KR20220143153A - 일본 뇌염, 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대한 백신접종 - Google Patents

일본 뇌염, 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대한 백신접종 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 생약독화 또는 불활성 세포 배양물 유래 일본 뇌염(Japanese encephalitis, JE) 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 일본 뇌염(JE), 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 백신접종 방법에 관한 것이다.

Description

일본 뇌염, 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대한 백신접종{VACCINATION AGAINST JAPANESE ENCEPHALITIS, MEASLES, MUMPS AND RUBELLA}
본 발명은, 일본 뇌염(Japanese encephalitis, JE), 홍역(measles), 유행성 이하선염(mumps) 및 풍진(rubella) 항원을 공동 투여하는 단계를 포함하는, JE, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 백신접종 방법에 관한 것이다.
홍역(measles)은 모빌리바이러스(Morbillivirus) 속의 파라믹소바이러스(Paramyxovirus)에 의해 유발되는 질환이다. 홍역 감염은 개발도상국의 아동에서 사망률이 2% 내지 15%만큼 높을 수 있는 치명적인 과정으로 진행된다. 폐렴은 가장 흔한 홍역의 중증 합병증이며, 가장 많은 수의 홍역관련 사망과 연관된다. 발진은 강렬하고, 종종 출혈성인데; 이는 현저한 박리 후에 해결된다. 점막의 염증은 구내염 및 설사를 초래한다. 질환이 뇌에 영향을 미치는 경우에는 다른 중증 합병증들이 존재한다. 홍역은 백신으로 예방가능한 질환이다.
유행성 이하선염(mumps)은 루불라바이러스(Rubulavirus) 속의 파라믹소바이러스에 의해 유발되는 질환이다. 유행성 이하선염의 다양한 징후 및 증상들 중에서, 바이러스 노출 후 16 내지 18일 내에 나타나는 이하선염(침샘의 염증)이 가장 고전적이다. 대상체는 열, 두통 및 근육통을 나타낸다. 여성에서의 유선염뿐만 아니라 남성에서의 고환염(유아보다 성인이 바이러스에 감염됐을 때 더욱 빈번함) 및 불임증과 같은 합병증이 있을 수 있다. 유행성 이하선염은 백신으로 예방가능한 질환이다.
풍진(rubella)은 루비바이러스(Rubivirus) 속의 토가바이러스(Togavirus)에 의해 유발되는 질환이다. 대개, 얼굴 및 목의 발진은 바이러스에 노출된 후 2주 이내에 나타난다. 분비선의 부피가 증가하고, 대상체는 열, 불안감, 및 결막염을 경험한다. 풍진은 양호한 질환으로 여겨지지만, 뇌 손상을 비롯한 합병증이 일부 대상체에서 발생할 수 있다. 풍진은 백신으로 예방가능한 질환이다.
홍역, 유행성 이하선염 및 풍진은 생약독화 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진 조합 백신(일반적으로, MMR 백신이라는 용어로 표기함)의 단일 투여로 예방할 수 있는 질환이다.
일본 뇌염(Japanese encephalitis, JE)은 플라비바이러스(Flavivirus)에 의해 유발되는 질환이다. 일본 뇌염은 동남아시아의 많은 나라들에서 계절적인 풍토병인 모기매개 질환으로, 30억 명의 사람들이 풍토성 지역에 살고 있다. 비록 대부분의 감염이 무증상이더라도, JE 감염은 중추신경계 염증에 연관된 열성 질병을 유발할 수 있다. 250건의 JE 감염 중 단 1건만 예민한 아시아인에서 증상을 나타내는데; 20 내지 30%의 사례는 치명적이고, 생존자 중 30 내지 50%는 신경학적 또는 정신의학적 후유증을 경험한다. JE는 주로 아동 및 십대에게 영향을 미치지만, 성인의 사례도 때때로 보고된다.
JE는 백신으로 예방가능한 질환이고, 생약독화 및 불활성화된 JE 백신을 포함하는 몇몇 JE 백신이 현재 사용 중이다. 불활성화된 마우스 뇌 유래 JE 백신(MBDV)이, 역사적으로, 치료기준(standard-of-care) JE 백신이다. JE 백신은, 마우스 뇌에서 생장하여 정제되고, 예를 들어, 포르말린으로 불활성화된, 나카야마 또는 베이징-1 JE 바이러스 균주를 포함한다. 불활성화된 MBDV 백신은 아시아의 몇몇 국가들(예컨대, 태국 및 한국(녹십자))에서 생산된다. 또한, 비켄(Biken, Osaka University, Japan)에 의해 제조되고 JE-VAXR로 명명된 MBDV 나카야마 기반 백신은 사노피 파스퇴르(Sanofi Pasteur, Swiftwater, PE, USA)가 허가 받아 유통하였다.
