KR20220152148A - 리모실락토바실러스 루테리 va102 및 이를 함유하는 항암용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102, 및 이를 함유하는 대장암 타겟 항종양 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 암 세포, 특히 대장암 세포에 대해 세포독성을 나타내어 세포증식 억제 효과가 우수하며, 동시에 암 세포의 세포 사멸을 일으켜 우수한 항암 활성을 나타내어, 암을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 항종양 약학적 조성물, 식품 조성물, 및/또는 사료 조성물 등의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 마이크로바이옴 균주인 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(Limosillactobacillus reuteri VA102) 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 건강비글견 유래의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 또는 사료 조성물에 관한 것이다.
마이크로바이옴(microbiome)이란 미생물 군집인 마이크로바이오타 (microbiota)와 유전체인 게놈(genome)의 합성어로, 미생물 집단의 전체 게놈 또는 미생물 집단자체를 의미한다. 생체내 존재하는 미생물은 주로 세균이지만, 바이러스, 고세균, 곰팡이, 원생동물까지 매우 다양하게 존재한다. 생체내 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기관에 존재하고, 호흡기, 생식기, 구강, 피부 등에도 널리 분포한다. 이러한 미생물 군집 자체의 유전자는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기술의 발달로 초고속으로 대용량의 염기서열 분석이 가능해졌고, 이를 통해 미생물 군집과 숙주간의 상호작용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
장내의 마이크로바이오타(microbiota)와 숙주 면역체계 사이의 정상적인 상호작용으로 인해 마이크로바이오타(공생균)는 숙주의 체내에 서식할 수 있으며, 이들 장내 공생균은 숙주의 장면역 환경을 변화시키고, 체내 면역력에도 영향을 미친다고 알려져 있다. 이러한 장내 유익균에 의한 면역조절에 대한 연구가 지속되면서 장내 세균에 의한 장 기능 개선, 면역력 증가 및 대사활동 영향에 대한 연구결과들이 전세계적으로 활발히 보고되고 있다.
예를 들어, 2016년 El-Nezami 연구진은 L. rhamnosus GG(LGG), E. coli Nissle 1917(EcN) 및 열처리한 VSL#3(복합미생물, VSL Pharmaceuticals에서 구입)을 1:1:1의 비율로 섞어서 마우스 동종 종양모델에 경구 투여하였을 때, 항암제인 Cisplatin 과 비교하여 신생혈관형성과정의 억제를 통해 항암 효과를 나타냄을 밝혔다. 또한, 항암제를 투여한 그룹은 항암제의 독성으로 인해 마우스의 몸무게 감소했지만, VSL#3을 일정비율로 투여한 그룹에서는 마우스 몸무게 감소 현상이 나타나지 않음을 입증함으로써 프로바이오틱스가 항암 치료제로서의 기능을 가질 수 있음을 입증하였다(Li J., et al., 2016).
복합미생물의 주요 균종인 바실러스 종과 락토바실러스 종은 다양한 항균 물질들을 생산하는 균주들이 존재하기 때문에, 매우 유용한 프로바이오틱스로 알려져 있다. 이들 유산균들은 항생제 내성 기작과 관련이 없는 항균 기작을 가지는 박테리오신(Bacteriocin)이라는 항균 펩타이드를 생산하는데, 박테리오신은 분자량, 생화학적 성질, 숙주에 대한 항균 범위나 기작이 상당히 다른 다형적 특징을 가지고 있다. 다만, 종래의 많은 연구들에서 사용된 프로바이오틱스는 여러 종의 복합 미생물이 함유되어 있는 것으로, 미생물 하나 하나에 대한 기능적인 연구에 대해서는 미흡한 부분이 있었다.
