KR20230005808A

KR20230005808A - 골수섬유증의 치료를 위한 화합물

Info

Publication number: KR20230005808A
Application number: KR1020227025801A
Authority: KR
Inventors: 프란시스 제이. 질스; 앤드류 마자르
Original assignee: 액투에이트 테라퓨틱스 인크.
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2023-01-10
Also published as: AU2020415440A1; JP2023508491A; US20230062278A1; BR112022012819A2; EP4081213A1; IL294369A; MX2022008046A; CA3166251A1; CN115697323A; WO2021133866A1

Abstract

본 발명은 환자에게 치료 유효량의 GSK-3β 억제제, 예컨대 3-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-4-(5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 치료 유효량의 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여함으로써 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

골수섬유증의 치료를 위한 화합물

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2019년 12월 26일에 출원된 발명의 명칭 "골수섬유증의 치료를 위한 화합물"의 미국 특허 가출원 번호 62/953,654를 우선권 주장하며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 기술 분야

본 발명은 임의로 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙과 조합하여 GSK-3β 억제제, 예컨대 3-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-4-(5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피롤-2,5-디온을 사용하여 골수섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

골수섬유증 (myelofibrosis, MF)은 진성 악성종양 및 골수 섬유화 과잉의 혼재로 인해 치명적이다. JAK2 억제제가 실질적인 임상적 이익을 제공하지만, 그의 질환-조절 활성은 제한적이고, 특히 생존이 짧은 MF에서는 다른 표적 작용제와의 합리적인 조합이 필요하다.

따라서, MF의 개선된 치료에 대한 필요성이 남아 있다.

화합물 3-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-4-(5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 (이하 "9-ING-41")은 항종양 활성을 갖는, 소분자이고 강력한 선택적 GSK-3β 억제제이다 (Pal 2014, Ugolkov 2016, Ugolkov 2017). 이는 NF-κB의 하향조절을 통해 작용하고, NF-κB 표적 유전자인 시클린 D1, Bcl-2, 항-아폽토시스 단백질 (XIAP) 및 B-세포 림프종-특대형 (Bcl-XL)의 발현을 감소시켜, 다수의 고형 종양 세포 및 림프종 세포주 및 환자 유래 이종이식편 (PDX) 모델에서 종양 성장의 억제를 유도한다. NF-κB는 암 세포에서 구성적으로 활성이고, 항-아폽토시스 분자 발현을 촉진한다. NF-κB 활성화는 화학- 및 방사선저항성이 된 암 세포에서 특히 중요하며, 따라서 GSK-3β의 억제는 인간 암에서 NF-κB-매개 화학요법저항성을 극복할 수 있는 것으로 여겨진다.

9-ING-41은 특정 형태의 암, 예컨대 골수섬유증을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여함으로써 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

도 1A-1I는 단독 또는 룩솔리티닙 (0.05μM)과 조합된 9-ING-41을 사용하여 콜로니 유형별로 플롯팅된, % DMSO (비처리) 대비 조혈 콜로니 성장 빈도를 도시한다. 도 1A는 MF 사례 1: 9-ING-41 단독을 도시한다. 도 1B는 MF 사례 1: 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 1C는 MF 사례 1: 룩솔리티닙 단독을 도시한다. 도 1D는 MF 사례 2: 9-ING-41 단독을 도시한다. 도 1E는 MF 사례 2: 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 1F는 MF 사례 2: 룩솔리티닙 단독을 도시한다. 도 1G는 정상 골수 (BM): 9-ING-41 단독을 도시한다. 도 1H는 정상 BM: 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 1I는 정상 BM: 룩솔리티닙 단독을 도시한다. 콜로니 유형은 하기와 같다: CFU-GM = 과립구/단핵구 (회색), CFU-G=과립구 (흑색), BFU-E=적혈구 (적색), GEMM = 원시 과립구/적혈구/대식세포/단핵구 (청색). 데이터는 비처리 (DMSO 단독)의 퍼센트로서 나타내어지고, 콜로니 유형별 및 처리별로 플롯팅된다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 미네소타주 로체스터 소재 메이요 클리닉(Mayo Clinic)의 테라 라쇼(Terra Lasho)로부터의 데이터.
도 2A-2F는 MF (n=2) 및 정상 골수 (n=1)에서 단독 및 치료 수준 미만의 룩솔리티닙 (0.05μM)과 조합된 9-ING-41을 사용한 GEMM 콜로니 빈도 비교 (DMSO 중 % GEMM 기준)를 도시한다. 콜로니를 비처리 (DMSO)의 백분율로서 플롯팅하였다. 도 2A는 MF 사례 1: DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 2B는 MF 사례 1: 각각 DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙에 대한 대표적인 콜로니 형태를 도시한다. 도 2C는 MF 사례 2: DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 2D는 MF 사례 2: 각각 DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙에 대한 대표적인 콜로니 형태를 도시한다. 도 2E는 정상 골수 (BM): DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 도시한다. 도 2F는 MF 사례 2: 각각 DMSO; 룩솔리티닙 단독; 9-ING-41 단독; 및 9-ING-41 + 룩솔리티닙에 대한 대표적인 콜로니 형태를 도시한다. 사진 크기는 2mm x 2mm 면적을 나타낸다. 미네소타주 로체스터 소재 메이요 클리닉의 테라 라쇼로부터의 데이터.

