KR20220158030A - 급성 폐손상 치료용 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 - Google Patents

Abstract

본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료를 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 본 발명은 특히 이런 목적을 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염에 관한 것이다.

Description

급성 폐손상 치료용 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온

본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료시의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 이런 목적을 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 용도에 관한 것이다.

2020년 초에 코로나바이러스 SARS-CoV-2로 인한 펜데믹이 전세계에 퍼지기 시작했다. 대부분의 감염은 비교적 가벼운 질병 경과를 보였지만, 캘리포니아에서는 확진 환자의 15%는 심각한 증상, 대부분 폐렴을 보였고, 3%는 치명적인 결과를 보였다. 가장 위험한 환자 그룹은 노인과 이전에 심각한 질병(예: 면역 저하)이 있던 사람이었다. 이 질병의 최종 단계는 급성 폐손상이다.

급성 폐손상(ALI)은 이환율과 사망률이 상당한 급성 호흡부전의 임상 증후군으로, 정수압 폐부종의 증거 없이 저산소혈증을 동반한 양측 폐침윤의 급성 발병이 특징이다. 진단을 위해 American-European Consensus Conference Committee는 ALI에 대한 정의를 내렸다. 이 정의는 흉부 방사선 사진에 의한 확산 양측 폐 침윤의 급성발병을 요한다; Pa02/Fi02(흡기된 공기의 산소부분압/산소농도)≤300mmHg 및 폐동맥 쐐기압(PAWP)≤18mmHg이나 좌심방 고혈압의 임상적 증거 없음(Bernard et al.(Bernard et al.) 1994) J Crit Care 9: 72-81). 미국에서 ALI의 발병률은 100,000명당 64 내지 86명으로 추정된다. 사망률은 29~42 %였다(Erickson et al.(2009) Crit Care Med 37: 1574-1579 참조).

ALI는 폐 내피와 상피 장벽을 파괴하는 급성 염증이다. ALI의 세포 특성에는 폐포-모세혈관막 손상, 과도한 경상피 호중구 이동, 전염증성, 세포독성 매개체의 방출이 있다(Matthay and Zimmerman(2005) Am J Respir Cell Mol Biol 33: 319-327 참조). 인터루킨(IL)-6, IL-8 및 종양 괴사 인자(TNF)-알파의 지속적으로 상승된 혈장 수준은 사망률을 강력하게 예측한다(Meduri et al.(1995) Chest 108: 1303-1314).

미세혈관 내피 손상은 모세혈관 투과성을 증가시킨다. 이런 투과성의 변화로 단백질이 많은 유체가 기관지주위 혈관으로 유출되어, 결국 상피장벽을 가로질러 폐의 원위 공기공간으로 들어간다(Pugin et al.(1999) Crit Care Med 27: 304-312). 호중구의 과도하거나 긴 활동은 기저막 파괴 및 폐포모세혈관 장벽의 투과율증가에 기여한다. 호중구의 이동 그룹은 세포주위 호중구 이동 경로의 기계적 확대를 초래한다. 호중구는 인접 세포에 작용하여 궤양성 병변을 일으키는 손상을 주는 전염증성 및 친-세포자멸사 매개체를 방출하기도 한다(Zemans et al.(2009) Am J Respir Cell Mol Biol 40: 519-535).

폐포 II형 상피세포 손상은 전체 폐 순응도를 감소시키는 계면활성제 생성의 손실도 초래한다(그린e et al.(1999) Am J Respir Cell Mol Biol 160: 1843-1850). II형 상피세포는 일반적으로 상피 복구 과정을 주도한다. 이 기능의 손실은 조직화되지 않은 섬유화 복구로 이어질 수 있다(Bitterman(1992) Am J Med 92: 39S-343S).

ALI의 문제는 주로 폐포가스교환장치를 제때 적절히 수리하면 해결된다. 가스교환을 개선하려면, 폐포액 수송을 조절해, 단백질이 풍부한 부종액의 영공을 비우고 폐포 II형 세포에서 표면-활성 물질의 정상적 분비를 회복해야 한다(Matthay and Zimmerman(2005) Am J Respir Cell Mol Biol 33: 319-327).

ALI의 치료 옵션에는 보조 환기와 약리학적 치료가 모두 있지만, 가장 좋은 결과는 인공호흡기 관리를 개선한 것이다.

지금까지 여러 약리학적 치료법을 조사했다. 그러나 외인성 계면활성제, 흡입된 산화질소, 정맥내 프로스타글란딘 E1, 글루코코르티코이드, 케토코나졸, 리소필린, N-아세틸시스테인 및 활성화된 단백질 C의 사용은 대부분 실망스러운 결과를 보였다(Johnson and Matthay(2010) J Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 23: 243-252 참조). 베타-2 작용제는 염증을 낮추고 폐포염과 물 수송을 조절해 폐부종의 해결을 촉진함으로써 폐부종의 해결을 가속화한다. 그러나 에어로졸화된 알부테롤의 대규모 다기관 무작위 임상시험은 무용지물로 중단된다(Matthay et al.(2009) Am J Respir Cell Mol Biol 179: A2166). 정맥내 투여된 살부타몰은 혈관외 폐수를 크게 줄였다(Perkins et al.(2006) Am J Respir Cell Mol Biol 173: 281-287).

스타틴은 일반적으로 심혈관 질환의 예방이나 치료에 사용되지만 상당한 항염증, 면역조절 및 항산화 효과도 있다. 스타틴 사용자는 기저 동반질환은 높았지만 패혈증 및 사망률 중증도가 낮아진 것으로 밝혀졌다(Thomsen et al.(2008) Arch Intern Med 168: 2081-2087 참조).

E. coli 내독소 골수-유래 중간엽 줄기 세포(MSC)를 주입한 쥐에서는 혈관외 폐수, 폐포-모세혈관 투과성 및 전체 사망률이 감소했다(Gupta et al.(2007) J Immunol 179: 1855-1863).

다른 치료 옵션은 체외막 산소화[ECMO]이다(참조. Freed et al.(2010) Can Janaesth 57: 240-247).

에어로졸을 통해 폐의 말단 공기공간에 약학적 활성제를 전달하는 것은 소분자 및 단백질 둘다에 유망한 옵션으로 남아있다. 이런 투여 형태는 기계적으로 환기되는 환자에게도 적용될 수 있다.

따라서, 급성 폐손상내 염증을 해결하는 약학적 활성제를 구하는 의학적 요구가 있다. 이상적으로, 이것은 사망률을 낮추고 회복속도는 높이며 환자가 중환자실에서 보내야 하는 기간을 단축해야 한다. 특히 현재 진행중인 SARS-CoV-2 전염병에 비추어 볼 때 중환자병상과 사용할 수 있는 인공호흡기 수가 제한되어 있어 후자는 필수적인 기능이다. 이런 장소들은 곧 전례없이 많은 급성 폐손상 환자들로 넘쳐나게 된다.

놀랍게도, 이 과제는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이나 용매화물, 수화물, 결정질 다형체나 이의 호변이성질체나 동위원소 농축형태 중의 하나의 투여에 의해 해결된다.

따라서, 본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 제공한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 프탈라진디온의 약학적 분류에 속한다. 이 분류의 화합물은 유익한 항염 작용으로 알려져 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 루미놀로도 알려져 있다. 루미놀은 화학 발광성이 우수하고, 혈흔추적처럼 법의학에 널리 사용된다. 의학적으로는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이 나트륨 염의 형태로 개발된다. 일부 국가에서는 박테리아와 바이러스 기원의 광범위한 급성 감염, 특히 장관, B형 및 C형 간염, 위장염, 전립선염과 같은 염증, 자궁내막증, 인후염, 기관지 천식, 폐렴, 치주염, 신우신염 및 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스 및 경피증과 같은 자가면역 질환에 승인된다. 또한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염이 테스트되거나 유익한 사용이 제안된 치료에 대한 과학 및 특허 문헌의 긴 목록이 여전히 존재한다(참조. WO 2004/041169, WO 2007/018546, WO 2012/127441, WO 2017/202496, WO 2018/082814: ao).

대부분의 기존 면역조절 약물은 심각한 부작용을 보이거나 장기간 치료에 문제가 있는 반면, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약학적 허용 염은 투여량에 대해 내약성이 우수하고 안전성 마진이 높다.

더 나은 용해도와 생체이용률을 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염이 사용된다. 치료를 위한 나트륨, 칼륨 및 리튬 염들이 소개된다(WO 2010/082858 참조). 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘 염들의 결정 구조가 Guzei et al.(2013) Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739에 기재되어있다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 약학적 허용 염의 용도에 관한 것이기도 하다.

특히, 본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 개시하는데, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염이다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 나트륨 염 이수화물과 같은 수화물로 사용된다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약학적 허용 염의 모든 수화물 및 기타 용매화물의 용도에도 관련된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 적절한 리간드와 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이런 복합체에도 관련된다.

재현가능하고 표준화된 API 생산을 보장하고 활성제의 안정성을 개선하는데는 흔히 무수물 제제가 바람직하다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 무수물 형태가 WO 2011/107295(I형, II형) 및 WO 2016/096143(III형)에 결정질 다형체로 소개된다. 이런 결정질 다형체는 상 불순물이 거의 없으며 X선 분말 회절에 의해 특성화된다. 이 방법은 브래그 반사를 일으키는 평면간 간격[A]과 해당 2세타(2Q) 각도[°]를 나타내는 일련의 특성 d-값을 산출하고, 각각의 다형체의 명확한 고유 지문을 생성한다.

I형에 대해 다음 값들이 결정되었다.

d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는

2-세타 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3.

II형은 다음 값을 특징으로 한다.

d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는

2-세타 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2; 27.8.

III형은 다음 값을 산출했다:

d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는

2-세타 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 자체가 다형성을 보이기도 한다. I형(Paradies(1992) Ber. BunsenGes. Phys. Chem 96: 1027-1031) 및 II형(WO 2017/140430)이 소개되었다.

따라서, 본 발명은 또한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약학적 허용 염의 모든 결정형 및 그의 다형체의 용도도 관련된다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 유도체 및 그의 약학적 허용 염의 다양한 프탈라진디온에 대해 유사한 치료 효과가 알려져 있다. 그 예로 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이 있다. 프탈라진디온이 WO 2007/018546에 소개되었다. 이들 화합물이 본 발명에 따른 치료 용도에 사용될 때 뚜렷한 효과를 보인다고 보는 것이 합리적이다.

호변이성화는 수소원자나 양성자가 화합물 내부로 이동하는 유기화합물의 빠른 내부변환과 관련이 있다. 이것은 단일결합과 인접 이중결합의 전환을 수반한다. 단일 형태를 호변이성질체라 한다. 예를들어, 케토-에놀 호변이성화는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에서 생긴다(Proescher and Moody(1939) J Lab Clin Med, 1183-1189). 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약학적 허용 염의 모든 호변이성질체의 용도에도 관련된다.

이성질체는 화학식은 같지만 화학구조가 다른 분자를 총칭한다. 이들은(원자나 작용기의 교환이 일어나는) 구성(구조적) 이성질체와 입체 이성질체로 구별될 수 있다. 입체이성체는 거울상이성체(같은 분자들이 겹치지 않는 거울상)와 부분입체이성체(하나 이상의 입체중심에서 배열이 다른 동일한 분자)로 나눌 수 있다. 부분입체 이성질체는 시스/트랜스 이성질체(분자내 관능기의 상대적인 방향을 나타냄)와 다른 한편으로는 순응체(형식적으로 단일결합에 대한 회전) 및 로타머(단일결합에 대한 서로 다른 회전 위치)로 나눌 수 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 구성 이성질체의 예로 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이 있다. 입체이성질체는 프탈라진디온 유도체에서 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 이성질체, 그의 유도체 및 약학적 허용 염의 용도에도 관련된다.

경우에 따라서는, 본 발명의 화합물 중 동위원소가 풍부한 형태가 진단에 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 동위원소가 풍부한 형태에도 관련된다.

약동학적 관점에서나 생산 근거를 위해, 전구약물을 투약 형태로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 전구약물은 약리학적으로 불활성인 형태로 투여되며 체내에서 대사적으로 활성 형태로 전환된다. 이 전환은 전체적으로나 국부적으로 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물에도 관련된다.

본 발명 전반에 걸쳐 "5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염"이란 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 전술한 모든 분자변이들, 즉 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이나 용매화물, 수화물, 결정질 다형체, 호변이성질체이나 동위원소 농축 형태를 포함하는 개념이다.

"약제 물질", "활성 물질", "활성제", "약학적 활성제", "활성 성분"이나 "원료의약품(API; active pharmaceutical ingredient)"은 다른 의미가 없는 한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 의미한다.

"조성물"이나 "약학적 조성물'은 약리학적으로 허용되는 소정 투여량과 투여 형태의 하나 이상의 활성 성분과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 물론, 직간접적으로 조합, 축적, 복합체이나 결정, 기타 반응이나 상호작용의 결과, 그리고 하기에 열거된 적어도 하나의 다른 약학적 약물과 같은 성분에서 생긴 모든 제제들을 포함한다.

"부형제"란 약학적 활성 성분과 별개로 약학적 조성물의 임의의 성분을 설명하기 위해 본 발명에서 사용되는 용어이다. 부형제의 선택은 투여 형태, 투여량, 원하는 용해도 및 조성물의 안정성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.

본 발명의 물질이나 기타 활성 물질과 관련하여 "효과", "치료 효과", "작용", "치료 작용", "효능"이란 이런 물질이 투여된 유기체에서 인과적으로 발생하는 유익한 결과를 나타낸다.

"유효량", "치료 유효량"이란 치료를 필요로 하는 대상에서 원하는 유익한 효과를 야기하기에 충분히 큰 본 발명의 물질의 양을 말한다.

"치료"와 "요법"이란 시기적 투여 순서와 무관하게, 단독으로나 하나 이상의 추가 약제와 조합하여 적어도 본 발명의 물질을 투여하는 것을 포함한다. 이런 투여는 질병을 완전히 치유하거나 질병 경과 동안 장애의 증가를 중지이나 감속함으로써 급성 폐손상의 질병 경과를 실질적으로 개선하기 위한 것이다.

"예방"이나 "예방적 치료"란 급성 폐손상으로 인한 증상의 징후. 특히, 이런 증상의 발현이 먼 미래나 가까운 장래에 합리적인 확률로 발생할 것으로 예상되는 환자의 의학적 상태를 의미한다.