MBDV 백신은 일반적으로 프라임 부스트 백신접종(prime-boost vaccination) 계획에 따라 투여되는데, 프라임 부스트 백신접종은 적절한 항체 반응을 위한 2 내지 3회 용량의 연속적인 투여로 이루어진 1차 면역화를 포함하고, 최종 1차 투여로부터 약 1년 또는 2년 후 장기 면역을 유지하기 위한 증폭제 투여가 이어진다. 통상적인 3회 용량 1차 면역화는 D0에서의 제1 용량, 약 D7에서의 제2 용량, 및 약 D28에서의 제3 용량을 포함한다. 단축된 2회 용량 일정도 14일과 28일로 떨어져 있도록 제안되었다.
중화 항체에 기반한 보호의 혈청학적 상관성이 JE 백신의 허가 및 평가를 위해 인정되고 권고되는데; 50% 플라크 감소 중화 시험(PRNT50)을 사용한 1:10의 임계값이 보호성 면역의 증거로서 JE 전문가 위원회에 의해 인정된다. 2종의 신규 백신(Intercell의 Ixiaro® 및 Sanofi Pasteur의 JE CV, IMOJEV®)의 허가를 위한 이러한 보호의 상관성이 보건 당국에 의해 인정되었다.
홍역이 매우 초기 단계에서 생명을 위협하는 질환인 나라들에서, 유아는 12개월령 이전에 국가 백신접종 프로그램에 따라 홍역 백신으로 홍역에 대하여 백신접종을 받고, 2살 때, 유아는 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 보호를 받기 위해 MMR을 수여 받을 수 있다. JE가 아주 풍토적인 나라들에서, 유아를 이러한 질환에 대하여 백신접종하는 것이 또한 바람직하다.
Tseng 등의 문헌(Taiwan Acta Paediatrica (1999) 40 (3) : 161)에 보고된 임상 연구에서 불활성화된 마우스 뇌 유래 JE 백신(나카야마 기반 MBDV) 및 MMRII(Merck)가 병용으로 또는 6주의 간격으로 연속적으로 약 15개월령의 아동에게 투여되었을 때의 면역원성을 비교하였다. Tseng 등은 2종의 군 사이에서 유의한 차이가 없는 것으로 결론 내렸다.
Gatchalian 등의 문헌(Vaccine (2008) 26 : 2234)에 보고된 다른 임상 연구는 홍역 백신과 생약독화 JE 백신의 병용 투여가 12개월령 미만의 유아에게 실현가능하고 효과적이었다는 것을 보여주고 있다. 그러나, 이러한 연구 결과는 MMR 백신 및 JE 백신의 조합의 병용 투여에 대하여 추정될 수는 없는데, 이는 유행성 이하선염 및 풍진 항원의 면역원성이 Gatchalian 등의 연구로부터 예측될 수 없고, 다른 맥락에서, 홍역 성분의 면역원성 및 JE 백신의 면역원성이 상이할 수 있기 때문이다. 이와 다른 것으로 판명되지 않는 한, 음성 간섭의 위험은 몇몇 항원들의 병용 투여와 항상 연관된다. 사실, 병용 백신접종에서, 설령 백신이 별도로 투여되더라도(예컨대, 각각의 백신이 상이한 부위에 주사되더라도), 여전히 상이한 백신제 사이의 부적합성(incompatibility)의 가능성이 존재한다. 면역계는 과자극되거나 저해될 수 있고, 그 결과, 백신접종에 대하여 적절하게 또는 최적으로 반응하지 않는다.
MMR 및 JE 백신의 병용 투여는, 싱가포르, 대만, 홍콩 및 말레이시아와 같이 12개월령 이전의 홍역 백신접종이 더 이상 처방되지 않고 12 내지 18개월에서의 MMR 백신접종으로 교체된 나라에서 바람직하다. 이미 복잡한 아동 백신접종 일정에 대한 JE 백신접종의 추가는 건강관리의 복잡성을 증가시키고, 특히 세계적으로 건강관리의 정규적인 이용이 어려운 지역에서 이미 자리잡은 현재의 일정에 대한 준수와 같은 특정한 문제들을 일으킨다. 불행히도, 이러한 동일한 지역들은 JE의 위협이 특히 극심한 곳이다. 따라서, 권고되는 백신접종 일정에 대한 준수를 높이기 위해 개선된 JE 백신(마우스 뇌 유래가 아님) 및 MMR 백신을 병용 투여하는 것이 바람직하다.
생약독화 홍역-유행성 이하선염-풍진(MMR) 백신 및 일본 뇌염(JE) 백신(생약독화 JE 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 JE 바이러스를 포함함)이 병용 방식으로 안전하게 생후 약 1세에 투여될 수 있고, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 및 JE 바이러스 각각의 면역원성이 두 가지 백신 모두가 연속적으로 투여될 때 4종의 바이러스 각각에 대해 관찰된 면역원성 보다 열등하지 않는 것으로 현재 밝혀져 있다.