1. 본 발명의 특정 실시양태의 일반적인 설명

골수섬유증 (MF)은 효과가 없는 클론 조혈, 비장비대, 골수 섬유화, 및 급성 백혈병으로의 변환 경향을 특징으로 하는 골수증식성 신생물이다 (Scheiber 2019). JAK2, CALR 및 MPL에서의 돌연변이의 발견은 MF의 1차 구동자로서 활성화된 JAK-STAT 신호전달에 초점을 맞추었다. 2종의 JAK 억제제가 진행성 MF 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, JAK 억제 단독은 장기간 완화에 불충분하고, 대다수의 환자에서 존재하는 경우에도, 보통의 지속된 질환-조절 효과를 제공한다. JAK 억제제에 대한 지속적인 적절한 노출을 달성하는 것은 최적의 치료 결과를 위한 주요 인자이지만, 유해 사건, 특히 골수억제는 대다수의 환자에서 용량 감소 또는 중단을 초래한다. 따라서, 직접적인 JAK-STAT 억제에 비의존성인 작용 방식을 갖는 항-신생물제가, 병리학적 섬유화를 해결할 수 있는 작용제인 경우 특히 흥미롭다 - 최근 MF에서 임상적 가치가 있는 것으로 입증된 접근법 (Verstovsek 2015).

글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)은 초기에 대사, 구체적으로 글리코겐 생합성의 주요 조절인자로서 기재된 세린 (S)/트레오닌 (T)(ST) 키나제이다 (Woodgett 1990). 그 이후로, 이는 다수의 다양한 기질의 조정을 통해, 암, 면역 장애, 대사 장애, 흉막 섬유증 및 신경계 장애를 비롯한 여러 질환 과정에서 역할을 하는 것으로 나타났다 (Boren 2017, Farghaian 2011, Gao 2011, Wang 2011a, Klamer 2010, Henriksen 2010). GSK-3은 공유된 및 상이한 기질 및 기능적 효과를 둘 다 갖는, 2종의 편재적으로 발현되고 고도로 보존된 이소형인, 글리코겐 신타제 키나제-3 알파 (GSK-3α) 및 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β)를 갖는다. GSK-3은 모든 진핵생물에서 발견된다. 이는 Wnt, G 단백질-커플링된 수용체 및 수용체 티로신 키나제에 대한 세포 반응을 비롯한 수많은 신호전달 경로의 주요 조절인자이다. GSK-3은 통상적으로 세포에서 구성적으로 활성이고, 그의 활성의 억제를 통해 조절된다. 다른 단백질 키나제와 달리, GSK-3은 프라이밍된 기질, 즉 이전에 또 다른 키나제에 의해 인산화된 기질을 선호한다 (Doble 2003).

암에서, 종양 진행에서의 GSK-3β의 역할에 많은 초점이 집중되어 왔고, 그의 종양유전자 (베타-카테닌, 시클린 D1 및 c-Myc), 세포 주기 조절인자 (예를 들어 p27Kip1) 및 상피-중간엽 전이의 매개인자 (예를 들어 아연 핑거(Zinc finger) 단백질 SNAI1, Snail)의 조정이 광범위하게 기재되어 왔다 (Doble 2007, Gregory 2003, An 2008, Lin 2000, Wang 2013). 보다 최근에, GSK-3β의 이상 과다발현은 활성화된 B 세포의 생존-촉진 핵 인자 카파-경쇄-인핸서 (NF-κB) 및 c-Myc 경로 뿐만 아니라 종양 괴사 인자 (TNF)-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL) 및 p53-매개 아폽토시스 메커니즘에 대한 차등적인 효과를 통해 (Liao 2003, Tan 2005), 췌장암, 난소암, 결장암 및 교모세포종을 비롯한 다양한 고형 종양에서 종양 성장 및 화학요법 저항성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (Ougolkov 2005, Fu 2011, Shakoori 2005, Mai 2009, Miyashita 2009a). 따라서 GSK-3β는 인간 악성종양에서 잠재적으로 매우 중요한 치료 표적이다.

GSK-3은 본래 글리코겐 대사에 관여하는 주요 효소로서 기재된 ST 단백질 키나제이지만 (Woodgett 1990, Welsh 1993), 또한 현재 글리코겐 대사에서부터 세포-주기 조절 및 증식에 이르는 다양한 세포 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다 (Cohen 2001). GSK-3은 인산화에 의해 그의 기능을 발휘하여, 많은 대사, 신호전달 및 구조 단백질의 기능을 조절한다 (Cohen 2001). 이는 또한 제II형 당뇨병, 알츠하이머병, 양극성 장애, 염증, 흉막 섬유증 및 암을 비롯한 다양한 인간 질환의 발병기전에 연루되어 왔다 (Boren 2017, Pal 2014). 포유동물에는 2종의 고도로 상동성인 GSK-3의 형태, GSK-3-α 및 GSK-3β가 존재하며 (Cohen 2001), 이들은 둘 다 키나제 활성을 나타낸다 (Woodgett 1990). 역사적으로 GSK-3β는 종양발생-촉진 분자, 예를 들어 c-Myc (Sears 2000), 시클린 D1 (Diehl 1998) 및 β-카테닌 (Hart 1998)을 인산화하여, 이들 분자를 유비퀴틴-프로테아솜 분해를 위해 표적화하는 그의 능력으로 인해 잠재적 종양 억제인자로 여겨졌지만, 최근의 보고는 GSK-3이 암 세포 증식 및 생존의 양성 조절인자임을 시사하였고 (Wang 2011a, Wang 2013, Ougolkov 2005, Shakoori 2005, Pal 2014, Bilim 2009, Cao 2006a, Carter 2014, Dickey 2011, Duffy 2014, Gaisina 2009, Hilliard 2011, Kotliarova 2008, Kunnimalaiyaan 2007, Miyashita 2009b, Naito 2010, Ougolkov 2006a, Ougolkov 2008, Ougolkov 2007, Ougolkov 2006b, Shin 2014, Wang 2011, Wang 2011b, Wang 2009, Wang 2008, Zeng 2014, Zhu 2011), 치료 표적으로서 GSK-3 특이적 억제제의 개발을 고무시켰다.