암은 일반 세포들과 다르게 세포 증식 능력이 무한하며, 그 증식 속도 또한 매우 빠르다, 이러한 암은 암세포를 둘러싼 혈관, 림프관 및 섬유아세포 등을 이용하여 종양미세환경을 형성하여 다른 조직으로의 전이 및 일반세포의 기능상실 등을 유발함으로써 대상체를 사망에 이르게 하는 무서운 질병 중 하나이다. 현재 암을 치료하기 위한 방법은 주로 외과적 수술에 따른 종양조직 제거, 방사선 치료 및 화학적 항암제가 주로 사용되고 있고, 그 이외에도 환자의 면역력을 조절하는 여러 관문억제제와 같은 면역항암제가 개발되어 암환자에게 치료제로 사용되고 있다.
미국 텍사스의 해롤드 사이먼 종합 암센터(Harold C. Simmons comprehensive Cancer center)의 연구진은 장내 미생물과 면역관문억제제의 항암치료 반응률에 대한 연관성을 밝히기 위한 전향적 연구를 수행하고 그 결과를 보고하였다. 이 연구결과를 바탕으로 특정 유익균이 면역관문억제제의 효과를 최적화할 수 있으며, 이들 유익균을 증가시킴으로써 환자의 면역시스템을 강화하고 암세포를 공격하고 사멸하는 능력을 증진시킬 수 있을 것이라고 보고하였다 (Frankel AE., et al., 2017).
그러나 면역항암제 및 유익균을 이용하여 면역시스템을 강화하여 암을 예방 또는 치료하고자 하는 다양한 시도에도 불구하고, 아직까지 모든 암에 대한 면역항암제나 암을 치료할 수 있는 단일의 유익균이 밝혀지지 않은 실정이다.
이에, 암의 예방 또는 치료에 있어서 화학요법에 의한 세포독성의 부작용을 극복하고, 면역활성을 증가시킬 수 있으며 항암 활성이 우수한 단일 유익균의 개발 또는 동정이 절실히 요구된다.
Li J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 113, No. 9, pp. E1306-E1315 (2016. 03.01.)
Frankel AE., et al., Neoplasia, Vol. 19, No. 10, pp. 848-855 (2017.09.15.)
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 다양한 장내 마이크로바이옴 균주를 스크리닝하여, 항암활성 및 면역조절 효과를 가진 신규한 균주를 분리/동정하고, 이들 균주의 우수한 항암 예방 또는 치료 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 건강비글견 유래의 신규한 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP)를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양물을 포함하는 항종양 약학적 조성물, 식품 조성물 및 사료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나, 본 발명의 다른 목적 및 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 본 명세서에 기재된 청구범위 및 도면과 함께 하기의 발명의 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 또한, 본 명세서에 언급되지 않은 또 다른 과제들은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 '통상의 기술자'라 함)가 명확하게 이해하고 유추할 수 있는 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 신규한 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 VA102 균주는 항암 활성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는 대장암에 대한 항암 활성을 갖는 것일 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른면, 상기 VA102 균주는 건강비글견에서 유래한, 대장암을 포함하는 암에 대해서 항암 활성을 나타내는 기탁번호 KCTC14528BP로 기탁된 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예로서, 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주 (기탁번호 KCTC14528BP)는 항염증 및/또는 면역조절 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예로, 상기 암은 흑색종, 편평세포암종, 유방암, 두경부암, 갑상선암, 연부조직육종, 골육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 혈관육종, 비만세포종, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 신장암, 대장암, 조혈 종양, 신경 모세포종, 표피암종 및 이의 전이암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것으 아니다. 바람직하게 상기 암은 대장암일 수 있다. 본 발명의 다른 일 실시예로, 상기 약학적 조성물은 화학항암제 또는 면역항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
여기서, 상기 화학항암제는 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 카보플라틴 (Carboplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 페메트렉시드(Pemetrexed), 카페시타빈 (Capecitabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 이리노테칸(Irinotecan), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 파클리탁셀(Paclitaxel), 빈크리스틴(Vincristine), 에토포사이드(Etoposide) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 면역항암제는 anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA, anti-Tim3 및 anti-LAG3으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 일 실시예로, 상기 약학적 조성물은, 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액과 화학항암제 또는 면역항암제가 하나의 제형으로 동시에 투여되거나, 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 이 때 상기 VA102 균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액은 화학항암제 또는 면역항암제 투여 전 또는 투여 후에 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 일 실시예로, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 또는 비경구 투여용 등 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게 상기 약학적조성물은 경구투여용일 수 있다. 경구투여를 위해서는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 시럽, 츄잉 타블렛 등으로 사용할 수 있으며, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물 및/또는 사료 조성물을 제공한다.
