KR20220167308A - 뇌암 또는 cns 암을 치료하기 위한 히드록시우레아메틸-아실풀벤 - Google Patents

뇌암 또는 cns 암을 치료하기 위한 히드록시우레아메틸-아실풀벤 Download PDF

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Abstract

히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여함으로써 뇌종양을 치료하는 방법. 일부 실시형태는 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 투여에 의한 교모세포종의 치료에 관한 것이다. 본 방법은 또한 상기 마커의 아형 및 유전학을 특성화하는 단계를 포함한다.

Description

뇌암 또는 CNS 암을 치료하기 위한 히드록시우레아메틸-아실풀벤
본원은 화학 및 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원은 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 사용하여 뇌암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
중앙 생존율이 약 15개월인 다형성 교모세포종(GB, GBM 또는 교모세포종)은 가장 공격적인 인간 암 중 하나이다. GB에 대한 현재의 치료 표준은 용적 축소 수술, 및 이어서, 분할 이온화 방사선(IR: ionizing radiation)과 DNA 알킬화제 테모졸로마이드(TMZ: temozolomide)의 병용 치료로 구성된다. TMZ를 사용한 표준 요법의 효과는 제한적인데, 그 이유는 TMZ에 대한 GBM의 민감도가 DNA 복구 효소 O6 메틸 구아닌 메틸 트랜스퍼라제(MGMT: methyl guanine methyl transferase)의 메틸화 상태에 의존하기 때문이다.
교모세포종은 가장 흔하고 공격적인 악성 종양이다. 치료의 발전에도 불구하고, 전체 생존율의 개선은 제한적이었다. GB 환자는, 수술, 방사선 및 화학 요법을 사용한 적극적인 치료에도 불구하고, 거의 균일하게 재발을 경험하고 중앙 생존 기간이 15 내지 20개월에 불과하다. 대부분의 경우에서, 전체 종양의 외과적 제거는 매우 어렵고 불가능하다. 교모세포종에는 주요 종양 덩어리로부터 주변의 정상 뇌 조직으로 확장되는 손가락 모양의 촉수가 있다. 외과적 절제는 종종, 종양 제거와 인지 기능에 대한 위험 또는 환자의 즉각적인 생존 간의 균형에 의해 제한된다. GB는 뇌의 다른 영역으로 성장하거나 전이될 수 있다.
GB를 치료하기 어려운 또 다른 이유는, 많은 약물이 "혈액-뇌 장벽"을 효율적으로 통과하여 뇌로 들어가 종양에 작용하지 못하기 때문이다. 교모세포종은 다양한 세포 집단으로 구성되며, 그 중 일부는 치료에 반응하고 다른 일부는 그렇지 않다. 이들 다른 세포는 남아서 뇌를 통해 확산하므로, 장기적인 성공은 거의 없다. 이러한 요인과 기타 요인으로 인해, GB는 특성화하고 치료하기 어려운 악성 종양이 된다.
따라서, GB 및 기타 뇌암을 치료하기 위한 개선된 방법 및 공정에 대한 요구가 항상 존재한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원의 기술 요지가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 이해를 촉진하기 위해 본원에서 사용되는 하기 정의가 적용된다.
(변이체 폴리펩티드를 언급하는 경우) 서열 번호 X에 기재된 아미노산 서열과 정렬된 아미노산 서열은, 서열 번호 X에 기재된 아미노산 서열 및 변이체 아미노산 서열이, 서로 간의 서열 비교, 및 서열 번호 X에 기재된 아미노산 서열과 비교하는 경우, 동일한 아미노산이 존재하거나(동일한 위치), 또 다른 아미노산이 존재하거나(치환), 하나 이상의 추가의 아미노산이 존재하거나(삽입 또는 확장), 아미노산이 존재하지 않는(결실 또는 단절) 변이체의 아미노산 서열에서의 위치 식별을 가능하게 하는 적합한 방법에 의해 정렬됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한(intact) 분자뿐만 아니라, 예를 들어 Fab, F(ab')2, Fv 및 scFv와 같은 이의 단편으로 구성되거나 이를 포함하는 분자뿐만 아니라 에피토프 결정인자에 결합할 수 있는 디아바디, 트리아바디, 미니-바디 및 단일-도메인 항체를 포함한 조작된 변이체를 포함한다. 따라서, 항체는 온전한 면역글로불린으로서, 또는 다양한 형태의 변형물로서 존재할 수 있다.
용어 "환자", "대상체", "개체", 및 "숙주"는 비정상적인 생물학적 또는 세포 성장 활성과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 앓고 있는 것으로 추정되는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다.