GSK-3β는 이전에 인간 췌장암, 결장암, 방광암 및 신암 세포, 및 만성 림프구성 백혈병에서 잠재적 항암 표적으로서 기재되었다 (Shakoori 2005, Bilim 2009, Gaisina 2009, Naito 2010, Ougolkov 2006a, Ougolkov 2007). 최근의 연구는 GSK-3β가 또한 교모세포종, 신경모세포종, 갑상선암, 난소암, 결장직장암, 폐암 및 전립선암에서 유망한 치료 표적임을 입증하였다 (Miyashita 2009a, Pal 2014, Carter 2014, Dickey 2011, Duffy 2014, Hilliard 2011, Kotliarova 2008, Kunnimalaiyaan 2007, Shin 2014, Wang 2009, Zeng 2014, Zhu 2011, Cao 2006b). 강력한 말레이미드-기재 GSK-3β 억제제, 9-ING-41은 화학요법저항성 인간 유방암에서 표적화 요법을 위한 후보로서 확인되었다 (Ugolkov 2016). 그의 항증식 활성은, 신세포 암종 세포주에서의 세포-주기 분석으로부터 분명한 메카니즘인 G0-G1 및 G2-M 기 정지를 수반한다 (Pal 2014).

NF-κB는 가장 중요한 전사 인자 중 하나로서 간주되며, 그의 활성화는 인간 암 진행, 전이 및 화학요법저항성을 촉진하는 데 필수적인 역할을 한다 (Aggarwal 2004, Tas 2009). 이와 관련하여 GSK-3β는 한편으로는 Wnt/베타-카테닌 신호전달을 억제하지만 다른 한편으로는 NF-κB 경로를 통해 세포 생존 및 증식을 유지하는, 반대되는 역할을 갖는 것으로 입증되었다 (Shakoori 2005). 최근의 데이터는 GSK-3β가 항-아폽토시스 분자의 NF-κB-매개 발현의 조절을 통해 부분적으로 인간 암 세포 생존을 양성 조절한다는 것을 시사한다 (Bilim 2009). 마우스에서 GSK-3β 유전자의 파괴는, NF-κB p65 또는 핵 인자 카파-B 키나제 서브유닛 베타 억제인자 (IKKβ) 유전자의 파괴와 유사한 표현형인, 간세포 아폽토시스 및 대량 간 변성으로 인한 배아 치사를 초래한다 (Hoeflich 2000). 이들 발견은 GSK-3β와 NF-κB 경로의 활성화 사이의 연관성을 시사하고, 인간 암에서의 후보 치료 표적으로서 GSK-3β를 뒷받침한다.

9-ING-41은 항종양 활성을 갖는, 강력한 선택적 소분자 GSK-3β 억제제이다 (Pal 2014, Ugolkov 2016, Ugolkov 2017). 이는 NF-κB의 하향조절을 통해 작용하고, NF-κB 표적 유전자인 시클린 D1, Bcl-2, 항-아폽토시스 단백질 (XIAP) 및 B-세포 림프종-특대형 (Bcl-XL)의 발현을 감소시켜, 다수의 고형 종양 세포 및 림프종 세포주 및 환자 유래 이종이식편 (PDX) 모델에서 종양 성장의 억제를 유도한다. NF-κB는 암 세포에서 구성적으로 활성이고, 항-아폽토시스 분자 발현을 촉진한다. NF-κB 활성화는 화학- 및 방사선저항성이 된 암 세포에서 특히 중요하며, 따라서 GSK-3β의 억제는 인간 암에서 NF-κB-매개 화학요법저항성을 극복할 수 있는 것으로 여겨진다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하기 위한, GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을, JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하기 위한, GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 골수섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, GSK-3β 억제제, 예컨대 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 골수섬유증을 치료하기 위한, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트의 용도를 제공한다.

2. 정의

본원에 사용된 "9-ING-41"은 하기 구조를 갖는 3-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-4-(5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피롤-2,5-디온을 지칭한다:

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본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은, 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기술한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.

적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리성 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 1종 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소의 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의한 대체를 포함하는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.

본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내의 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 주어진 값의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이, 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어 그의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간, 바람직하게는 적어도 18세의 인간을 의미한다.

