KR20230005955A - 개 pd-1 결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
개 pd-1 결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230005955A KR20230005955A KR1020227042086A KR20227042086A KR20230005955A KR 20230005955 A KR20230005955 A KR 20230005955A KR 1020227042086 A KR1020227042086 A KR 1020227042086A KR 20227042086 A KR20227042086 A KR 20227042086A KR 20230005955 A KR20230005955 A KR 20230005955A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- canine
- polypeptide
- gly
- amino acid
- ala
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 215
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 212
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 211
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 149
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims abstract description 212
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 119
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 92
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 51
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 24
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 19
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 5
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 4
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 claims description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 160
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 159
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 46
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 46
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 24
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 23
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 19
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 17
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 17
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 16
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 16
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 16
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 16
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 16
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 16
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 16
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 15
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 15
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 15
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 15
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 15
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 15
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 15
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 15
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 14
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 14
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 14
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 14
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 13
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 13
- BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 12
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 11
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 11
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 10
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 10
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 10
- JKSMZVCGQWVTBW-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JKSMZVCGQWVTBW-STQMWFEESA-N 0.000 description 10
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 10
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 10
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 9
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 9
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 8
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 8
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N His-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 8
- NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N His-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 8
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 8
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 8
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 8
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 8
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 8
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 8
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 7
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 7
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 7
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N Gly-His-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 7
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 7
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 7
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 7
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 7
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 7
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 7
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 7
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 7
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 7
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 7
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 6
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 6
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N Phe-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 6
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 6
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 5
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100515942 Mus musculus Nbl1 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 4
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N Trp-Ser-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 4
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 3
- HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N Gly-Ile-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 3
- VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N Val-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 3
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N Asp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N Gln-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N Ile-Gly-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N 0.000 description 2
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N Arg-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N Asp-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N Asp-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091007381 CBL proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000824799 Canis lupus dingo Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- XRTISHJEPHMBJG-SRVKXCTJSA-N Cys-Asp-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XRTISHJEPHMBJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100421450 Drosophila melanogaster Shark gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N Gln-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N Gln-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NEDQVOQDDBCRGG-UHFFFAOYSA-N Gly Gly Thr Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NC(C(O)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NEDQVOQDDBCRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101150112082 Gpnmb gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N Leu-Trp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N Pro-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- INCNPLPRPOYTJI-JBDRJPRFSA-N Ser-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N INCNPLPRPOYTJI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N Trp-Pro-Gly Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)NCC(=O)O WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CRWOSTCODDFEKZ-HRCADAONSA-N Tyr-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CRWOSTCODDFEKZ-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N Tyr-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JXCOEPXCBVCTRD-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JXCOEPXCBVCTRD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010087049 alanyl-alanyl-prolyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 108010037501 vesicular transport factor p115 Proteins 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
개 PD-1에 결합하는 VHH 함유 폴리펩타이드가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1에 결합하고 길항하는 VHH 함유 폴리펩타이드가 제공된다. VHH 함유 폴리펩타이드의 용도가 또한 제공된다.
Description
본 발명은 개(canine) PD-1 결합 폴리펩타이드, 및 개 PD-1의 생물학적 활성을 조절하기 위해 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에는 암 치료 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 다가 개 PD-1 결합 폴리펩타이드이다.
종양 침윤 림프구는 종종 면역 체크포인트에 의해 억제되는 종양 반응성 T-세포 및 NK 세포를 함유한다. CD279로도 알려진 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1: Programmed cell death protein 1)은 활성화된 T 세포에서 발현된다. PD-1은 종양 미세 환경에서 인접한 세포의 PD-L1(CD274) 또는 PD-L2(CD273)와 결합할 때 T 세포 수용체 신호전달, T 세포 증식 및 자연 살해(NK) 세포 항종양 활성을 억제한다. PD-1에 결합하고 PD-L1 또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 감소시키고/시키거나 차단하는 항체는 다양한 암 유형에서 임상적 이점을 보여주었다.
따라서, 개 PD-1에 결합하는 보다 강력한 치료 항체에 대한 필요성이 존재한다.
요약
개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 개 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호(SEQ ID NO:) 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 2, 3, 4 또는 5의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인은 서열 번호 2, 3, 4 또는 5의 아미노산 서열의 개화(caninized) 버전을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 개화된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 서열 번호 9-13으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2개의 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 3개의 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 개 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 서열 번호 9-13으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 서열 번호 9, 10, 11, 12, 또는 13의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 서열 번호 9, 10, 11, 12, 또는 13의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 2, 3, 4, 또는 5의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 2, 3, 4, 또는 5의 아미노산 서열의 개화 버전을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 개화된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 개 IgGB Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 서열 번호 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함한다. 일부의 상기 실시양태에서, 본원은 서열 번호 14, 15, 16, 17, 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 개 PD-1에 결합하는 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 서열 번호 14, 15, 16, 17, 또는 18의 아미노산 서열로 이루어지는 개 PD-1에 결합하는 폴리펩타이드를 제공한다.
다양한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 폴리펩타이드는 생리학적 조건 하에 이량체를 형성한다. 일부의 상기 실시양태에서, 폴리펩타이드는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 시험관 내에서 및/또는 생체 내에서 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 감소시키거나 차단한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 시험관 내에서 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 시험관 내에서 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 시험관 내에서 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 100 nM 미만, 75 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 또는 10 nM 미만의 IC50으로 차단한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 개 Fc 수용체 성분 CD16, CD32 및/또는 CD64에 대한 감소된 결합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개 CD16, CD32 및/또는 CD64에 대한 폴리펩타이드의 결합은 시험관 내에서 및/또는 생체 내에서 야생형 IgGB Fc 영역을 포함하는 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 시험관 내에서 CD16에 대한 폴리펩타이드의 결합은 적어도 1.5배 또는 적어도 2배 감소된다. 일부 실시양태에서, 시험관 내에서 CD32 또는 CD64에 대한 폴리펩타이드의 결합은 적어도 10,000배 감소된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 야생형 IgGB Fc 영역을 포함하는 폴리펩타이드에 비해 감소된 보체 활성화 및/또는 염증을 생체 내에서 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드는 개 PD-1 생물학적 활성의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만 또는 10 nM 미만의 친화도(KD)로 개 PD-1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 일부 실시양태에서, 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 일부 실시양태에서, 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 발현하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드의 발현에 적합한 조건 하에 숙주 세포를 인큐베이션하는 것을 포함하는, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 폴리펩타이드를 단리하는 것을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 약제학상 유효량의 폴리펩타이드를 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종, 혈관육종, 비만 세포 암종, 흑색종, 골육종 또는 유선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고등급 림프종, 조직구 육종, 악성 조직구증, 요로상피세포 암종 또는 구강 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 다음으로부터 선택된다: 신세포 암종, 비소세포 폐암, 기저 세포 암종, 담관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계 암; 유방암; 복막암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합조직암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 위장암; 교모세포종; 간암종; 간종양; 상피내 신생물; 신장 또는 신세포암; 후두암; 간암; 폐암; 소세포 폐암; 폐의 선암종; 폐의 편평 암종; 골수종; 신경모세포종; 구강암; 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계 암; 외음부암; 림프종; 비호지킨 림프종; B 세포 림프종; 저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 작은 림프구성(SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포성 NHL; 고등급 림프구성 NHL; 고등급 소형 비절단 세포 NHL; 병소가 큰(bulky disease) NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 털세포 백혈병; 및 만성 골수모구성 백혈병.
일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학요법제, 항암 생물학적 제제, 방사선 요법, CAR-T 요법 및 종양용해성 바이러스로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암 생물학적 제제이다. 일부 실시양태에서, 항암 생물학적 제제는 PD-1 및/또는 PD-L1을 억제하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항암 생물학적 제제는 VISTA, gpNMB, B7H3, B7H4, HHLA2, CD73, CTLA4 또는 TIGIT를 억제하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항암 생물학적 제제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 항암 생물학적 제제는 사이토카인이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CAR-T 요법이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 암 치료 방법은 종양 절제 및/또는 방사선 요법을 더 포함한다.
도 1a-1b는 개 PD-1을 발현하는 293FS 세포에 대한 VHH 도메인을 포함하는 항체의 결합을 보여준다.
도 2a-2b는 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 항체의 농도를 증가시키는 조건 하에서 개 PD-1을 발현하는 293FS 세포에 대한 개 PD-L1의 결합을 보여준다.
도 3a-3c는 Fc 수용체 성분 CD16(도 3a), CD32(도 3b) 또는 CD64(도 3c)에 대한 야생형 또는 돌연변이 개 IgG Fc 영역을 포함하는 항체의 결합을 보여준다.
도 4a-4b는 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인 및 돌연변이 개 IgGB Fc를 포함하는 항체의 농도를 증가시키는 조건 하에서 CD4(도 4a) 및 CD8(도 4b) T 세포의 활성화를 보여준다.
도 5a-5c는 개에게 sdAb의 1차 및 2차 정맥내 주입 후의 항-PD-1 sdAb의 평균 혈장 농도를 보여준다. 오차 막대는 각각의 그룹의 개 3마리에 대한 평균과의 표준 편차를 보여준다.
도 2a-2b는 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 항체의 농도를 증가시키는 조건 하에서 개 PD-1을 발현하는 293FS 세포에 대한 개 PD-L1의 결합을 보여준다.
도 3a-3c는 Fc 수용체 성분 CD16(도 3a), CD32(도 3b) 또는 CD64(도 3c)에 대한 야생형 또는 돌연변이 개 IgG Fc 영역을 포함하는 항체의 결합을 보여준다.
도 4a-4b는 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인 및 돌연변이 개 IgGB Fc를 포함하는 항체의 농도를 증가시키는 조건 하에서 CD4(도 4a) 및 CD8(도 4b) T 세포의 활성화를 보여준다.
도 5a-5c는 개에게 sdAb의 1차 및 2차 정맥내 주입 후의 항-PD-1 sdAb의 평균 혈장 농도를 보여준다. 오차 막대는 각각의 그룹의 개 3마리에 대한 평균과의 표준 편차를 보여준다.
상세한 설명
본원에서 제공되는 실시양태는 개 PD-1의 활성을 조절하는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드 및 다양한 암 치료 방법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
정의 및 다양한 실시양태
본 명세서에서 사용되는 섹션 표제는 다니 구성 목적만을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
특허 출원, 특허 공개 및 Genbank 수탁 번호를 포함하여 본원에서 인용되는 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고문헌이 그 전체가 참조로 포함되도는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 자료와 본원에서 제공되는 명시적으로 설명된 내용 사이에 모순이나 상충이 있는 경우, 명시적으로 설명된 내용이 우선한다.
본원에서 설명되거나 언급되는 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되고 있으며, 예를 들어 다음과 같은 문헌에 기술된 널리 사용되는 방법과 같은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적인 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, et al.eds., (2003)); the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames and G. R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coliganet al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVitaet al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993), 및 이들의 최신 버전.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되거나 명시적으로 표시되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다. 다양한 출처 또는 참고문헌 사이의 정의가 상충하는 경우, 본원에서 제공된 정의가 우선한다.
일반적으로, 면역글로불린 중쇄에 있는 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에 제시된 바와 같은 EU 인덱스의 넘버링이다.
본 명세서에서 설명되는 본 발명의 실시양태는 실시양태로 "구성되는" 및/또는 "필수적으로 구성되는" 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조 대상을 포함한다. 본원에서 "또는"이라는 용어를 사용하는 것은 대안이 상호 배타적이라는 의미가 아니다.