용어 "바이오마커"는, 디나트륨 2,2'-디티오-비스-에탄 술포네이트 또는 이의 유사체를 포함하는 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 대상체의 구별에 있어 유용한, 대상체에 의해 생성된 임의의 분자, 예를 들어 유전자, 유전자 전사체(예를 들어 mRNA), 펩티드 또는 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 대상체 또는 대상체의 그룹으로부터의 생물학적 샘플에서 차등적으로 존재하는(즉, 증가된 또는 감소된) 바이오마커는, 제2 표현형(예를 들어, 질환을 갖지 않음)을 갖는 대상체 또는 대상체의 그룹으로부터의 생물학적 샘플에 비해 제1 표현형(예를 들어, 질환을 가짐)을 갖는다. 바이오마커는 임의의 수준으로 차등적으로 존재할 수 있지만, 일반적으로, 적어도 5%만큼, 적어도 10%만큼, 적어도 15%만큼, 적어도 20%만큼, 적어도 25%만큼, 적어도 30%만큼, 적어도 35%만큼, 적어도 40%만큼, 적어도 45%만큼, 적어도 50%만큼, 적어도 55%만큼, 적어도 60%만큼, 적어도 65%만큼, 적어도 70%만큼, 적어도 75%만큼, 적어도 80%만큼, 적어도 85%만큼, 적어도 90%만큼, 적어도 95%만큼, 적어도 100%만큼, 적어도 110%만큼, 적어도 120%만큼, 적어도 130%만큼, 적어도 140%만큼, 적어도 150%만큼, 또는 그 초과만큼 증가된 수준으로 존재하거나; 또는 일반적으로, 적어도 5%만큼, 적어도 10%만큼, 적어도 15%만큼, 적어도 20%만큼, 적어도 25%만큼, 적어도 30%만큼, 적어도 35%만큼, 적어도 40%만큼, 적어도 45%만큼, 적어도 50%만큼, 적어도 55%만큼, 적어도 60%만큼, 적어도 65%만큼, 적어도 70%만큼, 적어도 75%만큼, 적어도 80%만큼, 적어도 85%만큼, 적어도 90%만큼, 적어도 95%만큼, 또는 100%만큼(즉, 부재함) 감소된 수준으로 존재한다. 바이오마커는 바람직하게는, 통계적으로 유의한 수준(예를 들어, 웰치 T-시험(Welch's T-test) 또는 윌콕슨 순위합 시험(Wilcoxon's rank-sum Test)을 사용하여 측정되었을 때 0.05 미만의 p-값 및/또는 0.10 미만의 q-값)으로 차등적으로 존재한다.
용어 "다형성 교모세포종" 또는 "GB" 또는 "GBM"은 인간에서 가장 흔하고 공격적인 유형의 원발성 뇌종양을 지칭한다. GB 종양은 역형성 세포로 둘러싸인 괴사 조직의 작은 영역이 존재하는 것을 특징으로 한다(위성책상 괴사(pseudopalisading necrosis)). 이 특징뿐만 아니라 과형성 혈관의 존재는, 상기 종양을 이러한 특징을 갖지 않는 3등급 성상세포종과 구별짓는다. 일부 경우에서, 용어 "다형성 교모세포종" 또는 "교모세포종" "또는 악성 신경교종"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 성상세포로부터 발생하는 뇌종양을 지칭한다.
이러한 질환 또는 장애를 "치료하다" 및 "치료하는"이라는 용어는 상기 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 지칭한다. 이들 용어는, 암과 같은 병태에 관해 사용되는 경우, 암의 성장 방해, 중량 또는 부피 기준으로 암의 수축 유도, 환자의 예상 생존 기간 연장, 종양 성장 억제, 종양 덩어리 감소, 전이성 병소의 크기 또는 수 감소, 새로운 전이성 병소의 발병 억제, 생존 연장, 무진행 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 향상 중 하나 이상을 지칭한다. 다형성 교모세포종을 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 교모세포종의 증상 또는 증상들의 발병을 저지하거나 이를 역전시키는 것 및/또는 교모세포종 또는 재발성 교모세포종을 앓고 있는 환자의 임상 결과의 개선을 포함할 수 있다. 임상 결과 개선의 예는 더 긴 생존 기간, 종양 크기의 감소, 종양 크기의 비성장 및/또는 신경학적 증상의 악화 결여를 포함한다. 신경학적 증상의 비제한적인 예는 복시, 구토, 식욕 상실, 기분 및 성격의 변화, 사고 및 학습 능력의 변화, 발작, 언어 장애 및 인지 장애를 포함한다.
용어 "예방하는"은, 암과 같은 병태 또는 질환에 관해 사용되는 경우, 상기 병태 또는 질환의 증상의 빈도 감소 또는 개시 지연을 지칭한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼의, 예를 들어, 미치료 대조군 집단에 대비한 예방적 치료를 수여받는 환자 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 수 감소, 및/또는 미치료 대조군 집단에 대비한 치료 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 출현 지연을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "발현 수준" 및 "발현의 수준"은, 세포, 조직, 생물학적 샘플, 유기체, 또는 환자에서의 유전자 생성물의 양, 예를 들어, 특정 유전자에 상응하는 DNA, RNA(예를 들어 메신저 RNA(mRNA: messenger RNA)), 또는 단백질의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로든 다르게든 바람직하지 못하지 않은 약학적 조성물의 제조에서 유용함을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간의 약학적 용도를 위해 허용 가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물과 같은 환자에게 투여하기에 허용 가능한 염(예를 들어, 특정 투여 요법에 대해 허용 가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은, 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은, 중성 형태의 이러한 화합물을, 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 3차 및 4차 아민의 염을 포함하며, 이는 치환된 아민, 환형 아민, 자연 발생 아민 등, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 등을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은, 중성 형태의 이러한 화합물을, 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글리콜산, 글루콘산, 글루코론산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토바이오닉산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 요오드화수소산, 탄산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 아스파르트산, 벤조산, 안트라닐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 엠본산(파모산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알긴산, 히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산 등을 포함한다.
용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 유도되는, 동물, 특히 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 유익한 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 어구 "치료적 유효량"은 합리적인 이익/위험비로 비정상적 생물학적 활성에 의해 유도되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2.5 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 60 mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일, 150 mg/일, 180 mg/일, 210 mg/일, 240 mg/일, 270 mg/일, 300 mg/일, 360 mg/일, 400 mg/일, 440 mg/일, 480 mg/일, 520 mg/일 580 mg/일, 600 mg/일, 620 mg/일, 640 mg/일, 680 mg/일, 및 720 mg/일로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "건강한 개체"는 암(예를 들어 뇌암)을 앓고 있지 않은 것으로 알려진 개체를 의미하는 것으로 고려되며, 이러한 지식은, 본원에 기재된 것과 상이한 진단 분석을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 개체에서의 임상 데이터로부터 유도된다.
"기준 수준"은 특정 질환 상태, 표현형, 또는 이의 결여뿐만 아니라 질환 상태, 표현형, 또는 이의 결여의 조합을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 추가 바이오마커(들)의 수준을 의미한다.