"피험자"와 "환자"는 진단이 승인되거나 의심되는 급성 폐손상과 관련된 질병이나 장애를 앓고 있는 개인을 포함한다. 개인은 포유류, 특히 인간이다.

"의약"은 인간 의학과 수의학을 포함한다.

"염증성 질환"이나 "염증성 폐질환"은 염증, 특히 폐의 염증이 주요 증상으로 나타나는 질환, 장애이나 기타 신체 상태를 말한다. 염증은 자극(외인성이나 내인성 상처)이나 손상에 대한 신체 조직의 반응으로, 기계적 외상, 방사선 손상, 부식성 화학 물질, 극한의 열이나 추위, 박테리아, 바이러스, 곰팡이 및 기타 병원성 미생물이나 그 일부와 같은 감염원을 포함하는 물리적, 화학적 및 생물학적 자극에 의해 유발될 수 있다. 염증은 영향을 받은 조직에 유익(예: 상처 치유 범위 내에서) 및/또는 해로운 영향을 미칠 수 있다. 영향을 받는 조직의 기능상실로 이어질 수도 있다.

염증은 예컨대 감염이나 퇴화된 내인성 세포에 의해 활성화된 면역계의 첫 번째 반응들 중 하나이다. 선천성 면역체계는 특히 일반적인 염증 반응을 포함하여 비특이적 반응을 매개하는 반면, 적응 면역체계는 각 병원체에 소정한 반응을 제공하고, 이 병원체가 면역체계에 기억된다. 유기체는 면역결핍 상태에 있을 수 있다. 즉, 면역반응이 전술한 자극이나 부상에 만족스러운 방식으로 대처할 수 없다. 반면에 면역체계는 자가면역 질환처럼 과활성 상태가 되어 내인성 조직에 대한 방어를 할 수 있다.

실험실의 의료진이나 전문직처럼 급성폐손상을 일으킬 수 있는 박테리아나 바이러스에 노출될 위험을 피할 수 없거나 조직손상이 예상되어 수술을 앞두고 건강한 사람이 급성 폐손상에 걸릴 수 있다고 알려진 경우, 예상되는 손상이나 손실을 예방하거나 완화하기 위해 예방 약물을 투여해야 할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 이런 예방적 용도에도 관련된다.

"폐"는 하기도의 기관과 조직을 말한다. 하기도의 기관과 조직의 예는 엽, 정점, 설골 및 폐포를 포함하는 폐; 호흡 세기관지를 포함하는 기관지; 용골을 포함하는 기관 및 기관지 고리; 기관지 혈관을 포함한 폐혈관; 기관지폐 림프절; 폐의 자율 신경계가 있다.

"폐"는 기능적으로나 구조적으로 하기도 및/또는 흉부에 밀접하게 연결되어 있어 약학적으로 흡입으로 접근될 수 있는 인접한 기관과 조직을 말하기도 한다. 그 예로 흉막과 횡격막이 있으며 이에 국한되지 않는다.

"폐포"란 폐기도의 바닥에 있는 조직 구조로, 가스교환이 일어나는 폐실질에서 발견되는 속빈 컵 모양의 구멍이다. 또한, 그들은 호흡 세기관지에 드물게 위치하며, 폐포관의 벽을 따라 늘어서 있으며, 막힌 폐포 주머니에 더 많다. 폐포막은 모세혈관 네트워크로 둘러싸인 가스교환 표면이다. 폐포막을 통해 산소가 모세혈관으로 확산되고 이산화탄소는 모세혈관에서 방출되어 호흡할 폐포로 방출된다. 폐포는 단순한 편평 상피의 상피층과 모세혈관으로 둘러싸인 세포외 기질로 구성된다. 상피 내벽은 호흡막이라고도 하는 폐포막의 일부이다.

I형과 II형 폐포는 폐포벽에서 발견된다. 폐포 대식세포는 폐포 내강과 대식세포들 사이의 결합 조직에서 움직이는 면역세포이다. I형 세포는 편평 상피세포로 얇고 평평하며 폐포 구조를 형성한다. II형 세포(잔 세포)는 표면장력을 낮추기 위해 폐 계면활성제를 방출한다.

일반적인 인간의 폐는 300만개 정도의 폐포를 가져, 표면적이 70㎡ 정도이다. 각 폐포는 면적의 약 70%를 덮는 미세한 모세혈관 망으로 싸여 있다. 전형적인 건강한 폐포의 직경은 200~500㎛이다.

급성 폐손상으로 고통받는 환자에게 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온을 투여하면 호중구와 대식세포내 ROS/RNS 수준이 투여량에 따라 감소하며, 폐 상피를 통한 이동이 느려지고 폐부종의 발생이 억제되거나 최소한 완화된다. 이는 중환자실에서 ALI 환자의 생존율을 더 높이고, 생존 환자의 회복 시간은 낮추어, 환자가 중환자실에 있거나 인공호흡을 필요로 하는 기간도 줄인다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 사용이 바람직하다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형의 사용이 특히 바람직하다.

ALI의 가장 흔한 원인은 심각한 감염으로, 거의 50%를 차지한다. 이런 감염은 폐렴이나 패혈증, 패혈증 증후군 및 패혈성 쇼크와 같은 전신 질환을 유발할 수 있다(Piantadosi 및 Schwartz(2004) Ann Intern Med 141: 460-470). ALI를 유발하는 바이러스성 폐감염은 호흡기 바이러스나 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 및 거대 세포 바이러스(CMV)와 같은 헤르페스바이러스과에 의한 병원 내 바이러스 감염 때문일 수 있다(참조 Luyt et al.(2008) Curr Opin Crit Care 14: 605-608).

ALI를 악화시킬 수 있는 세균성 폐렴은 폐렴연쇄구균(Pneumococcus), 황색포도상구균, 탄저균 등의 그람 양성균, 헤모필루스 인플루엔자, 폐렴간균, 균류균, 대장균, 보르도균 및 Moraxella catarrhalis 뿐만 아니라 Coxiella burnetii, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens 및 Yersinia pestis와 같은 비정형 박테리아등의 그람음성균 감염에 의한 것이다.

어떤 경우에는 이런 패혈증 상태가 곰팡이 감염(예: Candida sp., Aspergillus sp., Histoplasma sp.이나 Pneumocystis jirovecii)으로 생길 수도 있다.

본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 개시하며, 급성 폐손상은 바이러스에 의해 생긴다.

ALI를 일으키는 호흡기 바이러스 중 가장 흔한 부류는 인플루엔자 바이러스와 라이노바이러스이며, 그 다음으로 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 코로나바이러스, 인간 메타뉴모바이러스이다(참조: Luyt et al.(2008) Curr Opin Crit Care 14: 605-608).

이런 인플루엔자 A 바이러스의 예로 스페인 인플루엔자 바이러스 H1N1, 인플루엔자 바이러스 H1N8, 인플루엔자 바이러스 H2N1, 아시아 인플루엔자 바이러스 H2N2, 홍콩 인플루엔자 바이러스 H3N2 및 조류 인플루엔자 바이러스 H5N1, 돼지 인플루엔자 바이러스 H9N2 및 인플루엔자 바이러스 H10N8이 있다.

일반적으로 무해한 리노바이러스에 의한 감염 악화의 예로는 엔테로바이러스-인간 라이노바이러스(EV-HRV) 및 인간 라이노바이러스 A, B 및 C에 의한 감염이 있다. 특히 어린이는 영향을 받을 수 있으며 PICU(소아 집중 치료실)에 입원해야 한다.

인간 파라인플루엔자 바이러스는 대부분 어린 아이들을 위험에 빠뜨리고, 그 예로 인간 파라인플루엔자 바이러스 유형 1 - 4(HPIV 1-4)가 있다.

아데노바이러스 감염의 증상은 급성 기관지염에 대한 단순 감기에서 폐렴에 이르기까지 다양하다. 특히 면역이 저하된 사람은 ALI가 발병할 위험이 있다. 아데노바이러스 감염 후 이런 심각한 증상은 주로 아군 B(혈청 유형 HAdV-3, -7, -11, -14, -16, -21, -34, -35, -50, -55) 및 C(혈청 유형 HAdV-1, 2, 5, 6, 57)에 의한다.

A형과 B형이 있는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV, HRSV)는 주로 어린이와 노인에게 영향을 미치며 치명적일 수 있다. 모든 감염된 어린이의 2-3%는 중환자실에서 치료를 받아야 한다(참조. Hall et al.(2009) New England J Med 360: 588-598).

인간 메타뉴모바이러스(HMPV)는 유전적으로 RSV와 유사하고 유사한 임상 증상을 나타낸다. 특히 어린 아이들이 영향을 받는다.

헤르페스바이러스에 감염되면 ALI와 같은 심각한 증상이 나타날 수도 있다. 인간에 9개의 헤르페스바이러스가 알려져 있다: 단순 헤르페스 바이러스 1 및 2(HSV-1 및 HSV-2,이나 HHV1 및 HHV2), 수두 대상포진 바이러스(VZV이나 HHV-3), 엡스타인-바 바이러스(EBV이나 HHV-4), 인간 거대세포바이러스(HCMV이나 HHV-5), 인간 헤르페스바이러스 6A 및 6B(HHV-6A 및 HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7) 및 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV이나 HHV-8)(cf. Carter and Saunders(2007) 바이러스학, 원리 및 응용 John Wiley & Sons). 특히 HSV- 1, HSV-2 및 HCMV는 감염이 통제 불능 상태가 되면 심각한 폐 문제를 일으킬 수 있다(참조 Luyt al.(2011) Presse Med 40: e561-e568).

한타바이러스 감염은 ALI를 일으키는 한타바이러스 폐증후군(HPS)을 유발할 수 있는 감염이 포함된다. 그 예로 오르소한타바이러스 한탄(HTNV), 푸우말라 오르토한타바이러스(PUUV), 도브라바-베오그라드 오르토한타바이러스(DOBV), 서울 오르토한타바이러스(SEOV), 신 놈브레 오르토한타바이러스(SNV), 블랙크릭 카날 오르토한타바이러스(BCCV), 모노하겔라 바이러스(MGLV), 뉴욕 오르토한타바이러스(NYV), 엘모로 캐년 오르소한타바이러스, 바이유 오르소한타바이러스(BAYV), 초클로 오르소한타바이러스(CHOV) 및 안데스 오르소한타바이러스(ANDV)가 있다.

인간에서 병원성인 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E이 있다. 마지막 4개는 비교적 가벼운 증상만 유발하는 반면(2020년 2월 17일 현재 Andersen et al.: Proximal Origin of SARS-CoV-2, on virologica.org, 2020년 2월 17일), SARS-CoV, SARS-CoV- 2이나 MERS-CoV는 ALI로 이어질 위험이 비교적 높다.

특히, 본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 개시하며, 급성 폐손상이 바이러스 감염으로 생기고, 이런 바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2이나 MERS에 의한 코로나바이러스 감염이다.

ALI가 의원성일 수도 있다. 이런 약물 이상반응은 예를 들어 부설판, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 아자티오프린, BCNU(비스클로로에틸-니트로소우레아; 카르무스틴), 사이톡산, 멜팔란, 미토마이신 C, 아미오다론, 금, 니트로푸란토인, 헥사메토늄, 침착, 페니실라민 및 대조 재료의 정맥내 투여에 대해 설명되었다. .

ALI가 결합 조직 질환, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 근염/피부근염, 경피증, 혼합 결합 질환, 폐출혈 증후군 및 혈관염, Goodpasture 증후군, 현미경적 다발혈관염, 결절성 다발동맥염, 다발혈관염, 콜라겐 혈관 질환과 관련된 혈관염, 급성 췌장염, 어금니 임신, 요독증 및 백혈병 세포 용해와 같은 다른 질환들의 심각한 합병증일 수도 있다.

ALI가 파라콰트(paraquat), 등유, 변성 평지씨 기름과 같은 섭취이나 급성 대량 흡인뿐만 아니라 산소, 아미트롤 함유 제초제, 암모니아 및 표백제 혼합물, 황화수소, 수은 증기, 질산 연기, 이산화질소, 페인트 제거제, 연기, 연기 폭탄, 이산화황 및 전쟁 가스의 섭취로 생길 수도 있다 .

ALI는 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 외상, 출혈, 방사선 노출(방사선 함침 색전 비드, 심폐 바이패스, 수혈 요법, 열, 화상, 화상, 익사 직전, 복막-정맥 단락, 림프관조영술, 정맥혈 공기색전증 및 고고도로 인해 생기고, 신경성이나 심장성일 수도 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 약물 조합은 이를 필요로 하는 환자에 대한 의학적으로 허용되는 투여 경로로 ALI의 예방이나 치료에 사용할 수도 있다. 이런 의학적으로 허용되는 투여 경로로 흡입, 삽관, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내이나 설하(혀밑)이 있다.

급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기에 바람직한 경구 제형은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg이나 600 mg, 바람직하게는 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg이나 400 mg, 가장 바람직하게는 300 mg의 양으로 함유하는 캡슐이나 정제가다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 조성물이 개시되며, 이러 조성물은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 담체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.

"약학적 허용 부형제"란 제약 활성제와 함께 제약 제제에 첨가되는 천연이나 합성 화합물을 말한다. 이들은 제형을 벌크업(bulk up)하고, 제형의 원하는 약동학적 특성이나 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라 제조 공정에서 유리하도록 도울 수 있다. 본 발명에 따른 부형제로는 담체, 결합제, 착색제, 완충제, 보존제, 항산화제, 코팅제, 감미료, 증점제, pH 조절제, 산도 조절제 산성화제, 용매, 등장화제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 유화제, 가용화제, 안정화제, 희석제, 고결방지제(부착방지제), 흡착제, 발포제, 소포제, 불투명화제, 가지제, 일관성 강화제, 하이드로트로프, 방향제 및 향료가 있다.

일반적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체가 약학적 활성제에 첨가된다. 당업계에 공지된 모든 담체들과 그 조합이 적절하다. 고체 투여 형태의 예로는 동식물 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석, 산화아연일 수 있다. 액체 투여 형태 및 에멀젼 예로 적합한 담체는 용매, 가용화제, 유화제, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸 글리콜, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르이다. 본 발명에 따른 현탁액으로 희석제(예: 물, 에탄올이나 프로필렌 글리콜), 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트과 같은 당업계에 공지된 담체를 사용할 수 있다.