본 출원에서, "또는"의 사용은 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 명시적으로 언급하거나 이해하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 맥락에서, "또는"의 사용은 하나 초과의 이전 독립항 또는 종속항을 다시 인용하는 것이다.
"참조 샘플", "참조 세포" 또는 "참조 조직"이라는 어구는 적어도 하나의 알려지지 않은 특성을 가진 샘플에 대한 비교로서 사용될 수 있는 적어도 하나의 알려진 특성을 가진 샘플을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 양성 또는 음성 지표로 사용될 수 있다. 미지의 특징을 갖는 샘플에 존재하는 단백질 및/또는 mRNA의 수준과 대조적으로, 예를 들어 건강한 조직에 존재하는 단백질 및/또는 mRNA의 수준을 확립하기 위해 참조 샘플을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 동일한 대상체로부터 유래하지만, 대상체의 시험되는 것과는 상이한 부분으로부터 유래하다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 암을 둘러싸거나 암에 인접한 조직 영역으로부터 유래한다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 시험되는 대상체로부터 유래한 것이 아니지만, 문제의 장애(예를 들어, 특정 암 또는 PD-1 관련 장애)가 있거나 없는 것으로 알려진 대상체로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 동일한 대상체로부터 유래하지만, 대상체가 암에 걸리기 전의 시점으로부터 유래하는 것이다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플은 동일하거나 상이한 대상체로부터의 양성 암 샘플로부터 유래한다. 음성 참조 샘플이 비교를 위해 사용되는 경우, 음성 참조 샘플에서 해당 분자의 발현 수준 또는 양은 본 개시내용을 참고로 하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 분자가 없고/없거나 낮은 수준의 분자가 존재한다고 평가할 수준을 나타낼 것이다. 양성 참조 샘플이 비교를 위해 사용되는 경우, 양성 참조 샘플에서 해당 분자의 발현 수준 또는 양은 본 개시내용을 참고로 하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 일정 수준의 분자가 존재한다고 평가할 수준을 나타낼 것이다.
치료제의 투여로부터 이익을 얻거나 투여에 반응한다는 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "유익", "임상적 이점", "반응성" 및 "치료적 반응성"은 다양한 종점, 예를 들어 감속 및 완전한 정지를 포함하는 질병 진행의 어느 정도의 억제; 질병 에피소드 및/또는 증상의 수 감소; 병변 크기의 감소; 인접한 말초 기관 및/또는 조직으로의 질병 세포 침윤의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); 질병 확산의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; 치료 후 질병이 없는 기간, 예를 들어 무진행 생존의 증가; 전반적인 생존율 증가; 보다 높은 반응률; 및/또는 치료 후 주어진 시점에서의 사망률 감소를 평가함으로써 측정될 수 있다. "무반응" 또는 "반응에 실패하는" 대상체 또는 암은 "반응성"이 되기 위해 위에서 언급한 요건을 충족하지 못한 대상체 또는 암이다.
대상체와 관련하여 "개"는 집에서 키우는 개를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "핵산 분자", "핵산" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭한다. 이러한 뉴클레오타이드 중합체는 천연 및/또는 비천연 뉴클레오타이드를 포함할 수 있으며, DNA, RNA 및 PNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "핵산 서열"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드에 포함된 뉴클레오타이드의 선형 서열을 의미한다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 교환 가능하게 사용되며, 최소 길이에 제한되지 않는다. 이러한 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 아미노산 잔기의 펩타이드, 올리고펩타이드, 이량체, 삼량체 및 다량체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전장 단백질 및 이의 단편 둘 모두 정의에 포함된다. 이들 용어는 또한 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등의 폴리펩타이드의 발현 후의 변형을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 목적상, "폴리펩타이드"는 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한, 천연 서열에 대한 결실, 부가 및 치환(일반적으로 본질적으로 보존적임)과 같은 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 이러한 변형은 부위 지정 돌연변이 유발과 같이 고의적일 수도 있거나, 단백질을 생성하는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭으로 인한 오류와 같이 우발적일 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PD-1"은 세포에서 PD-1 전구체의 프로세싱으로부터 생성되는 임의의 천연 성숙 PD-1을 지칭한다. 이 용어는 달리 명시되지 않는 한, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 PD-1을 포함한다. 이 용어는 또한 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체와 같은 PD-1의 자연 발생 변이체를 포함한다. 비제한적인 예시적인 개 PD-1 아미노산 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 BAO74171.1에 제시되어 있다. 서열 번호 1을 참조한다.
용어 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합한다"는 관련 기술 분야에서 잘 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법 또한 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 대체 세포 또는 물질보다 특정 세포 또는 물질과 더 자주, 더 빠르게, 더 오래 지속되고/되거나 더 큰 친화도로 반응하거나 회합하는 경우, 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 언급된다. 단일 도메인 항체(sdAb) 또는 VHH 함유 폴리펩타이드는 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속 시간 동안 결합하는 경우, 표적에 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, PD-1 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드는 다른 PD-1 에피토프 또는 비-PD-1 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속 시간 동안 PD-1 에피토프에 결합하는 sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드이다. 또한, 상기 정의를 읽으면 다음 내용이 이해된다: 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"이 (배타적 결합을 포함할 수 있지만) 반드시 배타적 결합을 요구하지는 않는다. 반드시 그런 것은 아니지만, 일반적으로 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다. "특이성"은 항원에 선택적으로 결합하는 결합 단백질의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PD-1의 활성과 관련하여 용어 "조절하다"는 PD-1 활성의 변화를 의미한다. 일부 실시양태에서, "조절하다"는 조절인자의 부재 하의 PD-1과 비교하여 PD-1 활성이 감소하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "에피토프"라는 용어는 항원 결합 분자(예를 들어, sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드)가 결합하는 표적 분자(예를 들어, 항원, 예를 들어 단백질, 핵산, 탄수화물 또는 지질) 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 종종 아미노산, 폴리펩타이드 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화를 포함하고, 특정 전하 특성뿐만 아니라 특정 3차원 구조적 특성을 가지고 있다. 에피토프는 표적 분자의 인접한 및/또는 병치된 비연속 잔기(예를 들어, 아미노산, 뉴클레오타이드, 당, 지질 모이어티) 모두로부터 형성될 수 있다. 인접한 잔기(예를 들어, 아미노산, 뉴클레오타이드, 당, 지질 모이어티)로 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매에 노출되면 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매로 처리하면 손실된다. 에피토프는 적어도 3개, 적어도 5개 또는 8-10개의 잔기(예를 들어, 아미노산 또는 뉴클레오타이드)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 길이가 20개 미만의 잔기(예를 들어, 아미노산 또는 뉴클레오타이드), 15개 미만의 잔기 또는 12개 미만의 잔기이다. 2개의 항체가 항원에 대해 경쟁적 결합을 나타내는 경우 이들 항체는 항원 내의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 에피토프는 항원 결합 분자 상의 CDR 잔기에 대한 특정한 최소 거리에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 상기 거리에 의해 확인될 수 있고, 추가로 항원 결합 분자의 잔기와 항원 잔기 사이의 결합(예를 들어, 수소 결합)에 관련된 잔기로 제한될 수 있다. 에피토프는 또한 다양한 스캔에 의해 확인될 수 있으며, 예를 들어 알라닌 또는 아르기닌 스캔은 항원 결합 분자가 상호작용할 수 있는 하나 이상의 잔기를 나타낼 수 있다. 명시적으로 나타내지 않는 한, 에피토프로서의 잔기 세트는 특정 항원 결합 분자에 대한 에피토프의 일부가 되는 다른 잔기를 배제하지 않는다. 오히려, 그러한 세트의 존재는 에피토프의 최소 시리즈(또는 종 세트)를 지정한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 에피토프로 확인된 잔기 세트는 항원 상의 에피토프에 대한 잔기의 배타적 목록이 아니라 항원에 대한 최소 관련 에피토프를 지정한다.
"비선형 에피토프" 또는 "입체형태적 에피토프"는 에피토프에 특이적인 항원 결합 분자가 결합하는 항원 단백질 내의 비연속적인 폴리펩타이드, 아미노산 및/또는 당을 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔기 중 적어도 하나는 에피토프의 다른 언급된 잔기와 비연속적일 것이지만; 잔기 중 하나 이상은 다른 잔기와 연속적일 수도 있다.
"선형 에피토프"는 에피토프에 특이적인 항원 결합 분자가 결합하는 항원 단백질 내의 연속적인 폴리펩타이드, 아미노산 및/또는 당을 포함한다. 일부 실시양태에서, 선형 에피토프 내의 모든 잔기가 항원 결합 분자에 의해 직접 결합될(또는 결합에 수반될) 필요는 없다는 점에 유의한다. 일부 실시양태에서, 선형 에피토프는 선형 에피토프의 서열로 효과적으로 구성된 펩타이드에 의한 면역화로부터, 또는 단백질의 나머지 부분으로부터 상대적으로 단리된 단백질의 구조적 섹션으로부터(항원 결합 분자가 적어도 1차적으로 해당 서열 섹션과만 상호작용할 수 있도록) 유래될 수 있다.
"항체" 및 "항원 결합 분자"라는 용어는 가장 넓은 의미에서 교환 가능하게 사용되며, 통상적인 항체(전형적으로 적어도 하나의 중쇄 및 적어도 하나의 경쇄를 포함함), 단일 도메인 항체(전형적으로 중쇄와 유사한 단지 하나의 사슬을 포함하는 sdAb), VHH 함유 폴리펩타이드(적어도 하나의 중쇄 단독 항체 가변 도메인 또는 VHH를 포함하는 폴리펩타이드), 및 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 전술한 임의의 것의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 항체 유사 항원 결합 도메인을 포함하는 다양한 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 이량체화 도메인을 포함한다. 이러한 이량체화 도메인은 중쇄 불변 도메인(CH1, 힌지, CH2 및 CH3을 포함하고, 여기서 CH1은 전형적으로 경쇄 불변 도메인 CL과 페어링하고, 힌지는 이량체화를 매개함) 및 Fc 영역(힌지, CH2 및 CH3을 포함하고, 여기서 힌지는 이량체화를 매개함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 항체는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 개화 항체, 고양이화 항체, 낙타류(라마 포함), 상어, 마우스, 인간, 사이노몰구스 원숭이 등과 같은 다양한 종의 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "단일 도메인 항체" 및 "sdAb"는 경쇄가 없는 중쇄(또는 VHH)의 가변 도메인의 쌍과 같은, 도메인을 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "VHH" 또는 "VHH 도메인" 또는 "VHH 항원 결합 도메인"은 낙타류 항체 또는 상어 항체와 같은 단일 도메인 항체의 항원 결합 부분을 의미한다. 일부 실시양태에서, VHH는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4로 지정된, 3개의 CDR 및 4개의 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHH는 VHH가 실질적으로 항원 결합 및 특이성을 유지하는 한, 단지 부분적인 FR1 및/또는 FR4를 포함하거나 또는 상기 프레임워크 영역 중 하나 또는 둘 모두가 결여되어 있도록 N-말단 또는 C-말단에서 절단될 수 있다.
