KR20230005263A - HER2 억제제로서의 [1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 [1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘 및 유도체, HER2 및 돌연변이체의 억제제로서의 이의 용도, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 의약, 특히 종양학적 질환의 예방제 및/또는 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00073

상기 식에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 기는 청구범위 및 명세서에 주어진 의미를 가진다.

Description

HER2 억제제로서의 [1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘
본 발명은 화학식 (I)의 신규 [1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘 및 유도체, HER2 및 돌연변이체의 억제제로서의 이의 용도, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 의약, 특히 종양학적 질환의 예방제 및/또는 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4 기는 청구범위 및 명세서에 주어진 의미를 가진다.
ERBB 막관통 수용체 티로신 키나제(RTK) 계열은 EGFR(ERBB1), HER2(Neu, ERBB2), HER3(ERBB3) 및 HER4(ERBB4)의 4가지 구성원으로 구성되며, 이들은 발달 동안 필수 기능을 수행한다(Citri et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2006, 7(7), 505-516; Hynes et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2009, 21(2), 177-184; Wang, Z., Methods Mol. Biol., 2017, 1652, 3-35.). ERBB 신호전달은 EGFR, HER3 또는 HER4의 세포외 도메인이 이들의 각각의 리간드에 결합하고 후속하는 ERBB 계열 구성원의 동종이량체화 또는 이종이량체화 시에 개시된다. 리간드가 확인되지 않은 HER2가 다른 ERBB 구성원에 대해 선호되는 이량체화 파트너이다. 활성 리간드-수용체 복합체가 형성되면 EGFR, HER2, HER3 또는 HER4의 세포내 티로신 키나제 도메인이 자가 또는 트랜스포스포릴화에 의해 활성화되고 이어서 무엇보다도 특히 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 및/또는 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 경로에 관한 신호 전달 캐스케이드를 유도한다(Citri et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2006, 7(7), 505-516; Hynes et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2009, 21(2), 177-184; Wang, Z., Methods Mol. Biol., 2017, 1652, 3-35).
비정상적인 ERBB 신호전달은 암 또는 신경학적 질환을 포함한 여러 병태생리학적 상태에 연루된다. 암에서, ERBB 신호전달은 이량체화를 촉진하거나 키나제의 활성 형태이성질체 쪽으로 평형을 이동시켜 RTK를 구성적으로 활성으로 만드는 돌연변이를 통해 및/또는 증폭 및 이에 따른 RTK의 과발현을 통해 과활성화된다. 두 발암성 메커니즘 모두 ERBB 신호전달의 순 출력을 증가시켜 세포 생존, 세포 성장 및 증식을 촉진한다(Arteaga et al., Cancer Cell, 2014, 25(3), 282-303).
비정상적인 HER2 신호전달이 다양한 인간 악성 종양에서 관찰된다. 발암성 돌연변이가 단백질의 세포외, (근접-) 막 및 세포내 영역에 대해 설명되었다. 집합적으로 이들 돌연변이는 HER2를 구성적으로 활성으로 만들어 암 개시, 종양 유지 및 성장을 촉진한다(Connell et al., ESMO Open, 2017, 2(5), e000279). 유사하게, HER2 과발현은 HER2 신호전달을 증가시키고 유방암, 위암 또는 폐암을 비롯한 다양한 적응증에서 신생물 형질전환 및 종양 유지의 기초가 된다.
결과적으로, HER2 발암성 신호전달에 대한 간섭은 종양 성장의 억제로 이어진다. 표적 치료제에는 HER2 지향 항체(트라스투주맙 및 퍼투주맙 포함), HER2 지향 항체-약물 접합체(트라스투주맙-DM1(T-DM1, 아도-트라스투주맙 엠탄신)) 및 HER2 키나제 도메인을 억제하는 소분자(아파티닙, 네라티닙, 라파티닙)가 포함된다.
전체적으로, HER2 발암성 돌연변이 또는 HER2 야생형 과발현(예를 들어 유전자 증폭으로 인한)에 의해 유발된 종양은 HER2 특이적 티로신 키나제 억제제(TKI)로부터 혜택을 받을 수 있다. 종합적으로, HER2 변경은 모든 인간 암의 최대 6-7%에 영향을 미치며 EGFR 야생형 회피(sparing) TKI(티로신 키나제 억제제)가 효과적인 치료 옵션으로 떠오를 수 있다.
투카티닙과 같이 EGFR 야생형보다 선택적인 HER2 야생형 억제제가 있지만, 이들 억제제는 엑손 20 돌연변이를 보유하는 HER2에 효능이 없다. 다른 선택적 야생형 HER2 억제제가 선행 기술 문서 WO 2003/049740, WO 2007/059257, WO 2005/044302 및 WO2019/042409에 개시되어 있다.
HER2 엑손 20 돌연변이는 키나제 활성을 증가시키는 HER2 기능 획득 돌연변이의 서브세트를 구성한다(Wang et al. Cancer Cell, 2006, 10(1), 25-38). 이렇게 강화된 HER2 키나제 활성은 돌연변이 세포의 성장, 증식 및 생존을 촉진함으로써 종양 형질전환을 자극하는 하류 신호전달 캐스케이드로 공급된다.
유전자 조작된 마우스 모델에서의 연구가 NSCLC에서 가장 널리 퍼진 HER2 엑손 20 돌연변이, 즉 4개의 아미노산 YVMA(p.A775_G776insYVMA)의 복제가 발암성 성장을 유도하는 데 필요하고 충분하다는 것을 입증했다(Perera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106(2), 474-479). HER2-YVMA 발현의 철회는 종양 수축과 관련되며, 이는 HER2의 발암성 변이체가 종양 유지에 필요함을 시사한다(Perera et al. 2009). 또한, 이 연구는 마우스 모델에서 범(pan)-ERBB 차단제인 아파티닙이 생체 내에서 효과적이며 HER2-YVMA의 발암성 신호 전달을 방해할 수 있음을 보여주었다(Perera et al. 2009).
NSCLC에서 HER2의 발암성 돌연변이는 주로 HER2의 티로신 키나제 도메인 및 ERBB2 유전자의 엑손 20의 클러스터에 영향을 미친다(Stephens et al., Nature, 2004, 431(7008), 525-526). 폐암 환자의 2-4%가 HER2 엑손 20에서 활성화 돌연변이를 보유하는 것으로 추정된다. 임상적으로 승인된 ERBB 표적화 티로신 키나제 억제제는 EGFR 야생형 매개 용량 제한 독성에 의해 제한되기 때문에 이들 환자에게 효과적이지 않다. 아파티닙 및 기타 범-ERBB 차단제는 대부분 효과적인 용량에 도달하는 데 제한이 있기 때문에 HER2 엑손 20 돌연변이 NSCLC 환자에서 제한된 효능을 보였다. 특히, EGFR 야생형 매개 독성은 효과적인 투여를 제한한다.
알리티닙, 이브루티닙, 네라티닙, 포지오티닙 및 피로티닙은 돌연변이체 HER2 엑손 20의 범-ERBB 억제제로 알려져 있다. 돌연변이체 HER2 엑손 20의 추가 억제제가 선행 기술 문서 WO 2015/175632, WO 2015/195228, WO 2016/183278 및 WO 2019/046775에 개시되어 있다.
EGFR 야생형 매개 용량 제한 독성의 단점을 극복하기 위해 EGFR 야생형을 회피하면서 HER2 엑손 20 돌연변이 단백질을 선택적으로 표적화하는 화합물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 높다.