이에 본 발명은 다음에 관한 것이다:
1) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 일본 뇌염(Japanese encephalitis, JE) 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 MMR 백신.
2) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신).
3) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 MMR 백신.
4) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 일본뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신).
5) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 및 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 MMR 백신.
*6) 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 및 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신).
유사한 방식으로, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
7) 개체를 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진으로부터 보호하기 위한 MMR 백신의 제조에 사용하기 위한 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스 및 생약독화 풍진 바이러스의 용도로서, 상기 MMR 백신은, 필요로 하는 환자에게, MMR 백신 및 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용되도록 의도된 것인, 용도.
8) 개체를 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진으로부터 보호하기 위한 MMR 백신의 제조에 사용하기 위한 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스 및 생약독화 풍진 바이러스의 용도로서, 상기 MMR 백신은 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)과 함께 필요로 하는 환자에게 공동 투여되도록 의도된 것인, 용도.
9) 개체를 일본 뇌염으로부터 보호하기 위한 JE 백신의 제조에 사용하고; JE 백신과 MMR 백신을 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한, 생약독화 일본 뇌염 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 일본 뇌염 바이러스의 용도.
10) 개체를 일본뇌염으로부터 보호하기 위한 JE 백신의 제조에 사용하기 위한 생약독화 일본 뇌염 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 일본 뇌염 바이러스의 용도로서, 상기 JE 백신은 필요로 하는 환자에게 MMR 백신과 함께 공동 투여되도록 의도되는 것인, 용도.
11) 필요로 하는 환자에게 다음을 공동 투여하는 단계를 포함하는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 및 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법:
- 특히, 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스 및 생약독화 풍진 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 MMR 백신; 및
- 특히, 생약독화 JE 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 JE 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 JE 백신.
12) 필요로 하는 환자에게 다음을 공동 투여하는 단계를 포함하는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법:
- 특히, 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스, 및 생약독화 풍진 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 MMR 백신; 및
- 특히, 생약독화 JE 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 JE 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 일본 뇌염 백신.
13) 필요로 하는 환자에게 다음을 공동 투여하는 단계를 포함하는 일본 뇌염에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법:
- 특히, 생약독화 JE 바이러스 또는 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 JE 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 일본 뇌염 백신; 및
- 특히, 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스 및 생약독화 풍진 바이러스를 예방학적으로 유효한 양으로 포함하는 MMR 백신.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 다음에 관한 것이다:
a) 필요로 하는 환자에게 MMR 백신과 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하기 위한 설명서와 함께 MMR 백신을 포함하는 키트.
b) JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을, 선택적으로, 필요로 하는 환자에게 MMR 백신과 JE 백신을 공동 투여하기 위한 설명서와 함께 포함하는 키트. 및
c) (i) MMR 백신, (ii) JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을, MMR 백신과 JE 백신을 공동 투여하기 위한 설명서와 함께 포함하는 키트.
명확성을 위해, '공동 투여(co-administration)' 및 '공동 투여된(co-administered)'이라는 용어는 각각 '병용 투여(concomitant administration)' 및 '병용 투여된(concomitantly administered)'이라는 용어와 동등한 것으로 언급된다.
"공동 투여"는, 최대 수 일(예컨대, 1 내지 6일)까지, 바람직하게는 최대 하루까지, 더욱 바람직하게는 최대 하루 이내의 수 시간까지, 가장 바람직하게는 최대 수 분까지 연장될 수 있는 시간 간격 이내에 MMR 및 JE 백신을 환자에게 투여함을 의미한다. 편리하게, 공동 투여는 의사 또는 간호사의 동일한 방문 중에 달성된다. 공동 투여는, 바람직하게는, 상이한/별개의 해부학적 위치에서 달성되며, 바람직하게는 상이한 림프절에 의해 배출된다. 실제로, MMR 및 JE 백신은, 유리하게는, 상박 및 대퇴부에 각각 투여될 수 있다. 그러나, MMR 및 JE 백신은 좌측 및 우측 상박 또는 좌측 및 우측 대퇴부에 각각 투여될 수도 있으며, 또는 이와 반대로 투여될 수도 있다.
본 발명의 각 구현예에서, 사용 중인 백신은 하나의 용량으로서 편리하게 공동 투여된다. 용량은 면역 반응, 특히, 보호성 면역 반응을 유도하기 위해 요구되는 백신 바이러스의 양이다.
MMR 백신은, 유리하게는, 12 내지 36개월령, 바람직하게는 12 내지 24개월령, 더욱 바람직하게는 12 내지 14, 15 또는 18개월령인, 필요로 하는 환자에게, JE 백신과 공동 투여될 수 있다.
