TW202206432A

TW202206432A - 作為ｈｅｒ２抑制劑之［１，３］二基［５，４－ｄ］嘧啶

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Publication number: TW202206432A
Application number: TW110112486A
Authority: TW
Inventors: 巴吉特維爾丁; 戴利奇伯塞; 哈拉德英傑爾哈德特; 朱利安富奇斯; 勞弗紐穆勒; 馬克彼得羅茨基; 德克沙恩; 瑪夏斯崔伍
Original assignee: 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date: 2020-04-24
Filing date: 2021-04-07
Publication date: 2022-02-16
Also published as: US20210332054A1; CN115485277B; CR20220537A; CN118307544A; CA3173602A1; US11608343B2; JP2023085489A; BR112022021514A2; JP2023512343A; MX2022013223A; DOP2022000189A; AU2021260721A1; KR20230005263A; PE20230827A1; WO2021213800A1; CL2022002579A1; ECSP22072777A; IL297490A; CN118307543A; JP7260723B2

Abstract

本發明係關於新[1,3]二𠯤基[5,4-d ]嘧啶及式(I) 之衍生物

其中基團R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義；其作為HER2及其突變體之抑制劑的用途；含有此類化合物之醫藥組合物；及其作為藥物，尤其作為用於治療及/或預防致癌疾病之藥劑的用途。

Description

作為HER2抑制劑之[1,3]二𠯤基[5,4-d]嘧啶

本發明係關於新[1,3]二𠯤基[5,4-d ]嘧啶及式(I) 之衍生物

ERBB跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)之家族由在發育期間實現基本功能之四個成員EGFR (ERBB1)、HER2 (Neu，ERBB2)、HER3 (ERBB3)及HER4 (ERBB4)組成(Citri等人, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2006, 7(7), 505-516; Hynes等人, Curr. Opin. Cell Biol., 2009, 21(2), 177-184; Wang, Z., Methods Mol. Biol., 2017, 1652, 3-35.)。在EGFR、HER3或HER4之胞外域與其各別配位體之結合及ERBB家族成員之後續同二聚化或異二聚化後，開始ERBB傳訊。未鑑別出配位體之HER2為其他ERBB成員之較佳二聚搭配物。一旦已形成活性配位體-受體複合物，EGFR、HER2、HER3或HER4之胞內酪胺酸激酶域藉由自磷酸化或轉磷酸化活化，且隨後引發訊號轉導級聯，最顯著地為接合促分裂原活化蛋白質(MAP)激酶及/或磷酸肌醇3-激酶(PI3K)路徑(Citri等人, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2006, 7(7), 505-516; Hynes等人, Curr. Opin. Cell Biol., 2009, 21(2), 177-184; Wang, Z., Methods Mol. Biol., 2017, 1652, 3-35)。

異常ERBB傳訊牽涉包括癌症或神經性疾病之若干病理生理學病況。在癌症中，ERBB傳訊經由突變過度活化，該等突變藉由促進二聚或將平衡轉換到激酶之活性構形異構物及/或經由擴增及後續的RTK之過度表現來使RTK呈現組成性活性。兩種致癌機制均增加ERBB傳訊之淨輸出，且藉此促進細胞存活、細胞生長及增殖(Arteaga等人, Cancer Cell, 2014, 25(3), 282-303)。

在廣泛多種人類惡性腫瘤中觀測到異常HER2傳訊。描述蛋白質之胞外、(近)膜及胞內區的致癌突變。總體而言，此等突變使HER2呈現組成性活性，從而推動癌症引發、腫瘤維持及生長(Connell等人, ESMO Open, 2017, 2(5), e000279)。類似地，HER2過度表現增加HER2傳訊，且成為包括乳癌、胃癌或肺癌之各種適應症的腫瘤轉化及腫瘤維持之基礎。

因此，對HER2致癌傳訊之干擾引起對腫瘤生長之抑制。靶向療法包括HER2定向抗體(包括曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab))、HER2定向抗體-藥物共軛物(曲妥珠單抗-DM1 (T-DM1，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)))及抑制HER2激酶域之小分子(阿法替尼(afatinib)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib))。

總而言之，由HER2致癌突變或HER2野生型過度表現(例如由於基因擴增)驅動之腫瘤可受益於HER2特異性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。總體而言，HER2更改影響至多6%至7%之所有人類癌症，且EGFR野生型保留酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor；TKI)可作為有效治療選項出現。

即使存在對EGFR野生型具有選擇性之HER2野生型抑制劑，諸如圖卡替尼(tucatinib)，此等抑制劑對攜載外顯子20突變之HER2不具有功效。其他選擇性野生型HER2抑制劑已揭示於先前技術文獻WO 2003/049740、WO 2007/059257、WO 2005/044302中。

HER2外顯子20突變構成產生增強之激酶活性的HER2功能獲得型突變之子集(Wang等人, Cancer Cell, 2006, 10(1), 25-38)。此增強之HER2激酶活性饋入至經由促進突變細胞之生長、增殖及存活來刺激腫瘤轉化的下游傳訊級聯中。

基因工程改造小鼠模型之研究已證實，NSCLC中最普遍的HER2外顯子20突變(4個胺基酸YVMA (p.A775_G776insYVMA)之重複)為所需的且足以驅動致癌生長(Perera等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106(2), 474-479)。HER2-YVMA表現之撤回與腫瘤縮小相關聯，從而表明HER2之此致癌變異體對於腫瘤維持為所需的(Perera等人, 2009)。另外，此研究證實，在小鼠模型中，pan-ERBB阻斷劑阿法替尼為活體內有效，且可干擾HER2-YVMA之致癌傳訊(Perera等人, 2009)。

NSCLC中HER2之致癌突變主要影響HER2之酪胺酸激酶域且聚集在ERBB2基因之外顯子20中(Stephens等人, Nature, 2004, 431(7008), 525-526)。估計2-4%之肺癌患者在HER2外顯子20中攜載活化突變。臨床上批准的靶向酪胺酸激酶抑制劑之ERBB對此等患者無效，此係因為其受EGFR野生型介導之劑量限制毒性限制。阿法替尼及其他pan-ERBB阻斷劑在HER2外顯子20突變之NSCLC患者中展示有限的功效，主要歸因於達至有效劑量之限制。特定言之，EGFR野生型介導之毒性限制有效劑量。

艾力替尼(allitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、來那替尼、波齊替尼(poziotinib)及吡咯替尼(pyrotinib)為突變型HER2外顯子20之已知pan-ERBB抑制劑。突變型HER2外顯子20之其他抑制劑已揭示於先前技術文獻WO 2015/175632、WO 2015/195228、WO 2016/183278及WO 2019/046775中。

存在對於選擇性地靶向HER2外顯子20突變型蛋白質同時保留EGFR野生型以克服EGFR野生型介導之劑量限制毒性之缺點的化合物的高度未滿足的醫療需求。

已發現，本發明之化合物以正構及共價方式結合於野生型及突變型HER2外顯子20之酪胺酸激酶域，同時保留EGFR野生型，且充當野生型HER2及攜載外顯子20中之突變的突變型HER2之選擇性抑制劑。

本發明之目標為提供對EGFR野生型具有選擇性的突變型HER2外顯子20之新抑制劑。本發明之化合物充當HER2外顯子20之選擇性抑制劑，且與先前技術化合物相比，除對EGFR野生型具有高選擇性之外，亦展示改良之野生型EGFR保留功效概況。此外，本發明之一些化合物展示改良之藥物動力學及藥理學概況，諸如良好代謝穩定性。

本發明之化合物適用於預防及/或治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病及/或病況，尤其適用於治療及/或預防癌症。

本發明係關於新[1,3]二𠯤基[5,4-d ]嘧啶及式(I) 之衍生物

其中R¹ 係選自由氫、-CH₃ 、-CCH、-OCH₃ 及鹵素組成之群；R² 為氫或鹵素；R³ 係選自由式(i.1)、(i.2)、(i.3)及(i.4)組成之群；