일 실시예로서, 상기 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 건강기능성 식품 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 이 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 사료 조성물 또한 공지의 생균제 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액의 동결건조분말과 덱스트린을 일정비율로 혼합하여 용기에 포장하여 제조할 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 이용하여, 암을 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시예로, 상기 대상체는 인간, 포유동물 또는 비-포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP)는 암세포에 대한 증식억제 효과 및 면역조절 효과를 갖는다. 또한 본 발명의 건강견의 장관 등에서 마이크로바이옴 분석을 통해 유용 균주로서 분리된 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주는 기존에 알려진 인체에서 분리한 리모실락토바실러스 루테리 균주에 비해 우수한 항암활성 및 면역증강 효과를 나타내며, 약제 독성이 낮고, 우수한 안전성을 가지고 있다. 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주는 면역조절 효과를 가짐으로써, 염증질환 또는 면역질환에도 사용될 수 있는 장점이 있다.
특히, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주는 단독으로 투여시 우수한 항암효과를 나타낼 뿐만 아니라, 화학적 항암제와 병용투여시 이들을 단독으로 투여하는 것보다 더욱 우수한 항암효과를 나타내어 암을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 항암용 약학 조성물, 식품 조성물 또는 사료 조성물 등의 제조에 다양하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 암세포에 대한 세포독성 (LDH 측정) 결과를 나타낸 것이다.
(a)는 본 발명에 따른 상기 VA102 균주와 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주의 Mouse 대장암 세포주 CT26에 대한 세포 사멸 효과 비교 결과를 나타내는 것이고, (b)는 본 발명에 따른 상기 VA102 균주와 여러 락토바실러스 루테리 균주들의 대장암 세포 사멸 효과를 비교한 결과이다. 여기서, ****는 P<0.0001를 나타낸다.
도 2는 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 TNF-α 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *b는 KCTC3594와 비교시 P<0.05 및 *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 3은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IL-1β 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *b는 KCTC3594와 비교시 P<0.05 및 *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 4은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IL-10 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 5은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IFN-β 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 6은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 iNOS2 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 7은 종양 유발 Balb/c mouse에 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP) 및 항암제 oxaliplatin을 각각 투여하거나 병용투여 하였을 때, 종양 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
(a)는 15일간의 종양 크기 변화를 확인한 결과이고, (b)는 시험종료일에 측정된 최종 종양의 크기 결과이다.
(a)는 본 발명에 따른 상기 VA102 균주와 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주의 Mouse 대장암 세포주 CT26에 대한 세포 사멸 효과 비교 결과를 나타내는 것이고, (b)는 본 발명에 따른 상기 VA102 균주와 여러 락토바실러스 루테리 균주들의 대장암 세포 사멸 효과를 비교한 결과이다. 여기서, ****는 P<0.0001를 나타낸다.
도 2는 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 TNF-α 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *b는 KCTC3594와 비교시 P<0.05 및 *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 3은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IL-1β 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *b는 KCTC3594와 비교시 P<0.05 및 *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 4은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IL-10 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 5은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 IFN-β 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 6은 리모실락토바실러스 루테리 VA102균주 (기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양액의 iNOS2 생성 증가 효과를 real-time PCR을 통해 확인한 결과이다.
여기서, *a는 대조군과 비교시 P<0.05를 나타낸다.