본 발명의 화합물은 EGFR 야생형을 회피하면서 야생형 및 돌연변이 HER2 엑손 20의 티로신 키나제 도메인에 오르토스테릭 및 공유 방식으로 결합하고 야생형 HER2 및 엑손 20에 돌연변이를 보유하는 돌연변이 HER2의 선택적 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 EGFR 야생형에 대해 선택적인 돌연변이체 HER2 엑손 20의 새로운 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 HER2 엑손 20의 선택적 억제제로서 작용하고, 선행 기술 화합물과 비교하여 EGFR 야생형에 비해 높은 선택성과 더불어 개선된 야생형 EGFR 회피 효능 프로파일을 나타낸다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 우수한 대사 안정성과 같은 개선된 약동학적 및 약리학적 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 암의 치료 및/또는 예방에서 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및/또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 신규 [1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘 및 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
R1은 수소, -CH3, -CCH, -OCH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 하기 식 (i.1), (i.2), (i.3) 및 (i.4)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
R4는 하기 R4.a 및 R4.b로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
여기서,
Q는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환되고;
Z는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환되고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
바람직한 실시양태
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -CH3, -CCH, -OCH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -CH3, -CCH, -OCH3, 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1은 -CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R1은 -CCH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1은 -OCH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1은 염소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1은 불소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2는 불소 또는 염소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2는 불소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2는 염소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.1), (i.2), (i.3) 및 (i.4)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.1) 또는 (i.3)으로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.2) 또는 (i.4)로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.1) 또는 (i.2)로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.1) 또는 (i.4)로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.2) 또는 (i.3)으로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.3) 또는 (i.4)로 이루어진 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R3은 화학식 (i.1)의 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.2)의 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.3)의 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (i.4)의 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R4는 R4.a이고, 여기서 R4.a는
Figure pct00007
이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4.a는 R4.a.1이고, 여기서 R4.a.1은
Figure pct00008
이고,
여기서
R6은 -H 또는 -CH3이고,
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R4는 R4.b이고, 여기서 R4.b는
Figure pct00009
이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4.b는 R4.b.1이고, 여기서 R4.b.1은
Figure pct00010
이고,
여기서
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R5는 -H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R5는 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R6은 -H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R6은 -CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 m은 1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 m은 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 n은 1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 n은 2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 m은 1이고 n은 1이거나, m은 2이고 n은 2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 p는 1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 p는 2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 q는 1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 q는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Q는 고리의 1개의 탄소 원자가 메틸에 의해 임의로 치환된 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 포화 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Q는 고리의 1개의 탄소 원자가 메틸에 의해 임의로 치환된 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 아제티디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 피롤리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 피페리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 아제티디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 피롤리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 피페리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 고리의 1개의 탄소 원자가 메틸에 의해 임의로 치환된 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 포화 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 고리의 1개의 탄소 원자가 메틸에 의해 임의로 치환된 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 아제티디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 피롤리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 피페리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 아제티디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 피롤리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Z는 고리의 하나의 탄소 원자가 메틸로 치환된 피페리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 Q 및 Z는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 포화 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Q 및 Z는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환된다.
R1, R2, R3, R4, R4.a, R4.a.1, R4.b, R4.b.1, R5, R6, m, n, p, q, Q 및 Z의 임의의 각 정의는 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택된, 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01 내지 I-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01 내지 I-13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-14 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-14 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-02의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-03의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-04의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-05의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-06의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-07의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-08의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-09의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-10의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-11의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-12의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-13의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-14의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-15의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-16의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-17의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-18의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-19의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-01의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-02의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-03의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-04의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-05의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-06의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-07의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-08의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-09의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-10의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-11의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-12의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-13의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-14의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-15의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-16의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-17의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-18의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 실시예 I-19의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 뇌암, 유방암, 담도암, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 피부암, 식도 종양, 두경부 종양, 위장암, 담낭 종양, 신장암, 간암, 폐암 또는 전립선암을 비롯한 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 유방암, 방광암, 결장직장암, 위장관암, 식도암 또는 폐암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 폐의 암/종양/암종 예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)(편평세포암, 방추 세포암, 선암, 대세포 암종, 투명 세포 암종, 기관지폐포), 소세포 폐암(SCLC)(귀리 세포암, 중간세포암, 복합 귀리 세포 암)을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 NSCLC를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 외에 세포증식억제 및 세포독성 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 대사물질 및 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 야생형 및/또는 돌연변이체 HER2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 바람직하게는 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 엑손 20 돌연변이를 보유하는 HER2를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 야생형 및/또는 돌연변이체 HER2의 인산화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 HER2 엑손 20 돌연변이체의 인산화를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 야생형 및/또는 돌연변이체 HER2의 억제로부터 치료적 이점이 있는 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 엑손 20 돌연변이 단백질의 억제로부터 치료적 이점이 있는 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 야생형 및/또는 돌연변이체 HER2를 억제하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HER2 엑손 20 돌연변이체를 억제하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 과발현 및/또는 HER2 증폭을 갖는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 엑손 20 돌연변이체 암인 암의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 과발현, HER2 증폭 및/또는 HER2 엑손 20 돌연변이체 암이 뇌암, 유방암, 담도암, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 피부암, 식도 종양, 두경부 종양, 위장관암, 담낭종양, 신장암, 간암, 폐암, 전립선암으로부터 선택되는, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 하기의 것을 예로 들 수 있으나 이에 제한되지 않는 암, 종양 및 기타 증식성 질환이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다:
