메인의 ChIP-seq 데이터세트내 게놈 국소화는 보조억제인자 KRAB 연관 단백질 1(KAP1)의 국소화와 비교되었다. 도 2d: 이 KRAB 도메인의 KRAB 아연 핑거 유전자가 보조 억제인자 KAP1과 유의미하게 상호작용하는지 여부에 의해 범주화된 KRAB 도메인들의 질량 분광광도 데이터세트내 억제 세기 분포(repression strength distribution)(Helleboid 2019). 점(dot)의 색은 KRAB 도메인 발현 수준의 5분위수이다.
도 3a ~ 도 3g는 ZNF10 KRAB 도메인의 심층 돌연변이 스캐닝이 억제인자 활성을 감소 또는 향상시키는 치환을 동정함을 보여준다. 도 3a: 심층 돌연변이 스캐닝 라이브러리는 ZNF10 유래 KRAB 도메인내 모든 단일 치환과, 연속 이중 및 삼중 치환을 포함하였다. DNA 올리고머는 코돈 선호도를 가변화함으로써 단백질 서열보다 더욱 잘 분별되도록 디자인되었다. 적색 잔기들은 야생형 서열의 것들과 상이하였다. 도 3b: 야생형의 경우에 비한, 모든 단일 및 삼중 치환 변이체의 억제인자 측정결과들은 KRAB 도메인의 개략도 아래에 보였다. 도 3c: 9일차에 인간 KRAB 도메인 모두의 다수회 서열 정렬의 서열 보존과 비교되었을 때, 억제에 대한 돌연변이의 평균적인 효과(ConSurf로 연산). 도 3d: 고처리량 측정과, 앞서 공표된 저처리량 데이터의 상관관계(상이한 세포 유형에서 CAT 검정이 이용되어 분석). 도 3e: KRAB 돌연변이체의 개별 경시적 과정은 A/B 박스 및 N 말단에서의 치환의 효과를 인증한다. 도 3f: 도 3b의 각 시점의 각각의 위치에 있어 모든 단일 치환의 분포는 야생형 효과의 분포와 비교되었다(Wilcoxon 순위합 검정). 5일차에 log10(p) -5 미만 부호표시 위치는 적색으로 채색되었으며(침묵의 매우 유의미한 감소), 5일차가 아닌 9일차에 log10(p) -5 미만 부호표시 위치는 녹색으로 채색되었고, 13일차 log10(p) 5 미만인 W8 위치는 청색으로 채색되었다(매우 유의미한 증가를 보임). 수평의 파선은 히트 역치를 보인다. 서열 보존 ConSurf 스코어는 오렌지색으로 보인다. 도 3g: 5일차에 돌연변이되어 침묵을 무력화하는 잔기는 마우스 KRAB A 박스 NMR 구조의 정돈된 영역 상에 맵핑되었다(PDB: 1v65).
도 4a 및 도 4b는 호메오도메인 억제 세기가 Hox 유전자 조직화와 공직선(colinear) 관계임을 보여준다. 도 4a: 5일차 억제 세기의 중앙값에 의한 호메오박스 유전자 과 또는 군의 순위매김. 가장 강력한 호메오도메인 억제인자를 함유하는 ANTP 군 호메오도메인과, PRD 및 LIM 군의 HOXL 및 NKL 하위 군은 개별 유전자 과로 분할되었던 반면(Holland BMC 2007), 나머지 군들은 집합되었다. 점의 색상은, HT 발현 검정에서 측정된 바와 같이, 호메오도메인 발현 수준의 5분위수이다. 도 4b: 5일차, Hox 유전자 과 유래 호메오도메인의 억제인자 세기. 화살표는 인간 Hox 좌위 4개에서 발견되는 유전자와, Hox 유전자 전사 방향에 있는 지점을 나타낸다. 회색 막대는 유전자 과들을 구분한다. Spearman의 rho값 및 p값은 모든 Hox 유전자에 걸친 유전자 번호와 억제인자 세기 사이의 관계에 대해 연산되었다. 데이터는, 5일차 서열결정 샘플들중 임의의 것에서 10 이하의 카운트를 보였던 임의의 도메인을 제거하기 위해 필터링되었다.
도 5a ~ 도 5f는, 고처리량 보충이 잠재적, 산성 및 확산성 KRAB 도메인 변이체를 포함하는 활성인자 도메인을 ZNF473에서 발견함을 보여준다. 도 5a: 활성화 도메인의 dox 매개 보충에 의해 활성화될 수 있는 약 minCMV 프로모터가 이용되는 활성화 리포터의 개략도이자, 활성화 스크리닝의 개략도. 세포 풀(pool)은 독시사이클린으로 48시간 동안 처리되었으며, 온 및 오프 상태의 세포는 ProG Dynabead와 함께 자성으로 분리되었고, 도메인은 서열결정되었다. 도 5b: 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체로부터의 log2 (오프:온) 비의 재현가능성은 채색된 공지의 활성인자 도메인 과(FOXO-TAD, Myb LMSTEN, TORC_C)와 함께 보였다. 도 5c: 활성화 세기가 역치값 이하인 도메인을 함유하는 유전자의 GO 용어 농축(GO term enrichment). 도 5d: 논히트(non-hit)(회색)에 비해 더욱 산성이 큰 활성인자 도메인(적색). 도 5e: 평균 활성화 세기에 의해 순위가 매겨진 도메인 과 목록. 도 5f: KRAB 도메인은 정렬되어 서열에 의해 클러스터가 형성되었는데, 이는 Helleboid 2019에서의 분류와 유사한 결과를 제공한다. 가장 많이 확산된 KRAB 서열의 클러스터는 (녹색) 표지된 변이체 KRAB이다. 스크리닝으로부터 얻은 결과는 이하에 열지도(heatmap)로 보였다. 만일 KRAB 서열이 잘 발현되면, 이 표준 KRAB은 억제인자로서 작용하는 것이었다. 변이체 KRAB은, 억제인자 또는 활성인자로서의 혼합 효과를 보여주었고, 스크리닝에서 전사 효과는 보이지 않았다.
도 6a ~ 도 6f는, 타일링 라이브러리가 대형 염색질 조절인자 단백질내 새로운 자율 억제인자 도메인을 드러냄을 보여준다. 도 6a: 10개 아미노산은 슬라이딩 윈도우이고, 80개의 아미노산 타일이 단백질 서열을 덮는 라이브러리를 그래프로 도시한 것. 도 6b: 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체로부터 얻어진 log2 (오프:온) 비의 재현가능성이 보였다. 도 6c: 5일차일 때의 억제는 MGA 단백질에 대한 공지의 도메인 아키텍처와 비교되었다. 억제인자 도메인 2개는 앞서 주석이 추가된 영역 외부에서 발견되었다. 도 6d: 유세포분석의 경시적 과정은 개별 MGA 효과기가 80개 아미노산 타일임을 인증한다. 도 6e: 효과기는, 스크리닝에서 억제인자 활성을 보여주는 타일들간에 공통적으로 공유되는 서열을 선택함으로써 10개 및 30개 아미노산 서브타일로 최소화되었다. 이처럼 최소화된 서열은 유세포분석의 경시적 과정에 의해 개별적으로 인증되었다. 도 6f: 타일링 스크리닝으로부터 얻어진 80개 아미노산 추가 억제인자 히트의 개별 인증. rTetR-타일 융합체는 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포에 전달되었으며, 세포는 100 ng/ml dox로 5일 동안 처리되었고, 이후 dox는 제거되었다. 세포는 유세포분석법으로 분석되었으며, 오프 상태의 세포 분율은 이 세포의 시트린 발현 수준에 의해 세포를 게이팅(gating)함으로써 측정되었다.
도 7a ~ 도 7d는 보충 검정이 렌티바이러스 rTetR 도메인과 형광 리포터의 융합에 의해 유전자 침묵을 측정함을 보여준다. 도 7a: 렌티바이러스 벡터의 개략도. 도 7b: pJT050에 클로닝된 ZNF10KRAB에 대한 경시적 시트린 오프:온 FACS 히스토그램을 보여주는, K562 리포터 세포에서의 파일럿 테스트. 1000 ng/ml dox가 당일에 첨가되었으며, 5일차에 제거되었다. 도 7c: 온 상태 세포의 경시적 분율. 도 7d: 리포터 시스템도 또한 HEK293T 세포에서 확립되었다. 세포는 rTetR-KRAB 암호화 플라스미드 또는 pOri 대조군으로 형질감염되었고, 1000 ng/ml dox로 2일 동안(상단) 그리고 4일 동안(하단) 처리되었거나 처리되지 않았으며, 이후 유세포분석법으로 분석되었다.
도 8a ~ 도 8e는 FLAG 염색, 분류 및 서열결정에 의한 도메인 발현의 고처리량 측정을 보여준다. 도 8a: 라이브러리내 각각의 도메인 융합에 대한 발현 수준을 측정하기 위한 고처리량 접근법의 개략도. 도 8b: 도메인 발현 측정의 재현가능성. 도 8c: 웨스턴 블럿팅(Western blotting)에 의한 인증. 도 8d: 서브라이브러리의 안정성 - 무작위의 것이 탈안정화되었으며, 타일들은 Pfam 도메인들과 유사하였다. 도 8e: 잔기와, 무질서를 촉진하는 것으로 분류된 잔기들의 순전하와 관련된 안정성.
도 9a ~ 도 9e는 억제인자 기능에 대한 Pfam 도메인의 스크리닝 결과를 보여준다. 도 9a: 자성 분리 이전 및 이후의 세포 라이브러리 유세포분석. 도 9b: 상위 10개의 안정적 억제인자 대 일시적 억제인자에 대한 PANTHER 단백질 군 농축(log P). 도 9c: 도메인 과들의 전체 목록(5일차 억제인자 세기에 의해 순위가 매겨짐). 도 9d: rTetR-SUMO 융합은 리포터를 침묵시켰다. SUMO 접합 부위에서의 돌연변이(GG91AA)는 침묵 속도를 감소시켰고, SUMO 상호작용성 비공유 결합 부위에서의 돌연변이는 침묵 메모리를 감소시켰다. 도 9e: 미지의 기능을 보이는 도메인(DUF)의 억제인자 활성에 따른 인증.
도 10a ~ 도 10c는 KRAB 심층 돌연변이 스캔 결과를 보여준다. 도 10a: 5일차, 9일차 및 13일차에 ZNF10 유래 KRAB 도메인의 심층 돌연변이 라이브러리의 생물학적 모사체 2개에서 수득된 오프:온 스코어. 도 10b: KRAB 변이체 발현 수준에 대한 FLAG 태그 염색: 비 침묵 변이체 발현 수준은 저하되었다. B 박스 돌연변이체는 안정적이었다. 도 10c: FLAG 태그 염색은 FLAG 태그 웨스턴 블럿팅 결과와 상관되어 있었다.
도 11a ~ 도 11c는 활성인자 스크리닝 데이터를 보여준다. 도 11a: 전기천공하여 rTetR-VP64를 K562 minCMV 리포터 세포로 도입하는 파일럿 테스트. 독시사이클린이 첨가된 후, 리포터 세포는 시트린 발현에 대한 유세포분석법에 의해 측정된 바에 따르면 온 상태가 되었다. 도 11b: 활성인자 스크리닝 동안 유세포분석에 의해 풀링(pooling)된 라이브러리의 자성 분리. 도 11c: 상이한 리포터 프로모터 2개를 가지는 Pfam 도메인 라이브리러가 이용되는, HT 보충 전사 조절 측정치들의 비교. 점은 각각의 도메인이고, 점 크기는 FLAG 스크리닝에서 측정된 바와 같은 발현 4분위수이다.
도 12a ~ 도 12d는 수천개의 Pfam 도메인을 대상으로 한 스크리닝에서 발견된 수백개의 억제인자를 보여준다. 도 12a: 5일차에 억제인자 도메인 과에 속하는 임의의 도메인의 최대 억제인자 세기로써 순위가 매겨진 상위 억제인자 도메인 과들의 박스플롯. 선은 중앙값을 보여주고, 위스커(whisker)는 4분위수간 범위 1.5배만큼 상단 4분위수 및 하단 4분위수 너머까지 확장되며, 이상점은 다이아몬드 모양으로 보인다. 파선은 히트 역치값을 보여준다. 도메인 과별로 채색된 박스는 텍스트에서 강조표시되었다. 도 12b: RYBP 도메인 및 억제인자 활성을 가지고 기능은 공지되지 않은 도메인(DUF) 2개에 대한 개별 인증(유세포분석에 의해 측정). 미처리 세포 분포는 연회색으로 보이며, 독시사이클린 처리 세포는 여러가지 색으로 보이되, 단 생물학적 모사체 2개는 각각의 조건에서 독립적으로 형질도입되었다. 수직 선은 오프 상태 세포의 분율을 확정하기 위해 사용되는 시트린 게이팅 결과를 보여준다. 도 12c: 인증의 경시적 과정은 유전자 침묵 모델과 피팅(fitting)되고: 대수적 침묵은 ks율과 피팅된 후, 대수적 재활성화와 피팅된다. 독시사이클린(1000 ng/ml)이 당일에 첨가되었고, 5일차에 제거되었다(N = 생물학적 모사체 2개). 시트린 리포터가 오프 상태인 mCherry 양성 세포의 분율은 (도 12b에서와 같이) 유세포분석법에 의해 확정되었으며, 미처리의 시간 매칭 대조군이 사용되어 백그라운드 침묵에 대해 정규화되었다. 도 12d: 5일차 고처리량 측정값과 침묵율 ks의 상관관계(R2 = 0.86, n = 15개 도메인, N = 2 ~ 3개의 생물학적 모사체). 수평 오차 막대들은 피팅된 비율에 대한 표준 편차이고, 수직 오차 막대들은 생물학적 모사체 스크리닝 범위이며, 파선은 선형 회귀에 대한 95% 신뢰도 구간이다.
도 13a ~ 도 13e는 Hox 호메오도메인 억제 세기가 Hox 유전자 조직화와 공직선의 관계에 있고, 양전하와 연관되어 있음을 보여준다. 도 13a: 5일차 호메오박스 유전자 군 호메오도메인의 억제 세기 중앙값에 의한 호메오박스 유전자 군의 순위매김. 수평 선은 히트 역치값을 보여준다. CERS 군 유래 호메오도메인 5개중 그 어떤 것도 발현이 잘되지 않았다. 도 13b: Hox 유전자 과 유래 호메오도메인. (상단) 전후방 축을 따르는 Hox 유전자 발현 패턴은 조정된 배 영상에 Hox 파라로그 번호로 채색 표시되었다(Hueber et al., 2010). Hox 11 및 Hox 12는 전방 말단부에서, 그리고 사지의 근위-원위 축을 따라 발현되었다(Wellik and Capecchi, 2003). (중간) dox 투여 5일차 이후의 억제 세기. 점은 Hox 클러스터로 채색 표시되었고, 파라로그 번호는 배 도해에서와 같이 채색되었다. Spearman의 rho값 및 p값은 Hox 유전자 모두에 걸친 파라로그 번호와 억제인자 세기 사이의 관계에 대해 연산되었다. (하단) 채색된 화살표는 인간 Hox 클러스터 4개에서 발견되는 유전자들과, Hox 유전자 전사 방향(5′ → 3′)에 있는 지점을 나타낸다. 회색 막대는 유전자 서열 유사성 군을 앞서 분류된 바와 같이 구분한다(Hueber et al., 2010). 도 13c: Hox 호메오도메인의 다수 회의 서열 정렬로서, 상단이 더 강력한 억제인자이며(5일차 오프:온 비에 의해 수위가 매겨짐), RKKR 모티프는 적색으로 강조표시하여 보였다. N 말단 팔에 있는 기타 기본 잔기들은 라벤터색으로 채색되어 표시되었다. 도 13d: 5일차일 때, 각각의 Hox 호메오도메인의 Helix 1 상류 N 말단 팔 양하전 잔기 수와, 평균 억제 사이의 상관관계. 점의 색상은 파라로그 번호를 보여준다. 도 13e: PDB ID: 2L7Z로부터 검색된 HOXA13 호메오도메인의 NMR 구조로서, RKKR 모티프는 적색으로 강조표시하여 보였다. G15 ~ S81의 서열은 다수회의 서열 정렬 좌표를 사용하여 보인다.
도 14a ~ 도 14g는 활성인자 도메인의 발견을 보여준다. 도 14a: rTetR에 융합된 활성화 효과기 도메인의 독시사이클린 매개 보충에 의해 활성화될 수 있는, 약 minCMV 프로모터를 가지는 활성화 리포터의 개략도. 도 14b: 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 2개로부터의 고처리량 활성인자 측정의 재현가능성. 내부에 활성화 리포터를 함유하는 세포 풀(도 14a)은 핵내 도메인 라이브러리로 형질도입되었고, 독시사이클린으로 48시간 동안 처리되었으며; 온 상태 세포 및 오프 상태 세포는 자성에 의해 분리되었고, 도메인들은 서열결정되었다. 오프 상태 세포 대 온 상태 세포로부터 얻어진 서열결정 판독결과 비는 발현이 잘된 도메인에 대해 보인다. Pfam 주석 추가 활성인자 도메인 과(FOXO-TAD, Myb LMSTEN, TORC_C)는 적색의 빗금으로 채색되었다. ZNF473 유래 KRAB 도메인인 가장 강력한 히트에 선이 그어졌다. 히트 역치값은 발현이 잘 되지 않는 도메인 분포의 평균 아래 2표준 편차에 그어진 파선이다. 도 14c: 활성인자 히트 적어도 1개를 보이는 도메인 과의 순위 목록. 앞서 Pfam내 활성인자라 주석이 추가된 과는 적색으로 보인다. 파선은 도 14b에서와 같이 히트 역치값을 나타낸다. 단지 발현이 잘된 도메인만이 보인다. 도 14d: Pfam 라이브러리 유래 효과기 도메인의 산성도(아미노산 1개당 순전하로서 산정). (좌) (KRAB 및 주석이 추가된 활성인자를 제외한) 발현이 잘된 Pfam 도메인(논히트)과, 활성인자 히트의 비교. Pfam 주석 추가 활성인자 도메인 과는 양성 대조군인 군(오렌지색)으로서 보였다. (우) 활성인자 히트와 KRAB 도메인 과 유래 논히트의 비교. Mann-Whitney 검정 유래 p값은 비교 대상 군들간 막대로 보였다. n.s. = 유의미하지 않음(p>0.05). 도 14e: 발현이 잘된 KRAB 도메인 모두의 계통수로서, 서열 확산성 변이체 KRAB 클러스터는 녹색으로 보였다(상단). 5일차일 때 억제에 대한 고처리량 보충 측정결과는 청색으로 보였고(중간), 활성화에 대한 측정결과는 적색으로 보였다(하단). 수평 파선은 히트 역치값을 보인다. 예시적 억제인자로서 ZNF10 유래 억제인자 KRAB, ZFP28 유래 억제인자 KRAB_1 및 활성인자 KRAB 도메인 전부는 더 큰 표지와 함께 호출(calling-out)되었다. KRAB 도메인 개시 위치는 둥근 괄호 안에 기재되어 있다. 도 14f: 변이체 KRAB 활성인자 도메인에 대한 개별 인증. rTetR(SE-G72P)-도메인 융합체는 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포로 전달되었으며, 블라스티시딘에 대해 선택되었으며, 세포는 2일 동안 1000 ng/ml 독시사이클린으로 처리된 후, 유세포분석에 의해 시트린 리포터 수준이 측정되었다. 미처리 세포 분포는 연회색으로 보였으며, 독시사이클린 처리 세포는 색상별로 보이되, 단 생물학적 모사체 2개는 각각의 조건에서 독립적으로 형질도입되었다. 수직 선은 온 상태의 세포의 분율을 확정하는데 사용된 시트린 게이팅 결과를 보여주고, 독시사이클린 처리 세포에 대한 온 상태 평균 분율이 보였다. 도 14g: 활성 염색질 마크 H3K27ac의 가장 가까운 피크로부터 KRAB 아연 핑거 단백질의 ChIP 피크 위치가 떨어진 거리. KRAB 단백질은 5일차일 때 억제인자 스크리닝에 있어 히트(청색) 또는 논히트(녹색)로서의 자체 지위에 의해 분류되었다(좌측). 뿐만 아니라, 데이터는 억제인자 히트 KRAB를 함유하는 ZNF10(흑색), 활성인자 히트 KRAB을 함유하는 ZNF473(적색), 그리고 활성화 히트 KRAB 및 억제인자 히트 KRAB 둘 다를 함유하는 ZFP28(황색)에 대해 개별적으로 보였다(우측). 각각의 점은 40개 염기쌍 빈 내부 피크 분율을 보여준다. ChIP-seq 및 ChiP-exo 데이터는 (ENCODE Project Consortium et al., 2020; Imbeault et al., 2017; Najafabadi et al., 2015; Schmitges et al., 2016)로부터 검색되었다. 집합된 데이터에 대하여 단일 KRAB 아연 핑거가 결합하는 솔로 피크(solo peak)들만이 포함되었지만(청색 및 녹색 점, 좌측), 개별 단백질에 대한 모든 피크도 포함되었는데, 그 이유는 각각의 개별 단백질에 대한 솔로 피크(적색, 흑색 및 황색 점, 우측)의 수는 적기 때문이다.
도 15a ~ 도 15i는 핵내 단백질에서 발견되는, 콤팩트한 억제인자 도메인을 보여준다. 도 15a: 큐레이팅(curating)된 238개의 핵내 국소화 단백질 세트를 커버하는, 80개 아미노산으로 된 타일링 라이브러리의 개략도. 이러한 타일은 도 1에서와 동일한 작업 흐름이 이용되어 rTetR과 융합되었으며, 리포터로 보충되어, 억제 세기를 측정하였다. 도 15b: 타일링된 유전자로서, 5일차 최대 억제인자 기능으로 순위가 매겨진 유전자는 각각의 타일에 대한 점으로 보였다. 히트는 log2(오프:온)이 음성 대조군의 평균 위 2표준 편차 이상인 타일이었다. 히트 타일을 가지는 유전자는 구배 채색되었으며, 히트 타일을 전혀 가지지 않는 유전자는 회색으로 채색되었다. 도 15c: 타일링 CTCF. 도해는 UniProt로부터 검색된 단백질 주석을 보여준다. 수평의 막대는 각각의 타일이 확장된 영역을 보여주고, 수직의 오차 막대는 스크리닝에서 생물학적 모사체 2개로부터 얻어진 표준 오차를 보인다. 가장 강력한 히트 타일은 수직의 구배로 강조표시되었으며, 억제인자 도메인(오랜지색)으로서 주석이 추가되었다. 도 15d: 타일링 BAZ2A(TIP5라고도 공지됨). 도 15e: 개별 인증. 렌티바이러스 rTetR(SE-G72P)-타일 융합체는 K562 리포터 세포에 전달되었고, 세포는 100 ng/ml 독시사이클린으로 5일 동안 처리되었으며(수직 파선들 사이), 이후 독시사이클린이 제거되었다. 세포는 유세포분석에 의해 분석되었으며, 시트린 리포터가 오프 상태인 세포의 분율이 확정되었고, 데이터는 유전자 침묵 모델과 피팅되었다(N = 생물학적 모사체 2개). KRAB 억제인자 도메인 2개는 양성 대조군으로서 보였다. 하단에 보인 인증 결과에 해당하는 타일링 스크리닝 데이터(청색 곡선)는 도 22에 보였다. 도 15f: 타일링 MGA. 억제인자 도메인 2개는 앞서 주석이 추가된 영역 외부에서 발견되었으며, 억제인자 1 및 2이라고 표지된다(각각 진한 적색 및 보라색). 히트 타일들의 중첩부에 있는 최소화 억제인자 영역에는 경사가 급한 적색의 수직 구배로 강조표시되었다. 도 15g: MGA 피크 2개로부터 유래한 최대 세기 억제인자 타일은 도 15e에 기재된 방법으로 개별 인증되었다(N = 생물학적 모사체 2개). 도 15h: MGA 억제인자 1 서열은, 피크에서 모든 히트 타일들간에 공통으로 공유되었고, 수직 파선들 사이에 보였으며, 적색으로 빗금쳐진 영역을 선택함으로써 최소화되었다. 단백질 서열 보존 ConSurf 스코어는 오렌지색 선 아래에 보였고, 신뢰도 구간(추론된 진화율 분포의 25 백분위 및 75 백분위)은 회색으로 보였다. 별표는 기능을 가질 것이라(고도로 보존 및 노출되었으리라) ConSurf에 의해 예측되는 잔기를 표시한다. 억제인자 2 서열은 동일한 접근법으로 최소화되었을뿐 아니라, 예측되는 기능성 잔기를 가지는 영역과 중첩된다(데이터는 보이지 않음). 도 15i: MGA 효과기는 도 15h에 보인 바와 같이 10개 아미노산 및 30개 아미노산 서브타일들로 최소화된 후, 렌티바이러스 rTetR(SE-G72P)-타일 융합체로서 클로닝된 다음, K562 리포터 세포로 전달되었다. 선택후 세포는 100 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 독시사이클린으로 5일 동안 처리되었고, 시트린 리포터가 침묵된 세포의 %은 유세포분석법으로 측정되었다(N = 생물학적 모사체 2개).
도 16a ~ 도 16c는 렌티바이러스 보충 검정 및 유전자 침묵에 대한 이중 리포터 인증을 보여준다. 도 16a: dox 유도성 DNA-결합 도메인 rTetR과 효과기 도메인들의 융합을 달성하기 위한 골든 게이트(Golden Gate) 클로닝 부위를 가지는 렌티바이러스 보충 벡터 개략도. 구성적 pEF 프로모터는 T2A 자가절단된 펩티드에 의해 이격된, rTetR-효과기 융합 및 mCherry-BSD(블라스티시딘 S 탈아미노효소 내성 유전자)의 발현을 구동하였다. 도 16b: (상단) 이중 리포터 유전자로의 rTetR-KRAB 융합 보충 개략도. 리포터는 TALEN 매개 상동성 유도 수복에 의해 AAVS1 좌위에 통합되었고, PuroR 내성 유전자는 내인성 AAVS1 프로모터에 의해 구동되었다. 이중 리포터는 합성 표면 마커(Igκ-hIgG1-Fc-PDGFRβ) 및 시트린 형광 단백질로 이루어져 있다. (하단) K562 리포터 세포내에서의 파일럿 테스트. 리포터 세포는 리포터를 AAVS1 좌위에 통합하기 위해 TALEN 매개 상동성 유도 수복에 의해 제조되었으며, 이후 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 그 다음 세포는 rTetR-KRAB를 전달하기 위해 렌티바이러스로 스핀감염(spinfection)되었고, 이후 미처리된 상태로 남겨두거나, 1000 ng/ml 독시사이클린으로 처리되어 rTetR과 DNA의 TetO 부위에서의 결합이 유도되었다. 미처리 세포 분포는 연한 회색으로 보였고, 독시사이클린 처리 세포는 흑색이나 오렌지색으로 보였는데, 단 생물학적 모사체 2개는 각각의 조건에서 독립적으로 형질도입되었다. 렌티바이러스 처리 세포는 전달 마커 mCherry로 게이팅되었다. 인간 ZNF10 유래 KRAB 도메인이 사용되었다. 도 16c: 합성 표면 마커와 결합하는 ProG Dynabead가 사용되어, 온 상태의 세포로부터 오프 상태의 세포를 자성으로 분리하는 것에 대한 실증. 비드 30 μl가 사용되어 1000만개의 세포를 대상으로 자성 분리를 수행하였으며, 그 전후로 유세포분석에 의해 시트린 리포터 발현이 측정되었다. 자성 분리가 수행되는 혼합 온 상태 및 오프 상태 세포들에 대한 도시는 우측에 보였다.