"기준 샘플"은 기준 수준의 바이오마커를 함유하는 샘플을 지칭한다. 예를 들어, 기준 샘플은 특정 질환, 질환 상태 또는 표현형, 예를 들어 암 또는 급성 장해를 갖지 않는 대상체로부터 수득될 수 있다.
이러한 물질의 치료적 유효량은 치료받는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 것이며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원의 일 양태는 뇌암을 치료적으로 치료하는 방법을 포함하고, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 뇌암은 다형성 교모세포종이다.
본원의 또 다른 양태는, 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 유효량의, 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드 및 이포스파미드로 구성된 군으로부터 선택된 추가 치료제 중 하나 이상과 함께 사용하여 뇌암을 치료하는 방법을 포함한다.
본원의 또 다른 양태는 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 방사선 요법과 함께 사용하여 뇌암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방사선 요법은 전뇌 조사, 분할 방사선 요법, 방사선 수술 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원의 또 다른 양태는 상기 환자가 인간 또는 동물인 방법을 포함한다.
도 1은 히드록시우레아메틸-아실풀벤이 GB 세포주에서 나노몰 효능을 나타낸다는 것을 보여주고;
도 2는 히드록시우레아메틸-아실풀벤이 추가 GB 세포주에서 나노몰 효능을 나타낸다는 것을 보여주고;
도 3은 히드록시우레아메틸-아실풀벤에 의한 혈액-뇌 장벽의 조절의 분석 결과를 보여주고;
도 4는 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 존재 하에서의 세포 생존능에 대한 영향을 보여주고;
도 5는 GBM의 U87 피하(Sc: subcutaneous) 이종이식 종양 모델에서의 생체내 히드록시우레아메틸-아실풀벤 활성의 프로파일을 보여주고;
도 6a는 대조군으로서의 비히클로 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 결과를 보여주고;
도 6b는 4 mg/kg 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 정맥내 투여량으로 격일로 4회 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 결과를 보여준다.
도 7은 비히클 대조군 또는 히드록시우레아메틸-아실풀벤으로 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 물리적 관찰 이미지를 보여준다.
서열
서열 번호 1--EGFR의 아미노산 서열,
서열 번호 2--NF1의 아미노산 서열,
서열 번호 3--IDH1의 아미노산 서열,
서열 번호 4--LAB1의 아미노산 서열,
서열 번호 5--IGDH의 아미노산 서열,
서열 번호 6--ANXA2의 아미노산 서열,
서열 번호 7--S100A11의 아미노산 서열,
서열 번호 8--CTSB의 아미노산 서열,
서열 번호 9--TP53의 아미노산 서열, 및
서열 번호 10--MGMT의 아미노산 서열
상세한 설명
히드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 히드록시우레아메틸-아실풀벤(현재 Lantern Pharma, Inc.에 의해 LP-184로 명명됨)은 버섯 독소 일루딘 S로부터 유도된 반합성 또는 합성 항종양제이다. 각 이성질체의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00001
구체적인 실시형태는 뇌암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌암은 전이성 뇌종양, 다형성 교모세포종, 및 이들의 조합으로부터의 것일 수 있다. 특정 예에서, 상기 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 일례에서, 히드록시우레아메틸-아실풀벤은 단독 요법으로 투여될 수 있다.
일 실시형태는 히드록시우레아메틸-아실풀벤 및 추가 치료제를 별도의 조성물 또는 동일한 조성물로 공동 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 일부 실시형태는, (a) 안전하고 치료적으로 유효한 양의, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 (1) 안전하고 치료적으로 유효한 양의, 추가 치료제 및 (2) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태는 (a) 안전하고 치료적으로 유효한 양의, 추가 치료제; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 대상체에게 방사선 요법을 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방사선 요법은 전뇌 조사, 분할 방사선 요법 및 방사선 수술일 수 있다.
또 다른 실시형태는 뇌종양 세포의 증식을 억제하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 뇌종양 세포를 히드록시우레아메틸-아실풀벤과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 접촉은 뇌종양 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 원발성 중추신경계(CNS: central nervous system) 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. CNS 암은 중추 신경계에서 형성되는 암의 한 유형이다. 이는 뇌간 신경교종, 두개인두종, 수모세포종 및 수막종을 포함한다. 중추신경계 종양은 "뉴런"과 "신경교"라고 불리는 뇌와 척수의 정상 세포에서 시작된다. 뉴런에서 시작되는 종양은 수모세포종 및 원시 신경외배엽 종양(PNET: primitive neuroectodermal tumor)을 포함한다. 신경교에서 시작되는 종양은 신경교종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종 및 뇌실막세포종을 포함한다. 종양의 구체적인 명칭은 종종 CNS 종양의 기원 조직을 반영한다.
또 다른 실시형태는 대상체에서 뇌암 또는 CNS 종양을 치료적으로 치료하는 방법을 포함하며, 이는, 상기 대상체로부터 종양 샘플을 수득하는 단계; 상기 종양 샘플의 MGMT+ 또는 MGMT-의 발현을 측정하는 단계; 및 MGMT+가 기준을 초과하는 것으로 측정되는 경우, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 기준은 건강한 사람의 MGMT 수준이다. 일례에서, 상기 특성화는 고전적, 중간엽, 전신경 또는 신경 교모세포종과 같은 분자 아형 분류를 추가로 포함한다.
본원에서 식별된 특정 단백질의 단백질 서열은 EGFR(서열 번호 1), NF1(서열 번호 2), IDH1(서열 번호 3), LAMB1(서열 번호 4), UGDH(서열 번호 5), ANXA2(서열 번호 6), S100A11(서열 번호 7), CTSB(서열 번호 8), TP53(서열 번호 9), 및 MGMT(서열 번호 10)이다.
일부 실시형태는 뇌종양 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 뇌종양 세포를 히드록시우레아메틸-아실풀벤과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 접촉은 뇌종양 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 다형성 교모세포종이다.