R⁴ 係選自由R^4.a 及R^4.b 組成之群

其中 Q 表示含有1個N原子之4至6員雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代； Z 表示含有1個N原子之4至6員雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代； R⁵ 為H或CH₃ ；且R¹ 及R² 中之至少一者不為氫。

較佳實施例 在本發明之另一實施例中，R¹ 係選自由-CH₃ 、-CCH、-OCH₃ 及鹵素組成之群。

在本發明之另一實施例中，R¹ 係選自由-CH₃ 、-CCH、-OCH₃ 、氯及氟組成之群。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為-CH₃ 。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為-CCH。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為-OCH₃ 。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為氯。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為氟。

在本發明之另一實施例中，R¹ 為氫。

在本發明之另一實施例中，R² 係選自由氫、氟及氯組成之群。

在本發明之另一實施例中，R² 為氫。

在本發明之另一實施例中，R² 為鹵素。

在本發明之另一實施例中，R² 為氟或氯。

在本發明之另一實施例中，R² 為氟。

在本發明之另一實施例中，R² 為氯。

在本發明之另一實施例中，R³ 係選自由式(i.1)、(i.2)、(i.3)及(i.4)組成之群。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.1)或(i.3)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.2)或(i.4)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.1)或(i.2)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.1)或(i.4)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.2)或(i.3)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為由式(i.3)或(i.4)組成之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為式(i.1)之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為式(i.2)之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為式(i.3)之基團。

在本發明之另一實施例中，R³ 為式(i.4)之基團。

在本發明之另一實施例中，R⁴ 為R^4.a ，其中R^4.a 為

。

在本發明之另一實施例中，R^4.a 為R^4.a.1 ，其中R^4.a.1 為

。

在本發明之另一實施例中，R⁴ 為R^4.b ，其中R^4.b 為

。

在本發明之另一實施例中，R^4.b 為R^4.b.1 ，其中R^4.b.1 為

。

在本發明之另一實施例中，R⁵ 為H。

在本發明之另一實施例中，R⁵ 為CH₃ 。

在本發明之另一實施例中，R⁶ 為H。

在本發明之另一實施例中，R⁶ 為CH₃ 。

在本發明之另一實施例中，m為1。

在本發明之另一實施例中，m為2。

在本發明之另一實施例中，n為1。

在本發明之另一實施例中，n為2。

在本發明之另一實施例中，p為1。

在本發明之另一實施例中，p為2。

在本發明之另一實施例中，q為1。

在本發明之另一實施例中，q為2。

在本發明之另一實施例中，Q表示含有1個N原子之4至6員飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q表示含有1個N原子之4至6員部分不飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q表示吖呾基。

在本發明之另一實施例中，Q表示吡咯啶基。

在本發明之另一實施例中，Q表示哌啶基。

在本發明之另一實施例中，Q表示吖呾基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q表示吡咯啶基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q表示哌啶基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Z表示含有1個N原子之4至6員飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Z表示含有1個N原子之4至6員部分不飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Z表示吖呾基。

在本發明之另一實施例中，Z表示吡咯啶基。

在本發明之另一實施例中，Z表示哌啶基。

在本發明之另一實施例中，Z表示吖呾基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Z表示吡咯啶基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Z表示哌啶基，其中環之一個碳原子經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q及Z表示含有1個N原子之4至6員飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

在本發明之另一實施例中，Q及Z表示含有1個N原子之4至6員部分不飽和雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代。

R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R^4.a 、R^4.a.1 、R^4.b 、R^4.b.1 、R⁵ 、R⁶ 、m、n、p、q、Q及Z之定義中之任一者及每一者可彼此組合。

本發明之一較佳實施例為上述式(I) 化合物，其選自由實例I-01至I-19組成之群。

或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物，其選自由實例I-01至I-19組成之群。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由實例I-01至I-19組成之群。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物，其選自由實例I-01至I-13組成之群。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由實例I-01至I-13組成之群。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物，其選自由實例I-14至I-19組成之群。

本發明之另一較佳實施例為上述式(I) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，其選自由實例I-14至I-19組成之群。

本發明之另一較佳實施例為實例I-01之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-02之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-03之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-04之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-05之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-06之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-07之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-08之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-09之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-10之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-11之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-12之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-13之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-14之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-15之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-16之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-17之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-18之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-19之化合物。

本發明之另一較佳實施例為實例I-01之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-02之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-03之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-04之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-05之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-06之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-07之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-08之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-09之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-10之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-11之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-12之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-13之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-14之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-15之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-16之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-17之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-18之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一較佳實施例為實例I-19之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

本發明之另一實施例為式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。

本發明之另一實施例為式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有癌症之患者，該癌症包括腦癌、乳癌、膽道癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、皮膚癌、食道腫瘤、頭頸腫瘤、胃腸癌、膽囊腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。

本發明之另一實施例為式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有乳癌、膀胱癌、大腸直腸癌、胃腸癌、食道癌或肺癌之患者。

本發明之另一實施例為式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有肺之癌症/腫瘤/癌瘤的患者，例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌瘤、梭形細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌瘤、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡癌)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間細胞癌、複合性燕麥細胞癌)。

本發明之另一實施例為式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有NSCLC之患者。

本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，除式(I) 化合物以外，其包含選自由細胞生長抑及細胞毒性活性物質組成之群的醫藥活性化合物。

本發明進一步係關於式(I) 化合物之水合物、溶劑合物、同質多形體、代謝物及前藥。

在另一實施例中，本發明係關於一種式(I) 化合物之醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種抑制細胞中之野生型及/或突變型HER2的方法，其包含使細胞與式(I) 化合物接觸。在另一實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中攜載外顯子20突變之HER2的方法，其較佳包含使細胞與式(I) 化合物接觸。

在另一態樣中，本發明係關於一種抑制細胞中之野生型及/或突變型HER2之磷酸化的方法，其包含使細胞與式(I) 化合物接觸。在另一實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中之HER2外顯子20突變體之磷酸化的方法，其包含使細胞與式(I) 化合物接觸。

在另一態樣中，本發明係關於式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療及/或預防疾病及/或病況，其中對野生型及/或突變型HER2之抑制具有治療益處。在另一實施例中，本發明係關於式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療及/或預防疾病及/或病況，其中對HER2外顯子20突變型蛋白質之抑制具有治療益處。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制有需要之人類個體中之野生型及/或突變型HER2的方法中，該方法包含向個體投與治療有效量的式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係關於式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制有需要之人類個體中之HER2外顯子20突變體的方法中，該方法包含向個體投與治療有效量的式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。在另一實施例中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中癌症具有HER2過度表現及/或HER2擴增。在另一實施例中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中癌症為HER2外顯子20突變體癌症。在另一實施例中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中HER2過度表現、HER2擴增及/或HER2外顯子20突變體癌症係選自腦癌、乳癌、膽道癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、皮膚癌、食道腫瘤、頭頸腫瘤、胃腸癌、膽囊腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌及前列腺癌。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防上文所提及之疾病及病況的方法，該方法包含向人類投與治療有效量的式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病況。

在另一態樣中，本發明係關於式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病況的藥物。

此外，可用本發明之化合物治療以下癌症、腫瘤及其他增生性疾病，但不限於此：頭頸部之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、臼齒後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃體、扁桃體弓(tonsillar pilar)、軟齶、扁桃體窩(tonsillar fossa)、咽壁)、中耳、喉(包括上聲門、聲門、下聲門、聲帶)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)；肺之癌症/腫瘤/癌瘤：例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌瘤、梭狀細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌瘤、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡癌)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中等細胞癌、複合性燕麥細胞癌)；縱隔之贅瘤：例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性神經鞘瘤、神經肉瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺類癌)、間葉性腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮細胞瘤、淋巴管肌瘤)；胃腸(GI)道之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：食道、胃(胃癌)、胰臟、肝及膽道(包括肝細胞癌(HCC)，例如兒童HCC、纖維板層HCC、複合性HCC、梭狀細胞HCC、透明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母細胞瘤；膽管癌；膽管細胞癌瘤；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤、纖維肉瘤、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門；大腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST))、泌尿生殖系統(包括腎臟，例如腎盂、腎細胞癌瘤(RCC)、腎母細胞瘤(威耳姆士腫瘤(Wilms´ tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨腫瘤(Grawitz tumor)；輸尿管；膀胱，例如臍尿管癌、尿道上皮癌；尿道，例如遠端、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依賴性、雄激素非依賴性、去勢抗性、激素非依賴性、激素難治性)、陰莖)；睪丸之癌症/腫瘤/癌瘤：例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤；婦科癌症/腫瘤/癌瘤：例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、陰道、子宮體(包括子宮內膜、宮底)之腫瘤/癌瘤/癌症；乳房之癌症/腫瘤/癌瘤：例如乳癌(浸潤性乳腺管癌、膠質癌、小葉侵襲性癌、管癌、腺囊癌、乳頭狀癌、髓質癌、黏液癌)、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌、佩吉特氏乳房病(Paget´s disease of the breast)；內分泌系統之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：內分泌腺、甲狀腺(甲狀腺癌瘤/腫瘤；乳頭狀癌、濾泡性癌、退行性癌、髓質癌)、副甲狀腺(副甲狀腺癌瘤/腫瘤)、腎上腺皮層(腎上腺皮層癌瘤/腫瘤)、腦下腺(包括促乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果體腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET；非氟功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、體抑素瘤、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma))、類癌腫瘤；軟組織之肉瘤：例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi´s sarcoma)、血管球腫瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維腫瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性周邊神經外鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞腫瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞神經鞘瘤、神經叢肉瘤(plexosarcoma)、神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing´s sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤；骨骼之肉瘤：例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中心細胞軟骨肉瘤、周邊細胞軟骨肉瘤、透明細胞軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高惡性表面骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、放射線誘導之骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget´s sarcoma))、尤文氏腫瘤(Ewing´s tumor)、惡性巨細胞腫瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓形細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、軟骨母細胞瘤；間皮瘤：例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤；皮膚之癌症：例如基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、默克爾氏細胞癌瘤(Merkel´s cell carcinoma)、黑素瘤(包括皮膚黑素瘤、淺面擴散性黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、肢端雀斑痣性黑素瘤、結節狀黑素瘤、眼內黑素瘤)、光化性角化症、眼瞼癌；中樞神經系統及腦之贅瘤：例如星形細胞瘤(大腦星形細胞瘤、小腦星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、原生質星形細胞瘤、大圓形細胞性星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤、寡突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮細胞瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經瘤(例如，聽神經瘤)、脊髓腫瘤；淋巴瘤及白血病：例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt´s lymphoma；BL))、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴球性白血病(BchlorineL)、慢性T細胞淋巴球性白血病(TchlorineL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金式病(HD) (包括結節狀淋巴球為主型的HD (NLPHD)、結節狀硬化HD (NSHD)、混合細胞性HD (MCHD)、富含淋巴球之典型HD、耗乏淋巴球之HD (LDHD))、大顆粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性/淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性髓前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴性白血病(CLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)；原發部位未知之癌症(CUP)。

特徵在於其在體內之特定位置/起源之上文提及的所有癌症/腫瘤/癌瘤意欲包括原發性腫瘤及源自其之轉移性腫瘤兩者。

上文提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤可藉由其組織病理學分類而進一步區分：上皮癌症，例如鱗狀細胞癌瘤(SCC) (原位癌瘤、表面侵襲性癌瘤、疣狀癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、轉移細胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC) (分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、多形性巨細胞腺癌、乳腺管腺癌、小細胞腺癌、印戒細胞腺癌、梭狀細胞腺癌、透明細胞腺癌、燕麥細胞腺癌、膠質腺癌、腺鱗腺癌、黏液表皮樣腺癌、腺樣囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡細胞癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、神經內分泌腫瘤(小細胞癌瘤、副神經節瘤、類癌)；嗜酸性細胞癌瘤；非上皮癌症，例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑素瘤、生殖細胞腫瘤、血液贅瘤、混合性及未分化性癌瘤。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中與細胞生長抑及/或細胞毒性活性物質組合及/或與放射線療法及/或免疫療法組合投與該化合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與細胞生長抑制及/或細胞毒性活性物質的組合及/或與放射線療法及/或免疫療法之組合，其用於治療及/或預防癌症。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其中該方法包含與細胞生長抑制及/或細胞毒性活性物質組合及/或與放射線療法及/或免疫療法及/或靶向療法組合投與式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之化合物可獨立或與一種或若干種其他藥理活性物質組合使用，該等藥理活性物質諸如當前最新技術或標準護理化合物，諸如細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或免疫調節劑/檢查點抑制劑及類似者。

可與根據本發明之化合物組合投與的藥理活性物質包括(但不限於)：激素、激素類似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺麩精(aminoglutethimide)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、利妥唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide))、生長因子及/或其對應受體之抑制劑(諸如血小板衍生之生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝細胞生長因子(HGF)的生長因子及/或其對應受體)，抑制劑為例如(抗)生長因子抗體、(抗)生長因子受體抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如(例如)西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼、伯舒替尼(bosutinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗及曲妥珠單抗)；抗代謝物(例如，抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶類似物，諸如5氟尿嘧啶(5fluorineU)；核苷及去氧核苷類似物；卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)；嘌呤及腺苷類似物，諸如巰嘌呤、硫鳥嘌呤；克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)；阿糖胞苷(ara C)；氟達拉賓(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類藥物，諸如阿黴素(doxorubicin)、多希(doxil) (聚乙二醇化脂質鹽酸阿黴素、莫西特(myocet) (非聚乙二醇化脂質阿黴素)、道諾比星(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲黴素(streptozocin))；鉑衍生物(例如，順鉑(cisplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷化劑(例如，雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、黴法蘭(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲(諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替哌(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物鹼(Vinca alkaloid)，諸如(例如)長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞賓(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；血管生成抑制劑(例如，他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑、PARP抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、胺吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如，PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉激酶抑制劑(Aurora kinase inhibitors))、酪胺酸激酶抑制劑(例如，PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質交互作用抑制劑(例如，IAP活化劑、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)、傳訊路徑抑制劑(例如，SOS1抑制劑)、FLT3抑制劑、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)類似物(例如，依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、ANG1/2抑制劑、CYP17抑制劑、放射性藥品、蛋白酶體抑制劑、免疫治療劑(諸如免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3結合分子/免疫球蛋白，諸如(例如)伊派利單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab))、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)增強劑(例如，抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD20抗體)、T細胞接合子(例如，雙特異性T細胞接合子(BiTEs®)，如例如CD3 × BCMA、CD3 × CD33、CD3 × CD19、PSMA × CD3)、腫瘤疫苗及各種化學治療劑(諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、克羅德那特(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他細胞生長抑制及/或細胞毒性活性物質。

用於投與本發明之化合物之適合製劑對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液(特定言之，用於注射(s.c., i.v., i.m.)及輸注之溶液(注射劑))、酏劑、糖漿劑、藥囊、乳劑、吸入劑或可分散散劑。

可例如藉由將一或多種式(I) 化合物與已知賦形劑(例如，惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合的錠劑。

每天可適用的式(I) 化合物之劑量範圍通常為1 mg至2000 mg，較佳為10至1000 mg。

靜脈內使用之劑量在不同輸注速率的情況下為1 mg至1000 mg，較佳地在不同輸注速率的情況下為5 mg至500 mg。

然而，取決於體重、年齡、投與途徑、疾病之嚴重程度、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔(每天一劑或多劑之連續或間斷治療)，有時可能需要偏離指定量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下可超過上限。當投與較大量時，在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。

通用定義 未在本文中特定地定義之術語應被給與熟習此項技術者鑒於本發明及上下文將對其給與之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反地指定，否則以下術語具有所指示之含義且將遵守以下慣例。

星號可用於子式中以指示連接至如所定義之核心分子的鍵。

在下文定義之基團(group/radical)或部分中，通常在基團之前指定碳原子數目，例如C_1-6 烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基(alkyl group/radical)。

在如HO、NH₂ 、S(O)、S(O)₂ 、CN(氰基)、COOH、CF₃ 或類似者之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價看出基團與分子之連接點。

倘若以化學名稱及化學式形式描繪本發明之化合物，在有任何不一致的情況下，將以化學式為準。星號可用於子式中以指示連接至如所定義之核心分子的鍵。

取代基原子之記數始於最接近核心或取代基所連接之基團的原子。

術語「鹵素」表示氟、氯、溴及/或碘原子。

術語「雜環基 」或「雜環」意謂飽和或不飽和單環或多環環系統，其包括含有一或多個選自N、O或S(O)_r (其中r=0、1或2)之雜原子的芳環系統，該等雜原子由其中雜原子中無一者為芳環之部分的3至14個環原子組成。術語「雜環基」或「雜環」意欲包括所有可能的異構體形式。

因此，術語「雜環基」或「雜環」包括以下例示性結構，該等結構不描繪為基團，因為只要維持合適的價數，各形式視情況經由共價鍵連接至任何原子：

。

上文所給出術語中之多者可反覆用於定義化學式或基團，且在各情況下彼此獨立地具有上文所給出含義中之一者。

如本文所用，術語「經取代 」意謂指定原子上之任何一或多個氫經來自所指示基團的選擇置換，其限制條件為不超過指定原子的正常價，且取代基產生穩定的化合物。

除非特別指示，否則貫穿本說明書及所附申請專利範圍，給定之化學式或名稱應涵蓋其互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z 異構體等)及外消旋體，以及以不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或存在此類異構體及對映異構體之前述形式中之任一者之混合物，以及其溶劑合物，諸如游離化合物之水合物。

一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學純的起始材料及/或藉由立體選擇性合成來獲得實質上純的立體異構體。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉由合成，例如自光學活性起始材料開始及/或藉由使用對掌性試劑。

可經由於不對稱合成，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法(例如，藉由層析分離或結晶)分離之適當非對映異構化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)來製備本發明之對映異構性純的化合物或中間物。

此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備對映異構性純的化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物，或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後解析鹽及自鹽釋放所需化合物，或藉由用光學活性對掌性輔助試劑衍生化對應外消旋化合物，隨後進行非對映異構體分離及移除對掌性輔助基團，或藉由動力學解析外消旋體(例如，藉由酶解析)；藉由在適合條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶，或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(部分)結晶。

片語「醫藥學上可接受 」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽 」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似者。

舉例而言，此類鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足夠量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。

除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。

基團或取代基通常選自具有對應基團名稱(例如，R^a 、R^b 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複地使用此類基團來定義本發明化合物，則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。

如本文所使用，術語「治療有效量 」係指能夠避免疾病症狀或預防或緩解此等症狀，或延長經治療患者之存活期的一定數量之物質。

如本文所使用，術語「前藥」係指(i)藥物之非活性形式，其在體內代謝過程將其轉化為適用或活性形式之後發揮其作用，或(ii)儘管自身無活性但產生藥理學上活性代謝物的物質(亦即非活性前驅物)。

術語「前藥」或「前藥衍生物 」意謂母化合物或活性藥物物質之共價鍵結衍生物、載劑或前驅物，其在展現其藥理學作用之前經歷至少一些生物轉化。此類前藥具有可代謝裂解或以其他方式可轉化之基團，且例如藉由在血液中水解或藉由(如在硫醚基團之情況下)經由氧化而活化來在活體內快速轉化以得到母化合物。最常見前藥包括母化合物之酯及醯胺類似物。前藥經調配以實現改良化學穩定性、改良患者接受性及順應性、改良生物可用性、延長作用持續時間、改良器官選擇性、改良調配性(例如，增加水溶性)及/或降低副作用(例如，毒性)之目標。一般而言，前藥自身具有弱生物活性或不具有生物活性，且在普通條件下為穩定的。前藥可使用此項技術中已知之方法容易地由母化合物製備，諸如描述於A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard (編), Gordon & Breach, 1991, 特定言之第5章：「Design and Applications of Prodrugs」；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (編), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (編), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder等人(編), 第42卷, Academic Press, 1985，特定言之第309-396頁；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, M. Wolff (編), John Wiley & Sons, 1995, 特定言之第1卷及第172-178頁及第949-982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及V. Stella (編), Am. Chem. Soc., 1975；Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (編), Elsevier, 1987中之彼等方法，其各自以全文引用之方式併入本文中。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之前藥 」意謂本發明之化合物之前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況，與合理益處/風險比率相匹配，且有效用於其預定用途，以及在可能情況下呈兩性離子形式。

如本文所使用，術語「對 EGFR 野生型具有選擇性之化合物 」係指與EGFR相比，對HER2展現更高功效之化合物，其中化合物之功效可在諸如BA/F3增殖分析之生物分析或如下所描述之腫瘤細胞株增殖分析中測定。

如本文所使用，術語「保留 EGFR 野生型 」或「EGFR 野生型保留活性 」係指化合物之低EGFR野生型功效，其可在諸如BA/F3增殖分析之生物分析或如下所描述之腫瘤細胞株增殖分析中測定。

如本文所使用，術語「具有 HER2 擴增之癌症 」係指其中癌細胞展現超過2個ERBB2基因複本之癌症。

如本文所使用，術語「具有 HER2 過度表現之癌症 」係指其中癌症之細胞以可藉由免疫組織化學及/或分析ERBB2信使RNA之方法偵測到的水準表現HER2的癌症。

如本文所使用，術語「突變型 HER2 」或「攜載外顯子 20 突變之 HER2 」係指突變型HER2蛋白質及協調突變型DNA變體，而如本文所使用之「HER2 外顯子 20 突變體 」係指HER2外顯子20突變型蛋白質及協調突變型DNA變體。

術語「HER2- 突變體癌症 」或「具有 HER2 突變之癌症 」係指其中癌細胞或腫瘤細胞具有包括但不限於表1及表2中所列出之突變的一或多個HER2突變的癌症。

如本文所使用，術語「具有 HER2 外顯子 20 突變之癌症 」或「HER2 外顯子 20 突變體癌症 」係指其中癌細胞或腫瘤細胞具有包括但不限於表1中所列出之突變的至少一個HER2外顯子20突變的癌症。

ERBB2 (HER2)外顯子20編碼激酶域之一部分且範圍介於胺基酸769至835。將此區內之各突變、插入、複製或缺失定義為包括表1中所列出之突變的外顯子20突變。另外，致癌HER2突變存在於包括表2中所列出之突變的外顯子20外部。表 1. ERBB2 (HER2) 外顯子 20 突變 (「p」係指HER2蛋白質)

p.A772_G773insMMAY

p.Y772_A775_dup (YVMA)

p.A775_G776insYVMA

p.Y772insYVMA

p.M774delinsWLV

p.A775_G776insSVMA

p.A775_G776insVVMA

p.A775_G776insYVMS

p.A775_G776insC

p.A776_delinsVC

p.A776_delinsLC

p.A776_delinsVV

p.A776_delinsAVGC

p.A776_delinsIC

p.A776_V777delinsCVC

p.V777_insE

p.G778_P780dup (GSP)

表 2. 替代性 HER2 突變 (「p」係指HER2蛋白質)

p.S310F

p.R678Q

p.L755S

p.S310Y

p.V842I

p.D769Y

p.D769H

p.R103Q

p.G1056S

p.I767M

p.L869R

p.T733I

p.T862A

p.V697L

p.R929W

p.D277H

p.D277Y

p.G660D

縮寫之列表

APCI	大氣壓化學電離
aq.	水性
Boc	三級丁氧羰基
DMF	N,N -二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
ES	電噴霧
ESI	電噴霧電離
FBS	胎牛血清
h	小時
HPLC	高效液相層析
LC	液相層析
min	分鐘
MS	質譜法
MSD	質量選擇性偵測器
RP	反相
sat.	飽和
tert	三級
THF	四氫呋喃
TLC	薄層層析
t_Ret.	滯留時間
UPLC	超高效液相層析
UV	紫外線