생약독화 JE 백신은 생약독화 JE 바이러스를 포함하는 JE 백신이다. 본 발명에서 사용하기 위해, 생약독화 JE 바이러스는, 유리하게는, 세포 배양물(예를 들면, 베로(vero) 또는 일차 햄스터 신장(primary hamster kidney, PHK) 세포 배양물) 상에서 생장한다. 임의의 입수가능한 등록된 생약독화 JE 백신이 본 발명에 사용될 수 있다.
최근까지, 아시아 국가들에서 현재까지 허가를 받은 생약독화 JE 백신만이 약독화 SA14-14-2 바이러스 균주를 사용하는데, SA14-14-2 바이러스 균주는 일련의 세포 계대 배양 약독화를 통해 병독성 SA14 바이러스 균주로부터 유래된다. 이러한 백신은 일반적으로 SA14-14-2 백신으로 지칭된다. 이러한 백신의 예는 CD.JEVAX®(Chengdu Institute of Biological Products(중화인민공화국)에 의해 제조됨)이다. SA14-14-2 바이러스 균주는 일차 햄스터 신장(PHK)세포에서 생장한다.
생약독화 SA14-14-2 백신은 대개 2회 용량 계획으로 투여되는데, 제2 용량은 일차 용량 후 3 내지 12개월에 주어지는 증폭 용량인 것으로 여겨진다. SA14-14-2 백신과 1가 홍역 백신의 병용 투여가 필리핀에서 9개월의 연령인 유아에게 이루어졌다(Gatchalian 등).
본 발명에서 사용하기 위해, 생약독화 JE 백신은 키메라 백신일 수 있다. 키메라 JE 백신의 통상적인 예는 생약독화 비 JE 플라비바이러스(JE 바이러스가 아닌 수여자 플라비바이러스)인 키메라 바이러스를 포함하는 백신으로서, prM 및/또는 E 단백질(본래의 prM 및/또는 E 단백질)을 암호화하는 서열을 JE 바이러스, 바람직하게는 생약독화 JE 바이러스, 더욱 바람직하게는 SA14-14-2 JE 바이러스 균주의 prM 및/또는 E 단백질을 암호화하는 서열로 교체함으로써 유전적 골격이 변형되었다.
비 JE 수여자 플라비바이러스는 WO 98/37911 또는 Guirakhoo 등의 문헌(Virology (1999) 257 : 363)에 기재된 바와 같은 생약독화 황열병 바이러스일 수 있다. 통상적으로, 키메라 YF/JE 바이러스를 제작하는데 사용하기 위한 약독화 YF 바이러스는 병독성 YF Asibi 균주로부터 유래된 임의의 약독화 바이러스 균주이고, 일반적으로, YF-17D로 표기될 수 있다(Monath et al, Expert Rev. Vaccines (2005) 4 : 553). 유용한 YF 바이러스의 예는 약독화 YF 17D 바이러스를 포함한다(Theiler & Smith, J. Exp. Med. (1937) 65: 767-786). 사용할 수 있는 YF17D 균주의 예는, 예를 들어, 상표명 YF-VAXR(Sanofi-Pasteur, Swiftwater, PA, 미국), StamarilR(Sanofi-Pasteur, Marcy I'Etoile, 프랑스), ArilvaxTM(Chiron, Speke, Liverpool, 영국), FlavimunR(Berna Biotech, Bern, 스위스)으로 상업화된 허가 받은 백신들에 사용되는 YF17D204 균주(Rice et al., 1985, Science, 229: 726-733) 및 관련 균주 YF17DD(Genbank 수탁 번호 U17066), YF17D-213(Genbank 수탁 번호 U17067) 및 Galler 등의 문헌(Vaccine (1998) 16 (9/10) : 1024)에 기술된 YF17DD 균주를 포함한다.
수여자 플라비바이러스가 황열병(YF) 바이러스인 경우, 키메라 바이러스는 YF/JE 키메라로 지칭된다. 본 발명에서 사용하기 위해, 바람직한 키메라 JE 바이러스는, 예비막(pre-membrane, prM) 및 외피(E) 단백질을 암호화하는 핵산 서열이 JE 바이러스의 상응하는 구조적 단백질을 암호화하는 핵산 서열로 교체된 약독화 YF 바이러스의 유전체 골격을 포함하는 생약독화 키메라 YF/JE 바이러스이다. 바이러스 균주 YF 17D-204의 유전적 골격 및 균주 SA14-14-2의 prM 및 E 단백질을 포함하는 이러한 유형의 키메라가, 예를 들어, 특허 출원 WO 98/37911, Chambers 등의 문헌(J. of Virol. (1999) 73 (4) : 3095), Monath 등의 문헌(Vaccine (1999) 17 : 1869), Monath 등의 문헌(Vaccine (2002) 20 : 1004) 및 Guy 등의 문헌(Vaccine (2010) 28 : 632)에 기술되어 있다. 키메라 JE 바이러스는 편리하게는 베로 세포에서 생장할 수 있다. 키메라 JE 백신을 포함하는 일차 면역화는 편리하게는 단일 용량 투여로 달성될 수 있다.