일부 실시형태는 GB의 치료를 포함하며, 이는 (1) 환자의 신체 검사를 수행하는 단계; (2) 자기 공명 영상("MRI: magnetic resonance imaging")을 사용하여 환자의 뇌에 종양이 존재하는지 여부를 확인하는 단계; (3) 뇌 생검을 수행하여, 분자 아형 및 유전자 마커를 포함한 암에 대한 유전 정보를 획득하는 단계; 및 (4) GB를 갖는 대상체에게 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 효과적인 치료를 처방하는 단계를 포함한다.
투여 기간은, 종양이 제어 하에 있고 해당 요법이 임상적으로 용인되는 한, 여러-주의 치료 주기가 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 3주(21일) 치료 주기의 1일째 및 8일째 각각에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 또는 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 상기 투여는 치료 주기 내에서 매주 동일하거나 다른 요일에 수행될 수 있다.
또 다른 실시형태는 MGMT 발현 수준을 평가함으로써 히드록시우레아메틸-아실풀벤 치료에 대한 뇌암(예를 들어, 교모세포종 또는 CNS 암)의 민감도를 치료 또는 측정하는 방법을 포함한다. 건강한 개체의 MGMT 수준을 초과하는 MGMT 수준은 LP-184가 효과적일 수 있음을 나타낸다.
뇌암 또는 CNS 암을 치료하는 방법으로서, 인간 대상체에서 특정 유전 정보의 존재를 검출하는 단계; 상기 인간 대상체가 특정 마커를 과발현 또는 과소발현하는 경우, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌암 또는 CNS 암을 치료하는 방법. 상기 마커는 EGFR(서열 번호 1), NF1(서열 번호 2), IDH1(서열 번호 3), LAMB1(서열 번호 4), UGDH(서열 번호 5), ANXA2(서열 번호 6), S100A11(서열 번호 7), CTSB(서열 번호 8), TP53(서열 번호 9), 및 MGMT(서열 번호 10)와 실질적으로 유사할 수 있다.
또 다른 실시형태는, MGMT 발현 및/또는 라미닌 소단위 베타 1(LAMB1: laminin subunit beta 1), UDP-글루코스 6-탈수소효소(UGDH: UDP-glucose 6-dehydrogenase), 아넥신 A2(ANXA2: annexin A2), S100 칼슘 결합 단백질 A11(S100A11: S100 calcium binding protein A11) 및 카텝신 B(CTSB: cathepsin B)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 수준을 평가함으로써, 히드록시우레아메틸-아실풀벤 치료에 대한 뇌암(예를 들어, 교모세포종)의 민감도를 치료하거나 측정하는 방법을 포함한다. 상기 뉴클레오티드 서열 및/또는 아미노산 서열은 널리 공지되어 있으며 공공 데이터베이스(예를 들어 Genebank) 및 이용 가능한 논문에 공개되어 있다.
또 다른 실시형태는 대상체에서 뇌암을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 (a) 다수의 표적에 대한 대상체로부터의 샘플에서의 발현 수준을 획득하거나 획득한 단계로서, 상기 다수의 표적은 MGMT(서열 번호 10), LAMB1(서열 번호 4), UGDH(서열 번호 5), ANXA2(서열 번호 6), S100A11(서열 번호 7), 및/또는 CTSB(서열 번호 8)로 구성된 군을 포함하는, 단계; (b) 상기 대상체가 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 사용한 치료에 민감한 것으로 결정하는 단계; 및 (c) 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 포함하는 암 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태는 대상체에서 뇌암을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 (a) 다수의 표적에 대한 대상체로부터의 샘플에서의 발현 수준을 획득하거나 획득한 단계로서, 상기 다수의 표적은 EGFR, NF1, 및/또는 PDGFRA/IDH1로 구성된 군을 포함하는, 단계; (b) 상기 대상체가 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 사용한 치료에 민감한 것으로 결정하는 단계; 및 (c) 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 포함하는 암 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태는, 고수준 EGFR 증폭, NF1 유전자의 결실, MET 유전자의 고발현, PDFRA 유전자의 교대, IDH1의 점 돌연변이, TP53 돌연변이, 성상세포에 의한 뉴런 마커의 발현, 종양 유전자의 돌연변이, MGMT 메틸화, 또는 이들의 조합을 포함하는 유전 정보의 검출을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 히드록시우레아메틸-아실풀벤은 주로, 특히 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 경막내 투여, 경막외 투여, 관절내 투여 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여에 의해 투여될 수 있거나, 또는, 예를 들어 가능한 경우 경구 투여에 의해, 다양한 투여 형태로 투여될 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 예를 들어 멸균, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 상기 수용액 및 현탁액은 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 상기 비수성 용액 및 현탁액은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 및 폴리소르베이트 80(상표명)을 포함한다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예를 들어 락토스) 및 용해 보조제(예를 들어 메글루민)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제와의 배합, 또는 조사에 의해 살균된다. 대안적으로, 이들은 멸균 고체 조성물로 일단 제조된 다음, 사용 전에 멸균수 또는 주사용 멸균 용매에 용해 또는 현탁될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 전이성 뇌종양, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종, 수막종, 혼합 신경교종, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 전이성 뇌종양이다.
일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 역형성 성상세포종, 중추 신경세포종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 맥락총 종양, 이형성 배아성 신경상피종, 뇌실막 종양, 원섬유성 성상세포종, 거대세포 교모세포종, 다형성 교모세포종, 대뇌교종증, 신경아교육종, 혈관주위세포종, 수모세포종, 속질상피종, 수막 암종증, 신경모세포종, 신경세포종, 핍지교성상세포종, 희소돌기아교세포종, 광신경 엽초 수막종, 소아 뇌실막세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체모세포종, 송과체종, 다형성 역형성 신경모세포종, 다형황색별세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 접형골 날개 수막종, 뇌실막하 거대세포 성상세포종, 뇌실막하세포종, 중추신경계 골수종 및 삼측성 망막모세포종으로부터 선택될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 액체, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 증류수 및 에탄올을 함유한다. 상기 조성물은, 상기 불활성 희석제 이외의 보조제, 예를 들어 습윤제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액은, 선택적으로 무독성 계면활성제와 혼합되어, 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료의의 판단 및 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정될 것임이 또한 이해되어야 한다. 상기 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은 또한 상기 조성물 내의 특정 화합물에 따라 결정될 것이다.