결합제란 분말을 결합이나 접착으로 응집해 과립을 형성하는 물질을 말하고, 공식 "접착제" 역할을 하며, 제공된 희석제나 충전제의 응집력을 증가시킨다.

결합제로는 밀, 옥수수, 쌀이나 감자의 전분, 젤라틴, 글루코스, 수크로스이나 베타-락토스와 같은 자연 발생 당, 옥수수의 감미료, 아카시아, 트라가칸트나 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 왁스 및 기타가 있다. 조성물 중 결합제의 백분율은 1 내지 30중량%, 바람직하게는 2 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 6중량%일 수 있다.

착색제는 약학적 제형에 착색을 하는 부형제이다. 이런 부형제는 식품 착색제일 수 있다. 이들은 점토나 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착 수단에 흡착될 수 있다. 착색제의 다른 이점은 세척을 위해 분무기 및/또는 쥐피스에 묻은 수용액을 시각화할 수 있다는 것이다. 착색제의 양은 약학적 조성물의 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.05 내지 6%, 보다 바람직하게는 중량당 0.1 내지 4%, 가장 바람직하게는 중량당 0.1 내지 1%로 다양할 수 있다.

약학적 착색제로는 커큐민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 타르트라진, 알칸닌, 퀴놀리온 엘로우 WS, 패스트 엘로우 AB, 리보플라빈-5'-인산나트륨, 엘로우 2G, 선셋 엘로우 FCF, 오렌지 GGN, 코치닐, 카르민 산, 시트러스 레드 2, 카르모아신, 아마란스, 폰소 4R, 폰소 SX, 폰소 6R, 에리트로신, 레드 2G, 알루라 레드 AC, 인다트렌 블루 RS, 페이턴트 블루 V, 인디고 카민, 브릴리언트 블루 FCF, 클로로필 및 클로로필 린, 구리 착물 클로로필 및 클로로필린, 그린 S, 패스트 그린 FCF, 일반 카라멜, 가성 아황산염 카라멜, 암모니아 카라멜, 아황산염 암모니아 카라멜, 블랙 PN, 카본 블랙, 식물성 탄소, 브라운 FK, 브라운 HT, 알파 카로틴, 베타 카로틴, 감마- 카로틴, 아나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 올레오레진, 캡산틴, 캡소 루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로테날, 베타-아포-8'-카로틴산의 에틸 에스테르, 플라보잔틴, 루테인, 크립토잔틴, 루비잔틴, 비올라, 칸타잔틴, 제아잔틴, 시트라 낙산틴, 아스타잔틴, 베타닌, 안토시아닌, 사프란, 탄산칼슘, 이산화티타늄, 산화철, 수산화철, 알루미늄, 은, 금, 루빈 색소, 탄닌, 오르세인, 글루콘산제1철, 젖산제1철이 있다.

또, 완충액은 액체 제제, 특히 제약 액체 제제에 바람직하다. 완충, 완충시스템 및 완충액, 특히 수용액의 완충액이란 산이나 염기의 첨가나 용매로 희석에 의한 pH 변화에 저항하는 시스템의 능력을 나타낸다. 바람직한 완충 시스템으로 포르메이트, 락테이트, 벤조산, 옥살레이트, 푸마레이트, 아닐린, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 글루타메이트 완충액, 포스페이트 완충액, 숙시네이트, 피리딘, 프탈레이트, 히스티딘, MES(2-(N-모르폴리노) 에탄술폰산), 말레산, 카코딜레이트(디메틸 비산), 탄산, ADA(N-(2-아세트아미도)이미노 디아세트산, PIPES(4-피페라진-비스-에탄설폰산), BIS-TRIS 프로판(1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노올]프로판), 에틸렌 디아민, ACES(2-[(아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산), 이미다졸, MOPS(3-(N-모르피노)프로판설폰산), 디에틸말론산, TES(2-[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노에탄설폰산) 및 HEPES(N-2-하이드록시에틸피페라진-N '-2-에탄설폰산)이 있다.

아세테이트 완충제와 같은 탄산 완충제, 및 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트와 같은 디카르복실산 완충제 뿐만 아니라 시트레이트와 같은 트리카르복실산 완충제가 바람직하다.

바람직한 완충제의 다른 군은 수산화황산염, 수산화붕산염, 수산화탄산염, 수산화옥살산염, 수산화칼슘 및 인산염 완충액과 같은 무기 완충액이다. 바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 이미다졸, 디에틸렌 디아민 및 피페라진과 같은 질소 함유 완충제이다. TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-히드록시-1,1-비스-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판술폰산(TAPS), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-프로판설폰산(EEPS), MOPS 및 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산(BES)과 같은 술폰산 완충제가 더욱 바람직하다. 바람직한 완충제의 또 다른 군은 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N-비스-(2-히드록시에틸)글리신 및 N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]글리신(트리신)이다. 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 4-시스테인, 메티온, 히드록시 프롤린, N,N,N- 트리메틸 리신, 3-메틸 히스티딘, 5-히드록시-리신, o-포스포세린, 감마-카르복시글루타메이트, ε-N-아세틸 라이신, ω-N-메틸 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 그 유도체. 특히 바람직한 것은 KH₂PO₄ 완충제와 같은 아미노산 완충제도 바람직하다.

액체 및/또는 고체 제형용 방부제도 요청시 사용할 수 있는데, 소르브산, 소르빈산칼륨, 소르브산나트륨, 소르빈산칼슘, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸에틸파라벤, 프로필 파라벤, 안식향산, 안식향산나트륨, 안식향산칼륨, 안식향산칼슘, p-히드록시안식향산 헵틸, 파라히드록시 안식향산 메틸나트륨, 파라히드록시벤조산에틸나트륨, 파라히드록시벤조산프로필나트륨, 염화벤질알코올, 염화벤잘코늄, 페닐에틸알코올, 크레졸, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르부탄올, 티오메르살(나트륨 2-(에틸 머큐리티오)벤조산), 이산화황, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 아황산칼륨, 아황산칼슘, 아황산수소칼슘, 아황산수소칼륨, 비페닐, 오르토페닐 페놀, 오르토페닐 나트륨 페놀, 티아벤다졸, 니신, 나타마이신, 포름산, 포름산나트륨, 포름산 칼슘, 헥사민, 포름알데히드, 중탄산디메틸, 아질산 칼륨, 아질산나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 이아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 초산암모늄, 탈수초산, 초산 나트륨, 젖산, 프로피온산, 프로피온산나트륨, 프로피온산칼슘, 프로피온산칼륨, 붕산, 사붕산나트륨, 이산화탄소, 말산, 푸마르산, 리소자임, 구리-(II)-황산염, 염소, 이산화염소 및 당업자에게 공지된 기타 적합한 물질이나 조성물을 포함한 군에서 선택될 수 있다.

충분한 양의 항산화제의 첨가는 액체 투여 형태에 특히 바람직하다. 항산화제로는 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 말레산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 푸마르산이나 프로필 갈레이트가 있다. 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 사용하는 것이 바람직하다.

정제나 알약은 일반적으로 코팅되어 있다. 즉 코팅이 외층을 구성한다. 코팅은 필름 코팅, 당류가 포함된 설탕 코팅 및 압축 코팅이 가능하다. 약학적으로 허용되는 바니시이나 왁스, H㎛C(히드록시프로필 메틸셀룰로오스), MC(메틸셀룰로오스)이나 HPC(히드록시프로필셀룰로오스)를 사용할 수 있다. 이런 코팅은 맛을 위장하고, 삼키거나 식별을 용이하게 하는 데 도움이 될 수 있다. 가소제와 안료가 코팅에 포함되기도 한다. 캡슐에는 일반적으로 활성 물질을 둘러싸는 젤라틴 외피가 있다. 이 젤라틴 층의 구성과 두께가 캡슐 섭취 후 흡수를 빠르게 하는 방법을 결정한다. 당업계에 공지된 바와 같은 서방성 제형이 특히 중요하다.

감미료는 만니톨, 글리세롤, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 시클라메이트, 이소 말트, 이소말티톨, 사카린 및 그 나트륨, 칼륨 및 칼슘염, 수크랄로스, 알리탐, 타우마틴, 글리시리진, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 스테비올 배당체, 네오탐, 아스파탐-아세술팜염, 말티톨, 말티톨 시럽, 락티톨, 자일리톨, 에리스리톨을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

증점제는 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 덱스트린, 폴리덱스트로스, 변성전분, 알칼리 변성전분, 표백 전분, 산화전분, 효소처리전분, 인산일전분, 삼메타인산나트륨이나 옥시염화인으로 에스테르화된 인산이전분, 인산이전분, 아세트산으로 에스테르화된 초산전분 무수물, 비닐 아세테이트로 에스테르화된 전분 아세테이트, 아세틸화 아디프산 아세틸화 글리세린, 아세틸화 전분 글리세린, 히드록시 프로필 전분, 히드록시 프로필 전분 글리세린, 히드록시프로필 전분 인산, 히드록시프로필 전분 글리세롤, 전분 나트륨 옥테닐 숙시네이트, 아세틸화된 산화전분, 히드록시에틸 셀룰로스를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

액체 투여 형태에 적합한 pH 조절제로 수산화나트륨, 염산, 인산이수소나트륨이나 인산수소이나트륨과 같은 완충제가 있다.

산도 조절제로는 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 이아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 이산화탄소, 말산, 푸마르산, 젖산나트륨, 젖산칼륨, 젖산칼슘, 젖산암모늄, 젖산마그네슘, 시트르산, mono-, di-, trisodium citrate, mono-, di-, tripotassium citrate, mono-, di-, tricalcium citrate, tartaric acid, mono-, disodium tartrate, mono-, dipotassium tartrate, sodium potassium tartrate, ortho-인산, 구연산 레시틴, 구연산마그네슘, 말산암모늄, 말산나트륨, 말산수소나트륨, 말산칼슘, 말산수소칼슘, 아디프산, 아디프산나트륨, 아디프산칼륨, 아디프산암모늄, 숙신산, 푸마르산나트륨, 푸마르산칼륨, 푸마르산칼슘, 암모늄 푸마레이트, 1,4-헵토노락톤, 트리 암모늄 시트레이트, 암모늄 제2철 시트레이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 이소프로필 시트레이트, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산제1철, 황산암모늄, 황산알루미늄칼륨, 황산알루미늄암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 글루콘산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

산성화제는 산을 생성하거나 산성이 되는 무기화학물로, 염화암모늄, 염화칼슘이 있다.

용매는 물, 탄산수, 주사용수, 등장화제가 포함된 물, 식염수, 등장 식염수, 알코올, 특히 에틸 및 n-부틸 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

등장화제는 약학적 허용 염, 특히 염화나트륨 및 염화칼륨, 당, 예컨대 글루코스이나 락토스, 당 알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 시트레이트, 포스페이트, 붕산염 및 이들의 혼합물이다.

붕해제는 전분, 카르복시메틸 전분과 같은 냉수용성 전분, 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 같은 가교된 미세결정질 셀룰로오스 나트륨, 구아, 한천, 카라야(인도 트라가칸트), 로커스트 빈 검, 트라가칸트와 같은 점토, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 및 알긴산 나트륨과 같은 알기네이트, 발포 조성물을 포함하는 군에서 선택된다. 수분 팽창제는 전분, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 다당류, 덱스트란, 가교 폴리비닐 피롤리돈에 의해 지원된다. 조성물 중 붕해제의 양은 중량당 1 내지 40%, 바람직하게는 중량당 3 내지 20%, 가장 바람직하게는 중량당 5 내지 10%로 다양할 수 있다.

활택제는 각 보충제의 베이킹을 방지하고 유동이 부드럽고 일정하도록 과립의 유동 특성을 개선하는 물질이다. 활택제는 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 전분 및 활석을 포함한다. 조성물 중 활택제의 양은 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.1 내지 7%, 보다 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 가장 바람직하게는 중량당 0.5 내지 2%로 다양할 수 있다.

윤활제란 정제, 과립 등이 프레스 몰드이나 배출구 노즐로부터 방출되도록 하기 위해 제형에 첨가되는 물질로, 마찰이나 마모를 줄인다. 윤활제는 일반적으로 프레스 직전에 첨가되는데, 이는 과립 표면과 프레스 몰드 부품 사이에 있어야 하기 때문이다. 조성물 중 윤활제의 양은 중량당 0.05 내지 15%, 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 보다 바람직하게는 중량당 0.3 내지 3%, 가장 바람직하게는 중량당 0.3 내지 1.5%로 다양할 수 있다. 윤활제로 올레산 나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산칼륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 금속 스테아레이트, 스테아르산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 붕산, 높은 융점을 갖는 왁스, 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

유화제는 하기 음이온성 및 비이온성 유화제로부터 선택될 수 있다: 음이온성 유화제 왁스, 세틸 알코올, 세틸 스테아릴 알코올, 스테아르산, 올레산, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 피마자유 및/또는 경화 피마자유, 양모 왁스유(라놀린), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥시 에틸렌에 2~60몰 에틸렌 옥사이드의 첨가 생성물 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시 에텐 스테아레이트, 폴리비닐알코올, 메타타르타르산, 타르타르산칼슘, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산암모늄, 알긴산칼슘, 프로판-1,2-디올알긴산, 카라기난, 가공 유크마 해초, 메뚜기콩 검, 트라 가스 아카시아 검, 카라야 검, 젤란 검, 가티 검, 글루코만난, 펙틴, 아미드화 펙틴, 인산암모늄, 브롬화 식물성 기름, 자당 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤, 목재 로진의 에스테르, 인산이나트륨, 이인산삼나트륨, 이인산사나트륨, 이인산이칼슘, 이인산이수소칼슘, 삼인산나트륨, 삼인산오 칼륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 베타-시클로덱스트린, 분말 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스, 효소 가수분해 카르복시메틸 셀룰로오스, 지방산의 모노 및 디글리세리드, 모노스테아르산 글리세릴, 모노스테아르산 글리세릴 에스테르, - 및 지방산의 디글리세리드, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 락트산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 타르타르산 에스테르, 모노- 및 디아세틸 타르타르산 에스테르 모노 및 디글리세리드의 지방산, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합 아세트산 및 타르타르산 에스테르, 숙시 닐화 모노글리세리드, 지방산의 수크로스 에스테르, 수크로글리세리드, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리글리세롤 폴리 리시 놀레에이트, 지방산의 프로판-1,2-디올 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤과 프로판-1의 락틸화 지방산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드와 상호작용하는 열 산화 대두유, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 나트륨 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 나트륨 라우릴설페이트, 에톡실화 모노- 및 디글리세리드, 소르비탄 소르 비 탄산 메틸 오일글루코시드-코코 트리 스테아레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레이트, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 콜린산, 콜린염, 디스타치 글리세롤, 전분 나트륨 옥테닐 숙시네이트, 아세틸화 산화 전분. 글리세린 모노올레이트, 스테아르산, 레시틴과 같은 인지질.