도 7은 종양 유발 Balb/c mouse에 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP) 및 항암제 oxaliplatin을 각각 투여하거나 병용투여 하였을 때, 종양 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
(a)는 15일간의 종양 크기 변화를 확인한 결과이고, (b)는 시험종료일에 측정된 최종 종양의 크기 결과이다.
이하, 본 발명을 특정한 예시 및 실시예를 통하여 상세하게 설명한다. 상기 특정한 예시, 실험예 및 실시예는 발명의 일부 구현예를 포함하는 것으로 모든 구현예를 포함하고 있지는 않다는 점에 유의해야 한다. 본 명세서에 의해 개시되는 발명의 내용은 여기에서 설명되는 특정 실시예로 제한되지 않고, 본 발명이 속한 기술 분야에 있어 통상의 기술자가 다양하게 구현할 수 있는 것을 포함하는 것은 자명하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리모실락토바실러스 루테리 VA102가 제공되며, 상기 리모실락토바실러스 루테리 VA102는 2021년 4월 12일자로 한국생명공학연구원에 기탁되어 기탁번호 KCTC14528BP를 부여받은 균주에 해당한다.
본 발명은 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주에 관한 것으로, 상기 균주는 하기 서열번호 1로 표시되는 16s rRNA 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다.
| VA102 16s rRNA (서열 번호 1) |
TATGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCCGGCGGTGTGCCTAATACATGCAAGTC GTACGCACTGGCCCAACTGATTGATGGTGCTTGCACCTGATTGACGATGGATCACCAGTG AGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTAGGTAACCTGCCCCGGAGCGGGGGATAACATTTGG AAACAGATGCTAATACCGCATAACAACAAAAGCCACATGGCTTTTGTTTGAAAGATGGCT TTGGCTATCACTCTGGGATGGACCTGCGGTGCATTAGCTAGTTGGTAAGGTAATGGCTTA CCAAGGCGATGATGCATAGCCGAGTTGAGAGACTGATCGGCCACAATGGAACTGAGACAC GGTCCATACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGGCGCAAGCCTGAT GGAGCAACACCGCGTGAGTGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAAGCTCTGTTGTTGGAGAAG AACGTGCGTGAGAGTAACTGTTCACGCAGTGACGGTATCCAACCAGAAAGTCACGGCTAA CTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCG TAAAGCGAGCGCAGGCGGTTGCTTAGGTCTGATGTGAAAGCCTTCGGCTTAACCGAAGAA GTGCATCGGAAACCGGGCGACTTGAGTGCAGAAGAGGACAGTGGAACTCCATGTGTAGCG GTGGAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTGTCTGGTCTGCAAC TGACGCTGAGGCTCGAAAGCATGGGTAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGC CGTAAACGATGAGTGCTAGGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCCGGAGCTAACGCA TTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGG CCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCTACGCGAAGAACCTTACCAGGT CTTGACATCTTGCGCTAACCTTAGAGATAAGGCGTTCCCTTCGGGGACGCAATGACAGGT GGTGCATGGTCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGC AACCCTTGTTACTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGTGAGACTGCCGGTGACAA ACCGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACAC GTGCTACAATGGACGGTACAACGAGTCGCAAGCTCGCGAGAGTAAGCTAATCTCTTAAAG CCGTTCTCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACTCGCCTACACGAAGTCGGAATCGCTAGTAA TCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACA CCATGGGAGTTTGTAACGCCCAAAGTCGGTGGCCTAACCTTTATGGAGGGAGCCGCCTAA GGCGGGACAGATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTAGGAGAACCTGCGGCTG GATCACCTCCTTT |
본 발명에 따른 상기 리모실락토바실러스 루테리 VA102는 항암 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 항종양 약학적 조성물에 포함되는 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액은 대장암 세포에 대해 세포독성을 나타내며, 대장암 세포의 증식을 억제시키고, 또한 이와 동시에 대장암 세포의 사멸을 유도할 수 있다. 바람직하게, 상기 대장암은 결장암(colon cancer) 또는 직장암(rectal cancer)일 수 있다.
본 발명의 항종양 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 '치료학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 대상체의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 질병의 증상, 투여 시간, 투여 방법에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항종양 약학적 조성물에서 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 1.0×104 cell ~ 1.0×1012 cell 수로 함유될 수 있으며, 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양액은 총 조성물 부피에 대해 약 0.001 ~ 100 %, 바람직하게는 0.1 ~ 50%의 부피비로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 약제로 이용되기 위해서 약제학적 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 방부제 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 또는 주사제 등의 제형으로 제조되어 사용될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 활성성분 외에 서방성 목적으로 사용되는 기제를 포함하여 활성성분의 방출이 천천히 일어나도록 서방형 제제로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대，경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아울러，펩티드 제제에 대한 경구 투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 땅콩유와 같은 식물성유 등의 비수성 용매나 염수(바람직하게는 0.8%의 염수), 완충 매질을 포함한 물(바람직하게는 0.05M의 인산염 완충액) 등의 수성 용매 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안정화제로는 소르비톨, 만니톨, 전분, 수크로스, 덱스트란, 글루타메이트, 글루코스 등의 탄수화물이나 분유, 혈청 알부민, 카제인 등의 동물성, 식물성 또는 미생물성 단백질 등의 단백질을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방부제로는 티메로살, 메르티올레이트, 젠타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 암포테리신 B, 테트라사이클린, 페니실린, 스트렙토마이신, 폴리믹신 B 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있으며, 예를 들어 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여 방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며，다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 요법에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 이는 제제화 방법, 투여경로 치료횟수 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 질병의 증상, 투여시간 및 방법 등 다양한 요인들을 고려하여 결정될 수 있다. 이러한 점을 고려할 때, 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 있어 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.
상기 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP)가 건강기능성 식품 조성물에 포함되는 경우, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합되어 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조 및 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 유효량으로 포함되어 사용될 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 구체적인 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 리모실락토바실러스 루테리 VA102(기탁번호 KCTC14528BP) 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 사료 조성물이 제공된다.
본 발명의 용어, '사료'는 가축이나 반려동물 등이 섭취하고, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 상기 사료는 사료 첨가제 또는 보조 사료를 포함할 수 있다.
상기 사료의 종류로는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 건과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 분리된 균주의 항암 활성과 염증 및/또는 면역 조절 활성을 확인하기 위해 paired t-test를 이용하여 통계 분석을 수행하였고, 상기 분리된 균주가 처리된 전후의 영향을 비교하기 위한 암세포 및 종양 마우스 모델 생체 내(in vivo) 결과를 비교하였다. 모든 결과는 평균과 표준오차로 제시하였고 유의차는 P값으로 결정하였다(p < 0.05).
이하에서, 첨부된 도면 및 실시예들을 참조하여 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다. 그러나, 실시예 들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
또한, 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
어느 하나의 실시예에 포함된 구성요소와, 공통적인 기능을 포함하는 구성요소는, 다른 실시예에서 동일한 명칭을 사용하여 설명하기로 한다. 반대되는 기재가 없는 이상, 어느 하나의 실시예에 기재한 설명은 다른 실시 예에도 적용될 수 있으며, 중복되는 범위에서 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
[실시예]
실시예 1. 미생물의 분리
통제된 환경에서 사육한 건강한 비글견의 분변을 PBS에 희석하여 분리배지에 평판도말 한 후 37℃의 혐기 배양 조건에서 24시간 배양하였다. 단일 콜로니를 선별한 후 동일 배지 동일 배양 조건으로 획선도말하여 미생물을 순수 분리하였다. 단일 콜로니를 다시 선별한 후 동일 액체 배지에 동일조건으로 배양하여 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주를 최종적으로 분리하였다.
실시예 2. 미생물의 동정
분리된 미생물의 유전학적 동정을 위해 실시예 1의 방법으로 분리된 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주에 대해 미생물의 16s rRNA를 증폭하도록 제작된 프라이머로 PCR 반응을 진행하였다.
초가변영역(hypervariable region) 염기서열(V1-V9) 중 V5 V6 영역을 타겟으로 하는 정방향 프라이머 799F 및 역방향 프라이머 1114R를 이용해 16S rRNA gene amplicon을 제작하였다. 이때, 프라이머 조성과 PCR 조건에 대한 정보는 각각 다음 표 2 및 표 3에 나타내었다.
1 차적으로 전기영동상에서 밴드가 확인된 미동정 균주를 대상으로 16s rRNA 염기서열 분석을 수행하였다. 밴드 확인 후, 밴드 검출이 된 균주에 한하여 PCR 생성물(products)을 기반으로 분석하였다. 분석결과 데이터를 이용하여 균주의 최종 동정을 진행하였으며, 선행연구 논문을 통하여 병원성이 있는 균주는 제외하였다. 이 중에서 NCBI gene bank의 16s rRNA 참조서열 데이터베이스에서 가장 높은 서열 상동성(sequence homology)을 갖는 리모실락토바실러스 루테리 균주를 VA102 종명으로 명명하였다.
실시예 3.
리모실락토바실러스 루테리
VA102 균주의 대장암세포 사멸 효과 (in vitro)
본 발명에 따라 동정되고, 특허기탁된 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 대장암세포 사멸 효과를 확인하였다.
이를 위해, 세포 사멸 발생 시 세포 내부에서 발생되는 Lactate dehydrogenase(LDH)를 측정하기로 하였다. LDH는 TaKaRaTM LDH cytotoxicity Detection Kit를 이용하였고, 대장암 세포주로서 Mouse cancer cell line CT26을 사용하였다. 음성 대조군은 CT-26 세포에 배양배지만 처리하였으며, 양성 대조군은 2% Triton X-100을 처리하여 완전한 세포 사멸을 유도하였다.
구체적으로, Mouse 대장암 세포주 CT26을 96 well plate에 1 x 104 cells/well이 되도록 분주하고 37℃, CO2 5% 조건으로 24 시간동안 배양하였다. 배양된 세포에 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주와 본 발명에 따른 VA102 균주를 처리하고 동일 조건으로 배양하였다. 상등액을 취하여 LDH 용액과 반응시킨 후 흡광도를 측정하여 LDH를 분석하였다. Mouse 대장암 세포주 CT26에 대한 각 리모실락토바실러스 루테리 균주의 LDH assay 실험결과를 하기 표 4 및 도 1에 나타내었다.
표 4 및 도 1에서 보는 바와 같이, 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 대장암 세포에 대해서 유효한 세포 사멸 효과를 나타냈다. 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 VA102 균주는 종래의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주와 비교하여 약 2.5 배 이상의 대장암 세포 사멸 효과를 가지고 있었다(도 1a).
또한, 본 발명에 따른 상기 VA102 균주는 다른 여러 락토바실러스 루테리 균주들과 비교한 대장암 세포 사멸 효과 확인에서도, 다른 락토바실러스 루테리 균주들이 약 17% 내지 20% 정도의 세포 사멸을 나타내는 반해, 약 90%의 세포 사멸을 야기하여 월등히 우수한 사멸 효과를 나타냈다(도 1b).
이는 본 발명을 통해서 리모실락토바실러스 루테리 균주 중에서 대장암에 대해 치료효과를 나타내는 신규한 유용 균주를 확인한 것이며, 본 발명에 따른 상기 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 대장암 예방 또는 치료에 있어서 유용한 단일 균주가 될 수 있음을 의미한다.
실시예 4.
리모실락토바실러스 루테리
VA102 균주의 대식세포내 면역 조절 효과 (in vitro)
본 발명에 따른 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주의 대식세포에 대한 면역 조절 효과를 확인하기 위해, 상기 루테리 VA102 처리 전후에 LPS 반응에 대한 주요한 내인성 매개체로서 T 림프구의 활성 및 염증 부위로 사이토카인(cytokine)의 이동을 조절하는 역할을 하는 TNF-a 발현량 및 염증 또는 면역 작용에 관여하는 IL-1β, IL-10, IFN-β 및 iNOS2의 발현량을 측정하였다.
구체적으로, Mouse 대식세포 Raw 247.6을 96 well plate에 1 x 104 cells/well이 되도록 분주하고 37℃, CO2 5% 조건으로 24시간 배양하였다. 배양된 세포에 75℃에서 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주와 VA102 균주 및 균주 배양 후 초미세 필터(pore size, 0.22 μm)로 정제하여 이물질을 제거한 후 동결건조한 균주 배양액을 처리한 후 동일조건으로 배양하였다.
세포의 total RNA를 추출하고 이를 template로 이용하여 cDNA를 합성하였다. cDNA와 TNF-α, IL-1β, IL-10, IFN-β 및 iNOS2를 증폭하도록 제작된 프라이머를 이용하여 real time-PCR을 수행하였다. Mouse 대식세포에 대한 리모실락토바실러스 루테리 및 이의 배양물의 면역 조절 효과에 대한 실험결과를 도 2 내지 도 6에 각각 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 mouse 대식세포 Raw 247.6에 처리되었을 때, TNF-α의 발현을 대조군에 비해 약 5 배를 증가시켰다. 반면에, 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주는 대조군과 유사한 TNF-α의 발현량을 나타냈다(도 2a).또한, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양물의 경우에도, 대조군에 비교하여 TNF-α의 발현량을 약 9.7배 증가시키는 결과를 보였다(도 2b).
본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 mouse 대식세포 Raw 247.6에 처리되었을 때, IL-1β의 발현을 대조군에 비해 약 4341.2배를 증가시켰다. 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 대해서도 IL-1β의 발현량을 약 2.4배 증가시키는 결과를 보였다(도 3a).또한, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양물의 경우에도, 대조군이나 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 비교하여 IL-1β의 발현량을 각각 약 95.4배 및 약 2.8배 증가시키는 결과를 보였다(도 3b).
본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 mouse 대식세포 Raw 247.6에 처리되었을 때, IL-10의 발현을 대조군에 비해 약 16.2배를 증가시켰다. 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 대해서도 IL-10의 발현량을 약 3.1배 증가시키는 결과를 보였다(도 4a).
또한, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양물의 경우에도, 대조군에 비교하여 IL-10의 발현량을 약 4.1배 증가시키는 결과를 보였다 (도 4b).
본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 mouse 대식세포 Raw 247.6에 처리되었을 때, IFN-β의 발현을 대조군에 비해 약 16.9 배를 증가시켰다. 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 대해서도 IL-1β의 발현량을 약 1.9배 증가시키는 결과를 보였다(도 5a).
또한, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양물의 경우에도, 대조군이나 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 비교하여 IFN-β의 발현량을 각각 약 52배 및 약 8.6배 증가시키는 결과를 보였다(도 5b).
본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 mouse 대식세포 Raw 247.6에 처리되었을 때, iNOS2의 발현을 대조군에 비해 약 1442.3 배를 증가시켰다. 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 대해서도 iNOS2의 발현량을 약 32.4배 증가시키는 결과를 보였다 (도 6a).
또한, 본 발명의 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)의 배양물의 경우에도, 대조군이나 기존의 리모실락토바실러스 루테리 KCTC3594 고시균주에 비교하여 iNOS2의 발현량을 각각 약 139.4배 및 약 2.4배 증가시키는 결과를 보였다(도 6b).
이는 본 발명에서 새롭게 동정된 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP) 및 이의 배양물은 TNF-α, IL-1β, IL-10, IFN-β 및/또는 iNOS2의 발현량을 증가시킴으로써, 염증반응 및/또는 면역반응을 조절 또는 증가시키는 효과를 가지고 있음을 의미한다.
실시예 5.
리모실락토바실러스 루테리
VA102 균주와 항암제 병용투여에 대한 대장암세포 증식 억제 효과 (in vivo)
리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주의 암 발생 억제능을 확인하기 위해, mouse 대장암 세포주를 이용한 피하 종양 모델에서의 암 발생 억제 효능을 시험하였다. 상기 대장암 세포주는 CT-26 세포를 이용하였고, mouse는 Balb/c를 이용하였다. 상기 CT-26은 mouse 유래 결정직장암(colorectal carcinoma)에 해당하는 암세포주이다.
구체적으로, 1 주일의 순화기간을 거친 6주령 mouse에 대장암 세포주 CT-26 5 x 105 cells/0.1ml을 주사기를 이용하여 마우스 등 피하에 투여하여 이식하였다. 암 세포를 이식한 후, 암 세포의 크기가 약 100mm3 내외로 자랐을 때, 종양의 크기가 고루 분포하도록 실험군을 분리하였다. 실험군은 PBS를 투여하는 음성대조군, oxaliplatin을 투여하는 양성대조군, VA102 단독투여군과 VA102와 oxaliplatin의 병용투여군(VA102 + oxaliplatin)으로 구성되었다.
리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주의 암 발생 억제능을 확인하기 위해, 종양의 크기 변화를 확인하였다. 시험물질 투여 후, 주 3 회 종양의 크기를 측정하였으며, 종양의 크기는 하기 수학식 1을 이용하여 계산되었다.
수학식 1
15 일에 걸쳐 종양의 크기 변화를 확인한 결과를 도 7a에 나타내었다. 시험종료일 최종 종양의 크기는 도 7b에 나타내었다.
도 7a 및 도 7b에서 나타낸 바와 같이, VA102 단독투여군은 대조군에 비교하여 종양 크기가 약 20% 감소되었다. 이는 oxaliplatin을 투여하는 양성대조군보다도 종양 크기를 더 감소시킨 결과이다. 또한 VA102와 oxaliplatin 병용투여군(VA102 + oxaliplatin)의 경우에는 대조군 대비 약 25% 증가된 종양 크기 감소 효과를 나타냈다.
이는 리모실락토바실러스 루테리 VA102 균주(기탁번호 KCTC14528BP)는 단독으로 임상에서 종양 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 기존의 항암제 등과의 병용으로 사용하여 시너지 효과(synergistic effects)를 가지는 것을 의미한다.
Claims (10)
- 기탁번호 KCTC14528BP로 기탁된, 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102 균주.
- 기탁번호 KCTC14528BP로 기탁된 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102 균주 또는 이의 배양액을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 염증조절용 및/또는 면역조절용으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 편평세포암종, 유방암, 두경부암, 갑상선암, 연부조직육종, 골육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 혈관육종, 비만세포종, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 신장암, 대장암, 조혈 종양, 신경 모세포종, 표피암종 및 이의 전이암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학항암제 또는 면역항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 화학항암제는 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 카보플라틴 (Carboplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 메토트렉세이 (Methotrexate), 페메트렉시드(Pemetrexed), 카페시타빈(Capecitabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 이리노테칸 (Irinotecan), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 파클리탁셀(Paclitaxel), 빈크리스틴(Vincristine), 에토포사이드(Etoposide) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 면역항암제는 anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA, anti-Tim3 및 anti-LAG3으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102 균주 또는 이의 배양액과 화학항암제 또는 면역항암제는 하나의 제형으로 동시에 투여되거나, 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 기탁번호 KCTC14528BP로 기탁된 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 기탁번호 KCTC14528BP로 기탁된 리모실락토바실러스 루테리 (Limosillactobacillus reuteri) VA102 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 하는, 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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