용어 "VHH 함유 폴리펩타이드"는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 실시양태에서, VHH 폴리펩타이드는 2개, 3개 또는 4개 또는 그 초과의 VHH 도메인을 포함하며, 여기서 각각의 VHH 도메인은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, VHH 함유 폴리펩타이드는 Fc 영역을 포함한다. 일부의 상기 실시양태에서, VHH 폴리펩타이드는 이량체를 형성할 수 있다. VHH 함유 폴리펩타이드의 비제한적 구조는 VHH1-Fc, VHH1-VHH2-Fc 및 VHH1-VHH2-VHH3-Fc를 포함하며, 여기서 VHH1, VHH2 및 VHH3은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 구조의 일부 실시양태에서, 하나의 VHH는 링커에 의해 또 다른 VHH에 연결될 수 있거나, 하나의 VHH는 링커에 의해 Fc에 연결될 수 있다. 일부의 상기 실시양태에서, 링커는 1-20개의 아미노산, 바람직하게는 주로 글리신 및 선택적으로 세린으로 구성된 1-20개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHH 함유 폴리펩타이드가 Fc를 포함하는 경우, 이는 이량체를 형성한다. 따라서, 구조 VHH1-VHH2-Fc는 이량체를 형성하는 경우 4가인 것으로 간주된다(즉, 이량체는 4개의 VHH 도메인을 가짐). 이와 유사하게, VHH1-VHH2-VHH3-Fc 구조는 이량체를 형성하는 경우 6가인 것으로 간주된다(즉, 이량체는 6개의 VHH 도메인을 가짐).
용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균일한 항체 집단의 항체(sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드 포함)를 의미하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체 매우 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 작용된다. 또한, 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 작용하는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 달리, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 작용한다. 따라서, 모노클로날 항체의 샘플은 항원 상의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균일한 항체 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 문헌[Kohler and Milstein, 1975, Nature 256:495]에 처음 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 예를 들어 문헌[McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554]에 기술된 기술을 사용하여 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
용어 "CDR"은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 적어도 하나의 확인 방식에 의해 정의되는 상보성 결정 영역을 나타낸다. 일부 실시양태에서, CDR은 임의의 코티아(Chothia) 넘버링 체계, 카바트(Kabat) 넘버링 체계, 카바트 및 코티아의 조합, AbM 정의 및/또는 접촉 정의 중 임의의 방식에 따라 정의될 수 있다. VHH는 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된 3개의 CDR을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중쇄 불변 영역"은 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)을 포함하는 영역을 의미한다. 특정 중쇄 불변 영역은 또한 CH1 및 CH2 도메인 및/또는 CH4 도메인 사이의 힌지를 포함한다. 물론, 도메인 내에서 기능을 변경하지 않는 결실 및 변경은 달리 지정하지 않는 한 "중쇄 불변 영역"이라는 용어의 범위 내에 포함된다. 특정 개 이소형은 하위 클래스로 더 세분될 수 있다. 예를 들어, 개 IgG 항체에는 IgGA, IgGB, IgGC 및 IgGD 항체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc 영역"은 CH2 및 CH3을 포함하는 중쇄 불변 영역의 일부를 의미한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 힌지, CH2 및 CH3을 포함한다. 다양한 실시양태에서, Fc 영역이 힌지를 포함하는 경우, 힌지는 2개의 Fc 함유 폴리펩타이드 사이의 이량체화를 매개한다. Fc 영역은 본원에서 논의되는 임의의 항체 중쇄 불변 영역 이소형일 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 개 IgGA, IgGB, IgGC, 또는 IgGD Fc이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 개 IgGB Fc이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "수용체 개 프레임워크"는 본원에서 논의되는 바와 같이 개 면역글로불린 프레임워크로부터 유래된 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 개 면역글로불린 프레임워크 또는 개 컨센서스 프레임워크로부터 유래된 수용자 개 프레임워크는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 아미노산 서열 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변화의 수는 VHH와 같은 단일 항원 결합 도메인의 모든 개 프레임워크에 걸쳐 10개 미만, 또는 9개 미만, 또는 8개 미만, 또는 7개 미만, 또는 6개 미만, 또는 5개 미만, 또는 4개 미만, 또는 3개 미만이다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 항체 또는 VHH 함유 폴리펩타이드)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 의미한다. 그의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도 또는 겉보기 친화도는 일반적으로 각각 해리 상수(KD) 또는 KD-겉보기로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에서 설명되는 것을 비롯하여 관련 기술 분야에 공지된 일반적인 방법(예를 들어, ELISA KD, KinExA, 유세포 분석법 및/또는 표면 플라즈몬 공명 장치)에 의해 측정될 수 있다. 이러한 방법에는 BIAcore®, Octet® 또는 유세포 분석법을 포함하는 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 항원 결합 분자/항원 상호작용의 평형 해리 상수를 의미한다. 본 명세서에서 "KD"라는 용어를 사용하는 경우, 이것은 KD 및 KD-겉보기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, KD-겉보기는 항원 결합 분자 또는 항원의 50%가 각각 항원 또는 항원 결합 분자에 결합하는 항원 결합 분자 또는 항원의 농도이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자의 KD는 항원 발현 세포주를 사용하고 각각의 항체 농도에서 측정된 평균 형광을 비선형 1 부위 결합 방정식(Prism Software graphpad)에 피팅하는 유세포 분석법에 의해 측정된다. 일부의 상기 실시양태에서, KD는 KD-겉보기이다.
용어 "생물학적 활성"은 분자의 임의의 하나 이상의 생물학적 특성(생체 내에서 발견되는 바와 같이 자연적으로 존재하거나, 재조합 수단에 의해 제공되거나 가능하게 되는 것과 무관하게)을 의미한다. 생물학적 특성에는 리간드 결합, 세포 증식(예를 들어, T 세포 증식)의 유도 또는 증가, 사이토카인 발현의 유도 또는 증가가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PD-1 활성" 또는 PD-1의 "생물학적 활성"은 PD-1 단백질의 임의의 생물학적 효과 또는 생물학적으로 관련된 기능 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 활성은 PD-1 리간드(PD-1L) 또는 PD-2 리간드(PD-2L)와 상호작용하거나 이에 결합하는 PD-1의 능력을 포함한다. 추가의 비제한적인 예시적인 PD-1 활성에는 T-세포 수용체(TCR) 신호전달의 감소, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 증식 감소, T 세포에서 CK2 발현 및/또는 활성의 감소, 및 T 세포의 CBL 패밀리의 E3 유비퀴틴 리가제의 발현 증가가 포함된다.
"아고니스트" 또는 "활성화" 항체(예를 들어, sdAb 또는 VHH 함유 폴리펩타이드)는 표적 항원의 생물학적 활성을 증가 및/또는 활성화시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 아고니스트 항체는 항원에 결합하고, 그의 생물학적 활성을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85% 또는 그 초과로 증가시킨다.
"길항제", "차단" 또는 "중화" 항체는 표적 항원의 생물학적 활성을 감소 및/또는 불활성화시키는 항체이다. 일부 실시양태에서, 중화 항체는 항원에 결합하고, 그의 생물학적 활성을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 감소시킨다.
"친화도 성숙된" VHH 함유 폴리펩타이드는 항원에 대한 VHH 함유 폴리펩타이드의 친화도를 개선하는 변경을 갖지 않는 모체 VHH 함유 폴리펩타이드와 비교하여 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 상기 변경을 갖는 VHH 함유 폴리펩타이드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개화 VHH"는 하나 이상의 프레임워크 영역이 개의 프레임워크 영역으로 실질적으로 대체된 VHH를 의미한다. 일부 경우에, 개 면역글로불린의 특정 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 개가 아닌 잔기로 대체된다. 또한, 개화 VHH는 원래의 VHH나 개 프레임워크 서열에서 발견되지 않지만 VHH 또는 VHH 함유 폴리펩타이드의 성능을 추가로 개선하고 최적화하기 위해 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개화 VHH 함유 폴리펩타이드는 개 Fc 영역 또는 개 중쇄 불변 영역을 포함한다. 이해할 수 있는 바와 같이, 개화 서열은 그의 1차 서열에 의해 확인될 수 있고, 항체가 생성된 과정을 반드시 나타내는 것은 아니다.
"이펙터 양성 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "이펙터 기능"을 갖는다. 예시적인 "이펙터 기능"에는 Fc 수용체 결합; C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC); 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B-세포 수용체)의 하향조절; 및 B 세포 활성화 등을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 결합할 것을 필요로 하며, 다양한 검정을 사용하여 평가할 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열에 대해 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 개 Fc 영역에는 천연 서열 개 IgGA Fc 영역; 천연 서열 개 IgGB Fc 영역; 천연 서열 개 IgGC Fc 영역; 및 천연 서열 개 IgGD Fc 영역뿐만 아니라 그의 자연 발생 변이체가 포함된다.
"변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 천연 서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, "변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 천연 서열 Fc 영역의 아미노산 서열과 상이하지만 천연 서열 Fc 영역의 적어도 하나의 이펙터 기능을 유지하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모체 폴리펩타이드의 Fc 영역과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어 천연 서열 Fc 영역 또는 모체 폴리펩타이드의 Fc 영역에 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모체 폴리펩타이드의 Fc 영역과 적어도 약 80%의 서열 동일성, 적어도 약 90%의 서열 동일성, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 가질 것이다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 의미한다. 일부 실시양태에서, FcγR은 천연 개 FcR이다. 일부 실시양태에서, FcR은 IgG 항체에 결합하는 것(감마 수용체)을 포함하고, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하며, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 선택적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체에는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")가 포함되고, 이들은 주로 그의 세포질 도메인이 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 포함한다(예를 들어, 문헌 [Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234(1997)] 참조). FcR은 예를 들어 문헌 [Ravetch and Kinet,Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)] 참조). 미래에 확인될 FcR을 포함하는 다른 FcR은 본원에서 "FcR"이라는 용어에 포함된다. 예를 들어, 용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 신생아 수용체, 즉 FcRn을 포함하고, 이는 모계 IgG를 태아로 전달하는 역할을 수행하며, 면역글로불린의 항상성 조절을 담당한다(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)). FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Ghetie and Ward, Immunol. Today 18(12):592-598 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004)]; WO 2004/92219 (Hinton et al.) 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 2개 이상의 값 사이의 차이를 상기 값에 의해 측정된 생물학적 특징의 맥락에서 생물학적 및/또는 통계학적 유의성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 고려할 정도로 2개 이상의 값 사이의 충분히 높은 정도의 유사성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 실질적으로 유사한 값은 단지 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 50% 중 어느 하나만큼 차이가 난다.
폴리펩타이드 "변이체"는 서열을 정렬하고, 필요한 경우 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 갭을 도입하고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않은 후, 천연 서열 폴리펩타이드와 적어도 약 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 폴리펩타이드를 의미한다. 이러한 변이체는 예를 들어 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 부가되거나 결실된 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 적어도 약 80%의 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 변이체는 적어도 약 90%의 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 서열 폴리펩타이드와 적어도 약 95%의 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 항체 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)" 및 "상동성"은 서열을 정렬하고, 필요한 경우 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 갭을 도입하고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않은 후, 특정 펩타이드 또는 폴리펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGN™(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 관련 기술 분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
아미노산 치환은 하나의 폴리펩타이드 내의 하나의 아미노산을 또 다른 아미노산으로 대체하는 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환이 하기 표 1에 제시되어 있다. 아미노산 치환은 관심 있는 항체에 도입될 수 있고, 생성물은 원하는 활성, 예를 들어 항원 결합의 유지/개선, 면역원성의 감소 또는 ADCC 또는 CDC 개선에 대해 스크리닝될 수 있다.
아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다.