3. 예시적인 방법 및 용도의 설명

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제는 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 9 mg/kg의 GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 일주일 중의 제1일 및 제4일에 투여된다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 골수섬유증을 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg의 양으로 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, GSK-3β 억제제는 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, JAK 억제제는 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 9 mg/kg의 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 사이클 동안 매주의 제1일 및 제4일에 환자에게 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 골수섬유증을 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg의 양으로 환자에게 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 9 mg/kg의 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 사이클 동안 매주의 제1일 및 제4일에 환자에게 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는 혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg의 양으로 환자에게 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 9-ING-41 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 골수섬유증을 치료하는 방법으로 키트를 사용하는 방법에 관한 지침서 세트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트에 제공된 지침서 세트는 적합하게는 예컨대 종이 상에, 또는 키트 포장 상에 기록될 수 있거나, 또는 다르게는 인터넷 상에서 지침서를 검색하기 위한, 웹사이트 주소로의 링크 또는 적합한 코드, 예컨대 QR 코드로서 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, 종양은 종양의 추가 성장을 정지시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 종양은 종양의 크기 (예를 들어, 부피 또는 질량)를 치료 전의 종양의 크기에 비해 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 또는 99%만큼 감소시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 종양은 환자에서 종양의 양을 치료 전의 종양의 양에 비해 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 또는 99%만큼 감소시킴으로써 치료된다.

하기 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

본 발명의 방법에 유용한 화합물은, 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 8,207,216 (Kozikowski et al.)에 기재된 9-ING-41을 포함한다.

실시예 1 - 골수섬유증 세포의 성장 및 증식에 대한, 단일제로서 또는 룩솔리티닙과 조합된 9-ING-41의 생체외 연구

MF에서의 성장 및 증식에 대한 9-ING-41 (단독으로 및 룩솔리티닙과 조합된)의 효과를 연구하기 위해, 이전에 치료되지 않은 MF를 갖는 환자로부터의 1차 세포 및 정상 골수를 사용하여 생체외 콜로니 검정을 수행하였다. 실험은 처리한 혈액 및 처리하지 않은 혈액 중에 존재하는 줄기/전구 세포의 수, 크기 및 형태를 평가하기 위해 설계되었다.

MF 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 및 건강한 환자로부터의 골수 (대조군)를 DMSO 단독, 9-ING-41 단독, 또는 9-ING-41 및 룩솔리티닙 (0.05uM)의 조합물의 존재 하에, 시토카인을 함유하는 메틸셀룰로스에 이중으로 플레이팅하였다. 10일 후에 콜로니를 계수하고, 콜로니 성장 빈도, 분포 및 형태를 계산하였다. 적혈구 (BFU-E), 과립구 (CFU-G), 및 과립구/단핵구 (CFU-GM) 콜로니의 존재는 9-ING-41의 첨가 후에 비례적으로 동일하게 유지된 반면, 보다 원시적인 과립구/적혈구/대식세포/단핵구 (GEMM) 콜로니 성장은 도 1 (예를 들어, 도 1A, 1D 및 1G) 및 도 2 (예를 들어, 도 2A, 2C 및 2E)에 나타난 바와 같이, 정상과 비교하여 MF 사례에서 9-ING-41 농도에 비례하여 증가하였다.

이는 9-ING-41에 의한 GSK3β 억제의 선택적인 원시 증식 및/또는 분화 효과를 시사한다. 룩솔리티닙 (치료 수준 미만인 -50nM)과 9-ING-41의 조합 치료는, 이러한 효과를 도 1 (예를 들어, 도 1B, 1E 및 1H) 및 도 2 (예를 들어, 도 2A, 2C 및 2E)에 나타난 바와 같이 용량 의존성 방식으로 소거하는 것으로 보였다. 치료 농도 미만인 0.05μM 룩솔리티닙 단독을 사용한 콜로니 크기에 대한 효과의 (조합 실험에 대한) 비교가 도 1에 제시된다 (예를 들어, 도 1C, 1F 및 1I).

놀랍게도, 9-ING-41을 사용하지 않은 처리에서의 콜로니의 형태는 9-ING-41을 사용한 처리에서의 콜로니의 형태와 현저하게 상이한 것으로 관찰되었다. MF 사례 1 및 2에서, 비처리 (DMSO) 및 룩솔리티닙 단독의 첨가 (0.05μM) 하에서, 콜로니는 서로 유사한 것으로 보였고, 도 2 (예를 들어, 도 2B 및 2D)에 나타난 바와 같이, 정상 골수에 비해 불규칙하고 비조직적이었다. 세포를 9-ING-41 단독으로 처리한 경우에, MF 사례 1 및 2에서 매우 큰, 완전히 분화된 원시 콜로니의 증가가 존재하였고, 정상 골수에서 중간 정도의 콜로니 크기 증가가 관찰되었다. 룩솔리티닙과 9-ING-41의 조합의 경우, MF 사례 1 및 2에서 원시 콜로니의 크기 및 존재의 유의한 감소, 및 정상의 건강하게-보이는 콜로니 (이산형, 원형 크기 및 정상 골수 콜로니와 비교)의 출현이 있었다.

실시예 2 - 골수섬유증 환자에서, 단일제로서 또는 룩솔리티닙과 조합된 9-ING-41의 2상 연구

목적:

1차: 골수섬유증 환자에서 9-ING-41의 효능을 단독요법으로서 및 룩솔리티닙과 조합하여 평가하기 위함.