도 17a ~ 도 17f는 FLAG 염색, 분류 및 서열결정에 의한 도메인 발현의 고처리량 측정을 보인다. 도 17a: (상단) 라이브러리내 각각의 도메인 발현 수준을 측정하기 위한 고처리량 전략의 개략도. 길이가 80개 이하 아미노산인 도메인은 이 도메인의 원산 단백질 서열이 사용되어 양측에서 연장됨으로 말미암아 80개 아미노산까지 도달하게 되므로, 합성된 라이브러리 요소 모두는 그 길이가 동일하였다. (중간) 라이브러리는 FLAG 태깅된 구조체에 클로닝되고, 렌티바이러스에 의해 낮은 감염 다중도로 K562 세포로 전달되는데, 그 결과 세포 대다수가 단일 라이브러리 일원을 발현하게 되었다. mCherry-BSD 융합 단백질은 제2의 2A 성분이 사용되지 않아도 전달 및 선택 효율이 보장될 수 있도록 블라스티시딘 선택과 형광 마킹을 가능하게 하였다. (하단) 발현은, 세포를 항 FLAG로 염색하고, 고발현 및 저발현 모집단을 분류한 다음, 도메인들을 서열결정하고, log2 (FLAG고:FLAG저) 비를 연산함으로써 측정되었다. 도 17b: 빈 2개로 분류되기 이전과 이후에 유세포분석법에 의해 측정된 FLAG 염색 수준의 분포(N = 중첩 빗금 구역으로 보인 세포 라이브러리의 생물학적 모사체 2개). 도 17c: 도메인 발현 스크리닝에서의 생물학적 모사체 재현가능성(r2 = 0.82). 역치값 위로 발현이 잘된 도메인(파선은 무작위 대조군 중앙값 위 1표준 편차를 나타냄)은 전사 조절 스크리닝에서 추가 분석을 위해 선택되었다. 도 17d: KRAB 도메인 패널에 대한 발현 수준 인증. 개별 rTetR-3XFLAG-KRAB 구조체는 렌티바이러스에 의해 K562 세포에 전달되었다. 세포는 블라스티시딘으로 선택되었으며, 유세포분석법에 따르면 80%를 초과하여 mCherry 양성인 것으로 확인되었다. 발현 수준은 항 FLAG 항체에 의한 웨스턴 블럿팅으로 측정되었다. 항 히스톤 H3은 정규화를 위한 로딩 대조군(loading control)으로서 사용되었다. 수준은 ImageJ가 사용되어 정량되었다. 도 17e: 발현의 고처리량 측정결과와 웨스턴 블럿팅에서의 단백질 수준 비교. 이러한 KRAB 도메인 6개는 Pfam 도메인 라이브러리로부터 유래하는, 정확히 80개의 아미노산 서열이 사용되어 개별적으로 클로닝되었다. 도 17f: 라이브러리 일원 상이한 범주에 대한 발현 수준의 분포. 무작위 대조군은 DMD 단백질 또는 Pfam 도메인에 걸쳐 타일들에 비하여 발현이 잘되지 않았다(p<1e-5, Mann Whitney 검정). 도 17c에서와 같이, 파선은 발현 수준에 대한 역치값을 보여준다.
도 18a ~ 도 18k는 억제인자 기능을 가지는 도메인 동정 결과를 보여준다. 도 18a: 유세포분석법은, 합성 표면 마커와 결합하는 ProG DynaBead가 사용되어 자성 분리가 수행되기 이전과 이후에 Pfam 도메인 라이브러리를 발현하는 세포풀내 시트린 리포터 수준 분포를 보여준다. 중첩 히스토그램은 생물학적 모사체 2개에 대해 보였다. 오프 상태 세포의 평균 %은 시트린 수준 게이팅 결과를 보여주는 수직선의 좌측에 보였다. 1000 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가되었다가, 5일차에 제거되었다. 도 18b: 라이브러리에 도메인들이 포함된 핵내 단백질 모두의 백그라운드 세트와 비교되었을 때, 더 강력한 메모리 또는 더 약한 메모리를 가지는 억제인자 도메인들을 함유하는 핵내 단백질에 대한 PANTHER 단백질 군 농축. 도 18c: rTetR-SUMO 인증의 경시적 과정은 유전자 침묵 모델과 피팅되었다. 80개의 아미노산으로 된 서열은 SUMO3의 Rad60-SLD 도메인 주위에 집중되었으며, 트리밍된 도메인은 개별적으로 렌티바이러스에 클로닝된 다음, 리포터 세포로 전달되었다. 1000 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가되었고, 5일차에 제거되었다(N = 생물학적 모사체 2개). 시트린 리포터가 오프 상태인 mCherry 양성 세포의 분율은 유세포분석법에 의해 확정되었으며, 미처리 시간 매칭 대조군이 사용되어 백그라운드 침묵에 대해 정규화되었다. 도 18d: 스크리닝에 사용된, 전체 80개인 아미노산의 서열과, Pfam 및 UniProt 주석과 매칭되도록 트리밍된 서열에 의한 HUSH 복합체 일원 MPP8 크로모 도메인 인증. 도 18e: Pfam 주석과 매칭되도록 트리밍된, 52개 아미노산으로 된 서열에 의한 CBX1 크로모쉐도우(Chromoshadow) 도메인 인증. 도 18f: Pfam 주석과 매칭되도록 트리밍된, 65개 아미노산으로 된 서열에 의한 폴리콤(Polycomb) 1 성분 SCMH1 SAM1 도메인(SPM으로도 공지됨) 인증. 도 18g: 스크리닝에 사용된, 전체 80개 아미노산으로 된 서열 및 Pfam 주석과 매칭되도록 트리밍된, 72개 아미노산으로 된 서열에 의한 HERC2 Cyt-b5 도메인 인증. 도 18h: BIN1 SH3_9 도메인 인증. 도 18i: Pfam 주석과 매칭되도록 트리밍된, 39개 아미노산으로 된 서열에 의한 폴리콤 1 성분 PCGF2 zf-C3HC4_2 도메인 인증. 도 18j: 스크리닝에서 사용된, 전체 80개 아미노산으로 된 서열 및 Pfam 주석과 매칭되도록 트리밍된, 68개 아미노산으로 된 서열에 의한 TOX HMG 박스 도메인 인증. 도 18k: 억제인자로서의 기능을 하는 무작위 80개 아미노산 서열의 인증.
도 19a ~ 도 19d는 rTetR(SE-G72P)이 인간 세포에서 누출 KRAB 침묵을 경감시킨다는 것을 보여준다. 도 19a: 독시사이클린 처리가 이루어지지 않았을 때의 KRAB 도메인 하위세트에 대한 누출 침묵(위의 회색 막대)을 보여주는, rTetR-KRAB 융합에 의한 침묵. 구조체는 당일 렌티바이러스에 의해 리포터 세포에 전달되었고, 세포는 3일차와 11일차 사이에 블라스티시딘으로 선택되었으며, 세포는 11일차에 독시사이클린 처리 조건 또는 미처리 조건으로 분할되었고, 리포터 수준은 16일차에 유세포분석법에 의해 측정되었다. 결과는, mCherry 양성 세포에 대한 게이팅 이후에 보였다. KRAB 도메인은, 스크리닝에서의 이의 측정값을 기반으로 3개의 범주로부터 선택되었으며, 우측에 표시하였다. 막대는 평균을 보여주고, 오차 막대는 표준 편차를 보여준다(N = 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 3개). 도 19b: 누출은 rTetR(SE-G72P)이 사용되거나, ZNF823 유래 KRAB 및 rTetR 도메인 사이에 3XFLAG를 도입함으로써 경감될 수 있었다. 구조체는 당일 렌티바이러스에 의해 리포터 세포에 전달되었고, 세포는 4일차에 독시사이클린 처리 조건 또는 미처리 조건으로 분할되었으며, 리포터 수준은 7일차에 유세포분석법으로 측정되었다. 결과는 mCherry 양성 세포에 대한 게이팅 이후 보였다. ZNF140 유래 비 누출 KRAB 도메인은 대조군으로 사용되었다. 막대는 평균을 보여주고, 오차 막대는 표준 편차를 보여준다(N = 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 2개). 도 19c: ZNF823 유래 누출 KRAB 도메인, 또는 rTetR이나 rTetR(SE-G72P)중 어느 하나와의 융합체로서 클로닝된, ZNF140 유래 비 누출 억제인자 KRAB 도메인 중 어느 하나의 렌티바이러스에 의한 안정적 발현을 보이는 K562 리포터 세포주는 다양한 용량의 독시사이클린으로 처리되었다. 리포터 수준은 4일 후에 유세포분석법에 의해 측정되었고, 시트린 리포터가 오프 상태인 mCherry 양성 세포의 %가 표시되어 있다(N = 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 2개). 용량 반응은, PRISM 통계분석소프트웨어가 사용되어 작성된 비선형 가변 기울기 S자 곡선에 의한 최소제곱법으로 피팅되었다. 도 19d: KRAB 도메인의 개별 인증 모두에 대한 침묵 및 메모리 역학관계(memory dynamics)는 유전자 침묵 모델과 피팅되었다. rTetR(SE-G72P)-KRAB 융합체는 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포에 전달되었고, 블라스티시딘으로 선택되었으며, 이후 10 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가된 다음, 5일차에 제거되었다(N = 생물학적 모사체 2개). 시트린 리포터가 오프 상태인 MCherry 양성 세포 분율은 유세포분석법에 의해 확정되어, 미처리 시간 매칭 대조군이 사용되어 백그라운드 침묵에 대해 정규화되었다. 동적 범위에서 작용하도록 10 ng/ml dox가 사용되었는데, 이 때 신속 KRAB 침묵 도메인들간 침묵 및 메모리 역량에 있어서의 차이를 측정하는 것이 더 용이하였다. 1000 ng/ml 독시사이클린이 사용될 때, 억제인자 히트 KRAB 도메인 모두(녹색 및 오렌지색)는 5일 이내에 불분명한 역학관계로 리포터를 완전히 침묵시켰다(데이터는 보이지 않음). 특히, rTetR에 대해 누출성이 아니었던 KRAB(오렌지색)은, rTetR(SE-G72P)에 융합될 때 누출성이 아니었던 KRAB(녹색)과는 유의미하게 상이한 메모리 역학관계를 보이지 않았다. 중요한 점은, rTetR(SE-G72P)-KRAB 융합체들중 그 어느 것도 미처리 조건에서 유의미한 누출성 침묵을 보이지 않았다는 점이다.
도 20a ~ 도 20h는, CRISPRi에 사용된 ZNF10 KRAB의 심층 돌연변이 스캔 결과를 보여준다. 도 20a: 유세포분석은, 합성 표면 마커와 결합하는 ProG DynaBead가 사용되어 자성 분리 이전 및 이후 풀링된 KRAB 라이브러리가 있는 세포내 시트린 리포터 수준을 보여준다. 중첩 히스토그램은 2개의 생물학적 모사체에 대해 보여준다. 오프 상태 세포의 평균 %는 시트린 수준 게이팅 결과를 보여주는 수직선의 좌측에 보였다. 도 20b: 5일차, 9일차 및 13일차에 ZNF10 KRAB 도메인의 심층 돌연변이 라이브러리의 생물학적 모사체 2개로부터의 오프:온 농축. 세포는 1000 ng/ml 독시사이클린으로 처음 5일 동안 처리되었다. 회색의 대각선은, 평균 log2 (오프:온)이 야생형 도메인(흑색 점)의 중앙값인 경우를 보여준다. 흑색의 대각선은, 피팅 선형 모델(fit linear model)을 보여준다. 도 20c: NMR 구조분석에 사용된 마우스 KRAB(PDB:1v65) 및 재조합 단백질 결합 검정에 사용된 KRAB-O와, 인간 ZNF10 KRAB의 정렬(Peng et al., 2009). 정돈된 영역은 도 3에 사용되고, 정렬된 영역으로서, 12개의 필요 잔기 모두를 함유하는 영역은 도 20d에 사용되었다. 5일차에 침묵시키는데 필요한 잔기는 ZNF10 및 PDB:1v65 서열에서 적색으로 채색되었다. KRAB-O 서열에서 재조합 KAP1 결합에 필요한 잔기는 적색으로 채색되었고, KAP1 결합에 불필요한 잔기는 회색으로 채색되었는데, 이는 앞서 발표된 결과를 요약해 준다(Peng et al., 2009). 도 20d: KRAB NMR 구조(PDB:1v65)의 20개 상태 앙상블. 5일차 침묵에 필요한 잔기는 적색으로 채색되었다. 도 20e: KRAB ZNF10 돌연변이체들의 개별 인증 모두에 대한 침묵 및 메모리 역학관계는 유전자 침묵 모델과 피팅되었다. (상단) rTetR-KRAB 융합체는 당일에 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포에 전달된후, 블라스티시딘으로 선택되었고, 이후 1000 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가되어 5일차에 제거되었다(N = 생물학적 모사체 2개). (하단) rTetR(SE-G72P)-KRAB 융합체는 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포에 전달된 후, 블라스티시딘으로 선택된 다음, 10 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가되었고, 5일차에 제거되었다(N = 생물학적 모사체 2개). 컬럼 표지에는 KRAB 도메인내 변이체 위치와 효과기 기능에 대한 영향이 기재되어 있다. 시트린 리포터가 오프 상태인 mCherry 양성 세포의 분율은 유세포분석법으로 확정되었고, 미처리 시간 매칭 대조군이 사용되어 백그라운드 침묵에 대해 정규화되었다. rTetR(SE-G72P)-KRAB 융합체 전부도 또한 1000 ng/ml 독시사이클린 처리 5일간 측정되었으며, 그 결과는 rTetR에 의한 결과와 거의 구분불가능하였는데, 침묵되지 않은 EEW25AAA 변이체를 제외하고 KRAB 변이체 모두는 리포터를 완전히 침묵시켰다(데이터는 보이지 않음). 도 20f: Pfam 도메인 라이브러리에 있어 rTetR-KRAB 융합 발현 수준과 13일차 침묵 스코어의 상관관계. IP/MS(Helleboid et al., 2019)에 따르면 보조억제인자 KAP1과 상호작용하는 것으로 보였던 KRAB 도메인들만이 포함되었다. 도 20g: Pfam 도메인 라이브러리와 대조군에 걸친 아미노산의 출현빈도와 도메인 발현 수준의 상관관계(Pearson r값을 보임). 도 20h: 렌티바이러스에 의한 K562로의 전달 후 FLAG가 태깅된 rTetR-KRAB 융합체에 대한 웨스턴 블럿팅 결과. 세포는 블라스타신으로 전달에 대해 선택되었으며, 유세포분석법에 따르면 mCherry 양성률은 80%를 초과하는 것으로 확인 되었다. H3 로딩 대조군에 상대적인 발현 수준은 ImageJ가 사용되어 정량되었다.
도 21a ~ 도 21c는 최소 프로모터로의 HT 보충은 활성인자 도메인을 발견함을 보여준다. 도 21a: 자성 분리 이전과 이후, 활성화 리포터 세포에서 풀링된 Pfam 도메인 라이브러리에 대한 유세포분석 결과. 온 상태 세포의 %은 수직선으로 작성된 시트린 수준 게이팅 결과의 우측에 보인다. 생물학적 모사체 1개 ~ 2개는 중첩 빗금 구역으로 보였다. 도 21b: 카운트 필터링 이후 라이브러내 발현이 잘된 도메인을 함유하는 모든 단백질의 백그라운드 세트에 비한, 히트 활성화 도메인을 함유하는 유전자의 GO 용어 농축. 미가공 p값이 보이며, 보인 용어 모두는 오발견율(false discovery rate) 10% 이하였다. 도 21c: 활성인자 도메인의 개별 인증. rTetR(SE-G72P)-도메인 융합체는 렌티바이러스에 의해 K562 리포터 세포에 전달되었고, 블라스티시딘으로 선택되었다. 세포는 1000 ng/ml 독시사이클린으로 2일 동안 처리되었으며, 그 다음 시트린 리포터 수준은 유세포분석법으로 측정되었다. 미처리 세포 분포는 연한 회색으로 보였으며, 독시사이클린 처리 세포는 색상별로 보였는데, 단 생물학적 모사체 2개는 각각의 조건에서 독립적으로 형질도입되었다. 수직선은 온 상태 세포의 분율을 확정하는데 사용된 시트린 게이팅 결과를 보여주며, 독시사이클린 처리 세포에 대한 온 상태 평균 분율이 보인다. VP64는 양성 대조군이다. 최소의 연장부를 가졌던 Med9 및 DUF3446은 제외하고 각각의 도메인은 라이브러리로부터 유래하는, 연장된 80개 아미노산 서열 또는 트리밍된 Pfam 주석 추가 도메인 서열로서 테스트되었는데, 그 이유는 Pfam 주석 추가 영역들은 각각 75개 아미노산 및 69개 아미노산이기 때문이다. KRAB 도메인에 대한 80개 아미노산 라이브러리 서열에 대응하는 결과는 도 14에 보였다.
도 22a ~ 도 22h는, 타일링 스크리닝(tiling screening)으로 핵내 단백질의 콤팩트한 억제인자 도메인을 동정한 결과를 보여준다. 도 22a: 유세포분석법은 합성 표면 마커와 결합하는 ProG DynaBead가 사용되는 자성 분리 이전 및 이후에 타일링 라이브러리를 발현하는 세포 풀내 시트린 리포터 수준 분포를 보여준다. 중첩 히스토그램은 생물학적 모사체 2개에 대해 보여준다. 오프 상태 세포의 평균 %은 시트린 수준 게이팅 결과를 보여주는 수직선의 좌측에 보인다. 1000 ng/ml 독시사이클린은 당일에 첨가되어, 5일차에 제거되었다. 도 22b: 독시사이클린 처리 5일차와, 독시사이클린 제거후 8일후인 13일차에 핵내 단백질 타일링 라이브러리의 생물학적 모사체 2개로부터 얻어진 고처리량 보충 측정결과. 히트 호출 역치값(hit calling threshold)은 무작위 및 DMD 타일링 대조군의 평균 위 2표준 편차였다. 도 22c: KRAB 아연 핑거 단백질 ZNF57 및 ZNF461에 대한 타일링 결과. 각각의 막대는 80개 아미노산으로 된 타일이고, 수직 오차 막대는 생물학적 모사체 2개로부터 수득된 범위이다. 단백질 주석은 UniProt로부터 기원한다. 도 22d: 타일링 RYBP. 도해는 상단에 기재된 UniProt ID가 사용되어 검색된 단백질 주석들을 보여준다. 수직 오차 막대는 생물학적 모사체 2개로부터 얻어진 표준 오차를 보여준다. 도 22e: 타일링 REST. 도 22f: 타일링 CBX7. 도 22g: 타일링 DNMT3B. 도 22h: (상단) 타일링 DMD. (하단) DMD 히트 타일 보충 이후 침묵 및 메모리의 역학관계. 세포는 처음 5일 동안 1000 ng/ml 독시사이클린으로 처리되었고, 시트린 리포터 수준은 유세포분석법에 의해 측정되었다. 오프 상태 세포의 %는 백그라운드 침묵을 설명하기 위해 정규화되었고, 데이터(점)는 유전자 침묵 모델과 피팅되었다(N = 생물학적 모사체 2개).
콤팩트한 전사 효과기 도메인의 카탈로그를 제조하기 위한 시스템과 방법이 제공된다. 또한 몇몇 구현예에서, 이 도메인 카탈로그는 합성 전사 인자를 조작하기 위해 DNA 결합 도메인상에 융합된다. 이는 진핵생물(또는 기타) 세포내 유전자 발현의 표적화되고 변조가능한 조절을 수행하는데 그 용도를 찾는다. 이 기술은 세포내 합성 전사 인자 수만개를 스크리닝 및 특성규명하기 위한 고처리량 플랫폼을 이용한다. 이 합성 전사 인자는 DNA 결합 도메인 및 전사 효과기 도메인간 융합체이다. 시스템은 수 백개의 짧은 효과기 도메인(예컨대 80개 아미노산)을 제조하고, 이 도메인을 전달(예컨대 바이러스 벡터로의 팩키징)에 유리한, 최소한으로 충분한 서열(예컨대 10개 아미노산)로 더 단축하기 위한 고처리량 방법이 사용되었다.. 이러한 융합체의 표적화는 효과기 도메인에 따라 mRNA 전사의 국소 조절을 음으로나 양으로 달성한다. 이러한 합성 전사 인자들중 몇몇은 인자 자체가 표적으로부터 방출된 이후 지속되는 장기간의 후성적 조절을 매개한다.
앞서 제한된 수의 전사 인자 도메인이 합성 전사 인자 조작에 이용될 수 있었다. 이러한 한계점을 해결하기 위해, 전사 효과기 도메인의 기능을 스크리닝 및 정량하기 위한 고처리량 접근법이 본원에 제공된다. 이 접근법은, DNA 결합 도메인에 융합되었을 때 표적화된 방식으로 전사를 상향 조절 또는 하향 조절할 수 있는 효과기 도메인 수 백개를 발견할 수 있도록 만들었다. 이 방법은 또한 활성이 향상된 효과기 도메인의 돌연변이체를 동정하는데 그 용도를 찾는다. 이러한 효과기 도메인은 유전자 요법과 세포 요법, 합성 생물학 및 기능 유전체학에서 적용될 합성 전사 인자를 조작하는데 그 용도를 찾는다.
예시적 적용으로서는,
프로그래밍가능한 DNA 결합 도메인(예컨대 Cas9, dCas12a, 아연 핑거, TALE)과, 전사 효과기 도메인이 융합되어 포함된 내인성 유전자의 표적화된 억제/활성화;
(예컨대 환자 또는 연구에서 병원성 전사체를 침묵시키기 위한) 유전자 요법 및 세포 요법;
(예컨대 CRISPRi에 의한 고처리량 유전자 상호작용 맵핑/다수의 안내 RNA를사용한 스크리닝을 수행하기 위해) 다수의 유전자가 동시에 발현되는 것을 교란시키는데 그 용도를 찾는 합성 잔사 인자; 및
유전자 회로(genetic circuit), 예컨대 유도성 유전자 발현 또는 더욱 복잡한 회로에 사용되는 합성 전사 인자[단 이 회로는 환경 및 소형 분자 인풋에 반응하여 치료 유전자 발현 아웃풋이 달성되도록, 유전자 요법(예컨대 항체의 AAV 전달) 및 세포 요법(예컨대 CAR-T 세포의 생체 외 조작)에서 그 용도를 찾음]
을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 제공된 신규 전사 효과기 도메인은 합성 전사 인자에 의존적인 적용예에 대해 몇 가지 이점을 가진다. 짧은 도메인(예컨대 80개 이하의 아미노산으로 된 도메인)이 동정되었으며, 이 도메인을 전달(예컨대 바이러스 벡터로의 팩키징)에 유리한, 최소한으로 충분한 서열로 더 단축하기 위한 고처리량 방법이 수행되었다. 몇몇 경우에서, 10개 아미노산 정도로 짧았던 강력 효과기 도메인이 동정되었다. 몇몇 구현예에서, 도메인은 인간 단백질로부터 추출되는데, 이 점은 바이러스 효과기 도메인에 비하여 면역원성이 감소된다는 이점을 제공한다. 제조된 도메인 대부분은 앞서 전사 효과기로서 보고된 바 없다. 또한 이 도메인내 돌연변이를 테스트하여, 향상된 변이체를 동정하기 위한 고처리량 방법이 제공된다. 고처리량 접근법은 자성 분리가 이용되어 이 라이브러리를 더욱 효율적이고, 저렴하며, 신속한 스크리닝을 제공하는 인위적 세포 표면 마커를 개발함으로써 더욱 용이하게 도움을 받게 된다. 이는, 형광 리포터 유전자 발현을 기반으로 라이브러리를 분류하는, 더욱 보편적인 접근법에 비해 유리하다.
동정된 도메인들의 집합은 대형이면서 다양하고, 플랫폼은 신규 특성을 가지는 합성 전사 인자를 생성하기 위해 도메인들의 신규 조합(예컨대 신속한 침묵과 조기 침묵의 조합을 달성하기 위한 억제인자 도메인 2개의 복합체)이 융합체로서 고처리량으로 테스트될 수 있도록 만든다.
앞서 특성규명되지 않았거나 미지의 것인 효과기 도메인 수 백개는 전사를 침묵 또는 활성화할 수 있으며, DNA 결합 도메인상에 융합될 수 있다. 예를 들어 렌티바이러스 스크리닝이 이용되어 인간 세포내에서 단일 도메인 또는 도메인쌍을 스크리닝하기 위한 고처리량 접근법이 제공된다. 고처리량 접근법은 자성 분리가 이용되어 이 라이브러리의 더욱 효율적이고, 저렴하며, 신속한 스크리닝을 제공하는 인위적 세포 표면 마커를 개발함으로써 더욱 용이하게 수행될 수 있다.
1. 정의
"포함한다(comprise(s)", "포함하다(include(s)", "가지는(having)", "가지다(has)", "~수 있다(can)", "함유하다(contain(s))" 및 이의 변형어들은 추가적인 행위나 구조의 가능성을 배제하지 않는 비제약적 전이적 어구, 용어 또는 단어로서 의도된다. 다수형 "한(a)", "및", 그리고 "본"은 달리 맥락에 명확히 명시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 본 발명은 또한 명시적으로 제시되었는지 여부에 따라서 본원에 제시된 구현예 또는 요소를 "포함하는(comprising)", 이것들"로 이루어진" 및 이것으로 "본질적으로 이루어진" 기타 구현예들도 고려된다.
숫자 범위의 나열을 위해 동일한 정밀도로 그 사이에 있는 각각의 개입 숫자가 명시적으로 고려된다. 예를 들어 범위 6 ~ 9의 경우, 6 및 9에 더하여 숫자 7과 8이 고려되고, 범위 6.0 ~ 7.0의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0은 명시적으로 고려된다.
본 발명과 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는 달리 정의되지 않는 한, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가진다. 예를 들어 본원에 기재된 세포 및 조직 배양액, 분자 생물학, 면역학, 유전학 및 단백질, 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 모든 명명법 및 이에 관한 기술은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 사용되는 것들이다. 용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만; 임의의 잠재적 모호성의 경우 본원에 제공된 정의는 임의의 사전적 정의 또는 비본질적 정의보다 우선한다. 또한, 맥락에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하여야 하고, 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "항체"란 용어는, 외래 대상, 예컨대 세균 및 바이러스를 동정 및 중화하기 위하여 면역계에 의해 내부적으로 사용되는 단백질을 지칭한다. 통상적으로 항체는 상보성 결정 영역(CDR)을 적어도 1개 포함하는 단백질이다. CDR은 항원 결합에 관여하는 항체의 "초가변 영역"을 형성한다(이하에 추가로 논의됨). 전 항체는, 통상적으로 폴리펩티드 4개, 즉 중(H)쇄 폴리펩티드 동일 복사체 2개와, 경(L)쇄 폴리펩티드 동일 복사체 2개로 이루어졌다. 중쇄는 각각 N 말단 가변 영역(VH) 1개와 C 말단 불변 영역 3개(CH1, CH2 및 CH3)를 함유하고, 각각의 경쇄는 N 말단 가변 영역(VL) 1개와 C 말단 불변 영역(CL) 1개를 함유한다. 항체의 경쇄는 항체 불변 도메인 아미노산 서열을 기준으로 변별적 유형 2가지, 즉 카파(κ) 또는 람다(λ) 중 1가지에 할당될 수 있다. 통상의 항체에서 각각의 경쇄는 이황화 결합에 의해 중쇄와 연결되고, 2개의 중쇄는 이황화 결합에 의해 서로간에 연결된다. 경쇄 가변 영역은 중쇄 가변 영역과 함께 정렬되고, 경쇄 불변 영역은 중쇄의 제1 불변 영역과 함께 정렬된다. 중쇄의 나머지 불변 영역들은 서로간에 정렬된다. 각각의 경쇄 및 중쇄 쌍의 가변 영역은 항체의 항원 결합 부위를 형성한다. VH 영역 및 VL 영역은 일반 구조가 동일한데, 각각의 영역은 틀(FW 또는 FR) 영역 4개를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "틀 영역"이란 용어는, 가변 영역내 CDR들 사이에 위치하는 비교적 보존된 아미노산 서열을 지칭한다. 각각의 가변 도메인에는 틀 영역이 4개 존재하는데, 이 틀 영역들은 FR1, FR2, FR3 및 FR4라 명명된다. 틀 영역은 가변 영역의 구조 틀을 제공하는 β 시트를 형성한다[예컨대 문헌(C. A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001))을 참조한다]. 틀 영역은 CDR 3개에 의해 연결된다. 전술된 바와 같이 CDR1, CDR2 및 CDR3이라 공지된 CDR 3개는 항원 결합에 관여하는, 항체의 "초가변 영역"을 형성한다. CDR들은 틀 영역들애 의해 형성되는 베타 시트 구조를 연결하고, 몇몇 경우에는 이 구조의 일부를 포함하는 루프(loop)를 형성한다. 경쇄 및 중쇄의 불변 영역은 항체와 항원의 결합에 직접 연루되지는 않는 반면, 불변 영역은 가변 영역들의 배향에 영향을 줄 수 있다. 불변 영역은 또한 다양한 효과기 기능, 예컨대 효과기 분자 및 세포의 상호작용을 통한 항체 의존적 세포 독성 또는 항체 의존적 보체 매개 용해에의 참여를 보인다.