불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신은 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 JE 바이러스를 포함하는 JE 백신이다. 이러한 백신은 불활성화된 MBDV보다 더욱 최근의 것이다. 이들은, 바이러스 균주로서, 세포 배양물에서 생장한 나카야마, 베이징-1 또는 SA14-14-2 JE 바이러스 균주를 포함하는 백신을 포함한다. 이를 위해, 바이러스 배양에 적합한 임의의 세포주가 사용될 수 있는데, 유리한 세포주는 베로 세포주일 수 있다. 통상적으로, 세포 배양물에서 생장한 바이러스를 수득하고, 정제하고, 불활성화시킨다. 바이러스는 다양한 수단에 의해 불활성화될 수 있지만, 예컨대, 포름알데히드를 이용한 화학적 불활성화가 가장 보편적인 절차이다. 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신의 예는 IxiaroR(Intercell, Vienna, 오스트리아 - Srivastava 등, Vaccine (2001) 19 : 4557), Jebik VR(Biken, 일본 - Kikukawa 등, Vaccine (2012) 30 (13) : 2329) 및 EncevacTM(Kakesuken, 일본)를 포함한다. 이러한 백신은, 유리하게는, 1 또는 2회 용량(일차 용량), 바람직하게는 적어도 28일 간격으로 2회 용량으로 투여되고, 제1 또는 제2의 일차 백신 용량은 MMR 백신과 다르지 않게 공동 투여된다.
MMR 백신은 생약독화 홍역 바이러스, 생약독화 유행성 이하선염 바이러스 및 생약독화 풍진 바이러스를 포함한다. 유용한 홍역 바이러스 균주의 예는 약독화 엔더스-에드먼스턴(Enders-Edmonston), 에드먼스턴-자그레브(Edmonston-Zagreb) 및 슈바르츠(Schwarz) 균주 및 이들로부터 유래된 임의의 약독화 균주를 포함한다. 유용한 유행성 이하선염 바이러스 균주의 예는 약독화 제릴 린(Jeryl Lynn), 유라베(Urabe) AM 9 및 루비니(Rubini) 균주 및 이들로부터 유래된 임의의 약독화 균주(예를 들면, 제릴 린 균주로부터 유래된 RIT 4385 균주)를 포함한다. 풍진 바이러스 균주의 예는 위스타(Wistar) RA 27/3 및 위스타 RA 27/3M 균주를 포함한다. 약독화 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 균주 외에도, MMR 백신은, 또한, 약독화 수두-대상포진(varicella-zoster) 균주(예를 들면, 오카/머크(Oka/Merck) 또는 오카 균주)도 포함할 수 있다. 이 경우, MMR 백신은 "MMRV 백신"이라는 용어로 표기될 수 있다.
상업적으로 입수가능한 MMR 백신의 예는 M-M-R® II 백신(Merck & Co, Whitehouse Station, NJ 미국), Triviraten Berna® 백신(Berna-MMR으로도 지칭됨, Berna Biotech, Basel, 스위스), PriorixTM 백신(Glaxo SmithKline Biologics, Rixensart, 벨기에), 및 Trimovax® 백신(Sanofi Pasteur SA, Lyon, 프랑스)을 포함한다.
수두(varicella) 바이러스를 더 포함하는 상업적으로 입수가능한 MMR 백신의 예는 ProQuadTM(Merck & Co, Whitehouse Station, NJ 미국) 및 Priorix-tetraTM 백신(Glaxo SmithKline Biologics, Rixensart, 벨기에)을 포함한다.
홍역, 유행성 이하선염, 풍진 및/또는 수두에 대한 지속적인 보호는 대개 12개월 이상의 연령인 환자에 대한 단일 용량의 MMR 백신의 투여 시 달성된다.
본 발명에서 사용하기 위해, MMR 및 JE 백신은 단일 용량 또는 다용량 제형으로 제공될 수 있고, 후자는, 집단 백신접종 캠페인에 특히 유용하고, 일정 용량의 MMR 백신 및 일정 용량의 JE 백신이 환자에게 병용 투여되는 것으로 이해된다. JE 백신접종이 프라임 부스트(prime-boost) 계획에 따라 달성될 수 있는 경우, MMR 백신은, 바람직하게는, 일차 JE 백신 용량과 함께 공동 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MMR 백신" 및 "일정 용량의 "MMR 백신"이라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다. "JE 백신" 및 "일정 용량의 JE 백신"이라는 용어도, 또한, 달리 특정하지 않는 한, 상호교환가능하게 사용된다. "백신의 용량"은 백신의 양, 즉 면역 반응을 유도하기 위해 필요한 바이러스 항원의 양을 의미한다. MMR 및 JE 백신은, 유리하게는, 동결감압건조되고, 200 μl 내지 1.5 ml, 바람직하게는 0.5 내지 1 ml의 부피 하에, 약학적으로 허용가능한 희석제로 즉석으로 재구성된다.