표면-활성 가용화제(가용화제)로는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에스테르, 폴리 에틸 프로필렌 글리콜 공중합체, 시클로덱스트린, 예를 들어 a- 및 b- 시클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어 Solutol HS 15(BASF의 Macrogol-15-히드록시스테아레이트, PEG 660-15 히드록시스테아레이트), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르 비탄산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 옥시스테아르 산 트리글리세리드, 폴리비닐 알코올, 나트륨 도데실 설페이트,(음이온성) 글리세릴 모노올레에이트가 있다..

안정화제는 원치 않는 변경을 방지하기 위해 추가할 수 있는 물질로, 실제 유화제는 아니지만 에멀젼의 안정성에 기여할 수 있다. 안정화제로는 옥시스테아린, 잔탄 검, 한천, 귀리 검, 구아 검, 타라 검, 폴리옥시 에텐 스테아레이트, 아스파탐-아세설팜 염, 아밀라제, 프로테아제, 파파인, 브로멜라인, 피신, 인버타제, 폴리덱스트로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 폴리피롤 리돈, 트리에틸 시트레이트, 말티톨, 말티톨 시럽이 있다.

희석제나 충전제는 최소량의 활성제를 처리하기 위해 약물에 첨가되는 비활성 물질로, 물, 만니톨, 전호화 전분, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 인산칼슘, 탄산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 크산툼이다. 검, 아라비아 검이나 이들의 임의의 조합이 있다.

고결방지제(부착방지제)는 덩어리의 형성을 방지하고 포장, 운송, 분배 캡의 하나 이상의 챔버로부터의 방출 및 소비를 용이하게 하기 위해 보충제나 보충제 조성물에 첨가될 수 있고, 인산삼칼슘, 분말 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 인산골, 규산나트륨, 이산화규소, 규산칼슘, 삼규산마그네슘, 활석 분말, 알루미노규산나트륨, 규산알루미늄칼륨, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 알루미늄 실리케이트, 스테아르산, 폴리디메틸 실록산이 적절하다.

흡착제는 물에서 기름을 흡수하는 물질로, 피트모스, 톱밥, 깃털과 같은 천연 흡착제와 탄소를 포함하는 기타 천연 흡착제와 폴리에틸렌 및 나일론과 같은 합성 흡착제가 포함된다. 흡착제는 건조한 상태에서 제한된 유체 흡착(흡착이나 흡착에 의한 액체이나 기체의 흡수)에 의한 정제/캡슐 방습에 사용된다.

일부 생약 제제에서는, 액체 경구 투여 형태가 용해시 약간의 거품을 생성한다는 점에서 바람직할 수 있다. 이런 효과는 액체의 표면 장력을 감소시켜 기포 형성을 촉진하거나 기포의 유착을 억제하여 콜로이드 안정성을 증가시키는 발포제를 첨가함으로써 뒷받침될 수 있다. 한편, 이것이 거품을 안정화시킬 수도 있다. 적합한 예로 광유, 퀼라야 추출물, 트리에틸 시트레이트, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트가 있다.

또는, 일부 액체 경구 투여 형태가 제조시 약간 거품을 생성할 수도 있다. 이는 원하는 적용을 방해하지는 않지만 약물의 경우 환자의 순응도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 약학적으로 허용 가능한 소포제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 그 예로 폴리디메틸실록산, 실리콘 오일이나 시메티콘이 있다.

불투명화제는 원하는 경우 액체를 불투명하게 만드는 물질로, 용매(대부분 물)와 실질적으로 다른 굴절률을 가져야 함과 동시에, 조성물의 다른 성분에 대해 불활성이어야 한다. 그 예로 이산화티타늄, 활석, 탄산칼슘, 베헨산, 세틸 알코올이나 이들의 혼합물이 있다.

가지제로는 올레산 데실 에스테르, 수화된 피마자유, 경질 광유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴설페이트가 있다.

일관성 향상제로는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 수화 피마자유, 미정질 왁스, 비이온성 유화제 왁스, 밀랍, 파라핀이나 스테아릴 알코올이 적당하다.

하이드로트로프로는 에탄올, 이소프로필 알코올과 같은 알코올이나 글리세린과 같은 폴리올이 적당하다.

방향족 및 향미제는 무엇보다도 이런 목적으로 사용될 수 있는 에센셜 오일을 포함하고, 일반적으로 각각의 특유한 냄새가 나는 식물이나 식물의 일부에서 추출한 휘발성 추출물을 의미한다. 증기 증류를 통해 식물이나 식물의 일부에서 추출할 수 있다. 적절한 예: 에센셜 오일, 각각 아킬레아, 세이지, 삼나무, 정향, 카모마일, 아니스, 아니스, 스타 아니스, 백리향, 티트리, 페퍼민트, 민트 오일, 멘톨, 시네올, 보르네올, 진저롤, 유칼립투스, 망고, 무화과, 라벤더 오일, 카모마일 꽃, 솔잎, 사이프러스, 주황색, 장미, 자단, 자두, 건포도, 체리, 자작나무 잎, 계피, 라임, 자몽, 귤, 향나무, 발레리안, 레몬, 레몬 밤, 레몬 그라스, 팔마로사, 크랜베리, 석류, 로즈마리, 생강, 파인애플, 구아바, 에키네시아, 아이비 잎 추출물, 블루베리, 카키, 멜론, 알파이나 베타-피넨, 알파-피넨 옥사이드, 알파- 캄폴레닉 알데히드, 알파-시트로넬롤, 알파-이소아밀-신남, 알파-신남 테르피넨, 알파-테르피네올, 알파-테르피넨, 알데히드 C_16, 알파-펠란드렌, 아밀 신남 알데히드, 아밀 살리실레이트, 아니식 알데히드, 바질, 아네톨, 베이, 벤질 아세테이트, 벤질 알코올, 베르가몬트, 등자 껍질, 후추, 창포, 장뇌, 카낭가 오일, 카다멈, 카네이션, 카바크롤, 카베올, 카시아, 피마자, 삼나무, 신남알데히드, 신남알코올, 시스-피난, 시트랄, 시트로넬라, 시트로 넬랄, 시트 로넬롤 덱스트로, 시트로넬롤, 시트 로 넬릴 아세테이트; 시트로넬릴 니트릴, 시트러스 운슈, 클라리 세이지, 클로브 버드, 고수풀, 옥수수, 목화씨, d-디히드로카르본, 데실 알데히드, 디에틸 프탈레이트, 디히드로아네톨, 디히드로카르베올, 디히드로리날로올, 디히드로미르센, 디히드로미르세놀일, 디히드로미르세놀일, 디히드로테르피네올, 디메틸살리실레이트, 디메틸옥탄알, 디메틸옥탄올, 디메틸옥타닐 아세테이트, 디페닐 옥사이드, 디프로필렌 글리콜, d-리모넨, d-풀레곤, 에스트라골, 에틸 바닐린, 유칼립톨; 유칼립투스 시트리오도라, 유칼립투스 글로불러스, 유제놀, 달맞이꽃, 펜콜, 회향, 페르니올, 생선, 플로라존, 갈락솔라이드, 제라니올, 제라늄, 제라닐 아세테이트, 제라닐 니트릴, 구아이아콜, 과이악우드, qurjun balsam, heliotropin, herbanate, hiba, hydroxycitronellal, i-carvone, i-methyl acetate, ionone, isobutyl quinoleine, isobornyl acetate, isobornyl 메틸에테르, 이소유제놀, 이소롱기폴렌, 재스민, 라벤더, 리모넨, 리날롤 옥사이드, 리날롤, 리날로올, 리날릴 아세테이트, 아마씨, 리체아 큐브바, l-메틸 아세테이트, 롱기폴렌, 만다린, 멘타, 멘탄 하이드로퍼 옥사이드, 멘톨 크리스탈, 멘톨 라에보, 멘톤 라에보, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 세드릴 케톤, 메틸 차비콜, 메틸 헥실 에테르, 메틸 이오논, 메틸 살리실레이트, 미네랄, 민트, 사향 암브레트, 사향 케톤, 사향 자일롤, 미르센, 네롤, 네릴 아세테이트, 노닐 알데히드, 육두구, 오리스 뿌리 시멘, 파라 히드록시 페닐 부탄온 결정, 패출리, p-시멘, 페니로열 오일, 후추, 페릴알데히드, 페티그레인, 페닐 에틸 알코올, 페닐 에틸 프로피오네이트, 페닐 에틸-2메틸부티레이트, 피멘토 베리, 피멘토 잎, 피난 히드로퍼옥사이드, 피난올, 소나무 에스테르, 소나무, 피넨, 피페 로날, 피페로닐 아세테이트, 피페로닐 알코올, 플리놀, 플리닐 아세테이트, 슈도 이오논, 로디놀, 로디닐 아세테이트, 로잘린, 류, 백단, 산데놀, 사사프라스, 참깨, 대두, 스피어민트, 향신료, 스파이크 라벤더, 스피란톨, 스타플라워, 차씨, 테르페노이드, 테르피네올, 테르피놀렌, 테르 피닐 아세테이트, tert-부틸시클로헥실 아세테이트, 테트라 히드로리날로올, 테트라 히드로리날릴 아세테이트, 테트라히드로 미르세놀, 툴라시, 티몰, 토마토, 트랜스-2-투르메세놀, 테레빈유, 바닐린, 베티버, 바이탈리자르, 화이트 시더, 화이트 자몽, 윈터그린 등이나 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 멘톨, 페퍼민트 및 스타 아니스 오일이나 멘톨 및 체리 향의 혼합물.

이들 방향족이나 향미제는 (조성물의) 중량당 0.0001 내지 10%, 바람직하게는 0.001 내지 6%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 4%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1%의 범위로 포함될 수 있다. 경우에 따라서는 양을 달리 할 수도 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 사용이 방해받지 않거나, 독성 작용이 일어날 수 있거나, 국내 법규를 위반하지 않는 한, 상기 언급된 모든 부형제와 그 부류는 단독으로나 생각할 수 있는 임의의 조합으로 제한 없이 사용될 수 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 단독요법으로 사용되거나, 또는 급성 폐손상의 질병완화제제, 급성 폐손상의 대증요법 및 동반질환의 치료에 사용되는 활성 성분들을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합될 수 있다.

동반질환은 급성 폐손상으로 인한 손상으로 생기거나 단독으로 생긴다. 따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증 약물; 면역조절제; 면역억제제; 항생제, 항레트로바이러스제, 항바이러스제, 항진균제 및 항원충제와 같은 항감염제; 진통제; 항응고제; 항혈소판제; 기관지 확장제; 폐혈관확장제; 점액 용해제; 폐 계면활성제; 항산화제; ENaC-활성화제; 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 칼슘 길항제나 ATi 수용체 길항제를 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 활성성분과 조합될 수 있다.

스테로이드 항염증제로 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 델타손, 트리암티놀론, 틱소코르톨 피발레이트, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시코나이드, 플루시놀론, 할시노나이드, 플루코르톨론, 히드로코르티손-17-발레레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프리드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루코르톨온 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소나이드, 플루니소리드, 풀루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트가 있다.

비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로는 아세틸살리실산, 살리실산 및 살리실산염, 아세트아미노펜(파라세타몰), 살살 산염, 디플루니살, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루비프로펜,옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토로락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이속시캄, 로녹시캄, 이속시캄, 페닐부타존, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산,톨페남산, 셀렉속십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 루미라콕십, 에토리콕십, 피로콕십, 니메술리드, 클로닉신, 리코펠론, H- 하르파지드, 플루닉신, 티아프로펜산이 있다.

이런 면역조절제로는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트가 있다.

면역억제제로는 위에 열거된 글루코코르티코이드의 군; 알킬화제(예: 시클로포스파미드), 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 플루오로우라실, 레플루노미드, 단백질 합성 억제제 및 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신과 같은 항대사물질, 및 미속산트론과 같은 인터칼레이트제와 같은 세포증식억제제; 무로모나브-CD3, 리툭시맙, 우스테키누맙, 알 렘투 주맙, 나탈리주맙, 바실릭시맙 및 다클리주맙과 같은 항체; 시클로스포린, 타크로리무스 및 시롤리무스와 같은 면역필린에 작용하는 약물, 베타-인터페론 및 감마-인터페론과 같은 분류되지 않은 면역억제제, 오피오이드, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙과 같은 TNF 결합 단백질; 또는 커큐민, 카테킨, 미코페놀산, 핑골리모드, 미리오신 및 푸마르산 디메틸 에스테르가 있다.

항감염제는 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충 감염(예: 원생동물이나 벌레)의 치료에 유용한 화합물에 대한 총칭으로, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및 항원충제를 포함한다.

이런 항생제로는 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 세팔로스포린, 아즈트레오남, 페니실린 G, V와 같은 페니실린, 피페라실린, 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 풀록사실린, 메티실린, 옥사실린산, 클라불란산, 술박탐, 타조박탐, 술타미실린, 포스포마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 그라미시딘, 폴리믹신 B, 티로트리신, 테익소박틴, 포스미도마이신, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 클로람페니콜, 푸시디산, 셉트로마이신, 나르보마이신, 텔리트로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 답토마이신, 달포프리스틴, 퀴누프리스틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 리네조리드, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 테제시클린, 노르플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신, 오프록사신, 술파메톡사졸, 술파살라진, 피리메타민, 트리메토프림, 리팜피신이 있다.

HIV로부터의 다음 항바이러스제, 항레트로바이러스 요법이 병합치료에 맞을 수 있다.