두경부의 암/종양/암종: 예를 들어, 비강, 부비동, 비인두, 구강(입술, 치은, 치조 융선, 구치후 삼각, 입 바닥, 혀, 경구개, 볼 점막 포함) 또는 구강인두(혓바닥, 편도, 편도 기둥, 연구개, 편도와, 인두벽 포함), 중이, 후두(상문상, 성문, 성문하, 성대 포함), 하인두, 침샘(작은 침샘 포함)의 종양/암종/암;
폐의 암/종양/암종: 예를 들어, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC)(편평 세포 암종, 방추 세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 투명 세포 암종, 기관지 폐포), 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC)(귀리 세포 암, 중간 세포 암, 복합 귀리 세포 암);
종격의 신생물: 예를 들어, 신경성 종양(신경섬유종, 신경집종, 악성 신경초종, 신경 육종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 부신경절종 포함), 생식 세포 종양(정상피종, 기형종, 비정상피종 포함), 흉선 종양(흉선종, 흉선 지방종, 흉선 암종, 흉선 유암종 포함), 중간엽 종양(섬유종, 섬유 육종, 지방종, 지방 육종, 점액종, 중피종, 평활근종, 평활근육종, 횡문근육종, 황색 육아종, 중간엽종, 혈관종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 림프관종, 림프관주위세포종, 림프관근종 포함);
위장(gastrointestinal: GI) 관의 암/종양/암종: 예를 들어, 식도, 위(위암), 췌장, 간 및 담도계(간세포 암종(epatocellular carcinoma: HCC), 예를 들어, 소아 HCC, 섬유층판성 HCC, 복합 HCC, 방추 세포 HCC, 투명 세포 HCC, 거대 세포 HCC, 암육종 HCC, 경화성 HCC; 간모세포종; 담관암종; 담관 세포 암종; 간 낭선암종, 혈관 육종(angiosarcoma), 혈관 내피종, 평활근육종, 악성 신경초종, 섬유 육종, 담관 종양 포함), 담낭, 간외 담관, 소장(십이지장, 공장, 회장 포함), 대장(맹장, 결장, 직장, 항문; 대장암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stroma tumor: GIST) 포함), 비뇨생식계(신장, 예를 들어, 신우, 신세포 암종(renal cell carcinoma: RCC), 신모세포종(윌름스 종양), 부신종, 그라비츠 종양; 요관; 방광, 예를 들어, 요막관 암, 요로상피 암; 요도, 예를 들어, 원위, 구막양부, 전립선성; 전립선(안드로겐 의존성, 안드로겐 비의존성, 거세 저항성, 호르몬 비의존성, 호르몬 불응성), 음경 포함)의 종양/암종/암;
고환의 암/종양/암종: 예를 들어, 정상피종, 비정상피종;
부인과 암/종양/암종: 예를 들어, 난소, 난관, 복막, 자궁 경부, 외음부, 질, 자궁체(자궁내막, 자궁저 포함)의 종양/암종/암;
유방의 암/종양/암종: 예를 들어, 유방 암종(침윤성 관, 콜로이드, 소엽 침습성, 관상, 선낭성, 유두상, 수질성, 점액성), 호르몬 수용체 양성 유방암(에스트로겐 수용체 양성 유방암, 프로게스테론 수용체 양성 유방암), HER2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유방의 파제트병;
내분비계의 암/종양/암종: 예를 들어, 내분비선의 종양/암종/암, 갑상선의 종양/암종/암(갑상선 암종/종양; 유두상, 여포성, 역형성, 수질성), 부갑상선의 종양/암종/암(부갑상선 암종/종양), 부신 피질의 종양/암종/암(부신 피질 암종/종양), 뇌하수체의 종양/암종/암(프로락틴종, 두개인두종 포함), 흉선, 부신, 송과선, 경동맥체, 섬 세포 종양, 부신경절, 췌장 내분비 종양(pancreatic endocrine tumor: PET; 비기능성 PET, PP종(PPoma), 가스트린종, 인슐린종, VIP종(VIPoma), 글루카곤종, 소마토스타틴종, GRF종(GRFoma), ACTH종(ACTHoma)), 카르시노이드 종양;
연조직의 육종: 예를 들어, 섬유 육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 혈관 육종(angiosarcoma), 림프관 육종, 카포시 육종, 사구 종양, 혈관주위세포종, 윤활막 육종, 건초의 거대 세포 종양, 흉막과 복막의 고립성 섬유성 종양, 미만성 중피종, 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 과립 세포 종양, 투명 세포 육종, 멜라닌 세포성 신경초종, 위장관의 자율신경 종양(plexosarcoma), 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경상피종, 골외성 유잉 육종, 부신경절종, 골외성 연골 육종, 골외성 골육종, 중간엽종, 포상 연부 육종, 상피모양 육종, 신외성 횡문성 종양, 결합조직 형성 소세포 종양;
뼈의 육종: 예를 들어, 골수종, 세망 세포 육종, 연골 육종(중심성, 말초성, 투명 세포, 중간엽 연골 육종 포함), 골육종(방골성, 골막성, 고등급 표면, 소세포, 방사선-유발성 골육종, 파제트 육종 포함), 유잉 종양, 악성 거대 세포 종양, 법랑종, (섬유성) 조직구종, 섬유 육종, 척삭종, 소원형세포 육종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 골연골종, 유골 골종, 골모세포종, 호산구성 육아종, 연골모세포종;
중피종: 예를 들어, 흉막 중피종, 복막 중피종;
피부의 암: 예를 들어, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 흑색종(피부성, 표재 확산성, 악성 흑자성, 말단 흑자성, 결절성, 안구내 흑색종 포함), 광선 각화증, 눈꺼풀 암;
중추 신경계 및 뇌의 신생물: 예를 들어, 성상세포종(대뇌, 소뇌, 미만성, 원섬유성, 역형성, 모양세포성, 원형질성, 팽대세포성), 교모세포종, 신경교종, 핍지교종, 핍지교성상세포종, 뇌실막세포종, 뇌실막모세포종, 맥락얼기 종양, 수모세포종, 수막종, 신경초종, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관주위세포종, 신경종, 신경절신경종, 신경모세포종, 망막모세포종, 신경집종(예를 들어, 청각), 척추 종양;
림프종 및 백혈병: 예를 들어, B-세포 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma: NHL)(소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma: SLL), 림프형질세포모양 림프종 림프종(lymphoplasmacytoid lymphoma: LPL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 미만성 대세포 림프종(diffuse large cell lymphoma: DLCL), 버킷 림프종(Burkitt´s lymphoma: BL) 포함), T-세포 비호지킨 림프종(역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL), 성인 T-세포 백혈병/림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma: ATLL), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL), 말초 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: PTCL) 포함), 림프아구성 T-세포 림프종(lymphoblastic T-cell lymphoma: T-LBL), 성인 T-세포 림프종, 림프아구성 B-세포 림프종(lymphoblastic B-cell lymphoma: B-LBL), 면역세포종, 만성 B-세포 림프구성 백혈병(chronic B-cell lymphocytic leukemia: BchlorineL), 만성 T-세포 림프구성 백혈병(chronic T-cell lymphocytic leukemia: TchlorineL) B-세포 소림프구성 림프종(B-cell small lymphocytic lymphoma: B-SLL), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTLC), 원발성 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma: PCNSL), 면역모세포종, 호지킨병(Hodgkin's disease: HD)(결절성 림프구 우세형 HD(nodular lymphocyte predominance HD: NLPHD), 결절 경화형 HD(nodular sclerosis HD: NSHD), 혼합 세포형 HD(mixed-cellularity HD: MCHD), 림프구-풍부 클래식형 HD, 림프구-고갈형 HD(lymphocyte-depleted HD: LDHD 포함), 거대 과립 림프구 백혈병(large granular lymphocyte leukemia: LGL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 급성 골수성/골수모양 백혈병(acute myelogenous/myeloid leukemia: AML), 급성 림프성/림프아구성 백혈병(acute lymphatic/lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia: APL), 만성 림프구성/림프성 백혈병(chronic lymphocytic/lymphatic leukemia: CLL), 전림프구성 백혈병(prolymphocytic leukemia: PLL), 모발상 세포 백혈병, 만성 골수성/골수모양 백혈병(chronic myelogenous/myeloid leukemia: CML), 골수종, 형질세포종, 다발성 골수종(multiple myeloma: MM), 형질세포종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML);
불명확한 원발 부위(unknown primary site: CUP)의 암.
체내의 특정 위치/기원을 특징으로 하는 상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 원발성 종양과 이로부터 유도되는 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 이들의 병리조직학적 분류에 의해 추가로 구별될 수 있다:
상피암, 예를 들어, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC)(제자리 암종, 표면 침습성, 사마귀모양 암종, 가성 육종, 역형성, 전이 세포, 림프상피), 선암종(adenocarcinoma: AC)(고분화, 점액성, 유두상, 다형성 거대 세포, 관, 소세포, 반지 세포, 방추 세포, 투명 세포, 귀리 세포, 콜로이드, 선편평, 점막표피모양, 선양 낭성), 점액성 낭선암종, 세엽 세포 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 신경 내분비 종양(소세포 암종, 부신경절종, 유암종); 종양세포성 암종;
비상피암, 예를 들어, 육종(섬유 육종, 연골 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 헤르만기오육종(hemangiosarcoma), 거대 세포 육종, 림프육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 혈관육종(angiosarcoma), 림프관 육종, 신경섬유 육종), 림프종, 흑색종, 생식 세포 종양, 혈액학적 신생물, 혼합 및 미분화 암종.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 화합물은 세포증식억제 및/또는 세포독성 활성 물질 및/또는 방사선 요법 및/또는 면역요법과 조합하여 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 세포증식억제 및/또는 세포독성 활성 물질 및/또는 방사선 요법 및/또는 면역요법의 조합에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포증식억제 및/또는 세포독성 활성 물질 및/또는 방사선 요법 및/또는 면역요법 및/또는 표적 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 예를 들어 세포 증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 면역 조절제/관문 억제제 등과 같은 최신 또는 치료 표준 화합물과 같은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 약리학적 활성 물질에는 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 아미노글루테티마이드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오타이드), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄), LHRH 제제 및 길항제(예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 성장 인자 및/또는 이의 대응 수용체(예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor: PDGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF), 인슐린-유사 성장 인자(insuline-like growth factor: IGF), 인간 표피 성장 인자(human epidermal growth factor: HER, 예를 들어, HER2, HER3, HER4) 및 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor: HGF)와 같은 성장 인자 및/또는 이의 대응 수용체)의 억제제(억제제는, 예를 들어, (항-)성장 인자 항체, (항-)성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 세툭시맙, 제피티닙, 아파티닙, 닌테다닙, 이마티닙, 라파티닙, 보수티닙, 베바시주맙, 패르투주맙 및 트라스투주맙이다); 항대사물질(예를 들어, 항폴린산제, 예컨대 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실(5불소U), 리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드 유사체, 카페시타빈 및 젬시타빈, 퓨린 및 아데노신 유사체, 예컨대 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 사이타라빈(ara C), 플루다라빈); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 독실(페길화된 리포솜 독소루비신 하이드로클로라이드), 마이오세트(비-페길화된 리포솜 독소루비신), 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴); 알킬화제(예를 들어, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열제(예를 들어, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 및 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산); 혈관형성 억제제(예를 들어, 타스퀴니모드), 튜블린 억제제; DNA 합성 억제제, PARP 억제제, 토포아이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 에토포포스, 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론과 같은 에피포도필로톡신), 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, PDK 1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK의 억제제, 오로라 키나제 억제제), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, PTK2/FAK 억제제), 단백질 단백질 상호 작용 억제제(예를 들어, IAP 활성제, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK 억제제, ERK 억제제, KRAS 억제제(예를 들어, KRAS G12C 억제제), 신호전달 경로 억제제(예를 들어, SOS1 억제제), FLT3 억제제, BRD4 억제제, IGF-1R 억제제, TRAILR2 작용제, Bcl-xL 억제제, Bcl-2 억제제, Bcl-2/Bcl-xL 억제제, ErbB 수용체 억제제, BCR-ABL 억제제, ABL 억제제, Src 억제제, 라파마이신 유사체(예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스), 안드로겐 합성 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, DNMT 억제제, HDAC 억제제, ANG1/2 억제제, CYP17 억제제, 방사성 의약품, 프로테아좀 억제제, 면역 관문 억제제(예를 들어, CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3, 및 TIM3 결합 분자/면역글로불린, 예컨대 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙)와 같은 면역치료제, ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성) 인핸서(예를 들어, 항-CD33 항체, 항-CD37 항체, 항-CD20 항체), T-세포 결합제(예를 들어, 이중특이성 T-세포 결합제(BiTEs®), 예를 들면 CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19 등), PSMA x CD3), 종양 백신 및 다양한 화학요법제, 예컨대 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 적어도 하나의 다른 세포증식억제 및/또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키제, 용액제, 특히 주사용(s.c., i.v., i.m.) 및 주입용 (주사형) 용액 - 엘릭시르, 시럽, 샤셰, 에멀젼, 흡입제 또는 분산성 분말을 포함한다.