실험
1. 방법
시험 설계 및 피험자
III 상, 무작위화, 다기관, 개방표지 시험이 대만에서 수행되었다. 본 연구에서, 1회 용량의 JE 백신 및 1회 용량의 MMR 백신이 540명의 유아(연령: 12개월 내지 18개월)에게 함께 또는 6주의 간격으로 별도로 투여되었고, 12개월의 안전성 및 면역원성 추적을 하였다.
본 연구는 JE 및 MMR 백신의 병용 투여가 2종의 백신의 면역원성에 영향이 없다는 것을 증명하는 것을 목적으로 하였다. 추가적으로, 본 연구는, 또한, JE 및 MMR 백신의 투여 순서가 2종의 백신의 면역원성에 미치는 잠재적인 영향을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
본 연구의 일차적인 목적은, JE 바이러스 플라크 감소 중화 시험(JE 바이러스 PRNT50)에서의 혈청전환 백분율에 기반하여 그리고 효소 결합 면역흡착법(ELISA)에 의해 측정되는 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대한 혈청전환의 백분율에 기반하여, JE 및 MMR 백신의 단독 투여(제1 백신접종에서 제공됨)(각각, 그룹 1은 109명의 유아를 포함하고 그룹 2는 217명의 유아를 포함함)와 비교 시, JE 및 MMR 백신의 병용 투여(221명의 유아를 포함하는 그룹 3)의 비열등성(non-inferiority)을 입증하는 것이었다. 비열등성은 그룹 간 혈청전환율의 차의 95% 2측 신뢰구간의 하한이 -10.0%를 초과한다면 입증된다.
JE 항체 반응의 경우, 혈청전환은 1회 용량의 JE 백신의 투여로부터 42일 후(D42, 그룹 1) 및 JE 및 MMR 백신의 공동 투여로부터 42일 후(D42, 그룹 3)에 평가하였다.
혈청전환은 기준선(baseline)에서 혈청음성인 대상체(< 10 1/희석)에서 JE PRNT50 중화 항체 역가(≥ 10 1/희석)로 정의된다. 기준선에서 혈청양성(≥ 10 1/희석)인 대상체에는 중화 항체 역가의 4-배 이상의 증가가 요구된다.
홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진 항체 반응의 경우, 혈청전환은 1회 용량의 MMR 백신의 투여로부터 42일 후(D42, 그룹 2) 및 JE-CV 및 MMR 백신의 공동 투여로부터 42일 후(D42, 그룹 3)에 평가하였다.
혈청전환은, 각각, 기준선에서 혈성음성인 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대해, ELISA에 의해 측정된 항체 역가가 D42에서 혈청양성에 대한 다음의 임계치에 도달하는 것으로 정의된다: 120 mIU/mL 이상(홍역); 10 ELISA 단위/mL 이상(유행성 이하선염); 10 IU/mL이상(풍진).
따라서, 면역 반응 평가를 위해 정의된 시점은 기준선, 즉, 0일(D)차 백신 투여 이전, 그런 다음, 백신 투여로부터 42일 후(그룹 1 및 2에 대하여서는 D42 및 D84 그리고 그룹 3에 대하여서는 D42에 상응함)이다. 또한, 면역 반응은 최종 백신접종으로부터 6개월 후에 평가한다.
다른 면역원성 파라미터(임의의 시점에서 JE-CV 바이러스 PRNT50에서의 기하학적 평균 역가[GMT], 혈청보호 및 혈청전환율, 임의의 시점에서의 MMR ELISA에서 GMT, 혈청양성 및 혈청전환율) 및 안전성 데이터를 이차 목적으로서 평가한다.
JE 바이러스, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 중화 항체 역가의 지속성은 관찰의 목적으로 최종 백신접종으로부터 6 개월 후에 평가한다.
백신
IMOJEV®(JE-CV)는 일본 뇌염에 대한 생약독화 키메라 바이러스 백신이다. 이러한 키메라 바이러스 백신은 prM-E 암호화 영역이 결실되고 JE 바이러스의 약독화 SA14-14-2 균주의 prM-E 카세트로 교체된 황열병(YF 17D) 유전체 골격으로 제조된다. 유전체 서열을 포함하는 SA14-14-2 균주는 기술되어 있고, 상당히 오랜 시간 동안 사용되고 있다(Eckels et al, Vaccine (1988) 6 : 513 ; Ni et al, J. Gen. Virol. (1995) 76: 401).
이러한 키메라는 Chambers 등(J. Virol. (1999) 73 : 3095)에 의해 최초로 제작되었다. M 단백질은 P5에 SF-Vero 채용의 결과로 추가의 돌연변이인 R60C을 나타낸다. R60C 돌연변이는 복제율의 증가 및 유전적 안정성의 개선의 측면 모두에서 이로운 효과를 가진다. YF17D 및 JE 서열 접합(junction)은 C/prM 및 E/NS1 신호분해효소(signalase) 절단 자리에 존재한다.
IMOJEV®(JE-CV)는 사노피 파스퇴르(GPO-MBP, 대만)에서 제조되었고, 당, 아미노산 및 인간 혈청 알부민(HAS)을 함유하는 안정화 완충액 내에 정제된 생약독화 키메라 YF/JE 바이러스를 함유하는 주사용 멸균 분말로서 동결감압건조되어 공급되었다. 염수(0.4% 염화 나트륨 용액)가 백신을 재구성하기 위해 사용된다. 단일 용량은 재구성 후 0.5 mL 염수 부피 하에 4.0 내지 5.8 상용로그 사이의 플라크 형성 단위(plaque forming unit, PFU)의 바이러스를 포함한다. 0.5 mL의 부피의 재구성된 JE-CV는 피하 경로를 통해 대퇴부로 투여된다.
본 연구에 사용된 MMR 백신은 MMRII®(Merck & Co.에 의해 제조됨)이다. 백신은 i) Attenuvax®(생약독화 홍역 바이러스), 엔더스 약독화 에드먼스톤(Enders' attenuated Edmonston) 균주로부터 유래되고, 닭 배아 세포 배양물에서 증식된 더욱 약독화된 홍역 바이러스주; ii) Mumpsvax®(생약독화 유행성 이하선염 바이러스), 닭 배아 세포 배양물에서 증식된 유행성 이하선염 바이러스인 제릴 린TM(Jeryl LynnTM)(B 레벨) 균주; 및 iii) Meruvax® II(생약독화 풍진 바이러스), WI-38 인간 2배체 폐 섬유아세포에서 증식된 생약독화 풍진 바이러스인 위스타(Wistar) RA 27/3 균주의 멸균 동결감압건조된 제제로서 공급된다. MMRII®는 대만에서 허가를 받았고, 국가 면역화 일정에 포함된다.
각 용량의 백신은 솔비톨(14.5 mg), 인산 나트륨, 수크로스(1.9 mg), 염화 나트륨, 가수분해된 젤라틴(14.5 mg), 재조합 인간 알부민(0.3 mg), 우태아 혈청(1 백만분율[ppm] 미만), 기타 완충액 및 배지 성분들 및 대략 25 μg의 네오마이신을 함유한다. 생성물은 보존제를 함유하고 있지 않다.
동결감압건조된 MMR 백신은 제조자의 지시에 따라 주사 전에 0.5 mL의 용량으로 재구성된다. 0.5 mL 용량의 재구성된 백신 각각은 i) 적어도 1000 세포 배양 감염량 50%(CCID50)의 홍역 바이러스; ii) 적어도 20,000 CCID50의 유행성 이하선염 바이러스; 및 적어도 1000 CCID50의 풍진 바이러스를 함유한다. 재구성된 MMR 백신은 피하경로를 통해 상박(삼각근)에 투여된다.
면역원성 평가 방법
JE-CV 항체 반응의 경우: JE-CV 바이러스를 사용한 PRNT50
JE 바이러스 중화 항체 측정은 상동성 바이러스(JE-CV)를 이용한 JE 중화 항체 PRNT50 시험으로 Focus Diagnostics Inc. (Cypress, California, 미국)에 의해 평가되었다.
시험할 혈청의 일련의 2배 희석액(사전에 열불활성화됨)을 일정한 시험접종 용량의 JE-CV 바이러스(PFU/mL로 나타냄)와 혼합한다. 혼합물을 포화된 베로 세포(confluent vero cell)의 24 웰 플레이트의 웰들에 접종한다. 흡착 후, 세포 단층들이 중첩되고, 5일간 항온배양된 다음, 크리스탈 바이올렛/포름알데히드 용액으로 염색된다. 중화 항체 역가를 계산하고, 혈청 희석액의 역수로 나타내는데, JE 항체 음성 대조 혈청을 이용한 평균 바이러스 플라크 수에 비교하여 평균 플라크 수를 50%만큼 낮춘다. 본 연구에 대한 정량의 하한(LLOQ)은 10 1/희석이다.
홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진 항체 반응의 경우: MMR ELISA
MMR 항체 측정은 제약품 개발사(Pharmaceutical Product Development(PPD), Wayne, Pennsylvania, 미국)에서 수행하였다.