이런 병합치료에 맞는 역전사 효소억제제로 뉴클레오시드 역전사 효소억제제(NRTI) 및 비뉴클레오시드 역전사 효소억제제(NNRTI)가 있다. NRTI의 예로 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 지도부딘, 잘시타빈, 엔테카비르, 아데포비르, 레부시타빈, 포살부딘(-티독시실), 포지부딘티독실, 라지시클로비르, 알라미포비르, 클레부딘, 프라데포비르, 텔비부딘이 있다. NNRTI의 예로 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 델라비르딘, 에미비린, 레르시비린이 있다.

본 발명에 따른 병합치료에 맞는 것은 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루 테그라비르, MK-2048과 같은 인테그라제 억제제이다.

본 발명에 따른 병합치료에 맞는 HIV 프로테아제 억제제로는 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, 모제나비르, 티프라나비르가 있다.

본 발명에 따른 병합치료에 맞는 진입 억제제로는 엔푸비르타이드 및 마라비록이 있다.

일반적인 항바이러스제로는 안크리비록, 아플라비록, 세니크리비록, 엔푸비르티드, 마라비록, 비크리비록, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 이독수리딘, 아 시클로비르, 브리부딘, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 소리부딘, 발라시클로비르, 시도포비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 소포스부스비르, 포스카르넷, 리바비린, 타리바비린, 필리부비르, 네스부비르, 테고부비르, 포스데비린, 파비피라비르, 메리메포딥, 아스나프레비르, 발라피라비르, 보세프리비르, 실루프레비르, 다노프레비르, 다클라타스비르, 날라프레비르, 테라프레비르, 시메프레비르, 바니페비르, 루핀트리비르, 포미비르센, 아메나베비르, 알리스포리비르, 베비리메이트, 레테르모비르, 라니나마비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르, 렘데시비르가 있다.

항진균제로는 아바펀진, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아모롤핀, 부테나핀, 나피티핀, 테르비나핀, 아니둘라푼진, 카스포푼진, 미카푼진, 벤조산, 시클로피록스, 풀루시토신, 글리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 페루의 발삼이 있다.

항원충제로는 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸, 아토바쿠온, 클리오퀴놀, 클로르퀴날돌, 에메틴, 펜타미딘 이세티오네이트, 에플로르니틴, 니트로푸랄, 할로푸지논, 밀테포신, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메파크린, 프리마퀸, 아모디아퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프로구아닐, 시클로후나일렘보네이트, 퀴닌, 메플로퀸, 피리메타민, 아트메테르, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 할로판트린, 루메판트린, 설파독신이 있다.

다른 구충제로 메글루민 안티모네이트, 벤즈니다졸, 나트륨 스티보글루코네이트, 푸마길린, 할로판트린, 멜라소프롤, 니푸르티목스, 니타족사나이드, 퍼메트린, 린단, 말라티온, 카르바릴, 피레스룸, 페노트린, 바이오-알레트린, 이미다클로프리드, 목시덱틴, 니텐피람, 피프로닐, 피리프롤, 셀라멕틴, 딤필레이트, 스피노사드, 인독사카브, 메토프렌, 피리프록시펜, 루페누론, 님 오일, 시트로넬라 오일, 정향 오일, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일이 있다.

진통제로 위에 나열된 NSAID; 모르핀, 펜타닐, 메타돈, 옥시코돈, 카르펜타닐, 디히드로에토르핀, 오메펜타닐, 에토르핀, 수펜타닐, 레미펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보메타돈, 히드로코돈, 핀트라미드, 날부핀, 타펜타돌, 펜타조신, 이히드로코데인, 코데인, 페티딘, 트라마돌, 티리딘, 메프타지놀, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 로페라미드, 아포모르핀과 같은 마약성 진통제; 에피바티딘; 스코폴라민; 지코니타이드; 테트라히드로칸나비놀, 칸나비디올, 마리놀과 같은 칸나비노이드; 플루피르틴; 케타민 및 전술한 국소마취제가 있다.

항응고제로 헤파린, 펜프로쿠몬(마르쿠마르) 및 와파린과 같은 쿠마린, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반, 다비가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 시트레이트, EDTA, 폰다파리눅스, 아르가트로반, 오타믹사반이 있다.

항혈소판제로 압식시맙, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 일로메딘, 프로스타사이클린, 프라수그렐, 티카그렐로, 티클로피딘 및 티로피반이 있다.

베타-2 아드레날린성 수용체 작용제와 같은 기관지 확장제로 살부타몰, 알부테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 레발부테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린 및 테르부탈린과 같은 속효성 베타-2 작용제(SABA); 아르포모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤 및 살메테롤과 같은 지속성 베타-2 작용제(LABA); 단독으로 사용되거나 우메클리디늄 브로마이드 및/또는 플루티카손 푸로에이트와 같이 사용되는, 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤 및 빌란테롤과 같은 초지속형 베타-2 작용제; 이속수프린, ㅁ마맙마부테롤, 질파테롤처럼 작용시간을 알 수 없는 베타-2 작용제가 있다.

무스카린성 항콜린제(기관지확장 M3 수용체 길항제)로 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 글리코피로늄 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아트로핀, 히오스시아민, 4-DAMP, 다리페나신, DAU-5884, HL-120, HL-031, J-104, J-129, 프로시클리딘, 옥시부티닌, 톨테로딘 및 자미페나신이 있다.

다른 기관지 확장제로 에피네프린, 에페드린, 테오필린 및 TSG12가 있다.

강력한 폐혈관 확장제는 산화질소이다. 다른 폐혈관 확장제로는 일로프로스트, 에포프로스테놀 및 트레프로스티닐과 같은 프로스타사이클린(프로스타글란딘 PGI2) 유사체가 있다.

점액 용해제로 N-아세틸시스테인(NAC), 암브록솔, 브롬헥신, 카르보시스테인, 에르도 스테인, 메시스테인 및 도르나제 알파가 적당하다.

폐 계면활성제로는 Colfosceril palmitate, Pumactant, KL-4, Venticute 및 Lucinactant와 같은 합성조성물 뿐만 아니라 Bractant, Calfactant 및 Poractant alfa와 같은 동물 유래 계면활성제가 적당하다.

흡입된 일산화탄소(CO)는 강력한 산화제이다.

ENaC(상피 나트륨 채널) 활성화 펩티드로 AP301와 S3969가 적당하다.

HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)로는 단독으로나 암로디핀 및/또는 페린도프릴과 같이 사용되는 아토르바스타틴, 단독으로나 니아신, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴과 같이 사용되는 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 단독으로나 에제티미베와 같이 사용되는 로수바스타틴, 단독으로나 에제티미브나 니아신과 병용되는 심바스타틴이 적당하다.

칼슘 길항제로는 베라파밀, 갈로파밀, 펜딜린, 니모디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 아몰디핀, 펠로디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 라시디핀, 이스라디핀, 니솔디핀, 니발디핀, 마니디핀, 젤리디핀, 클레비디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 프라니디핀, 딜티아젬, 미베프라딜, 베프리딜, 플루나리진 및 플루스피릴린이 적당하다.

AT₁ 길항제(안지오텐신 II 수용체 차단제; 사르탄)로는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이르베사탄, 올메사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 아질사르탄, 밀파사르탄, 포미사르탄, 프라토사르탄, 리피사르탄, 타소사르탄, 사프로사르탄 및 EXP3174가 적당하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 추가 활성 성분은 질병을 치료나 예방하기 위해 동시에, 각각으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 2개의 활성제가 단일 투여 형태로나 별도의 제형으로 제공될 수 있으며, 이때 각각의 제형은 2개의 활성제 중 적어도 하나를 함유한다. 2개의 활성제 중 하나나 둘 모두 볼루스로 제형화될 수 있다.

본 발명은 급성 질환의 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합을 개시하는데, 적어도 하나의 다른 약학적 활성제를 사용한 이전의 치료는 난치성이었다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합에 대한 경구 투여 형태의 제제들은 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 정제, 당의정이나 환제와 같은 별개의 단위; 분말이나 과립; 수성이나 비수성 액체의 주스, 시럽, 점적액, 차, 용액이나 현탁액; 식용 거품이나 무스; 또는 수중유나 유중수 형태로 투여될 수 있다.

따라서 정제나 캡슐과 같은 경구 투여 형태에서 활성제는 에탄올, 글리세롤이나 물과 같은 무독성이면서 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 병용될 수 있다. 분말은 화합물을 적절하게 작은 입자 크기로 분쇄하고 유사한 방식으로 약학적 담체(예: 전분이나 만니톨과 같은 식용 탄수화물)와 혼합해 생성된다. 향미제, 방부제, 분산제나 착색제가 존재할 수도 있다.

정제는 분말 혼합물을 제조, 과립화나 건식 압착하고 윤활제와 붕해제를 첨가한 혼합물을 정제로 압착해 제제화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 전술한 희석제나 염기와 혼합하고, 가능하면 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴이나 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀같은 용해지연제, 4차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린이나 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합할 수도 있다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액질이나 셀룰로오스나 폴리머 재료의 용액과 같은 결합제로 적신 다음 체에 통과시키고 압축해 과립화할 수도 있다. 과립화 대신, 분말 혼합물을 타정기를 통과하여 불균일한 덩어리 모양으로 과립화할 수도 있다. 과립들이 정제 주조주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아르산염, 활석이나 광유를 첨가하여 윤활할 수 있다. 그런 다음 윤활된 혼합물을 눌러 정제를 만든다. 본 발명에 따른 화합물은 자유 유동성 불활성 부형제와 조합된 다음 과립화나 건조 압축 단계 없이 직접 압축해 정제화할 수도 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 경질 젤라틴 캡슐로 제공되기도 하고, 전술한 대로 분말 혼합물을 만들어 일정 모양의 젤라틴 커버에 채워 조제된다. 고분산 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제와 윤활제를 분말 혼합물에 고체로 첨가할 수 있다. 캡슐 섭취 후 약물의 가용성을 향상시키기 위해 한천, 탄산칼슘이나 탄산나트륨과 같은 붕해제나 가용화제를 첨가할 수도 있다. 필요한 경우 적절한 결합제 및/또는 착색제를 혼합물에 첨가할 수도 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 연질 젤라틴 캡슐(SGC)에 들어갈 수도 있다. SGC는 위장관을 통과할 때 용해되고, 주로 글리세롤이나 소르비탄과 같은 다양한 양의 가소제가 풍부한 젤라틴으로 구성된다. 방출 속도는 SGC 담체 물질의 제형에 따라 다르다. 캡슐은 활성제의 지속 방출에도 적합하다. SGC는 난용성 활성제의 투여에 특히 유용하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 츄어블 정제나 경질 카라멜에 들어있기도 하다. 이 물질은 정제나 캐러멜의 매트릭스에 통합된다.

설하 투여 제형은 간을 우회하므로 설하 약물 전달은 경구 약물 전달의 대안이 될 수도 있다. 일부 약물, 특히 급성 장애 치료에 사용되는 약물의 경우 약리학적 효과가 빨리 시작되는 것이 좋다. 설하 정제는 빠르게 붕해되고, 존재하는 소량의 타액은 일반적으로 더 나은 용해 및 증가된 생체이용률과 결합된 투여 형태의 붕해를 달성하기에 충분한다.

약물은 지질 이중층을 통해 분할할 수 있을 만큼 충분히 친유성이어야 하지만, 일단 지질 이중층에 있으면 다시 분할되지 않을 정도로 친유성이어서는 안 된다. 흡수의 확산 모델에 따르면 지질 이중층을 통한 플럭스는 농도 구배에 정비례한다. 따라서 타액 용해도가 낮으면 흡수율이 낮아지고 그 반대도 마찬가지다. 일반적으로 설하용으로 제형화된 약물은 확산을 촉진하기 위해 이상적으로는 분자량이 500 미만이어야 한다. 구강은 5.0에서 7.0 사이의 좁은 pH 범위를 가지고 있다. 이온화 가능한 약물의 제제화 동안 적절한 완충액을 넣으면 타액의 pH를 조절할 수 있다.

약물의 불쾌한 맛이나 냄새를 피하기 위해서는 맛 마스킹이 필요하다. 감미료, 향미료 및 기타 맛 은폐제는 필수 요소이다. 설탕 기반 부형제는 타액에 빠르게 용해되어 흡열 용해열을 생성한다. 이들은 입안에서 즐거운 느낌을 주며 설하 정제에 가장 적합하다.

설하 정제 제조의 일반 기술에 직접압축, 압축성형, 동결건조 및 고온용융압출이 포함된다(Khan et al.(2017) J Pharmaceut Res 16: 257-267).

삼키지 않았을 때, 설하 정제에 의한 약학적 활성제의 투여물은 국소적으로 인두/인후에 도달할 수 있다. 약학적 활성제는 인두점막을 통해 원하는 부분으로 흡수된다.

로젠지(troche)는 수렴제, 방부제나 완화제를 포함하는 응고 페이스트로 구성된 작은 원반이나 마름모꼴 몸체로, 입이나 목의 국소 치료에 사용되며, 입에서 녹는다. 로젠지의 비클이나 베이스는 일반적으로 설탕이고, 검은색이나 붉은 건포도, 장미과자나 톨루발삼으로 만든 아카시아나 트라간트, 과일 페이스트와 혼합하여 접착제로 된다.

정맥주사, 동맥주사나 복강주사의 형태로 급성 폐손상의 예방이나 치료시 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합물의 비경구 투여도 개시한다.

이런 액체 투여 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면 비경구 주사용 물과 물/프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유제용 감미제나 불투명제의 첨가가 있다.

이런 액체 제형은 바이알, IV 백, 앰플, 카트리지 및 미리 채워진 주사기에 보관할 수 있다. 부형제로는 가용화제, 안정화제, 완충제, 등장성 개질제, 증량제, 점도 증강제/환원제, 계면활성제, 킬레이트제 및 보조제가 있다.

급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합도 소개되는데, 이런 물질, 조성물이나 조합은 동결건조물로 제형화된다. 동결건조물은 주사용수나 생리식염수나 물/에탄올 용액으로 재구성한 다음 주사로 투여할 수 있다.

정맥주사에 대한 일반적인 적용 형태에는 주입 펌프, 피하 주사 바늘, 드립 챔버, 말초 캐뉼러(말초 정맥 카테터) 및 압력 백이 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합을 흡입용 제제로 제공하기도 한다.