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 이들 클래스 중 하나의 구성원을 또 다른 클래스로 교체하는 것을 수반할 것이다.
용어 "벡터"는 숙주 세포에서 증식될 수 있는 클로닝된 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드들을 함유하도록 조작될 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 설명하기 위해 사용된다. 벡터는 다음 요소 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 복제 기점, 관심 폴리펩타이드의 발현을 조절하는 하나 이상의 조절 서열(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서), 및/또는 하나 이상의 선택 가능한 마커 유전자(예를 들어, 항생제 내성 유전자 및 비색 검정에 사용될 수 있는 유전자, 예를 들어 β-갈락토시다제). 용어 "발현 벡터"는 숙주 세포에서 관심 폴리펩타이드를 발현하기 위해 사용되는 벡터를 의미한다.
"숙주 세포"는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오타이드의 수용자일 수 있거나 수용자인 세포를 의미한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 영장류 또는 비-영장류 동물 세포와 같은 포유동물 세포; 효모와 같은 진균 세포; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비제한적인 예시적인 포유동물 세포는 NSO 세포, PER.C6® 세포(Crucell), 및 293, 예컨대 293FS 및 CHO 세포, 및 추가의 유도체, 예를 들어 293-6E, CHO-DG44, CHO-K1, CHO-S 및 CHO-DS 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손체를 포함하며, 자손체는 자연적, 우발적 또는 고의적 돌연변이로 인해 (원래의 모 세포와 형태 또는 게놈 DNA 상보체에서) 반드시 완전히 동일하지는 않을 수 있다. 숙주 세포는 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오타이드(들)로 생체 내에서 형질감염된 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된"은 일반적으로 자연에서 발견되거나 생성되는 성분의 적어도 일부로부터 분리된 분자를 의미한다. 예를 들어, 폴리펩타이드는 그것이 생산된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 언급된다. 폴리펩타이드가 발현 후에 세포에 의해 분비되는 경우, 그것을 생성한 세포로부터 폴리펩타이드를 함유하는 상청액을 물리적으로 분리하는 것은 폴리펩타이드를 "단리"하는 것으로 간주된다. 이와 유사하게, 폴리뉴클레오타이드는 그것이 자연에서 전형적으로 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, DNA 폴리뉴클레오타이드의 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA와 같은)의 일부가 아닌 경우 또는 예를 들어 RNA 폴리뉴클레오타이드의 경우 그것이 생성된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리된 경우에 "단리된" 것으로 언급된다. 따라서, 숙주 세포 내부의 벡터에 포함된 DNA 폴리뉴클레오타이드는 "단리된" 것으로서 지칭될 수 있다.
용어 "대상체"는 동물, 예를 들어, 포유동물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 인간, 설치류, 원숭이, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유동물 실험실 동물, 포유동물 농장 동물, 포유동물 스포츠 동물, 및 포유동물 애완동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 예에서, "대상체"는 질병 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 치료를 받을 대상체는 치료와 관련된 장애를 갖거나 장애에 걸릴 적절한 위험에 있는 것으로 확인된 대상체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "질병" 또는 "장애"는 치료가 필요하고/하거나 바람직한 병태를 지칭한다.
용어 "종양 세포", "암 세포", "암", "종양" 및/또는 "신생물"은 달리 지정되지 않는 한 본원에서 교환 가능하게 사용되며, 신체 기관 및 시스템의 정상적인 기능을 방해하는 제어되지 않는 성장 및/또는 비정상적으로 증가된 세포 생존 및/또는 아폽토시스의 억제를 보이는 세포(들)를 지칭한다. 이 정의에는 양성 및 악성 암, 용종, 과형성뿐만 아니라, 휴면 종양 또는 미세 전이도 포함된다.
"암" 및 "종양"이라는 용어는 고형암 및 혈액암/림프암을 포함하고, 또한 이형성증과 같은 악성, 전악성 및 양성 성장을 포함한다. 예시적인 암은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 림프종, 혈관육종, 비만 세포 암종, 흑색종, 골육종, 유선암, 신세포 암종, 및 비소세포 폐암, 고등급 림프종, 조직구 육종, 악성 조직구증, 요로상피세포 암종, 구강 편평 세포 암종; 기저 세포 암종, 담관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계 암; 유방암; 복막암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합조직암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 위장암(위장관암 포함); 교모세포종; 간암종; 간종양; 상피내 신생물; 신장 또는 신세포암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 골수종; 신경모세포종; 구강암(입술, 혀, 구강 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계 암; 외음부암; 비호지킨 및 호지킨 림프종 및 B 세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL)포함)을 포함하는 림프종; 작은 림프구성(SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포성 NHL; 고등급 림프구성 NHL; 고등급 소형 비절단 세포 NHL; 병소가 큰 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 털세포 백혈병; 및 만성 골수모구성 백혈병; 및 다른 암종 및 육종; 및 이식후 림프증식성 장애(PTLD), 및 모종증, 부종(예를 들어, 뇌종양과 관련된 것) 및 메이그스(Meigs) 증후군과 관련된 비정상적인 혈관 증식.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비종양 세포"라는 용어는 정상 세포 또는 조직을 의미한다. 예시적인 비종양 세포는 T-세포, B-세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 수지상 세포, 단핵구, 대식세포, 상피 세포, 섬유모세포, 간세포, 간질 신장 세포, 섬유모세포 유사 활막세포, 골모세포, 및 유방, 골격근, 췌장, 위, 난소, 소장, 태반, 자궁, 고환, 신장, 폐, 심장, 뇌, 간, 전립선, 결장, 림프 기관, 뼈 및 뼈 유래 중간엽 줄기 세포에 위치하는 세포를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "말초에 위치한 세포 또는 조직"은 종양 세포 근처에 및/또는 종양 미세 환경 내에 위치하지 않는 비종양 세포를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "종양 미세 환경 내의 세포 또는 조직"은 종양 세포를 둘러싸고/싸거나 종양 세포에 영양을 공급하는 세포, 분자, 세포외 기질 및/또는 혈관을 의미한다. 종양 미세 환경 내의 예시적인 세포 또는 조직은 종양 혈관구조; 종양 침윤 림프구; 섬유모세포 망상 세포; 내피 전구 세포(EPC); 암 관련 섬유모세포; 혈관주위세포; 기타 기질 세포; 세포외 기질(ECM)의 성분; 수지상 세포; 항원 제시 세포; T 세포; 조절 T 세포(Treg 세포); 대식세포; 호중구; 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및 종양 근위부에 위치하는 기타 면역 세포를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 종양 미세 환경 내에 위치하는 종양 세포 및/또는 세포/조직을 확인하는 방법은 본 명세서에서 하기 설명되는 바와 같이 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다.
일부 실시양태에서, "증가" 또는 "감소"는 각각 통계적으로 유의한 증가 또는 감소를 의미한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, "조절"은 또한 동일한 조건이지만 시험 작용제가 없는 상태에 비해, 그의 리간드, 결합 파트너, 동종다량체 또는 이종다량체 형태로의 회합을 위한 파트너, 또는 기질 중 하나 이상에 대한 표적 또는 항원의 친화도, 결합력, 특이성 및/또는 선택성의 변화(증가 또는 감소일 수 있음)의 유도; 표적 또는 항원이 존재하는 배지 또는 주변 환경의 하나 이상의 조건(예를 들어, pH, 이온 강도, 보조인자의 존재 등)에 대한 표적 또는 항원의 감수성; 및/또는 세포 증식 또는 사이토카인 생성의 변화(증가 또는 감소일 수 있음)의 유도일 수 있다. 이는 사용되는 표적에 따라 임의의 적합한 방식 및/또는 그 자체로 공지되거나 본원에서 설명되는 임의의 적합한 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 반응"은 질병(예를 들어, 암 또는 암 전이)의 발병을 억제 또는 예방하거나 증상을 개서하기에 충분한 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 포함하는 것을 의미한다. "면역 반응"은 선천적 및 적응 면역계의 측면을 모두 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 방법이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 포유동물의 질병에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 하나 이상의 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 확산(예를 들어, 전이, 예를 들어, 질병의 폐 또는 림프절로의 전이)의 예방 또는 지연, 질병의 재발의 예방 또는 지연, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선, 질병 또는 질병 진행의 억제, 질병 또는 그 진행의 억제 또는 둔화, 그 발달의 저지 및 완화(부분적이든 전체적이든). 또한, 증식성 질환의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 포함된다. 본원에서 제공되는 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다. 위와 같은 맥락에서, 치료라는 용어는 장애의 모든 측면을 100% 제거할 필요는 없다.
"개선"은 치료제를 투여하지 않은 것과 비교하여 하나 이상의 증상의 감소 또는 개선을 의미한다. 또한, "개선"에는 증상 지속 기간의 단축 또는 감소가 포함된다.
용어 "항암제"는 하나 이상의 암의 치료에 사용되는 작용제를 지칭하기 위해 가장 넓은 의미로 본원에서 사용된다. 상기 치료제의 예시적인 클래스는 화학요법제, 항암 생물학적 제제(예를 들어, 사이토카인, 수용체 세포외 도메인-Fc 융합체 및 항체), 방사선 요법, CAR-T 요법, 치료용 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 siRNA) 및 종양용해성 바이러스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"생물학적 샘플"이라는 용어는 살아있는 생명체 또는 이전에 살아있던 생명체로부터의 일정량의 물질을 의미한다. 이러한 물질에는 혈액(예를 들어, 전혈), 혈장, 혈청, 소변, 양수, 활액, 내피 세포, 백혈구, 단핵구, 기타 세포, 기관, 조직, 골수, 림프절 및 비장이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
용어 "대조군" 또는 "참조물"는 분석물을 함유하지 않거나("음성 대조군") 분석물을 함유하는 것으로 알려진("양성 대조군") 조성물을 지칭한다. 양성 대조군에는 알려진 농도의 분석물이 포함될 수 있다.
용어 "억제" 또는 "억제하다"는 임의의 표현형 특성의 감소 또는 중지, 또는 그러한 특성의 발생률, 정도 또는 가능성의 감소 또는 중지를 지칭한다. "감소시키다" 또는 "억제하다"는 참조물과 비교하여 활성, 기능 및/또는 양이 감소, 저하 또는 정지하는 것이다. 일부 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 10% 이상의 총 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 50% 이상의 총 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 75%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 총 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 언급된 양은 일정한 기간에 걸친 대조군과 비교할 때 동일한 기간에 걸쳐 억제되거나 감소된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "질병의 발달 지연"은 질병(예를 들어, 암)의 발달을 지연, 방해, 둔화, 지체, 안정화, 억제 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 상기 지연은 치료되는 질병 및/또는 대상체의 병력에 따라 다양한 시간이 될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 충분하거나 유의한 지연은 대상체에서 질병이 발병하지 않는다는 점에서 사실상 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전이의 발달과 같은 말기 암이 지연될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"은 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병으로 진단되지 않은 대상체에서 질병의 발생 또는 재발에 대한 예방을 제공하는 것을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, "감소시키다", "억제하다" 또는 "예방하다"라는 용어는 항상 완전한 예방을 나타내거나 요구하는 것이 아니라, 측정되는 기간 동안만 그러하면 충분하다.
물질/분자, 아고니스트 또는 길항제의 "치료 유효량"은 대상체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 물질/분자, 아고니스트 또는 길항제가 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 물질/분자, 아고니스트 또는 길항제의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 더 큰 양이다. 치료 유효량은 1회 이상의 투여로 전달될 수 있다. 치료 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여되는 투여량에서 효과적인 양을 말한다.