적합한 정제는 예를 들어 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 얻을 수 있다.
하루 동안 적용가능한 화학식 (I)의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 1000 mg이다.
정맥내 사용을 위한 투여량은 상이한 주입 속도로 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 상이한 주입 속도로 5 mg 내지 500 mg이다.
그러나, 때때로 체중, 연령, 투여 경로, 질환의 중증도, 약물에 대한 개별 반응, 제형의 특성 및 약물이 투여되는 투여 시간 또는 간격(하루에 한 번 또는 다수 용량으로 연속적 또는 간헐적 치료)에 따라 지정된 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 어떤 경우에는 위에 주어진 최소 용량보다 적게 사용하는 것으로 충분할 수 있지만 다른 경우에는 상한선을 초과해야 할 수도 있다. 많은 양을 투여할 때는 하루에 걸쳐 수회 소용량으로 나누어 투여하는 것이 권장된다.
일반 정의
본원에서 달리 정의되지 않는 용어는 본 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자들에게 자명한 의미를 가져야 한다. 다만, 본원에서 달리 언급되지 않으면 다음 용어들은 명시된 의미를 가지며 다음 관례를 따른다.
하기에 정의된 기, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 보통 기 앞에 명시되며, 예를 들어 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다.
OH, NH2, S(O), S(O)2, CN(시아노), COOH, CF3, CH3, CCH, OCH3 등과 같은 기에서, 당업자는 기 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태와 화학식으로 표시되는 경우 불일치하면 화학식이 우선한다. 별표는 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에 사용될 수 있다.
치환기의 원자에 대한 셈은 코어 또는 치환기가 부착된 기에 가장 가까운 원자에서 시작한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다. 바람직하게는, 할로겐은 불소 및/또는 염소를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 3 내지 14개의 고리 원자로 구성되고, N, O 또는 S(O)r로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 고리의 일부가 아닌 방향족 고리 시스템을 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리사이클릭-고리 시스템을 의미하며, 여기서, r은 0, 1 또는 2이다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태는 임의의 원자에 공유 결합을 통해 선택적으로 부착되기 때문에 라디칼로 표시되지 않은 다음의 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
위에 주어진 많은 용어들은 화학식 또는 기의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며 각 경우 서로 독립적으로 위에 주어진 의미 중 하나를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 조건으로 지정된 기에서 선택된 것으로 대체됨을 의미한다.
달리 특정되지 않으면, 본원 명세서 및 청구범위에서 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세메이트뿐 아니라 상이한 비율의 별개 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 예컨대 자유 화합물의 수화물 과 같은 이들의 용매화물을 망라한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성질체는 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물을 분리하고, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하고/거나, 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어 라세미 형태의 분할 또는 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터 출발하고/거나 키랄 시약을 사용하는 합성에 의한 것과 같이 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들어 공지된 방법으로 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리에 의해 (예를 들어 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄 시약, 예컨대 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 키랄 정지상에서 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 적절한 분할제를 사용한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 라세미 화합물의 부분입체이성질체 염의 형성, 염의 후속 분할 및 염으로부터 목적 화합물의 방출에 의해, 또는 광학 활성 키랄 보조 시약으로 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속 부분입체이성질체 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해, 또는 라세미체의 동역학적 분할(예를 들면, 효소 분할)에 의해; 적합한 조건 하에서 거울상이성질체 결정 집단으로부터 거울상선택적 결정화에 의해, 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재 하에 적합한 용매로부터 (분획) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
"약학적으로 허용되는"이란 문구는 본원에서 전문의의 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 유익/위험비에 알맞는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 가리키기 위해 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만들어 변형된 개시된 화합물의 유도체를 가리킨다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
예를 들어, 상기 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 젠티신산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 가지는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 등의 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염) 또한 본 발명의 일부로 포함된다.
기 또는 치환기는 보통 해당 기가 지정된(예를 들어, Ra, Rb 등) 다수의 대체 기/치환기 중에서 선택된다. 이러한 기가 분자의 상이한 부분에서 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 반복적으로 사용되는 경우, 다양한 사용은 서로 완전히 독립적인 것으로 간주되어야 하는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 질병의 증상을 제거할 수 있거나 이러한 증상을 예방 또는 완화할 수 있거나 치료받는 환자의 생존을 연장하는 물질의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 그 자체는 활성이 아니지만(즉, 비활성 전구체), (i) 체 내에서 대사 과정을 거쳐 사용 가능한 형태 또는 활성 형태로 전환되는 효과를 발휘하는 비활성 형태의 약물, 또는 (ii) 약리학적 활성 대사 산물을 생성하는 물질을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 약간의 생체 변형을 겪는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체, 담체 또는 전구체를 의미한다. 이러한 전구약물은 대사적으로 절단될 수 있거나 달리 전환 가능한 기를 가지며, 예를 들어 티오에테르 기의 경우에서와 같이 혈액에서의 가수분해 또는 산화를 통한 활성화에 의해 모 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 급속하게 변형된다. 가장 일반적인 전구약물은 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 전구약물은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용 및 순응도, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 지속 시간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형(예: 증가된 수용성) 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 자체는 생물학적 활성이 약하거나 전혀 없으며 일반적인 조건에서 안정적이다. 전구약물은 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987](이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨)에 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 의도된 용도에 효과적인, 인간 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 전구약물뿐 아니라 가능한 경우 즈비터 이온 형태를 의미한다
본원에 사용된 용어 "EGFR 야생형에 비해 선택적인 화합물"은 EGFR에 비해 HER2에 대해 더 높은 효능을 나타내는 화합물을 지칭하며, 여기서 화합물의 효능은 이후 기술된 바와 같은 BA/F3 증식 분석 또는 종양 세포주 증식 분석과 같은 생물학적 분석에서 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "EGFR 야생형 회피" 또는 "EGFR 야생형 회피 활성"은 예를 들어, 실시예 I-01 내지 I-19의 효능 범위에서의 화합물의 낮은 EGFR 야생형 효능을 지칭하며, 이는 이후 기재된 바와 같은 BA/F3 증식 분석 또는 종양 세포주 증식 분석과 같은 생물학적 분석에서 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "HER2 증폭을 갖는 암"은 암세포가 ERBB2의 2 초과 유전자 카피를 나타내는 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "HER2 과발현을 갖는 암"은 암의 세포가 면역조직화학 및/또는 ERBB2 메신저 RNA를 분석하는 방법에 의해 검출가능한 수준으로 HER2를 발현하는 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "돌연변이 HER2"는 돌연변이 HER2 단백질 및 적합(concordant) 돌연변이 DNA 변이체를 지칭하는 반면, 본원에 사용된 "HER2 엑손 20 돌연변이체"는 HER2 엑손 20 돌연변이 단백질 및 적합 돌연변이 DNA 변이체를 지칭한다.