2차:

1) 골수 섬유화에 대한 9-ING-41의 효과를 평가하기 위함;

2) 비장 부피에 대한 9-ING-41의 효과를 평가하기 위함;

3) 빈혈에 대한 9-ING-41의 효과를 평가하기 위함;

4) 골수섬유증 증상 평가 양식 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) 버전 4.0 다이어리에 의해 평가된 바와 같은 총 증상 점수 (total symptom score, TSS)에 대한 9-ING-41의 효과를 평가하기 위함; 및

5) 9-ING-41의 약동학 및 약역학을 평가하기 위함.

탐색적 목적은 a) EORTC QLQ-C30 설문지에 의해 측정된 삶의 질; b) 대립유전자 부담 (JAK2V617F, 칼레티쿨린 [CALR], MPLW515L/K); c) 세포유전 반응; d) 염증성 시토카인 측정; 및 e) 말초 혈액의 유동 세포측정을 포함한다.

종점:

효능 종점은 하기와 같다:

1) 개정된 MF에 대한 IWG-MRT 및 ELN 반응 기준 (Revised IWG-MRT and ELN Response Criteria for MF, 2013)에 따른, 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 임상 개선 (CI)을 갖는 환자의 퍼센트로서 정의되는 반응률 (RR);

2) 종양 반응의 문서화로부터 질환 진행까지의 시간으로서 정의되는 반응 지속기간 (DoR);

3) 연구 등록에서부터 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의되는 무-진행 생존 (PFS); 및

4) 연구 진입부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 전체 생존 (OS)

사건까지의-시간 종점(time-to event endpoint) (DoR, PFS 및 OS)은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 요약될 것이다 (중앙값, 95% CI, 사건의 수, 중도절단된 수 및 카플란-마이어 자료). 유해 사건은, 연구 사전 동의서 양식의 환자 서명일에 시작하여 9-ING-41의 최종 투여 30일 후에 종료되는 기간 동안 모니터링될 것이다. 9-ING-41의 임의의 용량 (임의의 양)을 받은 모든 환자는 안전성 데이터의 요약 및 목록에 포함될 것이다. 전반적인 안전성 프로파일 및 내약성은 유해 사건 및 실험실 이상에 대한 유형, 빈도, 중증도, 시기, 지속기간, 및 연구 약물과의 관계에 의해 특징화될 것이다.

연구 설계

이는 진행성 골수섬유증 환자에서 단일제로서 또는 룩솔리티닙과 조합된 경우로서 9-ING-41의 개방 표지, 다-기관 비-무작위화 2상 연구이다. 치료는 단일제로서 또는 룩솔리티닙과 조합된 9-ING-41의 매주-2회 정맥내 (IV) 주입으로 이루어질 것이다.

연구 집단/환자 적격성 - 포함 기준

환자는 본 연구에 적격이기 위해 하기 기준을 모두 충족시켜야 한다:

1) 서면 사전 동의서를 이해하고 자발적으로 서명할 수 있고, 스케줄된 방문, 치료 계획, 실험실 시험 및 기타 연구 절차를 포함한 프로토콜 요건을 준수할 의사가 있고 준수할 수 있음;

2) 연령 ≥ 18세;

3) ≥4의 DIPSS 플러스 점수로, 세계 보건 기구 분류에 의해 정의된 바와 같은 원발성 MF, PPV-MF 또는 PET-MF의 문서화된 진단을 가짐;

4) 연구 진입 시점에 줄기 세포 이식을 받기에 부적격이거나 또는 받을 의사가 없음;

5) 실험실 기능이 지역 실험실 참조 범위에 따라 명시된 파라미터 내에 있음 (반복될 수 있음):

- 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 100/mL; 혈소판 ≥ 20,000/mL

- 트랜스아미나제 (AST/ALT) 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 3 (MF-관련된 것으로 간주되는 경우 ≤ 10 X 정상 상한치 (ULN)) x ULN; 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (환자가 길버트 증후군을 갖는 경우는 제외)

- 혈청 아밀라제 및 리파제 ≤ 1.5 x ULN;

6) 적절한 수행 상태 (PS)를 가짐: 동부 협동 종양학 그룹 (Eastern Co-operative Oncology Group, ECOG) PS 0-2;

7) 9-ING-41의 제1 용량 전에 하기 치료/절차 중 임의의 것의 최종 용량을 명시된 최소 간격으로 제공받았음 (연구자 및 연구 의료 코디네이터의 견해에 따라 해당 치료/절차가 환자 안전성을 손상시키거나 연구 수행을 방해하지 않는 경우에 한함:

-화학요법, 면역요법, 또는 전신 방사선 요법, 최대 14일, 또는 ≥ 5 반감기 (이 중 더 짧은 것)

-전신 마취를 동반한 수술 - 7일;

8) 9-ING-41 + 룩솔리티닙을 제공받게 되는 환자는 ≥12주의 룩솔리티닙 요법을 시도했어야 하고, 용량 감소/중단이 요구되고/되거나 부적절한 반응을 가졌다. 명백히 진행성인 질환을 갖는 환자는 연구자와 연구 의료 코디네이터 사이의 합의에 의해 12-주 미만 지속기간의, 시도된 룩솔리티닙 요법의 경우도 연구에 등록될 수 있다.