용어 "약제학적 제제" 및 "약제학적 조성물"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고 제제가 대상체에게 투여될 때 허용할 수 없을 정도로 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제제는 무균일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 투여하기 위한 "약제학적 조성물"을 함께 구성하는 치료제와 함께 사용하기 위해 관련 기술 분야에서 통상적인 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제 보조제 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 제제에 적합하다.
하나 이상의 추가의 치료제와 "조합하여" 투여하는 것은 동시(병용) 및 임의의 순서의 순차적 투여를 포함한다.
"병용"이라는 용어는 투여의 적어도 일부가 시간적으로 중첩되거나, 하나의 치료제의 투여가 다른 치료제의 투여에 비해 짧은 기간에 시행되거나, 또는 두 치료제의 치료 효과가 적어도 일정 기간 동안 중첩되는 경우의 둘 이상의 치료제의 투여를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
"순차적으로"라는 용어는 본원에서 시간적으로 중첩되지 않는 2개 이상의 치료제의 투여를 지칭하거나, 치료제의 치료 효과가 중첩되지 않는 것을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 더하여 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 의미한다. 따라서, "와 함께"는 대상체에게 하나의 치료 양식을 투여하기 전, 동안 또는 후에 다른 치료 양식을 투여하는 것을 의미한다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 사항에 대한 정보 및/또는 그러한 치료 제품의 사용에 관한 경고를 포함하는, 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침을 지칭하기 위해 사용된다.
"제조품"은 적어도 하나의 시약, 예를 들어 질병 또는 장애(예를 들어, 암)의 치료를 위한 약제, 또는 본원에서 설명되는 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 프로브를 포함하는 임의의 제조물(예를 들어, 패키지 또는 용기) 또는 키트이다. 일부 실시양태에서, 제조물 또는 키트는 본원에서 설명되는 방법을 수행하기 위한 단위로서 판촉, 배포 또는 판매된다.
용어 "표지" 및 "검출 가능한 표지"는 예를 들어 항체 또는 항원에 부착되어, 특이적 결합 쌍의 구성원 사이의 반응(예를 들어, 결합)을 검출 가능하게 만드는 모이어티를 의미한다. 특이적 결합 쌍의 표지된 구성원은 "검출 가능하게 표지된" 것으로 언급된다. 따라서, 용어 "표지된 결합 단백질"은 결합 단백질의 확인을 제공하는 표지가 통합된 단백질을 의미한다. 일부 실시양태에서, 표지는 시각적 또는 도구적 수단에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 모이어티의 폴리펩타이드에 대한 부착에 의해 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 검출가능한 마커, 예를 들어 방사성 표지된 아미노산의 혼입 또는 표시된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 비색 방법에 의해 검출할 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 포함하는 스트렙타비딘)이다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 또는 153Sm); 발색원, 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 인광체), 효소 표지(예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제); 화학발광 마커; 비오티닐기; 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프; 및 가돌리늄 킬레이트와 같은 자성제. 면역검정에 일반적으로 사용되는 표지의 대표적인 예는 빛을 생성하는 모이어티, 예를 들어 아크리디늄 화합물 및 형광을 생성하는 모이어티, 예를 들어 플루오레세인을 포함한다. 이와 관련하여, 모이어티 자체는 검출 가능하게 표지되지 않을 수 있지만, 또 다른 모이어티와의 반응시 검출 가능하게 될 수 있다.
예시적인 PD-1 결합 폴리펩타이드
길항제 개 PD-1 결합 폴리펩타이드가 본원에서 제공된다. 다양한 실시양태에서, 길항제 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 길항제 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1에 결합하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 길항제 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1에 결합하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 VHH 도메인을 포함한다. 이러한 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1 이외의 다른 하나 이상의 표적 단백질에 결합하는 하나 이상의 추가의 VHH 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 길항제 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 (i) 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인 및 (ii) Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 길항제 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 (i) 개 PD-1에 결합하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 VHH 도메인 및 (ii) Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 개 PD-1 결합 부위의 수를 두 배로 하는 이량체가 형성되도록 하는 생리학적 조건에서 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 이량체화를 매개한다. 예를 들어, 개 PD-1에 결합하는 3개의 VHH 도메인 및 Fc 영역을 포함하는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 단량체로서 3가이지만, 생리학적 조건에서 Fc 영역은 이량체화를 매개하여 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 상기 조건 하에서 6가 이량체로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHH 도메인은 개화된다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인은 개화될 수 있다. 개화 항체가, 항체 치료제에 대한 면역 반응을 야기할 수 있고 치료제의 효과를 감소시킬 수 있는 비-개 항체에 대한 개 면역 반응을 감소시키거나 제거하기 때문에, 개화 항체(VHH 함유 폴리펩타이드와 같은)는 치료 분자로서 유용하다. 일반적으로, 개화 항체는 CDR(또는 이의 일부)이 비-개 항체로부터 유래되고 FR(또는 이의 일부)이 개 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 개화 항체는 또한 선택적으로 개 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 개화 항체의 일부 FR 잔기는 항체 특이성 또는 친화도를 회복하거나 개선하기 위해 비-개 항체(예를 들어, 그로부터 CDR 잔기가 유래되는 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
개화에 사용될 수 있는 개 프레임워크 영역은 "최적 적합(best-fit)" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역(예를 들어, 문헌 [Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296] 참조); 중쇄 가변 영역의 특정 서브그룹의 개 항체의 컨센서스 서열로부터 유도된 프레임워크 영역(예를 들어, 문헌 [Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; 및 Prestaet al. (1993) J. Immunol, 151:2623] 참조); 개 성숙(체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 개 생식계열 프레임워크 영역(예를 들어, 문헌 [Almagro and Fransson, (2008) Front. Biosci. 13:1619-1633] 참조); 및 FR 라이브러리 스크리닝로부터 유도된 프레임워크 영역(예를 들어, 문헌 [Baca et al., (1997) J. Biol. Chem. 272: 10678-10684 및 Rosoket al., (1996) J. Biol. Chem. 271:22611-22618] 참조)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, VHH의 FR 영역은 개화 VHH를 만들기 위해 개의 FR 영역으로 대체된다. 일부 실시양태에서, 개화 VHH의 하나 이상의 특성을 개선하기 위해 개 FR의 특정 FR 잔기가 대체된다. 이러한 치환된 잔기를 갖는 VHH 도메인은 본원에서 여전히 "개화(된)"로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 서열 번호 9, 10, 11, 12, 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 폴리펩타이드는 서열 번호 9, 10, 11, 12 또는 13의 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 포함하는 1, 2, 3 또는 4개의 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1에 결합하는 2개 또는 3개의 VHH 도메인; 및 Fc 영역을 포함한다. 일부의 상기 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 VHH 도메인은 독립적으로 서열 번호 9, 10, 11, 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드에 포함된 Fc 영역은 개 Fc 영역이거나, 또는 개 Fc 영역으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드에 포함된 Fc 영역은 개 Fc 영역으로부터 유래되고, 본원에서 "xEML"로 지칭되는, 카바트에 의해 넘버링되는 IgGB E233, M234 및 L235에 상응하는 하부 힌지에 3개의 아미노산 결실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드에 포함된 Fc 영역은 개 Fc 영역으로부터 유래되고, 본원에서 "DANA"로 지칭되는, 카바트에 의해 넘버링되는 D265A 및 N297A라는 2개의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드에 포함된 Fc 영역은 개 Fc 영역으로부터 유래되고, 본원에서 "xEML-DANA"로 지칭되는, xEML 3개의 아미노산 결실 및 DANA 치환을 모두 포함한다. Fc xEML-DANA 폴리펩타이드는 FcγR과 결합하지 않고, 따라서 "이펙터 사일런트(effector silent)" 또는 "이펙터 널(effector null)"로 지칭되지만, 일부 실시양태에서, xEML-DANA Fc 영역은 FcRn에 결합하고, 따라서 상기 실시양태는 FcRn에 결합하는 Fc 영역을 포함하지 않는 폴리펩티드에 비해 연장된 반감기 및 FcRn 매개된 재순환과 관련된 트랜스사이토시스(transcytosis)를 갖는다.
개 PD-1 결합 폴리펩타이드에 사용될 수 있는 비제한적인 예시적인 Fc 영역은 서열 번호 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 1개의 VHH 도메인 및 Fc 영역을 포함하고, 여기서 VHH 도메인은 서열 번호 9, 10, 11, 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하고, Fc 영역은 VHH 도메인의 C-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 1개의 VHH 도메인 및 Fc 영역을 포함하는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 서열 번호 14, 15, 16, 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
PD-1 결합 폴리펩타이드의 예시적인 활성
다양한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1 활성의 길항제이다. 길항제 활성은 일부 실시양태에서 개 PD-1을 발현하는 293, 293FS 또는 CHO 세포를 사용하는 것과 같이 본원의 실시예에서 제공되는 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 시험관 내에서 및/또는 생체 내에서 개 PD-L1의 개 PD-1에 대한 결합을 감소시키고/시키거나 차단한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 시험관 내에서 개 PD-L1의 개 PD-1에 대한 결합을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 폴리펩타이드는 개 PD-1에 대한 개 PD-L1의 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 적어도 90% 감소시킨다. 개 PD-1에 대한 개 PD-L1의 결합 감소는 관련 기술 분야의 임의의 방법, 예를 들어 본원의 실시예에서 제공되는 방법에 의해 결정될 수 있다. 본원에서 설명되는 비제한적인 예시적인 검정은 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 3-4 nM의 개 PD-L1-hFc 융합체(Sino Biological) 및 형질감염되지 않은 293FS 세포 또는 전장 개 PD-1(서열 번호 1)을 발현하는 형질감염된 293FS 세포와 함께 PBS 완충제에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하는 것을 포함한다. 형광 항-Fc 특이적 2차 항체는 인텔리사이트(Intellicyte) iQue 분석기를 사용하여 유세포 분석법에 의해 PD-1에 결합된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 검출하는 데 사용된다. 평균 형광 강도는 시험된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 각각의 농도에 대해 플로팅된다.
폴리펩타이드 발현 및 생산
개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 개 PD-1에 결합하고 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 VHH 도메인을 코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 VHH 도메인을 포함하는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 다양한 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 19 또는 20의 Fc 영역과 같은 Fc 영역을 추가로 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 VHH 도메인 및 Fc 영역을 포함하는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 분자가 제공되며, 여기서 VHH 도메인은 서열 번호 9, 10, 11, 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하고, Fc 영역은 VHH 도메인의 C-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 서열 번호 14, 15, 16, 17, 또는 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 임의의 상기 실시양태에서, 핵산 분자는 또한 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 분비를 지시하는 리더 서열을 코딩할 수 있고, 여기서 리더 서열은 전형적으로 분비된 폴리펩타이드에 존재하지 않도록 절단된다. 리더 서열은 천연 중쇄(또는 VHH) 리더 서열일 수 있거나, 또 다른 이종 리더 서열일 수 있다.
관련 기술 분야에 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 핵산 분자를 구축할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 선택된 숙주 세포에서의 발현에 적합한 발현 벡터이다.