"항체의 단편", "항체 단편" 및 항체의 "항원 결합 단편"은 본원에서 항원과 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편 1개 이상을 지칭하는 것으로 호환되어 사용된다[일반적으로 문헌(Holliger et al., Nat. Biotech., 23(9): 1126-1129 (2005))을 참조한다]. 본원에 기재된 항체의 항원 결합 단편 임의의 것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 항체 단편은, 바람직하게 예를 들어 1개 이상의 CDR, 가변 영역(또는 이의 일부), 불변 영역(또는 이의 일부), 또는 이의 조합을 포함한다. 항체 단편의 예로서는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편, (ii) 경첩 영역에서 Fab 단편 2개가 이황화 결합에 의해 연결되어 포함된 2가 단편인 F(ab')2 단편, (iii) 항체의 단일 팔 VL 도메인 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (iv) 온화한 환원 조건이 이용되어 F(ab')2 단편의 이황화 가교를 파괴함으로써 생성된 Fab' 단편, (v) 이황화 안정화 Fv 단편(dsFv), 그리고 (vi) 항원과 특이적으로 결합하는 항체 단일 가변 영역 도메인(VH 또는 VL) 폴리펩티드인 도메인 항체(dAb)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "핵산" 또는 "핵산 서열"이란, 피리미딘계 염기 및/또는 퓨린계 염기 각각, 바람직하게 시토신, 티민 및 우라실, 그리고 아데닌 및 구아닌으로 된 중합체 또는 올리고머를 지칭한다[문헌(Albert L. Lehninger, Principles of Biochemistry, 793 ~ 800(Worth Pub. 1982)) 참조]. 본 기술은, 임의의 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드 또는 펩티드 핵산 성분과, 이의 임의의 화학 변이체, 예컨대 염기의 메틸화, 하이드록시메틸화 또는 글리코실화 형태 등을 고려한다. 중합체 또는 올리고머는 조성면에서 이종의 것이거나 동종의 것이고, 자연 발생 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 또는 인위적으로나 합성에 의해 제조될 수 있다. 뿐만 아니라, 핵산은 DNA 또는 RNA, 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 영구적으로나 일시적으로 단일 가닥 형태 또는 이중 가닥 형태, 예컨대 동종이중체, 이종이중체 및 하이브리드 상태로 존재할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 핵산 또는 핵산 서열은 기타 종류의 핵산 구조, 에컨대 DNA/RNA 나선체, 펩티드 핵산(PNA), 모폴리노 핵산[예컨대 문헌(Braasch and Corey, Biochemistry, 41(14): 4503-4510 (2002) 및 미국 특허 제5,034,506호 참조)], 잠금 핵산(locked nucleic acid; LNA, 문헌(Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97: 5633-5638 (2000)) 참조), 사이클로헥세닐 핵산(문헌(Wang, J. Am. Chem. Soc., 122: 8595-8602 (2000)) 참조) 및/또는 리보자임을 포함한다. 그러므로 "핵산" 또는 "핵산 서열"이란 용어는 또한 천연 뉴클레오티드의 기능과 동일한 기능을 보일 수 있는 비 천연 뉴클레오티드, 변형 뉴클레오티드 및/또는 비 뉴클레오티드 빌딩 블록(예컨대 "뉴클레오티드 유사체")을 포함하는 사슬을 포함할 수 있으며; 또한 본원에 사용된 바와 같은 "핵산 서열"이란 용어는, 올리고뉴클레오티드, 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와, 이것들의 단편이나 일부를 지칭하고, 게놈 기원 또는 합성 기원의 DNA 또는 RNA(단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있음)를 지칭하며, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥을 나타낸다. "핵산", "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드 서열" 및 "올리고뉴클레오티드"란 용어들은 호환되어 사용된다. 이 용어들은 임의의 길이를 가지는 뉴클레오티드의 중합체 형태, 즉 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 또는 이의 유사체를 지칭한다.
"펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 2개 이상의 아미노산이 펩티드 결합에 의해 연결된 서열이다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 천연의 것, 합성된 것, 변형체 또는 천연의 것과 합성된 것의 조합일 수 있다. 폴리펩티드는 단백질, 예컨대 결합 단백질, 수용체 및 항체를 포함한다. 단백질은 당, 지질, 또는 아미노산 사슬에 포함되지 않은 기타 기를 부가함으로써 변형될 수 있다. "폴리펩티드" 및 "단백질"이란 용어는 본원에서 호환되어 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "서열 동일성%"란 용어는, 최대 동일성%를 달성하기 위해 2개의 서열을 정렬하고, 필요하면 갭을 도입한 후, 기준 서열내 대응하는 뉴클레오티드 또는 아미노산과 동일한, 핵산 서열내 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체의 %, 또는 아미노산 서열내 아미노산의 %를 지칭한다. 그러므로 본 기술에 따른 핵산이 기준 서열보다 더 긴 경우, 기준 서열과 정렬되지 않은 핵산내 추가 뉴클레오티드는 서열 동일성을 확정하는데 고려되지 않는다. 최적의 정렬을 수득하고, 2개 이상의 서열간 동일성을 산정하기 위한 다수의 산술적 알고리즘은 공지되어 있으며, 다수의 가용 소프트웨어 프로그램에 통합된다. 이러한 프로그램의 예들로서는 CLUSTAL-W, T-Coffee 및 ALIGN(핵산 및 아미노산 서열 정렬용), BLAST 프로그램(예컨대 BLAST 2.1, BL2SEQ 및 이의 최신 버전) 및 FASTA 프로그램(예컨대 FASTA3x, FASTM 및 SSEARCH)(서열 정렬 및 서열 유사성 검색)을 포함한다. 서열 정렬 알고리즘은 또한, 예컨대 문헌(Altschul et al., J. Molecular Biol., 215(3): 403-410 (1990), Beigert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106(10): 3770-3775 (2009), Durbin et al., eds., "Biological Sequence Analysis: Probabilistic Models of Proteins and Nucleic Acids", Cambridge University Press, Cambridge, UK (2009), Soding, Bioinformatics, 21(7): 951-960 (2005), Altschul et al., "Nucleic Acids Res.", 25(17): 3389-3402 (1997), 및 Gusfield, "Algorithms on Strings, Trees and Sequences", Cambridge University Press, Cambridge UK (1997))에 개시되어 있다.
"벡터" 또는 "발현 벡터"는 또 다른 DNA 분절, 예컨대 "삽입부(insert)"가 부착 또는 통합되어, 부착된 분절의 복제를 세포내에서 진행시킬 수 있는 레플리콘, 예컨대 플라스미드, 파아지, 바이러스 또는 코스미드이다.
"야생형"이란 용어는, 어떤 유전자 또는 유전자 생성물이 자연 발생 원천으로부터 단리될 때 이것의 특징을 가지는, 해당 유전자 또는 유전자 생성물을 지칭한다. 야생형 유전자는 모집단에서 가장 빈번하게 관찰되므로, 유전자의 "보통" 또는 "야생형" 형태로서 임의로 명명되는 것이다. 이와 대조적으로 "변형된", "돌연변이체" 또는 "다형성"이란 용어는, 야생형 유전자 또는 유전자 생성물과 비교되었을 때 서열 또는 기능상 특성에 변화를 보이는(예컨대 변경된 특징을 보이는) 유전자 또는 유전자 생성물을 지칭한다. 자연 발생 돌연변이체가 단리될 수 있음도 주목되며; 이 돌연변이체는 야생형 유전자 또는 유전자 생성물과 비교되었을 때 변경된 특징을 가진다는 사실에 의해 동정된다.
2. 전사 변형 도메인을 동정하기 위한 방법
전사 효과기(예컨대 활성인자 및 억제인자) 도메인을 동정하기 위한 방법이 본원에 개시되어 있다. 몇몇 구현예에서, 본 방법은 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인에 연결된 핵내 국소화 단백질 유래 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된, 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계; 도메인 라이브러리로 리포터 세포를 형질전환하는 단계로서, 이 리포터 세포는 표면 마커와 형관 단백질을 포함하고, 프로모터의 제어하에 있는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 이 2부분 리포터 유전자는, 제제 처리 후 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 효과기 도메인에 의해 조정될 수 있는 것인 단계; 단백질 및 mRNA 수준이 세포내에서 변경되는데 필요한 길이(예컨대 단백질 및 mRNA가 생산됨에 따라 증가하거나 단백질 및 mRNA가 분해됨에 따라 감소)의 시간 동안 이 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계; 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계; 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 그리고 단백질 도메인을 전사 억제인자 또는 활성인자로서 동정하는 단계를 포함한다.
본 방법은 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인에 연결된 핵내 국소화 단백질 유래 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계를 포함한다. 단백질 도메인은 80개 이하의 아미노산일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 약 75개 아미노산, 약 70개 아미노산, 약 65개 아미노산, 약 60개 아미노산, 약 55개 아미노산, 약 50개 아미노산, 약 45개 아미노산, 약 40개 아미노산, 약 35개 아미노산, 약 30개 아미노산, 약 25개 아미노산, 약 20개 아미노산, 약 15개 아미노산, 약 10개 아미노산 또는 약 5개 아미노산일 수 있다.
단백질 도메인은 임의의 공지된 단백질로부터 유래할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화 단백질로부터 유래한다. 핵내 국소화 단백질은 단백질 라이프사이클(life-cycle) 동안 핵내에 전체적으로 또는 부분적으로 국소화되거나 국소화될 수 있는 단백질을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화 단백질 유래 야생형 단백질 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 단백질 도메인은 핵내 국소화 단백질 유래 단백질 도메인의 돌연변이 아미노산 서열을 포함한다.
유도성 DNA 결합 도메인은 DNA 결합을 유도하기 위한 임의의 시스템, 예컨대 테트라사이클린, Tet/DOX 유도성 시스템, 광 유도성 시스템, 앱시스산(ABA) 유도성 시스템, 큐민산염 시스템, 40HT/에스트로겐 유도성 시스템, 엑디손 기반 유도성 시스템 및 FKBP12/FRAP(FKBP12-라파마이신 복합체) 유도성 시스템(이에 한정되는 것은 아님)을 이용할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 유도성 DNA 결합 도메인은 태그를 포함한다. 태그는 당 분야에 공지된 임의의 태그, 예컨대 화학적 수단 또는 효소적 수단에 의해 제거가능한 태그를 포함할 수 있다. 본 방법에 사용되기 적합한 태그는 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP), Strep 태그, 글루타치온-S-트랜스퍼라아제(GST), 폴리히스티딘(폴리His) 태그, ALFA 태그, V5 태그, Myc 태그, 헤마토글루티닌(HA) 태그, Spot 태그, T7 태그, NE 태그, 칼모듈린 태그, 폴리글루탐산염 태그, 폴리아르기닌 태그 및 FLAG 태그 등을 포함한다.
본 방법은 도메인 라이브러리로 리포터 세포를 형질전환하는 단계를 포함하는데, 이 리포터 세포는 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하고, 프로모터의 제어하에 있는 2부분 리포터 유전자를 포함하며, 2부분 리포터 유전자는 제제 처리후 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 효과기 도메인에 의해 조정될 수 있다.
프로모터는 높은 전사율을 제공할 수 있거나(강력 프로모터) 낮은 전사율을 제공할 수 있다(약 프로모터). 다수의 프로모터 라이브러리는 실험에 의해 확립되었으며, 프로모터 선택과 프로모터 세기는 세포 유형에 의존적이다. 몇몇 구현예에서, 전사 활성인자 도메인이 동정될 때, 약 프로모터가 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 전사 억제인자 도메인이 동정될 때, 강력 프로모터가 사용될 수 있다.
세포 표면 마커는 세포막과 부착된 단백질 및 탄수화물을 포함한다. 세포 표면 마커는, 일반적으로 다양한 세포 유형에 대해 당 분야에 공지되어 있으며, 공지의 분자생물학적 방법을 기반으로 선택된 리포터 세포내에서 발현될 수 있다. 표면 마커는 경막 도메인에 부착된 마커 폴리펩티드를 포함하는 합성 표면 마커일 수 있다. 예를 들어 마커 폴리펩티드는 경막 도메인에 부착된 항체 또는 이의 단편(예컨대 Fc 영역)을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 마커 폴리펩티드는 인간 IgG1 Fc 영역이고, 합성 표면 마커는 경막 도메인에 부착된 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다.
형광 단백질은 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 다양한 세포내 구획에서 입사 광선의 파장이 가변됨에 따라 형광을 발광하도록 적응된 단백질을 포함한다. 형광 단백질의 예로서는 피코빌리단백질, 시안형광단백질(CFP), 녹색형광단백질(GFP), 황색형광단백질(YFP), 향상된 오렌지색형광단백질(OFP), 향상된 녹색형광단백질(eGFP), 변형 녹색형광단백질(emGFP), 향상된 황색형광단백질(eYFP) 및/또는 단량체 적색형광단백질(mRFP)과, 이것들의 유도체 및 변이체를 포함한다.
본 방법은 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계를 포함한다. 다수의 세포 분리 기술은 당 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 면역자성 세포 분리법, 형광 활성화 세포 분류법(FACS) 및 미세유체 세포 분류법을 포함하여 본원에 개시된 방법과 함께 사용되기 적합하다. 몇몇 구현예에서, 세포 분리법은 면역자성 세포 분리법을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 방법은 제제로 리포터 세포를 중지 처리하는 단계와, 분리, 서열결정, 산정 및 동정 단계를 1회 이상 반복하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 구현예에서, 단계들은 리포트된 세포를 제제로 중지 처리한 후 적어도 48시간에 반복된다.
몇몇 구현예에서, 본 방법은 단백질 도메인의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 단백질 도메인의 발현 수준은 당 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 면역블럿팅 및 면역검정이 사용되어 단백질 자체 또는 이와 결합된 임의의 태그 또는 표지에 대해 확정될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 발현 수준은 DNA 결합 도메인상 태그의 상대적 존재 또는 부재를 측정함으로써 확정된다.
몇몇 구현예에서, 본 방법은 전사 억제인자 도메인을 동정한다. 몇몇 구현예에서, 본 방법은 a) 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계; b) 도메인 라이브러리로 리포터 세포를 형질전환하는 단계로서, 리포터 세포는 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하고, 강력 프로모터의 제어하에 있는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 2부분 리포터 유전자는 제제 처리후 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 억제인자 도메인에 의해 침묵될 수 있는 것인 단계; c) 세포내 단백질 및 mRNA 분해에 필요한 길이의 시간 동안 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계; d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계; e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계; f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 그리고 g) 단백질 도메인을 전사 억제인자로서 동정하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 적어도 3일 동안 제제로 처리된다. 예를 들어 리포터 세포는 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 14일 또는 그 이상의 기간 동안 제제로 처리될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 3일 ~ 12일, 3일 ~ 10일, 3일 ~ 7일 또는 3일 ~ 5일 동안 제제로 처리된다.
표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비의 log2가 음성 대조군의 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때(예컨대 평균보다 더 클 때), 단백질 도메인은 전사 억제인자로서 동정된다(예컨대 도 1c 참조).
몇몇 구현예에서, 본 방법은 전사 활성인자 도메인을 동정한다. 몇몇 구현예에서, 본 방법은 a) 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계; b) 도메인 라이브러리로 리포터 세포를 형질전환하는 단계로서, 리포터 세포는 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하고, 약 프로모터의 제어하에 있는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 2부분 리포터 유전자는 제제 처리후 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 억제인자 도메인에 의해 활성화될 수 있는 것인 단계; c) 세포내 단백질 및 mRNA 생산에 필요한 길이의 시간 동안 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계; d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계; e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계; f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 그리고 g) 단백질 도메인을 전사 억제인자로서 동정하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 적어도 24시간 동안 제제로 처리된다. 예를 들어 리포터 세포는 적어도 24시간(1일), 적어도 36시간, 적어도 48시간(2일), 적어도 60시간, 적어도 72시간(3일), 적어도 94시간, 적어도 106시간(4일) 또응 이 이상 동안 제제로 처리될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 리포터 세포는 24시간 ~ 72시간 또는 36시간 ~ 60시간 동안 처리된다.
표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비의 log2가 음성 대조군의 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때(예컨대 평균보다 더 클 때), 단백질 도메인은 전사 활성인자로서 동정된다(예를 들어 도 5b 참조).
3. 전사 인자
본 발명은 또한 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 전사 효과기 도메인 1개 이상을 포함하는 합성 전사 인자를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 "전사 인자"란 용어는, RNA 중합효소 활성을 차단하거나, 어떤 유전자 또는 유전자 세트에 대한 프로모터 부위에 보충하기 위해, 관심 게놈 좌위 또는 유전자와 연관된 특이 DNA 서열과 직접적으로나 간접적으로 상호작용하는 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자는 이종 DNA 결합 도메인에 융합된, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인 또는 이의 조합을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개 또는 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 896중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%(예컨대 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%)인 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인 또는 이의 조합은 본원에 개시된 방법에 의해 동정된다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자는 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 2개 이상의 전사 효과기 도메인(예컨대 전사 활성인자 도메인, 전사 억제인자 도메인 또는 이의 조합)을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자는 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 2개 이상의 전사 활성인자 도메인 또는 2개 이상의 전사 억제인자 도메인을 포함한다. 2개 이상의 효과기 도메인은 임의의 방향으로 DNA 결합 도메인에 융합될 수 있으며, 아미노산 링커에 의해 서로 분리될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자가 1개를 초과하는 전사 효과기 도메인을 포함할 때, 합성 전사 인자는 당 분야에 공지된 적어도 1개의 추가 효과기 도메인과 함께, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1개의 전사 활성인자 도메인 또는 적어도 1개의 전사 억제인자 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어 전체로서 본원에 참고문헌으로 포함된 문헌[Tycko J. et al., Cell. 2020 Dec 23;183(7):2020-2035]을 참조한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인과 1개 이상의 전사 억제인자 도메인은 본원에 기재된 방법에 의해 동정된다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자가 1개를 초과하는 전사 효과기 도메인을 포함할 때, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 563 ~ 664중 임의의 것에 대해 적어도 70%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 563 ~ 596중 임의의 것에 대해 적어도 70%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개는 표 2에 제시된 것들로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자가 1개를 초과하는 전사 효과기 도메인을 포함할 때, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 562 및 서열 번호 665 ~ 896중 임의의 것에 대해 적어도 70%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 666 임의의 것에 대해 적어도 70%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 표 1, 3 또는 4중 임의의 것에 제시된 것들로부터 선택된다.
DNA 결합 도메인은, 일반적으로 이중 가닥 또는 단일 가닥 DNA와 결합할 수 있거나, 또는 서열 특이성으로 이와 결합할 수 있는 임의의 폴리펩티드이다. DNA 결합 도메인은 나선체-턴-나선체(helix-turn-helix) 모티프, 아연 핑거, 루신 지퍼, HMG 박스(고 이동성 기 박스) 도메인, 날개달린 나선체 영역(winged helix region), 날개달린 나선체-턴-나선체 영역, 나선체-루프-나선체 영역, 면역글로불린 폴드, B3 도메인, 그리고 Wor3　도메인, TAL 효과기 DNA 결합 도메인 등을 가지는 폴리펩티드를 포함한다. 이종 DNA 결합 도메인은 천연 결합 도메인일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 이종 DNA 결합 도메인은 프로그래밍 가능한 DNA 결합 도메인, 예컨대 천연 DNA 결합 도메인의 아미노산 1개 이상을 변경하여 소정의 뉴클레오티드 서열과 결합하도록 만듦으로써 조작된 DNA 결합 도메인을 포함한다.
몇몇 구현예에서, DNA 결합 도메인은 표적 DNA 서열과 직접 결합할 수 있다.
DNA 결합 도메인은 자연 발생 전사 활성인자 유사 효과기(TALE)에서 발견되는 도메인들, 예컨대 AvrBs3, Hax2, Hax3 또는 Hax4로부터 유래할 수 있다(Bonas et al. 1989. Mol Gen Genet 218(1): 127-36; Kay et al. 2005 Mol Plant Microbe Interact 18(8): 838-48). TALE은 잔기들의 반복적 서열로 이루어져 있고, 각각의 반복 영역은 34개의 아미노산으로 이루어져 있는 모듈식 DNA 결합 도메인을 가진다. 각각의 반복 영역중 12번째 위치와 13번째 위치에 있는 잔기들의 쌍은 뉴클레오티드 특이성을 결정하고, 영역들의 조합은 서열 특이적 TALE DNA 결합 도메인의 합성을 허용한다. 몇몇 구현예에서, TALE　DNA 결합 도메인은 임의의 표적 서열에 대해 선택된 특이성을 가지는 DNA 결합 도메인이 제공되도록 공지의 방법이 사용되어 조작될 수 있다. DNA 결합 도메인은 다수 개(예컨대 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 10개, 20개 또는 그 이상)의 Tal 효과기 DNA 결합 모티프를 포함할 수 있다. 구체적으로 임의의 수의 뉴클레오티드 특이적 Tal 효과기 모티프는 조합되어, 본 전사 인자에 사용될 서열 특이적 DNA 결합 도메인을 형성할 수 있다.
몇몇 구현예에서, DNA 결합 도메인은 외인성 인자와 연합하여 표적 DNA와 결합한다.
몇몇 구현예에서, DNA 결합 도메인은 클러스터를 형성하며 규칙적으로 상호이격된 짧은 회문 반복부 연관 단백질(Cas protein)(예컨대 촉매에 의해 기능제거된 Cas9)로부터 유래하고, 안내 RNA를 통해 표적 DNA와 결합한다. gRNA 자체는 Cas9를 표적 DNA 서열과 결합시키고 이에 보충하는 DNA 표적 서열 및 스캐폴드 서열 가닥 1개에 상보성인 서열을 포함한다. 본원에 기재된 전사 인자는 CRISPR 간섭 (CRISPRi) 또는 CRISPR 활성화(CRISPRa)에 유용할 수 있다.
안내 RNA(gRNA)는 crRNA, crRNA/tracrRNA(또는 단일 안내 RNA, sgRNA)일 수 있다. gRNA는 비 천연 발생 gRNA일 수 있다. "gRNA", "안내 RNA" 및 "안내 서열"이란 용어는 본원 전반에 걸쳐 호환되어 사용될 수 있으며, Cas 단백질의 결합 특이성을 결정하는 서열을 포함하는 핵산을 지칭할 수 있다. gRNA는 DNA 표적 서열에 혼성화된다(부분적으로나 전체적으로 상보성이다).
표적 핵산(표적 부위)에 혼성화하는 gRNA 또는 이의 일부는 선택적 혼성화에 필요한 임의의 길이일 수 있다. gRNA들 또는 sgRNA(들)는 그 길이가 약 5개 ~ 약 100개 뉴클레오티드일 수 있거나 그보다 더 길 수 있다(예컨대 그 길이가 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 51개, 52개, 53개, 54개, 55개, 56개, 57개, 58개, 59개, 60개, 61개, 62개, 63개, 63개, 64개, 65개, 66개, 67개, 68개, 69개, 70개, 71개, 72개, 73개, 74개, 75개, 76개, 77개, 78개, 79개, 80개, 81개, 82개, 83개, 84개, 85개, 86개, 87개, 88개, 89개, 90개, 91개, 92개, 93개, 94개, 95개, 96개, 97개, 98개, 99개, 또는 100개 뉴클레오티드일 수 있거나 그보다 더 길 수 있다).
gRNA 디자인을 촉진하기 위해 다수의 연산 툴이 개발되었다[문헌(Prykhozhij et al. (PLoS ONE, 10(3): (2015)); Zhu et al. (PLoS ONE, 9(9) (2014)); Xiao et al. (Bioinformatics. Jan 21 (2014)); Heigwer et al. (Nat Methods, 11(2): 122-123 (2014))을 참조한다]. 안내 RNA 디자인을 위한 방법과 툴은 본원에 참고문헌으로 포함된 문헌[Zhu (Frontiers in Biology, 10 (4) pp 289-296 (2015)]에 논의되어 있다. 뿐만 아니라, sgRNA(들)의 디자인을 촉진하는데 사용될 수 있는 것으로서, 공중이 이용 가능한 소프트웨어 툴 다수, 예컨대 Genscript 상호작용 CRISPR gRNA 디자인 툴, WU-CRISPR 및 Broad Institute GPP sgRNA 디자이너(이에 한정되는 것은 아님)가 다수 존재한다. 다수의 종(인간, 마우스, 래트, 제브라피시, 씨.엘레강스(C. elegans))의 게놈내 다수의 유전자 및 좌위를 표적화하기 위한 것으로서, 공중이 이용 가능한 사전 디자인 gRNA 서열, 예컨대 IDT DNA 사전 디자인 Alt-R CRISPR-Cas9 안내 RNA, Addgene 인증 gRNA 표적 서열 및 GenScript 게놈-와이드 gRNA 데이터베이스(이에 한정되는 것은 아님)도 또한 존재한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 합성 전사 인자 또는 전사 효과기(예컨대 활성인자 또는 억제인자) 도메인을 암호화하는 핵산을 제공한다. 예를 들어 효과기 도메인은 표 1 ~ 표 3에 개시된 핵산들에 의해 암호화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 효과기 도메인은 서열 번호 897 ~ 1329중 임의의 것에 대해 적어도 70%의 동일성을 보이는 핵산에 의해 암호화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 핵산은 합성 전사 인자 1개 이상 또는 효과기 도메인 1개 이상을 암호화한다.
본 발명의 핵산은 당 분야에 공지된 프로모터를 임의의 수만큼 포함할 수 있는데, 단 이 프로모터는 구성적, 조절가능, 유도성, 세포 유형 특이적, 조직 특이적 또는 종 특이적인 것이다. 전사를 인도하기 충분한 서열에 더하여, 본 발명의 프로모터 서열은 또한 전사를 조정하는데 연루된 기타 조절 요소 서열(예컨대 인핸서, Kozak 서열 및 인트론)을 포함할 수 있다. 유전자의 구성적 발현을 구동하기 유용한 다수의 프로모터/조절 서열은 당 분야에서 사용 가능하며, 예컨대 CMV(거대세포바이러스 프로모터), EF1a(인간 신장 인자 1 알파 프로모터), SV40(유인원액포형성40 프로모터), PGK(포유동물포스포글리세르산염 키나아제 프로모터), Ubc(인간 유비쿼틴 C 프로모터), 인간 베티-액틴 프로모터, 설치류 베타-액틴 프로모터, CBh(닭 베타액틴 프로모터), CAG(CMV 인핸서, 닭 베타-액틴 프로모터, 및 토끼 베타-글로빈 스플라이싱 수용체 함유 하이브리드 프로모터), TRE(테트라사이클린반응요소 프로모터), H1(인간 중합효소III RNA 프로모터) 및 U6(인간 U6 소형핵내 프로모터) 등을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 시스템의 성분들을 발현시키는데 사용될 수 있는 추가의 프로모터로서는 거대세포바이러스(CMV) 중반 초기(intermediate early) 프로모터, 바이러스 LTR, 예컨대 루(Rous) 육종 바이러스 LTR, HIV-LTR, HTLV-1 LTR, Maloney 마우스 백혈병 바이러스(MMLV) LTR, 골수증식성 육종 바이러스(MPSV) LTR, 비장 초점 형성 바이러스(SFFV) LTR, 유인원 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 단순 포진 tk 바이러스 프로모터, EF1-α인트론 함유 또는 비함유 신장 인자 1-알파(EF1-α) 프로모터를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 프로모터는 구성적으로 활성인 임의의 프로모터를 포함한다. 대안적으로 세포내에서 그 발현이 조정될 수 있는, 조절 가능한 임의의 프로모터가 사용될 수 있다.
더욱이, 유도성 발현은 이러한 분자를 암호화하는 핵산을 유도성 프로모터/조절 서열의 제어하에 배치함으로써 달성될 수 있다. 당 분야에 널리 공지된 프로모터는 유도제, 예컨대 금속, 글루코코르티코이드, 테트라사이클린 및 호르몬 등에 반응하여 유도될 수 있으며, 본 발명에 사용할 것이 고려된다. 그러므로 본 발명은 프로모터/조절 서열에 작동 가능하도록 연결된 원하는 단백질의 발현을 구동할 수 있는, 당 분야에 공지된 임의의 프로모터/조절 서열이 사용되는 것을 포함함이 이해될 것이다.
본 발명은 또한 핵산을 함유하는 벡터와, 이 핵산 또는 벡터를 함유하는 세포를 제공한다. 벡터는 적당한 세포내에서 핵산을 증식시키고/증식시키거나 핵산으로부터의 발현을 허용하는데 사용될 수 있다(예컨대 발현 벡터). 당 업자는 핵산 서열의 증식과 발현에 이용 가능한, 다양한 벡터를 인지할 것이다.
본 전사 인자를 발현하는 세포를 구성하기 위해, 본 시스템의 안정적이거나 일시적인 발현을 위한 발현 벡터는 종래의 방법을 통해 구성되어, 세포에 도입될 수 있다. 예를 들어 성분, 개시된 전사 인자 또는 기타 핵산이나 단백질을 암호화하는 핵산은 적합한 발현 벡터, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 벡터에 적합한 프로모터와 작동가능하도록 연결되며 클로닝될 수 있다. 발현 벡터/플라스미드/바이러스 벡터의 선택은 진핵생물 세포에서의 통합 및 복제에 적합해야 한다.
임의의 구현예에서, 본 발명의 벡터는 포유동물 발현 벡터가 사용되어 포유동물 세포에서 서열 1개 이상의 발현을 구동할 수 있다. 포유동물 발현 벡터의 예로서는 pCDM8(본원에 참고문헌으로 포함된 문헌(Nature(1987) 329:840) 참조) 및 pMT2PC(본원에 참고문헌으로 포함된 문헌(Kaufman, et al., EMBO J.(1987) 6:187) 참조)를 포함한다. 발현 벡터가 포유동물 세포내에 사용될 때, 이 발현 벡터의 제어 기능은, 통상 조절 요소 1개 이상에 의해 제공된다. 예를 들어 보통 사용되는 프로모터는 폴리오마, 아데노바이러스 2, 거대세포바이러스, 유인원바이러스 40 및 본원에 개시되어 있고 당 분야에 공지된 기타의 바이러스로부터 유래한다. 원핵생물 세포 및 진핵생물 세포 둘 다에 사용하기 적합한 기타 발현 계에 대해서는, 예컨대 본원에 참고문헌으로 포함된 문헌[Sambrook, et al., "MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL. 2nd eds." 챕터 16 및 17, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]을 참조한다.
본 발명의 벡터는 특정의 세포 유형에서 핵산의 발현을 인도할 수 있다(예컨대 조직 특이적 조절 요소는 핵산을 발현시키는데 사용된다). 이러한 조절 요소는 조직 특이적이거나 세포 특이적일 수 있는 프로모터를 포함한다. "조직 특이적"이란 용어가 프로모터에 적용될 때, 이 "조직 특이적" 프로모터란 용어는, 상이한 유형의 조직에서 동일한 관심 뉴클레오티드 서열의 발현이 상대적으로 일어나지 않을 때 관심 뉴클레오티드 서열의 선택적 발현을 특정 유형의 조직(예컨대 종자)에서 인도할 수 있는 프로모터를 지칭한다. "세포 유형 특이적"이란 용어가 프로모터에 적용될 때, "세포 유형 특이적" 프로모터란 용어는, 동일한 조직내 상이한 유형의 세포에서 동일한 관심 뉴클레오티드 서열의 발현이 상대적으로 일어나지 않을 때 특정 유형의 세포에서 관심 뉴클레오티드 서열의 선택적 발현을 인도할 수 있는 프로모터를 지칭한다. "세포 유형 특이적"이란 용어가 프로모터에 적용될 때, "세포 유형 특이적" 프로모터란 용어는 또한 단일 조직내 어떤 영역에서 관심 뉴클레오티드 서열의 선택적 발현을 촉진할 수 있는 프로모터를 의미한다. 프로모터의 세포 유형 특이성은 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 면역조직화학적 염색법이 사용되어 평가될 수 있다.
뿐 아니라, 벡터는, 예컨대 이하의 것들, 즉 숙주 세포내 안정적이거나 일시적인 형질감염체의 선택을 위한 선택가능 마커 유전자; 전사 종결 및 RNA 가공 신호; 5'- 및 3'-미번역 영역; 내부 리보좀 결합 부위(IRES), 다용도의 다중 클로닝 부위; 및 키메라 수용체의 발현을 평가하기 위한 리포터 유전자중 몇 가지 또는 모두를 함유할 수 있다. 이식유전자를 함유하는 벡터를 제조하는데 적합한 벡터와 이를 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있으면서, 이용 가능하다. 적합한 마커로서는 클로람페니콜 내성, 테트라사이클린 내성, 스펙티노마이신 내성, 네오마이신, 스트렙토마이신 내성, 에리트로마이신 내성, 리파마이신 내성, 블레오마이신 내성, 열 적응 카나마이신 내성, 겐타마이신 내성, 하이그로마이신 내성, 트리메토프림 내성, 디하이드로엽산염 리덕타아제(DHFR), GPT; 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae)의 URA3, HIS4, LEU2 및 TRP1 유전자를 포함한다.
벡터가 세포에 도입될 때, 이 벡터는 자율적으로 복제하는 서열 또는 염색체외 요소로서 유지될 수 있거나, 또는 숙주 DNA에 통합될 수 있다.
그러므로 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 합성 전사 인자, 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포를 추가로 제공한다.
핵산을 세포, 조직 또는 대상체에 도입하기 위해 종래의 바이러스 및 비 바이러스 기반 유전자 운반 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 핵산을 배양액 또는 숙주 유기체의 세포에 투여하는데 사용될 수 있다. 비 바이러스 벡터 전달 시스템은 DNA 플라스미드, 코스미드, RNA(예컨대 본원에 기재된 벡터의 전사체), 핵산, 그리고 전달 비이클과 복합체를 형성한 핵산을 포함한다.
바이러스 벡터 전달 시스템은 세포에의 전달 이후 에피좀 또는 통합 게놈중 어느 하나를 가지게 된 DNA 바이러스 및 RNA 바이러스를 포함한다. 다양한 바이러스 구조체는 본 핵산을 세포, 조직 및/또는 대상체에 전달하는데 사용될 수 있다. 바이러스 벡터로서는, 예를 들어 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노 연관 및 단순포진 바이러스 벡터를 포함한다. 이러한 재조합 바이러스의 비제한적 예로서는 재조합 아데노 연관 바이러스(AAV), 재조합 아데노바이러스, 재조합 렌티바이러스, 재조합 레트로바이러스, 재조합 단순 포진 바이러스, 재조합 폭스바이러스, 파아지 등을 포함한다. 본 발명은 숙주 게놈에 통합될 수 있는 벡터, 예컨대 레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 제공한다. 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함된 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1989; Kay, M. A., et al., 2001 Nat. Medic. 7(1):33-40; and Walther W. and Stein U., 2000 Drugs, 60(2): 249-71]을 참조한다.
핵산 또는 전사 인자는 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 임의의 구현예에서, 핵산 또는 이의 단백질은 생체내 전달된다. 기타 구현예에서, 핵산 또는 이의 단백질은 단리/배양된 세포에 시험관 내 또는 생체 외 전달되고, 그 결과 어떤 질환이나 병태가 발생한 환자로의 생체내 전달에 유용한 변형 세포가 제공된다.
본 발명에 따른 벡터는 형질전환 또는 형질감염될 수 있거나, 아니면 다양한 숙주 세포에 도입될 수 있다. 형질감염이란, 임의의 암호화 서열이 실상 발현되거나 안되거나 간에 세포가 벡터를 흡수하는 것을 지칭한다. 다양한 형질감염 방법, 예컨대 리포펙타민, 인산칼슘 공침전법, 전기천공법, DEAE-덱스트란 처리, 미세주입법, 바이러스 감염법과, 기타 당 분야에 공지된 방법은 당 업자에게 공지되어 있다. 형질도입이란, 바이러스가 세포에 도입될 때, 이 바이러스 벡터 게놈에 의해 전달된 서열이 발현(예컨대 전사 및/또는 번역)되는 것을 지칭한다. 재조합 벡터의 경우, "형질도입"이란, 일반적으로 재조합 바이러스 벡터가 세포에 도입될 때, 이 벡터 게놈에 의해 전달된 관심 핵산이 발현되는 것을 지칭한다.
벡터를 세포에 전달하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있는데, DNA 또는 RNA 전기천공법, 형질감염 시약, 예컨대 DNA 또는 RNA를 전달하는 리포좀 또는 나노입자; 기계적 변형에 의한 DNA, RNA 또는 단백질 전달(예컨대 본원에 참고문헌으로서 포함된 문헌(Sharei et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2013) 110(6): 2082-2087) 참조); 또는 바이러스 형질도입을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 벡터는 바이러스 형질도입에 의해 숙주 세포에 전달된다. 핵산은 더 큰 구조체, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 벡터의 일부로서 전달될 수 있거나, 또는 예컨대 전기천공법, 지질 소포체, 바이러스 운반체, 미세주입법 및 탄도법(고속 입자 충격법)에 의해 직접 전달될 수 있다. 마찬가지로 이식유전자를 1개 이상 함유하는 구조체는 핵산을 세포에 도입하기 적당한 임의의 방법에 의해 전달될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 구조체 또는 본 시스템의 성분을 암호화하는 핵산은 DNA 분자이다. 몇몇 구현예에서, 본 시스템의 성분을 암호화하는 핵산은 DNA 벡터이고, 전기천공되어 세포에 들어갈 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 시스템의 성분을 암호화하는 핵산은 전기천공되어 세포에 들어갈 수 있는 RNA 분자이다.
추가로 전달 비이클, 예컨대 나노입자 및 지질 기반 전달 시스템이 사용될 수 있다. 전달 비이클의 추가 예로서는 렌비타이러스 벡터, 리보핵단백질(RNP) 복합체, 지질 기반 전달 시스템, 유전자 총, 수력학적, 전기천공법 또는 뉴클레오팩션(nucleofection) 미세주입법 및 탄도법을 포함한다. 다양한 유전자 전달 방법은 본원에 참고문헌으로 포함된 Nayerossadat외 다수의 문헌(Adv Biomed Res. 2012; 1: 27) 및 Ibraheem외 다수의 문헌(Int J Pharm. 2014 Jan 1;459(1-2):70-83)에 상세히 논의되어 있다.
그러므로 본 발명은 본원에 개시된 벡터(들) 또는 핵산(들)을 포함하는 단리세포를 제공한다. 바람직한 세포는 용이하고 신뢰할 수 있도록 생육될 수 있고, 성장율이 합리적으로 신속할 수 있으며, 특성규명이 잘 된 발현 시스템을 가질 수 있고, 용이하고 효율적으로 형질전환 또는 형질감염될 수 있는 세포이다. 적합한 원핵생물 세포의 예로서는, 바실러스(Bacillus)속(예컨대 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 및 바실러스 브레비스(Bacillus brevis)), 에스케리치아(Escherichia)속(예컨대 이.콜라이(E. coli)), 슈도모나스(Pseudomonas)속, 스트렙토마이세스(Streptomyces)속, 살모넬라(Salmonella)속 및 엔비니아(Envinia)속 유래 세포를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 진핵생물 세포가 당 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 효모 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포를 포함한다. 적합한 효모 세포의 예로서는 클루이베로마이세스(Kluyveromyces)속, 피치아(Pichia)속, 리노-스포리듐(Rhino-sporidium)속, 사카로마이세스속 및 쉬조사카로마이세스(Schizosaccharomyces)속 유래 세포를 포함한다. 예시적 곤충 세포로서는 Sf-9 및 HIS(Invitrogen, Carlsbad, Calif.)을 포함하고, 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 문헌[Kitts et al., Biotechniques, 14: 810-817(1993); Lucklow, Curr. Opin. Biotechnol., 4: 564-572(1993); 및 Lucklow et al., J. Virol., 67: 4566-4579(1993)]에 기재되어 있다. 바람직하게 세포는 포유동물 세포이고, 몇몇 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 다수의 적합한 포유동물과 인간 숙주 세포는 당 분야에 공지되어 있고, 다수는 미국모식균배양수집소(American Type Culture Collection; ATCC, Manassas, Va.)로부터 입수 가능하다. 적합한 포유동물 세포의 예로서는 중국햄스터난소세포(CHO)(ATCC 번호 CCL61), CHO DHFR-세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220(1980)), 인간배신장(HEK) 293 또는 293T 세포(ATCC 번호 CRL1573) 및 3T3 세포(ATCC 번호 CCL92)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 적합한 포유동물 세포주로서는 원숭이 COS-1(ATCC 번호 CRL1650) 및 COS-7 세포주(ATCC 번호 CRL1651)뿐 아니라, CV-1 세포주(ATCC 번호 CCL70).가 있다. 추가의 예시적 포유동물 숙주 세포는 영장류, 설치류 및 인간 세포주, 예컨대 형질전환된 세포주를 포함한다. 정상의 2배체 세포, 1차 조직의 시험관 내 배양액뿐 아니라 1차 외식편으로부터 유래하는 세포 변종도 또한 적합하다. 기타 적합한 포유동물 세포주로서는 마우스 신경아세포종 N2A 세포, HeLa, HEK, A549, HepG2, 마우스 L-929 세포, 그리고 BHK 또는 HaK 햄스터 세포주를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 포유동물 세포를 선택하기 위한 방법과, 세포의 형질전환, 배양, 증폭, 스크리닝 및 정제를 위한 방법이 당 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 조성물 또는 시스템에 관한 것이기도 하다. 몇몇 구현예에서, 본 조성물 또는 시스템은 2개 이상의 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 조성물 또는 시스템은 gRNA를 추가로 포함한다. gRNA는 동일한 핵산을 기반으로 합성 전사 인자로서 암호화될 수 있거나, 또는 상이한 핵산을 기반으로 암호화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 합성 전사 인자를 암호화하는 벡터는 동일하거나 상이한 프로모터 하에 gRNA를 추가로 암호화할 수 있다. 몇몇 구현예에서, gRNA는 전사 인자의 벡터와는 분리된 자체의 벡터에서 암호화된다.
4. 유전자 발현을 조정하는 방법
본 발명은 또한 세포내에서 표적 유전자 적어도 1개의 발현을 조정하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 조성물이나 시스템 적어도 1개를 세포에 도입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 유전자 적어도 2개의 유전자 발현은 조정된다.
발현의 조정은 표적 유전자에 대한 유전자 발현을, 정상 유전자 발현에 비해증가 또는 감소시키는 것을 포함한다. 유전자 적어도 2개의 유전자 발현이 조정일 때, 두 유전자는 그 발현이 증가할 수 있거나, 두 유전자는 그 발현이 감소할 수 있거나, 또는 하나의 유전자는 그 발현이 증가할 수 있으며 다른 하나의 유전자는 그 발현이 감소할 수 있다.
세포는 원핵생물 세포 또는 진핵생물 세포일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포는 진핵생물 세포이다. 몇몇 구현예에서, 세포는 시험관 내의 것이다. 몇몇 구현예에서, 세포는 생체 외의 것이다.
몇몇 구현예에서, 세포는 유기체나 숙주의 것으로서, 개시된 시스템, 조성물, 벡터를 세포에 도입하는 것은 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 방법은 대상체에 생체 내 제공하거나 투여하는 것, 또는 본원에 기재된 바와 같이 생체 외 처리된 세포, 적어도 1개의 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 조성물이나 시스템을 이식함으로써 대상체에 제공하거나 투여하는 것을 포함할 수 있다.
"대상체"는 인간 또는 인간 이외의 동물일 수 있으며, 예컨대 연구 목적의 "모델 시스템" , 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 마우스 모델로서 사용되는 동물 변종 또는 종을 포함할 수 있다. 마찬가지로 대상체는 성체나 어린개체(예컨대 후손)을 포함할 수 있다. 더욱이 대상체는 본원에 고려되는 조성물 투여로 말미암아 이익을 얻을 수 있는 유기체로서, 살아있는 유기체, 바람직하게는 포유동물(예컨대 인간 또는 인간 이외의 동물)을 의미할 수 있다. 포유동물의 예로서는 포유동물군의 임의의 일원, 즉 인간, 인간을 제외한 영장류, 예컨대 침팬지, 그리고 기타 유인원과 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 반려 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아피그 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 포유동물 이의의 동물의 예로서는 조류(bird) 및 어류 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 방법과 조성물에 관한 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 "~를 제공하는 것" "~를 투여하는 것", "~를 도입하는 것"이란 용어는 본원에서 호환되어 사용되고, 본 발명의 시스템중 원하는 부위로의 적어도 부분적인 국소화를 초래하는 방법 또는 루트에 의해 이 시스템을 대상체에 넣는 것을 지칭한다. 시스템은 대상체내 원하는 부위로의 전달을 초래하는 임의의 적당한 루트에 의해 투여될 수 있다.
5. 키트
효과기 도메인 또는 DNA 결합 도메인 또는 이의 조합을 암호화하는 핵산 적어도 1개, 합성 전사 인자 또는 이를 암호화하는 핵산 적어도 1개, 효과기 도메인 적어도 1개 또는 합성 전사 인자 적어도 1개를 암호화하는 벡터, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 시스템, 효과기 도메인, DNA 결합 도메인, 합성 전사 인자 또는 이것들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포, 본원에 기재된 바와 같은 리포터 세포, 그리고 본원에 기재된 바와 같은 2부분 리포터 유전자 또는 이를 암호화하는 핵산중 적어도 1개 또는 전부를 포함하는 키트도 또한 본 발명의 범위내에 존재한다.
키트는 또한 키트의 성분들이 사용되는 것에 관한 지침을 포함할 수 있다. 지침에는 키트와 유관한 자료 또는 키트와 관련된 방법이 기재되어 있다. 자료는 이하의 것들, 즉 백그라운드 정보, 성분 목록, 조성물이 사용되는 것에 관한 간략하거나 상세한 프로토콜, 고장 처리, 제품번호, 기술 지원 및 기타 관련된 임의의 서류들로 된 임의의 조합을 포함할 수 있다. 지침은 키트와 함께 공급될 수 있거나, 또는 종이 형태 또는 컴퓨터 가독성 메모리 디바이스로 공급될 수 있는 전자파일 형태인 별도 부품으로서 공급될 수 있거나, 아니면 인터넷 웹사이트로부터 다운로드받을 수 있거나, 또는 기록된 프리젠테이션으로서 공급될 수 있다.
개시된 키트는 개시된 방법과 연계하여 사용될 수 있음이 이해된다. 키트는 본원에 기재된 방법들중 임의의 방법에서의 사용에 관한 지침을 포함할 수 있다. 지침은 억제인자 도메인을 동정하는 방법 또는 유전자 발현을 조정하는 방법에서 성분의 용도에 관한 설명을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 적합한 포장안에 있다. 적합한 포장은 바이알, 보틀, 자(jar) 및 가요성 포장 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
키트는, 선택적으로 추가 성분, 예컨대 완충제 및 해석 정보(interpretive information)를 제공할 수 있다. 보통 키트는 용기와, 이 용기상에 있거나 이와 결합된 표지 또는 팩키지 삽입물(들)을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본 발명은 전술된 키트의 컨텐츠를 포함하는 제작 물품을 제공한다.
키트는 본 시스템 또는 조성물을 담거나 투여하기 위한 디바이스를 추가로 포함할 수 있다. 디바이스는 주입 디바이스, 정맥내 용액 백, 피하주사기 바늘, 바이알 및/또는 시린지를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 방법을 수행하기 위한 키트 또는 성분을 시험관 내 제조하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 시스템의 성분들을 포함할 수 있다. 키트의 선택적 성분은 이하의 것들, 즉 (1) 완충제 구성성분, (2) 대조군 플라스미드, (3) 서열결정 프라이머중 1가지 이상을 포함한다.
6. 실시예
인간 유전자 발현은 전사를 활성화하거나 억제하는 수 천개의 단백질로 조절된다. 본 출원인들은 이러한 단백질의 효과기 도메인, 즉 유전자 발현 변화를 매개하기 충분한 도메인에 대한 완전하고 정량적인 설명을 하진 않는다. 인간 세포 내에서 전사 효과기 도메인을 체계적으로 측정하기 위해, 단백질 도메인 라이브러리가 DNA 결합 도메인에 융합되고, 리포터 유전자에 보충되는 고처리량 검정법이 본원에 제공된다. 그 다음, 세포는 리포터 발현 수준에 의해 분리되고, 단백질 도메인 라이브러리가 서열결정된다. 리포터는, 자성 비드가 사용되어 수 천만개의 세포를 고발현 및 저발현 모집단들로 간단히 분리하는 것을 촉진하는 합성 표면 마커이다.
유전자 침묵과 후성적 메모리는 80개 이하의 아미노산으로 된 핵내 단백질 도메인 모두가 보충된 이후 정량되었다. 300개를 초과하는 KRAB 도메인 과와 200개를 초과하는 호메오도메인 과 전체에 대한 측정이 수행됨으로써, 전사 인자의 억제인자 도메인 세기와, 이의 진화 역사 및 발달시 역할 사이의 관계가 발견되었다. 뿐 아니라, CRISPRi에 사용된 KRAB 도메인의 안정성과 억제능에 비하여 향상된 안정성과 억제능을 가지는, ZNF10 KRAB의 효과기 기능 및 동정된 치환에 관한 심층 돌연변이 스캔이 수행되었다. 앞서 주석이 추가된 영역 너머 효과기 도메인을 검색하기 위해 238개 억제인자 복합 단백질의 서열이 타일링되었으며, 10개 아미노산정도로 짧은 신규 억제인자 도메인이 비표준 폴리콤 1.6 보충 단백질 MGA를 포함한 대형 염색질 조절인자의 주석이 추가되지 않은 영역에서 발견되었다. 20개 이상의 억제인자는 개별적으로 특성규명되었으며, 이것들 모두는 단일 세포 수준에서 "모 아니면 도(all-or-nothing)"의 방식이되, 단 침묵 및 후성적 메모리에 대한 변별적 역학관계를 이루며 리포터 유전자를 침묵시키는 것으로 확인되었다.
뿐 아니라, 확산성이 큰 산성 KRAB 도메인 변이체를 포함한, 핵내 단백질의 신규 활성인자 도메인이 발견되었다.
아울러, 이러한 결과는 인간 세포내 전사 효과기 도메인 활성의 체계적 측정전략을 보여주고, 합성 전사 및 후성적 교란 기술에 적용될 수 있는 콤팩트 전사 효과기 도메인의 수를 증가시킨다.
이하의 문제들, 즉
i. 어떤 유전자가 효과기 기능을 가지는지 공지되어 있지 않음;
ii. 공지의 TF/CR 유전자내 어떤 도메인이 이러한 기능을 가지는지는 종종 공지되지 않음;
iii. 공지 효과기 도메인을 포함한 도메인 과 내에 어떤 과의 일원들이 이 기능을 가지는지 공지되어 있지 않음;
iv. 공지의 효과기 도메인 내에 어떤 잔기들이 필요한지, 그리고 돌연변이는 기능을 어떻게 감소시키거나 향상시키는지 공지되어 있지 않음
이 본 기술에 의해 해결되었다.
본원에 제공된 시스템과 방법은 리포터 프로모터로부터의 아웃풋을 변경하는 활성인자 및 억제인자 역량을 가지는 조절 도메인을 측정할 수 있다. 역사적으로 이에는 저처리량 작업이 요구되므로, 비교적 적은 효과기 도메인이 측정되었다. 대안적 고처리량 검정법을 위한 시스템과 방법이 본원에 제공되어 있다.
본 시스템과 방법은, 예컨대 a. 유전자 조절을 이해하고, 단백질이 결합하는 비암호화 조절 요소의 기능을 예측하는 것; 그리고 b. 후성유전체 교란 툴에 대해 효과기 도메인을 동정하는 것에서 그 용도를 찾는다.
앞서서, 합성 전사 인자를 조작함에 있어 제한된 수의 전사 효과기 도메인이 이용될 수 있었다. 이러한 제한을 해결하기 위해, 전사 효과기 도메인의 기능을 스크리닝 및 정량하기 위한 고처리량 접근법이 본원에 제공되어 있다. 이 접근법은 DNA 결합 도메인에 융합될 때, 표적화된 방식으로 전사를 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 효과기 도메인 수 백개의 발견을 가능하게 만들었다. 이 방법은 또한 향상된 활성을 보이는 효과기 도메인의 돌연변이체를 동정한다. 이러한 효과기 도메인은 유전자요법과 세포요법, 합성 생물학 및 기능 유전체학에서의 적용을 위한 합성 전사 인자를 조작하는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 신규 전사 효과기 도메인은 합성 전사 인자에 의존하는 적용시 몇 가지 이점을 가진다. 본 발명자들은 전달(예컨대 바이러스 벡터로의 팩키징)에 유리한, 최소한으로 충분한 서열로 더 단축하기 위한 고처리량 방법과 짧은 도메인(80개 이하의 아미노산)을 확인하였다. 몇몇 경우에서, 본 발명자들은 10개 아미노산 정도로 짧은 강력 효과기 도메인을 동정한다. 도메인은 인간 단백질로부터 추출되는데, 이는 바이러스 효과기 도메인에 비하여 그 면역원성이 감소한다는 이점을 제공한다. 이러한 도메인 대부분은 앞서 전사 효과기로서 보고된 바 없었다.
강력 pEF 프로모터 및 약 minCMV 프로모터 둘 다에 대한 Pfam 도메인 라이브러리로 고처리량 보충이 수행될 때, 억제인자 도메인 및 활성인자 도메인 둘 다는 측정될 수 있었다. 더 많은 다수의 억제인자가 발견되었던 이유로서 그럴듯한 이유 한 가지는, 이 억제인자가 안정적으로 더욱 자주 자율 폴딩되는 서열, 즉 도메인의 Pfam 정의를 충족하는 서열인 반면, TAD는 도메인이라 주석이 추가되지 않는 영역으로서, 더욱 자주 무질서화되거나 복잡성이 낮은 영역이기 때문이다. 또 다른 이유로서 그럴듯한 이유는, 보조활성인자는 보조억제인자보다 핵내에서 더 많이 제한되기 때문일 수 있었는데(Gillespie Mol Cell 2020), 이는 활성인자 도메인의 더 적은 발현이 더 큰 활성화 세기를 달성할 수 있었지만, 이러한 효과는 스크리닝시 신호를 완전히 마스킹(masking)할 것으로 예상되지 않을 것임을 함축한다. 전사 인자들을 타일링하거나 TAD 유사 시그니처(예컨대 산성)를 보이는 영역에 집중된 신규 라이브러리 디자인은 추가 활성인자 도메인을 드러낼 것이다.
뿐 아니라, 향상된 변이체를 동정하기 위해 이 도메인에서 돌연변이를 테스트하기 위한 고처리량 방법이 본원에 개시되어 있다. 고처리량 접근법은, 자성 분리가 이용되어 이 라이브러리의 더욱 효율적이고, 저렴하며, 신속한 스크리닝을 제공하는 인위적 세포 표면 마커를 개발함으로써 더욱 용이하게 진행될 수 있다. 이 점은 형광 리포터 유전자 발현을 기반으로 라이브러리를 분류하는, 더욱 통상적인 접근법에 비해 유리한 점이다.
실시예 1
HT 보충은 인간 단백질내 수 백개의 억제인자 도메인을 동정한다
전통적 보충 리포터 검정법을 전사 도메인의 고처리량 검정법으로 전환시키기 위해, (1) 리포터를, 도메인 수 만개의 라이브러리를 대상으로 하는 신속한 스크리닝과 양립 가능하도록 만드는 변형과, (2) 후보 효과기 도메인의 라이브러리를 제조하기 위한 전략의 개발을 통해 2가지 문제점이 해결되었다. 앞서 공개된 형광 리포터(Bintu et al., 2016)를 개선하기 위해, 합성 표면 마커가 조작되었으며, 그 결과 다수 개 세포의 용이한 자성 분리가 가능하게 되었고, 리포터는 부피가 큰 스피너 플라스크(spinner fask)내 세포 배양액에 순응하는 현탁 세포주에 통합되었다. 구체적으로 합성 표면 마커(Igκ 리더 및 PDGFRβ 경막 도메인에 연결된 인간 IgG1 Fc 영역) 및 형광 시트린 단백질로 이루어진 2부분 리포터의 발현을 구동하는 구성적 강력 pEF1a 프로모터 상류에 9xTetO 결합 부위를 가지는 K562 리포터 세포가 제조되었다(도 1). 유세포분석법은, 공지의 억제인자 도메인, 즉 아연 핑거 전사 인자 ZNF10 유래 KRAB 도메인의, TetO 부위로의 보충은 5일 이내에 독시사이클린 의존적 방식으로 이 리포터를 침묵시켰음을 확인하였다(도 7, 도 16a 및 도 16b). 합성 표면 마커와 결합하는 ProG Dynabead에 의한 자성 분리는 온 상태의 리포터를 가지는 세포를 오프 상태의 세포로부터 분리하였다(도 7 및 도 16c).
서열은 핵에 국소화될 수 있는 인간 단백질(비배타적 핵내 국소화 단백질 포함)의 Pfam 주석 추가 도메인에 대한 UniProt 데이터베이스로부터 선택되었다. 총 14,657개 도메인이 검색되었다. 이것들중 72%는 그 길이가 80개 이하의 아미노산(AA)이었는데(도 1), 이 점은 이 도메인들이 300개의 염기로 된 올리고뉴클레오티드로서 풀링되는 합성에서 양립가능하도록 만들었다. 80개 아미노산보다 더 짧은 도메인의 경우, 도메인 서열은 그 길이가 80개 아미노산에 이르게 하고, PCR 증폭 편향(PCR amplification bias)들을 회피하도록 하기 위해, 원산 단백질 서열의 인접 잔기들과 함께 양 말단이 연장되었다. 무작위 80개 아미노산 서열, 또는 10개 아미노산 타일링 윈도우가 있는 DMD 단백질을 따라 타일링된 80개 아미노산 서열중 어느 하나였던 음성 대조군 861개가 추가되었다. DMD 단백질은 핵내에 국소화되지 않았으므로(Chevron et al., 1994), 전사 활성을 가지는 도메인의 특징을 이루는 것 같지는 않았다. 라이브러리는 렌티바이러스 발현을 위해 rTetR 독시사이클린 유도성 DNA 결합 도메인 단독, 또는 3X-FLAG 태깅 rTetR중 어느 하나와의 융합 단백질로서 클로닝되었으며(도 17a 및 도 8), K562 리포터 세포로 전달되었다(도 1).
전사 활성에 대한 검정 이전에, 어떤 단백질 도메인이 K562 세포에서 발현이 잘되었는지 고처리량 접근법이 사용되어 확정되었다(도 17a 및 도 8). 세포 라이브러리는 항FLAG 형광 표지 항체로 염색되었고, 세포를 2개의 빈으로 분류하였으며(도 17b 및 도 8), 게놈 DNA가 추출되었고, 각각의 도메인의 출현빈도는 앰플리콘 서열결정에 의해 카운팅되었다. 서열결정 카운트는 발현 수준 측정수단으로서 각각의 도메인에 대한 FLAG고 모집단 대 FLAG저 모집단 농축비를 연산하는데 사용되었다. 이러한 측정은 별도로 형질도입된 생물학적 모사체들간에 재현가능하였으며(r2 = 0.82, 도 17a 및 도 8), 웨스턴 블럿팅에 의해 측정되는 개별 도메인 융합체 발현 수준과 고도로 상관되었다(r2=0.92, 도 17d 및 도 17e, 그리고 도 8). 원산 Pfam 도메인은 무작위 서열 대조군보다 유의미하게 발현이 더 잘되었던 한편(p<1e-5, Mann Whitney 검정), Pfam 도메인과 DMD 타일링 대조군도 마찬가지로 발현이 잘되었다(도 17f 및 도 8). 역치값은 무작위 대조군의 중앙값 위 1표준편차인 FLAG고:FLAG저의 비를 보이도록 발현이 잘 된 도메인을 동정하도록 설정되었다. 이러한 정의에 따르면, Pfam 도메인의 66%는 발현이 잘되었고; 이러한 도메인은 추가 분석 초점이었다.
Pfam 도메인 라이브러리는 전사 억제인자에 대해 스크리닝되었다. 풀링된 세포 라이브러리는 5일 동안 독시사이클린으로 처리되었는데, 이 5일은 세포 분열시까지 분해 및 희석되는 리포터 mRNA 및 단백질에 대한 전사 침묵 이후 '온' 상태 세포와 '오프' 상태 세포의 명확한 바이모달 혼합물(bimodal mixture)을 형성하는데 충분한 시간을 제공하였다(도 18a 및 도 9). 그 다음, 자성 세포 분리(도 18a 및 도 9)와 도메인 서열결정이 수행되었으며, 이후 미결합 및 비드 결합 모집단에 있어서의 판독 카운트가 사용되어 각각의 라이브러리 일원에 대해 log2 (오프:온) 비가 연산되었다(도 1). 명료함을 도모하기 위해, 비드 결합 모집단은 '온'으로, 미결합 모집단은 '오프'로 지칭되었다. 측정은, 별도로 형질도입된 생물학적 모사체들간에 매우 잘 재현될 수 있었다(r2 = 0.96, 도 1). 도메인이, 발현이 잘 되지 않았던 음성 대조군의 평균 위 2표준 편차를 초과하는 억제를 유발하였을 때, 해당 도메인은 히트로서 호출되었다. 이는, 5일차에 446개 억제인자 히트를 초래하였으며, 이 경우 도메인은 63개 도메인 과로부터 유래한 것이었다(도 12a). 이러한 억제인자 도메인은 451개 인간 단백질에서 발견되었는데, 그 이유는 몇몇 경우 정확하게 동일한 도메인 서열이 다수 개의 유전자에서 생성되었기 때문이다. Pfam에 의해 억제인자 또는 보조억제인자 결합 도메인이라 기재된 도메인 과 10개로부터 유래한 공지의 억제인자 도메인(예컨대 인간 ZNF10 유래 KRAB, CBX5 유래 크로모쉐도우)은 히트들 가운데 존재하였다. 후성적 메모리를 측정하기 위해, 9일차 및 13일차에 추가의 시점들이 취하여졌다. 히트를 함유하는 단백질 세트는 라이브러리에 사용된 핵내 단백질 모두에 비교되었을 때, 전사 인자 및 염색질 조절인자에 대해 유의미하게 농축되었으나, 상이한 단백질 범주들은 자체의 메모리 수준에 따라 분류되었을 때 차등적으로 농축되었다(도 18b 및 도 9). 구체적으로, 13일차에 상위 메모리 억제인자(오프 상태로 유지되는 세포)는 KRAB ZNF 단백질을 포함하는 C2H2 아연 핑거 전사 인자에 대해 가장 많이 농축되었고, 하위 메모리 억제인자는 Hox 단백질을 포함하는 호메오도메인 전사 인자에 대해 가장 많이 농축되었다. 전체적으로, 히트들 가운데 예상 양성 대조군 억제인자 도메인의 매우 큰 재현가능성과 동정은 HT 보충이라 명명되는 스크리닝 방법을 제안하였고, 신뢰 가능한 결과를 수득하였다. 핵내 Pfam 도메인 라이브러리에서 동정된, 억제인자에 대한 아미노산 및 핵산 서열은 표 1에 보였는데, 단 여기서 스코어가 더 높음은 억제가 증가하였음을 나타낸다.
가장 강력한 히트들중 하나는 YAF2_RYBP, 즉 RING1- 및 YY1-결합 단백질(RYBP)과 이의 파라로그 YY1-연관 인자 2(YAF2)(둘 다 폴리콤 억제 복합체 1(PRC1)의 성분임)에 존재하는 도메인이다(Chittock et al., 2017; Garcia et al., 1999). Pfam에 의해 주석이 추가된 RYBP 단백질 유래 도메인(단지 32개의 아미노산으로 이루어진 것으로서, 80개 아미노산 도메인 라이브러리에서 합성된 것보다는 짧음)은 개별적으로 테스트되었고, 이 리포터 유전자가 신속하게 침묵되는 것이 확인되었다(도 12b). RYBP 매개 침묵은 또한 마우스 배 줄기 세포내 전장 RYBP 단백질 보충에 관한 최근 보고서에서 입증되었다(Moussa et al., 2019; Zhao et al., 2020). 결과는, 폴리콤 히스톤 개질 효소 RING1B(Wang et al., 2010)와 결합하는데 필요한 최소한의 도메인인 것으로 표면플라스몬공명법에 의해 확인된 32개 아미노산 RYBP 도메인이 세포내 침묵을 매개하는데 충분하였음을 확립하였다.
억제 역학을 정량하기 위해, 시트린 수준 분포가 게이팅되었으며, 그 결과 균일하면서 낮은 미처리 세포내 백그라운드 침묵 수준의 정규화에 의해 침묵된 세포의 %가 산정되었으며, 이후 데이터는 독시사이클린 처리중 대수적 침묵율과, 독시사이클린 제거후 항상적이고 비가역적으로 침묵되는 상태인 세포%로 평탄함을 유지하는 대수적 붕괴(또는 재활성화)를 보이는 모델에 피팅되었다(도 12c). 이 접근법이 사용될 때, SUMO3, MPP8 유래 Chromo 도메인, CBX 유래 크로모쉐도우 도메인, 그리고 SCMH1 유래 SAM_1/SPM 도메인의 억제인자 기능(도 18c ~ 도 18f 및 도 9)(이것들 모두는 보충 또는 보조억제인자 결합 검정으로부터 억제인자 기능에 대해 앞서 지원을 받음)도 또한 인증되었다(Chang et al., 2011; Chupreta et al., 2005; Frey et al., 2016; Lechner et al., 2000). (상기 억제인자 히트와 이하에 논의될 기타 히트(도 18c ~ 도 18k 및 도 9)에 대한) 개별 측정 모두로부터 유래한 침묵율은 5일차 침묵의 고처리량 측정결과와 잘 상관되었다(R2 = 0.86, 도 12d). 이러한 개별 인증은, 독시사이클린이 존재하지 않을 때 효모에서 누출이 경감되도록 조작되었고(Roney et al., 2016), 인간 세포에서는 누출되지 않는 것으로 확인된 DNA 결합 도메인 rTetR의 신규 변이체(SE-G72P)가 사용되어 수행되었는데(도 19a 및 도 19b), 이 점은 이 변이체를 포유동물 합성 생물학에서 유용한 툴로 만들어준다. 이러한 신규 rTetR 변이체는 최대 독시사이클린 보충시 원래 rTetR일 때의 침묵 세기와 동일한 침묵 세기를 가지는데(도 19c), 이는 개별 인증들간 보였던 큰 상관관계와 스크리닝 스코어에 의해 입증되었다(도 20d). 이와 함께, 이러한 인증 실험은, HT 보충이, 개별 유세포분석 실험의 정확도와 거의 동일한 정확도로, 진정한 억제인자를 성공적으로 동정하였을뿐 아니라, 각각의 도메인에 대한 억제 세기를 정량하였음을 입증하였다.
실시예 2
전사를 억제하는 미지의 기능을 가지는 도메인의 동정
Pfam 도메인 과중 22%를 초과하는 만큼은 미지의 기능을 보이는 도메인(Domains of Unknown Function; DUF)이라 표시되었던 한편, 기타의 것들은 이 표지가 사용되어 명명되지 않았음에도 불구, DUF이었다(El-Gebali et al., 2019). 이 도메인은 인지 가능한 서열 보존을 가지지만, 실험에 의한 특성규명은 이루어지지 않았다. 그러므로 본원에 기재된 고처리량 도메인 스크리닝은, 초기 기능을 DUF와 연계할 기회를 제공하였다. 우선, DUF3669 도메인은 억제인자 히트로서 동정되었으며, 개별적으로는 유세포분석으로 인증되었다(도 12a ~ 도 12c). 이러한 DUF는 원산적으로 다수의 억제 전사 인자를 함유하는 유전자 과인 KRAB 아연 핑거 단백질에서 발견된다. DUF3669 과 도메인 2개가 보충된 후 전사 억제를 나타내는 일치된 결과가 최근 발표되었으며(Al Chiblak et al., 2019), 고처리량 결과는 이러한 발견을, 4개의 나머지 미검정 DUF3669 서열을 포함하도록 확대한다. HNF3 C 말단 도메인, 즉 HNF_C는 또 다른 DUF로서, 이는 간세포 핵 인자 3 알파 및 베타(FOXA1 및 2라고도 공지됨)에서만 발견되기 때문에, 더욱 특이적인 명칭을 가진다. FOXA1 및 2 둘 다에서 유래한 HNF_C 도메인은 또한 억제인자 히트인 것으로 확인되었다. 이것들 둘 다는 후보 억제인자 모티프라 명명되었던(Copley, 2005) 것으로서, FxIxxIL 서열에 의해 특징지어지는 EH1 모티프(가장자리가 톱니모양인 상동성 1 모티프(engrailed homology 1 motif))를 포함한다.
IRF-2BP1_2 N말단 아연 핑커 도메인(Childs and Goodbourn, 2003), 인터페론 조절 인자 2(IRF2) 보조억제인자 IRF2BP1, IRF2BP2 및 IRF2BPL에서 발견된, 특성규명되지 않은 도메인 3개 모두는 억제인자 히트였다. DNA 수선 인자 HERC2 E3 리가아제중 Cyt-b5 도메인(Mifsud and Bateman, 2002)은 강력 억제인자 히트라 인증되었던, 기능상 특성규명되지 않은 또 다른 도메인이었다(도 18g 및 도 9). BIN1중 SH3_9 도메인은 대게 특성규명되지 않은 SH3 단백질 결합 도메인의 변이체로서, 이 또한 억제인자인 것으로 인증되었다(도 18h 및 도 9). BIN1은 Myc 상호작용 단백질이자, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 위험소인(Nott et al., 2019)과 연관되어 있기도 한 종양 억제인자(Elliott et al., 1999)이다. 결과들과 일치되게, 전장 BIN1 및 Myc 결합 도메인 결실 돌연변이체 둘 다는 HeLa 세포에서 수행된 Gal4 보충 검정에서 전사를 억제하는 것으로 앞서 확인되었으며(Elliott et al., 1999), BIN1 효모 호모로그 hob1은 전사 억제 및 히스톤 메틸화와 연계되었다(Ramalingam and Prendergast, 2007). 뿐 아니라, 전사 인자 TOX 유래 HMG_박스 도메인과, 폴리콤 성분 PCGF2 유래 zf-C3HC4_2 RING 핑거 도메인의 억제인자 활성이 인증되었다(도 18i 및 도 18j). 마지막으로, DUF1087은 CHD 염색질 리모델러(CHD chromatin remodeler)에서 발견되었는데, 이의 고처리량 측정결과가 스크리닝 유의성 역치값 바로 아래에 있었더라도(도 12a), CHD3 DUF1087은 개별 유세포분석법에 의해 약 억제인자인 것으로 인증되었다(도 12b 및 도 12c). 아울러, 이러한 결과는 고처리량 단백질 도메인 스크리닝이 초기 기능을 DUF에 할당함으로써, 불완전하게 특성규명된 도메인의 기능에 관한 이해를 확대시킬 수 있음을 입증하였다.
실시예 3
강력 억제인자 활성을 가지는 무작위 서열
무작위 서열은 앞서 억제인자 활성에 대해 테스트되지 않았다. 놀랍게도, 음성 대조군으로 디자인되었던, 80개의 아미노산으로 된 무작위 서열들중 1개는 역치값 아래로 약 발현 수준을 보였음에도 불구 평균 log2 (오프:온)이 4.0인 강력 억제인자 히트였다. 유세포분석법에 의한 개별 인증은, 중간 후성적 메모리 보충 5일 후 ~ 옥시사이클린 제거후 2주까지 이 서열이 리포터 세포 모집단을 완전히 침묵시켰음을 확인시켜주었다(도 18k 및 도 9). 추가 무작위 서열 1개는 히트 역치값보다 근소하게 높은 억제 스코어를 보였다.
실시예 4
억제인자 KRAB 도메인은 더욱 신생인 단백질(younger protein)에서 발견된다
데이터는 가장 큰 전사 인자 과 효과기 도메인(KRAB 도메인) 모두의 기능을 분석할 기회를 제공하였다. KRAB 유전자 과는 가장 강력한 공지의 억제인자 도메인 몇 개(예컨대 ZNF10중 KRAB)를 포함한다. 억제 KRAB 도메인 하위세트에 대한 이전의 연구는, 이 도메인이, 염색질 조절인자, 예컨대 SETDB1 및 HP1과 차례로 상호작용하는 보조억제인자 KAP1과의 상호작용을 통해 전사를 억제할 수 있음을 밝혀냈다(Cheng et al., 2014). 그러나 얼마나 많은 KRAB 도메인이 억제인자인지, 그리고 KAP1의 보충이 모든 KRAB에 걸친 억제에 필요하거나 충분한지 여부는 불명료한 상태로 남아있다.
라이브러리는 335개의 인간 KRAB 도메인을 포함하였고, 이것들중 92.1%는, 발현이 잘되었던 도메인에 대한 필터링 이후에 억제인자 히트로서 발견되었다. 억제인자 히트 KRAB 도메인 9개와 논히트 KRAB 도메인 2개는 유세포분석법에 의해 개별적으로 인증되었으며, 이러한 범주화는 매 경우마다 확인되었다(도 19d). 그 다음, 도메인 보충 결과는 앞서 공개된 면역침전질량분광분석법 데이터(전장 KRAB 단백질 풀다운(pulldown)으로부터 생성)와 비교되었으며(Helleboid et al., 2019), 비억제성 KRAB중 1개를 제외한 모두는 KAP1과 상호작용하지 않는 단백질중에 있었고(1개의 예외적 KRAB는 발현이 잘되지 않았고), 억제인자 히트 KRAB 도메인 모두는 KAP1 상호작용인자였다(p<1e-9, Fisher 정확 검증법, 도 2). 더욱이 가용 ChiP-seq 및 ChIP-exo 데이터세트가 분석되었고(ENCODE Project Consortium et al., 2020; Imbeault et al., 2017; Najafabadi et al., 2015; Schmitges et al., 2016), 억제 KRAB 도메인은 비억제 KRAB 도메인과는 대조적으로, KAP1과 공동국소화된 KRAB 아연 핑거 단백질로부터 유래하였다(도 2).
흥미롭게도, 억제 KRAB 도메인은 단지 대부분 KRAB 도메인 및 아연 핑커 어레이로 이루어진, 도메인 아키텍처가 가장 간단한 단백질에서 발견되었던 한편, 비억제 KRAB 도메인은 대부분 DUF3669 또는 SCAN 도메인도 포함하는 유전자에서 발견되었다(도 2). 실상 DUF3669 함유 유전자인 ZNF783중 오로지 1개의 KRAB만이 억제인자였다. ZNF783은 특성규명되지 않은 것으로서, (자체의 명칭에도 불구) 독특하게 아연 핑거 어레이가 결여되어 있는 DUF3669-KRAB 함유 유전자인데, 이는 자체의 효과기 기능과 표적에의 국소화 방식 둘 다에 있어 이 전사 인자 군중에서 변별적임을 암시한다.
SCAN 또는 DUF3669를 포함하였던 화합물 도메인 아키텍처는 진화상 생성된 지 오래된 KRAB 유전자에서 더욱 일반적이었다(Imbeault et al., 2017). 여기서 KRAB 유전자 나이의 진화 나이와 KRAB 억제인자 세기간에는 분명한 관계가 관찰되었는데, 유대목 동물-인간의 공통 조상 이전에 유전자로부터 유래한 KRAB 도메인은 억제인자 활성을 가지지 않았고, 후반에 진화된 유전자로부터 유래한 KRAB 도메인은 일관되게 강력 억제인자로서의 기능을 발휘하였다(도 2). 종합하면, 이러한 결과는, 비억제인자 KRAB 유전자가 오래 전에 생산된 후, KAP1을 보충하는 억제인자 KRAB 유전자가 더욱 최근에 다량 증식되어 게놈 표적을 침묵시키는 모델을 뒷받침한다.
실시예 5
CRISPRi ZNF10 KRAB 효과기의 심층 돌연변이 스캔은 유전자 침묵을 조정하는 돌연변이를 동정한다
ZNF10 유래 KRAB 도메인은 합성 생물학 분야에서 유전자 억제를 위해 광범위하게 사용되어 왔으며, CRISPR 간섭이라 공지된 툴로서, 프로그래밍가능한 후성적 및 전사 제어 툴에서 dCas9에 융합된다(Gilbert et al., 2014). 이 도메인의 서열-기능 관계를 더 잘 이해하기 위해, HT 보충이 사용되어 이 KRAB의 심층 돌연변이 스캔(DMS)이 수행되었다. 발생할 수 있는 단일 치환 모두와, 연속 이중 및 삼중 치환이 일어난 라이브러리가 디자인되었다(도 3). 서열결정 판독결과를 명료하게 정렬하는 능력을 개선하기 위해, 도메인 암호화 서열중 침묵 상태인 바코드에 효력을 발휘하는 가변 코돈 선호도가 적용되었으며, 그 결과 DNA 서열은 아미노산 서열보다 더 독특해졌다(도 3). HT 보충은 리포터 및 도 1의 흐름도가 이용되어 수행되었다: 독시사이클린 유도(5일차)와, 온 상태 및 오프 상태 세포의 자성 분리(5일차, 9일차 및 13일차)(도 20a 및 도 10). 이러한 측정은 매우 잘 재현될 수 있었으며, 예상되는 바와 같이 돌연변이 길이가 1배 ~ 3배 증가함에 따라 유해성(deleteriousness)이 증가하는 일반적인 경향을 보여주었다(도 20b 및 도 10). 뿐 아니라, 이러한 결과는 KRAB 아미노산 보존과 비교되었으며, 돌연변이의 보존과 유해성 간에는 놀라운 상관관계가 발견되었다(도 3). KRAB 억제인자 돌연변이체에 대한 아미노산 서열과 핵산 서열로서, 동정된 서열은 표 3에 보였다. 각각의 억제인자 돌연변이체 스코어는 야생형 서열 0을 기준으로 보였으며, 이 경우 스코어가 더 높음은 KRAB 전사 억제가 더 향상되었음을 보여준다.
ZNF10 KRAB 효과기는 3개의 성분, 즉 KAP1과의 결합에 필요한 A 박스(Peng et al., 2009), KAP1 결합을 강화할 것으로 생각되는 B 박스(Peng et al., 2007), 그리고 KRAB 도메인 상류 별도의 엑손에서 원산적으로 발견되는 N 말단 연장부(도 3)를 가진다. A 박스내 다양한 위치에서의 돌연변이는 억제인자 활성을 야생형 서열에서의 억제인자 활성에 비해 극적으로 강하하였다(도 3). 이들 돌연변이 몇 개는 COS 세포 및 3T3 세포에서 보충 CAT 검정(recruitment CAT assay)으로 앞서 검정된 바 있었는데; 이 데이터는 K562 세포에서의 심층 돌연변이 스캔으로부터 얻어진 측정결과와 많이 상관되어 있었다(도 3). A 박스 KRAB 돌연변이체내 침묵 기능의 완전한 결여도 또한 개별적으로 인증되었다(도 3). A 박스에 걸친 돌연변이의 영향력은 주기적인 것으로 보였는데, 이는 알파 나선체를 따라 존재하는 이 잔기들이 이루는 각이 기능상 유관할 수 있음을 암시한다(도 3). 이러한 잔기는 침묵에 필요한 것으로 명명되었으며(p<1e-5, 5일차일 때 야생형에 대한 모든 치환의 분포를 비교하는 Wilcoxon 순위 합 검정), 강력한 돌연변이의 영향력을 보이는 A 박스내 12개의 필요 잔기와, 유의미하되 약한 효과를 보이는 B 박스내 1개의 잔기가 발견되었다(도 3).
이러한 치환은 정렬된 마우스 KRAB A 박스 구조에 맵핑되었으며(PDB: 1v65, A박스[V13-Y54]내 55% 동일성, 69% 유사성을 보임, 도 20c 및 도 10), 필요 잔기들은 결합 계면을 암시하는 3D 공간에 유사하게 배향되어 있는 것으로 발견되었다(도 3 및 도 20d(적색) 및 도 10). 이러한 A 박스 잔기들 12개중 10개는 실상 앞선 재조합 단백질 결합 검정(Peng et al., 2009)에서 필요 잔기들중 12개 모두를 함유하는 영역내 ZNF10 KRAB 12-71에 대해 정렬시키는(50% 동일성, 75% 유사성) KRAB-O(적색 KRAB-O 잔기, 도 20c 및 도 10)가 이용되어 KAP1 결합을 촉진할 것으로 보였으므로, 이러한 잔기들은 KAP1 결합에 중요할 수 있다. 앞서 결합에 불필요한 것으로 파악된 잔기 8개 모두도 또한 DMS에서의 억제에 필요하지 않았다(p<1e-4, Fisher 정확 검증법, 회색 KRAB-O 잔기, 도 20c 및 도 10). 5일차 DMS 침묵 스코어는, 결합 검정에서 사용된 개별 단일, 이중 및 삼중 알라닌 치환에 대해 조사되었으며, 완벽한 일치가 발견되었는데, 제거된 결합이 또한 침묵을 무력화하였던 돌연변이(야생형 분포와 비교되었을 때의 Z 스코어 <-4) 및 결합에 영향을 미치지 않았던 돌연변이도 또한 침묵에 영향을 미치지 않았다(|Z-스코어|<0.6)(p<0.01, n = 12개 돌연변이, Fisher 정확 검정법). 이처럼 높은 인증률과, 3D 구조에서의 위치결정은 DMS(V41 및 N45) 유래 A 박스 필요 잔기 12개중 나머지 잔기 2개도 또한 KAP1 결합에 연루될 수 있음을 암시한다.
A 박스와는 대조적으로, B 박스 돌연변이는 보충의 막바지(5일차)에서 비교적 작은 영향력을 보여주었는데, 이 경우 통계학적으로 유의미한 단 하나의 위치(P59)는 일관되되 약한 영향력을 보여주었다. 이 와중에 P59 및 기타 위치 4군데(K58, I62, L65, E66)는 9일차에 측정된 바와 같이 독시사이클린 제거후 메모리에 유의미한 영향력을 보여주었다(도 3). 개별 인증은 유의미한 위치 4군데에 대해 수행되었으며, 고처리량 실험에서와 같이 B 박스 돌연변이체는 보충 5일차 이후에는 강력한 유전자 침묵인자였으며, 독시사이클린 방출 후 감소한 메모리를 보여주었다(도 2, 도 20e 및 도 10). 이 결과를 해석하기 위해, 앞서 제안된 유전자 침묵 모델, 즉 침묵된 세포가 '가역적으로 침묵적인' 상태를 지나 '비가역적으로 침묵적인' 상태에 돌입하는 모델이 고려되었다(Bintu et al., 2016). B 박스 돌연변이체 메모리 감소는, 5일차까지 이어지는 비가역적으로 침묵적인 상태에 전념한 소수의 세포를 생성하는 중간정도의 침묵 속도 감소의 결과일 수 있으며, 침묵 속도에 대한 돌연변이의 영향력은 마스킹(masking)되었는데, 그 이유는 5일차에 가역적으로 침묵적인 세포 및 비가역적으로 침묵적인 세포는 구분이 불가능하였기 때문이다. 이러한 가능성을 테스트하기 위해, 침묵의 경시적 과정은 보충 세기(recruitment strength)를 하향 변조하기 위해 100배 더 적은 용량의 독시사이클린이 투여되며 반복되었다. 이러한 계획에서 B 박스 돌연변이는 5일차까지 침묵 속도를 감소시켰다(도 20e 및 도 10). 이 결과는, B 박스가 KRAB 침묵 속도에 부분적으로 기여함을 보여준다.
마지막으로 KRAB N 말단은, 다수의 치환이 침묵을 야생형에 비해 일관되게 향상시켰던 잔기를 함유하였다(도 3, 청색, 14일차 패널). 구체적으로 13일차(야생형 이상의 침묵 수준을 검출하는 범위가 가장 동적인 시점)에 8번 위치의 트립토판에 대한 치환 거의 모두는 야생형에 비해 침묵된 세포를 더 많이 만들었다. 이는, 향상된 침묵을 도모하기 위한 위치로서 유일하게 유의미한 위치였다(도 3). 이러한 돌연변이체들중 최고 순위의 돌연변이체 2개(WSR8EEE 및 AW7EE)에 대한 메모리 향상은 독시사이클린 다량 보충에 의해 개별적으로 인증되었다(도 3 및 도 20e 및 도 10).
이러한 침묵 향상은 향상된 KRAB 단백질 발현 수준의 결과일 수 있었다. 단백질 발현 수준과 KRAB 침묵 세기 간의 관계를 관찰하기 위해, 13일차에 KAP1 결합 KRAB 도메인 세트에 대한 고처리량 FLAG 태그 발현 수준 측정결과가 관찰되었고, KRAB 발현 수준과 침묵간에 유의미한 상관관계가 발견되었다(r2 = 0.49, 도 20f 및 도 10). 심층 돌연변이 스캔 결과와 가장 많이 유관한 ZNF10 KRAB는, 더 높은 13일차 침묵 수준을 보여주었던 기타 KRAB 도메인에 비해 그 발현 수준이 더 낮았는데, 이는 13일차 침묵 수준이 돌연변이를 통해 향상될 수 있었음을 암시한다. 특히 N 말단은 거의 보존되지 않았고(도 3), 실상 ZNF10 유래 KRAB에서 BLAST에 의해 독특하게 발견되었는데, 이는 N 말단내 안정성 개선 돌연변이가 KRAB 기능을 방해할 것같지 않음을 암시한다. 뿐 아니라, 전체 도메인에 걸쳐 발현시 더 높은 트립토판(W)의 더 높은 출현빈도는 발현 수준과 음의 상관관계에 있는 것으로 관찰되었던 반면, 글루탐산(E)의 더 높은 발현빈도는 발현 수준과 양의 상관관계에 있었다(도 20g 및 도 10). KRAB의 8번 위치로부터 트립토판을 다른 아미노산으로 치환하는 것은 도메인의 효과기 기능을 향상시켰고, 이러한 향상은 글루탐산으로 치환될 때 가장 두드러졌던 것으로 보아, 이 아미노산의 조성에서 보이는 경향은 N 말단 KRAB 돌연변이체 향상이, 개선된 발현 수준으로 말미암을 수 있었음을 추가로 암시하였다. ZNF10 KRAB 변이체에 대한 웨스턴 블럿팅은, N 말단 글루탐산 치환 돌연변이체가 야생형보다 더 많이 발현되었음을 확인시켜주었다(도 20h 및 도 10). 종합해 볼 때, 이러한 결과는 심층 돌연변이 스캔의 2가지 용도, 즉 인간 전자 억제인자에 대해 서열 대 기능을 맵핑(mapping)하기 위한 용도와, 거의 보존되지 않은 위치에 발현 향상 치환을 통합함으로써 효과기를 개선하기 위한 용도 둘 다를 입증하였다.