급성 폐손상의 효과적인 예방이나 치료 치료를 위해 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합이 환자의 하기도, 특히 폐포에 도달한다. 따라서 입자 크기는 폐 조직의 기도의 가장 낮은 부분에 도달할 수 있을 만큼 충분히 작아야 한다. 약학적 활성제의 흡입사용을 위한 최고의 흡입장치로 전술한 메쉬분무기가 있다. 본 발명의 범위 내에서, 기침감기용의 단순한 일회용 메쉬분무기에서 심각한 질병의 임상이나 가정치료용의 고급 메쉬분무기에 이르기까지 당업계에 알려진 거의 모든 메쉬분무기가 사용될 수 있다.

시중에서 구할 수 있는 메쉬분무기, 제트 분무기, 초음파 분무기, 건조분말 흡입기 및 (가압) 정량 흡입기는 PARI eFlow® Rapid, PARI LC STAR®, PARI Velox Junior(PARI GmbH, Starnberg, Germany), Philips Respironics l-neb 및 Philips InnoSpire Go(Koninklijke Philips NV, Eindhoven, Netherlands), VENTA-NEB^®-ir, OPTI-NEB^®, M-neb^® dose 메쉬분무기 inhalation MN-300/8, M-Neb Flow+ 및 M-neb^® 메쉬분무기 MN-300 IX(NEBU-TEC, Eisenfeld, Germany), Hcmed Deepro HCM-86C 및 HCM860(HCmed Innovations Co., Ltd, 타이페이, 대만), OMRON MicroAir U22 및 U100(OMRON, 일본 교토), Aerogen^® Solo, Aerogen^® Ultra 및 Aerogen^® PRO(Aerogen, Galway, Ireland), KTMED NePlus NE-SM1(KTMED Inc., 서울, 한국), Vectura Bayer Breelib™(Bayer AG, Leverkusen, Germany), Vectura Fox, MPV Truma 및 MicroDrop^® Smarty(MPV MEDICAL GmbH, Kirchheim), MOBI MESH(APEX Medical, New Taipei City, 대만), B.Well WN-114, TH-134 및 TH-135(B.Well Swiss AG, Widnau, Switzerland), Babybelle Asia BBU01(Babybelle Asia Ltd., Hongkong), CA-MI Kiwi 및 기타(CA-MI sri, Langhirano, Italy), Diagnosis PRO MESH(Diagnosis SA, Biatystok, Poland), DIGI O2(Digi0₂ International Co., Ltd., New Taipei City, 대만), feellife AIR PLUS, AEROCENTRE+, AIR 360+, AIR GARDEN, AIRICU, AIR MASK, AIRGEL BOY, AIR ANGEL, AIRGEL GIRL 및 AIR PRO 4(Feellife Health Inc., Shenzhen, China), Hannox MA-02(Hannox International Corp., Taipei, Taiwan), Health and Life HL100 및 HL100A(HEALTH & LIFE Co., Ltd., New Taipei City, Taiwan), Honsun NB-810B(Honsun Co., Ltd., Nantong, China), K-jump® KN-9100(K-jump Health Co., Ltd., New Taipei City, Taiwan), microlife NEB-800(Microlife AG, Widnau, Switzerland), OK Biotech Docsspray(OK Biotech Co., Ltd., Hsinchu City, Taiwan), Prodigy Mini-Mist®⁽Prodigy Diabetes Care, LLC, Charlotte, USA), Q uatek NM211, NE203, NE320 및 NE403(Big Eagle Holding Ltd., 타이페이, 대만), Simzo NBM-1 및 NBM-2(Simzo Electronic Technology Ltd., Dongguan, China), Mexus^® BBU01 및 BBU02(Tai Yu International Manufactory Ltd., Dongguan, China), TaiDoc TD-7001(TaiDoc Technology Co., New Taipei City, Taiwan), Vibralung^® 및 HIFLO Miniheart Circulaire II(Westmed Medical Group, 구매, 미국), KEJIAN(Xuzhou Kejian Hi-Tech Co., Ltd., Xuzhou, China), YM-252, P&S-T45 및 P&S-360(TEKCELEO, Valbonne, France), Maxwell YS-31(Maxwell India, Jaipur, India), Kernmed® JLN-MB001(Kernmed, Durmersheim, Germany)가 있다.

분무 공정의 압전동작을 하는 메쉬분무기와 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 흡입투여용 제제로 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합에도 관련되고, 이때 흡입투여는 진동 메쉬분무기로 한다.

메쉬분무기는 환자에 따라 연속 모드와 트리거작동 장치의 2가지로 나눌 수 있다. 연속 모드 메쉬분무기로 분무된 에어로졸은 쥐피스로 지속적으로 방출되고 환자는 제공된 에어로졸을 흡입해야 한다. 트리거작동 장치에서는 소정량의 에어로졸이 적극적인 깊은 흡기호흡시에만 방출된다. 이런 식으로 연속 모드 장치보다 훨씬 더 많은 양의 활성제 함유 에어로졸이 흡입되어 가장 낮은 기도에 도달한다. 연속모드 장치는 에어로졸 방출이 호흡주기와 연결되지 않기 때문에 주변이나 상기도의 통로에서 많은 양의 활성제 함유 에어로졸을 잃는다.

따라서, 트리거작동 메쉬분무기, 특히 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

압전식 분무를 하는 트리거작동 메쉬분무기가 특히 바람직하다.

메쉬분무기로는 PARI eFlow® Rapid, Philips Respironics l-neb, Philips InnoSpire Go, M-neb® dose+ mesh 분무기 inhalation MN-300/8, Homed Deepro HCM-86C 및 HCM860, OMRON MicroAir U100, Aerogen® Solo, KTMED NePlus NE-SM1, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib ™이 있다.

가장 선호되는 진동 메쉬분무기 모델은 PARI eFlow® Rapid, PARI Velox, Philips Respironics l-neb, M-neb® dose+ mesh 분무기 inhalation MN-300/8, Aerogen® Solo, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib ™이다.

본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합물에 관한 것으로, 상기 물질, 조성물이나 조합이 진동 메쉬분무기, 정량 흡입기나 건조분말 흡입기를 사용해 흡입된다.

평균 액적 크기는 일반적으로 MMAD(공기역학질량중위지름)로 특성화된다. 개별 액적 크기는 MAD(공기역학질량지름)라 한다. 이 값은 분무된 입자(액적)의 직경이고, 액적들의 50%가 이보다 크거나 작다. MMAD>10㎛인 입자는 일반적으로 하기도에 도달하지 않고 목구멍에 걸린다. MMAD>5㎛ 및 <10㎛인 입자는 일반적으로 기관지에 도달하지만 폐포에는 도달하지 않는다. 100nm 내지 1㎛ MMAD의 입자는 폐포에 침착되지 않고 바로 내보내진다. 따라서 최적의 MMAD는 1㎛ 내지 5㎛이다. 최근 간행물에 의하면 3㎛ 내지 4㎛로 더 좁은 범위가 선호된다(참조. Amirav et al.(2010) J Allergy Clin Immunol 25: 1206-1211; Haidl et al.(2012) Pneumologie 66: 356-360).

일반적으로 허용되는 품질 매개변수는 생성된 입자비율의 직경이 1㎛ 내지 5㎛인 에어로졸(FPM, 미세 입자 질량)인 것이다. FPM은 입자분포의 척도로, 직경이 5㎛ 미만인 생성 에어로졸의 전체 입자 백분율에서 직경이 1㎛ 미만인 생성 에어로졸의 입자 비율을 빼서 계산된다(FPF, 미세 입자 비율).

본 발명은 하기 단계를 포함하는 급성 폐손상의 예방이나 치료를 위한 본 발명에 따른 에어로졸의 제조 방법에도 관한 것이다:

a) 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합 및 선택적으로 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 함유한 수용액 0.1 ml 내지 5 ml를 메쉬분무기의 분무실에 채우는 단계;

b) 80kHz ~ 200kHz의 주파수로 메쉬분무기 메쉬의 진동을 시작하는 단계; 및

c) 생성된 에어로졸을 분무실 반대편에 있는 메쉬분무기의 메쉬측에 방출하는 단계.

진동 메쉬분무기의 진동 주파수는 일반적으로 80kHz 내지 200kHz, 바람직하게는 90kHz 내지 180kHz, 보다 바람직하게는 100kHz 내지 160kHz, 가장 바람직하게는 105kHz 내지 130kHz의 범위에 있다(Chen, The Aerosol Society 참조. DDL2019, Gardenshire et al.(2017) 호흡기 치료사를 위한 에어로졸 전달 장치 가이드, 4판).

따라서, 전술한 방법은 또한 상기 진동 주파수 범위와 함께 개시된다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합이 상기 수용액에 함유되어 생성된 에어로졸로 분무된다.

본 발명의 방법은 제공된 수용액으로부터 높은 비율의 약학적 활성제를 단시간 동안 분무하는데 특히 효과적이다.

이것은 환자 순응도에 중요한 기능이다. 환자의 상당한 비율이 흡입 과정이 불편하고 피곤하며 육체적으로 힘들다고 생각한다. 다른 한편으로, 환자의 적극적인 협력은 효과적이고 표적화된 흡입에 필수적이다. 따라서 치료적으로 충분한 양을 가능한 한 짧은 기간 동안 적용하는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 3분 동안 수용액에 제공된 물질의 95%가 분무될 수 있음을 보여주었다. 이것은 높은 환자 순응도에 이상적인 시간 범위이다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은 생성된 에어로졸의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90%가 메쉬분무기로 분무를 시작한 후 3분 동안 생성되는 것을 특징으로 한다.

약학적 활성제는 일반적으로 모든 분무과정을 위해 단일 용량 용기에 제공되지만 분무기 및/또는 쥐피스는 소정 기간 사용한 뒤 소정 간격으로 교체해야 한다. 분무가 끝나면 기본적으로 분무기와 쥐피스를 세척하는 것이 좋다. 그러나 여기에서 환자의 순응은 합리적으로 당연하게 받아들여질 수 없다. 그러나 세심한 청소 후에도 분무실, 배출구 및/또는 쥐피스에는 항상 약간의 에어로졸 침전물이 있다. 에어로졸이 수용액에서 생기기 때문에 이런 침전물은 박테리아를 발생시키고, 흡입된 에어로졸을 오염시킬 위험이 있다. 침전물은 메쉬분무기의 메쉬 멤브레인에 있는 구멍들을 막을 수도 있다. 일반적으로 분무기 및/또는 쥐피스는 1주나 2주마다 교체해야 한다. 따라서 약물과 분무기를 결합된 제품으로 제공하는 것이 편리하다.

진동 메쉬분무기는 항생제 투여에 대해 초음파나 제트분무기보다 결과가 더 좋았다. 일정한 출력의 진동 메쉬분무기를 10cm의 Y-피스의 흡기사지에 두고 소정 환기 매개변수(일회호흡량 8ml/kg, 호흡수 12c/min, 듀티 사이클 50%, 30 l/min 이하의 일정하게 낮은 흡기유량 및 20%의 최종 들숨후쉬는시간)가 설정되고, 투여된 약물(ceftazidime, amikacin)의 63%가 기관내관 입구에 도달하는 반면, 37%는 폐외 침착된다(Lu et al.(2011) Am J Respir Crit Care Med 184: 106-115). 투여된 약물대부분은 양쪽 폐 사이에 고르게 분포된다. 돼지의 경우, 흡입 가스에서 질소(N₂/O₂₎ 대신 헬륨(He/O₂)을 사용하면 흉막하 폐 표본에서 세프타지딤 농도가 증가하는 것으로 밝혀졌다(Tonnelier et al.(2005) Anesthesiology 102: 995-1000)).

급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합이 리포솜, 미셀, 다중층 소포나 사이클로덱스트린 복합체의 형태로 적용되기도 한다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 나트륨 염의 다중층 소포체의 제조 방법이 WO 2019/137825에 개시되어 있다.

급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합이 보조 환기의 한 형태인 심폐 우회 장치의 환기 공기에 대한 첨가제로 제공되기도 한다. 중환자실에서 환자의 상태가 악화되면 환자의 호흡이 충분한 산소 공급을 허용할 때까지 무기한 동안 이런 장치로 인공호흡을 해야 하는 경우가 많다.

흡입실과 결합된 정량 흡입기의 에어로졸을 Y-피스에 사용하면 좋은 결과를 얻을 수 있다. 이것은 기관지 확장제의 적용 용량을 1.5 내지 4배로 높일 수 있다(Fuller et al.(1994) Chest 105: 214-218). 약학적 활성제의 38%가 전달될 수 있었다(Marik et al.(1999) Chest 115: 1653-1657). 또는, 일정 출력의 메쉬분무기가 신티 그래픽 연구에서 평가된 바와 같이 10-15%의 비율을 산출했다(Dugernier et al.(2016) Ann Intensive Care 6: 73). 진동 메쉬분무기는 항생제 투여에 대해 초음파이나 제트 분무기보다 결과가 더 좋았다. 일정 출력의 진동 메쉬분무기를 10cm의 Y-피스 두고 소정 환기 매개변수(일회호흡량 8ml/kg, 호흡수 12c/min, 듀티 사이클 50%, 30 l/min 이하의 일정하고 낮은 흡기유량 및 20%의 최종 들숨후쉬는시간)가 설정되면, 투여된 약물(ceftazidime, amikacin)의 63%가 기관내관 입구에 도달하는 반면, 37%는 폐외 침착된다(Lu et al.(2011) Am J Respir Crit Care Med 184: 106-115). 투여된 약물 대부분은 양쪽 폐 사이에 고르게 분포된다. 돼지의 경우, 흡입 가스에서 질소(N₂/O₂) 대신 헬륨(He/O₂을 사용하면 흉막하 폐 표본에서 세프타지딤 농도가 증가하는 것으로 밝혀졌다(Tonnelier et al.(2005) Anesthesiology 102: 995-1000)).

이 경우, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 고체 형태(건조분말)나 액체 형태(수성 용액이나 전술한 대로 분무된 에어로졸)로 삽관된 환기공기에 첨가할 수 있다.

따라서 본 발명은 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합을 개시하되, 상기 물질, 조성물이나 조합이 심폐 우회 장치의 환기 공기에 첨가된다.

또, 급성 폐손상의 치료 방법이 개시되며, 이때 치료 유효량의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합은 필요로 하는 환자에게 투여된다.