실시예
실시예 1
표 1은 LP-184/히드록시우레아메틸-아실풀벤이 MGMT를 발현하는 종양에서 향상된 민감도를 나타낸다는 것을 보여준다. MGMT 발현에 더하여, 다른 GB-특이적 유전자들 또한, LP-184/히드록시우레아메틸-아실풀벤이 GB에 대해 민감도를 나타낼 가능성과의 다중-오믹(multi-omic) 매개변수 상관관계를 나타낸다.
표 1은 히드록시우레아메틸-아실풀벤에 대한 GB의 민감도를 나타내는 데 사용할 수 있는 유전자를 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00002
표 2는, GB에서 하향조절되고 TMZ 내성과 관련되며 LP-184 민감도와 음의 상관관계가 있으므로 이러한 종양에서 LP-184의 이점이 있을 수 있는 유전자를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00003
표 3은, 그의 상향조절이 GB를 촉진시키는 것으로 알려진 유전자를 나타낸다. (건강한 사람에 비해) 이러한 유전자의 발현이 증가된 종양은 히드록시우레아메틸-아실풀벤에 더 민감할 수 있다.
[표 3]
Figure pct00004
실시예 2
도 1은 히드록시우레아메틸-아실풀벤이 GB 세포주에서 나노몰 효능을 나타낸다는 것을 보여준다. 4개 세포주에서의 IC50으로 표시된 LP-184의 세포독성은 45 내지 230 nM 범위이다.
화학적 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설 - 독성(absorption, distribution, metabolism, excretion - toxicity)) 특성을 평가하는 도구로부터의 결과는 LP-184가 혈액-뇌 장벽을 통과함을 나타낸다. 히드록시우레아메틸-아실풀벤과 TMZ 전구체 분자인 미토졸로마이드에 대한 NCI60 데이터 생성된 약물 민감도 - 유전자 발현 상관관계 분석은, 각 약물에 대한 내성을 매개할 가능성이 있는 중복 유전자가 없음을 보여주었다. 히드록시우레아메틸-아실풀벤은 GB 종양에 대한 잠재적인 단독 요법 또는 병용 요법으로 작용할 수 있다.
실시예 3
히드록시우레아메틸-아실풀벤이 시험되었으며, 이는, 다양한 분자 및 임상 아형의 교모세포종을 대표하는 시험관내 및 생체내 뇌암 모델의 확장된 스펙트럼에서 활성을 나타냈다. 히드록시우레아메틸-아실풀벤은 시험관내 모델 시스템에서 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났다.
도 2는 히드록시우레아메틸-아실풀벤이 도 1에 도시된 것 이상으로 다양한 GB 세포주에서 나노몰 효능을 나타낸다는 것을 보여준다. 6개 세포주의 세트에서 IC50으로 표시된 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 세포독성은 46 내지 2620 nM 범위였다.
도 3은 화합물 상호작용에 의한 혈액-뇌 장벽의 조절의 분석을 보여준다. 히드록시우레아메틸-아실풀벤은 세포 생존능에 미미한 영향을 미쳤고, 혈액-뇌 장벽 무결성은 손상되지 않았다. 교모세포종 U87-SC 세포(시험관내 약물 치료 없음)를 갖는 마우스에서 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 생체내 치료 활성을 평가하기 위해, 피하 접종하였다.
배경으로, 뇌의 신체적, 대사적 및 면역학적으로 특권적인 상태는 치료-관련 신경독성 문제와 함께 진단 및 치료적 한계를 제시한다. GBM에 대한 임의의 약물의 중요한 특성은 혈액-뇌 장벽(BBB: blood-brain barrier)을 관통하는 능력이다. 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 침투 동역학을 평가하는 독립적인 시험관내 연구는 히드록시우레아메틸-아실풀벤이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것을 입증하였다. 인간의 혈액-뇌 장벽을 면밀히 개괄한 매우 대표적인 Neuromics 시험관내 3D 모델에서, 혈액-뇌 장벽의 수송 특성은 단단한 접합의 형성, 특정 담체의 더 높은 발현 또는 우수한 세포 생존능에 인해 반영된다. 뇌 내피 세포를 삽입물에 적층된 혈관주위세포 및 성상세포와 공동 배양함으로써 생성된 이 3D 시험관내 혈액-뇌 장벽 모델은, 내피 세포 분극을 개선하고 단단한 접합의 형성을 향상시키며, 장벽 발달에 중요한 보다 양호한 내피 세포-대-세포 접촉을 제공하며, 분비된 신경 영양 인자의 희석을 방지한다. 이러한 조건은 집합적으로, 혈액-뇌 장벽을 실제로 모방할 수 있는 시험관내 모델의 개발을 유발한다. 이 분석은 상기 장벽을 가로지르는 화합물 수송뿐만 아니라 혈액-뇌 장벽의 구조 및 기능에 대한 화합물의 영향 둘 모두를 연구할 수 있는 신규한 3D 혈액-뇌 장벽 모델을 활용한다. GBM에 대한 치료 화학 요법의 현재의 표준인 TMZ 및 LP-184와 함께, 본 발명자들은 또한 벤치마크로서, 공지된 양성 및 음성 대조군 제제인 안티피린 및 시클로스포린 A 각각의 거동을 비교하였다. LP-184는 혈액-뇌 장벽 관통에 있어 TMZ만큼 효과적이다. 하기 그래프에 예시된 바와 같이, TMZ에 대해 측정된 겉보기 혈액-뇌 장벽 투과성은 30분째에 1.72 * 10-4 cm/s였고, LP-184의 경우 30분째에 1.53 * 10-4 cm/s였다.