실시예 6
호메오도메인 억제인자 세기는 Hox 유전자 조직화와 공직선의 관계에 있다
스크리닝에 억제인자 히트를 포함하면서, 두 번째로 가장 큰 도메인은 호메오도메인 과였다. 호메오도메인은 나선체 3개로 이루어져 있으며, 3번 나선체를 통해 염기 접촉을 구현하는 서열 특이적 DNA 결합 도메인이다(Lynch et al., 2006). 몇몇 경우에서, 이 호메오도메인은 억제인자로서 작용을 하는 것으로 공지되어 있다(Holland et al., 2007; Schnabel and Abate-Shen, 1996). 라이브러리는 인간 유전자 216개로부터 유래한 호메오도메인을 포함하였으며, 이중 26%는 억제인자 히트였다. 억제인자는 호메오도메인 11개 하위군중 4개, 즉 PRD, NKL, HOXL 및 LIM에서 발견되었다(도 13a). 이러한 보충 검정 결과는, 전사 억제는 도처에서 발휘되지 않더라도 널리 확산되어 발휘되는 호메오도메인 전사 인자의 기능일 수 있음을 암시하였다.
그 다음, HOXL 하위군 결과는 더욱 면밀히 관찰되었다. 이 하위군은 Hox 유전자, 즉 세포 운명의 주된 조절인자이자, 배발생 동안 전후방 축을 따라 체제(body plan)의 영역들을 특정하는 39개 호메오도메인 전사 인자 하위군을 함유하였다. 이러한 유전자는 전후방 축을 따르는 이의 발현 시간 순서와, 공간 패턴형성에 대응하여 3'→ 5'으로 공직선 배열된 Hox 파라로그 클러스터 4개(A ~ D)에서 발견된다(Gilbert, 1971). 흥미롭게도, 이 유전자 호메오도메인의 억제인자 세기는 또한 Hox 클러스터내 이것들의 배열과 공직선 관계로서, 5'에 더 가까이 있을수록 유전자 호메오도메인은 더 강력한 억제인자였다(Spearman의 ρ = 0.82, 도 13b). 이러한 상관관계는, 호메오도메인 억제인자 기능과 Hox 유전자 발현 타이밍, 그리고 전후방 축 공간 패턴형성 간에 있을 수 있는 연계성을 암시하였다.
다수 회의 Hox 호메오도메인 서열 정렬은, 가장 강력한 억제인자 도메인 11개의 N 말단 팔(arm)에 존재하는 RKKR(서열 번호 1330) 모티프를 규명하였다(도 13c). 모티프는 가장 강력한 억제인자 기본 맥락에 소재하였고, 하위 순위의 도메인일수록 이 모티프는 결여되었지만, 무질서한 N 말단 팔에 몇몇 기본 잔기들은 여전히 함유되었던 관계로, 억제 세기와 양 하전 아미노산인 아르기닌과 리신의 개수 사이에 유의미한 상관관계가 형성되었다(R2 = 0.85, 도 13c ~ 도 13e).
Hox 호메오도메인 외부 Pfam 핵내 단백질 도메인 라이브러리의 억제인자 히트중 99.5%는 RKKR(서열 번호 1330) 모티프를 함유하지 않았던 반면, 다수의 논히트는 그렇지 않았다. 또한, 도메인 전체 라이브러리가 고려될 때 5일차에 도메인 순전하와 억제 세기 사이에 상관관계는 없었다(R2 = 0.04). 종합하여 보았을 때, 이러한 결과들은, RKKR(서열 번호 1330) 모티프와 하전량은 보충 검정에서 Hox 호메오도메인 억제에 기여하였지만, 다른 도메인 맥락에서 발견되었을 때에는 억제에 충분치 않았음을 암시하였다.
실시예 7
최소 프로모터로의 HT 보충에 의한 전사 활성인자의 발견
리포터 K562는 rTetR 및 활성화 도메인 사이에 융합체가 보충될 때 활성화될 수 있었던, 최소 약 CMV(min CMV) 프로모터와 일직선을 이룸이 확립되었다(도 14a). 활성화인자 스크리닝을 수행하기 위해, 렌티바이러스는 핵내 Pfam 도메인 라이브러리를 이 리포터 세포에 전달하는데 사용되었고, rTetR 매개 보충은 48시간 동안의 독시사이클린 처리로 유도되었으며, 세포(도 21a)는 자성 분리되었고, 얻어진 세포 모집단 2개의 도메인들은 서열결정되었다. 비드 결합 모집단(온) 및 비드 미결합 모집단(오프)에서 각각의 도메인에 대한 서열결정 카운트로부터의 농축비(전사 활성화 세기의 측정수단)가 연산되었고, 히트는 발현이 잘되지 않았던 음성 대조군의 평균을 지나치는 2표준 편차였다(도 14b). 히트는 라이브러리에 존재하였던 것들로서, 앞서 공지된 전사 활성화 도메인 과들, 즉 FOXO1/3/6 유래 FOXO-TAD, Myb/Myb-A 유래 LMSTEN, 그리고 CRTC1/2/3 유래 TORC_C를 포함하였다. 히트에 대한 활성화 세기 측정은 별도로 형질도입된 생물학적 모사체들간에 매우 잘 재현될 수 있었다(r2 = 0.89, 도 14b). 이처럼 짧은 핵내 도메인 라이브러리에 의한 제2의 스크리닝은, HT 보충이 리포터의 프로모터를 변경함으로써 활성화 또는 억제중 어느 하나를 측정하는데 사용될 수 있음을 확립하였다. 핵 내 Pfam 도메인 라이브러리에서 동정된 활성인자에 대한 아미노산 및 핵산 서열은 표 2에 보였는데, 단 여기서 스코어가 더 낮음은 더 강력한 활성인자임을 나타낸다.
전체 26개 도메인 과로부터 48개 히트가 확인되었다. 상기 공지 활성인자 도메인 과 3개 너머 활성인자 히트를 보이는 나머지 과는 Pfam에서 활성인자 도메인이라고 앞서 주석이 추가되지 않았다(도 14c). 전반적으로, 활성인자는 종종 Pfam 도메인이라 주석이 추가되지 않는 무질서하거나 복잡도가 낮은 영역이므로(Liu et al., 2006), 간단할 수 있는 억제인자보다 더 적은 수의 활성인자가 발견되었다. 그러나 활성인자 도메인을 함유하는 단백질은 유전자 온톨로지 용어, 예컨대 "양의 전사 조절"에 대해 유의미하게, 그리고 "신호전달"에 대해 가장 많이 농축되었는데, 이는 이것들의 원천 단백질 다수가 활성화 인자임을 반영한다(도 21b). 또한, 히트는 논히트보다 산성(활성화 도메인의 공통된 특성)이 유의미하게 더 컸다(p ≤ 1e-5, Mann Whitney 검정, 도 14d)(Mitchell and Tjian, 1989; Staller et al., 2018).
몇몇 히트는, 전통적 활성인자 도메인이 예상되는 서열 특이적 전사 인자로부터 기원하지 않았던 대신에, 보조활성인자 및 Med9, TFIIEβ 및 NCOA3포함 전사 기구 단백질 유래 비고전적 활성인자였다. 구체적으로 자체의 오르소로그가 효모의 기타 매개인자 복합체 성분과 직접 결합하는 Med9 도메인(Takahashi et al., 2009)은 그 발현 수준이 낮았음에도 불구 평균 log2 (오프:온)이 -5.5인 강력 활성인자였다. 비고전적 활성인자는 효모에서 개별적으로 작용하되(Gaudreau et al., 1999), 포유동물 세포에 개별적으로 보충될 때에는 단지 약하게 작용하는 것(Nevado et al., 1999)으로 앞서 보고된 바 있다. 한 가지 예외는 TATA 결합 단백질이다(Dorris and Struhl, 2000). 더 많은 비고전적 서열들이 스크리닝됨에 따라 이 개념에 더 많은 예외가 발견되었다.
테스트된 도메인 모두에 있어, 라이브러리로부터 연장된 80개 아미노산 서열과 트리밍된 Pfam 주석 추가 도메인 둘 다가 이용되어 리포터 유전자의 독시사이클린 의존적 활성화가 확인되었다(도 21c). 앞서 주석이 추가된 FOXO-TAD 및 LMSTEN(이것들 둘 다는 자체의 연장된 형태의 것과 트리밍된 형태의 것임)은 강력한 활성인자였다. 전사 인자 EGR3 유래 DUF3446과, SWI/SNF 과 SMARCA2 단백질 유래 QLQ 도메인(대체로 특성규명되지 않음)의 활성인자 기능도 또한 확인되었다. 뿐 아니라, Dpy-30 단백질에서 발견되는 DUF인 Dpy-30 모티프 도메인은 약한 활성인자였음이 확인되었다. Dpy-30은 전사 활성인 염색질 영역과 연관된 염색질 마크 H3K4me3(Hyun et al., 2017)을 기록하는 히스톤 메틸기전이효소 복합체의 코어 서브유닛이었다(Sims et al., 2003). (NCOA3 유래 비전통적 히트 Med9 및 Nuc_rec_co-act를 포함하는) 히트 도메인 총 11개가 테스트되었으며, 이것들은 모두 라이브러리 유래 80 개 연장 아미노산 서열이 사용될 때 리포터를 유의미하게 활성화하는 것으로 발견되었다. 아울러, 스크리닝과 인증은, 비편향 핵내 단백질 도메인 라이브러리가 생산적으로 재스크리닝되어, 변별적 기능을 가지는 도메인들을 규명할 수 있음과, 전통적 활성화 도메인 너머 (그리고 DUF를 포함하는) 다양한 도메인 세트는 보충시 전사를 활성화할 수 있음을 입증하였다.
실시예 8
KRAB 활성인자 도메인의 발견
놀랍게도, 라이브러리내 가장 강력한 활성인자는 ZNF473 유래 KRAB 도메인이었다(도 5b). 기타 (ZFP28, ZNF496 및 ZNF597 유래) KRAB 도메인 3개도 또한 활성인자 히트였는데, 이것들 모두는 안정적으로 발현되었으며, 억제인자는 아니었다. 이러한 도메인들 중 하나(ZNF496 유래)는 HT1080 세포에 개별적으로 보충될 때 활성인자인 것으로 앞서 보고된 바 있다(Losson and Nielsen, 2010). 흥미롭게도, ZFP28은 KRAB 도메인 2개, 즉 억제인자인 KRAB_1과 활성인자인 KRAB_2를 함유한다. 전장 ZFP28을 대상으로 앞서 수행되었던 친화성-정제/질량분광분석법은, 억제인자 단백질 및 활성인자 단백질 둘 다와의 유의미한 상호작용을 동정하였다(Schmitges et al., 2016). 활성인자 KRAB 도메인은 비활성인자인 KRAB보다 산성이 유의미하게 더 컸다(p = 0.01, Mann Whitney 검정, 도 14d). 서열 분석은, 이 도메인들이 서로간에 상동성을 공유하면서 공통 KRAB 서열로부터 확산되었고, 변이체 KRAB 서브클러스터를 형성하였음을 보여주었다(도 14e). 앞선 계통발생 분석은 변이체 KRAB 클러스터를, KAP1 미결합 및 더 오래된 진화 나이와 연결시켰다(Helleboid et al., 2019). 더욱 구체적으로, 활성인자 KRAB 원천 단백질 2개(ZNF496 및 ZNF597)는 공면역침전 질량분광분석법으로 앞서 테스트된 바 있으며, KAP1과 상호작용하는 것으로 확인되지는 않았다(Helleboid et al., 2019).
ZNF473 유래 KRAB은 강력한 활성인자이고, ZFP28 유래 KRAB_2는 중간 세기의 활성인자임이, 라이브러리에 사용되었던 서열로서, KRAB 도메인에 집중되는 아미노산 서열과 동일한 80개 아미노산 서열이 사용되어 개별 인증되었다(도 14f). 또한, 트리밍된 41개 아미노산 KRAB(ZNF473 유래)은 강력한 활성화에 충분하였던 반면, 트리밍된 37개 아미노산 KRAB_2(ZFP28 유래)는 활성화 작용을 수행하지 않았는데, 이는 주변 서열 일부가 활성화에 필요하였음을 암시한다(도 21c). 그 다음, ChiP-seq 및 ChIP-exo 데이터세트가 조사되었으며(ENCODE Project Consortium et al., 2020; Imbeault et al., 2017; Najafabadi et al., 2015; Schmitges et al., 2016), 그 결과 ZNF473은, 억제 ZNF10과는 대조적으로, 활성 염색질 마크 H3K27ac와 공동국소화되었음이 발견되었다(도 14g). 수동식 조사가 이루어질 때, 가장 유의미한 ZNF473 피크는 유전자의 전사 개시 부위(CASC3, STAT6, WASF2, ZKSCAN2) 및 lncRNA(LINC00431) 근처에서 발견되었다. 그러는 와중에, ZFP28은 H3K27ac와 공동국소화되지 않았는데, 이는 아마도 ZFP28의 KAP1 결합 억제인자 KRAB_1 도메인이, 일반적으로 자체의 중간 세기 활성인자 KRAB_2 도메인보다 우세한 효과기였음을 나타낼 것이다. 이러한 개별 KRAB 단백질 너머를 보았을 때, 억제인자 KRAB를 함유하는 아연 핑거 단백질은 H3K27ac와 공동국소화되지 않았던 반면, 비억제 KRAB 단백질은 군으로서 공동국소화된 피크를 포함하지 않았다(도 14g). 아울러, 이 결과들은 변이체 KRAB 단백질은 기능상 다양하고, 때로는 전사 활성인자로서의 기능을 발휘한다는 것을 뒷받침한다.
실시예 9
타일링 라이브러리는 핵내 단백질의 주석이 추가되지 않은 영역중 효과기 도메인을 규명한다
Pfam 주석은 비교적 콤팩트한 라이브러리를 제조하는 핵내 단백체를 필터링하는데 유용한 한 가지 수단을 제공하였지만, 현재 Pfam에는 인간 효과기 도메인 다수 개가 결여된 것으로 보인다. 단백질의 주석이 추가되지 않은 영역에서 효과기 도메인을 발견하기 위해, 침묵인자 복합체 유래 단백질 238개 목록을 큐레이팅(curating)하고, 그 서열을, 10개 아미노산 타일링 윈도우로 격리된 80개 아미노산으로 타일링함으로써 타일링 라이브러리가 디자인되었다(도 15a). 강력 pEF 리포터로의 고처리량 보충이 수행되었으며, 독시사이클린 처리 5일 후에는 침묵여부를 측정하기 위한 시점이 선택되었고, 13일차(즉 독시사이클린 방출후 8일 경과시)에는 후성적 메모리를 측정하기 위한 시점도 또한 선택되었다(도 22a). 5일차에 히트로서 스코어가 매겨진 타일의 4.3%(도 15b) 및 이 타일의 억제인자 세기 측정은 재현가능하였다(r2 = 0.72 , 도 22b). 전체적으로 타일링 스크리닝은, 238개 단백질중 141개 단백질에서 짧은 억제인자 도메인을 발견하였다. 이러한 히트중 몇 개는 주석 추가 도메인과 중첩하는 양성 대조군을 포함하였는데, 예컨대 이러한 전사 인자의 KRAB 도메인은 ZNF57 및 ZNF461을 타일링함으로써 서열의 나머지 부분이 아닌 억제인자 효과기라고 동정되었다(도 22c). 마찬가지로, 타일링 전략은 Pfam에 의해 주석이 추가된 RYBP 억제 도메인을 동정하였으며, 80개 아미노산 타일과 32개 아미노산 Pfam 도메인 둘 다는 개별 인증에서 유사한 세기와 후성적 메모리로 침묵되었다(도 22d). REST(CoREST 결합 도메인 중첩(Ballas et al., 2001)), DNMT3b(DNMT1 및 DNMT3a 결합 도메인 중첩(Kim et al., 2002)), 그리고 CBX7(PRC1을 보충하는 PcBox 중첩(Li et al., 2010))중 억제인자들도 또한 동정 및 인증되었다(도 22e ~ 도 22g). 타일링 히트의 또 다른 범주는 Pfam에서 도메인으로 주석이 추가되지 않았지만, 자체의 억제인자 기능에 관한 이전의 보고들이 문헌에서 발견되었다. 예를 들어 CTCF의 121번 ~ 220번 아미노산은 스크리닝에서 강력한 억제 기능을 보였고, 개별적으로 인증되었을 때(도 15c 및 도 15e) HeLa, HEK293 및 COS-7 세포에서의 앞선 보충 연구의 결과와 일치하였다(Drueppel et al., 2004). 아울러, 이러한 결과는, 단백질 타일의 고처리량 보충이, 진정 억제인자 도메인을 동정하기 위한 효과적 전략이었음을 확립하였다. 타일링 라이브러리에서 동정된 억제인자 아미노산 서열은 표 4에 보였는데, 여기서 스코어가 더 높음은 억제가 증가하였음을 나타낸다.
주석이 추가되지 않은 신규 억제인자 도메인도 또한 발견되었다. 예를 들어 BAZ2A(TIP5라고도 공지됨)는 몇몇 rDNA의 전사 침묵을 매개하는 핵내 리모델링 복합체(NoRC) 성분이지만(Guetg et al., 2010), 주석이 추가된 임의의 효과기 도메인은 가지지 않는다. BAZ2A 타일링 데이터는 글루타민 풍부 영역에서 억제인자 기능의 최고조를 보여주었지만, 이는 중간 세기의 억제인자로서 개별적으로 인증되었다(도 15d 및 도 15e). 억제인자 타일은 주석이 추가되지 않은 TET DNA 탈메틸화효소 3개(TET1/2/3)의 영역에서 발견되었다. 예상 외로 억제인자 타일은 또한 유세포분석법으로 인증되었던 대조군 단백질 DMD에서도 동정되었다(도 22h).
E 박스 모티프에서 게놈과 결합하고, 비표준 폴리콤 1.6 복합체를 보충함으로써 전사를 억제할 것으로 생각되는 MGA(Blackledge et al., 2014; Jolma et al., 2013; Stielow et al., 2018) 타일링 실험은, 억제인자 기능을 보이는 도메인 2개가 공지의 DNA 결합 도메인 2개(여기에서는 억제인자 1 및 억제인자 2라 칭하여짐)에 인접하여 위치함을 규명하였다(도 15f). 이러한 억제인자 도메인은 개별적으로 인증되었으며, 변별적 침묵 역학관계와 메모리도가 관찰되었는데; 제1 도메인(341번 ~ 420번 아미노산)은 느린 침묵과 강력한 메모리를 특징으로 하였던 반면, 제2 도메인(2381번 ~ 2460번 아미노산)은 신속한 침묵과 빠른 재활성화를 동반한 약한 메모리를 특징으로 하였다(도 15g). 이것들은 ncPRC1.6 침묵 복합체중 단백질로부터 단리된 제1 효과기 도메인인 것으로 보인다.
그 다음, 억제인자 기능을 보여주는 단백질 영역을 덮는 타일 모두의 중첩부를 검사하고, 아미노산의 어떤 연속 서열이 억제 타일 모두에 존재하는지 확정함으로써, 각각의 독립된 도메인내 억제인자 기능에 필요한 최소 서열에 대한 동정이 시도되었다(도 15h). 이 접근법이 사용될 때, MGA에 대한 최소화 후보 효과기 도메인 2개, 즉 10개 아미노산 서열 MGA[381-390] 및 30개 아미노산 서열 MGA[2431-2460]가 제조되었는데, 여기서 이 도메인 둘 다는 ConSurf 예측 기능성 노출 잔기를 가지는 보존 영역과 중첩되었다. 개별 인증 실험은, 최소화된 후보 둘 다가 리포터를 효율적으로 침묵시킬 수 있음을 입증하였다(도 15i).
재료 및 방법
세포주 및 세포 배양액
모든 실험은 K562 세포(ATCC CCL-243)를 대상으로 수행되었다. 세포는 제어된 가습 항온처리기내에서 10% FBS(Hyclone), 페니실린(10,000 I.U./mL), 스트렙토마이신(10,000 ug/mL) 및 L-글루타민(2 mM)이 보충된 RPMI 1640(Gibco) 매질중에 배양되었다(37℃ 및 5% CO2). HEK293FT 및 HEK293T-LentiX 세포는 10% FBS(Hyclone), 페니실린(10,000 I.U./mL) 및 스트렙토마이신(10,000 ug/mL)이 보충된 DMEM(Gibco) 매질중에서 생육되었으며, 렌티바이러스를 생산하는데 사용되었다. 리포터 세포주는 공여 구조체를 AAVS1 좌위에 통합하기 위해 TALEN 매개 상동성 유도 수선으로 이하와 같이 제조되었다: 1.2×106개 K562 세포는, 리포터 공여 플라스미드 1000 ng과, 각각의 TALEN-L(Addgene #35431) 및 TALEN-R(Addgene #35432) 플라스미드(각각 의도된 DNA 절단 부위의 상류 및 하류를 표적화함) 500 ng으로 Amaxa 용액(Lonza Nucleofector 2b, T0-16 설정)중에서 전기천공되었다. 7일 후 PuroR 내성 유전자를 발현시키는 프로모터를 제공하도록 의도된 좌위에 이 공여 플라스미드가 안정적으로 통합된 모집단을 선택하기 위해, 세포는 1000 ng/mL 퓨로마이신 항생제로 5일 동안 처리되었다. 형광 리포터 발현은 현미경과 유세포분석법(BD Accuri)으로 측정되었다.
핵내 단백질 Pfam 도메인 라이브러리 디자인
UniProt 데이터베이스(UniProt Consortium, 2015)는 핵에 국소화될 수 있는 인간 유전자에 대해 문의(querying)되었다. 세포 이하의 UniProt상 위치 정보는 간행물로부터 확정되었거나, 또는 유사한 유전자(예컨대 오르소로그)에 대한 간행물만이 존재할 경우에는 "유사성"에 따라 수동으로 검토되어 확정되었다. 그 다음, Pfam 주석 추가 도메인은 ProDy 검색 Pfam 기능이 이용되어 검색되었고(Bakan et al., 2011), 80개 아미노산으로 되었거나 이보다 더 짧은 도메인은 매우 풍부하고 반복적으로 존재하는 C2H2 아연 핑거 DNA 결합 도메인에 대해 필터링되었고, 배제되었으며, 전사 효과기로서의 기능을 발휘할 것으로 예상되지 않았다. 주석이 추가된 도메인의 서열이 검색되었고, 이 서열은 총 80개 아미노산에 도달되도록, 양쪽중 어느 한 쪽에서 균등하게 연장되었다. 복제 서열이 제거된 다음, 인간 코돈 선호도에 대하여 코돈 최적화가 수행되었는데, 이 때 BsmBI 부위는 제거되었고, GC 함량은 매 50개 뉴클레오티드 윈도우에서 20% ~ 70%로 제한되었다[DNA 치즐(DNA chisel)로 수행(Zulkower and Rosser, 2020)]. 80개의 아미노산으로 되어 있고 종결 코돈이 결여된 무작위 대조군 499개가 연산에 의해 대조군으로서 생성되었다. DMD가 전사 조절인자일 것으로 생각되지 않았기 때문에, 10개 아미노산 슬라이딩 윈도우(sliding window)가 있는 80개 아미노산 타일에서 DMD 단백질을 타일링하는 362개 요소도 또한 대조군으로서 포함되었다. 라이브러리는 총 5,955개의 요소로 이루어져 있다.
침묵인자 타일링 라이브러리 디자인
전사 침묵에 연루된 단백질 216개가 전사 조절인자 데이터베이스로부터 큐레이팅되었다(Lambert et al., 2018). 전사 침묵에 연루되었을 것으로 생각되는 단백질 32개는 수동으로 부가되었으며, 이후 비편향 단백질 타일링 라이브러리가 제조되었다. 이를 위해, Python API가 사용되어 각각의 유전자에 대한 표준적 전사체가 Ensembl BioMart(Kinsella et al., 2011)로부터 검색되었다. 만일 표준 전사체가 발견되지 않으면, CDS를 가지는 최장 전사체가 검색되었다. 암호화 서열은 타일들 사이에 10개 아미노산 슬라이딩 윈도우가 있는 80개 아미노산 타일로 나누어졌다. 각각의 유전자에 대해 최종 타일(마지막 잔기 상류 80개 아미노산 ~ 마지막 잔기에 걸쳐 펼쳐져 있음)이 포함되었고, 이로 말미암아 C 말단 영역은 라이브러리내에 포함될 것이다. 복제 단백질 서열이 제거되었으며, 인간 코돈 선호도에 대해 코돈 최적화가 수행되었는데, 이때 BsmBI 부위는 제거되었고, GC 함량은 매 50개 뉴클레오티드 윈도우에서 20% ~ 75%로 제한되었다[DNA 치즐로 수행(Zulkower and Rosser, 2020)]. 앞선 라이브러리 디자인에서와 같이 DMD 타일링 음성 대조군 361개가 포함되었으며, 그 결과 총 15,737개 라이브러리 요소가 생성되었다.
KRAB 심층 돌연변이 스캔 라이브러리 디자인
CRISPRi(Gilbert et al., 2014)에서 사용된 바와 같은 ZNF10 KRAB 도메인 서열의 심층 돌연변이 스캔은, 발생할 수 있는 아미노산의 단일 치환 모두와 동일 아미노산의 연속 이중 및 삼중 치환(예컨대 AAA 치환) 모두로 디자인되었다. 이러한 아미노산 서열은 확률적 코돈 최적화 알고리즘이 사용되어 DNA 서열로 역전사되었으며, 이로써 각각의 DNA 서열은 치환된 잔기 너머 몇몇 변이를 함유하였는데, 이러한 변이는 서열결정 판독결과를 독특한 라이브러리 일원에 명확하게 정렬하는 능력을 개선하였다. 이에 더하여, InterPro에서 발견된 인간 KRAB 유전자 유래 Pfam 주석 추가 KRAB 도메인 모두는, 앞선 핵내 Pfam 도메인 라이브러리에서와 마찬가지로 포함되었다. 앞선 타일링 라이브러리에서 디자인되는 바와 같이, KRAB 아연 핑거 유전자 5개에 대한 타일링 서열도 또한 포함되었다. 무작위 대조군 서열 300개와 DMA 유전자 유래 타일 200개는 음성 대조군으로서 포함되었다. 코돈 최적화가 진행되는 동안 BsmBI 부위는 제거되었고, GC 함량은 매 80개 뉴클레오티드 윈도우에서 30% ~ 70%로 제한되었다[DNA 치즐로 수행(Zulkower and Rosser, 2020)]. 라이브러리의 총 크기는 5,731개 요소였다.
도메인 라이브러리 클로닝
길이가 300개 뉴클레오티드 이하인 올리고뉴클레오티드는 풀링된 라이브러리로서 합성되었으며(Twist Biosciences), 이후에는 PCR 증폭되었다. 청결한 PCR 후드에서 50 ul 규모의 반응 6회를 준비하여, 오염 DNA가 증폭되는 것을 막았다. 각각의 반응마다 주형 5 ng, 각각의 100 μM 프라이머 0.1 μl, Herculase II 중합효소(Agilent) 1 μl, DMSO 1 μl, 10 nM dNTP 1 μl, 그리고 5x Herculase 완충제 10 μl가 사용되었다. 열순환 프로토콜(thermocycling protocol)이 98℃에서 3분 동안 진행된 다음, 98℃에서 20초 → 61℃에서 20초 → 72℃에서 30초의 순환이 진행되었으며, 이후 마지막 단계(72℃에서 3분)가 진행되었다. 디폴트 순환 횟수는 29회였는데, 이는, 각각의 라이브러리에 대해 최적화되어, 젤 추출에 있어 선명하고 가시적인 결과를 만들었던 최소 순환 횟수를 찾도록 만들었다(실제로 25회가 최소 순환 횟수였다). PCR 이후, 생성된 dsDNA 라이브러리는2% TBE 젤 4개 이상의 레인에 로딩되었고, 예상 길이(약 300 bp)에 위치하는 밴드가 절제된 후, QIAgen 겔 추출 키트가 사용되어 겔로부터 추출되었다. 라이브러리는, 10 μl 규모의 골든게이트 반응(예비 절단되어 겔 추출된 백본 플라스미드 75 ng, 라이브러리 5 ng, T4 DNA 리가아제(NEB, 20000 U/μl) 0.13 μl, Esp3I-HF(NEB) 0.75 μl, 그리고 10x T4 DNA 리가아제 완충제1 μl)을 4회 실시하여 렌티바이러스 보충 벡터 pJT050에 클로닝되었는데, 이 때 37℃에서의 분해 및 16℃에서의 결찰(매회 5분) → 37℃에서의 최종 분해(5분) → 70℃에서의 열 불활성화(20분)으로 이루어진 순환이 30회 진행되었다. 그 다음, 반응물은 풀링되었으며, ddH2O 6 ul가 용리되는 MinElute 컬럼(QIAgen)으로 정제되었다. 제조자의 지침에 따라, 튜브 1개당 2 μl씩을 전기적격 세포(electrocompetent cell)(Lucigen DUO) 50 μl가 담긴 튜브 2개에 옮겨 담았다. 회수 이후 세포는 3개 ~ 7개의 대형 10"×10" LB 평판(카베니실린 함유)에 도말되었다. 37℃에서 밤새 생육된 다음, 세균 콜로니를 긁어 채집 보틀에 담았고, 플라스미드 풀은 HiSpeed Plasmid Maxiprep 키트(QIAgen)로 추출되었다. 코로니 수를 카운트하고, 형질전환 효율이 적어도 30배의 라이브러리 커버리지(library coverage)를 유지하기 충분하였음을 확인하기 위해, 형질전환 희석 세포와 함께 소형 평판 2개 ~ 3개가 준비되었다. 라이브러리의 품질을 확정하기 위해 도메인은, Illumina 어댑터를 포함하는 연장부를 가지는 프라이머가 사용되는 PCR에 의해 플라스미드 풀과 원래 올리고머 풀로부터 증폭된 후, 서열결정되었다. PCR 및 서열결정 프로토콜은 게놈 DNA 서열결정에 대해 이하에 기재된 바와 동일하였는데, 단 이번 PCR은 인풋 DNA 10 ng이 사용되었고, 순환 횟수는 17회였다. 이러한 서열결정 데이터세트는 라이브러리 커버리지와 합성 품질의 균일성을 확정하기 위해 이하에 기재된 바와 같이 분석되었다. 뿐 아니라, 클로닝 효율과, 풀내 공(empty) 백본 플라스미드 비율을 추산하기 위해 형질전환으로 얻어진 콜로니 20개 ~ 30개는 Sanger 서열결정되었다(Quintara).
억제인자 활성을 측정하기 위한 고처리량 보충
대규모 렌티바이러스 생산과 K562 세포의 스핀감염이 수행되었다. 라이브러리를 K562 세포에 감염시키기 충분한 렌티바이러스를 제조하기 위해, HEK293T 세포는 4개의 조직 배양 평판(15 cm)에 도말되었다. 각각의 평판에 DMEM 30 mL중 9×105개 HEK293T 세포가 도말된 후, 밤새 생육된 다음, 폴리에틸렌이민(PEI, Polysciences #23966) 50 μl가 사용되어 3세대 팩키징 플라스미드 3개의 동 몰량 혼합물 8 μg과, rTetR 도메인 라이브러리 벡터 8 μg으로 형질감염되었다. 항온처리한 지 48시간 및 72시간 후, 렌티바이러스가 회수되었다. 풀링된 렌티바이러스는 임의의 세포 파편을 제거하기 위해 0.45 μm PVDF 필터(Millipore)를 통해 여과되었다. 핵내 Pfam 도메인 억제인자 스크리닝을 위해 4.5×107개 K562 리포터 세포는 2시간 동안의 스핀감염에 의해 렌티바이러스 라이브러리로 감염되었는데, 이 경우 별도 생물학적 모사체 2개에 대해 감염이 진행되었다. 감염된 세포는 3일 동안 생육되었으며, 이후 세포는 블라스티신(10 μg/mL, Sigma)으로 선택되었다. 감염 및 선택 효율은, mCherry(BD Accuri C)를 측정하기 위해 유세포분석법이 사용되어 매일 모니터링되었다. 세포는, 세포 농도가 5×105개 세포/mL로 다시 희석됨으로써 스피너 플라스크내에 매일 대수 성장 상태로 유지되었는데, 이 때 세포는 모사체당 총 적어도 총 1.5×108개로 유지되었고, 최저 유지 커버리지는 라이브러리 요소당 세포 25,000개를 초과하였다(이는 불완전한 블라스티시딘 선택, 라이브러리 제조 및 라이브러리 합성 오류에 의한 손실을 보상하는, 매우 높은 커버리지 수준임). 감염후 6일차에 세포가 1000 ng/ml 독시사이클린(Fisher Scientific)으로 5일동안 처리됨으로써 보충이 유도되었으며, 이후 세포는 독시사이클린과 블라스티시딘으로부터 스핀다운되었고, 독시사이클린 첨가시로부터 카운팅하여 8일 ~ 13일 동안 미처리 RPMI 매질중에 유지되었다. 매 시점(5일차, 9일차 및 13일차)에서의 측정을 위해 2.5×108개 세포가 취하여졌다. 프로토콜은 KRAB DMS에 대한 프로토콜과 유사하였지만, 단 독시사이클린은 감염후 8일차, 커버리지가 12,500개를 초과할 때 첨가되었고, 매 시점마다 2×108개 ~ 2.2×108개 세포가 취하여졌다. 프로토콜은 타일링 스크리닝 프로토콜과 유사하였는데, 다만 9.6×107개 세포가 감염되었고, 독시사이클린은 감염후 8일차에 첨가되었으며, 적어도 2×108개의 세포는 매 계대배양마다 12,500개를 초과하는 커버리지에 대해 유지되었고, 매 시점마다 2×108개 ~ 2.7×108개 세포가 취하여졌다.
전사 활성화 활성을 측정하기 위한 고처리량 보충
핵내 Pfam 도메인 활성인자를 스크리닝하기 위해, 억제인자를 스크리닝하기 위한 때와 같이 rTetR(SE-G72P)-3XFLAG 벡터중 핵내 Pfam 라이브러리에 대한 렌티바이러스가 제조되었으며, 3.8×107개의 K562-pDY32 minCMV 리포터 세포는 2시간 동안의 스핀감염에 의해 렌티바이러스 라이브러리로 감염되었는데, 이 때 감염에 관한 2개의 별도 생물학적 모사가 실시되었다. 감염된 세포는 2일 동안 생육되었으며, 이후 세포는 블라스티시딘(10 μg/mL, Sigma)으로 선택되었다. 감염 효율 및 선택 효율은 mCherry(BD Accuri C6)를 측정하기 위해 유세포분석법이 사용되어 매일 모니터링되었다. 세포는 매일 세포 농도를 5×105개 세포/mL로 다시 희석함으로써 스피너 플라스크내에서 대수 성장 상태로 유지되었는데, 이 때 세포는 모사체당 총 적어도 1.5×108개로 유지되었고, 최저 유지 커버리지는 라이브러리 요소당 18,000개 세포를 초과하였다. 감염후 7일차에, 세포를 1000 ng/ml 독시사이클린(Fisher Scientific)으로 2일 동안 처리함으로써 보충이 유도되었으며, 이후 세포는 독시사이클린과 블라스티시딘으로부터 스핀다운되었고, 미처리 RPMI 배지중에 4일 이상 동안 유지되었다. 2일차 시점에 측정을 위해 2×108개 세포가 취하여졌다. 유세포분석에 의해 시트린 양성 세포가 존재하지 않음으로 확정되는 바와 같이, 독시사이클린 제거후 4일차에 활성화 메모리에 관한 증거는 없었으므로, 추가 시점들은 수집되지 않았다.
리포터 세포의 자성 분리
매 시점에서 세포는 300×g에서 5분 동안 스핀다운되었으며, 배지는 흡인되었다. 그 다음, 세포는 동일 부피의 PBS(Gibco)에 재현탁되었고, 세포를 세척하고 임의의 IgG를 혈청으로부터 분리하기 위해 스핀다운과 흡인이 반복 수행되었다. DynabeadsTM M-280 단백질 G(ThermoFisher 10003D)는 30초 동안 와류를 수행함으로써 재현탁되었다. 무 바이오틴 BSA(Sigma Aldrich) 1 그램과 0.5 M pH 8.0 EDTA(ThemoFisher 15575020) 200 μl를 DPBS(Gibco)에 첨가하고, 0.22 μm 필터(Millipore)로 진공 여과한 다음, 얼음상에 방치함으로써, 2×108개 세포당 차단 완충제 50 mL가 제조되었다. 비드 200 μl당 완충제 1 mL를 첨가하고, 5초 동안 와류를 수행한 후, 자성 튜브 랙(Eppendorf)에 놓아 1분 대기한 다음, 상청액을 제거하고 나서, 마지막으로 자석으로부터 비드를 분리하여, 초기 비드 60 μl당 차단 완충제 100 μl ~ 600 μl에 재현탁함으로써, 매 1×107개 세포에 대해 비드 60 μl가 제조되었다. 오로지 KRAB DMS만에 대해서 동일한 방식으로 매 1×107개 세포에 대해 비드 30 μl가 제조되었다. 재현탁된 비드 100 μl당 1×107개 이하의 세포가 되도록 비드가 세포에 첨가된 후, 실온에서 항온처리되었는데, 이 때 30분 동안 진동(rocking)되었다. 2×108개 세포가 함유된 샘플에 대해, 비드 1.2 mL가 사용되었으며, 15 mL들이 Falcon 튜브에 담긴 차단 완충제 12 mL중에 재현탁되어 대형 자성 랙에 놓였다. 5×107개 미만의 세포가 함유된 샘플에 대해 비부착 Ambion 1.5 mL들이 튜브와 소형 자성 랙이 사용되었다. 항온처리 후, 비드와 세포 혼합물은 자성 랙에 2분 미만의 시간 동안 놓였다. 미결합 상청액은 새 튜브로 옮겨졌고, 2분 미만의 시간 동안 자석위에 다시 놓여 남아있던 임의의 비드를 제거하였으며, 이후 상청액은 옮겨져 미결합 분획으로 남겨두었다. 그 다음, 비드는 동일 부피의 차단 완충액중에 재현탁되었고, 자성에 의해 다시 분리되었으며, 상청액은 폐기되었고, 비드가 담긴 튜브는 결합 분획으로 유지되었다. 결합 분획은 차단 완충제 또는 PBS중에 재현탁되어 세포를 희석하였다(미결합 분획은 이미 희석물임). 유세포분석법(BD Accuri)은, 매 분획중 존재하는 세포의 수를 추산하기 위해(라이브러리 커버리지가 유지되도록 보장하기 위해), 그리고 시트린 리포터 수준을 기반으로 한 분리 결과[결합 분획은 90% 초과한만큼이 시트린 양성인 반면, 미결합 분획은 리포터 수준의 초기 분포에 따라서 더욱 가변적임]를 확인하기 위해, 매 분획 소량만큼이 사용되어 수행되었다. 마지막으로, 샘플은 스핀다운되었고, 펠릿은 게놈 DNA 추출이 진행될 때까지 -20℃에 동결되었다.
도메인 융합 단백질 발현 수준의 고처리량 측정
3XFLAG-태깅 핵내 Pfam 도메인 라이브러리로 감염된 K562-pDY32 세포(시트린 오프)에서 발현 수준 측정이 수행되었다. 블라스티시딘(10 μg/mL, Sigma) 선택 5일후(즉 감염후 7일차) 생물학적 모사체당 1×108개 세포가 사용되었다. 1×106개 대조군 K562-JT039 세포(시트린 온, 렌티바이러스 미감염)가 각각의 모사체에 스파이킹(spiking)되었다. 고정 완충제 I(BD Biosciences, BDB557870)는 37℃에서 15분 동안 예비 가열되었으며, 투과처리 완충제 III(BD Biosciences, BDB558050) 및 PBS(Gibco)는 10% FBS(Hyclone)와 함께 얼음상에서 냉각되었다. 세포 발현 도메인 라이브러리가 수집되었으며, 세포 밀도가 유세포분석법(BD Accuri)에 의해 카운트되었다. 고정시키기 위해, 세포는 펠릿 부피에 대응하는 부피 세포 1백만개당 20 μl의 고정 완충제 I(BD Biosciences, BDB557870)로 재현탁되었다(37℃, 10분 ~ 15분). 세포는 10% FBS 함유 냉각 PBS 1 mL로 세척된 다음, 500×g에서 5분 동안 스핀다운되었으며, 이후 상청액은 흡인되었다. 세포는 냉각 BD 투과처리 완충제 III(BD Biosciences, BDB558050) 세포 1백만개당 20 μl만큼이 사용되어 30분 동안 얼음상에서 투과처리되었는데, 이 때 이 완충제는 천천히 첨가되면서 와류에 의해 혼합되었다. 그 다음, 세포는 이전과 같이 1 ml PBS+10% FBS 중에서 2회 세척되었으며, 이후 상청액은 흡인되었다. 실온에서 1시간 동안 항체 염색이 수행되었으며, 1×106개 세포당 α-FLAG-Alexa647(RNDsystems, IC8529R) 5 μl가 사용되어 광선으로부터 보호되었다. 세포는 세척되었고, 1 ml당 3×107개 세포의 농도로 PBS+10%FBS중에 재현탁되었다. 세포는, mCherry 양성 생 세포에 대한 게이팅이 수행된 후 APC-A 형광(Sony SH800S) 수준을 기반으로 2개의 빈으로 분류되었다. 염색이 백그라운드를 초과하여 되었음을 확인하기 위해, 소수의 미염색 대조군 세포도 또한 분류기에서 분석되었다. 스파이크-인(spike-in) 시트린 양성 세포는 3XFLAG 태그가 결여되어 있는 것으로 공지된 세포내 염색의 백그라운드 수준을 평가하는데 사용되었으며, 분류를 위한 게이팅은 이 수준을 초과하는 것으로 유추되었다. 분류후 세포 커버리지는 샘플들 전반에 걸쳐 라이브러리 요소당 336개 ~ 1,295개 세포 범위였다. 분류된 세포는 500×g에서 5분 동안 스핀다운되었으며, 그 다음 PBS중에 재현탁되었다. 제조자의 지침[1×107개를 초과하는 세포가 있는 샘플에 대해서는 QIAgen Blood Maxi 키트가 사용되었고, 1×107개 이하의 세포가 있는 샘플에 대해서는 QIAamp DNA Mini 키트(5×106개 이하의 세포당 하나의 컬럼 사용)가 사용됨]에 따라, 프로티나아제 K + AL 완충제 항온처리는 56℃에서 밤새도록 수행되었다는 것과 같이 한 가지 수정이 가하여져 게놈 DNA 추출이 수행되었다.
라이브러리 제조 및 서열결정
게놈 DNA는 제조자의 지침에 따라, 컬럼당 1.25×108개 이하의 세포가 사용되는 Blood & Tissue 키트(QIAgen)가 사용되어 추출되었다. DNA는 종속서열 PCR 억제를 피하기 위해 AE가 아닌 EB중에서 용리되었다. 도메인 서열은 연장부로서 Illumina 어댑터를 함유하는 프라이머가 사용되는 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 조건이 각각의 샘플에 대해 예상 크기의 가시적 밴드를 생성하는지 여부를 인증하기 위해, 50 μl(절반 양) 반응물중 게놈 DNA 5 μg이 사용되어 테스트 PCR이 수행되었다. 그 다음, 12x ~ 24x 100 μl 반응물을 (오염 DNA가 증폭되는 것을 막기 위해 청결한 PCR 후드내에 있는) 얼음상에 방치되었는데, 이 때 반응 횟수는 각각의 실험에서 이용 가능한 게놈 DNA의 양에 의존적이었다. 게놈 DNA 10 μg, 100 μM 프라이머 각각 0.5 μl, 그리고 NEBnext 2x 마스터 믹스(NEB) 50 μl가 각각의 반응에서 사용되었다. 열순환 프로토콜은, 열순환기를 98℃로 예열한 다음, 98℃에서 샘플을 3분 동안 첨가한 후, 순환(98℃에서 10초 → 63℃에서 30초 → 72℃에서 30초)을 32회 진행시키고 나서, 마지막 단계(72℃에서 2분)를 수행하는 것이었다. 모든 후속 단계는 PCR 후드 외부에서 수행되었다. PCR 반응물은 풀링되었으며, 140 μl 이상만큼이 2% TBE 겔의 적어도 3개의 레인에서 100-bp 래더를 따라 적어도 1시간 동안 전개되었고, 약 395 bp 위치의 라이브러리 밴드는 절개되었으며, DNA는 QIAquick 겔 추출 키트(QIAgen)가 사용되어 정제되었으며, 이 때 비부착형 튜브(Ambion)로 30 ul씩 용리되었다. 소형의 생성물이 제거되었는지 인증하기 위해 확인용 겔(confirmatory gel)에서 전개가 진행되었다. 그 다음, 이 라이브러리는 Qubit HS 키트(Thermo Fisher)로 정량되었으며, 15% PhiX 대조군(Illumina)과 함께 풀링된 후, Illumina NextSeq상에서 서열결정되었는데, 이 때 단일 말단 전방향 판독결과(266회 또는 300회 순환)와 8회 순환 지수 판독결과가 사용되는 고 아웃풋 키트(High output kit)가 사용되었다.
도메인 서열결정 분석
서열결정 판독결과는 bcl2fastq(Illumina)이 사용되어 역다중화되었다. 보우타이(Bowtie) 기준은 디자인된 라이브러리 서열(스크립트는 'makeIndices.py')이 사용되어 제조되었으며, 판독결과는 스크립트 'makeCounts.py'가 사용되어 미스매칭 허용치 0으로 정렬되었다. 오프 샘플과 온 샘플(또는 FLAG고 샘플 및 FLAG저 샘플)간 각각의 도메인에 대한 농축은 스크립트 'makeRhos.py'가 사용되어 연산되었다. 소정의 모사체에 대한 샘플 2개에 있어 5 미만의 판독결과를 보이는 도메인은 해당 모사체로부터 탈락되었던 반면(0 카운트로 할당), 하나의 샘플에서 5 미만의 판독결과를 보이는 도메인은 농축값이 낮은 심도로부터 인플레이션(inflation)되는 것을 막기 위해 5로 조정된 판독결과를 보였다. 핵내 모든 도메인 스크리닝을 위해, 소정 조건에 대한 모사체 2개에 있어 5 이하의 카운트를 보이는 도메인은 하류 분석으로부터 필터링되었다. 핵내 도메인 발현 스크리닝을 위해, 발현이 잘된 도메인은 log2 (FLAG고:FLAG저)가 무작위 대조군 중앙값 위 1표준 편차 이상인 것들이었다. 핵내 Pfam 도메인 억제인자 스크리닝의 경우, 히트는 log2 (오프:온)이, 발현이 잘되지 않는 도메인의 평균 위 2표준 편차 이상인 도메인이었다. 핵내 도메인 활성인자 스크리닝의 경우, 히트는 log2 (오프:온)이, 발현이 잘되지 않은 도메인의 평균 아래 2표준 편차 이하인 도메인이었다. 침묵인자 타일링 스크리닝의 경우, 소정 조건에 대한 모사체 2개에서 카운트가 20 이하인 타일은 필러링되어 배제되었으며, 히트는 log2 (오프:온)이, 무작위 및 DMD 타일링 대조군의 평균 위 2표준 편차 이상인 타일이었다. 유전자 온톨로지 분석 농축은 PantherDB 웹 툴(www.pantherdb.org)이 사용되어 연산되었다. 백그라운드 세트는, 카운트 필터가 적용된 후 실험에서 발현이 잘되었고 측정되었던 도메인을 함유하는 단백질 모두였다. 통계학적 유의도에 대한 P값은 Fisher 정확 검증법이 사용되어 산정되었고, 오류 발견율(False Discovery Rate; FDR)이 연산되었으며, 오로지 가장 유의미한 결과들(모두 FDR은 10% 미만임)만이 표시되었다.
웨스턴 블럿팅 및 면역공침전법
rTetR-융합-T2A-mCherry-BSD를 함유하는 렌티바이러스 벡터가 형질도입된 세포는 mCherry가 80%를 초과할 때까지 블라스티시딘(10 μg/mL)으로 선택되었다. 세포는 용해 완충제(1% Triton X-100, 150mM NaCl, 50mM Tris pH 7.5, 1mM EDTA, 프로테아제 억제인자 칵테일)중에서 용해되었다. 단백질 양은 DC 단백질 검정 키트(Bio-Rad)가 사용되어 정량되었다. 겔에 동량이 로딩되었으며, 니트로셀룰로스 또는 PVDF막으로 옮겨졌다. 막은 GATA1 항체(1:1000, 토끼, Cell Signaling Technologies cat no. 3535S) 및 GAPDH 항체(1:2000, 마우스, ThermoFisher cat no. AM4300) 또는 FLAG M2 모노클로날 항체(1:1000, 마우스, Sigma-Aldrich, cat no. F1804) 및 히스톤 3 항체(1:1000, 마우스, Abcam cat no. AB1791)(1차 항체)로 프로빙(probing)되었다. 당나귀 항토끼 IRDye 680 LT 및 염소 항마우스 IRDye 800CW(희석율 1:20,000, LI-COR Biosciences, cat nos. 각각 926-68023 및 926-32210) 또는 염소 항마우스 IRDye 680 RD 및 염소 항토끼 IRDye 800CW(희석율 1:20,000, LI-COR Biosciences, cat nos. 각각 926-68070 및 926-32211)가 각각 2차 항체로서 사용되었다.
블럿은 LiCor Odyssey CLx에서 영상화되었다. 밴드의 진하기는 ImageJ가 사용되어 정량되었다.
개별 억제인자 보충 검정
개별 효과기 도메인은 골든게이트 클로닝이 사용되어 3XFLAG 태그가 T2A-mCherry-BSD 마커 상류에 태깅되거나 태깅되지 않은(도면 설명 참조) rTetR 또는 rTetR(SE-G72P)와의 융합체로서 백본 pJT050 또는 pJT126에 클로닝되었다. 그 다음, K562-pJT039-pEF-시트린 리포터 세포는 이 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었고, 이로부터 3일 후, 80%를 초과하는 세포가 mCherry 양성이 될 때까지(6일차 ~ 7일차) 블라스티시딘(10 μg/mL)으로 선택되었다. 세포는 24웰 평판의 별도 웰들로 분할되었으며, 이후 독시사이클린(Fisher Scientific)으로 처리되었거나 아니면 미처리 상태로 남겨두었다. 처리한 지 5일 후, 독시사이클린은, 세포를 스핀다운한 후, 배지를 DPBS(Gibco)로 교체하여 남아있던 임의의 독시사이클린을 희석한 다음, 세포를 다시 스핀다운하고 나서, 새 배지로 옮김으로써 제거되었다. 2일 ~ 3일마다 시점을 정하여 유세포분석법으로 7,000개를 초과하는 세포를 분석하였다(BD Accuri C6 또는 Beckman Coulter CytoFLEX). 데이터는 Cytoflow 및 맞춤 Python 스크립트가 사용되어 분석되었다. 이벤트는 생존능과 mCherry(전달 마커)에 대해 게이팅되었다. 독시사이클린 처리중 오프 상태의 세포 분율을 연산하기 위해, 온 상태 피크와 백그라운드 침묵 오프 상태 세포의 하위모집단 둘 다와 부합하는 2성분 Gaussian 혼합 모델은 rTetR만이 음성인 미처리 대조군 세포에 피팅된 다음, 오프 상태로 침묵된 세포를 표시하기 위해 온 상태 피크의 평균 아래 2표준 편차였던 역치값을 설정하였다. 세포의 백그라운드 정규화 %는 시간 매칭 미처리 대조군이 사용되어 산정되었다:
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. 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 2개가 사용되었다. 독시사이클린 처리 단계중 대수 붕괴(예컨대 1에서 공제된 대수 붕괴)의 증가한 형태와 독시사이클린 제거 단계중 대수 붕괴로 이루어진 유전자 침묵 모델은, 침묵 및 재활성화가 개시되기 전 지체 시간 동안의 추가 매개변수와 함께 SciPy가 사용되어 정규화된 데이터에 대해 피팅되었다.
개별 활성인자 보충 검정
도메인은 골든게이트 클로닝이 사용되어 백본 pJT126에 T2A-mCherry-BSD 마커 상류 rTetR(SE-G72P)와의 융합체로서 클로닝되었다. 그 다음, K562 pDY32 minCMV 시트린 리포터 세포는 각각의 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었으며, 이로부터 3일 후 80%를 초과하는 세포가 mCherry 양성이 될 때까지(6일차 ~ 7일차) 블라스티시딘(10 μg/mL)으로 선택되었다. 세포는 24웰 평판의 별도 웰들로 분할되었으며, 이후 독시사이클린으로 처리되었거나 아니면 미처리 상태로 남겨두었다. 시점은, 15,000개를 초과하는 세포(Biorad ZE5)를 유세포분석법으로 분석하여 정해졌다. 독시사이클린 처리중 온 상태 세포 분율을 연산하기 위해, 오프 상태 피크와 부합하는 Gaussian 모델은 미처리 rTetR만의 음성 대조군 세포에 대해 피팅되었으며, 이후에는 온 상태로 활성화되었던 세포를 표시하기 위해 오프 상태 피크 평균 위 2표준 편차였던 역치값을 설정하였다. 독립적으로 형질도입된 생물학적 모사체 2개가 사용되었다.
FLAG 태깅된 단백질 수준에 대한 유세포분석
FLAG 태깅된 융합 단백질 수준 염색이 수행되었다. 구체적으로 K562 세포는 융합 단백질을 발현시키기 위해 렌티바이러스로 형질도입되었으며, 블라스티시딘으로 선택된 다음, 15분 동안 37℃에서 고정 완충제 I(BD Biosciences)로 고정되었다. 세포는 냉각 PBS와 10% FBS로 1회 세척된 다음, 얼음상에서 30분 동안 Perm 완충제 III(BD Biosciences)가 사용되어 투과처리되었다. 세포는 2회 세척된 다음, 항 FLAG(XX)로 1시간 동안 4℃에서 염색되었다. 세척의 최종 라운드 이후, CytoFLEX(Beckman Coulter) 유세포분석기가 사용되어 유세포분석법이 수행되었다. 데이터는, mCherry 발현에 대해 세포를 게이팅한 다음, mCherry+ 및 미형질도입 세포에서의 FLAG-태깅 단백질 수준을 플롯팅(plotting)함으로써 CytoFlow로 분석되었다. 세포군 2개가 동일 샘플에서 혼합됨에 따라 이 접근법은 염색 효율에 있어서의 가변성을 제어한다.
계통발생 분석 및 정렬 분석
KRAB 및 호메오도메인 서열은 Pfam으로부터 검색된 다음, 주변 원산 서열이 사용되어 연장된 결과 80개 아미노산에 이르게 되었다. 발현이 잘된 도메인이 정렬을 위해 선택되었다. 정렬 웹사이트 Clustal Omega가 이용되어(디폴트 매개변수 이용) 계통수 및 서열 정렬이 수득 및 달성되었으며 (McWilliam et al., 2013; Sievers et al., 2011), 52개의 계통발생 이웃을 연결하는 (거리 교정이 되지 않은) 계통수는 Jalview에서 디폴트 매개변수로 구축되었다(Waterhouse et al., 2009). Jalview에서 정렬 가시화가 수행되었다.
아미노산 잔기 보존 분석
단백질 서열이 ConSurf 웹서버에 제출되었고, ConSeq 방법이 사용되어 분석되었다. 요약하면, ConSeq는 서열 동일성이 35% ~ 95%인 호모로그 목록으로부터의 샘플링을 통해 다수의 문자열 정렬에 대해 150개 이하의 호모로그를 선택한다. 그 다음, 계통수는 재구성되고, 보존은 Rate4Site가 사용되어 스코어가 매겨진다. ConSurf는 정규화된 스코어를 제공하므로, 모든 잔기에 대한 평균 스코어는 0이고, 표준 편차는 1이다. ConSurf에 의해 산정된 보존 스코어는 단백질내 각각의 잔기에서의 진화 보존에 대한 상대적 척도이고, 최저 스코어는 단백질내 가장 잘 보존된 위치를 나타낸다. ZNF10 KRAB N 말단 연장의 독특성은 모든 인간 단백질에 대한 단백질 BLAST와, BLAST 매칭부들중 기타 아연 핑거 단백질 검색에 의해 확정되었다(Johnson et al., 2008).
ChIP-seq 및 ChIP-exo 분석
외부 ChIP 데이터세트는 다수의 원천으로부터 검색되었다. ENCODE ChIP-seq 데이터는 균일한 ENCODE 가공 파이프라인으로 가공되었으며(ENCODE Project Consortium et al., 2020), IDR 역치값 0.05 아래에서는 협소한 피크들이 검색되었다. HEK293 세포내 태깅된 KRAB ZNF 과발현 유래 KRAB ZNF ChIP-exo 데이터와, H1 hESC 유래 KAP1 ChIP-exo 데이터는 GEO 승인 GSE78099로부터 수득되었다(Imbeault et al., 2017). 판독결과는 36개 염기쌍의 균일한 길이에 대해 트리민되었으며, 보우타이(1.0.1 버전;(Langmead et al., 2009)가 사용되어 인간 게놈의 hg38 버전에 대해 맵핑되었는데, 이로써 2개 이하의 미스매칭부가 허용되었고, 오로지 독특한 정렬만이 유지되었을 뿐이었다. 피크는 MACS2(2.1.0 버전)(Feng et al., 2012)가 사용되어 이하의 세팅, 즉 "-g hs -f BAM --keep-dup all --shift -75 --extsize 150 --nomodel"에 따라 호출되었다. Python 스크립트가 사용되어 브라우저 트랙이 생성되었다. ChIP-exo 데이터가 사용 불가능했던 몇몇 KRAB ZNF에 대해, 태깅된 KRAB ZNF의 HEK293 세포내 과발현으로부터 얻어진 ChIP-seq 데이터는 GEO 승인 GSE76496(Schmitges et al., 2016)과 GSE52523(Najafabadi et al., 2015)로부터 수득되었다. KRAB ZNF 피크는, 만일 데이터세트내 기타 KRAB ZNF가 250개 미만의 염기쌍만큼 떨어져 있는 피크를 보이지 않았으면 솔로 결합 부위라 정의되었다. H1 세포에 대한 ENCODE H3K27ac ChIP-seq 데이터세트는 ENCODE 파이프라인(ENCODE Project Consortium et al., 2020)으로 가공되었는데, 협소한 피크들은 MACS2로 호출되었고, IDR 역치값 아래 피크들이 검색되었다.
