KR20220155235A - miRNA 억제제를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
miRNA 억제제를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 miRNA-214 또는 이의 결합 대상 유전자의 발현을 조절할 수 있는 miRNA-214 억제제를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 miRNA-214 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 포식능 기능 회복, 미세아교세포의 신경염증 인자의 감소, Autophagy 관련 인자의 조절, Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자의 발현 활성화 등의 효과를 나타냄으로써, 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 miRNA-214 또는 이의 결합 대상 유전자의 발현을 조절할 수 있는 miRNA-214 억제제를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
신경계 퇴행성질환 (Neurodegenerative Disease)은 신경구조와 기능 상실에 의해 운동조절능력, 인지기능, 지각 기능, 감각기능 및 자율신경의 기능 이상을 유발하는 질환으로, 전 세계적으로 인구 고령화가 빠르게 진행되면서 루게릭병 (근위축성 축삭경화증, Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease; AD) 및 파킨슨병 (Parkinson's disease; PD) 등의 신경계 퇴행성질환 환자가 빠르게 증가하고 있다. 이러한 신경계 퇴행성질환은 일단 손상되거나 사멸되고 나면 복구와 재생이 어려운 신경세포의 특성 때문에 중대한 후유증을 남기면서 정상 상태로 회복되지 못하고 계속 악화되면서 진행하는 경우가 많다. 따라서 이를 해결하고자 지난 수십 년 이상 국내외 연구가 활발히 진행되어 왔으나, 치료제 개발은 아직까지 매우 어려울 뿐만 아니라 정확한 원인조차 제대로 파악하지 못하고 있는 실정이다. 이러한 특성 때문에 대부분의 신경계 퇴행성질환들이 현재까지의 치료기술로는 완치가 불가능하며, 주로 진행속도를 조절하여 증상을 완화시키기 위한 신경염증 및 전달 과정을 표적으로 하는데 초점이 맞춰지고 있다. 따라서, 신경계 퇴행성질환의 신규 치료 표적 및 치료제 개발이 시급한 실정이다.
신경계 퇴행성질환의 대표적인 주요 병리기전은 크게 다음과 같다. 1) 비정상적인 단백질 응집 (abnormal protein aggregation), 2) RNA 대사 및 수송 (RNA metabolism and transport) 결함, 3) 신경 염증 (neuroinflammation), 4) 세포자멸사 (apoptosis), 5) 산화성 손상 (oxidative stress) 등이다.
비정상적인 단백질의 응집은 SOD1, Amyloid beta, FUS, TDP43 등 신경계퇴행성질환의 주요 단백질 분자의 비정상적인 불용성 응집체가 신경 세포의 세포 독성을 유발하여 신경세포의 기능장애 및 세포사멸을 일으킨다. 또한, RNA metabolism 이상을 일으키는 RNA-단백질 응집체 형성은 membrane-less 구조인 stress granule (SG)의 응집과 풀림 현상이 유전적 또는 환경적 요인에 의해 비가역적으로 변하게 되어 신경세포내에 pathogenic aggregates를 형성하여 세포 사멸을 유도한다. 최근 루게릭병 (근위축측삭경화증 ALS) 뿐만 아니라 알츠하이머 병(AD)나 파킨슨병 (PD)의 경우에서도 중요 원인 단백질들인 Tau와 alpha-synuclein이 stress granule(SG)의 중요 구성인자이며, 해당 유전자의 돌연변이나 과인산화에 의해 SG dynamics의 변화를 초래하여 신경세포내 병적응집체(pathogenic aggregates)를 형성함이 밝혀지고 있다. 따라서, 핵과 세포질 사이의 단백질과 RNA의 교환을 제어하는 NCT (Nucleocytoplasmic transport) 조절, 세포내 비가역적 반응을 정상적으로 돌려주기 위한 disaggregase 역할, 자가포식 (autophagy) 활성화를 통한 신경계 퇴행성질환 치료적 가능성에 관심이 집중되고 있다.
신경 염증 (neuroinflammation)은 조직 손상이나 미생물의 침입에 대한 면역 체계의 보호 반응의 일부로 정상적인 환경에서는 이러한 기능이 잘 조절되지만, 신경계 퇴행성질환에서는 다양한 비접힘 또는 응집 단백질에 의해 미세아교세포가 활성화되며 (예로, 알츠하이머병을 유발하는 amyloid-β, α-synuclein, 루게릭병을 유발하는 SOD1, 측두엽 치매를 유발하는 TDP-43 등), 더불어 수적 변화와 기능 이상이 염증반응의 자극제로 작용하여 신경염증을 유발하여 신경계 퇴행성질환의 발생 및 질병 진행 정도에 영향을 준다고 밝혀지면서 신경계 퇴행성질환에서 미세아교세포의 기능이상 (포식능 결함, 염증성 사이토카인 분비)이 강조되고 있다. 따라서, 미세아교세포의 기능 조절을 통한 신경계 퇴행성질환 치료에 관심이 집중되고 있다.
마이크로 RNA (MicroRNA, miRNA)는 약 22개의 뉴클레오타이드로 구성된 작은 RNA 분자로 타겟 mRNA의 파쇄 또는 해독단계에서의 억제를 통하여 유전자 발현을 조절한다. miRNAs는 다양한 생리학적 현상 및 질환에 관여를 하며, 중추신경계에서 miRNA 생성의 주요한 조절자인 Dicer가 소실되면 신경퇴화가 유도되는데, 이는 균형있는 miRNAs 발현이 신경계에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. miRNA는 혈액 및 기타 체액에서 검출 가능하고 안정적인 수준에서 발견되며, 질병의 진단 또는 예후 목적으로 이용되고 있다. 현재까지 많은 연구에서 CSF를 포함한 다양한 생체 유체와 혈액 유래 성분 혈장 및 혈장(plasma)의 대조군과 비교할 때, 신경계 퇴행성질환 환자에서 miRNA가 차별적으로 발현되는 것으로 보고되면서, 신경계 퇴행성 질환의 치료적 타겟이 될 수 있음에 대해 강조되고 있지만, 아직까지 신경계 퇴행성질환에서 miRNAs를 이용한 직접적인 치료제 용도는 아직까지 시도된 바 없다.
따라서, 본 발명은 신경계 퇴행성질환의 주요 병리기전을 조절할 수 있는 miRNA-214 억제제를 이용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 용도를 개발하고자 한다.
상기와 같은 배경하에, 본 발명자들은 신경퇴행성 질환과 관련된 바이오마커를 조절하기 위한 억제제를 이용한 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 방법을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, 본 발명의 miRNA가 미세아교세포의 포식능 조절인자인 NCKAP1, WASF2, ABL2, 미세아교세포의 신경염증 기전의 주요인자인 TRAF1, TNFSF10, IKBKB, Autophagy 관련인자인 RUBCN, ATG16L1, ATG12, Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자인 TNPO1, IPO11, KPNA1 등의 유전자 발현을 조절하는 방법을 통해 신경퇴행성 질환의 예후를 예측할 수 있다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 miRNA-214-3p 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 miRNA-214-3p의 발현 및 miRNA-214-3p 결합 대상의 발현을 조절할 수 있는 miRNA-214-3p 억제제를 이용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있음을 확인하였는바, 이로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "miR-214-3p 억제제"는 miR-214-3p의 발현 또는 활성을 감소시키는 제제를 모두 통칭하는 의미로 사용되며, 구체적으로는 miR-214-3p의 발현 감소에 영향을 주거나 miR-214-3p에 직접적으로 작용하거나 그의 리간드, 또는 결합 대상 (Binding partner)과 간접적으로 작용하는 등의 방식으로, miR-214-3p의 발현양을 전사(transcription), mRNA 수준, 또는 이행 (translation) 수준에서 감소시키거나, miR-214-3p 활성을 방해함으로써, miR-214-3p의 활성을 감소시키는 모든 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 억제제는 miRNA-214-3p 또는 miRNA-214-3p 결합 대상의 활성 억제제 또는 발현 억제제일 수 있다.
상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p 또는 miRNA-214-3p의 결합 대상의 발현 또는 표적으로 하여 활성을 억제할 수 있는 화합물, 핵산, 펩타이드, 펩타이드 모방체 (mimic), 기질유사체, 앱타머, 항체, 바이러스 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터 등 그 형태에 제한 없이 사용 가능하다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p 유전자 또는 miRNA-214-3p 결합 대상의 mRNA를 분해시키는 siRNA 또는 shRNA, miRNA-214-3p 단백질의 발현을 감소시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi, siRNA, miRNA, shRNA 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상 단백질에 결합하여 기능을 억제하는 앱타머(aptamer) 또는 저분자 화합물 일 수 있다. 또한, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 이에 제한되지는 않으나, miRNA-214-3p의 결합 대상 유전자의 mRNA를 분해시키는 siRNA 또는 shRNA, miRNA-214-3p의 결합 대상 단백질의 발현을 감소시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 또한, miRNA-214-3p의 결합 대상 단백질에 결합하여 기능을 억제하는 miRNA-214-3p 억제제로 앱타머(aptamer) 또는 저분자 화합물 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상인 NCKAP1, WASF2, ABL2 등의 mRNA 발현조절을 통한 식균 작용 (phagocytosis)에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "NCKAP1(Nck-associated protein 1)"은 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있는 미세아교세포의 포식능 조절인자이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "WASF2 (Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 2)"는 WASF2 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. WASF2 유전자는 Wiskott-Aldrich 증후군 단백질 패밀리의 구성원을 암호화하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "ABL2"는 Abelson-related gene (Arg)로도 알려져 있으며 티로신 단백질 키나아제 중 하나이다. ABL2의 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상인 TRAF1, TRAF 3, TRAF 5, TRAF 7, TBFSF10, CD27, IKBKB 등의 mRNA 발현 조절을 통한 신경염증 (neuroinflammation)에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "TRAF1 (TNF Receptor Associated Factor 1)", "TRAF3 (TNF Receptor Associated Factor 3)", "TRAF5 (TNF Receptor Associated Factor 5)" 및 "TRAF7 (TNF Receptor Associated Factor 7)"은 TNF 수용체 관련 인자로서, 염증, 항 바이러스 반응 및 세포자멸사 (apoptosis)의 조절에 주로 관여하는 단백질 군이다. 상기 TRAF 단백질은 신경염증 (neuroinflammation) 기전 및 세포자멸사 (apoptosis)에 작용 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "TNFSF10 (TNF Superfamily Member 10)"는 TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)으로서, 세포자멸사 (apoptosis) 과정을 유도하는 리간드로서 기능하는 단백질이다. 상기 TNFSF10 단백질은 신경염증 (neuroinflammation) 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "CD27"은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼 패밀리 (tumor necrosis factor receptor superfamily) 중 하나로서, 공동 자극 면역 체크 포인트 분자이다. 상기 CD27 단백질은 신경염 (neuroinflammation) 기전 및 세포자멸사 (apoptosis)에 작용 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "IKBKB (Inhibitor Of Nuclear Factor Kappa B Kinase Subunit Beta)"은 신경염증 (neuroinflammation) 기전 및 세포자멸사 (apoptosis)에 작용 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상인 RUBCN, ATG16L1, ATG13, ATG12, MAPK1 등의 mRNA 발현 조절을 통한 자가포식 (autophagy)에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "RUBCN (Rubicon Autophagy Regulator)"은 자가포식 (Autophagy)에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "ATG16L1 (Autophagy Related 16 Like 1)"은 LC3 지질화 및 자가포식소체 형성에 작용한다. 또한, 자가포식 (Autophagy)에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "ATG12 (Autophagy Related 12)" 및 "ATG13 (Autophagy Related 13)"은 자가포식 (autophagy)에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "MAPK1 (Mitogen-Activated Protein Kinase 1)"은 MAP 키나아제 신호 전달 경로에 작용한다. 또한, 자가포식 (Autophagy)에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상인 "TNPO1 (Transportin 1)", "IPO11 (Importin 11)", "KPNA1 (Karyopherin Subunit Alpha 1)" 및 "KPNA3 (Karyopherin Subunit Alpha 3)" 등의 mRNA 발현 조절을 통한 RNA 수송 (transport)에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상인 BAX, TRAF1, TRAF 3, TRAF 5, TRAF 7, TBFSF10, CD27, IKBKB 등의 mRNA 발현 조절을 통한 세포자멸사 (apoptosis)에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "BAX (BCL2 Associated X, Apoptosis Regulator)"은 발생과정중 신경세 포의 사멸, 림프계 및 생식기관의 항상성 유지, 종양 억제, DNA 손상에 이은 세포사, 허혈-재관류 손상 등에 관여한다. 상기 BAX 단백질은 세포자멸사 (apoptosis)에 작용 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "TRAF10 (TNF Receptor Associated Factor 10)"은 TNF 수용체 관련 인자로서, 염증, 항 바이러스 반응 및 세포자멸사 (apoptosis)의 조절에 주로 관여하는 단백질 군이다. 상기 TRAF10 단백질은 세포자멸사 (apoptosis)에 작용 기전에 작용하며, 기능이상이 생기는 경우 신경퇴행성 질환으로 발전할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 서열번호 1 및 서열번호 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기서열을 포함하는 것일 수 있다. 이때, 상기 서열번호 1 또는 서열번호 3으로 표시되는 염기서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 서열번호 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "신경퇴행성 질환"은 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 뇌졸중, 뇌경색, 피크(Pick)병, 두부외상, 척수손상, 뇌동맥 경화증, 루게릭병(근위축측삭경화증), 다발성 경화증, 노인성 우울증 또는 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)일 수 있고, 바람직하게는 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 루게릭병(근위축측삭경화증)일 수 있고, 보다 바람직하게는 루게릭병(근위축측삭경화증) 또는 알츠하이머병일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 신경퇴행성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 신경퇴행성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 병용하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 신경세포의 분화를 촉진하는 약물과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 주입 백과 같은 주입제, 에어로졸 제제와 같은 분무제, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 주입제, 분무제형, 액상제형 또는 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 안구를 포함한 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료 또는 진단에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 진단하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이 때, 상기 건강기능식품은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질병의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 miRNA-214-3p의 결합 대상의 mRNA 발현조절을 통한 식균 작용 (phagocytosis), 신경염증 (neuroinflammation), 자가포식 (autophagy), RNA 수송 (transport) 또는 세포자멸사 (apoptosis) 등에 작용하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 약학 제제는 주사제형, 주입제형, 분무제형 또는 액상제형인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 miRNA-214-3p 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또한, 본 발명은 miRNA-214-3p 억제제의 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 miRNA-214-3p 억제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-214-3p 억제제를 포함하는 조성물의, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 miRNA-214-3p 억제제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 상기 각 특징들은 조합되어 사용될 수 있으며, 상기 각 특징들이 특허청구범위의 서로 다른 종속항에 기재된다는 사실은 이들이 조합되어 사용될 수 없음을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 신경퇴행성 질환에 관여하는 mRNA를 조절할 수 있는 miRNA인 miRNA-214-3p의 억제제 (inhibitor, siRNA, ASO 등)를 이용하여 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 이용할 수 있다.
단, 본 발명의 효과는 상기 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 루게릭병 환자유래 미세아교세포의 저하된 포식기능 회복 확인한 결과이다.
도 2는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 신경염증(neuroinflammation) 관련인자의 mRNA 발현 감소를 확인한 결과이다.
도 3은 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 Autophagy 관련인자의 mRNA 발현 확인한 결과이다.
도 4는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자의 mRNA 발현 확인한 결과이다.
도 5는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 알츠하이머병 환자유래 미세아교세포의 저하된 포식기능 회복을 확인한 결과이다.
도 2는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 신경염증(neuroinflammation) 관련인자의 mRNA 발현 감소를 확인한 결과이다.
도 3은 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 Autophagy 관련인자의 mRNA 발현 확인한 결과이다.
도 4는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자의 mRNA 발현 확인한 결과이다.
도 5는 miRNA-214-3p 억제제 처리에 따른 알츠하이머병 환자유래 미세아교세포의 저하된 포식기능 회복을 확인한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 실험예
실험예 1. 실험 준비 및 실험 방법
1-1. 환자 모집 및 임삼프로토콜 승인
ALS, AD 환자 중 진단 기준에 부합한 환자를 대상으로 한양대병원 IRB에 근거하여 승인을 받아 진행하였다.
1-2. 환자유래 미세아교세포 (iMG) 모델링
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 Ficoll을 사용한 밀도 구배 원심 분리에 의해 분리한 후, PBMC는 10 % FBS 및 1% antibiotic/antimycotic를 포함하는 RPMI-1640 media에서 표준 배양 조건 (37℃, 5% CO2)에서 배양하였다. 다음 날, 부착 세포 (단핵구)를 1% antibiotic/antimycotic, 10 ng/ml recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)와 100 ng/ml recombinant human interleukin-34 (IL-34) 이 보충된 RPMI-1640 Glutamax에서 21일동안 배양하여 환자유래미세아교세포인 iMG 세포를 모델링하였다.
1-3. miRNA 억제제 형질감염 (miRNA inhibitor transfection)
miR-214 mimic 또는 억제제 및 대조군 올리고뉴클레오티드는 Bioneer Corporation(대전, 한국)에 의해 합성되었다. 합성 miRNA mimic, 억제제 및 음성 대조군은 제조업체의 지침에 따라 Lipofectamine® RNAiMAX(Invitrogen)를 사용하여 iMG 세포에 형질 감염되었다. 구체적으로, 50 nM miRNA mimic, miRNA 억제제 또는 음성 대조군을 6웰 플레이트에 3 x 105세포/웰로 플레이팅된 세포에 형질감염시켰다 (표 1 참조).
| miRNA | Sequence |
| miRNA-214-3p mimic | 5'-UGCCUGUCUACACUUGCUGUGC-3' (서열번호 1) |
| miRNA mimic negative control #1 | Bioneer Corporation, Korea, #SMC-2003 |
| miRNA-214-3p inhibitor | 5'-ACAGCAGGCACAGACAGGCAGU-3'(서열번호 2) |
| miRNA inhibitor negative control #1 | Bioneer Corporation, Korea, #SMC-2103 |
1-4. 식균작용 분석 (Phagocytosis assay)
iMG를 37℃에서 4시간 동안 4μl의 적색 형광 라텍스 비드로 처리하였다. 세포를 빙냉 PBS로 2회 세척하고, 고정하고, F-액틴 및 DAPI로 염색하였다. 이미지는 공초점 현미경(TCS SP5, Leica, Wetzlar, Germany)으로 촬영하였다. 세포당 탐식된 비드의 수는 탐식 활성에 대해 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
1-5. 정량적 RT-PCR (Quantitative real time-polymerase chain reaction, qRT-PCR) 분석
Trizol 시약(Invitrogen)을 사용하여 총 RNA를 추출하고 NanoDrop 2000 분광 광도계(Thermo Scientific, ND-2000)를 사용하여 평가하였다. cDNA는 EcoDryTM cDNA 키트(Clontech, CA, USA)를 사용하여 합성하였다. cDNA는 95℃에서 10분 동안 Applied Biosystems Step One PlusTM 시스템(Life Technologies)에서 프라이머가 있는 Power SYBR Green PCR 마스터 믹스를 사용하여 증폭한 다음 95℃에서 15초, 60℃에서 1분 주기로 40회 증폭시켰다. 증폭의 특이성을 조사하기 위해 용융 곡선을 생성하였다. 상대량(RQ) 수준은 GAPDH를 내부 표준 대조군으로 사용하여 2-ΔΔCt 방법으로 계산하였다. 보고된 결과는 개별 배치의 세포에서 수행된 세 가지 독립적인 실험을 기반으로 하였다. 프라이머는 NCKAP1 (Qiagen, PPH15666A), WASF2 (PPH01258A), ABL2 (PPH00066E), TRAF1 (PPH00815B), TNFSF10 (PPH00242F), IKBKB (PPH00780C), RUBCN (PPH22660B), ATG16L1 (PPH19850A), ATG12 (PPH15326A), TNPO1 (PPH19196A), IPO11 (PPH20990A), KPNA1 (PPH13213B), 및 GAPDH(Qiagen, PPH00150F)를 이용하였다.
1-6. 효소 결합 면역흡착 분석 (Enzyme-linked immunosorbent assay)
제조업체의 프로토콜에 따라 Millipore(Billerica, MA)에서 입수한 상업적으로 이용 가능한 사이토카인 분석 키트를 사용하여 배양 상청액으로부터 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β)의 분비를 분석하였다.
1-7. 통계분석 (Statistical analysis)
데이터는 평균 ± SEM으로 표시하였다. 그룹 간 차이의 통계적 유의성은 Prism 9(GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 사후 Tukey를 사용한 t-검정 및 일원 ANOVA로 평가하였다.
실험예 2. 결과
2-1. 포식능 기능 회복 확인
포식능이 감소된 루게릭병(근위축측삭경화증) 환자유래 미세아교세포 (iMG, induced micoroglia)에서 miRNA-214-3p 억제제 (inhibitor)의 효과를 확인하기위해 RNAi를 이용하여 basal (mock), mimic n.c, miR-214 mimic, inhibitor n.c, miR-214 inhibitor transfection 후 bead 포식기능 평가를 위해 세포면역염색을 진행하고 (도 1A), 상기 결과를 정량화하여 그래프화하였다 (도 1B). 또한, miRNA-214-3p inhibitor 처리에 따른 miRNA-214의 target이 되는 포식능에 주요한 actin cytoskeleton 조절인자인 NCKAP1, WASF2, ABL2의 mRNA발현 변화를 확인하였다 (도 1C).
그 결과, miRNA-214-3p 억제제 투여시 상기 NCKAP1, WASF2 및 ABL2의 miRNA 발현이 모두 증가함을 확인하였다. 이는 miRNA-214-3p 억제제 투여시 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 나타낸다.
2-2. 신경염증(neuroinflammation) 관련인자의 mRNA 발현 확인
miRNA-214-3p inhibitor 처리후, 신경계 퇴행성질환의 주요기전 중 miRNA-214의 targe이 되는 신경염증 주요인자로 TNF/NFKB pathwa에 영향을 주는 TRAF1, TNFSF10, IKBKB mRNA의 발현을 확인하였다 (도 2A). 또한, miRNA-214-3p inhibitor 처리후, ALS 환자유래 미세아교세포 세포배양액에서 분비된 신경염증인자 (TNFa, IL-1beta)의 감소를 확인하였다 (도 2B).
그 결과, miRNA-214-3p 억제제 투여시 상기 TRAF1, TNFSF10, IKBKB mRNA의 발현이 모두 감소함을 확인하였다. 이는 miRNA-214-3p 억제제 투여시 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 나타낸다.
2-3. Autophagy 관련인자의 mRNA 발현 확인
miRNA-214-3p 억제제 처리후, 신경계 퇴행성질환의 주요기전 중 miRNA-214의 targe이 되는 Autophagy 관련인자인 RUBCN, ATG16L1, ATG12 mRNA의 발현 변화를 확인하였다.
그 결과, 억제제 처리시 대조군에 비해 상기 RUBCN, ATG16L1, ATG12 mRNA의 발현이 증가함을 확인하였다 (도 3). 이는 miRNA-214-3p 억제제 투여시 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 나타낸다.
2-4. Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자의 mRNA 발현 확인
miRNA-214-3p 억제제 처리후, 신경계 퇴행성질환의 주요기전 중 miRNA-214의 targe이 되는 Nucleocytoplasmic Trafficking 관련인자인 TNPO1, IPO11, KPNA1 mRNA의 발현 변화를 확인하였다.
그 결과, 억제제 처리시 대조군에 비해 상기 TNPO1, IPO11, KPNA1 mRNA의 발현이 증가함을 확인하였다 (도 4). 이는 miRNA-214-3p 억제제 투여시 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 나타낸다.
2-5. 알츠하이머병 환자유래 미세아교세포의 저하된 포식기능 회복 확인
포식능이 감소된 알츠하이머병 (moderate ~ late AD) 환자유래 미세아교세포 (iMG)에서 miRNA-214-3p 억제제의 효과를 확인하기 위해 RNAi를 이용하여 basal (mock), mimic n.c, miR-214 mimic, inhibitor n.c, miR-214 inhibitor transfection 후 bead 포식기능을 평가하였다.
그 결과, miRNA-214-3p 억제제의 경우 미세아교세포의 저하된 포식 기능이 회복됨을 확인하였다 (도 5). 이는 miRNA-214-3p 억제제 투여시 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 나타낸다.
<110> Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University
<120> Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases
comprising miRNA inhibitor and use thereof
<130> PD21-142-P1
<150> KR 10-2021-0062983
<151> 2021-05-14
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> miRNA-214-3p mimic
<400> 1
ugccugucua cacuugcugu gc 22
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> miRNA-214-3p inhibitor
<400> 2
acagcaggca cagacaggca gu 22
Claims (9)
- miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 억제제는 miRNA-214-3p 또는 miRNA-214-3p 결합 대상의 활성 억제제 또는 발현 억제제인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 활성 억제제는 miRNA-214-3p 또는 miRNA-214-3p 결합 대상 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩타이드, 펩타이드 모방체, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 발현 억제제는 miRNA-214-3p 또는 miRNA-214-3p 결합 대상 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi, siRNA, miRNA, shRNA 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 miRNA-214-3p 억제제는 서열번호 2로 이루어진 염기서열을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 루게릭병으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- miRNA-214-3p 억제제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제.
- miRNA-214-3p 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법.
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