도 1: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 처리한 후 4가지 전염증성 사이토카인 분비의 백분율 감소를 보이는 그래프. LPS 유도만 100%로 설정됨.
좌측에서 우측 블록들: TNF-알파, IL-6, IL-12, IL-1-베타
좌측에서 우측으로 각각의 막대:
흰색: 미치료 대조군
검은색: LPS만을 사용한 치료
짙은 회색: LPS + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
밝은 회색: LPS + 0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
*: 유의미: p < 0.05
도 2: PCI 모델에서 패혈증 유도 후 수일 동안 쥐의 백분율 생존율을 나타낸 그래프.
A: 치료(5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 매일 복강내 주사)
B: 예방(5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 패혈증 유도 3시간 전 및 6시간 후 복강내 주사)
- 대조군
.. PCI
― - PCI + 2 mg/kg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
― ― PCI + 5 mg/kg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
% 생존율
d 패혈증 유도 후 날짜
도 3: PCI 모델에서 패혈증 유도 후 수일 동안 쥐의 임상 중증도 점수
- 대조군
.. PCI
― - PCI + 5 mg/kg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 CSS 임상 중증도 점수
d 패혈증 유도 후 날짜
도 4: A: 실시예 3의 실험 장치의 개략도
1 - 담배 연기
2 - 인공 호흡기
3- 기관
4 - 폐
5 - 심장
6 - 저수지
7 - 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 수용액
8 - 롤러 펌프
B: 실시예 3의 실험 설정 사진
도 5: 실시예 3의 대표적인 샘플의 면역조직화학 염색
좌측 패널: 200배 확대
우측 패널: 400 x 배율, 좌측 패널에서 확대 세부 사항 A: 실내 공기
B: 담배연기 + 희석제(완충액)
C: 담배 연기 + 0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
D: 담배 연기 + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
E: 담배 연기 + 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
우측 패널에서 염증 부위가 강조 표시된다.
도 6: 시료의 면역조직화학염색에 대한 통계적 평가
예 3. 염색된 표면적의 백분율은 염증의 등급에 해당한다(n=5, 평균 ± SEM). 별표로 표시된 막대는 두 그룹 간의 매우 유의한 차이를 나타낸다(p < 0.001).
A: 실내 공기
B: 담배연기 + 희석제(완충액)
C: 담배 연기 + 0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
D: 담배 연기 + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
E: 담배 연기 + 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염
도 7: A: 각각 0.5mM, 1mM 및 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 3d 처리한 후 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 웨스턴 블롯 밴드. 비히클 및 미치료 세포.
B: 에서 검출된 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 밀도계 평가
각각 0.5mM, 1mM 및 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 3d 처리 후 웨스턴 블롯 밴드 대 비히클 및 미치료 세포. 검출된 바이러스 단백질의 백분율이 표시된다. 차량은 100%로 설정된다.(평균 ± SEM; n=3/그룹; 각각 중복; ^** p<0.01, ^* p<0.05)
도 8: 다양한 농도의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 3d 처리한 후 WST 분석에서 세포 생존율. 생존 가능한 세포의 백분율이 표시된다. 미치료 세포는 100%로 취했다. 스타우로스포린(1mM)을 양성 대조군으로 사용했다(평균 ± SEM, n=3/그룹, 각각 중복)

실시예

모든 실험과 치료에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 무수 I형이 사용된다(MetrioPharm에 의해 제공, 독일 프라이부르그 ChemCon에서 합성).

실시예 1: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 쥐의 복막 대식세포에서 염증성 사이토카인 분비를 낮춘다.

암컷 C57BI/6 쥐(6-8주)를 Envigo(San Petro al Natisone, Udine, Italy)에서 구입하고 표준 실험실 조건(소정 병원체 없음)하에 수용했다. 음식과 물은 임의로 적용된다. 동물 취급과 연구 프로토콜은 국제 지침에 따랐다.

3% 티오글리콜레이트 배지(증류수에 w/v; St Louis, MO USA)를 복강내 주사한지 4일 후, Zhang의 프로토콜대로 복막 대식세포(㎛)를 격리했(Curr. Protoc. Immunol. 2008, Chapter 14, Unit 14.1).

요컨대, 19-G 바늘이 달린 30cc 주사기를 사용하여 10ml의 완전 배지(10% 태아 송아지 혈청을 함유한 DMEM/F12 배지)를 복강에 주입한 후 세척액을 천천히 빼내어 세포를 수집했다. 세포를 PBS(인산염 완충 식염수)로 2회 세척하고 계량했다. 각 쥐로부터 총 3-4x10⁶ 대식세포를 수집했다.

세포 순도를 유세포 분석법(CD14 발현 사용)으로 확인하고 격리된 PM들을 밤새 접착했다. LPS(지질다당류) 자극(0.1㎍/ml; Escherichia coli 055:B 5, St Louis, MO USA) 1시간 전, 세포들(0.5x10⁶ 세포/웰, 1ml 총 부피의 배지가 있는 24웰 플레이트)을 스칼라 농도의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염(1mM 내지 0.025mM 범위)으로 전처리했다. 2회의 독립적인 실험(각각 3마리의 쥐에서 수집된 세포를 사용)을 하고, ELISA 기술로 LPS 자극 후 24시간, 48시간 및 72시간 후에 분비된 사이토카인 수준을 측정했다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 자극되지 않은 쥐 PM의 사이토카인 분비에 영향을 주지 않았지만(데이터 미표시), LPS-유도된 전염증성 사이토카인 농도는 5-아미노-2,3- di- 하이드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 전처리해 감소되었다(도 1). 구체적으로, 1mM의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 TNF-알파, IL-6, IL-12 및 IL-1-베타의 수준을 각각 약 40%, 80%, 60% 및 50%만큼 낮추었다. 흥미롭게도, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 유사한 효과가 배양 48시간 및 72시간 후에 모든 사이토카인에 대해 관찰되었다. 또한, 이런 효과는 두 번째 쥐 균주(Balb/c)의 PM서 검증되었고, 1mM~0.25mM 범위의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염의 6가지 농도로 선명한 용량-의존성이 관찰되었다(데이터 미표시).

이들 실험은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 사용한 처리가 염증전 사이토카인의 분비를 상당히 낮추었음을 분명히 보여준다.

실시예 2: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형을 패혈증의 PCI 모델에서 시험했다

전술한 바와 같이 중증 감염은 ALI의 가장 흔한 원인이고, 폐렴이나 패혈증, 패혈증 증후군 및 패혈성 쇼크와 같은 전신 질환을 유발할 수 있다(Piantadosi and Schwartz(2004) Ann Intern Med 141: 460-470). 따라서 패혈증 감염 모델은 ALI에서 약학적 활성제의 효능을 나타내는 지표이기도 한다.

패혈증의 PCI(복막 오염 및 감염) 모델에서 인간 배설물 현탁액을 쥐의 복강에 주사했다(3 ㎕/g 체중). 모든 그룹에 항생제 메로페넴(25 mg/kg 체중)을 PCI 유도 6시간 후에 투여했다. 이 시점에서 모든 쥐는 5% 포도당 용액으로 용적과부하도 받았다. PCI 유도 후 2일 연속 24시간 간격으로 치료를 반복했다.

그룹 I: 대조군(감염되지 않음)

그룹 II: PCI(감염, 치료 없음)

그룹 III: PCI + 2 mg/kg 체중 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형

그룹 IV: PCI + 5 mg/kg 체중 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형

a) 치료 모드

PCI 유도 후 8시간부터 치료군의 쥐에 2일 연속 8시간마다 2 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형을 각각 복강내 주사로 치료했다. 그 후, 쥐를 추가로 8일 동안 2 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중의 5-아미노-2,3-디히드로 -1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형 각각을 일일 1회의 복강내 주사로 치료했다(n=6).

쥐의 사망률을 매일 평가했다. 예상대로, 감염되지 않은 그룹(그룹 I)의 모든 쥐는 생존했다. 그룹 II에서는 3일째 2마리의 쥐가 5일째 1마리의 쥐가 사망했다. 따라서 10일 후 생존율은 50%이다. 그룹 III에서는 4일째 1마리의 쥐가 5일째에 2마리의 쥐가 사망했다. 따라서 10일 후 생존율도 50%이다. 그룹 IV에서 쥐 한마리가 2일째에 죽었고 다른 모든 쥐는 생존했다. 따라서 10일 후 생존율은 83%이다. 5 mg/kg 체중의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형의 투여량으로 매일 치료하는 것이 PCI 모델에서 쥐의 사망률을 분명히 감소시킴을 알 수 있다. 그래프는 도 2A와 같다.

b) 예방 모드

여기에서 쥐는 5 mg/kg 체중 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형으로만 치료하되, PCI 유도 전 3시간 및 유도 후 6시간 2회만 했다(n=8). 그룹 I의 모든 쥐는 생존했다. 그룹 II에서는 2일째 한 마리의 쥐가, 3일째 다른 쥐가, 5일째 또 다른 쥐가 사망했다. 따라서 생존율 63%이다. 그룹 IV에서는 쥐가 하나도 죽지 않았다. 따라서 생존율 100%이다. 이것은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 예방적 투여가 패혈증의 PCI 모델에서 쥐의 사망률을 완전히 예방할 수 있음을 보여준다. 그래프는 도 2B와 같다.

c) 임상 심각도 점수

임상 심각도 점수(CSS; clinical severity score)는 예방 치료 그룹의 쥐에 대해 매일 평가된다. CSS를 평가했다(Gonnert et al.(2011) J Surg Res 170: e123-134 참조).

미치료 그룹과 비교하여 예방 치료 그룹의 생존 동물(5 mg/kg 체중 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형)은 덜 강하게 질병에 걸렸고 또한 명확하게 회복되었는데, 특히 4일차 이후에 더 빠르게 회복되었다(도 2C 참조).

실시예 3: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형을 담배 연기로 자극된 분리되고 환기되고 관류된 쥐의 폐에서 시험했다.

격리, 환기 및 관류된 쥐의 폐(ILU)는 폐 실질 및 혈관계에 대한 다양한 조건 및 약물의 급성 효과를 연구하기 위한 모델이다. 이는 주로 저산소증의 효과를 조사하고 저산소성 폐혈관 반응에 대한 잠재적 약물의 효능을 평가하는 데 사용된다(참조: Weissmann et al.(2006) Proc Natl Acad Sci USA 103: 19093-19098). 이 실험 설정의 결과는 COPD 치료뿐만 아니라 하기도의 모든 염증성 장애를 나타내는 것으로 간주된다.

C57BL/6J 쥐(n=25, 그룹당 5마리, 수컷/암컷, 3~6개월, 20~30g; Charles River GmbH, Sulzfeld, Germany)를 헤파린(50 IE 헤파린/g 체중; Ratiopharm GmbH, Ulm, Germany)을 함유한 케타민(100mg/kg 체중)과 자일라진(20 mg/kg 체중) 복강내 주사로 마취했다(Ceva Tiergesundheit GmbH, Diisseldorf, Germany). 폐와 심장을 흉강에서 제거하고 ILU 시스템에 배치했다(도 1A 및 1B 참조). 폐는 정상 산소 가스(21% O2, 5% CO2, 74% N2, 3cm H2O의 PEEP(호기말 양압)에서 분당 150회 호흡)를 사용하여 격리된 챔버에서 환기되었고 개조된 Krebs-Henseleit 완충액(7.37-7.40 범위의 일정 pH, 800mM L-아르기닌으로 조정된 120.0mM NaCl, 4.3mM KCl, 1.1mM KH2PO4, 2.4mM CaCl₂, 1.3mM MgCl2, 13.14mM 포도당, 0.25mM 하이드록시에틸 전분 200000/0.5, 25.0mM NaHCO3; Serag-Wissner GmbH & Co. KG, Naila, 독일)으로 37℃의 온도에서 관류했다. 폐 무게, 우심실 및 좌심실 압력, 환기 압력을 전체 실험 절차 동안 모니터링하고 기록했다. 5-10분 후, 폐가 적절하게 세척되고 모든 매개변수가 안정되면 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 15 ml의 순환 관류 완충액에 150㎕를 첨가해 적용했다. 이 물질을 담배를 처음 피우기 10분 전에 적용했다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 함유하는 완충액으로 폐를 관류하는 동안 기관을 통해 담배 연기를 가했다. 담배 연기는 1ℓ/min의 유량으로 정상 산소 가스를 사용하여 1분 동안 담배 1개비(연구 담배 3R4F, University of Kentucky, USA)를 태우고 5g 실리카겔이 들어 있는 1ℓ 유리병에 수집하여 매회 적용 전에 새로 준비했다. 담배 연기의 습기를 제거하기 위해. 담배 연기 50ml를 주사기를 통해 취하여 5분 동안 심호흡(3-4초 동안 주기적 팽창)으로 기관(도 4A)을 통해 폐에 적용했다. 적용은 폐의 손상을 피하기 위해 흡기 압력을 주의 깊게 모니터링하면서 수동으로 했다. 담배 연기 적용은 중간에 1시간의 휴식 시간을 두고 3회 반복했다.

5개의 치료 그룹(각각 n=5)을 조사했다.

A: 실내 공기 노출

B: 담배연기 + 희석제(완충액)

C: 담배 연기 + 0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염

D: 담배 연기 + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염

E: 담배 연기 + 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 I형을 위 농도로 주사용수(차량)에 용해시켰다. 스톡 용액은 주사용수에서 제조했다. 개질된 Krebs- Henseleit 완충액을 사용하여 추가로 1:100으로 희석했다(위 참조). 스톡 용액을 적절한 분취량으로 -70℃에서 보관했다. 필요한 양의 원액을 해동하고 해당 작업 용액을 즉시 사용할 수 있도록 준비했다.

세 번째 담배 연기 적용 1시간 후 시스템에서 폐를 제거하고 실온에서 2시간 동안 12-15 cmH2O의 압력에서 포르말린 용액을 (기관을 통해) 팽창시켜 고정했다. 그 후 고정된 폐를 추가 탈수와 파라핀 임베딩까지 +4℃에서 PBS(인산염 완충 식염수, 아래 참조)에 보관했다. 파라핀 블록들을 3㎛ 두께로 절단하고 37℃에서 밤새 건조하고 3-니트로티로신(3-NT)으로 염색했다.

담배 연기에 포함된 독소와 생체이물은 반응성 산소종(ROS)과 반응성 질소종(RNS)을 극적으로 증가시킨다. 산화 및 질산화 스트레스는 염증성 폐질환의 중증도와 상관관계가 있다. 이 스트레스는 염증 반응을 증가시키고, 단백질 분해 및 항단백질 분해 활성의 불균형을 야기하며, 사멸 세포의 수를 증가시키고 증식을 낮춘다. 이런 산화제는 항산화 방어력을 압도하고 다양한 메커니즘으로 염증을 유발할 수 있다(Foronjy and D'Armiento(2006) Clinical and Applied Immunology Reviews 6: 53-72). 가장 강력한 RNS 퍼옥시니트라이트(ONOO)는 산화질소(NO)와 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼(O2) 사이의 반응으로 형성된다(Szabo et al.(2007) Nat Rev Drug Discov 6: 662-680). ONOO는 바람직하게는 단백질의 티로신 잔기를 공격하여 안정한 부가물 3-니트로티로신을 형성한다(Ricciardolo et al.(2004) Physiol Rev 84: 731-765; Seimetz et al.(2011) Cell 147: 293-305; Tsoumakidou et al. 2005) Chest 127: 1911-1918). 객담 단백질의 3-NT 수준은 COPD 환자의 FEV1과 음의 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다(Ricciardolo et al.(2004) Physiol Rev 84: 731-765; Tsoumakidou et al.(2005) Chest 127: 1911-1918). 니트로화된 티로신 잔기는 세포 신호를 변경하는데, 이는 3-NT가 니트로화 스트레스의 마커 일 뿐만 아니라 염증성 기도 질환의 병태생리와 기능적 관계가 있음을 시사한다(Davis et al.(2002); J Virol 76: 8347-8359).; Murata 및 Kawanishi(2004) Biochem Biophys Res Comm 316: 123-128; Sugiura et al.(2004) Free Radic Res 38: 49-57;). 3-NT는 기도 과민 반응과 상피 손상에 기여하고(Tsoumakidou et al.(2005) Chest 127: 1911-1918) 기도 리모델링의 발달에 중요한 역할을 한다고 한다(lchinose et al.(2000) Am J Respir Crit Care Med 162: 701-706).

3-니트로티로신의 면역조직화학적 염색이 다음 프로토콜로 되었다.

배양 시간 시약/조건 프로세스

60분 59℃ 탈파라핀화

3x10분 자일롤

2x5분 에탄올 99.6%

5분 에탄올 96% 재수화

5분 에탄올 70%

20분 메탄올내 6% 과산화수소

4x3분 증류수

45분 로덴트 디클로커 완충액(10x)에서 쿠킹 항원검색

30분 냉각

세척 증류수

2x5분 PBS pH7.4

60분 10% BSA + 1:1000 DR Fc 블록

4x5분 PBS pH 7.4 차단

30분 설치류 M

2x5분 PBS pH 7.4

밤새 +4℃ 1차 항체(nTyr Sigma) 1:200 DR

4x5분 TBS pH 7.2

20분 AP 차단 후

2x5분 TBS pH 7.2 염색

30분 폴리머 AP 키트(토끼/쥐)

3x5분 TBS pH 7.2

1분 증류수

5-10분 워프 레드

세척 TBS pH 7.2

2분 헤마톡실린 1:10 DR

세척 증류수

1분 PBS pH 7.4

5분 PBS 1:1000에서 DAPI

2x2분 PBS pH 7.4

- Dako 형광등 마운팅 미디엄 커버링

Xylol은 독일 칼스루에 소재의 Carl Roth GmbH + Co.KG에서 구입했다. 에탄올(96% 및 99.6%)은 독일 Saarbmcken의 Otto Fischar GmbH % Co.KG에서 구입했다. 에탄올(70%)은 독일 Flintsbach am Inn에 있는 SAV Liquid Production GmbH에서 구입했다. 과산화수소는 독일 다름슈타트 소재의 Merck KGaA 에서 구입했다. 메탄올, 소 혈청 알부민(BSA), DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐리돈) 및 항-니트로 티로신 항체(N0409; 배치: 120M4825)는 독일 다름슈타트 소재 Sigma-Aldrich Co.에서 구입했다. 설치류 디클로커 완충(10x) 및 Warp Red Chromogen Kit는 Biocare Medical, Pacheco, CA, USA 에서 구입했다. 트리스 세척 완충액(TBS), CAT 헤마톡실린 염색 용액 및 AP 폴리머 시스템(쥐/토끼)은 독일 베를린에 있는 Zytomed Systems GmbH에서 구입했다. Dako Fluorescent Mounting Medium은 미국 캘리포니아주 Real Carpinteria를 통해 Dako North America Inc.에서 구입했다. 트루스테인 fcX(항쥐 CD16/32; DR Fc 블록)는 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 BioLegend Inc.에서 구입했다. PBS(인산염 완충 식염수)는 8g/l 염화나트륨(Carl Roth GmbH + Co.KG, 독일 칼스루에), 0.2g/l 염화칼륨(Carl Roth GmbH + Co.KG, Karlsruhe, Germany), 1.42g/l 인산수소이나트륨(Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 및 0.27g/l 인산 이수소 칼륨(Merck KGaA, Darmstadt, 독일)로 준비했다.

염색된 조직 샘플을 광학현미경으로 분석했다. 폐 실질의 3-니트로티로신 수준을 염색된 표면적의 백분율로 정량화했다. 큰 기관지 및 혈관을 제외하고 무작위로 선택된 5-10개의 필드에서 200x 배율로 정량화를 했다. 그룹 간 비교를 위해 Bonferroni 보정으로 일원 분산 분석 통계 테스트를 했다. p<0.05의 차이는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.

기관을 통해 적용된 담배 연기는 대조군(도 5A)과 비교하여 노출된 폐의 격막에서 3-니트로티로신의 상당한 증가를 유도했다(도 5B). 담배 연기 적용 전에 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 관류 완충액에 첨가해 실험 내내 유지했다. 담배 연기에 의한 3-니트로티로신 형성은 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염(도 5D)이나 2mM 5-아미노- 2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염(도 5E)을 함유한 완충액으로 관류된 폐에서 거의 완전히 없어졌지만, 가장 낮은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염 농도(0.5mM, 도 5C)는 적당한 효과를 내었다.

염색의 정량화:

결과는 도 6의 막대그래프와 같다. 이들 값(평균 ± SEM)은 평가된 조직학적 샘플(그룹당 5마리의 쥐, 쥐당 5-6개의 평가된 조직학적 샘플)에서 염색된 표면의 백분율을 나타낸다.

이 실험에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로 전처리하면 ILU 모델의 폐 실질에서 담배 연기로 인한 3-니트로티로신 형성을 방지한다는 결론을 내릴 수 있다.

이는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 급성 담배 연기로 인한 폐손상에 대한 보호 효과가 있음을 시사한다. 따라서, 이런 결과는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약학적 허용 염이 모든 염증성 폐질환의 흡입 예방 및/또는 치료에 유익한 효과를 내는 것으로 볼 수 있다.

실시예 4: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 감염된 Vero B4 세포에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제한다

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 바이러스 감염의 확산에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해 웨스턴 블롯(WB) 분석을 했다. Vero B4 세포(National Institute of Health, Bethesda, USA; Meyer et al.(2015) Emerg Infect Dis 21: 181-182)는 10%(v/v) 비활성화된 송아지 태아 혈청(FCS), 2mM L-글루타민, 100U/mL 페니실린, 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에 유지되었다. Vero B4 세포의 융합 단층을 현장 분리 SARS-CoV-2_PR-1의 100배 희석액으로 FCS가 없는 DMEM에서 1시간 동안 감염시켰다(61세 환자로부터 감염 추정 날짜 6일 후 격리 및 2일 경미한 COVID-19 증상이 시작된 후). 그 다음, 세포를 PBS(포스페이트 완충 식염수)로 세척하고, 비-세포독성 농도(0.5mM, 1㎛, 2㎛)의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 함유한 새로운 배지를 제공했다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염으로의 처리를 전체 실험 절차에 걸쳐 수행했다. 감염 후 3일(dpi) 바이러스-함유 세포 배양 상청액을 수확했다. 비리온은 20%(w/v) 자당 쿠션(20,000 x g, 4℃, 90분)을 통해 세포 배양 상청액에서 정제되었다. 세포를 PBS로 세척하고 펠렛을 SDS(나트륨 도데실 설페이트) 샘플 완충액에 용해시키고 SDS-PAGE 겔 전기영동으로 분리하고 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 3% 소 혈청 알부민으로 차단하고 적절한 1차 항체와 함께 배양했다. SARS-CoV-2 단백질은 회복기 SARS-CoV-2 환자 혈청을 사용하여 보여졌다. 양고추냉이 퍼옥시다제에 결합된 항-인간 2차 항체는 Dianova(Hamburg, Germany)에서 구입했다. 가시화는 전기화학발광 반응으로 수행되었다.

여기에서 SARS-Cov-2 복제의 억제가 Vero B4 세포에서 나타났다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질의 명확한 감소를 보여주었다. 각각의 겔 밴드는 도 7A과 같다.

SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 밀도계 평가는 분석 프로그램 AIDA®로 했다. 밀도계 평가를 통해 Western Blot에서 신호 강도를 정량화할 수 있으므로 샘플내의 소정 단백질의 양에 대한 결론을 내릴 수 있다. 이 평가는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염을 첨가한 후 SARS-CoV-2 단백질의 생성이 용량 의존적으로 억제되었음을 분명히 보여주었다(도 7B). Welch's 보정으로 unpaired T Test를 사용하여 통계 분석을 했다; ^**p<0.01,　^*p<0.05.

실시예 5: 유효 농도에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 Vero B4 세포 배양물에서 독성을 보이지 않음.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염이 위에서 언급한 시스템에서 세포독성 효과를 나타내는지 여부에 대한 질문을 해결하기 위해 감염되지 않은 Vero B4 세포를 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염(0.25mM, 0.5mM, 1mM, 2mM, 4mM)의 농도를 높이면서 웨스턴 블롯 연구와 병행하여 처리했다. 독성은 WST(수용성 테트라졸륨염 1) 분석으로 평가했다. 여기에서 온전한 미토콘드리아 숙시네이트-테트라졸륨 탈수소효소 시스템을 가진 살아있는 세포는 약한 적색 테트라졸륨 염 WST-1(4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3 벤젠 디술포네이트)를 암적색 포르마잔으로의 효소변환시킨다. 이 색상 변화는 분광 광도계에서 측광 방식으로 측정할 수 있다. 따라서 WST 분석은 세포 대사에 대한 물질의 독성을 측정하는 매우 민감한 방법이다. 미치료 세포의 값은 100%로 설정되었다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염은 3일의 관찰 기간 동안 Vero B4 세포에서 항바이러스 유효 농도에서 어떠한 유의한 독성 효과도 내지 않았다.

도 8에 미치료 세포와 비교하여 생존 세포의 백분율이 도시되어 있다. 미치료 세포의 값은 100%로 설정되었다. 1㎛ 스타우로스포린(아폽토시스 유도제인 Streptomyces staurosporeus의 인돌로카바졸 화합물)을 양성 대조군으로 사용했다. Welch's 보정으로 unpaired T Test를 사용하여 통계 분석을 했다. ^**p<0.01, ^*p<0.05.

따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 항바이러스 효과는 비특이적 세포독성 효과에 의한 것이 아니라고 말할 수 있다.

Claims (15)

1. 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
2. 제1항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4의 약학적 허용 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
3. 제2항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨 염이 X선 분말 그래프로 결정된 아래와 같은 결정학 값을 특징으로 하는 결정질 무수 다형체 I형, II형 또는 III형 중의 하나로 제공되는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
   I형에 대해,
   d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는
   2-세타 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3
   II형에 대해,
   d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는
   2-세타 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2, 27.8 및
   III형에 대해,
   d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는
   2-세타 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 폐손상이 바이러스 감염으로 생기는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
5. 제4항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 메르스에 의한코로나바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
6. 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 있어서:
   상기 조성물이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 담체 및 적어도 하나의 약학적 허용 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 부형제가 결합제, 착색제, 완충제, 보존제, 항산화제, 코팅제, 감미제, 증점제, pH 조절제, 산도 조절제, 산성화제, 용제, 등장화제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 유화제, 가용화제, 안정화제, 희석제, 고결 방지제, 흡착제, 발포제, 소포제, 불투명제, 가지제, 농도 향상제, 하이드로트로프, 방향제 및 향미제를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염과 적어도 하나의 활성제의 조합물에 있어서:
   상기 활성제는 스테로이드와 비스테로이드계 항염증 약물; 면역조절제, 면역억제제, 항생제, 항레트로바이러스제, 항바이러스제, 항진균제 및 항원충제를 포함한 항감염제; 진통제, 항응고제, 항혈소판제, 기관지확장제, 폐혈관 확장제, 점액용해제, 폐 계면활성제, 항산화제, ENaC 활성화제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 급성 폐손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 칼슘 길항제나 AT₁ 수용체 길항제를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
9. 적어도 하나의 다른 약학적 활성제를 사용한 이전 치료가 난치성이었던 것을 특징으로 하는, 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
10. 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물에 있어서:
    상기 물질, 조성물 또는 조합물이 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 당 코팅 정제, 환제, 분말, 과립, 주스, 시럽, 점적제, 차, 수성이나 비수성 용액이나 현탁액, 식용 폼, 무스, 수중유 에멀젼이나 유중수 에멀젼 형태로 경구 적용되는 것을 특징으로 하는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
11. 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물에 있어서:
    상기 물질, 조성물 또는 조합물이 정맥내 주사, 동맥내 주사 또는 복강내 주사의 형태로 비경구적으로 적용되는 것을 특징으로 하는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
12. 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물에 있어서:
    상기 물질, 조성물 또는 조합물이 진동 메쉬분무기, 정량 흡입기 또는 건조분말 흡입기를 사용한 흡입으로적용되는 것을 특징으로 하는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
13. 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물에 있어서:
    상기 물질, 조성물 또는 조합물이 심폐 우회 장치의 환기 공기에 첨가되는 것을 특징으로 하는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
14. 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물에 있어서:
    상기 물질, 조성물 또는 조합물이 리포솜, 미셀, 다중층 소포 또는 시클로덱스트린 복합체의 형태로 적용되는 것을 특징으로 하는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물.
15. 급성 폐손상의 치료 방법에 있어서:
    5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 제6항 또는 제7항에 따른 조성물, 또는 제8항에 따른 조합물이 치료 유효량의 필요한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.

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