9) 임신 가능성이 있는 여성은 제1 연구 요법의 72시간 내에 음성 기준선 혈액 또는 소변 임신 검사를 해야만 한다. 여성은 연구 참여 동안 모유수유를 하거나 임신을 의도하지 않아야 하고, 연구 참여의 지속기간 동안 및 연구 치료의 중단 후 후속 100일 동안 효과적인 피임 방법 (호르몬 피임법 또는 차단 피임법, 또는 진정한 금욕)을 사용하는 것에 동의하여야 한다.

10) 임신 가능성이 있는 파트너를 갖는 남성 환자는 스크리닝으로부터 연구 치료의 중단 100일 후까지 아이를 갖는 것을 피하기 위해 적절한 예방조치를 취해야 하고, 적절한 차단 피임법을 사용하거나 진정한 금욕을 하여야 한다.

11) 임의의 다른 임상시험용 제품을 제공받지 않아야 한다.

연구 집단/환자 적격성 - 배제 기준

하기 기준 중 어떠한 것이라도 충족시키는 환자는 본 연구에 적격이 아니다:

1) 임신 또는 수유 중임;

2) 9-ING-41의 성분 중 임의의 것 또는 그의 제제에 사용되는 부형제에 대해 과민성인 것으로 알려져 있음;

3) 말초 혈액 또는 골수 생검에서 >10% 모세포를 가짐;

4) 9-ING-41의 제1 용량의 12주 내에 심근경색을 가졌음;

5) 연구자 또는 연구 의료 코디네이터의 견해로 연구 참여를 배제할 임의의 의학적 및/또는 사회적 상태를 가짐;

6) 취약한 집단의 구성원 (예를 들어, 재소자)인 것으로 간주됨; 또는

7) 허브 제제 / 의약은 연구 전반에 걸쳐 금지된다. 이들 허브 의약은 세인트 존스 워트(St. John's wort), 카바(Kava), 에페드라(ephedra) (마황), 은행(Gingko biloba), 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 요힘베(yohimbe), 톱야자(saw palmetto) 및 인삼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 환자는 연구 치료의 제1 용량의 적어도 7일 전에 칸나비노이드 또는 허브 제제 / 의약을 사용하는 것을 중단해야 한다.

9-ING-41의 투여

9-ING-41은 단일제로서 또는 룩솔리티닙과 조합되어 28-일 사이클의 매주의 제1일 및 제4일에 9.3 mg/kg의 용량으로 투여될 것이다.

모든 환자는 이들이 9-ING-41의 용량을 계산하는 데 사용된 이전 체중으로부터 >10%의 체중 감소 또는 증가를 경험하지 않았음을 보장하기 위해, 매 사이클 동안 투여 전 72시간 이내에 체중을 재어야 한다. 체중 변화에 따른 용량(들) 재계산의 결정은 지역 관행에 따라야 하지만, 체중이 >10%만큼 변화된 경우에, 용량은 기록된 가장 최근의 체중을 사용하여 재계산되어야만 한다.

9-ING-41 + 룩솔리티닙의 투여

9-ING-41 9.3 mg/kg은 28일의 사이클 지속기간 동안 매주 2회, 제1일 및 제4일에 정맥내 주입에 의해, 최소한 하기의 마지막 이전 허용 용량의 룩솔리티닙과 함께 투여될 것이다:

혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 5 mg PO;

혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 10 mg PO;

혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 15 mg PO; 또는

혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 20 mg PO.

환자가 혈소판 수 ≥ 50,000/mL이면서 기준선 등급 3/4 빈혈을 갖는 경우에, 초기 룩솔리티닙 용량은 1일 2회 5 mg PO만큼 감소될 수 있다. 연구 진입 직전의 마지막 허용 룩솔리티닙 용량이 상기의 것 미만이었던 경우, 룩솔리티닙의 초기 연구-중 용량은 의료 모니터와의 논의 후에 그 용량으로 감소될 수 있다.

각각의 요법 사이클 후에, 반응이 부적절한 것으로 간주되면, 룩솔리티닙 용량을 1일 2회 5 mg PO의 증분으로 최대 1일 2회 25 mg PO까지 증가시킬 수 있다. 혈소판감소증 이외의 임의의 이유로 요법을 중단하는 경우, 매주 1일 2회 5 mg씩 룩솔리티닙 용량을 점차적으로 감소시키는 것을 고려한다.

환자가 임상적으로 유의한 진행성 질환 및/또는 허용되지 않는 독성을 갖지 않는 한, 그리고 연구자가 환자가 치료로부터 이익을 얻는 것으로 간주하는 한, 환자는 연구 약물 요법을 계속할 것이다. 치료는 또한 환자가 동의를 철회하거나 또는 연구 종료가 발생한 경우에 중단될 수 있다 (섹션 2.7.1 참조).

안전성 평가

안전성은 유해 사건 (AE) (CTCAE v5), 활력 징후 (혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온), 신체 검사 소견, 혈청 화학 및 혈액학 실험실 값, 요분석, ECG, 및 병용 의약 사용을 기록하고 모니터링하는 것을 포함하여 연구 전반에 걸쳐 평가될 것이다. 연구 평가 스케줄에 상세히 설명된 것 이외에, 최상의 환자 관리에 부합하는 관련 평가가 수행되어야 하고, 연구 사례 기록 양식에 기록되어야 한다.