도 4는 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 사용한 치료 후의 세포 생존능에 대한 영향을 보여준다.
도 5는 GB의 U87-Sc 이종이식 종양 모델에서의 생체내 히드록시우레아메틸-아실풀벤 활성의 프로파일을 보여준다. U87-SC 모델에서 4 mg/kg의 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 정맥내 투여량으로 격일로 4회 마우스를 치료한 결과, 치료된 5마리의 마우스 모두에서 마지막 투여 후 12일째에, 측정 가능한 종양이 없는 완전한 종양 퇴행이 나타났다.
도 6a 및 도 6b는 4 mg/kg의 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 정맥내 투여량으로 격일로 4회 치료된 마우스(M1123)가 완전한 종양 퇴행을 나타냈음을 보여준다. 도 6a는 비히클(대조군)로 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 결과를 보여준다. 도 6b는 4 mg/kg 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 정맥내 투여량으로 격일로 4회 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 결과를 보여준다. 4마리 중 3마리는 마지막 투여 후 12일째에 측정 가능한 종양을 나타내지 않았다.
도 7은 비히클 대조군 또는 히드록시우레아메틸-아실풀벤으로 치료된 GBM 신경구가 이식된 마우스(M1123)의 물리적 관찰 이미지를 보여준다. 종양 부피는 비히클-치료된 대조군 마우스에 비해 히드록시우레아메틸-아실풀벤 치료된 마우스에서 물리적으로 명백한 종양 성장 억제를 나타냈다. 이 실시예는 GB의 피하 종양 모델에서의 히드록시우레아메틸-아실풀벤의 생체내 효능을 보여준다.
Uniprot 데이터베이스로부터의 EGFR(서열 번호 1), NF1(서열 번호 2), IDH1(서열 번호 3), LAMB1(서열 번호 4), UGDH(서열 번호 5), ANXA2(서열 번호 6), S100A11(서열 번호 7), CTSB(서열 번호 8), TP53(서열 번호 9), 및 MGMT(서열 번호 10)의 단백질 서열:
서열번호 1(SEQ ID NO: 1)
EGFR/호모 사피엔스/인간
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
서열번호 2(SEQ ID NO: 2)
NF1/호모 사피엔스/인간
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서열번호 3(SEQ ID NO: 3)
IDH1/호모 사피엔스/인간
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서열번호 4(SEQ ID NO: 4)
LAMB1/호모 사피엔스/인간
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서열번호 5(SEQ ID NO: 5)
UGDH/호모 사피엔스/인간
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서열번호 6(SEQ ID NO: 6)
ANXA2/호모 사피엔스/인간
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서열번호 7(SEQ ID NO: 7)
S100A11/호모 사피엔스/인간
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서열번호 8(SEQ ID NO: 8)
CTSB/호모 사피엔스/인간
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서열번호 9(SEQ ID NO: 9)
TP53/호모 사피엔스/인간
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서열번호 10(SEQ ID NO: 10)
MGMT/호모 사피엔스/인간
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Glu Met Thr Cys 1385 1390 1395 Gly Thr Pro Pro Gly Ala Ser Cys Ser Glu Thr Glu Cys Gly Gly 1400 1405 1410 Pro Asn Cys Arg Thr Asp Glu Gly Glu Arg Lys Cys Gly Gly Pro 1415 1420 1425 Gly Cys Gly Gly Leu Val Thr Val Ala His Asn Ala Trp Gln Lys 1430 1435 1440 Ala Met Asp Leu Asp Gln Asp Val Leu Ser Ala Leu Ala Glu Val 1445 1450 1455 Glu Gln Leu Ser Lys Met Val Ser Glu Ala Lys Leu Arg Ala Asp 1460 1465 1470 Glu Ala Lys Gln Ser Ala Glu Asp Ile Leu Leu Lys Thr Asn Ala 1475 1480 1485 Thr Lys Glu Lys Met Asp Lys Ser Asn Glu Glu Leu Arg Asn Leu 1490 1495 1500 Ile Lys Gln Ile Arg Asn Phe Leu Thr Gln Asp Ser Ala Asp Leu 1505 1510 1515 Asp Ser Ile Glu Ala Val Ala Asn Glu Val Leu Lys Met Glu Met 1520 1525 1530 Pro Ser Thr Pro Gln Gln Leu Gln Asn Leu Thr Glu Asp Ile Arg 1535 1540 1545 Glu Arg Val Glu Ser Leu Ser Gln Val Glu Val Ile Leu Gln His 1550 1555 1560 Ser Ala Ala Asp Ile Ala Arg Ala Glu Met Leu Leu Glu Glu Ala 1565 1570 1575 Lys Arg Ala Ser Lys Ser Ala Thr Asp Val Lys Val Thr Ala Asp 1580 1585 1590 Met Val Lys Glu Ala Leu Glu Glu Ala Glu Lys Ala Gln Val Ala 1595 1600 1605 Ala Glu Lys Ala Ile Lys Gln Ala Asp Glu Asp Ile Gln Gly Thr 1610 1615 1620 Gln Asn Leu Leu Thr Ser Ile Glu Ser Glu Thr Ala Ala Ser Glu 1625 1630 1635 Glu Thr Leu Phe Asn Ala Ser Gln Arg Ile Ser Glu Leu Glu Arg 1640 1645 1650 Asn Val Glu Glu Leu Lys Arg Lys Ala Ala Gln Asn Ser Gly Glu 1655 1660 1665 Ala Glu Tyr Ile Glu Lys Val Val Tyr Thr Val Lys Gln Ser Ala 1670 1675 1680 Glu Asp Val Lys Lys Thr Leu Asp Gly Glu Leu Asp Glu Lys Tyr 1685 1690 1695 Lys Lys Val Glu Asn Leu Ile Ala Lys Lys Thr Glu Glu Ser Ala 1700 1705 1710 Asp Ala Arg Arg Lys Ala Glu Met Leu Gln Asn Glu Ala Lys Thr 1715 1720 1725 Leu Leu Ala Gln Ala Asn Ser Lys Leu Gln Leu Leu Lys Asp Leu 1730 1735 1740 Glu Arg Lys Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Tyr Leu Glu Asp Lys Ala 1745 1750 1755 Gln Glu Leu Ala Arg Leu Glu Gly Glu Val Arg Ser Leu Leu Lys 1760 1765 1770 Asp Ile Ser Gln Lys Val Ala Val Tyr Ser Thr Cys Leu 1775 1780 1785 <210> 5 <211> 494 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Phe Glu Ile Lys Lys Ile Cys Cys Ile Gly Ala Gly Tyr Val Gly 1 5 10 15 Gly Pro Thr Cys Ser Val Ile Ala His Met Cys Pro Glu Ile Arg Val 20 25 30 Thr Val Val Asp Val Asn Glu Ser Arg Ile Asn Ala Trp Asn Ser Pro 35 40 45 Thr Leu Pro Ile Tyr Glu Pro Gly Leu Lys Glu Val Val Glu Ser Cys 50 55 60 Arg Gly Lys Asn Leu Phe Phe Ser Thr Asn Ile Asp Asp Ala Ile Lys 65 70 75 80 Glu Ala Asp Leu Val Phe Ile Ser Val Asn Thr Pro Thr Lys Thr Tyr 85 90 95 Gly Met Gly Lys Gly Arg Ala Ala Asp Leu Lys Tyr Ile Glu Ala Cys 100 105 110 Ala Arg Arg Ile Val Gln Asn Ser Asn Gly Tyr Lys Ile Val Thr Glu 115 120 125 Lys Ser Thr Val Pro Val Arg Ala Ala Glu Ser Ile Arg Arg Ile Phe 130 135 140 Asp Ala Asn Thr Lys Pro Asn Leu Asn Leu Gln Val Leu Ser Asn Pro 145 150 155 160 Glu Phe Leu Ala Glu Gly Thr Ala Ile Lys Asp Leu Lys Asn Pro Asp 165 170 175 Arg Val Leu Ile Gly Gly Asp Glu Thr Pro Glu Gly Gln Arg Ala Val 180 185 190 Gln Ala Leu Cys Ala Val Tyr Glu His Trp Val Pro Arg Glu Lys Ile 195 200 205 Leu Thr Thr Asn Thr Trp Ser Ser Glu Leu Ser Lys Leu Ala Ala Asn 210 215 220 Ala Phe Leu Ala Gln Arg Ile Ser Ser Ile Asn Ser Ile Ser Ala Leu 225 230 235 240 Cys Glu Ala Thr Gly Ala Asp Val Glu Glu Val Ala Thr Ala Ile Gly 245 250 255 Met Asp Gln Arg Ile Gly Asn Lys Phe Leu Lys Ala Ser Val Gly Phe 260 265 270 Gly Gly Ser Cys Phe Gln Lys Asp Val Leu Asn Leu Val Tyr Leu Cys 275 280 285 Glu Ala Leu Asn Leu Pro Glu Val Ala Arg Tyr Trp Gln Gln Val Ile 290 295 300 Asp Met Asn Asp Tyr Gln Arg Arg Arg Phe Ala Ser Arg Ile Ile Asp 305 310 315 320 Ser Leu Phe Asn Thr Val Thr Asp Lys Lys Ile Ala Ile Leu Gly Phe 325 330 335 Ala Phe Lys Lys Asp Thr Gly Asp Thr Arg Glu Ser Ser Ser Ile Tyr 340 345 350 Ile Ser Lys Tyr Leu Met Asp Glu Gly Ala His Leu His Ile Tyr Asp 355 360 365 Pro Lys Val Pro Arg Glu Gln Ile Val Val Asp Leu Ser His Pro Gly 370 375 380 Val Ser Glu Asp Asp Gln Val Ser Arg Leu Val Thr Ile Ser Lys Asp 385 390 395 400 Pro Tyr Glu Ala Cys Asp Gly Ala His Ala Val Val Ile Cys Thr Glu 405 410 415 Trp Asp Met Phe Lys Glu Leu Asp Tyr Glu Arg Ile His Lys Lys Met 420 425 430 Leu Lys Pro Ala Phe Ile Phe Asp Gly Arg Arg Val Leu Asp Gly Leu 435 440 445 His Asn Glu Leu Gln Thr Ile Gly Phe Gln Ile Glu Thr Ile Gly Lys 450 455 460 Lys Val Ser Ser Lys Arg Ile Pro Tyr Ala Pro Ser Gly Glu Ile Pro 465 470 475 480 Lys Phe Ser Leu Gln Asp Pro Pro Asn Lys Lys Pro Lys Val 485 490 <210> 6 <211> 339 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Ser Thr Val His Glu Ile Leu Cys Lys Leu Ser Leu Glu Gly Asp 1 5 10 15 His Ser Thr Pro Pro Ser Ala Tyr Gly Ser Val Lys Ala Tyr Thr Asn 20 25 30 Phe Asp Ala Glu Arg Asp Ala Leu Asn Ile Glu Thr Ala Ile Lys Thr 35 40 45 Lys Gly Val Asp Glu Val Thr Ile Val Asn Ile Leu Thr Asn Arg Ser 50 55 60 Asn Ala Gln Arg Gln Asp Ile Ala Phe Ala Tyr Gln Arg Arg Thr Lys 65 70 75 80 Lys Glu Leu Ala Ser Ala Leu Lys Ser Ala Leu Ser Gly His Leu Glu 85 90 95 Thr Val Ile Leu Gly Leu Leu Lys Thr Pro Ala Gln Tyr Asp Ala Ser 100 105 110 Glu Leu Lys Ala Ser Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu 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Pro Ala Ser Phe Asp Ala Arg Glu Gln Trp Pro Gln Cys Pro Thr Ile 85 90 95 Lys Glu Ile Arg Asp Gln Gly Ser Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Gly 100 105 110 Ala Val Glu Ala Ile Ser Asp Arg Ile Cys Ile His Thr Asn Ala His 115 120 125 Val Ser Val Glu Val Ser Ala Glu Asp Leu Leu Thr Cys Cys Gly Ser 130 135 140 Met Cys Gly Asp Gly Cys Asn Gly Gly Tyr Pro Ala Glu Ala Trp Asn 145 150 155 160 Phe Trp Thr Arg Lys Gly Leu Val Ser Gly Gly Leu Tyr Glu Ser His 165 170 175 Val Gly Cys Arg Pro Tyr Ser Ile Pro Pro Cys Glu His His Val Asn 180 185 190 Gly Ser Arg Pro Pro Cys Thr Gly Glu Gly Asp Thr Pro Lys Cys Ser 195 200 205 Lys Ile Cys Glu Pro Gly Tyr Ser Pro Thr Tyr Lys Gln Asp Lys His 210 215 220 Tyr Gly Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met 225 230 235 240 Ala Glu Ile Tyr Lys Asn Gly Pro Val Glu Gly Ala Phe Ser Val Tyr 245 250 255 Ser Asp Phe Leu Leu Tyr Lys Ser Gly Val Tyr Gln His Val Thr Gly 260 265 270 Glu Met Met Gly Gly His Ala Ile Arg Ile Leu Gly Trp Gly Val Glu 275 280 285 Asn Gly Thr Pro Tyr Trp Leu Val Ala Asn Ser Trp Asn Thr Asp Trp 290 295 300 Gly Asp Asn Gly Phe Phe Lys Ile Leu Arg Gly Gln Asp His Cys Gly 305 310 315 320 Ile Glu Ser Glu Val Val Ala Gly Ile Pro Arg Thr Asp Gln Tyr Trp 325 330 335 Glu Lys Ile <210> 9 <211> 393 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln 1 5 10 15 Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu 20 25 30 Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp 35 40 45 Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro 50 55 60 Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro 65 70 75 80 Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser 85 90 95 Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly 100 105 110 Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro 115 120 125 Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln 130 135 140 Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met 145 150 155 160 Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys 165 170 175 Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln 180 185 190 His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp 195 200 205 Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu 210 215 220 Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser 225 230 235 240 Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr 245 250 255 Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val 260 265 270 Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn 275 280 285 Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr 290 295 300 Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys 305 310 315 320 Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu 325 330 335 Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp 340 345 350 Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His 355 360 365 Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met 370 375 380 Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp 385 390

Claims (18)

  1. 뇌암 또는 CNS 암을 치료적으로 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌암 또는 CNS 암을 치료적으로 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 뇌암이 다형성 교모세포종인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추가 치료제가 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드 및 이포스파미드로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 추가 치료제가 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 기타 이용 가능한 요법으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체에 방사선 요법을 적용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방사선 요법은 전뇌 조사, 분할 방사선 요법, 방사선 수술 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 대상체의 세포가 동물인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 대상체 또는 포유동물이 인간인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 뇌암의 유전 정보의 발현을 측정하여 상기 유전 정보의 발현이 상기 유전 정보의 기준 수준 초과인지 미만인지를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 유전 정보는 EGFR, NF1, PDGFRA 또는 IDH1인, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 유전 정보는 LAMB1, UGDH, ANXA2, S100A11 및 CTSB인, 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 유전 정보는 고수준 EGFR 증폭, NF1 유전자의 결실, MET 유전자의 고발현, PDFRA 유전자의 교대, IDH1의 점 돌연변이, TP53 돌연변이, 성상세포에 의한 뉴런 마커의 발현, 종양 유전자의 돌연변이, MGMT 메틸화, 또는 이들의 조합인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, MGMT+ 또는 MGMT-의 발현을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제14항에 있어서, 상기 특성화는 고전적, 중간엽, 전신경 또는 신경 교모세포종과 같은 분자 아형 분류를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 대상체에서 뇌암 또는 CNS 암을 치료적으로 치료하는 방법으로서,
    상기 대상체로부터 종양 샘플을 수득하는 단계;
    상기 종양 샘플의 MGMT+ 또는 MGMT-의 발현을 측정하는 단계; 및
    MGMT가 기준을 초과하는 것으로 측정되는 경우, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 기준은 건강한 사람의 MGMT 수준인, 대상체에서 뇌암 또는 CNS 암을 치료적으로 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 뇌암은 고전적, 중간엽, 전신경 또는 신경 교모세포종과 같은 분자 아형 분류를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 뇌암을 치료하는 방법으로서,
    a) 인간 대상체에서 유전 정보의 존재를 검출하는 단계;
    b) 상기 대상체에게 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계;
    c) 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후 상기 대상체로부터 종양 샘플을 수득하는 단계;
    d) 기준 수준과 비교하여 상기 종양 샘플의 마커 수준을 측정하는 단계로서, 상기 기준은 건강한 사람의 MGMT 수준인, 단계; 및
    e) 돌연변이가 검출되는 경우, 상기 대상체에게 히드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하는 단계를 포함하는, 뇌암을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 마커가 EGFR(서열 번호 1), NF1(서열 번호 2), IDH1(서열 번호 3), LAMB1(서열 번호 4), UGDH(서열 번호 5), ANXA2(서열 번호 6), S100A11(서열 번호 7), CTSB(서열 번호 8), TP53(서열 번호 9), 및 MGMT(서열 번호 10)와 실질적으로 유사한, 방법.
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