외부 데이터세트
KRAB ZNF, KAP1및 H3K27ac에 대한 ChIP-seq 및 ChIP-exo 데이터(ENCODE Project Consortium et al., 2020; Imbeault et al., 2017; Najafabadi et al., 2015; Schmitges et al., 2016), KRAB ZNF 유전자 진화 나이(Imbeault et al., 2017), KRAB ZNF 단백질 면역공침전/질량분광분석 데이터(Helleboid et al., 2019), 그리고 KRAB 억제인자 활성에 대한 CAT 검정결과(Margolin et al., 1994; Witzgall et al., 1994)는 앞서 공개된 연구로부터 검색되었다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌, 예컨대 간행물, 특허 출원 및 특허는, 각각의 참고 문헌이 참조로 포함되는 것으로 개별적으로, 그리고 구체적으로 명시되고, 그 전체로서 본원에 제시된 것과 동일한 정도로, 본원에 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최상의 모드를 포함하여 설명되어 있다. 바람직한 구현예들의 변형은 전술된 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자들은, 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시하고자 한다. 따라서, 본 발명은 적용 법률이 허용하는 바에 따라 본원에 첨부된 특허청구 범위에 나열된 특허 대상에 관한 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 실행가능한 이의 모든 변형에서 전술된 요소들의 임의의 조합은, 본원에 달리 명시되지 않았거나 맥락에서 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
[표 1]
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[표 4]
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참고문헌
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SEQUENCE LISTING <110> THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANDFORD JUNIOR UNIVERSITY <120> COMPOSITIONS, SYSTEMS, AND METHODS FOR THE GENERATION, IDENTIFICATION, AND CHARACTERIZATION OF EFFECTOR DOMAINS FOR ACTIVATING AND SILENCING GENE EXPRESSION <130> STDU2-38471.601 <140> PCT/US2021/030643 <141> 2021-05-04 <150> US 63/074,793 <151> 2020-09-04 <150> US 63/019,706 <151> 2020-05-04 <160> 1373 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Leu Val Thr Phe Gly Asp Val Ala Val Asp Phe Ser Gln Glu Glu Trp 1 5 10 15 Glu Trp Leu Asn Pro Ile Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Lys Val Met Leu 20 25 30 Glu Asn Tyr Arg Asn Leu Ala Ser Leu 35 40 <210> 2 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Asn Lys Lys Leu Glu Ala Val Gly Thr Gly Ile Glu Pro Lys Ala Met 1 5 10 15 Ser Gln Gly Leu Val Thr Phe Gly Asp Val Ala Val Asp Phe Ser Gln 20 25 30 Glu Glu Trp Glu Trp Leu Asn Pro Ile Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Lys 35 40 45 Val Met Leu Glu Asn Tyr Arg Asn Leu Ala Ser Leu Gly Leu Cys Val 50 55 60 Ser Lys Pro Asp Val Ile Ser Ser Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp 65 70 75 80 <210> 3 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Pro Val Ser Phe Gln Asp Leu Thr Val Asn Phe Thr Gln Glu Glu Trp 1 5 10 15 Gln Gln Leu Asp Pro Ala Gln Arg Leu Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu 20 25 30 Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Ser Val 35 40 <210> 4 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Lys Met Lys Lys Phe Gln Ile Pro Val Ser Phe Gln Asp Leu Thr Val 1 5 10 15 Asn Phe Thr Gln Glu Glu Trp Gln Gln Leu Asp Pro Ala Gln Arg Leu 20 25 30 Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Ser Val 35 40 45 Gly Tyr His Val Ser Lys Pro Asp Val Ile Phe Lys Leu Glu Gln Gly 50 55 60 Glu Glu Pro Trp Ile Val Glu Glu Phe Ser Asn Gln Asn Tyr Pro Asp 65 70 75 80 <210> 5 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Thr Val Thr Phe Lys Asp Val Ala Val Asp Leu Thr Gln Glu Glu Trp 1 5 10 15 Glu Gln Met Lys Pro Ala Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu 20 25 30 Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Thr Val 35 40 <210> 6 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Cys Ser Gln Glu Ser Ala Leu Ser Glu Glu Glu Glu Asp Thr Thr Arg 1 5 10 15 Pro Leu Glu Thr Val Thr Phe Lys Asp Val Ala Val Asp Leu Thr Gln 20 25 30 Glu Glu Trp Glu Gln Met Lys Pro Ala Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp 35 40 45 Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Thr Val Gly Cys Gln Val 50 55 60 Thr Lys Pro Asp Val Ile Phe Lys Leu Glu Gln Glu Glu Glu Pro Trp 65 70 75 80 <210> 7 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 Ser Val Ser Phe Arg Asp Val Thr Val Gly Phe Thr Gln Glu Glu Trp 1 5 10 15 Gln His Leu Asp Pro Ala Gln Arg Thr Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu 20 25 30 Glu Asn Tyr Ser His Leu Val Ser Val 35 40 <210> 8 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Ile Thr Ser Gln Gly Ser Val Ser Phe Arg Asp Val 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Met Ile Pro Asp Trp Glu Ser Arg 65 70 75 80 <210> 11 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 Ser Val Ser Phe Lys Asp Val Thr Ile Glu Phe Thr Gln Glu Glu Trp 1 5 10 15 Gln Gln Met Ala Pro Val Gln Lys Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu 20 25 30 Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Ser Val 35 40 <210> 12 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 Pro Leu Arg Phe Ser Thr Leu Phe Gln Glu Gln Gln Lys Met Asn Ile 1 5 10 15 Ser Gln Ala Ser Val Ser Phe Lys Asp Val Thr Ile Glu Phe Thr Gln 20 25 30 Glu Glu Trp Gln Gln Met Ala Pro Val Gln Lys Asn Leu Tyr Arg Asp 35 40 45 Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser Asn Leu Val Ser Val Gly Tyr Cys Cys 50 55 60 Phe Lys Pro Glu Val Ile Phe Lys Leu Glu Gln Gly Glu Glu Pro Trp 65 70 75 80 <210> 13 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 Pro Val Val Phe Glu Asp Val Ala Val Tyr Phe Thr Arg Glu Glu Trp 1 5 10 15 Gly Met Leu Asp Lys Arg Gln Lys Glu Leu Tyr Arg Asp Val Met Arg 20 25 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gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1261 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1261 gatgctaagt ccctgacggc ctgggacgat actttggtga cctttaagga cgtcttcgtt 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1262 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1262 gacgctaagt cccttacggc caataataat actctggtta cctttaagga tgtcttcgtg 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1263 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1263 gatgccaagt ctctgactgc tatgtccagg acccttgtca ccttcaagga cgtgtttgtt 60 gatttcacgc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1264 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1264 gatgccaagt cccttaccgc ttggaataat aatctggtga ctttcaagga tgtttttgtc 60 gacttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1265 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1265 gatgctaagt ccctgaccgc ctggtctaat aatttggtta ccttcaagga tgtgtttgtc 60 gacttcacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1266 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1266 gacgccaagt cccttacgcc cccttctcgg actctggtga cctttaagga tgtcttcgtt 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1267 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1267 gacgccaagt ccctgacgga ggaggagcgg actcttgtga cctttaagga tgttttcgtc 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1268 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1268 gatgctaagt ctttggccgc ggcctccagg acccttgtga ctttcaagga cgtttttgtc 60 gatttcaccc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1269 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1269 gatgctaagt ccctgaccgc ccagcagcgg acgcttgtta ctttcaagga tgtctttgtg 60 gacttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 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aacaaatagt atacagagaa 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1273 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1273 gatgccaagt ctcttaccgc ttggtccagg cccctggtga ctttcaagga tgtctttgtt 60 gacttcaccc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1274 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1274 gacgctaagt ccaccaccgc ctggtctagg actcttgtta cgttcaagga tgtgtttgtc 60 gatttcactc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1275 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1275 gacgccaagt ctcttaccgc ttggtccaat aataatgtta ctttcaagga tgtgtttgtc 60 gatttcacca gggaagaatg 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sequence <220> <223> Synthetic <400> 1293 gacgccaagt cccttactgc tactaccacc acgctggtta cctttaagga tgtcttcgtg 60 gatttcacaa gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1294 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1294 gatgccaagt cccttaccgc ttggtctgat gacctggtta ccttcaagga cgtcttcgtg 60 gattttacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1295 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1295 gatgctaagt ccctcaccgc caagtctagg accttggtca cgttcaagga cgttttcgtg 60 gattttactc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1296 <211> 213 <212> 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1299 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1299 gacgctaagt cccttaccgc ctggtctcag cagcaggtta ctttcaagga tgtctttgtg 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1300 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1300 gatgctaaga gccttaccgc ctggtcccgg accctggtga ctttcaagga cgtcttcgtt 60 gattttacga gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta gaactaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1301 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1301 gacgccaagt cccttaccgc ttgggaggag gagctggtca ctttcaagga tgtttttgtg 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1302 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1302 gatgctaagt ccctgaccgc ctggtctcgg acccttgtga cgttcaagga cgtctttgtt 60 gatttcacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaagaagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1303 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1303 gatgccaagt ctcttacggc ttggtcccgg acccccgtta cctttaagga cgtcttcgtg 60 gatttcacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1304 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1304 gacgccaagt cccttacggc ttggtctcgg actctggtca cctttaagga tgtgttcgtt 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat acgaagaaga aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1305 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1305 gatgctaagt ccctgactgc ctggtctagg acccttgtca cctttaagga tgtgttcgtt 60 gatttcacgc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaagacga ctacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1306 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1306 gacgcgaagt ccctgacggc cgctgcccgg actcttgtta ccttcaagga tgtgttcgtc 60 gattttacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1307 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1307 gatgctaagt cccttacggc ccagtctcgg actctggtta ccttcaagga tgtcttcgtg 60 gactttacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1308 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1308 gatgctaagt ccctcacggc ggccgctgcc acccttgtca ccttcaagga cgttttcgtg 60 gattttacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1309 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1309 gatgccaagt ccctgaagaa gtggtctcgg acccttgtga cttttaagga tgttttcgtc 60 gacttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1310 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1310 gatgctaagt ccctgacggc cgggggtggc acccttgtta ccttcaagga cgtctttgtg 60 gatttcacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1311 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1311 gatgatgatt ctctgacggc ctggtcccgg actcttgtca cctttaagga cgttttcgtg 60 gacttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1312 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1312 gacgccaagt ccctgaccgc ttggtctcgg acgcttgtga cctttaagga tgttttcgtc 60 gatttcacta gggaagaatg gaaactacta gacacacaac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1313 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1313 gatgctaagt cccttaccgc ctggtctcgg acgctggtca ccttcaagga cgtgttcgtt 60 gattttacta gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaatac tac 213 <210> 1314 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1314 gatgctaagt cccttacggc cgaggagagg actctggtca ccttcaagga cgtgttcgtt 60 gattttaccc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1315 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1315 gatgccaagt ctctgacggc tcactccagg actcttgtca ccttcaagga tgtgttcgtt 60 gactttaccc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1316 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1316 gatgccaagt cccttcgccg gtggtctcga actctggtca cctttaagga tgtgttcgtt 60 gacttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1317 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1317 gatgctaagt ctcttactgc ctggtccagc tcaagtgtga cctttaagga cgttttcgtc 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1318 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1318 gatgccaagt ctcttaccgc ttggtcccgg actctggtca cgtttaagga cgttttcgtg 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat ggcaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1319 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1319 gattcatctt ccctgacggc ctggagtagg acccttgtta ccttcaagga cgtctttgtg 60 gatttcactc gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1320 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1320 gatgccaagt ctctgaccgc ttggtcccgg actcttgtga cgttcaagga cgtctttgtt 60 gatttcacca gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aaaaaaaagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1321 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1321 gacgctaagt ccctgaccgc caagaagaag actcttgtca ccttcaagga tgttttcgtg 60 gattttacga gggaagaatg gaaactacta gacacagcac aacaaatagt atacagaaac 120 gtaatgctag aaaactacaa aaacctagta agcctaggat accaactaac aaaaccagac 180 gtaatactaa gactagaaaa aggagaagaa cca 213 <210> 1322 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1322 gatgctaagt cccttaccgc ctggtctggg ggtggcgtga ccttcaagga tgttttcgtc 60 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Val Glu Met Ala Asn Leu Leu 35 40 45 Asn Leu Thr Glu Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Tyr Lys Lys Asp Gln Lys Ala Lys Gly Ile Leu His Ser Pro Ala 65 70 75 80 <210> 1358 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1358 Gly Asp Lys Ser Pro Pro Gly Ser Ala Ala Ser Lys Arg Ala Arg Thr 1 5 10 15 Ala Tyr Thr Ser Ala Gln Leu Val Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Arg Tyr Leu Cys Arg Pro Arg Arg Val Glu Met Ala Asn Leu Leu 35 40 45 Asn Leu Ser Glu Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys 50 55 60 Tyr Lys Lys Asp Gln Lys Ala Lys Gly Leu Ala Ser Ser Ser Gly 65 70 75 <210> 1359 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1359 Pro Trp Met Arg Pro Gln Ala Ala Pro Gly Arg Arg Arg Gly Arg Gln 1 5 10 15 Thr Tyr Ser Arg Phe Gln Thr Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe Leu Phe 20 25 30 Asn Pro Tyr Leu Thr Arg Lys Arg Arg Ile Glu Val Ser His Ala Leu 35 40 45 Ala Leu Thr Glu Arg Gln Val Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Trp Lys Lys Glu Asn Asn Lys Asp Lys Phe Pro Val Ser Arg Gln 65 70 75 80 <210> 1360 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1360 His Ile Ser His Asp Met Thr Gly Pro Asp Gly Lys Arg Ala Arg Thr 1 5 10 15 Ala Tyr Thr Arg Tyr Gln Thr Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Arg Tyr Leu Thr Arg Arg Arg Arg Ile Glu Ile Ala His Ala Leu 35 40 45 Cys Leu Ser Glu Arg Gln Ile Lys Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys 50 55 60 Trp Lys Lys Asp Asn Lys Leu Lys Ser Met Ser Leu Ala Thr Ala 65 70 75 <210> 1361 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1361 Leu Glu Ile Ala Asp Gly Ser Gly Gly Ser Arg Arg Leu Arg Thr Ala 1 5 10 15 Tyr Thr Asn Thr Gln Leu Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe Asn 20 25 30 Lys Tyr Leu Cys Arg Pro Arg Arg Val Glu Ile Ala Ala Leu Leu Asp 35 40 45 Leu Thr Glu Arg Gln Val Lys Val Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys 50 55 60 His Lys Arg Gln Thr Gln Cys Lys Glu Asn Gln Asn Ser Glu Gln 65 70 75 <210> 1362 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1362 Thr Val Asn Pro Asn Tyr Asn Gly Gly Glu Pro Lys Arg Ser Arg Thr 1 5 10 15 Ala Tyr Thr Arg Gln Gln Val Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Tyr 20 25 30 Asn Arg Tyr Leu Thr Arg Arg Arg Arg Ile Glu Ile Ala His Ser Leu 35 40 45 Cys Leu Ser Glu Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Trp Lys Lys Asp His Arg Leu Pro Asn Thr Lys Val Arg Ser Ala 65 70 75 80 <210> 1363 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1363 Ser Cys Asn Ser Ser Phe Gly Pro Gly Ser Arg Arg Gly Arg Gln Thr 1 5 10 15 Tyr Thr Arg Tyr Gln Thr Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Tyr Asn 20 25 30 Arg Tyr Leu Thr Arg Arg Arg Arg Ile Glu Ile Ala His Ala Leu Cys 35 40 45 Leu Thr Arg Glu Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys 50 55 60 Trp Lys Lys Glu Ser Lys Leu Leu Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala 65 70 75 <210> 1364 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1364 Ala Val Asn Pro Ser Tyr Asn Gly Gly Glu Pro Lys Arg Ser Arg Thr 1 5 10 15 Ala Tyr Thr Arg Gln Gln Val Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Arg Tyr Leu Thr Arg Arg Arg Arg Ile Glu Ile Ala His Thr Leu 35 40 45 Cys Leu Ser Glu Arg Gln Val Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Trp Lys Lys Asp His Lys Leu Pro Asn Thr Lys Met Arg Ser Ser 65 70 75 80 <210> 1365 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1365 Lys Val Gly Glu Tyr Gly Tyr Leu Gly Gln Pro Asn Ala Val Arg Thr 1 5 10 15 Asn Phe Thr Thr Lys Gln Leu Thr Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Lys Tyr Leu Thr Arg Ala Arg Arg Val Glu Ile Ala Ala Ser Leu 35 40 45 Gln Leu Asn Glu Thr Gln Val Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Gln Lys Lys Arg Glu Lys Glu Gly Leu Leu Pro Ile Ser Pro Ala 65 70 75 80 <210> 1366 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1366 Ala Lys Val Ser Glu Pro Gly Leu Gly Ser Pro Ser Gly Leu Arg Thr 1 5 10 15 Asn Phe Thr Thr Arg Gln Leu Thr Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Lys Tyr Leu Ser Arg Ala Arg Arg Val Glu Ile Ala Ala Thr Leu 35 40 45 Glu Leu Asn Glu Thr Gln Val Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Gln Lys Lys Arg Glu Arg Glu Glu Gly Arg Val Pro Pro Ala Pro 65 70 75 80 <210> 1367 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1367 Lys Leu Ala Glu Tyr Gly Ala Ala Ser Pro Ser Ser Ala Ile Arg Thr 1 5 10 15 Asn Phe Ser Thr Lys Gln Leu Thr Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Lys Tyr Leu Thr Arg Ala Arg Arg Ile Glu Ile Ala Asn Cys Leu 35 40 45 His Leu Asn Asp Thr Gln Val Lys Ile Trp Phe Gln Arg Arg Met Lys 50 55 60 Gln Lys Lys Arg Glu Arg Glu Gly Leu Leu Ala Thr Ala Ile Pro 65 70 75 <210> 1368 <211> 71 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1368 Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys 1 5 10 15 Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr 20 25 30 Ala Gln Gln Ile Val Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn 35 40 45 Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg 50 55 60 Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro 65 70 <210> 1369 <211> 64 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1369 Gly Ser Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Tyr Asp Asp Val His Met Asn 1 5 10 15 Phe Thr Glu Glu Glu Trp Asp Leu Leu Asp Ser Ser Gln Lys Arg Leu 20 25 30 Tyr Glu Glu Val Met Leu Glu Thr Tyr Gln Asn Leu Thr Asp Ile Gly 35 40 45 Tyr Asn Trp Gln Asp His His Ile Glu Glu Ser Gly Pro Ser Ser Gly 50 55 60 <210> 1370 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1370 Glu Met Leu Ser Phe Arg Asp Val Ala Val Asp Phe Ser Ala Glu Glu 1 5 10 15 Trp Glu Cys Leu Glu Pro Ala Gln Trp Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met 20 25 30 Leu Glu Asn Tyr Ser His Leu Val Phe Leu Gly Leu Ala Phe Ser Lys 35 40 45 Pro Tyr Leu Val Thr Phe Leu Glu Gln Arg Gln Glu Pro 50 55 60 <210> 1371 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1371 Gly Ala Val Leu Met Ile Phe Tyr Trp Lys Arg His Asp Glu Ser Thr 1 5 10 15 Cys Asn Gln Pro 20 <210> 1372 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1372 Glu Ile Ser Glu Cys Leu Ile Ala Ser Ser Phe Glu Asp Asp Ser Arg 1 5 10 15 Val Ala Ser Pro Leu Asp Gln Asn Gly Ser Phe Asn Val Val Ile Lys 20 25 30 Glu Glu Pro Leu Asp Asp Tyr Asp Tyr Glu Leu Gly Glu Cys Pro Glu 35 40 45 Gly Val 50 <210> 1373 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic <400> 1373 Ser Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Gly Glu Pro Lys Arg Ser Arg Thr 1 5 10 15 Ala Tyr Thr Arg Gln Gln Val Leu Glu Leu Glu Lys Glu Phe His Phe 20 25 30 Asn Arg Tyr Leu Thr Arg Arg Arg Arg Ile Glu Ile Ala His Thr Leu 35 40 45 Cys Leu Ser Glu Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 50 55 60 Lys Trp Lys Lys Asp His Lys Leu Pro Asn Thr Lys Gly Arg Ser Ser 65 70 75 80

Claims (57)

  1. 전사 억제인자 도메인을 동정하기 위한 방법으로서,
    a) 각각이 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계;
    b) 리포터 세포를 이 도메인 라이브러리로 형질전환시키는 단계로서, 리포터 세포는 강력 프로모터의 제어하에 있고, 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 이 2부분 리포터 유전자는 제제로 처리된 후, 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 억제인자 도메인에 의해 침묵될 수 있는 것인 단계;
    c) 세포내 단백질 및 mRNA 분해에 필요한 길이의 시간 동안 이 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계;
    d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계;
    e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계;
    f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 이 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 이 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 및
    g) 단백질 도메인을 전사 억제인자로서 동정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리포터 세포를 제제로 중지 처리하는 단계 및 상기 단계 d) ~ g)를 1회 이상 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 d) ~ g)는 상기 리포트된 세포의 상기 제제에 의한 중지 처리후 적어도 48시간에 반복되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 단백질 도메인은 80개 이하의 아미노산으로 된 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한 야생형 단백질 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한 단백질 도메인의 돌연변이된 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도성 DNA 결합 도메인은 태그를 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 도메인의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 발현 수준은 DNA 결합 도메인상 태그의 상대적 존재 또는 부재를 측정함으로써 확정되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포터 세포는 상기 제제로 적어도 3일 동안 처리되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포터 세포는 상기 제제로 5일 동안 처리되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비의 log2가, 발현이 잘 되지 않는 음성 대조군 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때 상기 단백질 도메인은 전사 억제인자로서 동정되는 방법.
  14. a) 각각이, 유도성 DNA 결합 도메인과 연결된 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 입체배열된 핵산 서열 다수 개를 포함하는 도메인 라이브러리를 제조하는 단계;
    b) 리포터 세포를 이 도메인 라이브러리로 형질전환시키는 단계로서, 이 리포터 세포는 약 프로모터의 제어하에 있고, 표면 마커 및 형광 단백질을 포함하는 2부분 리포터 유전자를 포함하고, 이 2부분 리포터 유전자는 제제로 처리된 후, 유도성 DNA 결합 도메인을 유도하도록 입체배열된 추정 전사 활성인자 도메인에 의해 활성화될 수 있는 것인 단계;
    c) 세포내 단백질 및 mRNA 생산에 필요한 길이의 시간 동안 이 제제로 리포터 세포를 처리하는 단계;
    d) 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합의 존재 또는 부재를 기반으로 리포터 세포를 분리하는 단계;
    e) 분리된 리포터 세포 유래 단백질 도메인을 서열결정하는 단계;
    f) 각각의 단백질 도메인 서열에 대해 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지지 않는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트 대 표면 마커, 형광 단백질 또는 이것들의 조합을 가지는 리포터 세포로부터의 서열결정 카운트의 비를 산정하는 단계; 및
    g) 단백질 도메인을 전사 억제인자로서 동정하는 단계
    를 포함하는 전사 활성인자 도메인을 동정하기 위한 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 리포터 세포를 상기 제제로 중지 처리하는 단계 및 상기 단계 d) ~ g)를 1회 이상 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 d) ~ g)는 상기 리포트된 세포를 상기 제제로 중지 처리한 후 적어도 48시간에 반복되는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 단백질 도메인은 80개 이하의 아미노산으로 된 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래하는 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한 야생형 단백질 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 도메인은 핵내 국소화된 단백질로부터 유래한 단백질 도메인의 돌연변이된 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도성 DNA 결합 도메인은 태그를 포함하는 방법.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 도메인의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 발현 수준은 DNA 결합 도메인상 태그의 상대적 존재 또는 부재를 측정함으로써 확정되는 방법.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포터 세포는 상기 제제로 적어도 24시간 동안 처리되는 방법.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포터 세포는 상기 제제로 적어도 48시간 동안 처리되는 방법.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비의 log2가, 발현이 약하게 되는 음성 대조군 평균으로부터 적어도 2표준 편차일 때 상기 단백질 도메인은 전사 활성인자로서 동정되는 방법.
  27. 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 전사 활성인자 도메인 1개 이상, 전사 억제인자 도메인 1개 이상 또는 이의 조합을 포함하고, 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개 또는 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 896중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함하는 합성 전사 인자.
  28. 제27항에 있어, 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 2개 이상의 전사 활성인자 도메인 또는 2개 이상의 전사 억제인자 도메인을 포함하는 합성 전사 인자.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 563 ~ 664중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함하는 합성 전사 인자.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 전사 활성인자 도메인중 적어도 1개는 표 2에서 발견되는 것들로부터 선택되는 합성 전사 인자.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 서열 번호 1 ~ 562 및 서열 번호 665 ~ 896중 임의의 것에 대한 동일성이 적어도 70%인 아미노산 서열을 포함하는 합성 전사 인자.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 전사 억제인자 도메인중 적어도 1개는 표 1, 3 또는 4중 임의의 것에 보인 것들로부터 선택되는 합성 전사 인자.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 전사 활성인자 도메인 또는 상기 1개 이상의 전사 억제인자 도메인은 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 의한 방법에 의해 동정되는 합성 전사 인자.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 DNA 결합 도메인은 프로그래밍 가능한 DNA 결합 도메인을 포함하는 합성 전사 인자.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 결합 도메인은 클러스터를 형성하며 규칙적으로 상호이격된 짧은 회문 반복부 연관 단백질(Cas protein)로부터 유래하는 합성 전사 인자.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자를 암호화하는 핵산.
  37. 제36항에 있어서, 상기 핵산은 유도성 프로모터의 제어하에 있는 핵산.
  38. 제36항에 있어서, 상기 핵산은 조직 특이적 프로모터의 제어하에 있는 핵산.
  39. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 전사 인자 적어도 1개를 암호화하는 핵산.
  40. 제39항에 있어서, 상기 추가의 전사 인자 적어도 1개는 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자를 포함하는 핵산.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산을 포함하는 벡터.
  42. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자, 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산 또는 제41항에 의한 벡터를 포함하는 세포.
  43. 제42항에 있어서, 상기 세포는 2개 이상의 합성 전사 인자, 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포.
  44. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자, 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산, 제41항에 의한 벡터, 또는 제42항 또는 제43항에 의한 세포를 포함하는 조성물 또는 시스템.
  45. 제44항에 있어서, 상기 조성물은 2개 이상의 합성 전사 인자, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 조성물 또는 시스템.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 안내 RNA 또는 이 안내 RNA를 암호화하는 핵산을 추가로 포함하는 조성물 또는 시스템.
  47. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자, 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산, 제41항에 의한 벡터, 제42항 또는 제43항에 의한 세포, 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 의한 조성물 또는 시스템을 포함하는 키트.
  48. 세포에서 표적 유전자 적어도 1개의 발현을 조정하는 방법으로서, 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 적어도 1개의 합성 전사 인자, 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산, 제41항에 의한 벡터, 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 의한 조성물 또는 시스템을 세포에 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 합성 전사 인자는 Cas 단백질 DNA 결합 도메인을 포함하고, 상기 방법은 세포를 안내 RNA 적어도 1개를 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 세포는 대상체 내의 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 방법은 적어도 1개의 합성 전사 인자, 핵산, 벡터, 또는 조성물 또는 시스템을 상기 대상체에 투여하는 단게를 포함하는 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 2개의 유전자의 유전자 발현은 조정되는 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현은, 상기 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현 수준이, 이 표적 유전자 적어도 1개에 대한 정상 유전자 발현 수준에 비하여 증가 또는 감소할 때, 조정되는 것인 방법.
  54. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 의한 합성 전사 인자, 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 핵산, 제41항에 의한 벡터, 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 의한 조성물 또는 시스템의, 세포내 표적 유전자 적어도 1개의 발현을 조정하기 위한 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 합성 전사 인자는 Cas 단백질 DNA 결합 도메인을 포함하는 용도.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 유전자 적어도 2개의 유전자 발현은 조정되는 용도.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현은, 상기 표적 유전자 적어도 1개의 유전자 발현 수준이, 이 표적 유전자 적어도 1개에 대한 정상 유전자 발현 수준에 비하여 증가 또는 감소할 때, 조정되는 것인 용도.
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