본원에서 설명되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 그러한 벡터는 DNA 벡터, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 293, 293FS, 또는 CHO 또는 CHO 유래 세포와 같은 원하는 세포 유형에서, 또는 NSO 세포에서 폴리펩타이드의 발현을 위해 최적화된 벡터가 선택된다. 이러한 벡터의 예는 예를 들어 문헌 [Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 박테리아 세포와 같은 원핵 세포; 또는 진균 세포(예를 들어, 효모), 식물 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포와 같은 진핵 세포에서 발현될 수 있다. 이러한 발현은 예를 들어 관련 기술 분야에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 폴리펩타이드를 발현하는데 사용될 수 있는 예시적인 진핵 세포는 COS 7 세포를 포함하는 COS 세포; 293FS 및 293-6E 세포를 포함하는 293 세포; CHO-S, DG44. Lec13 CHO 세포 및 FUT8 CHO 세포를 포함하는 CHO 세포; PER.C6® 세포(Crucell); 및 NSO 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 폴리펩타이드는 효모에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 US 2006/0270045 A1을 참조한다. 일부 실시양태에서, 특정 진핵 숙주 세포는 폴리펩타이드에 대해 원하는 번역후 변형을 만드는 능력에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CHO 세포는 293 세포에서 생산된 동일한 폴리펩타이드보다 더 높은 수준의 시알화를 갖는 폴리펩타이드를 생산한다.
하나 이상의 핵산(벡터와 같은)을 원하는 숙주 세포로 도입하는 것은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 양이온성 지질 매개 형질감염, 전기천공법, 형질도입, 감염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 비제한적인 예시적인 방법은 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)]에 기재되어 있다. 핵산은 임의의 적합한 방법에 따라 원하는 숙주 세포에서 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염될 수 있다.
본원에서 설명되는 임의의 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 발현하는 숙주 세포가 제공된다. 숙주 세포에서 발현된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 이러한 방법에는 친화도 매트릭스 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피의 사용이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 친화도 리간드는 ROR1 ECD, 및 Fc 영역에 결합하는 작용제를 포함한다. 예를 들어, 단백질 A, 단백질 G, 단백질 A/G 또는 항체 친화도 컬럼을 사용하여 Fc 영역에 결합하고, Fc 영역을 포함하는 PD-1 결합 폴리펩타이드를 정제할 수 있다. 예를 들어, 부틸 또는 페닐 컬럼과 같은 소수성 상호작용 크로마토그래피는 또한 항체와 같은 일부 폴리펩타이드를 정제하는 데 적합할 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피(예를 들어, 음이온 교환 크로마토그래피 및/또는 양이온 교환 크로마토그래피)는 또한 항체와 같은 일부 폴리펩타이드를 정제하는 데 적합할 수 있다. 혼합 모드 크로마토그래피(예를 들어, 역상/음이온 교환, 역상/양이온 교환, 친수성 상호작용/음이온 교환, 친수성 상호작용/양이온 교환 등)도 항체와 같은 일부 폴리펩타이드를 정제하는 데 적합할 수 있다. 폴리펩타이드를 정제하는 많은 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 무세포 시스템에서 생산된다. 비제한적인 예시적인 무세포 시스템은 예를 들어 문헌 [Sitaramanet al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법에 의해 제조된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 숙주 세포에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 무세포 시스템에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 정제된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함하는 세포 배양 배지가 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법에 의해 제조된 항체를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 숙주 세포에서 제조된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 무세포 시스템에서 제조된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제된 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함한다.
PD-1 결합 폴리펩타이드를 사용하여 질병을 치료하는 예시적인 방법
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 질환은 T 세포에서 감소된 PD-1 활성 및/또는 증가된 T 세포 활성으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 본원에서 제공되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료 방법은 개를 포함하는 포유동물에서 이루어질 수 있다. 본원에서 제공되는 개 PD-1 결합 폴리펩타이드로 치료될 수 있는 비제한적인 예시적인 암은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 림프종, 혈관육종, 비만 세포 암종, 흑색종, 골육종, 유선암, 신세포 암종, 및 비소세포 폐암, 고등급 림프종, 조직구 육종, 악성 조직구증, 요로상피세포 암종, 구강 편평 세포 암종; 기저 세포 암종, 담관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계 암; 유방암; 복막암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합조직암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 위장암; 교모세포종; 간암종; 간종양; 상피내 신생물; 신장 또는 신세포암; 후두암; 간암; 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 폐의 선암종; 폐의 편평 암종; 골수종; 신경모세포종; 구강암; 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계 암; 및 외음부암; 림프종; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; B 세포 림프종; 저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 작은 림프구성(SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포성 NHL; 고등급 림프구성 NHL; 고등급 소형 비절단 세포 NHL; 병소가 큰 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 털세포 백혈병; 및 만성 골수모구성 백혈병.
개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 필요에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 빈도의 결정은 치료되는 치료되는 병태, 치료되는 대상체의 연령, 치료되는 병태의 중증도, 치료되는 대상체의 일반적인 건강 상태 등을 고려하여 담당 수의사와 같은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 유효 용량은 매일, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 매월 1회 등으로 대상체에게 투여된다. 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 유효 용량은 대상체에게 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드의 유효 용량은 적어도 한 달, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 다수회 투여하는 것을 포함하여 다수회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 암을 치료(예방 포함)하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 치료 유효량은 전형적으로 치료되는 대상체의 체중, 대상체의 신체적 또는 건강 상태, 치료되는 병태의 범위, 또는 치료되는 대상체의 연령에 따라 달라진다. 일반적으로 항체는 용량당 약 0.05 mg/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 10 ㎍/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 50 ㎍/kg(체중) 내지 약 5 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 ㎍/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 ㎍/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.5 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.5 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.05 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.05 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg(체중) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 5 mg/kg(체중) 이하, 예를 들어 4 mg/kg 미만, 3 mg/kg 미만, 2 mg/kg 미만, 또는 1 mg/kg 미만의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 정맥내, 동맥내, 비경구, 복강내 또는 피하를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 생체 내로 투여될 수 있다. 적절한 제제 및 투여 경로는 의도된 용도에 따라 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 사용하는 치료적 처치는 T-세포 증식 및/또는 활성화를 증가시킴으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, T-세포 증식 및/또는 활성화의 증가는 암의 성장을 억제한다.
약제학적 조성물
일부 실시양태에서, 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함하는 조성물은 매우 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제제로 제공된다(예를 들어, 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 비히클, 보조제 및 희석제를 포함하는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 또한, pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 다양한 약제학적으로 허용되는 보조 물질도 사용 가능하다. 비제한적인 예시적인 담체는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 125 mg/mL, 150 mg/mL, 175 mg/mL, 200 mg/mL, 225 mg/mL, 또는 250 mg/mL의 농도로 포함한다.
조합 요법
개 PD-1 결합 폴리펩타이드는 단독으로 또는 다른 항암제와 같은 다른 치료 방식과 함께 투여될 수 있다. 이들은 다른 치료 방식 이전에, 실질적으로 동시에 또는 이후에(즉, 병용하여 또는 순차적으로) 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 치료 방법은 방사선 요법, 화학요법, 백신 접종, 표적 종양 요법, CAR-T 요법, 종양용해성 바이러스 요법, 암 면역요법, 사이토카인 요법, 외과적 절제, 염색질 변형, 절제술, 동결 요법, 종양 표적에 대한 안티센스 제제, 종양 표적에 대한 siRNA 제제, 종양 표적에 대한 마이크로RNA 제제 또는 항암/종양 제제, 또는 생물학적 제제, 예를 들어 항체, 사이토카인 또는 수용체 세포외 도메인-Fc 융합체를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
비제한적인 예시적인 진단 및 치료 방법
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 대상체 및/또는 대상체(예를 들어, 암에 걸린 대상체)로부터의 표본을 평가하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 평가는 진단, 예후 및/또는 치료에 대한 반응 중 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 설명되는 방법은 단백질의 존재, 부재 또는 수준을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 설명되는 방법은 핵산의 존재, 부재 또는 발현 수준을 평가하는 것을 포함한다. 본원에서 설명되는 조성물은 이러한 측정을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 종양 표본 또는 종양으로부터 배양된 세포를 본원에서 설명되는 바와 같은 치료제와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 평가는 치료(본원에서 설명되는 항체를 사용한 치료 포함)를 지시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가는 절제 후 보조 요법의 사용 또는 보류를 지시할 수 있다. 보조 치료라고도 하는 보조 요법은 1차, 주요 또는 초기 치료에 추가로 제공되는 치료이다. 비제한적이 예로서, 보조 요법은 모든 검출 가능한 질병이 제거되었지만 잠재적인 질병으로 인한 재발의 통계적 위험이 남아 있는 경우, 수술 후에 일반적으로 제공되는 추가의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 암 치료에서 보조 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 항체는 암 치료에서 유일한 보조 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 항체는 암 치료에서 보조 요법으로서 보류된다. 예를 들어, 대상체가 본원에서 설명되는 항체에 반응할 것 같지 않거나 최소한의 반응을 보일 경우, 삶의 질을 위해 및 비효과적인 화학 요법으로 인한 불필요한 독성을 피하기 위해 치료를 시행하지 않을 수 있다. 이러한 경우, 완화 치료를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 절제 전에 수술전 보조(neoadjuvant) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 수술전 보조 요법은 임의의 수술 전에 종양을 축소 및/또는 하향화하는 요법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 수술전 보조 요법은 수술 전에 암을 갖는 대상체에게 투여되는 화학요법을 의미한다. 일부 실시양태에서, 수술전 보조 요법은 항체가 수술 전에 암을 갖는 대상체에게 투여됨을 의미한다. 수술전 보조 화학요법이 일반적으로 고려되는 암의 유형에는 예를 들어 유방암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 방광암 및 폐암이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항체는 암 치료에서 수술전 보조 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 사용은 절제 이전이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법에서 고려되는 종양 미세 환경은 종양 혈관구조; 종양 침윤 림프구; 섬유모세포 망상 세포; 내피 전구 세포(EPC); 암 관련 섬유모세포; 혈관주위세포; 기타 기질 세포; 세포외 기질(ECM)의 성분; 수지상 세포; 항원 제시 세포; T 세포; 조절 T 세포; 대식세포; 호중구; 및 종양 근위부에 위치하는 기타 면역 세포 중의 하나 이상이다.
키트
또한, 본원에서 설명되는 임의의 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 포함하는 제조품 및 키트, 및 적합한 패키징이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 (i) 개 PD-1 결합 폴리펩타이드, 및 (ii) 개체에게 개 PD-1 결합 폴리펩타이드를 투여하기 위해 키트를 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트를 포함한다.
본원에서 설명되는 조성물에 적합한 패키징은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알(예를 들어, 밀봉된 바이알), 용기, 앰플, 병, 단지, 가요성 패키징(예를 들어, 밀봉된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 이들 제조품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다. 또한, 본원에서 설명되는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다. 이러한 단위 투여 형태는 단일 또는 다중 단위 투여로 적합한 패키징에 보관할 수 있으며, 추가로 멸균 및 밀봉될 수도 있다. 본 발명의 키트에 제공되는 지침은 일반적으로 표지 또는 패키지 삽입물(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트)에 작성된 지침이지만, 기계 판독 가능 지침(예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 포함된 지침)도 이용 가능하다. 항체 사용과 관련된 지침에는 일반적으로 의도된 치료 또는 산업적 용도를 위한 투여량, 투여 일정 및 투여 경로에 대한 정보가 포함된다. 상기 키트는 적합한 대상체 선택 또는 치료에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다.