용어 "HER2-돌연변이 암" 또는 "HER2 돌연변이를 갖는 암"은 암 또는 종양 세포가 표 1 및 표 2에 열거된 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 HER2 돌연변이(들)를 보유하는 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "HER2 엑손 20 돌연변이를 갖는 암" 또는 "HER2 엑손 20 돌연변이 암"은 암 또는 종양 세포가 표 1에 열거된 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 HER2 엑손 20 돌연변이를 보유하는 암을 지칭한다.
ERBB2(HER2) 엑손 20은 키나제 도메인의 일부를 인코딩하고 아미노산 769에서 835까지이다. 이 영역 내의 모든 돌연변이, 삽입, 복제 또는 결실은 표 1에 나열된 돌연변이를 포함하는 엑손 20 돌연변이로 정의된다. 또한, 발암성 HER2 돌연변이는 표 2에 나열된 돌연변이를 포함하여 엑손 20 외부에 존재한다.
ERBB2(HER2) 엑손 20 돌연변이("p."는 HER2 단백질을 나타냄)
p.A772_G773insMMAY
p.Y772_A775_dup (YVMA)
p.A775_G776insYVMA
p.Y772insYVMA
p.M774delinsWLV
p.A775_G776insSVMA
p.A775_G776insVVMA
p.A775_G776insYVMS
p.A775_G776insC
p.A776_delinsVC
p.A776_delinsLC
p.A776_delinsVV
p.A776_delinsAVGC
p.A776_delinsIC
p.A776_V777delinsCVC
p.V777_insE
p.G778_P780dup (GSP)
대체 HER2 돌연변이("p."는 HER2 단백질을 나타냄)
p.S310F
p.R678Q
p.L755S
p.S310Y
p.V842I
p.D769Y
p.D769H
p.R103Q
p.G1056S
p.I767M
p.L869R
p.L869R
p.T733I
p.T862A
p.V697L
p.R929W
p.D277H
p.D277Y
p.G660D
약어 목록
APCI 대기압 화학 이온화
aq. 수성
Boc tert-부틸옥시카보닐
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
ES 전자분무
ESI 전자분무 이온화
FBS 태아 소 혈청
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
min 분
MS 질량분석기
MSD 질량 선택 검출기
RP 역상
sat. 포화
tert 3차
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tRet. 체류 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예로서 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다:
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반사항
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 특히 실험 섹션에 기술된 바와 같이 하기에 보다 완전하게 설명된 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 일부 경우에는 반응 단계를 수행하는 순서가 다를 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 본원에서 상세하게 설명되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기 반응식을 연구하는 당업자에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 비슷하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체의 임의의 작용기는 통상적인 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호기는 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내 적절한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
일반 반응식 및 합성 경로 요약
Figure pct00019
반응식 1. 화합물 C의 합성
본 발명에 따른 화합물 C는 상업적으로 입수가능한 파라-플루오로니트로벤젠 (A) 및 알코올로부터 출발하여 합성될 수 있으며, 치환 반응 및 후속적인 니트로기의 환원으로 반응하여 상응하는 아민 C를 생성한다(예를 들어 Ishikawa et al., J. Med. Chem. 2011, 54 (23), 8030-8050; McDaniel et al., J. Med. Chem. 2017, 60 (20), 8369-8384 참조).
Figure pct00020
반응식 2. 화합물 F-01 - F-04의 합성을 위한 일반 경로 1
Figure pct00021
반응식 3. 화합물 F-01 - F-19의 합성을 위한 일반 경로 2
본 발명에 따른 화합물 F는 화합물 D로부터 일반 경로 1에 따라 합성될 수 있다(예를 들어, Wang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26 (11), 2589-2593, Wan et al., Org. Lett. 2006, 8, 11, 2425-2428 참조). 대안적으로, 본 발명에 따른 화합물 F는 관련 아닐린으로 치환된 화합물 G로부터 일반 경로 2에 따라 합성될 수 있다(예를 들어, Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26 (11), 2589-2593, Wan et al., Org. Lett. 2006, 8, 11, 2425-2428 참조). 알킬설파이드 H는 설폭사이드 J 또는 설폰으로 산화되고 치환 또는 비치환된 아민으로 치환된다(예를 들어, Del Bello et al., Bioorg. Med. Chem. 2015, 23 (17), 5725-5733 참조).
반응식 4a. 화합물 I-01 - I-13의 합성
Figure pct00022
반응식 4b. 화합물 I-14 - I-19의 합성
Figure pct00023
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 Boc-보호된 치환 또는 비치환 아민을 탈보호한 후 아크릴로일 클로라이드 또는 아크릴로일 무수물과 반응시켜 화합물 F로부터 합성될 수 있다(예를 들어 Zhang et al., Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 417-432 참조).
달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 화학 실험실에서 일반적으로 사용되는 방법을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 장치에서 수행된다. 공기 및/또는 습기에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 저장되고 상응하는 반응 및 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에 수행된다.
본 발명에 따른 화합물은 소프트웨어 AutoNom(Beilstein) 또는 MarvinSketch(ChemAxon, 제품 버전 17.24.3)를 사용하여 CAS 규칙에 따라 명명된다. 화합물이 구조식과 명명법으로 표시될 경우 상충되면 구조식이 우선한다.
화학식 (I)의 실시예 화합물, I-01 내지 I-19, 및 중간체는 하기 기재된 합성 방법에 의해 제조되며, 여기서 일반식의 치환기는 상기에 주어진 의미를 갖는다. 이들 방법은 본 발명의 대상 및 이들 실시예에 청구된 화합물의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것으로 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기술되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수할 수 있거나, 이들의 합성이 선행 기술에 기술되어 있거나, 이들은 공지된 선행 기술 화합물 또는 본원에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있으며, 즉, 이들 화합물을 합성하는 것은 유기 화학자의 기술 범위 내에 있다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
크로마토그래피
박층 크로마토그래피는 Merck사에서 제조한 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 유리 상에 기성품 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행된다.
실시예 화합물의 분취용 고압 크로마토그래피(RP HPLC)는 Waters (명칭: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm 또는 SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50　x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm) 및 YMC (명칭: Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm) 제품인 컬럼이 있는 Agilent 또는 Gilson 시스템에서 수행된다.
H2O/아세토니트릴의 다양한 구배를 사용하여 화합물을 용출한다. Agilent 시스템의 경우 5% 산성 개질제 (20 mL HCOOH에서 1 L H2O/아세토니트릴(1/1)까지)가 물에 첨가된다 (산성 조건). Gilson 시스템의 경우 0.1% HCOOH가 물에 첨가된다.
Agilent 시스템 H2O/아세토니트릴 구배에 대한 염기성 조건에서의 크로마토그래피의 경우, 5% 염기성 개질제가 수성 용리제 (1 L 수성 용리제에 대해 50 g NH4HCO3 + 50 mL NH3 (H2O 중 25%) + H2O)에 첨가된다. Gilson 시스템의 경우 수성 용리제는 H2O로 1 L까지 보충된 5 mL NH4HCO3 용액 (1 L H2O 중 158 g) 및 2 mL NH3 (H2O 중 28%)로 구성된다.
사용된 HPLC-MS 컬럼은 Waters (XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm 또는 XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm 또는 Aquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50mm), YMC (Triart C18, 3.0 μm, 2.0 x 30　mm) 및 Phenomenex (Luna C18, 5.0　μm, 2.0 x 30 mm)이다.
HPLC-질량 분광법/UV-분광법
본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류 시간/MS-ESI+는 HPLC-MS 장치 (질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 얻었다. 주입 피크에서 용출하는 화합물의 체류 시간을 tRet. = 0.00으로 하였다.
방법 1
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES+APCI + 3000 V, Quadrupol, G6130)
MSD 신호 설정 Scan pos 150 - 750
컬럼 Waters; Part. No. 186003020; XBridge BEH C18, 3.5
μm, 30 x 2.1 mm 컬럼 또는 Waters; Part. No. 186006028; XBridge BEH C18 XP, 2.5 μm, 30 x 2.1 mm 컬럼
용리제 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 254 nm (대역폭 8, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 190 - 400 nm; 스텝: 2 nm
피크 폭 >0.0031 min (0.063 s) (80Hz)
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 1.4 mL/min
컬럼 온도 45　 ℃
구배 0.0 - 1.0 min 15% → 95% B
1.0 - 1.3 min 95% B
중지 시간: 1.3 min
방법 2
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000 V, Quadrupol, G6140)
MSD 신호 설정 Scan pos 150 - 750, 스캔 neg 150 - 750
컬럼 YMC; Part. No. TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 μm, 12 nm; 30 x 2.0 mm 컬럼
용리제 A: H2O + 0.11% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 254 nm (대역폭 10, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 190 - 400 nm; 스텝: 4 nm
피크 폭 > 0.005 min (0.1 s)
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 1.4 mL/min
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 min 15% → 100% B
1.0 - 1.1 min 100% B
중지 시간: 1.23 min
방법 3
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES+APCI +/- 4000 V, Quadrupol, G6130)
MSD 신호 설정 Scan pos 150 - 800, 스캔 neg 150 - 800
컬럼 Waters; Part. No. 186003020; XBridge BEH C18, 3.5
μm, 30 x 2.1 mm 컬럼 또는 Waters; Part. No.
186006028; XBridge BEH C18 XP, 2.5 μm, 30 x 2.1 mm 컬럼
용리제 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 254 nm (대역폭 8, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 190 - 400 nm; 스텝: 4 nm
피크 폭 >0.0031 min (0.063 s)
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 1.4 mL/min
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 min 15% → 95% B
1.0 - 1.3 min 95% B
중지 시간: 1.3 min
방법 4
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000 V, Quadrupol, G6140)
MSD 신호 설정 Scan pos 150 - 750
컬럼 YMC; Part. No. TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 μm, 12 nm; 30 x 2.0 mm 컬럼
용리제 A: H2O + 0,11% 포름산
B: MeCN + 0,1% 포름산 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 254 nm (대역폭 10, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 190 - 400 nm; 스텝: 4 nm
피크 폭 > 0.005 min (0.1 s)
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 1.4 mL/min
컬럼 온도 45　 ℃
구배 0.0 - 1.0 min 15% → 100% B
1.0 - 1.1 min 100% B
중지 시간: 1.23 min
방법 5
HPLC Agilent 1260 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000 V, Quadrupol, G6140)
MSD 신호 설정 Scan pos/neg 120 - 900 m/z
컬럼 Waters, Xbridge C18, 2.5 μm, 2.1x20 mm 컬럼
용리제 A: 20mM NH4HCO3/ NH3 pH 9
B: 아세토니트릴 HPLC 등급
검출 신호 315 nm (대역폭 170 nm, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 230 - 400 nm
피크 폭 <0.01 min
주입 5 μL 표준 주입
컬럼 온도 60 ℃
유량 1.00 mL/min
구배 0.00 - 1.50 min 10% → 95% B
1.50 - 2.00 min 95% B
2.00 - 2.10 min 95% → 10% B
방법 6
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V, Quadrupol, G6130B)
MSD 신호 설정 Scan pos/neg 150 - 750
컬럼 Waters, Part.No. 186003389, XBridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 컬럼
용리제 A: 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (대역폭 8, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 190 - 400 nm; slit: 4 nm
피크 폭 > 0.0031 min (0.063 s 응답 시간, 80Hz)
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 1.4 mL/min
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 min 15% → 95% B
1.0 - 1.1 min 95% B
중지 시간: 1.3 min
방법 7
HPLC Agilent 1100/1200 Series
MS Agilent LC/MSD SL
컬럼 Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm XP
용리제 A: H2O 중 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3;
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 MS: 포지티브 및 네거티브 모드
질량 범위 100 - 1200 m/z
유량 1.40 mL/min
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 min: 5% B → 100% B
1.00 - 1.37 min: 100% B
1.37 - 1.40 min: 100% B → 5% B
방법 8
HPLC Agilent RRLC
MS Agilent Technologies -6130 Quadrupole LC/MS
MSD 신호 설정 스캔 포지티브 70 - 1200, 스캔 네거티브 70 - 1200
컬럼 X-Bridge C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 μm
용리제 A: H2O 중 10 mM NH4HCO3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 UV 215/254 nm (대역폭 4, 기준 오프)
스펙트럼 범위: 200 - 400 nm; 스텝: 2 nm
피크 폭 > 0.1 min (2.0 s 응답 시간) (2.5Hz)
주입 바늘 세척으로 4.0 μL 주입
유량 2.0 mL/min
컬럼 온도 35 ℃
구배 0.0 - 0.2 min: 10% B
0.2 - 2.5 min: 10% → 75% B
2.5 - 3.0 min: 75% → 100% B
3.0 - 4.8 min: 100% B
4.8 - 5.0 min: 100% → 10%B
방법 9
HPLC Waters Acquity-UPLC-SQ Detector-2
컬럼 AQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
용리제 A: 아세토니트릴 중 0.07% 포름산
B: 물 중 0.07% 포름산
유량 0.6 mL/min
컬럼 온도 35 ℃
구배 0.0 - 0.3 min: 97% B
0.3 - 2.2 min: 97% → 2% B
2.2 - 4.5 min: 2% B
4.5 - 4.51 min: 2% → 97%B
방법 10
HPLC Thermo Scientific, Dionex Ultimate-3000
MS Thermo Scientific LCQ FLEET (Ion Trap)
MSD 신호 설정 ESI MODE, Scan pos & Neg 100 - 1500
컬럼 X-Bridge C18 2.5 μm, 4.6 x 50 mm
용리제 A: H2O 중 10 mM NH4HCO3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호 다이오드 어레이
스펙트럼 범위: 200 - 400 nm; 검출 신호: 215 & 254nm
유량 1.0 mL/min
컬럼 온도 35 ℃
구배 0.0 - 0.80 min: 5% B
0.80 - 4.0 min: 5% → 75% B
4.0 - 5.0 min: 75% → 98% B
5.0 - 6.80 min: 98% B
6.80 - 8.0 min: 98% → 5% B
방법 11
HPLC-MS Waters Acquity-Binary Solvent Manager-UPLC-SQ Detector-2
MSD 신호 설정 Scan pos & Neg 100 - 1500
컬럼 AQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
용리제 A: 아세토니트릴 중 0.07% 포름산
B: 물 중 0.07% 포름산
검출 신호 다이오드 어레이
스펙트럼 범위: 200 - 400 nm; 분할: 1.2 nm
주입 0.5 μL 표준 주입
유량 0.6 mL/min
컬럼 온도 35 ℃
구배 0.0 - 0.40 min: 97% B
0.40 - 2.50 min: 97% → 2% B
2.50 - 3.40 min: 2% B
3.40 - 3.50 min: 2% → 97% B
3.50 - 4.0 min: 97% B
화합물 C의 합성
Figure pct00024
B-01의 합성
DMF(5 mL) 중 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올(500 mg, 3.38 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(681 mg, 4.39 mmol) 및 탄산칼륨(1.16 g, 8.44 mmol)을 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다.
화합물 B-02 - B-09(표 1)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 1
Figure pct00025
Figure pct00026
C-01 및 C-05의 합성
방법 1 - C-01의 합성
에탄올(10 mL)/THF(10 mL) 중 B-01(950 mg, 3.35 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)를 수소 분위기(3 bar) 하에 18-25 ℃의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다.
화합물 C-03 및 C-06 - C-08(표 2)을 위에 표시된 절차와 유사하게 합성하였다.
방법 2 - C-05의 합성
B-05(250 mg, 0.81 mmol) 및 철(226 mg, 55.8 mmol)을 에탄올 및 포화 NH4Cl 수용액에 현탁시켰다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 18-25 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
화합물 C-02, C-04 및 C-09(표 2)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 2
Figure pct00027
Figure pct00028
화합물 F의 합성
일반 경로 1(반응식 2)에 따른 화합물 F의 합성
Figure pct00029
E-01의 합성
디옥산(4 mL) 중 6-메탄설피닐[1,3]디아지노[5,4-d]피리미딘-4-올 (6-메탄설피닐피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올, D, 211 mg, 1.00 mmol, WO9732880에 따라 제조됨) 및 tert-부틸-N-(피페리딘-4-일)카바메이트(246 mg, 1.20 mmol)를 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하였다.
화합물 E-02(표 3)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 3
Figure pct00030
F-03의 합성
무수 THF(4 mL) 중 E-01(200 mg, 0.55 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(441 mg, 0.83 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]엔덱-7-엔(126 mg, 0.83 mmol)을 18-25 ℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(1 mL) 중 C-03(205 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다.
화합물 F-04, F-06 및 F-12(표 6)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
일반 경로 2에 따른 화합물 F의 합성(반응식 3)
Figure pct00031
H-01의 합성
이소프로판올(10 mL) 중 8-클로로-2-(메틸티오)피리미도[5,4-d]피리미딘(500 mg, 1.97 mmol) 및 C-01(492 mg, 1.97 mmol)을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 생성물 H-01을 수득하였다.
화합물 H-02 - H-06(표 4)을 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다. 생성물은 또한 유기 용매와 수성 층 사이에 반응 혼합물을 분배하고, 유기층을 진공에서 환원시킨 다음, 조 생성물을 컬럼 정제함으로써 단리될 수 있다.
표 4
Figure pct00032
Figure pct00033
J-01의 합성
디클로로메탄(30 mL) 중 H-01(860 mg, 1.80 mmol)에 m-클로로퍼벤조산(77%, 444 mg, 1.98 mmol)을 5 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18-25 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)을 첨가하고 수성층을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Mg2SO4), 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물 J-01을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 J-02 - J-06(표 5)을 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 5
Figure pct00034
Figure pct00035
F-01의 합성
DMF(50 mL) 중 J-01(5.42 g, 9.74 mmol), tert-부틸-N-(피페리딘-4-일)카바메이트(2.39 g, 11.7 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민(2.51 g, 19.4 mmol)을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 F-02, F-05, F-07 - F-11 및 F-13 - F-19(표 6)을 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 6
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
I-01 - I-19의 합성
Figure pct00043
K-01의 합성
메탄올(30 mL) 및 무수 디클로로메탄(100 mL) 중의 F-01(5.66 g, 9.73 mmol)에 HCl(디옥산 중 4N, 22 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하였다.
화합물 K-02 -K-19(표 7)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 7
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
I-01의 합성
무수 디클로로메탄(2 mL) 중 K-01(168 mg, 0.15 mmol)에 아크릴로일 클로라이드(13 μL, 0.16 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(149 μL, 0.88 mmol)을 첨가하고 18-25 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC-MS로 정제하였다.
화합물 I-02 - I-19(표 8)를 상기 나타낸 절차와 유사하게 합성하였다.
표 8
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
생물학적 분석
Ba/F3 세포 모델 생성 및 증식 분석
Ba/F3 세포를 DSMZ(ACC300)에서 주문했으며 RPMI-1640(ATCC 30-2001) + 10% FBS + 10 ng/ml IL-3에서 37℃에서 5% CO2 대기 하에 성장시켰다. HER2 돌연변이체 및 EGFR WT를 보유한 플라스미드를 GeneScript에서 입수하였다. EGFR/HER2 의존성 Ba/F3 모델을 생성하기 위해, Ba/F3 세포를 EGFR WT, HER2 WT 또는 HER2 돌연변이체(YVMA)를 포함하는 벡터를 포함하는 레트로바이러스로 형질도입하였다. 백금-E 세포(Cell Biolabs)를 레트로바이러스 팩키징에 사용하였다. 레트로바이러스를 Ba/F3 세포에 첨가하였다. 감염 보장을 위해, 4 μg/mL 폴리브렌을 첨가하고 세포를 스핀(spin) 감염시켰다. 세포 분석기로 GFP 양성 세포를 측정하여 감염 효율을 확인하였다. 감염 효율이 10% 내지 20%인 세포를 추가로 배양하고 1 μg/mL로 퓨로마이신 선택을 시작하였다. 대조군으로 모 Ba/F3 세포를 사용하여 선택 상태를 평가하였다. 모 Ba/F3 세포 배양물이 죽으면 선택이 성공한 것으로 간주하였다. HER2 돌연변이의 형질전환 가능성을 평가하기 위해, 성장 배지에 더 이상 IL-3을 보충하지 않았다. 빈 벡터를 보유하는 Ba/F3 세포를 대조군으로 사용하였다. IL-3에서 EGF로의 전환을 EGF 리간드에 대해 의존성으로 알려진 EGFR WT를 발현하는 Ba/F3 세포에 대해 수행하였다. 실험을 수행하기 약 10일 전에 퓨로마이신을 제거하였다. 증식 분석(표 10 및 12의 데이터)을 위해, Ba/F3 세포를 성장 배지에서 5 × 103 세포/100 μL로 96웰 플레이트에 접종하였다. HP D3000 디지털 디스펜서를 사용하여 화합물을 첨가하였다. 모든 처리는 기술적 3 중복으로 수행하였다. 처리된 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 수행하고 다중표지 Plate Reader VICTOR X4를 사용하여 화학발광을 측정하였다. 원시 데이터를 Boehringer Ingelheim 독점 소프트웨어 MegaLab으로 보내 분석하였다(프로그램 PRISM, GraphPad Inc.에 기반한 곡선 피팅).
pEGFR 분석
이 분석은 Tyr1068에서 EGFR의 인산화를 정량화하고 HEK 세포에서 발현된 유전자도입 EGFR 야생형(WT) 단백질에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 데 사용된다.
인간 HEK 세포(ATCC CRL-1573)를 L-글루타민이 없고 비필수 아미노산 및 피루브산나트륨(EMEM Lonza BE12-662F) + 5 ml GlutaMax(Gibco 35050-038; L-알라닐-L-글루타민) + 5 ml 피루브산트륨(Gibco, 100 mM) + 10% FBS를 함유한 최소 필수 배지 이글, MEM 이글 EBSS에서 37℃에서 5% CO2 대기 하에 증식시키고, EGFR WT를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입하였다. 형질도입된 세포를 퓨로마이신을 사용하여 선택하였다. AlphaScreen Surefire pEGF Receptor(Tyr1068) 분석(PerkinElmer, TGRERS)을 사용하여 p-EGFR Tyr1068을 결정하였다. 분석을 위해, HEK EGFR WT 세포를 10% FBS가 포함된 MEM 배지에 시딩하였다. Echo 플랫폼을 사용하여 Greiner TC 384 플레이트의 각 웰에 60 nL 화합물 희석액을 첨가하였다. 이어서, 60 μL로 60,000 세포/웰을 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 원심분리 및 배지 상청액 제거 후, 프로테아제 억제제가 포함된 TGR/Perkin Elmer 키트로부터 1.6배 용해 완충액 20 μL을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 진탕(700 rpm)하면서 20-25 ℃의 온도에서 인큐베이션하였다. 원심분리 후, 4 μL의 용해물을 Proxiplate로 옮겼다. 5 μL의 수용체 믹스(결합된 반응 완충액 1 및 반응 완충액 2(TGRERS 분석 키트, PerkinElmer)에서 1:25로 희석된 활성화 완충액과 1:50의 단백질 A 수용체 비드 6760137, Perkin Elmer)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 진탕하고(1400 rpm) 어두운 곳에서 (20-25 ℃)의 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 희석 완충액(TGRERS 분석 키트, PerkinElmer)에서 1:50으로 희석된 3 μL의 공여자 믹스(AlphaScreen 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드(6760002, PerkinElmer)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 진탕하고(1400 rpm) 어두운 곳에서 (20-25 ℃)의 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 플레이트를 Envision 리더 플랫폼을 사용하여 분석하였다. 결과를 다음과 같은 방식으로 계산하였다: 시험 화합물 값과 음성 대조군(DMSO) 값의 비율을 계산하였다. 이들 값으로부터 4 매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 MEGASTAR IC50 애플리케이션으로 IC50 값을 계산하였다.