효능 평가

반응은 2013년 개정된 MF에 대한 IWG-MRT 및 ELN 반응 기준에 따라 평가될 것이다. 평가가능한 환자만이 효능 측정을 위해 고려될 것이다. 적어도 1 사이클의 9-ING-41 요법을 받은 모든 환자는 반응에 대해 평가가능한 것으로 간주될 것이다. 연구 평가 스케줄에 상세히 설명된 것 이외에, 적절한 경우에 최상의 환자 관리에 부합하는 관련 평가가 수행되어야 하고, 연구 사례 기록 양식에 기록되어야 한다.

표준 관리 평가는 질환 진행이 문서화되거나, 환자가 새로운 항암 요법을 개시하거나, 환자가 연구 참여에 대한 그의 동의를 철회하거나, 또는 환자가 연구 약물의 마지막 용량 후 12-개월 추적 기간을 완료하는 것 중 먼저 발생하는 것까지, 스크리닝, 치료 및 추적 동안 수행될 것이다. 반응이 문서화된 환자는 표준 관리에 따라 반응을 확인하기 위해 4-8주 후에 평가가 요구될 것이다.

통계적 고찰

효능에 기초한 등록을 위해 시몬(Simon) 2-단계 최적 모델이 사용될 것이다.

단일제 9-ING-41 요법에 대해, 최대 10명의 완전히 평가가능한 환자가 치료될 것이고, 반응을 갖는 환자가 없는 경우 연구 부문은 종료될 것이다. 그렇지 않으면, 19명의 추가의 완전히 평가가능한 환자가 총 29명의 환자로 누적될 것이다. 4개 이상의 반응이 29명의 환자에서 관찰된다면, 결론은 요법이 추가 조사의 가치가 있다는 것일 것이다. 20%의 관심 반응률 (대립 가설)을 5%의 귀무 가설 반응률에 대해 시험한 경우; 이 설계는 0.05의 제I종 오류율 및 80%의 검정력을 나타낸다.

9-ING-41 + 룩솔리티닙 요법의 경우, 최대 10명의 완전히 평가가능한 환자가 치료될 것이고, 반응을 갖는 환자가 없는 경우 연구 부문은 종료될 것이다. 그렇지 않으면, 19명의 추가의 완전히 평가가능한 환자가 총 29명의 환자로 누적될 것이다. 4개 이상의 반응이 29명의 환자에서 관찰된다면, 결론은 요법이 추가 조사의 가치가 있다는 것일 것이다. 20%의 관심 반응률 (대립 가설)을 5%의 귀무 가설 반응률에 대해 시험한 경우; 이 설계는 0.05의 제I종 오류율 및 80%의 검정력을 나타낸다.

반응을 갖는 환자 또는 갖지 않는 환자의 비율은, 잠재적 진단 또는 예후 특징으로서의 신호로 평가될 수 있는 분자, 세포유전 및 다른 바이오마커의 기준선 수준을 사용하여 표로 작성될 것이다. 이는 개방-표지 2상 종양학 연구이기 때문에, 기술 통계학이 모든 안전성 및 약동학적 파라미터에 대해 이용될 것이다. 범주형 변수는 빈도 분포 (환자의 수 및 백분율)에 의해 요약될 것이고, 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값에 의해 요약될 것이고, 사건까지의-시간 변수는 추정된 중앙 시간에 대해 카플란-마이어 방법 및 자료를 사용하여 요약될 것이다. 1차 목적은 반응률에 의해 평가되는 효능을 평가하는 것이다. DoR, PFS 및 OS가 또한 평가될 것이고, 이들 사건까지의-시간 종점은 카플란-마이어 방법에 의해 요약될 것이다 (중앙값, 95% CI, 사건의 수, 중도절단된 수 및 카플란-마이어 자료).

적어도 하나의 AE를 경험하는 환자의 빈도는, 국제의약용어 (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)의 용어에 따른 신체 계통 및 대표 용어(preferred term)에 의해 표시될 것이다. 각각의 AE에 대해 수집된 상세한 정보는 사건의 설명, 사건 지속기간, AE가 심각하였는지 여부, 중증도, 연구 약물에 대한 관계, 취해진 조치, 임상적 결과, 및 DLT였는지 여부를 포함할 것이다. AE의 중증도는 CTCAE v5에 따라 등급화될 것이다. 용량 제한으로 분류된 AE는 목록화될 것이다.

활력 징후 및 ECG는 기술 통계학을 사용하여 요약될 것이다. 시간 경과에 따른 실험실 측정의 분포를 조사하기 위해 요약표가 준비될 것이다. 실험실 독성의 분포를 조사하기 위해 변화표(shift table)가 제공될 수 있다.