용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다중 용량 패키지) 또는 하위 단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 약 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과의 기간과 같은 연장된 기간 동안 대상체에게 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에서 개시되는 분자의 충분한 투여량을 함유하는 키트도 제공될 수 있다. 키트에는 병원 약국 및 조제 약국과 같은 약국에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장된 분자의 다중 단위 용량 및 사용 지침이 포함될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 일반적으로 안정한 항체 수성 현탁액을 형성하기 위해 재구성, 재현탁 또는 재수화될 수 있는 건조(예를 들어, 동결건조된) 조성물을 포함한다.
실시예
아래에서 논의되는 실시예는 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 실시예는 아래의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내기 위한 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다.
실시예 1: 개 PD-1에 대한 단일 도메인 항체의 결합
서열 번호 2-5로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VHH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체(sdAb)를 비롯한, 개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 sdAb가 개발되었다. 각각 서열 번호 9-13의 아미노산 서열을 갖는 PD1-14의 VHH 도메인의 5개의 개화 버전이 만들어졌다. PD1-5, PD1-8, PD1-13 또는 PD1-14 VHH 도메인, 또는 PD1-14 VHH 도메인의 개화 버전 및 xEML-DANA 돌연변이를 포함하는 개 IgGB Fc 영역(서열 번호 20)을 포함하는, 표 2에 제시된 sdAb를 개 PD-1에 대한 결합에 대해 시험하였다.
개 PD-1에 대한 sdAb의 결합을 다음과 같이 결정하였다. 전장 개 PD-1을 발현하는 일시적으로 형질감염된 293FS 세포 및 형질감염되지 않은 293FS 세포를 별도의 웰에 50,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 항체를 400 nM에서 시작하여 1:3으로 연속 희석하여 적정하고, 항-개 Fc 647 2차 항체로 검출하였다. 유세포 분석은 인텔리사이트 iQue 분석기에서 수행되었으며, 형광은 중간 형광 강도로 플로팅되었다. 도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, 시험된 7개의 항체는 개 PD-1에 특이적으로 결합하였다. 개 PD-1에 대한 sdAb의 친화도(KD)는 아래 표 2에 나열되어 있다.
실시예 2: 개 PD-1에 결합하는 단일 도메인 항체는 개 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 차단한다
실시예 1에 설명된 sdAb의 존재 하에 개 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 다음과 같이 결정하였다. 각각의 sdAb는 3 또는 4 nM의 개 PD-L1-hFc 융합체(Sino Biological) 및 형질감염되지 않은 293FS 세포 또는 전장 개 PD-1(서열 번호 1)을 발현하는 형질감염된 293FS 세포와 함께 PBS 완충제에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 형광 항-Fc 특이적 2차 항체는 인텔리사이트 iQue 분석기를 사용하여 유세포 분석법에 의해 PD-1에 결합된 sdAb를 검출하는 데 사용되었다. 평균 형광 강도는 시험된 sdAb의 각각의 농도에 대해 플로팅되었다.
도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, PD1-8을 제외하고, 시험된 모든 항체는 3 또는 4 nM의 PD-L1-hFc에 대한 개 PD-1의 결합을 용량 의존적 방식으로 유사한 효능으로 차단하였다.
실시예 3: 개 Fc 수용체 성분에 대한 단일 도메인 항체의 결합
xEML-DANA Fc 영역을 포함하는 sdAb에 대한 개 Fc 수용체 성분 CD16, CD32 및 CD64의 결합을 시험하였다. 시험된 sdAb는 표 3에 나열되어 있다. 야생형 개 IgGB Fc 영역(서열 번호 19)을 포함하는 개 CD19 sdAb를 양성 대조군으로 사용하였다.
개 Fc 수용체 성분에 대한 sdAb의 결합은 다음과 같이 결정되었다. 전장 개 CD16, CD32, CD64를 발현하는 일시적으로 형질감염된 293FS 세포를 별도의 웰에 50,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. sdAb는 250 nM에서 시작하여 1:3으로 연속 희석되었고, 항-개 Fc 647 2차 항체로 검출되었다. 형광 항-Fc 특이적 2차 항체는 인텔리사이트 iQue 분석기를 사용하여 유세포 분석법에 의해 결합된 sdAb를 검출하는 데 사용되었다. 평균 형광 강도는 시험된 항체의 각 농도에 대해 플로팅되었다.
도 3a-c에 도시된 바와 같이, Fc 영역에 xEML-DANA 돌연변이를 포함하는 sdAb는 야생형 Fc 영역에 비해 크게 감소된 Fc 수용체 성분 CD16(도 3a) 및 CD64(도 3c)에 대한 결합을 나타내었다. 또한, Fc 영역에 xEML-DANA 돌연변이를 포함하는 sdAb는 Fc 수용체 성분 CD32에 대한 어떠한 결합도 나타내지 않았다(도 3b).
실시예 4: 개 PD-1에 결합하는 sdAb에 의한 T 세포 활성화
개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인 및 xEML 및 DANA 돌연변이를 포함하는 Fc 영역(서열 번호 20)을 포함하는 sdAb에 의한 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 활성화를 시험하였다. 시험된 sdAb는 표 4에 나열되어 있다. 0.25x106개의 개 PBMC(이전에 냉동된 것을 해동함)를 96웰 U-바닥 플레이트에 웰당 플레이팅하였다. 세포를 4℃에서 30분 동안 FACS 완충제(100 nM, 1:5)에서 sdAb와 함께 인큐베이팅하였다. 그런 다음, 세포를 한 번 세척하고, 항-개 CD3-FITC(클론 CA17.2A12 1:50), 항-개 CD8-A700(Clone: YCATE55.9 1:50) 및 항-개 CD4-PE/Cy7(클론 YKIX302.9 1:50), 및 PI(1:2000) 및 항-개 A647(1:500)을 포함하는 표면 염색 혼합물에서 실온에서 20분 동안 인큐베이팅하였다. 그런 다음, 세포를 마지막으로 세척하고, Sony SA3800 분석기에서 분석하였다. 배경 보정된 평균 형광 강도를 시험한 항체의 각각의 농도에 대해 플로팅하고, 하기 표 4에 나타낸 EC50 값을 계산하기 위해 사용하였다.
표 4 및 도 4a-b에 도시된 바와 같이, 시험된 sdAbs는 용량 의존 방식으로 CD4(도 4a) 및 CD8(도 4b) T 세포를 활성화시켰다.
실시예 5: 개 PD-1에 결합하는 sdAb의 약동학
개 PD-1에 결합하는 VHH 도메인(서열 번호 3) 및 xEML 및 DANA 돌연변이를 포함하는 Fc 영역(Fc 도메인: 서열 번호 20; sdAb: 서열 번호 21)을 포함하는 sdAb의 약동학을 체중 9.4~11.9 kg의 생후 9개월 이상의 수컷 비글을 대상으로 시험하였다. 개를 금식시킨 후, 항체(그룹 2, 3 및 4) 또는 비히클 대조군(그룹 1)을 표 5에 제시된 바와 같이 각각의 개에게 0.5 mg/kg/용량(그룹 2), 1.5 mg/kg/용량(그룹 3) 또는 4.5 mg/kg/용량(그룹 4)으로, 1 mL/kg의 용량 부피로 3주 간격으로 2회 정맥내 주입을 통해 투여하였다. 주입 2, 8, 24, 48, 96, 144, 312 및 480시간 후에 요측피 정맥(cephalic vein)으로부터 혈장 샘플을 채취하고, 투여 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간 후, 및 이후에는 적어도 1일 2회 임상 관찰을 수행하였다.
PK 분석을 위해, ELISA에 의해 분석될 때까지 혈장 샘플을 -40℃에서 보관하였다. ELISA는 마우스 혈청(카탈로그 번호: EPM-V1)에서 항-PD-1 h-mAB에 대한 아크로 바이오시스템즈(Acro Biosystems) 경쟁 ELISA 분석 키트의 수정된 버전이다. 수정된 버전에서는, 다음과 같이 변경되었다: 1) 키트 권장 정상 마우스 혈청은 정상 개 혈장 풀로 대체되었고, 2) 키트에 제공된 인간 PD-1은 대체 재조합 인간 PD-1로 교체되었고, 3) 키트에 제공된 스트렙타비딘-양고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 시약은 시판되는 스트렙타비딘-HRP 시약으로 대체되었다. 예비 실험은 수정된 키트가 개 혈장에서 개 항-PD-1 mAb를 측정하는 데 적합하다는 것을 보여주었다. 요약하면, 이전에 재조합 인간 PD-1로 코팅되고 차단된 ELISA 플레이트에 첨가하기 전에, 연구 대상체로부터의 개 혈장을 혼합하고, 검정 지침에 따라 키트에 제공된 비오티닐화 항-PD-1 항체와 함께 인큐베이팅하였다. 적절한 인큐베이팅 후에, 플레이트를 세척하고, 상업용 스트렙타비딘-HRP 시약과 함께 인큐베이팅하고, 다시 세척하고, TMB 기반 기질과 함께 인큐베이팅하고, 1N HCl을 첨가하여 중지시키고, 최종적으로 플레이트 판독기에서 OD450nm에서 판독하였다. 결합 퍼센트는 샘플 웰(또는 표준물)의 OD 값을 정상 개 혈장만을 함유하는 웰(총 결합 활성)과 비교하여 계산하였다. 정상 개 혈장에 희석된 개 항-PD-1 mAb의 알려진 농도를 사용하여 각각의 ELISA 플레이트에 대한 표준 곡선을 작성하였다.
혈장 농도의 ELISA 정량에 기초한 약동학적 평가는 IV 주입 투여 경로와 일치하는 비구획 접근법에 따라 Phoenix 64 WinNonlin, Build 8.1.0.3530을 사용하여 완료되었다.
각각의 혈액 샘플의 혈장 내의 sdAb 농도는 ELISA에 의해 측정되었고, 겉보기 최종 제거 반감기(T1/2), 용량 투여 시작부터 마지막으로 정량이 가능한 농도의 시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 면적(AUClast), 전신 청소율(Cl) 및 정상 상태에서 sdAb에 대한 분포 부피(Vss)를 계산하였다. 평가 결과, 항-PD-1 sdAB의 평균 반감기는 67.8 내지 89.8시간인 것으로 나타났다. 1차 및 2차 IV 주입에 대한 항-PD-1 sdAB의 평균 반감기는 각각 67.8 내지 79.7시간 및 77.8 내지 89.8시간이었다. 청소율(평균 1.63 - 2.47 mL/hr/kg) 및 분포 부피(평균 128 - 202 mL/kg)는 낮았다. 노출(AUC)은 0.5 내지 4.5 mg/kg의 용량에 비례하여 증가하였으며, 2회 주입 후에는 축적되지 않았다.
임상 병리학, 유세포 분석법 또는 사이토카인 수준의 시험 항목 관련 관찰 또는 변화의 부재에 기초하여, 항-PD-1 sdAb는 모든 용량 및 투여 시점에 2회의 정맥내(IV) 주입으로서 투여될 때 내약성이 양호하였다. 결과는 하기 표 5 및 도 5a-c에 요약되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Inhibrx, Inc.