상기 세포 포스포-EGFR(pEGFR) 화합물 용량-반응 분석으로 EGFR WT를 발현하는 HEK 세포에서 Tyr1068에서 EGFR의 인산화를 정량하였다. 분석 결과를 IC50 값으로 나타내었다. 주어진 화합물에 대한 pEGFR IC50 값이 높을수록 EGFR WT 회피(sparing) 활성이 높다. 데이터를 표 9 및 11에 나타내었다.
pHER2(ERBB2) YVMA 분석
이 분석은 Tyr1221/1222에서 HER2 YVMA의 인산화를 정량화하고 독시사이클린 유도 발현 시스템을 사용하여 HEK 세포에서 발현된 형질도입 HER2 YVMA 단백질에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 데 사용된다.
인간 HEK 세포를 L-글루타민이 없고 비필수 아미노산과 피루브산나트륨(EMEM Lonza BE12-662F) + 5 mL GlutaMax(Gibco 35050-038, L-알라닐-L- 글루타민) + 5 mL 피루브산나트륨(Gibco, 100 mM) + 10% FBS를 함유한 최소 필수 배지 이글, MEM 이글 EBSS에서 37℃에서 5% CO2 대기 하에 증식시키고, HER2 YVMA를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입하였다. 형질도입된 세포를 퓨로마이신을 사용하여 선택하였다. AlphaScreen Surefire ErbB2(Tyr1221/1222) 분석(PerkinElmer, TGREB2S)을 사용하여 p-ERBB2 Tyr1221/1222를 결정하였다. 분석을 위해, HEK HER2 YVMA 세포를 10% FBS가 포함된 MEM 배지에 시딩하였다. 화합물 첨가 4시간 전에, 1 ㎍/mL 독시사이클린을 사용하여 HER2 YVMA 발현을 유도하였다. Echo 플랫폼을 사용하여 Greiner TC 384 플레이트의 각 웰에 60 nL 화합물 희석액을 첨가하였다. 이어서, 60 μL로 60,000 세포/웰을 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 원심분리 및 배지 상청액 제거 후, 프로테아제 억제제가 포함된 TGR/Perkin Elmer 키트로부터의 1.6배 용해 완충액 20 μL을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 진탕(700 rpm)하면서 20-25 ℃의 온도에서 인큐베이션하였다. 원심분리 후, 4 μL의 용해물을 Proxiplate로 옮겼다. 5 μL의 수용체 믹스(결합된 반응 완충액 1 및 반응 완충액 2(TGREB2S 분석 키트, PerkinElmer)에서 1:25로 희석된 활성화 완충액과 1:50의 단백질 A 수용체 비드 6760137, PerkinElmer)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 진탕하고(1400 rpm) 어둠 속에서 20-25 ℃의 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 희석 완충액(TGRERS 분석 키트, PerkinElmer)에서 1:50으로 희석된 3 μL의 공여자 믹스(AlphaScreen 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드(6760002, PerkinElmer)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 진탕하고(1400 rpm) 어두운 곳에서 20-25 ℃의 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 플레이트를 Envision 리더 플랫폼을 사용하여 분석하였다. 결과를 다음과 같은 방식으로 계산하였다: 시험 화합물 값과 음성 대조군(DMSO) 값의 비율을 계산하였다. 이들 값으로부터 4 매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 MEGASTAR IC50 애플리케이션으로 IC50 값을 계산하였다.
상기 세포 포스포-HER2 YVMA(p HER2 YVMA) 화합물 용량-반응 분석으로 HER2 YVMA를 발현하는 HEK 세포에서 Tyr1221/1222에서 HER2 YVMA의 인산화를 정량하였다. 분석 결과를 IC50 값으로 나타내었다. 주어진 화합물에 대해 보고된 pHER2 YVMA IC50 값이 낮을수록 HER2 YVMA 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과가 더 강하다. 데이터를 표 9 및 11에 나타내었다.
HER2 YVMA 종양 세포주 모델 생성 및 증식 분석
HER2 WT-의존성 NCI-H2170 세포를 (ATCC, CRL-5928)에서 주문하고 RPMI-1640(Gibco # A10491) ATCC-Formulation + 10% FCS에서 37℃에서 5% CO2 대기 하에 증식시켰다. 상동성 지향 게놈 공학을 사용하여 NCI-H2170 세포에서 게놈 HER2 유전자좌의 엑손 20에 YVMA를 인코딩하는 12개 뉴클레오티드 서열을 삽입하였다. 그 결과 HER2 p.A775_G776insYVMA를 나타내는, HER2 WT에서 HER2 YVMA 변이체로의 변경이 있었다. HER2 엑손 20 YVMA 삽입 변이체를 포함하는 DNA 주형을 GenScript에서 입수하였다. PCR 후 Sanger 시퀀싱을 사용하여 YVMA 아미노산 중복으로 이어지는 HER2 엑손 20에 12개 뉴클레오티드 삽입의 존재를 확인하였다.
증식 분석을 위해, NCI-H2170(HER2 야생형), NCI-H2170 HER2 YVMA 및 EGFR WT 의존성 A431 세포를 사용하였다. NCI-H2170 HER2 YVMA 또는 NCI-H2170 세포를 성장 배지(RPMI ATCC+ 10% FCS, + 페니실린/스트렙토마이신)에 750개 세포/60 μL로 96웰 플레이트에 시딩하였다. A431 세포(ATCC CRL-1555)(DMEM(Sigma #D6429) + 5 mL 피루브산나트륨 Gibco 11360-039)를 96웰 플레이트에 웰당 5000개 세포(200 μL)의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 플레이팅한 다음날 HP D3000 디지털 디스펜서를 사용하여 화합물을 첨가하였다. 모든 처리는 기술적 3 중복으로 수행되었다. 처리된 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 수행하고 다중표지 Plate Reader VICTOR X4를 사용하여 화학발광을 측정하였다. 원시 데이터를 Boehringer Ingelheim 독점 소프트웨어 MegaLab으로 보내 분석하였다(프로그램 PRISM, GraphPad Inc.에 기반한 곡선 피팅). 데이터를 표 10 및 12에 나타내었다.
표 9
Figure pct00056
표 10
Figure pct00057
표 11
Figure pct00058
Figure pct00059
표 12
Figure pct00060
약학적 제형의 예
성분 양
활성 물질 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리바닐피롤리돈 15 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
활성 물질을 분쇄하여 락토스 및 일부 옥수수 전분과 함께 혼합하였다. 혼합물을 체질한 다음, 폴리비닐피롤리돈 용액과 습식 과립화하였다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 함께 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 적합한 모양과 크기의 정제를 생성하였다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R1은 수소, -CH3, -CCH, -OCH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 하기 식 (i.1), (i.2), (i.3) 및 (i.4)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00062

    R4는 하기 R4.a 및 R4.b로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    여기서,
    Q는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴을 나타내고, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 1개의 N-원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴을 나타내고, 여기서 고리의 1개의 탄소 원자는 메틸에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 -H 또는 -CH3이고;
    R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -CH3, -CCH, -OCH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 -CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 -CCH인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 -OCH3인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, R1은 염소인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 불소인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 염소인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 R4.a 및 R4.b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R4.a는 R4.a.1
    Figure pct00065
    이고,
    여기서,
    R6은 -H 또는 -CH3이고,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R4.b는 R4.b.1
    Figure pct00066
    이고,
    여기서,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 또는 2인,
    화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 실시예 I-01 내지 I-19로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 적어도 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 뇌암, 유방암, 담도암, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 피부암, 식도 종양, 두경부 종양, 위장암, 담낭 종양, 신장암, 간암, 폐암 또는 전립선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 화학식 (I)의 화합물 외에 세포증식억제(cytostatic) 및 세포독성(cytotoxic) 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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