골수증식성 신생물 증상 평가 양식 총 증상 점수 (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score, MPN-SAF-TSS)를 사용하여 질환의 환자-보고된 증상적 부담을 기록한다. 환자는 스크리닝/기준선 및 투여 사이클의 시작 전 지난 주의 10개 증상 각각에 대해 어려움의 수준을 0 내지 10으로 기록하고 (어려움 없음에 대해 0부터, 상상할 수 있는 최악에 대해 10까지의 점진적인 어려움) 피로 수준을 기록한다. 각각의 방문 전, 환자는 지난 24시간 내의 피로 수준을 피로 없음에 대해 0으로, 점진적으로 악화되어 최악에 대해 10으로 보고한다. 기술 통계는 코호트 및 방문마다 각각의 점수 및 총 점수에 대해 보고될 것이다. 각각의 방문에서 기준선으로부터의 변화에 대한 기술 통계는 코호트마다 보고될 것이다.

이분형(binary) 또는 순서 범주(ordered category)로서 보고된 특정 바이오마커를 갖는 환자의 비율은 코호트마다 보고될 것이다. 생물학적 바이오마커와 치료 반응 사이의 비-파라미터 상관관계가 보고될 것이다.

상기 인용된 참고문헌은 구체적으로 포함되는지 여부에 관계없이 모두 본원에 참조로 포함된다.

이제 본 발명을 충분히 기재한 바, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 과도한 실험 없이 광범위한 등가의 파라미터, 농도 및 조건 내에서 이를 수행할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

본 개시내용은 또한 하기 측면을 포괄한다:

측면 1. 환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.

측면 2. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제가

, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

측면 3. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 4. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 5. 측면 1에 있어서, 약 9 mg/kg의 GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.

측면 6. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 1회 투여되는 것인 방법.

측면 7. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 2회 투여되는 것인 방법.

측면 8. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 일주일 중의 제1일 및 제4일에 투여되는 것인 방법.

측면 9. 측면 1에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.

측면 10. 측면 1에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

측면 11. 측면 10에 있어서, JAK 억제제가 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

측면 12. 측면 10에 있어서, JAK 억제제가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

측면 13. 측면 10에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 14. 측면 10에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이

혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg

의 양으로 환자에게 투여되는 것인 방법.

측면 15. 측면 10에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.

측면 16. 측면 10에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.

측면 17. 환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.

측면 18. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제가

, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

측면 19. 측면 17에 있어서, JAK 억제제가 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

측면 20. 측면 17에 있어서, JAK 억제제가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

측면 21. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 22. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 23. 측면 17에 있어서, 약 9 mg/kg의 GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.

측면 24. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 1회 투여되는 것인 방법.

측면 25. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 2회 투여되는 것인 방법.

측면 26. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 일주일 중의 제1일 및 제4일에 투여되는 것인 방법.

측면 27. 측면 17에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.

측면 28. 측면 17에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 29. 측면 17에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이

혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg

의 양으로 환자에게 투여되는 것인 방법.

측면 30. 측면 17에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.

측면 31. 측면 17에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.

측면 32. 환자에게 치료 유효량의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.

측면 33. 측면 32에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.

측면 34. 측면 32 또는 측면 33에 있어서, 약 9 mg/kg의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.

측면 35. 측면 32 내지 34 중 어느 한 측면에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 매주의 제1일 및 제4일에 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.

측면 36. 측면 32 내지 35 중 어느 한 측면에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

측면 37. 측면 36에 있어서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이

혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 5 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 10 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 15 mg; 또는

혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 20 mg

의 양으로 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.

측면 38. 환자에게 치료 유효량의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.

측면 39. 측면 38에 있어서,

측면 40. 측면 38 또는 측면 39에 있어서, 약 9 mg/kg의

측면 41. 측면 38 내지 40 중 어느 한 측면에 있어서,

측면 42. 측면 38 내지 41 중 어느 한 측면에 있어서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이

의 양으로 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.

측면 43.

, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트.

측면 44. 측면 43에 있어서, 골수섬유증을 치료하는 방법으로 키트를 사용하는 방법에 관한 지침서 세트를 추가로 포함하는 키트.

Claims

환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제가

, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 약 9 mg/kg의 GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 2회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 일주일 중의 제1일 및 제4일에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제가 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이
혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg
의 양으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
제10항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.
환자에게 치료 유효량의 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 (GSK-3β) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제가

, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제가 파크리티닙, 모멜로티닙, 페드라티닙 및 룩솔리티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 약 9 mg/kg의 GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 1회 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1주에 2회 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 일주일 중의 제1일 및 제4일에 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, GSK-3β 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이
혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 5 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 10 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 15 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 1일 2회 약 20 mg
의 양으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 환자에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.
환자에게 치료 유효량의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.
제32항에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 약 9 mg/kg의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 매주의 제1일 및 제4일에 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제36항에 있어서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이
혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 5 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 10 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 15 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 20 mg
의 양으로 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.
환자에게 치료 유효량의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법.
제38항에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위로 투여되는 것인 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 약 9 mg/kg의

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28-일 치료 사이클 동안 매주의 제1일 및 제4일에 환자에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이
혈소판 수 ≥ 20,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 5 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 50,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 10 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 100,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 15 mg; 또는
혈소판 수 ≥ 200,000/mL의 환자에 대해 28-일 치료 사이클 동안 1일 2회 약 20 mg
의 양으로 환자에게 경구로 투여되는 것인 방법.
, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트.
제43항에 있어서, 골수섬유증을 치료하는 방법으로 키트를 사용하는 방법에 관한 지침서 세트를 추가로 포함하는 키트.