<120> CANINE PD-1-BINDING POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
<130> 01202-0016-00PCT
<150> US 63/019,817
<151> 2020-05-04
<160> 31
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 288
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 1
Met Gly Ser Arg Arg Gly Pro Trp Pro Leu Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Trp Pro Gly Trp Leu Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala
100 105 110
Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu
115 120 125
Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val
130 135 140
Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro Pro
145 150 155 160
Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly Leu Val Ile Gly Val Thr Ser Val
165 170 175
Leu Val Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr Trp Val Leu Ala Ala
180 185 190
Val Phe Pro Arg Ala Thr Arg Gly Ala Cys Val Cys Gly Ser Glu Asp
195 200 205
Glu Pro Leu Lys Glu Gly Pro Asp Ala Ala Pro Val Phe Thr Leu Asp
210 215 220
Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro
225 230 235 240
Ala Pro Cys Ala Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro
245 250 255
Gly Arg Pro Ala Ser Pro Gly Arg Arg Ala Ser Ala Ser Ser Leu Gln
260 265 270
Gly Ala Gln Pro Pro Ser Pro Glu Asp Gly Pro Gly Leu Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 2
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-8 VHH
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asp Tyr Thr Asp Tyr Val Val Tyr Arg Pro Gln Glu Ile Gly Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-14 VHH
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 4
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-13 VHH
<400> 4
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Glu Ile Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Arg Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Asp Ser Val Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 5
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-5 VHH
<400> 5
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Gly Leu Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Arg Glu Gly Ile
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Asn Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Tyr Glu Thr Arg Cys Asp Tyr Gly Leu Arg Leu Arg Asp
100 105 110
Arg Thr Ala Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120 125
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-14 CDR1
<400> 6
Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-14 CDR2
<400> 7
Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-14 CDR3
<400> 8
Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD1-14v1 VHH
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 10
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD1-14v2 VHH
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 11
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v3 VHH
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 12
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v4 VHH
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 13
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v5 VHH
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 14
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD1-14v1-Fc xEML-DANA
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 15
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD1-14v2-Fc xEML-DANA
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 16
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v3-Fc xEML-DANA
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 17
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v4-Fc xEML-DANA
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 18
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> czPD-1-14v5-Fc xEML-DANA
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 19
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Canine IgGB Fc region
<400> 19
Glu Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val
50 55 60
Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala
115 120 125
His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser
130 135 140
Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
145 150 155 160
Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser
165 170 175
Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
180 185 190
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp
195 200 205
Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
210 215 220
Gln Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 20
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Canine IgGB Fc region (xEML-DANA)
<400> 20
Glu Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu
35 40 45
Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys
50 55 60
Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser
100 105 110
Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp
145 150 155 160
Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile
195 200 205
Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 21
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-14-Fc xEML-DANA
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Ser Ala Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-8 CDR1
<400> 22
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-8 CDR2
<400> 23
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Gln Tyr
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-8 CDR3
<400> 24
Tyr Thr Asp Tyr Val Val Tyr Arg Pro Gln Glu Ile Gly Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-13 CDR1
<400> 25
Gly Arg Thr Glu Ile Ile Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-13 CDR2
<400> 26
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-13 CDR3
<400> 27
Gln Asp Ser Val Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-5 CDR1
<400> 28
Gly Leu Thr Phe Gly Leu Tyr Ala Met Thr
1 5 10
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-5 CDR2
<400> 29
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-5 CDR3
<400> 30
Thr Asp Tyr Glu Thr Arg Cys Asp Tyr Gly Leu Arg Leu Arg Asp Arg
1 5 10 15
Thr Ala Tyr
<210> 31
<211> 355
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD1-13-Fc xEML-DANA
<400> 31
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Glu Ile Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Arg Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Asp Ser Val Ala Gly Thr Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Glu Asn Gly Arg
115 120 125
Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Leu Asp Pro Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr
180 185 190
Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln
210 215 220
Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro
290 295 300
Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
305 310 315 320
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met
325 330 335
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser His Ser
340 345 350
Pro Gly Lys
355
Claims (38)
- 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 개화 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 폴리펩타이드가 개 Fc 영역을 포함하고, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인이
a) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
c) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는
d) 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3
을 포함하는 것인 폴리펩타이드. - 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 폴리펩타이드가 개 Fc 영역을 포함하고, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인이 서열 번호 2-5로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나의 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 VHH 도메인을 포함하고, 상기 2개의 VHH 도메인이 동일하거나 상이한 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3개의 VHH 도메인을 포함하고, 상기 3개의 VHH 도메인은 동일하거나 상이한 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 VHH 도메인이 개 PD-1에 결합하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 개 Fc 영역이 개 IgG Fc 영역인 폴리펩타이드.
- 제7항에 있어서, 개 Fc 영역이 개 IgGB Fc 영역인 폴리펩타이드.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 카바트 넘버링에 의해 결정되는 Fc 영역의 아미노산 E233, M234 및 L235가 결실된 것인 폴리펩타이드.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역이 카바트 넘버링에 의해 결정되는 D265A 및 N297A 치환을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역이 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개 Fc 영역이 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인이 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 VHH 도메인이 개화되는 것인 폴리펩타이드.
- 제16항에 있어서, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 개화 VHH 도메인이 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 서열 번호 9-13으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 개 PD-1에 결합하는 적어도 하나의 개화 VHH 도메인이 서열 번호 9-13으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 서열 번호 14-18로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 조건 하에 이량체를 형성하는 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 시험관 내에서 및/또는 생체 내에서 개 PD-L1에 대한 개 PD-1의 결합을 감소시키는 것인 폴리펩타이드.
- 제21항에 있어서, 폴리펩타이드가 시험관 내에서 개 PD-L1에 대한 개 PD-1의 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 적어도 90% 감소시키는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개 PD-1 생물학적 활성의 길항제인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만, 또는 10 nM 미만의 친화도(KD)로 개 PD-1에 결합하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 코딩하는 단리된 핵산.
- 제26항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제26항의 핵산 또는 제27항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 발현하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 제28항 또는 제29항의 숙주 세포를 상기 폴리펩타이드의 발현에 적합한 조건 하에 인큐베이팅하는 단계를 포함하는, 상기 폴리펩타이드를 생산하는 방법.
- 제30항에 있어서, 폴리펩타이드를 단리하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 개 CD4+ T 세포 및/또는 개 CD8+ T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 T 세포를 활성화시키는 방법.
- 제32항에 있어서, T 세포가 시험관 내의 것인 방법.
- 제32항에 있어서, T 세포가 생체 내의 것인 방법.
- 약제학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 또는 제25항의 약제학적 조성물을 암에 걸린 개에게 투여하는 것을 포함하는, 개의 암을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 암이 림프종, 혈관육종, 비만 세포 암종, 흑색종, 골육종, 유선암, 신세포 암종 및 비소세포 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 추가의 항암 요법을 더 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 추가의 항암 요법이 암 절제, 방사선 요법, 및 추가의 항암제의 투여로부터 선택되는 적어도 하나의 요법을 포함하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063019817P | 2020-05-04 | 2020-05-04 | |
US63/019,817 | 2020-05-04 | ||
PCT/US2021/030476 WO2021225961A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-05-03 | Canine pd-1-binding polypeptides and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230005955A true KR20230005955A (ko) | 2023-01-10 |
Family
ID=76076497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227042086A KR20230005955A (ko) | 2020-05-04 | 2021-05-03 | 개 pd-1 결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230331846A1 (ko) |
EP (1) | EP4146696A1 (ko) |
JP (1) | JP2023524995A (ko) |
KR (1) | KR20230005955A (ko) |
CN (1) | CN115776990A (ko) |
AU (1) | AU2021266688A1 (ko) |
BR (1) | BR112022022352A2 (ko) |
CA (1) | CA3177921A1 (ko) |
MX (1) | MX2022013840A (ko) |
WO (1) | WO2021225961A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110982824B (zh) * | 2019-10-09 | 2022-04-15 | 天津大学 | 拮抗pd-1的抗体类似物bp基因及蛋白和应用 |
CN117343185B (zh) * | 2023-12-06 | 2024-03-01 | 北京伟杰信生物科技有限公司 | 一种抗犬pd-1抗体及其用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
DK1678314T3 (da) | 2003-10-22 | 2012-12-03 | Keck Graduate Inst | Fremgangsmåde til syntetisering af heteromultimere polypeptider i gær ved anvendelse af en haploid parringsstrategi |
EP2771694A4 (en) * | 2011-10-26 | 2015-08-05 | Novartis Tiergesundheit Ag | MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
EP3168236B1 (en) * | 2014-07-09 | 2019-09-04 | Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. | Anti-canine pd-1 antibody or anti-canine pd-l1 antibody |
CN107074947B (zh) * | 2014-08-05 | 2021-04-09 | 马布奎斯特公司 | 结合至pd-1的免疫试剂 |
CN113166262A (zh) * | 2018-10-11 | 2021-07-23 | 英伊布里克斯公司 | Pd-1单结构域抗体及其治疗组合物 |
CN113087797B (zh) * | 2019-06-03 | 2021-12-31 | 北京希诺谷生物科技有限公司 | 抗犬pd-1抗体及其应用 |
-
2021
- 2021-05-03 BR BR112022022352A patent/BR112022022352A2/pt unknown
- 2021-05-03 WO PCT/US2021/030476 patent/WO2021225961A1/en unknown
- 2021-05-03 US US17/922,569 patent/US20230331846A1/en active Pending
- 2021-05-03 CA CA3177921A patent/CA3177921A1/en active Pending
- 2021-05-03 CN CN202180045614.XA patent/CN115776990A/zh active Pending
- 2021-05-03 EP EP21727700.3A patent/EP4146696A1/en active Pending
- 2021-05-03 MX MX2022013840A patent/MX2022013840A/es unknown
- 2021-05-03 JP JP2022567339A patent/JP2023524995A/ja active Pending
- 2021-05-03 KR KR1020227042086A patent/KR20230005955A/ko active Search and Examination
- 2021-05-03 AU AU2021266688A patent/AU2021266688A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230331846A1 (en) | 2023-10-19 |
MX2022013840A (es) | 2023-02-09 |
CN115776990A (zh) | 2023-03-10 |
AU2021266688A1 (en) | 2022-12-08 |
BR112022022352A2 (pt) | 2023-01-10 |
WO2021225961A1 (en) | 2021-11-11 |
CA3177921A1 (en) | 2021-11-11 |
EP4146696A1 (en) | 2023-03-15 |
JP2023524995A (ja) | 2023-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220089667A1 (en) | Polypeptides Comprising Modified IL-2 Polypeptides and Uses Thereof | |
JP7462611B2 (ja) | Ox40結合性ポリペプチド及びその使用 | |
KR20220004751A (ko) | CLEC12a 결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 | |
US20230235005A1 (en) | Polypeptides Comprising Modified IL-2 Polypeptides and Uses Thereof | |
KR20220004750A (ko) | Cd33 결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 | |
CN114040926A (zh) | 结合cd123的多肽及其用途 | |
US20230331846A1 (en) | Canine PD-1-Binding Polypeptides and Uses Thereof | |
WO2023004304A1 (en) | Cd8-binding polypeptides and uses thereof | |
KR20230147662A (ko) | Dr5 결합 폴리펩타이드의 제제 | |
RU2802070C2 (ru) | Ох40-связывающие полипептиды и их применение | |
TW202410919A (zh) | Dr5促效劑與iap拮抗劑之組合療法 | |
WO2023133394A1 (en) | Gamma delta t-cell-binding polypeptides and uses thereof | |
TW202328171A (zh) | 靶向NKp46之經修飾之IL-2多肽及其用途 | |
TW202319397A (zh) | NKp46結合多肽及其用途 | |
KR20230125808A (ko) | EpCAM 결합 분자 및 이의 사용 | |
CN116888154A (zh) | Cea6结合分子及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |