KR20220168574A - 대사성 질환의 예방 및 치료를 위한 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포의 병용 투여 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주, 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주와 자연살해세포를 포함하는 조성물 및 상기 균주와 자연살해세포의 체중 증가 억제 또는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 병용투여 용도에 관한 것으로, 본 발명의 조성물 및 병용 투여 요법은 현저한 체중 증가 억제효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 병용 투여 요법은 대상의 체중 조절에 용이하게 사용될 수 있어, 미용, 축산, 의료 분야 등에 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 비만을 포함하는 대사성 질환의 개선, 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물, 식품 첨가물, 건강기능식품 및 치료제 분야 등에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주와 자연살해세포의 체중 증가 억제, 대사성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 병용투여 용도에 관한 것으로, 보다 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주; 및 자연살해세포의 체중 증가 억제, 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용요법 및 병용투여 용도에 관한 것이다.
대사 증후군(metabolic syndrome)은 대사의 이상 또는 장애에 의해 발생하는 심혈관 질환에 특이적인 위험 요인 클러스터를 총칭하는 것으로, 심혈관 질환, 당뇨병, 뇌졸중 등의 대사성 질환(metabolic disease)으로 이어질 가능성이 높은 것으로 보고된다. NHLBI(National Heart, Lung and Blood Institute) 및 AHA(Amenrican Heart Associations)는 대사 증후군은 비만, 공복혈당장애, 높은 중성지방, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 공복혈당, 혈액 응고 증가, 인슐린 저항성 등과 관련이 있다.
비만은 대사 증후군 환자의 가장 대표적인 특징으로, 비만 환자에서 나타나는 주된 대사 이상은 인슐린 저항성이다. 체내에 지방, 특히 복부 내장지방이 과잉 축적되면 간문맥 혈액 속으로 유리지방산(free fatty acid)이 많이 유입되고, 혈중 지방산이 증가하면 간이나 근육에서는 인슐린을 통해 포도당을 받아들이는 대신 지방산을 받아들이게 되어 포도당 유입은 방해를 받게 되어 인슐린 저항성이 생긴다. 내장지방세포는 지방 분해 자극에 매우 예민하게 반응하며, 중성지방을 잘 저장하지 못하고 쉽게 유리지방산을 방출하는 특성을 가진다. 결과적으로 유리지방산은 간문맥 혈액으로 바로 흘러 들어가 인슐린 신호전달체계를 방해하여 인슐린작용을 저하시킨다. 또한, 지방조직에서는 만성 염증을 일으키고, 인슐린 신호전달체계을 방해하는 다양한 아디포카인(adipokine) 및 사이토카인(cytokine)을 생성하여 인슐린 저항성을 증가시키고 대사증후군의 유발에 기여한다. 비만인에서 인슐린 저항성이 발생하여 포도당이 세포내로 들어가지 못하면 혈중 포도당이 높아지게 되어 당뇨병이 발생하게 된다. 또한 인슐린 저항성으로 인해 보상적으로 인슐린 분비가 증가하여 혈중 인슐린 농도가 높아지면, 신장에서 염분이 배출되는 것을 억제하여 체내에 염분 및 수분이 축적되고, 교감신경이 자극을 받아 혈관이 수축되어 고혈압이 발생하고, 혈중 중성지방을 증가시키고 HDL 콜레스테롤을 감소시켜 이상지질혈증이 생기게 된다. 인슐린 저항성으로 인해 발생하게 되는 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증은 복합적으로 작용하여 죽상경화증을 유발하게 되는데, 관상동맥 에서는 협심증과 심근경색증을, 뇌동맥에서는 뇌경색과 같은 대사성 질환으로 이어진다(J Clin Invest 2000;106:171-76; Diabetes 1988;37:1595-607).
따라서, 비만의 치료는 대사 증후군 및 이와 관련한 대사성 질환의 예방 및 치료를 위한 가장 주요한 타겟으로 인식된다. 현재 처방되고 있는 비만 치료제로는 제니칼(Xenical, 로슈제약회사, 스위스), 리덕틸(Reductil, 에보트사, 미국) 및 엑소리제(Exolise, 아토파마, 프랑스) 등이 있다. 상기 비만 치료제는 식욕억제제, 에너지소비 촉진제 또는 지방흡수 억제제 등으로 분류되는데, 대부분의 비만 치료제들은 시상하부와 관련된 신경전달물질을 조절함으로써 식욕을 억제하는 식욕억제제이다. 그러나, 종래의 비만 치료제들은 심장질환, 호흡기질환 및 신경계질환 등의 부작용을 나타나며, 지속성도 낮다는 문제점이 있다. 이에, 안전하고 효과적인 비만 치료제의 개발이 요구된다.
한편, 최근 안전한 미생물로 여겨져 온 균류(예를 들어, 유산균)를 이용하여 비만 및 대사성 질환을 예방 또는 치료하고자 하는 프로바이오틱스가 활발히 연구되고 있다. 특히, 유산균은 장내 정상 균총의 유지, 장내 균총의 개선, 항당뇨 및 항지혈증 효과, 발암 억제, 대장암 억제 및 숙주의 면역체계의 비특이적 활성 등의 효과를 나타낸다는 연구결과가 보고된 바 있다.
WHO는 적절한 양으로 투여하는 경우에 숙주의 건강에 도움이 되는 살아있는 미생물을 '프로바이오틱스'로 정의한다(Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11, 506-514 (2014)). 락토바실러스 종(Lactobacillus species)은 Lactobacillaceae 과에 속하는 유산균(LAB)이다. 락토바실러스(Lactobacillus)는 뚜렷한 생태학적 지위를 갖는 널리 알려진 미생물 계통이다. 여러 유산균은 전통적으로 우유, 유제품, 발효식품, 소시지 같은 식품과 연관된 것으로 알려져 있다. 락토바실러스는 FDA에 의해 GRAS(Generally Regarded As Safe)로 인정된 미생물 그룹으로 식품 및 기타 산업 분야에서 널리 사용된다. 락토바실러스는 조건혐기성, 비포자형성, 비운동성, 막대모양, 그람 양성 세균으로 분류되며, 일반적으로 카탈라아제 음성으로 간주된다. 락토바실러스는 동종발효(homofermentative) 또는 이종발효(heterofermentative)특성을 나타낼 수 있으며, 1차 발효의 최종산물로 젖산을 생산한다(Front Cell Infect Microbiol 2, 86 (2012)). 락토바실러스는 매끄럽고 볼록한 콜로니를 나타낸다.
비만 또는 대사성 질환의 예방 및 치료 효과와 관련된 락토바실러스 균주와 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-1494279호에는 지방세포 분화 억제 효능을 갖는 락토바실러스 플란타룸 KY1032균주(기탁번호: KCCM-10430)가 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제10-0996577호에는 비만 억제 효능을 갖는 락토바실러스 커베터스 HY7601(기탁번호: KCTC11456BP)가 개시되어 있으며, 대한민국 등록특허 제10-1394348호에는 지방세포 분화 억제 효능을 갖는 락토바실러스 플란타룸 DSR920 균주(기탁번호: KCCM 11210P)가 개시되어 있으며, 각 균주마다 독립적인 메커니즘을 통해 항 비만활성을 갖는 것으로 보고되나, 그 효과가 상업적으로 성공할 만큼의 수준에 이르지 못하고 있다.
이러한 배경기술 아래에서, 본 발명자들은 대한민국 공개특허 제10-2021-0086537호에서, 신규한 락토바실러스 퍼멘텀 균주(기탁번호 KCTC 14105BP)를 동정하고 이들의 비만 및 대사 질환의 예방 또는 치료효과를 확인하여 특허 출원한 바 있다. 본 발명에서는 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum)(LimosiLactobacillus fermentum) 균주의 체중 증가 억제 효과 및 대사성 질환의 예방 및 치료효과를 향상시키기 위해 예의 노력한 결과, 상기 균주와 함께 자연살해세포(Natural Killer Cells, NK Cells)를 병용 투여하는 경우, 균주 또는 자연살해세포를 단독 투여하는 경우보다 포도당 투여 후 혈당량 조절 능력(내당능) 및 체중 증가 억제능이 현저히 향상되는 것을 확인하여, 비만, 인슐린 저항성을 비롯한 대사성 질환의 예방 및 치료가 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포의 체중 증가 억제를 위한 병용 투여용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포를 포함하는 체중 증가 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포의 체중 증가 억제용 조성물의 제조를 위한 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 이용한 체중 증가 억제방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포의 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조를 위한 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 유효성분으로 포함하고, 자연살해세포와 병용하여 투여되는, 체중 증가 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 유효성분으로 포함하는 체중 증가 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주의 체중 증가 억제를 위한 자연살해세포와의 병용 투여 용도, 체중 증가 억제용 조성물의 생산을 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 대상에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 체중 증가 억제방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 유효성분으로 포함하고, 자연살해세포와 병용 투여되는, 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 포함하는 대사성 질환의의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주의 대사성 질환의의 개선, 예방 또는 치료를 위한 자연살해세포와의 병용투여 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 대상에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 포함하는 조성물 및 병용 투여 요법은 현저한 체중 증가 억제효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 포함하는 조성물 및 병용 투여요법은 대상의 체중 조절에 용이하게 사용될 수 있어, 미용, 축산, 의료 분야 등에 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 대사성 질환의 개선, 예방 및 치료를 위한 식품 첨가물, 건강기능식품 및 치료제 분야 등에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102 균주와 기존에 공지된 락토바실러스 속 균주의 계통도를 나타낸 것이다.
도 2는 8주간 고지방식을 자유 급이 하여 비만이 유도된 마우스에 GB-102와 NK세포를 단독 또는 병용 투여하여 체중변화를 측정한 그래프이다. 체중 변화의 통계분석은 One-way ANOVA를 사용하여 수행하였으며, 결과가 유의한 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 각 그룹을 비교하고 사후검정을 실시했다. 결과는 평균±SEM 값이며 그룹당 n>5이다. P값이 0.05미만인 경우 유의미한 차이를 나타낸다(*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).
도 3은 GB-102와 NK세포를 단독 또는 병용 투여하는 경우에, 글루코스를 복강 투여한 마우스의 꼬리 말단에서 혈당을 측정하여, 내당능 검사를 통해 혈당 조절 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다. 통계분석은 One-way ANOVA를 사용하여 수행하였으며, 결과가 유의한 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 각 그룹을 비교하고 사후검정을 실시했다. 결과는 평균±SEM 값이며 그룹당 n>5이다. P값이 0.05미만인 경우 유의미한 차이를 나타낸다(*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).
도 2는 8주간 고지방식을 자유 급이 하여 비만이 유도된 마우스에 GB-102와 NK세포를 단독 또는 병용 투여하여 체중변화를 측정한 그래프이다. 체중 변화의 통계분석은 One-way ANOVA를 사용하여 수행하였으며, 결과가 유의한 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 각 그룹을 비교하고 사후검정을 실시했다. 결과는 평균±SEM 값이며 그룹당 n>5이다. P값이 0.05미만인 경우 유의미한 차이를 나타낸다(*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).
도 3은 GB-102와 NK세포를 단독 또는 병용 투여하는 경우에, 글루코스를 복강 투여한 마우스의 꼬리 말단에서 혈당을 측정하여, 내당능 검사를 통해 혈당 조절 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다. 통계분석은 One-way ANOVA를 사용하여 수행하였으며, 결과가 유의한 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 각 그룹을 비교하고 사후검정을 실시했다. 결과는 평균±SEM 값이며 그룹당 n>5이다. P값이 0.05미만인 경우 유의미한 차이를 나타낸다(*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서에 기재된 농도 범위에 있어서, "내지"는 양 임계 범위를 포함(이상 및 이하)하는 의미로 사용되었으며, 양 임계 범위를 포함하지 않는 경우 "초과" 및 "미만"으로 농도 범위를 기재하였다. 본 명세서에서 수치에 사용된 "약"은 통상의 기술자에 의해 기재된 수치와 실질적으로 동등한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대되는 범위를 포함하는 의미로 사용되며, 예를 들어, 기재된 수치 값의 ±20%, ±10%, ±5% 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미생물을 활용한 비만과 같은 대사성 질환의 개선, 예방 및 치료방법은 기존의 수술 요법 또는 화합물 기반의 약물 요법의 대체제로 매우 높은 관심을 받고 있다. 그러나, 미생물은 그 종에 따라 매우 다양한 활성 및 부작용을 나타낼 수 있으며, 심지어 동일한 종에서도 다양한 활성을 나타내고, 투여되는 대상의 상태에 따라서도 다양한 부작용을 나타낼 수 있으므로(Tze Guan Tan, 113(50):E8141-E8150, 2016), 특정 균주와 이의 대사성 질환의 예방 및 치료 효과에 대한 명확한 확인이 필수적으로 수반되어야 한다.
최근 예를 들어 지방세포 분화 억제, 리파아제 효소 억제, 지방 분해와 같은 효과를 나타내는 균주들이 보고된 바 있으나, 해당 균주의 투여만으로는 대사성 질환의 예방 또는 치료효과를 달성하기에는 효과가 다소 부족하다.
본 발명자들은 본 발명의 실시예에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 NK세포(Natural killer cells, NK cells)와 병용하여 투여한 고지방 섭취 동물모델에서 현저한 체중 증가 억제 효과 및 혈당량 조절 능력(내당능)을 나타내는 것을 확인하였다.
비만은 골격근 및 간에 과도한 지방의 축적을 유발하며, 지방 축적 대사과정에서 유리지방산(acyl-CoA), DAG(diacylglycerol), 세라마이드(ceramide) 등의 지질대사체가 증가에 따른 인슐린 신호전달 경로를 저해하여 인슐린 저항성 발생을 유도하는 것으로 알려져 있다(Proc. Nutr. Soc. 63: 375-380; J. Lipid Res. 50:S74-S79; Diabetes 60: 2588-2597).
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 유효성분으로 포함하고, 자연살해세포와 병용하여 투여되는, 체중 증가 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주는 자연살해세포와 병용투여 하는 경우 체중 증가 억제 활성이 현저히 향상되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, “락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum)”은 “리모실락토바실러스 퍼멘텀( Limosi Lactobacillus fermentum)” 과 동일한 의미에서 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, "자연살해세포(Natural killer cells, NK cells)"는 선천성 면역을 구성하는 주요 세포로, 감염된 세포 또는 비정상 세포의 표면에 있는 주요 조직적합 유전자 복합체(MHC)를 감지하고 사이토카인 방출을 유발하여 세포의 용해 또는 자연사멸을 유도한다. 본 발명에 있어서, 상기 자연살해세포는 동물에서 자연적으로 유래한 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 세포 엔지니어링, 유전자 엔지니어링 등을 통해 제조된 재조합 자연살해세포, 예를 들어, CAR NK 세포 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "병용 투여"는 두 종류 이상의 유효 성분을 동시 또는 순차적으로 투여하거나, 두 종류 이상의 유효 성분의 작용으로 각각의 유효 성분을 독립적으로 투여하였을 때 기대되는 효과보다 향상된 효과를 나타낼 수 있도록 특정한 간격을 두어 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 병용 투여는 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 자연살해세포와 병용하여 투여하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 이외에도 다른 유효성분을 함유하는 조성물 또는 다른 요법과 추가로 병용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 병용 투여되는 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 병용 투여되는 자연살해세포와 하나의 제형에 포함되도록 제조되거나, 각각 독립적인 제형의 조성물로 제조되어 병용 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 포함하는 조성물은 경구 투여 제형으로 제조되고, 상기 자연살해세포는 정맥 투여 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 포함하는 조성물은 경구 투여 제형으로 제조되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 락토바실러스 균주를 포함하는 조성물은 인간 또는 동물에 투여되기에 적합한 조성물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 경구 제형으로 제조 시 동결건조되거나 캡슐화된 형태, 배양 현탁액, 발효액, 건조분말 또는 과립 형태의 조성물로 제공될 수 있다
본 발명의 조성물의 유효성분인 락토바실러스 퍼멘텀 균주의 비경구 제형으로 제조시 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 이외에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자연살해세포는 본 발명의 조성물과 병용 투여되기 위해 별도의 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 자연살해세포는 이를 포함하는 주사제, 바람직하게는 정맥 투여 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 자연살해세포를 포함하는 별도의 조성물은 인간 또는 동물에 투여 가능한 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 자연살해세포의 생존 또는 활성의 유지가 가능한 성분을 추가로 분을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체, 부형제 및 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 위장을 통과한 뒤 소장에 도달하여 활성 성분인 미생물이 신속하게 장내에 방출되도록 장용 피복 제제로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 통상적인 캡슐화 방법을 사용하여 캡슐 형태의 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 표준 담체를 사용하여 동결 건조시킨 본 발명의 미생물을 함유하는 펠렛(pellet)을 제조한 후, 이를 경질의 젤라틴 캡슐 내에 충전시킬 수 있다. 또는, 본 발명의 미생물과 임의의 적절한 약제학적 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로스, 규산염 또는 오일을 사용하여 현탁액, 분산액을 제조한 후, 이러한 분산액 또는 현탁액을 연질의 젤라틴 캡슐 내에 충전시킬 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 특히, 경구용 단위 제형으로서 장용 피복된 장용성 제제로서 제공될 수 있다. 본 명세서 내에서의 "장용 피복"은 위산에 의해서는 분해되지 아니하여 피복이 유지되나, 소장에서는 충분히 분해되어 활성 성분이 소장 내에 방출될 수 있도록 하는, 약제학상 허용 가능한 모든 종류의 공지의 피복을 포함한다. 장용 피복의 재료는 공지의 고분자 물질들 중에서 적당히 선택될 수 있으며, 적당한 고분자 물질은 다수의 공지 문헌(L. Lachman 외, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3판, 1986, pp. 365~373; H. Sucker 외, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, pp. 355-359; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4판, Vol. 7, pp. 739 ~ 742, 및 766 ~ 778, (SpringerVerlag, 1971); 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 13판, pp. 1689 ~ 1691 (Mack Publ., Co., 1970))에 열거되어 있고, 셀룰로즈 에스테르 유도체, 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지의 메틸아크릴레이트 공중합체 및 말레산 및 프탈산 유도체의 공중합체가 이들에 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주와 자연살해세포는 독립적인 경로를 통해 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 각각의 유효성분은 독립적으로 통상의 기술자에 의해 적합한 투여용법 및 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 실시예에서와 같이 바람직하게는 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 경구 투여하고, 자연살해세포는 정맥 주사를 통해 투여하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 병용 투여는 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 동시에 투여하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 병용 투여는 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주의 투여 후, 자연살해세포가 투여되거나, 자연살해세포의 투여 후 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주가 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포가 순차적으로 투여되는 경우, 일정한 시간적 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 비제한적인 예를 들어, 1분 간격, 5분 간격, 10분 간격, 20분 간격, 30분 간격, 1시간 간격, 1일 간격, 수 일 간격 또는 수 주 간격으로 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 통상의 기술자에 의해 적절한 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 투여는 반복하여 1회 이상 수행될 수 있다. 본 발명의 유효 물질, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포가 반복하여 투여되는 경우, 투여 간격은 대상의 상태, 목적하는 효과의 수준에 따라 통상의 기술자에게 용이하게 조절될 수 있다. 예를 들어, 상기 투여간격은 1시간 간격, 6시간 간격, 8시간 간격, 12시간 간격, 1일 간격, 2일 간격, 일주일 간격, 2주일 간격, 또는 한달 간격일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포는 각각 독립적인 투여 간격으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 매일 1회, 자연살해세포는 주 1회 투여되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포는 각각 유효한 용량으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서, “유효한 용량”이란 목적하는 효과, 본 발명에 있어서 체중 증가 억제 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위해 요구되는 최소 용량 이상으로 투여되는 것을 의미할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 조성물이 식품 조성물 또는 약학적 조성물인 경우, 각각 식품학적으로 유효한 용량, 또는 약학적으로 유효한 용량으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 포함하는 조성물은 병용 투여되는 NK 세포의 제형과 독립적인 형태의 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 포함하는 약학적 조성물과 NK 세포를 포함하는 약학적 조성물이 각각 유효한 용량으로 투여되거나, 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 포함하는 식품 조성물과 NK 세포를 포함하는 약학적 조성물이 각각 유효한 용량으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 약 1x101 cfu 내지 약 1x 1020 cfu, 바람직하게는 약 1x104 cfu 내지 약 1x 1016 cfu, 더욱 바람직하게는 약 1x106 cfu 내지 약 1x 1012 cfu 로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 약 5x109 cfu/head/200μl로 투여되었으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 조성물 총량에 대해, 104 내지 1016 CFU/g, 바람직하게는 106 내지 1012 CFU/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성인 환자의 경우, 1x106 CFU/g이상의 생균, 바람직하게는 1x108 내지 1x1012 CFU/g의 생균을 한 번 또는 여러 번에 걸쳐서 나누어 투여할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 있어서, 상기 자연살해세포는 약 1x101 cell 내지 약 1x 1020 cell, 바람직하게는 약 1x102 cell 내지 약 1x 1013 cell, 더욱 바람직하게는 약 1x104 cell 내지 약 1x 1011 cell 로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 약 1x106 cell/head/200μl로 투여되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "체중 증가 억제"는 당의 과도한 섭취, 지방의 축적, 호르몬의 변화 등과 같은 다양한 원인으로 인한 체중 증가를 저해하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, 체중 증가 억제는 본 발명의 체중 증가 억제용 조성물을 투여하지 않은 경우에 비해 체중 증가가 유의미하게 감소하는 것을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 상기 체중 증가 억제는 체중의 감소를 포함하는 의미로 사용되며, 따라서, 본 발명의 체중 증가 억제용 조성물은 체중 감소효과를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 체중 증가의 억제 및/또는 체중 감소를 위한 목적의 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있으며, 이때 사용량 및 사용 형태는 목적에 따라 적절히 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 우수한 체중 증가 억제 및 체중 감소 효과를 제공할 뿐만 아니라 약물에 의한 독성 및 부작용도 거의 없어 장기간 복용할 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 체중 증가 억제 및/또는 체중 감소를 목적으로 사용되는 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 용어, "식품 조성물"은 영양성분을 함유하는 물질을 포괄하는 넓은 의미로 사용되며, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품(유제품), 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 포스트 바이오틱스, 건강보조식품, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 뿐만 아니라, 식품에 첨가되는 "식품 첨가제" 또는 "식품 첨가용 조성물"을 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 식품이 인간을 제외한 동물의 먹이로 제공되는 경우, "사료"와 실질적으로 동일한 의미에서 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 따라서 본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 사료 조성물, 사료 첨가제(사료 첨가 조성물)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 체중 증가를 억제하거나 체중을 감소시키는 활성을 갖는 건강기능(성)식품인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, 건강기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있으며, 본 발명에 따른 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
상기 건강식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강 유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 다당체와 함께 식품학적으로 허용가능한 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 포함하는 체중 증가 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주의 체중 증가 억제를 위한 자연살해세포와의 병용 투여 용도, 체중 증가 억제용 조성물의 생산을 위한 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 대상에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 체중 증가 억제방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 체중 증가 억제방법은 체중 감소방법을 포함하는 의미로 사용되며, 따라서, 본 발명의 방법은 대상의 체중을 감소시키기 위해 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 투여는 다양한 경로를 통해 수행될 수 있다. 투여의 방식은, 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있으며, 상기 비경구 경로는 비제한적인 예를 들어, 피하, 정맥, 근육 또는 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 투여는 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자 등에 따라 투여 용법, 용량 및 투여 횟수가 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 병용 투여는 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 병용하여 투여하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 이외에도 다른 유효성분을 함유하는 조성물 또는 다른 요법과 병행하여 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 별도의 기재가 없는 한 상기 병용 투여는 상기한 본 발명의 체중 증가용 조성물의 관점에 기재된 것과 동일한 특징을 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 체중 증가 억제 방법은 본 발명의 방법 이외의 다양한 체중 증가 억제 요법 또는 이를 위한 다양한 기존의 공지된 제제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 체중 증가 억제용 조성물 및 체중 증가 억제 방법은 현저한 체중의 조절 효과를 나타내며, 결과적으로 비만의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주와 자연살해세포의 병용 투여가 체중 증가의 억제뿐만 아니라, 뛰어난 혈당 조절효과가 있음을 복강내 내당능 검사(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test, IPGTT)을 통해 확인하였다.
복강내 내당능 검사는 대상의 인슐린 저항성을 확인하기 위한 가장 보편적인 방법이다. 인슐린 저항성은 중성지방의 대사과정 중에 생성되는 지질대사체들로 알려져 있으며(Proc. Nutr. Soc. 63: 375-380), 구체적으로는 유리지방산(acyl-CoA), diacylglycerol(DAG), ceramide 등의 지질대사체가 인슐린 신호전달 경로를 저해하여 인슐린 저항성의 발생을 유도하는 것으로 보고된다 (Diabetes 60: 2588-2597). 비만과 인슐린 저항성은 상호 간의 원인 또는 결과로 작용할 수 있으며, 따라서 일반적으로 비만과 인슐린 저항성은 동시에 관측되는 경우가 대부분이다. 비만 및 인슐린 저항성은 당뇨, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증, 고인슐린증, 인슐린 저항성, 대사성 염증, 공복시 혈당장애, 내당능 장애 및 당 내성 증후군과 같은 다양한 대사성 질환의 주요한 원인이다.
결과적으로, 본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 균주 및 자연살해세포의 병용 투여를 통한 체중 증가 억제(또는 체중 감소) 효과와 혈당 조절 능력의 향상효과는 상기 병용 투여가 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있음을 의미한다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 유효성분으로 포함하고, 자연살해세포와 병용 투여되는, 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 대사성 질환은 대사의 이상으로 발생하는 질환을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 “대사성 질환”은 “대사 증후군”과 실질적으로 동일한 의미에서 상호호환적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 대사성 질환은, 인슐린 저항성이 원인인 것으로 추정되는 질환으로 콜레스테롤, 혈압, 혈당치 중 2개 이상의 수치에 이상이 생기는 증상이다. 각종 심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것으로, 인슐린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상과 임상 양상을 모두 포괄하는 의미로 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 대사성 질환은 예를 들어, 심혈관질환 또는 당 대사 이상 질환인 것을 특징으로 할 수 있으며, 보다 구체적으로는 비만, 당뇨, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증, 고인슐린증, 인슐린 저항성, 대사성 염증, 공복시 혈당장애, 내당능 장애 및 당 내성 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 체중의 증가 또는 당의 조절을 원인 또는 주요 증상으로 하는 질환을 포함한다.
본 발명의 용어, “심혈관 질환(cardiovascular disease; CVD)”은 심장, 혈관과 관련한 순환계통 질환을 포괄적으로 의미하며, 예를 들어, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 죽상경화증(동맥경화증), 부정맥, 뇌혈관 질환, 뇌졸중 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "비만(obesity)"은 인체에 지방이 과도하게 축적되는 질병으로, WHO는 체질량 지수(BMI: Body Mass Index)가 30 이상인 경우를 비만증이라고 명시하나, 체질량 지수 이외에도 허리둘레 등을 기준으로 비만을 규정하기도 한다(대한비만학회). 따라서, 상기 비만은 과체중 또는 높은 체지방률 등으로 인해 대상의 건강에 이롭지 않은 영향을 미치거나 해로운 영향을 미칠 가능성이 매우 높은 상태를 모두 포함하는 광의의 의미로 이해될 것이다. 본 발명에 있어서 상기 비만은 "비만증(adipositas)"와 실질적으로 동일한 의미에서 상호호환적으로 사용될 수 있다. 특히, 비만은 특히, 비만은 지질 대사체의 증가로 인한 인슐린 저항성을 유발하는 주요한 원인으로 알려져 있으며(Proc. Nutr. Soc. 63: 375-380), 이 밖에도 동맥경화, 심혈관질환(뇌졸증 및 허혈성 심혈관 질환), 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 담석증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 생리불순, 다낭성 난소 질환, 불임증, 성욕감퇴, 우울증, 퇴행성 관절염, 통풍 등의 발병률을 증가시키므로, 본 발명의 조성물의 비만의 예방 또는 치료효과를 통해 비만을 원인으로 하는 질환의 예방 또는 치료효과를 기대할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 비만은 단순 비만, 증후성 비만, 소아비만, 성인비만, 세포 증식형 비만, 세포 비대형 비만, 상체 비만, 하체 비만, 내장지방형 비만 또는 피하 지방형 비만일 수 있다.
본 발명의 용어, “당뇨”는 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소 변에서 포도당을 배출하게 되는 질병의 의미한다. 본 발명에 있어서, 바람직하게는 상기 당뇨는 비만성 당뇨일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “고혈압”은 동맥을 지나는 혈류의 관류혈압이 높아지는 현상이다. 수축기 혈압이 140 mmHg, 이완기 혈압이 90 mmHg 이상일 경우 통상 고혈압으로 진단될 수 있다. 고혈압은 뚜렷한 증상이 없으며, 정확한 발생 원인을 알 수 없는 일차성(혹은 본태성) 고혈압과 신장질환, 내분비질환, 임신중독증 등으로 인해 발병되는 이차성 고혈압이 있다. 대부분의 고혈압(90~95%)은 일차성 고혈압으로 유전적 원인과 함께 비만, 스트레스, 음주, 흡연 등의 환경인자에 의해 발병되는 것으로 추정되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “동맥경화증”은 동맥의 탄력성이 감소하고, 동맥벽 내면에 지방이 축적되고 이상 조직이 증식하여 동맥벽의 폭이 좁아지는 현상으로 정의된다. 동맥경화증은 동맥의 병적 변화를 의미하는 용어이며, 동맥경화증에 의해 문제가 생긴 장기에 따라서 병명이 붙게 된다. 예를 들어, 동맥경화에 의한 뇌경색, 관상동맥경화에 의한 심근경색 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “고지혈증”은 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아 유발되는 질환이다. 구체적으로 고지혈증이란 혈액내의 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 유리 지방산 등의 지질 성분이 증가된 상태를 말한다. 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “지방간”은 간의 지방대사 장애로 인해 지방이 간세포에 과다한 양으로 축적된 상태이며, 간 내 지방 무게가 5% 이상으로 이루어진 경우로 정의된다. 이는 협심증, 심근경색, 뇌졸증, 동맥경화, 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다. 지방간은 알코올에 의해 유발되는 알코올성 지방간(alcoholic fatty liver)과 알코올에 의하지 않는 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD))으로 나뉘나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “비알코올성 지방간질환”은 지방간의 원인이 알코올에 기인되지 않은 경우를 말하며 간 내 단순 지방침착(simple steatosis)부터 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 간경변(hepatic cirrhosis)에 이르는 일련의 과정을 모두 포함한다. 비알코올성 지방간질환의 원인으로는 항부정맥제, 항바이러스제, 스테로이드, 세포독성약물 등의 부작용이나 과다한 탄수화물 등의 칼로리 섭취, 비만, 당뇨, 그리고 일부 유전적인 원인 등이 존재하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “고인슐린혈증”은 혈액 중에 인슐린이 과하게 존재하는 질병이다. 인슐린은 췌장에서 분비되는 혈당 수치를 조절하는 호르몬으로 근육 및 기타 말초조직으로의 당 유입을 촉진한다. 따라서, 고인슐린혈증은 인슐린 분비기관인 췌장의 장애로 인해 발생할 수 있으며, 발병에 있어 가장 큰 원인은 인슐린 저항성이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “인슐린 저항성”은 혈당을 낮추는 인슐린에 대해 반응하지 않아 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 상태를 의미한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 우리 몸이 인슐린을 필요로 하는 것으로 인지하고 더 많은 인슐린을 생산하게 된다. 이로 인해 고인슐린혈증, 고혈압 또는 이상지방혈증 등을 비롯 하여 심장병, 당뇨병 등이 초래되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “인슐린 저항성 증후군”은 상기 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭한다. 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증 및 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하며, 심혈관 계 질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “대사성 염증(meta-inflammation)”은 낮은 수준의 만성적 염증 상태(chronic and low-grade inflammation)로, 영양소나 대사물질의 공급이 과잉됨에 따라 발생하는 염증 반응을 의미한다. 특히 비만에 의한 만성적 염증 반응은 인슐린 저항성이 증가하고 대사 이상이 발생하는 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 달리 명시되지 않는 한 상기 약학적 조성물 또는 식품 조성물은 체중 증가 억제용 조성물에서 개시된 것과 동일한 내용을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 비만 또는 비만 관련 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 비만 또는 비만 관련 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주의 대사성 질환의의 개선, 예방 또는 치료를 위한 자연살해세포와의 병용투여 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포의 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물의 생산을 위한 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주 및 자연살해세포를 대상에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 바람직하게는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 투여 및 병용 투여는 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 체중 증가 억제용 조성물 및 체중 증가 억제 방법에 개시된 것과 동일한 특징을 가질 수 있다.
[수탁 정보]
기탁기관명 : 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC)
수탁번호 : KCTC14105BP
수탁일자 : 20200114
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 자연살해세포(NK 세포)의 준비
실시예 1-1. 마우스 골수 준비
마우스 유래 자연살해세포(Natural killer cells, NK cells)를 수득하고자 B6.Cg-Foxp3tm2Tch/J 마우스(The Jackson laboratory; distributor: 새론바이오)에서 대퇴골과 비장(spleen)을 적출한다. 적출한 대퇴골은 주변의 지방과 근육을 최대한 제거하여 70% 에탄올에 넣었다가 다시 5 mL의 PBS가 담겨 있는 50 mL 코니칼 튜브에 넣고 얼음에서 보관하였다. 적출한 비장(spleen)은 PBS가 담겨 있는 50 mL 코니칼튜브에 옮긴 후 얼음에서 보관하였다. 새로운 50 mL 코니칼 튜브에 하기의 표 1에 기재된 바와 같이 조성된 FACS buffer A 5mL를 미리 넣어두고, 70 μm의 스트레이너를 겹쳐서 대퇴골용과 비장용을 각각 준비하였다.
| For 500 mL | Volume | Final Concentration |
| FBS | 15 ml | 3% |
| 500 mM EDTA | 10 ml | 10 mM |
| 1M HEPES | 10 ml | 20 mM |
| 25 mg/ml PolymyxinB | 200μl | 10 μg/ml |
| 10,000 U/ml Penicillin & 10,000 μg/ml Streptomycin |
5 ml | 100 U/ml Penicillin & 100 μg/ml Streptomycin |
| 100 mM Sodium Pyruvate | 5 ml | 1 mM |
| PBS | 454.8 ml |
상기 준비한 70 μm 스트레이너 위에 대퇴골 뼈 양쪽 부분을 자르고 10 mL의 FACS buffer A로 채워진 주사기에 1 mL 바늘을 뼈 구멍에 넣고 FACS buffer A를 흘려준 후 자른 조직 부분에도 FACS buffer A를 흘려주면서 골수를 수득하였다. 골수 수득 후, 4℃에서 1,300 rpm으로 10분 동안 원심분리한 다음 상층액을 제거하고, ACK lysis Buffer (Lonza, # BP10-548E)를 3 mL 넣어 세포 펠렛(pellet)과 섞어준 후 5분 동안 상온에 둔다. FACS buffer A를 47 mL 넣고 4℃에서 1,300 rpm으로 10분 동안 원심분리한다. 그 후, 상층액을 제거하고, 1 mL의 FACS buffer A로 풀어준 후 세포를 계수하였다. 70 μm 스트레이너 위에 비장을 놓고 갈아낸 뒤, 조직 위에 FACS buffer A를 흘려주어 세포를 수득하였다. 세포 수득 후, 4℃에서 1,300 rpm으로 10분 동안 원심분리한 다음 상층액을 제거하고, ACK lysis Buffer (Lonza, # BP10-548E)를 3 mL 넣어 세포 펠렛(pellet)과 섞어준 후 5분 동안 상온에 둔다. FACS buffer A를 47 mL 넣고 4℃에서 1,300 rpm으로 10분 동안 원심분리한다. 그 후, 상층액을 제거하고, 1 mL의 FACS buffer A로 풀어준 후 세포를 계수하였다. 1 mL의 FACS buffer A로 풀어준 후 세포를 계수하였다.
실시예 1-2: 마우스 NK세포 분리 및 배양
실시예 1-1에서 수득된 골수세포에 NK cell isolation Kit, mouse(Miltenyi biotec, #130-115-818)를 사용하여 다음과 같이 NK 세포(Natural killer cells, NK cells)만 분리한 뒤, 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다.
107개의 세포 당 40 μL의 MACS 버퍼를 첨가하여 세포 펠렛(pellet)을 풀어주고, 107개의 세포 당 10 μL의 NK Cell Biotin-Antibody Cocktail을 첨가하였다. 4℃에서 5분 동안 배양 후, 107개의 세포 당 2 mL의 MACS buffer를 추가하고 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 107개의 세포 당 2 mL의 MACS buffer를 첨가하여 세척하고, 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다.
107개의 세포 당 80 μL의 MACS buffer를 추가한 후에, 107개의 세포 당 20 μL의 항-바이오틴 마이크로비드(anti-biotin microbead)를 분주하고 얼음에서 10분간 배양하였다. 항-바이오틴 마이크로비드와 섞은 세포 500 μL를 LS column에 흘려주고 컬럼을 통과한 상층액을 수득하였다. 상기와 같은 과정을 되풀이하고 이를 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다.
하기 표 2에 기재된 바와 같이 조성된 GC-RPMI 배지 1 mL에 풀어서 세포를 계수하였다. 측정된 NK 세포수에 따라 1×106 cells/mL로 GC-RPMI 배지에 파종(seeding)한 후, mouse CD80-Fc-IL2변이체 융합단백질을 100 nM/mL의 농도로 처리하여 7일 동안 배양을 진행하였다.
| For 500 mL | Volume | Final Concentration |
| FBS | 50 ml | 10% |
| 1M HEPES | 5 ml | 20 mM |
| 10,000 U/ml Penicillin & 10,000 μg/ml Streptomycin |
5 ml | 100 U/ml Penicillin &100 μg/ml Streptomycin |
| 50 mg/ml Gentamicin | 0.5 ml | 50 μg/ml |
| 100 mM Sodium Pyruvate | 5 ml | 1 mM |
| 55 mM 2-Mercaptoethanol | 0.5 ml | 55 μM |
| 100 mM NEAA | 5 ml | 1 mM |
| 200 mM L-Glutamine | 5 ml | 2 mM |
| RPMI | 424 ml |
실시예 2: 락토바실러스 퍼멘텀(
Lactobacillus fermentum
) 균주의 분리 및 동정
실시예 2-1: 균주의 분리
본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주는 건강검진을 목적으로 병원에 방문한 건강한 여성의 질 샘플로부터 분리하였다. 구체적으로, 질 내부 샘플을 면봉으로 채취하여 Rogosa SL 평판 배지에 선획접종하여 37℃의 혐기 챔버에서 48시간동안 배양하였다. 박테리아의 집락이 자라면 순수분리를 위해 단일 집락들을 새로운 Rogosa SL 평판배지에 계대배양을 하였다. 순수 분리된 후, MRS 배지를 이용하여 균주 배양을 하였다.
실시예 2-2: 지방축적 억제 활성 균주 선별
지방축적 억제 활성을 갖는 균주를 선별하고자, 췌장 지방분해 효소(lipase) 활성 억제 및 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포로 분화 억제능을 확인하였다.
구체적으로, 췌장 지방 분해 효소의 활성 억제능은 상기 실시예 2-1의 균주를 0.1 mg/mL의 농도로 희석한 후에 0.167 mM p-nitrophenylpalmitate (PNP; Sigma, USA)용액, 0.061 M Tris-HCl buffer (pH 8.5), 0.3 mg/mL lipase 용액과 함께 plate에 넣어 25℃에서 10분간 반응시킨후 405nm에서 흡광도 측정을 통해 확인하였다.
또한, 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포로 분화 억제능 확인은 세포 내 생성된 지방구와 특이적으로 반응하는 Oil Red O (Sigma, USA)를 사용하여 측정하였다. 지방분화가 끝난 후, 배지를 제거한 뒤에 PBS로 2번 세척하고, 10% formalin으로 4℃에서 1시간 동안 고정한 후 60% isopropanol로 2번 세척하고 0.5% Oil Red O 용액으로 30분 동안 실온에서 염색하였다. 염색 후, 염색액을 제거하고 증류수를 이용하여 2번 세척하였다. 그리고 증류수 완전히 마르면 isopropyl alcohol을 첨가한 후, 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
마지막으로, 상기 실시예 2-1에서 수득된 균주에 대하여 3T3-L1 세포 생존율을 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 방법을 사용하여 측정하였다. 3T3-L1 세포는 16Х104 cells/well의 농도로 96-well plate에 분주하고, 24시간 배양 후 배지를 제거하였다. 여기에 새로운 DMEM배지 100 μL에 농도별로 희석한 유산균시료 (100, 1,000 μg/mL)를 각각 첨가하여 24시간 배양하였다. 그 후, 5 mg/mL로 제조한 MTT (Sigma, USA) 용액 20 μL를 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배양 후 상등액을 제거하고, 200 μL의 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 첨가한 후, 546 nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 결과로부터 각각의 균주의 지방축적 억제 효과를 확인할 수 있었으며, 준비한 균주들 중에서 지방 세포의 축적 억제 효과 및 세포 독성률이 가장 낮은 효과를 나타낸 락토바실러스 퍼멘텀 GB102 균주를 최종 선별하였다.
실시예 2-3. 선별한 균주의 분자생물학적 동정
상기 최종 선별한 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102 균주의 동정을 위하여 16S rRNA 유전자 서열을 이용하여 분석하였다. 박테리아의 16S rRNA 유전자를 타겟하는 27F와 1492R Primer를 이용한 Sanger 염기서열 분석방법 통해 얻은 서열은 하기 표 3(서열번호 1)과 같다.
| Name | Sequence(5' to 3') | SEQ NO. |
| GB102_16S_full | GCAAGTCGAACGCGTTGGCCCAATTGATTGATGGTGCTTGCACCTGATTGATTTTGGTCGCCAACGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTAGGTAACCTGCCCAGAAGCGGGGGACAACATTTGGAAACAGATGCTAATACCGCATAACAACGTTGTTCGCATGAACAACGCTTAAAAGATGGCTTCTCGCTATCACTTCTGGATGGACCTGCGGTGCATTAGCTTGTTGGTGGGGTAATGGCCTACCAAGGCGATGATGCATAGCCGAGTTGAGAGACTGATCGGCCACAATGGGACTGAGACACGGCCCATACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGGCGCAAGCCTGATGGAGCAACACCGCGTGAGTGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAAGCTCTGTTGTTAAAGAAGAACACGTATGAGAGTAACTGTTCATACGTTGACGGTATTTAACCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCGTAAAGAGAGTGCAGGCGGTTTTCTAAGTCTGATGTGAAAGCCTTCGGCTTAACCGGAGAAGTGCATCGGAAACTGGATAACTTGAGTGCAGAAGAGGGTAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTACCTGGTCTGCAACTGACGCTGAGACTCGAAAGCATGGGTAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGAGTGCTAGGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCCGGAGCTAACGCATTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCTACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCTTGCGCCAACCCTAGAGATAGGGCGTTTCCTTCGGGAACGCAATGACAGGTGGTGCATGGTCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTTACTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGTGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACGGTACAACGAGTCGCGAACTCGCGAGGGCAAGCAAATCTCTTAAAACCGTTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTTTGTAACACCCAAAGTCGGTGGGGTAACCTTTTAGGAGCCAGCC | 1 |
그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, GB102 균주는 락토바실러스 퍼멘텀 (Lactobacillus fermentum (LimosiLactobacillus fermentum))의 표준 균주(type strain)와 가장 높은 서열 유사도를 보였으며, 그 다음으로는 락토바실러스 고릴래(Lactobacillus gorilla (Limosilactobacillus gorilla))와 높은 서열 유사도를 나타내었다. 이는 상기 GB102 균주가 락토바실러스 퍼멘텀 및 락토바실러스 고릴래와 가까운 균주임을 확인하였다.
| 균주 | 종 (Speceis) | 표준 균주명 | 서열 유사도 (%) |
| GB102 | L. fermentum | CECT 562(T) | 99.79 |
| L. gorillae | KZ01(T) | 98.26 |
실시예 3. 락토바실러스 퍼멘텀(
Lactobacillus fermentum
) 균주의 유전체 및 비교유전체 분석
GB102 균주의 유전체 기반 종(species) 동정 및 특성을 조사하기 위하여 차세대 염기서열 분석 기술(Next-generation sequencing technology, NGS) 및 생물정보학 기술을 활용하여 균주의 유전체 서열을 완전해독하고 유전체에 포함된 유전자들의 기능을 유추하였다. 또한, 동 종의 완전해독된 유전체 서열과 비교분석을 통하여 균주의 특이성을 확인하였다. 본 균주는 MRS 액체배지에서 37℃의 혐기 챔버에서 4 시간동안 배양하였으며, 배양체로부터 MG Genomic DNA purification 키트(MGMED, Inc., Korea)를 이용하여 genomic DNA를 추출하였다. 평균 길이 10 kb 이상의 긴 리드 데이터를 얻기 위하여 PacBio RS II 장비를 이용하여 서열 분석을 진행하였으며, 정확도가 떨어지는 긴 리드 데이터를 보완하기 위한 정확도가 높은 500 bp 미만의 서열 길이를 지니는 단편서열데이터를 생산하기 위하여 NovaSeq 6000 장비를 이용하여 서열 분석을 진행하였다. 긴 리드 데이터는 SMRT Analysis server의 HGAP2 파이프라인을 활용하여 완성도 높은 GB102 유전체 초안으로 조립되었다. 조립된 유전체 초안 서열 내에 존재할 수 있는 SNP 및 InDel error들은 긴 리드 데이터와 단편서열데이터를 통하여 보정하였다. 완성된 유전체 서열로부터 Prodigal 프로그램을 사용하여 CDS 들을 예측하였으며, RFAM tool을 활용하여 rRNA, tRNA들을 예측하였다. 예측된 CDS들은 공개된 UniProt database, GenBank nr database, Subsystem database, PFAM database, COG database를 기반으로 상동성 검색 (BLAST 알고리즘 적용)을 수행하여 기능을 예측하였다. GenBank에 공개된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 종의 표준균주 B1 28T (= ATCC 14931T)및 락토바실러스 고릴래(Lactobacillus gorillae) 표준균주 KZ01T, 락토바실러스 가스트리커스(Lactobacillus gastricus) 표준균주 DSM 16045T 유전체 서열과 GB102 균주의 유전체 서열로부터 Jspecies 프로그램을 활용하여 유전체 평균 염기 동일성(Average Nucleotide Identity, ANI)을 계산하였다. 분석 결과, GB102 균주는 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 표준균주와 95%이상의 ANI 값을 보여 락토바실러스 퍼멘텀 종 (species)에 속함이 증명되었다 (표 5). 또한, GB102 균주가 표준균주와 100% 일치하지 않아 기존에 분리 및 보고되지 않은 신규한 종임을 알 수 있다. 본 발명자들은 GB102 균을 “락토바실러스 퍼멘텀 (Lactobacillus fermenturm) GB102” (기탁번호: KCTC 14105BP) 으로 명명하고 이를 한국생명공학연구원 소재 한국세포주은행 (Korean collection for type cultures, KCTC)에 2020년 1월 14일자에 기탁하였다.
| Strain name |
Genome size (bp) |
GC ratio | ANI values | |||
| GB102 | B1 28 | KZ01 | DSM 16045 |
|||
| GB102 | 2,039,432 | 51.88 | --- | 99.14 | 79.31 | 68.77 |
| B1 28 | 1,905,587 | 52.30 | 99.09 | --- | 79.42 | 68.66 |
| KZ01 | 1,641,621 | 48.11 | 79.05 | 79.11 | --- | 68.07 |
| DSM 16045 | 1,848,461 | 41.64 | 68.22 | 68.02 | 68.18 | --- |
실시예 4. 락토바실러스 퍼멘텀 종내 각 균주의 진화적 위치 확인을 위한 유전체 기반 계통 분석 수행
락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 종 내 각 균주의 진화적 위치를 확인하기 위하여 유전체기반 계통분석을 수행하였다. GenBank에 공개된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 34 균주들의 완전해독 유전체 서열과 GB102 유전체 서열을 비교하였다. 유전체 기반 계통수를 그리기 위한 아웃-그룹(Outgroup)으로는 락토바실러스 가스트리커스 (Lactobacillus gastricus) LG045 균주의 완전해독 유전체를 사용하였다. orthoMCL 프로그램을 사용하여 균주들의 유전체에 존재하는 단백질 암호화 유전자들의 ortholog 클러스터링을 진행하였다. 37개 균주 유전체에 모두 존재하며, 각 균주의 유전체 내에 한 개씩만 존재는 930개의 유전자들을 선정하고 RAxML 프로그램을 활용하여 계통도를 작성하였다. 작성된 계통도는 GB102 균주가 표준균주 (B1 28T) 또는 기존 특허 균주인 네슬레사 (Nestlι Culture Collection, NCC) NCC2970 균주와 다른 혈통(lineage) 유래의 균주임을 나타낸다(도 1).
실시예 5: 자연살해세포 및 락토바실러스 퍼멘텀(
Lactobacillus fermentum
) 균주 병용 투여에 따른 비만 및 대사성 질환에 대한 효과 확인
실시예 5-1. 고지방식이로 유도된 비만마우스의 전체 실험군 구축 및 시험 방법
동물 실험 모델은 B6 마우스(C57BL/6, male, 코아텍 Korea)를 사용하였다.
60%Kcal 고지방식을 섭취하여 고도 비만을 유도시킨 마우스 장내 미생물 변화에 의한 면역 증강 효과가 있을 것으로 예상되는 유산균과 비만증상 및 혈당 조절에 관련이 있을 NK cell을 각각 단독 또는 병용 투여하여 Therapeutics 모델에서 치료학적 효능을 확인하기 위하여 진행하였다. Therapeutics 모델 형성을 위하여 4주령 C57BL/6 Mouse 수컷 140마리을 입수하여 2주 순화를 진행한 후, 60%Kcal High-fat diet로 8주 동안 식이 유도를 하였고, 시험이 진행되는 7주 동안 1회/주, 총 8회 체중 측정을 실시하였다.
하기 표에 나타낸 바와 같이 각 군을 설정하여 비만 및 대사성 질환 치료제로 효능을 확인하기 위해 실험동물의 체중, 내당능 검사(IPGTT)를 진행하였다.
구체적으로, 고지방식이로 비만 유도된 마우스에서 NK cell과 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102의 단독 투여 또는 병용투여의 대사성 질환 치료제로 효과를 확인하기 위해 총 실험군을 5개로 나누었다(표 6). 이때, 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102를 동결건조된 생균분말로 준비 및 이를 PBS에 희석하여 5 x 109 cfu/head/200μl의 용량으로 매일 1회 경구 투여를 진행하였다. NK cell은 실시예 1-2의 7일간 배양된 세포를 50mL conical tube에 모아 1,300rpm, 4℃조건에서 10분간 원심분리 후 상측액을 제거하고, PBS를 첨가 및 희석하여 1 x 106 cell/head/200μl의 용량으로 주 1회 정맥투여를 진행하였다. 추가적으로 마우스의 투약 시 반응, 털의 윤기 등 투여 시 및 부검 시 동물의 이상반응 관찰을 진행하였고, 관찰 시험 최소화, 그룹케이징 등 스트레스를 최소화하였다.
| 구분 | 시험그룹 | 투여량 | 투여방법 | |
| G1 | Control (NCD) | PBS + PBS | - | |
| G2 | Control (HFD) | PBS + PBS | - | |
| G3 | NK 세포 단독 | PBS + 1 x 106 cell/head/200μl | 정맥투여,7주간 주1회(총 7회) | |
| G5 | GB-102 | PBS + 5 x 109 cfu/head/200μl | 경구투여, 7주간 일 1회 투여(총49회) | |
| G6 | NK 세포+ GB-102 | NK | PBS + 1 x 106 cell/head/200μl | 정맥투여,7주간 주1회(총 7회) |
| GB-102 | PBS + 5 x 109 cfu/head/200μl | 경구투여, 7주간 일 1회 투여(총 49회) | ||
실시예 5-2: NK cell 및 락토바실러스 퍼멘텀 GB102의 단독 또는 병용투여에 따른 체중 변화 효과 확인
체중의 변화를 측정한 결과, NK cell 및 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102 병용 투여군에서 체중 감소 효과를 확인하였다. 표 7 및 도 2에 도시된 것과 같이, GB-102 또는 NK 세포를 단독으로 투여한 군과 대비하여 GB-102와 NK 세포를 병용 투여하는 경우에, 현저한 체중 감소를 나타내었다.
| Gain(AVG) | 0 day | 1 W | 2 W | 3 W | 4 W | 5 W | 6 W | 7 W |
| G1 | 0.00 | -0.38 | -0.75 | -0.31 | 0.44 | 1.04 | 1.30 | 1.65 |
| 0.00 | ±0.28 | ±0.45 | ±0.61 | ±0.73 | ±0.88 | ±0.83 | ±0.75 | |
| G2 | 0.00 | 1.63 | 3.06 | 4.55 | 5.97 | 6.99 | 7.63 | 8.46 |
| 0.00 | ±0.31 | ±0.25 | ±0.30 | ±0.36 | ±0.41 | ±0.51 | ±0.67 | |
| G3 | 0.00 | 0.20 | 1.25 | 2.59 | 3.67 | 4.25 | 4.76 | 5.42 |
| 0.00 | ±0.28 | ±0.45 | ±0.61 | ±0.73 | ±0.88 | ±0.83 | ±0.75 | |
| G5 | 0.00 | 0.99 | 1.74 | 3.07 | 3.10 | 4.31 | 5.48 | 6.53 |
| 0.00 | ±0.18 | ±0.29 | ±0.42 | ±0.69 | ±0.74 | ±0.70 | ±0.77 | |
| G6 | 0.00 | 0.07 | 0.73 | 1.38 | 0.78 | 2.30 | 3.18 | 3.26 |
| 0.00 | ±0.45 | ±0.38 | ±0.45 | ±0.75 | ±0.24 | ±0.38 | ±0.37 |
*Data are expressed as Mean±SEM
*G1: 음성대조군(NCD), G2: 음성대조군(HFD), G3: NK cell 단독, G5: GB-102, G6: NK cell+GB-102
실시예 5-3. 자연살해세포 및 락토바실러스 퍼멘텀(
Lactobacillus fermentum
) 균주 병용 투여에 따른 내당능(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test, IPGTT) 측정
내당능(Intraperitoneal Glucose Tolerance, IPGTT)검사를 수행하기 전, 모든 측정 동물에 대하여 12시간 이상 절식하였다. 절식이 진행된 개체의 꼬리 말단을 잘라 혈당 측정계로 공복 혈당을 측정하였다. Glucose를 Distilled Water에 희석하여 10% glucose를 만들고 각 개체 체중의 10배에 해당하는 투여액량(㎕)으로 복강투여(Intraperitoneal injection, IP)하였다. 투여 후 2시간 동안 30분 간격으로 꼬리 말단에서 채혈하여 혈당측정계로 혈당을 측정하였다.
그 결과, 표 8 및 도 3에 도시된 내당능(IPGTT) 변화 결과와 같이, NK cell 및 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102 단독 투여군에서 혈당 조절 효과는 나타나지 않았으나, NK cell 및 락토바실러스 퍼멘텀 GB-102 병용투여의 경우 Glucose 투여 후 혈당 피크치가 모든 고지방식이 투여군 중 가장 낮았고, 공복혈당 수치로 가장 빨리 도달한 것으로 보아 현저한 혈당 조절 효과가 있음을 확인하였다.
| AVG(mg/dl) | 0 min | 30 min | 60 min | 90 min | 120 min |
| G1 | 125.90 | 257.20 | 191.60 | 184.10 | 165.10 |
| ±3.64 | ±7.14 | ±6.71 | ±7.32 | ±9.34 | |
| G2 | 157.53 | 350.80 | 232.20 | 220.33 | 202.40 |
| ±4.48 | ±14.52 | ±12.46 | ±15.32 | ±14.08 | |
| G3 | 153.11 | 336.89 | 226.67 | 208.89 | 176.67 |
| ±4.41 | ±12.92 | ±10.05 | ±9.47 | ±10.63 | |
| G5 | 167.40 | 319.30 | 245.60 | 223.90 | 184.70 |
| ±5.18 | ±11.68 | ±12.35 | ±13.38 | ±9.92 | |
| G6 | 173.00 | 273.40 | 196.60 | 188.80 | 167.60 |
| ±9.13 | ±9.24 | ±12.51 | ±11.79 | ±11.72 |
*Data are expressed as Mean±SEM
*G1: 음성대조군(NCD), G2: 음성대조군(HFD), G3: NK cell 단독, G5: GB-102, G6: NK cell+GB-102
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> GI Cell, Inc.
<120> Use for combination therapy in preventing and treating metabolic
disease of Lactobacillus fermentum strain and natural killer
cells
<130> P22-B110
<150> KR 2021-0077914
<151> 2021-06-16
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1441
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GB102_16S_full
<400> 1
gcaagtcgaa cgcgttggcc caattgattg atggtgcttg cacctgattg attttggtcg 60
ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct gcccagaagc gggggacaac 120
atttggaaac agatgctaat accgcataac aacgttgttc gcatgaacaa cgcttaaaag 180
atggcttctc gctatcactt ctggatggac ctgcggtgca ttagcttgtt ggtggggtaa 240
tggcctacca aggcgatgat gcatagccga gttgagagac tgatcggcca caatgggact 300
gagacacggc ccatactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atgggcgcaa 360
gcctgatgga gcaacaccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt 420
aaagaagaac acgtatgaga gtaactgttc atacgttgac ggtatttaac cagaaagtca 480
cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgtta tccggattta 540
ttgggcgtaa agagagtgca ggcggttttc taagtctgat gtgaaagcct tcggcttaac 600
cggagaagtg catcggaaac tggataactt gagtgcagaa gagggtagtg gaactccatg 660
tgtagcggtg gaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt ggcgaaggcg gctacctggt 720
ctgcaactga cgctgagact cgaaagcatg ggtagcgaac aggattagat accctggtag 780
tccatgccgt aaacgatgag tgctaggtgt tggagggttt ccgcccttca gtgccggagc 840
taacgcatta agcactccgc ctggggagta cgaccgcaag gttgaaactc aaaggaattg 900
acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt 960
accaggtctt gacatcttgc gccaacccta gagatagggc gtttccttcg ggaacgcaat 1020
gacaggtggt gcatggtcgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa 1080
cgagcgcaac ccttgttact agttgccagc attaagttgg gcactctagt gagactgccg 1140
gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg tcagatcatc atgcccctta tgacctgggc 1200
tacacacgtg ctacaatgga cggtacaacg agtcgcgaac tcgcgagggc aagcaaatct 1260
cttaaaaccg ttctcagttc ggactgcagg ctgcaactcg cctgcacgaa gtcggaatcg 1320
ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc 1380
cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg gtaacctttt aggagccagc 1440
c 1441
Claims (7)
- 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) 균주를 유효성분으로 포함하고, 자연살해세포와 병용하여 투여되는, 체중 증가 억제용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum)을 유효성분으로 포함하고,
자연살해세포(Natural killer cells, NK cells)와 병용 투여되는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 기탁번호 KCTC 14105BP로 기탁된 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) GB-102 균주인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증, 고인슐린증, 인슐린 저항성, 대사성 염증, 공복시 혈당장애, 내당능 장애 및 당 내성 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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