本發明之特徵及優勢將自以下詳細實例變得顯而易見，其藉助於實例說明本發明之原理而不限定其範疇：

根據本發明之化合物之製備 概要

可使用熟習此項技術者已知且描述於有機合成文獻中之合成方法來獲得根據本發明之化合物及其中間物。較佳地，以與下文更充分解釋(特定言之如實驗部分中所描述)之製備方法類似的方式來獲得化合物。在一些情況下，進行反應步驟之次序可變化。亦可使用熟習此項技術者已知但在此處未詳細描述的反應方法之變型。

用於製備根據本發明之化合物的通用製程對於研究以下流程之熟習此項技術者將變得顯而易見。可藉由文獻或本文中所描述之方法製備或可以類似或相似方式來製備起始材料。可使用習知保護基來保護起始材料或中間物中之任何官能基。此等保護基可使用熟習此項技術者熟悉之方法在反應順序內之適合階段處再次裂解。

通用反應流程及合成途徑之概述

流程 1. 化合物 C 之合成 根據本發明之化合物C 可自市售的對氟硝基苯(A )及醇開始合成，其在取代反應及隨後的硝基還原反應中反應以得到對應胺C (參見例如Ishikawa等人, J. Med. Chem. 2011, 54 (23), 8030-8050; McDaniel等人, J. Med. Chem. 2017, 60 (20), 8369-8384)。

流程 2. 用於合成化合物 F-01 至 F-04 之通用途徑 1

流程 3. 用於合成化合物 F-05 至 F-19 之通用途徑 2 根據本發明之化合物F 可根據通用途徑1由化合物D 合成(參見例如Wang等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26 (11), 2589-2593, Wan等人, Org. Lett. 2006, 8, 11, 2425-2428)。替代地，根據本發明之化合物F 可根據通用途徑2由化合物G 合成，其經相關苯胺取代(參見例如Wang等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26 (11), 2589-2593, Wan等人, Org. Lett. 2006, 8, 11, 2425-2428)。將烷基硫化物H 氧化為亞碸J 或碸，且用經取代或未經取代之胺取代(參見例如Del Bello等人, Bioorg. Med. Chem. 2015, 23 (17), 5725-5733)。

流程 4a. 化合物 I-01 至 I-13 之合成

流程 4b. 化合物 I-14 至 I-19 之合成 根據本發明之式(I) 化合物可藉由去保護受Boc保護之經取代或未經取代之胺及隨後與丙烯醯氯或丙烯醯酐之反應由化合物F 合成(參見例如Zhang等人, Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 417-432)。

除非另外陳述，否則使用化學實驗室中常用之方法在商業上可獲得之裝置中進行所有反應。對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存在保護性氣體下，且與此對應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。

根據CAS規則使用軟體AutoNom (Beilstein)或MarvinSketch (ChemAxon，產品版本17.24.3)來命名根據本發明之化合物。若化合物由結構式及由其名稱表示，則在存在衝突之情況下，以結構式為準。

式(I) 、 I-01 至I-19 之實例化合物及中間物藉由下文描述之合成方法來製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不限制其主題及此等實例所主張之化合物之範疇。在未描述起始化合物之製備的情況下，其為商業上可獲得的或其合成描述於先前技術中或其可類似於已知先前技術化合物或本文所描述之方法來製備，亦即其在有機化學工作者合成此等化合物之技能內。文獻中所描述之物質可根據公開合成方法製備。

層析薄層層析法在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC板進行。

實例化合物之製備型高壓層析 (RP HPLC) 在具有由Waters (名稱：SunFire™ Prep C18，OBD™ 10 µm，50 × 150 mm或SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm，30 × 50 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 10 µm，50 × 150 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 5 µm，30 × 150 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 5 µm，30 × 50 mm)及YMC (名稱：Actus-Triart Prep C18，5 µm，30 × 50 mm)製造之管柱的Agilent或Gilson系統上進行。

不同梯度之H₂ O/乙腈用於溶離化合物。對於Agilent系統，將5%酸性改質劑(20 mL HCOOH至1 L H₂ O/乙腈(1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統，將0.1% HCOOH添加至水中。

對於Agilent系統在鹼性條件下之層析，使用H₂ O/乙腈梯度，將5%鹼性改質劑添加至水性溶離劑中(對於1 L水性溶離劑，50 g NH₄ HCO₃ + 50 mL NH₃ (25%於H₂ O中) + H₂ O)。對於Gilson系統，水性溶析液由5 mL NH₄ HCO₃ 溶液(158 g於1L H₂ O中)及2 mL NH₃ (28%於H₂ O中)組成，用H₂ O補充至1 L。

所使用之HPLC-MS 管柱來自Waters (XBridge^TM C18，2.5 µm，2.1 × 20 mm或XBridge^TM C18，2.5 µm，2.1 × 30 mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7 µm，2.1 × 50 mm)、YMC (Triart C18，3.0 µm，2.0 × 30 mm)及Phenomenex (Luna C18，5.0 µm，2.0 × 30 mm)。

HPLC- 質譜法 /UV- 光譜測定法 使用HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析)產生用於表徵根據本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI⁺ 。注射峰值處溶離之化合物給出滯留時間t_Ret. = 0.00。

方法1
HPLC	Agilent 1100/1200系統
MS	1200系列LC/MSD (MM-ES+APCI + 3000 V，Quadrupol, G6130)
MSD 訊號設置	掃描正150 – 750
管柱	Waters；零件編號186003020；XBridge BEH C18，3.5 µm，30 × 2.1 mm管柱，或Waters；零件編號186006028；XBridge BEH C18 XP，2.5 µm，30 × 2.1 mm管柱
溶離劑	5 mM NH₄ HCO₃ /18 mM NH₃ (pH = 9.2) B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	UV 254 nm (頻寬8，參考關閉)
光譜	範圍：190-400 nm；步長：2 nm
峰寬度	＞0.0031 min (0.063 s) (80 Hz)
注射	0.5 µL標準注射
流速	1.4 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B 1.0 - 1.3 min 95 % B 停止時間：1.3 min

方法2
HPLC	Agilent 1100/1200系統
MS	1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000 V，Quadrupol，G6140)
MSD 訊號設置	掃描正150 – 750，掃描負150 – 750
管柱	YMC；零件編號TA12S03-0302WT；Triart C18，3 µm，12 nm；30 × 2.0 mm管柱
溶離劑	A ：H₂ O + 0.11%甲酸B ：乙腈+ 0.1%甲酸(HPLC級)
偵測訊號	UV 254 nm (頻寬10，參考關閉)
光譜	範圍：190-400 nm；步長：4 nm
峰寬度	＞ 0.005 min (0.1 s)
注射	0.5 µL標準注射
流速	1.4 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.0 - 1.0 min 15 % à 100 % B 1.0 - 1.1 min 100 % B 停止時間：1.23 min

方法 3
HPLC	Agilent 1100/1200系統
MS	1200系列LC/MSD (MM-ES+APCI +/- 4000 V，Quadrupol，G6130)
MSD 訊號設置	掃描正150 – 800，掃描負150 – 800
管柱	Waters；零件編號186003020；XBridge BEH C18，3.5 µm，30 × 2.1 mm管柱，或Waters；零件編號186006028；XBridge BEH C18 XP，2.5 µm，30 × 2.1 mm管柱
溶離劑	5 mM NH₄ HCO₃ /18 mM NH₃ (pH = 9.2) B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	UV 254 nm (頻寬8，參考關閉)
光譜	範圍：190-400 nm；步長：4 nm
峰寬度	＞0.0031 min (0.063 s)
注射	0.5 µL標準注射
流速	1.4 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B 1.0 - 1.3 min 95 % B 停止時間：1.3 min

方法 4
HPLC	Agilent 1100/1200系統
MS	1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000 V，Quadrupol，G6140)
MSD 訊號設置	掃描正150 - 750
管柱	YMC；零件編號TA12S03-0302WT；Triart C18，3 µm，12 nm；30 × 2.0 mm管柱
溶離劑	A ：H₂ O + 0.11%甲酸B ：MeCN + 0.1%甲酸(HPLC級)
偵測訊號	UV 254 nm (頻寬10，參考關閉)
光譜	範圍：190-400 nm；步長：4 nm
峰寬度	＞ 0.005 min (0.1 s)
注射	0.5 µL標準注射
流速	1.4 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.0 - 1.0 min 15 % à 100 % B 1.0 - 1.1 min 100 % B 停止時間：1.23 min

方法 5
HPLC	Agilent 1260系統
MS	1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000 V，Quadrupol，G6140)
MSD 訊號設置	掃描正/負120 - 900m/z
管柱	Waters，Xbridge C18, 2.5 µm，2.1 × 20 mm管柱
溶離劑	A：20 mM NH₄ HCO₃ / NH₃ pH 9 B：乙腈HPLC級
偵測訊號	315 nm (頻寬170 nm，參考關閉)
光譜	範圍：230-400 nm
峰寬度	＜0.01 min
注射	5 µL標準注射
管柱溫度	60℃
流速	1.00 mL/min
梯度	0.00 - 1.50 min 10 % à 95 % B 1.50 - 2.00 min 95 % B 2.00 - 2.10 min 95 % à 10 % B

方法 6
HPLC	Agilent 1100/1200系統
MS	1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，Quadrupol, G6130B)
MSD 訊號設置	掃描正/負150 - 750
管柱	Waters，零件編號186003389，XBridge BEH C18，2.5 µm，2.1 × 30 mm管柱
溶離劑	A：5 mM NH₄ HCO₃ /18 mM NH₃ (pH = 9.2) B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	UV 254 nm，230 nm，214 nm (頻寬8，參考關閉)
光譜	範圍：190-400 nm；狹縫：4 nm
峰寬度	＞ 0.0031 min (0.063 s響應時間，80 Hz)
注射	0.5 µL標準注射
流速	1.4 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B 1.0 - 1.1 min 95 % B 停止時間：1.3 min

方法 7
HPLC	Agilent 1100/1200系列
MS	Agilent LC/MSD SL
管柱	Waters X-Bridge BEH C18，2.5 µm，2.1 × 30 mm XP
溶離劑	A：5 mM NH₄ HCO₃ /19 mM NH₃ /H₂ O；B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	MS：正模式及負模式
質量範圍	100 - 1200 m/z
流速	1.40 mL/min
管柱溫度	45℃
梯度	0.00 - 1.00 min：5 % B à 100 % B 1.00 - 1.37 min：100 % B 1.37 - 1.40 min：100 % B à 5 % B

方法 8
HPLC	Agilent RRLC
MS	Agilent Technologies -6130 Quadrupole LC/MS
MSD 訊號設置	掃描正70-1200，掃描負70-1200
管柱	X-Bridge C18，4.6 × 75 mm，3.5 µm
溶離劑	A：10 mM NH₄ HCO₃ /H₂ O；B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	UV 215/254 nm (頻寬4，參考關閉)
光譜	範圍：200-400 nm；步長：2 nm
峰寬度	＞ 0.1 min (2.0 s響應時間) (2.5 Hz)
注射	4.0 µL注射，帶針頭洗滌
流速	2.0 mL/min
管柱溫度	35℃
梯度	0.0 - 0.2 min：10% B 0.2 - 2.5 min：10% à 75% B 2.5 - 3.0 min：75% à 100% B 3.0 - 4.8 min：100% B 4.8 - 5.0 min：100% à 10%B

方法 9
HPLC	Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2
管柱	AQUITY UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 × 50 mm
溶離劑	A：0.07%甲酸/乙腈；B：0.07%甲酸/水
流速	0.6 mL/min
管柱溫度	35℃
梯度	0.0 - 0.3 min：97% B 0.3 - 2.2 min：97% à 2% B 2.2 - 4.5 min：2% B 4.5 - 4.51 min：2% à 97%B

方法 10
HPLC	Thermo Scientific, Dionex Ultimate-3000
MS	Thermo Scientific LCQ FLEET (Ion Trap)
MSD 訊號設置	ESI MODE，掃描正及負100 - 1500
管柱	X-Bridge C18 2.5 µm，4.6 × 50 mm
溶離劑	A：10 mM NH₄ HCO₃ /H₂ O；B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號	二極體陣列
光譜	範圍：200-400 nm；偵測訊號：215及254 nm
流速	1.0 mL/min
管柱溫度	35℃
梯度	0.0 - 0.80 min：5% B 0.80 - 4.0 min：5 % à 75 % B 4.0 - 5.0 min：75% à 98 % B 5.0 - 6.80 min：98 % B 6.80 - 8.0 min：98% à 5 % B

方法11
HPLC -MS	Waters Acquity-二元溶劑管理器-UPLC-SQ偵測器-2
MSD 訊號設置	掃描正及負100 - 1500
管柱	AQUITY UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 × 50 mm
溶離劑	A：0.07%甲酸/乙腈；B：0.07%甲酸/水
偵測訊號	二極體陣列
光譜	範圍：200-400 nm；解析：1.2 nm
注射	0.5 µL標準注射
流速	0.6 mL/min
管柱溫度	35℃
梯度	0.0 - 0.40 min：97% B 0.40 - 2.50 min：97 % à 2 % B 2.50 - 3.40 min：2 % B 3.40 - 3.50 min：2 % à 97 % B 3.50 - 4.0 min：97 % B

化合物 C 之合成

B-01 之合成 將含1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-醇(500 mg，3.38 mmol)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(681 mg，4.39 mmol)及碳酸鉀(1.16 g，8.44 mmol)之DMF (5 ml)在80℃下攪拌6 h。濃縮反應混合物。粗產物藉由管柱層析(SiO₂ ，環己烷/乙酸乙酯梯度)純化。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物B-02 至B-09 (表1)。表 1

C-01 及 C-05 之合成

方法1 -C-01 之合成將含B-01 (950 mg，3.35 mmol)及10% Pd/C (100 mg)之乙醇(10 mL)/THF (10 mL)在氫氣氛圍(3巴)下在18-25℃之溫度下攪拌24 h。將混合物過濾反應，且在真空中濃縮。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物C-03 及C-06 至C-08 (表2)。

方法2 -C-05 之合成將B-05 (250 mg，0.81 mmol)及鐵(226 mg，55.8 mmol)懸浮於乙醇及飽和NH₄ Cl水溶液中。將所得反應混合物在80℃下攪拌3小時，且隨後在18-25℃之溫度下攪拌16小時。在矽藻土墊上方過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。所得殘餘物未經進一步純化即用於下一合成步驟中。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物C-02 、C-04 及C-09 (表2)。表 2

化合物 F 之合成

根據通用途徑 1 合成化合物 F ( 流程 2)

E-01 之合成 將含6-甲亞磺醯基[1,3]二𠯤基[5,4-d ]嘧啶-4-醇(根據WO9732880 製備之6-甲亞磺醯基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-醇，D ，211 mg，1.00 mmol)及三級丁基-N -(哌啶-4-基)胺基甲酸酯(246mg，1.20mmol)之二㗁烷(4 mL)在回流下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由管柱層析(SiO₂ ，二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗產物。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物E-02 (表3)。表 3

F-03 之合成 將含E-01 (200 mg，0.55 mmol)、苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(441 mg，0.83 mmol)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]烯癸-7-烯(126 mg，0.83 mmol)之無水THF (4 mL)在18-25℃之溫度下攪拌30分鐘。添加含C-03 (205 mg，0.66 mmol)之無水THF(1 mL)，且將混合物在70℃下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，且藉由製備型反相HPLC純化粗產物。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物F-04 、F-06 及F-12 (表6)。

根據通用途徑 2 合成化合物 F ( 流程 3)

H-01 之合成 將含8-氯-2-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶(500 mg，1.97 mmol)及C-01 (492 mg，1.97 mmol)之異丙醇(10 mL)在50℃下攪拌3 h。藉由過濾收集沈澱物，且藉由管柱層析(SiO₂ ，二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗產物以得到產物H-01 。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物H-02 至H-06 (表4)。亦可藉由將反應混合物分配於有機溶劑與水層之間，在真空中還原有機層，且柱純化粗產物來分離產物。表 4

J-01 之合成 在5℃下向含H-01 (860 mg，1.80 mmol)之二氯甲烷(30 mL)中添加間氯過苯甲酸(77%，444 mg，1.98 mmol)，且將反應混合物在18-25℃之溫度下攪拌2 h。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(200 mL)，且將水層用二氯甲烷萃取若干次。將合併之有機層用水洗滌，乾燥(Mg₂ SO₄ )，過濾且在真空中濃縮。粗產物J-01 不經進一步純化即用於下一步驟中。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物J-02 至J-06 (表5)。表 5

F-01 之合成 將含J-01 (5.42 g，9.74 mmol)、三級丁基-N -(哌啶-4-基)胺基甲酸酯(2.39 g，11.7 mmol)及N -乙基-二異丙胺(2.51 g，19.4 mmol)之DMF (50 mL)在60℃下攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物，且粗產物未經進一步純化即可用於下一步驟中。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物F-02 、F-05 、F-07 至 F-11 以及F-13 至 F-19 (表6)。表 6

I-01 至 I-19 之合成

K-01 之合成 向含F-01 (5.66 g，9.73 mmol)之無水二氯甲烷(100 mL)及甲醇(30 mL)中添加HCl (4 N於二㗁烷中，22 mL)。將反應混合物在45℃下攪拌4 h，且接著在真空中濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO₂ ，二氯甲烷/甲醇梯度)純化。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物K-02 至K-19 (表7)。表 7

I-01 之合成 向含K-01 (168 mg，0.15 mmol)之無水二氯甲烷(2 mL)中添加丙烯醯氯(13 µL，0.16mmol)及二異丙基乙胺(149 µL，0.88 mmol)，且在18-25℃之溫度下攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物，且藉由製備型RP-HPLC-MS純化粗產物。

類似於上文所展示之步驟來合成化合物I-02 至I-19 (表8)。表 8

生物分析

Ba/F3 細胞模型產生及增殖分析 Ba/F3細胞係自DSMZ (ACC300)訂購且使其在37℃下在5% CO₂ 氛圍中在RPMI-1640 (ATCC 30-2001) + 10% FBS + 10 ng/ml IL-3中生長。含有HER2突變體及EGFR WT之質體獲自GeneScript。為產生EGFR/HER2依賴性Ba/F3模型，用含有具有EGFR WT、HER2 WT或HER2突變體(YVMA)之載體的反轉錄病毒轉導Ba/F3細胞。鉑-E細胞(Cell Biolabs)用於反轉錄病毒封裝。將反轉錄病毒添加至Ba/F3細胞中。為確保感染，添加4 μg/mL凝聚胺(polybrene)，且旋轉感染細胞。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認感染效率。進一步培養感染效率為10%至20%之細胞，且開始選擇1 μg/mL嘌呤黴素。作為對照，親代Ba/F3細胞用於評定選擇狀態。當親代Ba/F3細胞培養物死亡時，視為選擇成功。為評估HER2突變之轉化潛力，生長培養基不再補充有IL-3。具有空載體之Ba/F3細胞用作對照。對表現EGFR WT之Ba/F3細胞執行自IL-3至EGF之轉換，已知其依賴於EGF配位體。在進行實驗之前約十天，移出嘌呤黴素。對於增殖分析(表10及12中之資料)，將Ba/F3細胞以5 × 10³ 個細胞/100微升接種至96孔盤中的生長培養基中。藉由使用HP D3000數位分配器添加化合物。所有處理均在技術上一式三份地進行。將經處理細胞在37℃下與5% CO₂ 一起培育72 h。執行CellTiter-Glo^® 發光細胞活力分析(Promega)，且藉由使用多標記盤讀取器VICTOR X4來量測化學發光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。

pEGFR 分析此分析量化EGFR在Tyr1068處之磷酸化且用於量測化合物對HEK細胞中表現之轉殖基因EGFR野生型(WT)蛋白質的抑制作用。

使人類HEK細胞(ATCC CRL-1573)在37℃下在5% CO₂ 氛圍中在最低必需培養基Eagle、MEM Eagle EBSS中生長，該最低必需培養基Eagle不具有L-麩胺酸，具有非必需胺基酸及丙酮酸鈉(EMEM Lonza BE12-662F) + 5 ml GlutaMax (Gibco 35050-038；L-丙胺醯基-L-麩胺酸) + 5 ml丙酮酸鈉(Gibco；100 mM) + 10% FBS，且用編碼EGFR WT之反轉錄病毒載體轉導。使用嘌呤黴素選擇經轉導之細胞。使用AlphaScreen Surefire pEGF受體(Tyr1068)分析(PerkinElmer，TGRERS)測定p-EGFR Tyr1068。對於分析，將HEK EGFR WT細胞接種於具有10% FBS之MEM培養基中。使用Echo平台將60 nL化合物稀釋液添加至Greiner TC 384盤之各孔。隨後，添加60.000個細胞/孔，60 µL。將細胞在37℃下與化合物一起培育4 h。在離心且移除培養基上清液之後，添加20 µL來自TGR/Perkin Elmer套組之1.6倍裂解緩衝液與蛋白酶抑制劑。將混合物在20-25℃之溫度下振盪(700 rpm)培育20 min。在離心之後，將4 µL裂解物轉移至Proxiplates。將5 µL受體混合物(以1:25稀釋於合併之反應緩衝液1及反應緩衝液2 (TGRERS分析套組，PerkinElmer)中之活化緩衝液加1:50之蛋白A受體珠粒6760137，Perkin Elmer)添加至各孔。將盤振盪1 min (1400 rpm)，且在(20-25℃)之溫度下在暗處培育2 h。將3 µL供體混合物(以1:50稀釋於稀釋緩衝液(TGRERS分析套組，PerkinElmer)中之經AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒(6760002，PerkinElmer))添加至各孔。將盤振盪1 min (1400 rpm)，且在(20-25℃)之溫度下在暗處培育2 h。隨後使用Envision讀取器平台分析盤。結果以以下方式計算：計算測試化合物之值與陰性對照(DMSO)之值的比率。在MEGASTAR IC₅₀ 應用中使用4參數邏輯模型根據此等值計算IC₅₀ 值。

此細胞磷酸化EGFR (pEGFR)化合物劑量-反應分析量化表現EGFR WT之HEK細胞中EGFR在Tyr1068處之磷酸化。分析之結果提供為IC₅₀ 值。給定化合物之pEGFR IC₅₀ 值愈高，EGFR WT保留活性愈高。

pHER2 (ERBB2) YVMA 分析此分析量化HER2 YVMA在Tyr1221/1222處之磷酸化且用於使用多西環素誘導性表現系統量測化合物對HEK細胞中表現之轉殖基因HER2 YVMA蛋白質的抑制作用。

使人類HEK細胞在37℃下在5% CO₂ 氛圍中在最低必需培養基Eagle、MEM Eagle EBSS中生長，該最低必需培養基Eagle不具有L-麩胺酸，具有非必需胺基酸及丙酮酸鈉(EMEM Lonza BE12-662F) + 5 mL GlutaMax (Gibco 35050-038；L-丙胺醯基-L-麩胺酸) + 5 mL丙酮酸鈉(Gibco；100 mM) + 10 % FBS，且用編碼HER2 YVMA之反轉錄病毒載體轉導。使用嘌呤黴素選擇經轉導之細胞。使用AlphaScreen Surefire ErbB2 (Tyr1221/1222)分析(PerkinElmer，TGREB2S)測定p-ERBB2 Tyr1221/1222。對於分析，將HEK HER2 YVMA細胞接種於具有10% FBS之MEM培養基中。在添加化合物之前4小時，使用1 µg /mL多西環素誘導HER2 YVMA表現。使用Echo平台將60 nL化合物稀釋液添加至Greiner TC 384盤之各孔。隨後，添加60.000個細胞/孔，60 µL。將細胞在37℃下與化合物一起培育4 h。離心且移除培養基上清液之後，添加20 µL來自TGR/Perkin Elmer套組之1.6倍裂解緩衝液與蛋白酶抑制劑。將混合物在20-25℃之溫度下振盪(700 rpm)培育20 min。在離心之後，將4 µL裂解物轉移至Proxiplates。將5 µL受體混合物(以1:25稀釋於合併之反應緩衝液1及反應緩衝液2 (TGREB2S分析套組，PerkinElmer)中之活化緩衝液加1:50之蛋白A受體珠粒6760137，PerkinElmer)添加至各孔。將盤振盪1 min (1400 rpm)，且在20-25℃之溫度下在暗處培育2 h。將3 µL供體混合物(以1:50稀釋於稀釋緩衝液(TGRERS分析套組，PerkinElmer)中之經AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒(6760002，PerkinElmer))添加至各孔。將盤振盪1 min (1400 rpm)，且在20-25℃之溫度下在暗處培育2 h。隨後使用Envision讀取器平台分析盤。結果以以下方式計算：計算測試化合物之值與陰性對照(DMSO)之值的比率。在MEGASTAR IC₅₀ 應用中使用4參數邏輯模型根據此等值計算IC₅₀ 值。

此細胞磷酸化HER2 YVMA (pHER2 YVMA)化合物劑量-反應分析量化表現HER2 YVMA之HEK細胞中HER2 YVMA在Tyr1221/1222處之磷酸化。分析之結果提供為IC₅₀ 值。給定化合物之所報導pHER2 YVMA IC₅₀ 值愈低，化合物對HER2 YVMA激酶活性之抑制作用愈強。

HER2 YVMA 腫瘤細胞株細胞模型產生及增殖分析 HER2WT-依賴性NCI-H2170細胞係自(ATCC, CRL-5928)訂購且使其在37℃下在5% CO₂ 氛圍中在RPMI-1640 (Gibco # A10491) ATCC-調配物+ 10% FCS中生長。同源定向基因體工程改造用於將12個編碼YVMA之核苷酸序列插入至NCI-H2170細胞中之基因體HER2基因座之外顯子20中。此引起自HER2 WT變為表示HER2 p.A775_G776insYVMA之HER2 YVMA變體。含有HER2外顯子20 YVMA插入變體之DNA模板獲自GenScript。PCR後之桑格定序(Sanger sequencing)用於確認HER2外顯子20中12個核苷酸插入之存在，其引起YVMA胺基酸重複。

對於增殖分析，使用NCI-H2170 (HER2野生型)、NCI-H2170 HER2 YVMA及EGFR WT依賴性A431細胞。將NCI-H2170 HER2 YVMA或NCI-H2170細胞以750個細胞/60微升接種至96孔盤中的生長培養基(RPMI ATCC + 10% FCS，+青黴素/鏈黴素)中。將A431細胞(ATCC CRL-1555) (DMEM (Sigma #D6429) + 5 mL丙酮酸鈉Gibco 11360-039)以5000個細胞/孔(200 µL)之密度接種在96孔盤中。在接種細胞之後一天藉由使用HP D3000數位分配器添加化合物。所有處理均在技術上一式三份地進行。將經處理細胞在37℃下與5% CO₂ 一起培育72 h。執行CellTiter-Glo®發光細胞活力分析(Promega)，且藉由使用多標記盤讀取器VICTOR X4來量測化學發光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。表 9. 生物標記分析

名稱	IC50 HEK pHER2 YVMA [nM]	IC50 HEK pEGFR [nM]
I-01	13	579
I-02	34	628
I-03	20	916
I-04	26	495
I-05	10	315
I-06	44	773
I-07	20	1170
I-08	58	336
I-09	26	715
I-10	24	217
I-11	22	521
I-12	16	230
I-13	28	429
I-14	11	73
I-15	12	86
I-16	5	23
I-17	2	94
I-18	4	137
I-19	8	41

表 10. 增殖分析

名稱	GI50 NCI H-2170 HER2 wt 擴增型 [nM]	GI50 NCI H-2170 HER2 YVMA [nM]	GI50 A431 EGFR wt 擴增型 [nM]	GI50 BAF3 HER2 WT [nM]	GI50 BAF3 HER2 YVMA [nM]	GI50 BAF3 EGF 依賴型 [nM]
I-01	6	33	＞5000	1	16	1540
I-02	13	228	＞ 5000	1	37	3010
I-03	11	139	＞ 5000	2	38	＞ 5000
I-04	12	99	＞ 5000	3	32	＞ 5000
I-05	8	55	＞ 5000	1	21	1880
I-06	12	215	＞ 5000	1	31	＞ 5000
I-07	17	73	＞ 5000	3	42	1500
I-08	8	44	1500	2	36	2300
I-09	9	75	＞5000	1	29	2240
I-10	12	126	1460	3	35	1650
I-11	8	172	1250	2	28	＞2000
I-12	8	71	＞ 5000	2	18	1750
I-13	19	82	＞ 5000	1	32	＞2000
I-14	10	37	＞2000	2	17	756
I-15	13	44	948	2	18	425
I-16	4	19	660	1	10	375
I-17	9	39	＞2000	2	14	1100
I-18	10	87	＞2000		29	3270
I-19	8	34	752	2	11	206

表 11. 生物標記分析

名稱	結構	IC50 HEK pHER2 YVMA [nM]	IC50 HEK pEGFR [nM]
艾力替尼		3	1
依魯替尼		26	21
來那替尼		1	4
波齊替尼		5	1
WO 2019/046775化合物2		11	7
圖卡替尼		4	1410
WO 2007/059257實例185		33	317

表 12. 腫瘤細胞增殖分析

名稱	GI50 NCI H-2170 HER2 wt 擴增型 [nM]	GI50 NCI H-2170 HER2 YVMA [nM]	GI50 A431 EGFR wt 擴增型 [nM]	GI50 BAF3 HER2 WT [nM]	GI50 BAF3 HER2 YVMA [nM]	GI50 BAF3 EGF 依賴型 [nM]
艾力替尼	36	203	403		17	31
依魯替尼	16	132	199		44	70
來那替尼	3	37	55	1	5	14
波齊替尼	1	5	1	1	2	1
WO 2019/046775化合物2	22	34	16	3	14	13
圖卡替尼	58	798	4220	10	338	2970
WO 2007/059257實例185	108	926	＞5000		60	1190

醫藥調配物之實例

成分	量
活性物質	100 mg
乳糖	140 mg
玉米澱粉	240 mg
聚乙烯吡咯啶酮	15 mg
硬脂酸鎂	5 mg

將活性物質磨碎且與乳糖及玉米澱粉中之一些混合一起。篩分混合物，接著用聚乙烯吡咯啶酮溶液濕法粒化。將顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂混合在一起。壓縮混合物以產生具有適當形狀及大小之錠劑。

Claims

一種式(I) 化合物或其鹽，
其中R¹ 係選自由氫、-CH₃ 、-CCH、-OCH₃ 及鹵素組成之群；R² 為氫或鹵素；R³ 係選自由式(i.1)、(i.2)、(i.3)及(i.4)組成之群；
R⁴ 係選自由R^4.a 及R^4.b 組成之群
其中 Q 表示含有1個N原子之4至6員雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代； Z 表示含有1個N原子之4至6員雜環基，其中環之一個碳原子視情況經甲基取代； R⁵ 為H或CH₃ ；且R¹ 及R² 中之至少一者不為氫。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 係選自由-CH₃ 、-CCH、-OCH₃ 及鹵素組成之群。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 為-CH₃ 。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 為-CCH。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 為-OCH₃ 。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 為氯。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 為氟。
如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽，其中R² 為氫。
如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽，其中R² 為氯。
如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R⁴ 係選自由R^4.a 及R^4.b 組成之群，其中R^4.a 為R^4.a.1
其中R⁶ 為H或CH₃ ， n 為1或2； m 為1或2；且R^4.b 為R^4.b.1
，其中 p 為1或2； q 為1或2。
如請求項1之化合物或其鹽，其選自由實例I-01至I-19組成之群；

或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至7及11中任一項之化合物或其鹽，其用作藥物。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種如請求項1至11中任一項之式(I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至12中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療患有腦癌、乳癌、膽道癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、皮膚癌、食道腫瘤、頭頸腫瘤、胃腸癌、膽囊腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌或前列腺癌之患者的藥物。
一種醫藥組合物，除式(I) 化合物以外，其亦包含選自由細胞生長抑制及細胞毒性活性物質組成之群的醫藥活性化合物。