혈청 시료 내 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 항체를 ELISA 검정법을 사용하여 정량하였다. 검정에 따라 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스 또는 풍진 바이러스의 코팅 항원을 이용하는 이러한 검정법은 동일한 원리를 따른다. 불활성화된 바이러스 항원이 고체상 마이크로역가 플레이트의 웰에 흡착된다. 참조 표준 내의 특정 항체, 혈청 품질 대조군 및 시험 시료들이 고정된 항원에 결합하고, 결합하지 않은 항체들은 웰로부터 세척되고, 효소 접합 항 인간 면역글로불린(Ig)이 첨가된다. 효소 접합체는 항원-항체 복합체에 결합한다. 과량의 접합체를 세척해내고, 특정한 비색성 기질을 첨가한다. 결합된 효소는 색상 발현을 유발하는 가수분해 반응을 촉매한다. 특정한 시간 후, 반응이 중지된다. 색상의 강도는 웰에 결합된 특정 항체의 양에 비례한다. 결과를 분광광도계(ELISA 플레이트 판독기)에서 판독한다. 각 시험 시료 또는 대조군 시료에 대하여, 바이러스에 대한 인간 IgG 항체의 정량 또는 역가는 참조 혈청을 사용하여 생성한 표준 곡선과 얻어진 시험 흡광도의 비교를 통해 결정된다.
2. 결과
공동 투여로부터 42일 후, 96.9%(95% CI: 93.4; 98.9)의 대상체가 JE에 대해 혈청전환되었으며, 이러한 JE-CV 단독 수여 대상체의 97.9%(92.6; 99.7)가 혈청전환되었다. 또한, 공동 투여로부터 42일 후, 홍역, 유행성 이하선염, 및 풍진에 대하여, 각각, 100.0%(98.1; 100.0), 99.5%(97.2; 100.0) 및 99.4%(96.9; 100.0)의 혈청전환이 나타났고; MMR 단독 수여 대상체에서 혈청전환율은, 각각, 97.6(94.1; 99.4), 98.8(95.9; 99.9), 및 99.4(96.4; 100.0)였다. 따라서, 혈청전환율의 측면에서 면역 반응의 비열등성이 모든 항원에 대하여 입증되었다. JE-CV GMT는, 다른 그룹을 고려할 때, JE-CV 및 MMR을 병용 수여 받은 대상체에서 다소 낮았지만, 수치가 혈청보호 임계를 훨씬 초과하였기 때문에 임상적인 유의성은 없다. GMT는, 병용 투여 여부에 관계없이, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대하여 유사한 범위였다.
이하의 표 1, 2 및 3에 혈청전환율(혈청전환된 대상체의 %), 혈청보호율이 제공되고, GMT도 제공된다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 각 항원(JE, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진)에 대하여, 그룹 간 차이의 2측 95% CI의 하한이 -10.0% 보다 크기 때문에, JE 및 MMR 단일 투여와 비교 시 JE 및 MMR 백신의 병용 투여(그룹 3)의 비열등성이 입증된다.
%

N		 기준 연속적인
JE-CV / MMR
그룹 1		 연속적인
MMR / JE-CV
그룹 2		 병용
JE-CV + MMR
그룹 3
102 217 221
JE-CV
PRNT50		 D0 < 10 (1/희석) 100 [96.2; 100.0] 100.0 [98.0; 100.0]
D42 혈청전환 97.9 [92.6; 99.7] 96.9 [93.4; 98.9]
Gp3 - Gp1: -1.0 [-4.8; 4.5]
홍역
ELISA		 D0 < 120 mLU/mL 97.2 [93.5; 99.1] 99.[0 96.4; 99.9]
D42 혈청전환 97.6 [94.1; 99.4] 100.0 [98.1; 100.0]
Gp3 - Gp2: 2.4 [-0.1; 5.9]
유행성 이하선염
ELISA		 D0 < 10 단위/mL 98.9 [96.0; 99.9] 99.5 [97.2; 100.0]
D42 혈청전환 98.8 [95.9; 99.9] 99.5 [97.2; 100.0]
Gp3 - Gp2: 0.6 [-1.9; 3.6]
풍진
ELISA		 D0 < 10 IU/mL 88.1 [82.3; 92.5] 91.3 [86.5; 94.9]
D42 혈청전환 99.4 [96.4; 100.0] 99.4 [96.9; 100.0]
Gp3 - Gp2: 0.1 [-2.5; 3.1]
표 2 :6개월까지의 혈청보호
%

N		 연속적인
JE-CV / MMR
그룹 1		 연속적인
MMR / JE-CV
그룹 2		 병용
JE-CV + MMR
그룹 3
102 217 221
JE-CV
PRNT50		 D0 2.00 [0.2; 6.9] 1.8 [0.5; 4.6]
D42 98.0 [93.0; 99.8] 5.1 [2.5 ; 9.1] 95.5 [91.8; 97.8]
D84 100.0 [96.4; 100.0]
M6 95.8 [89.7; 98.9] 99.5 [97.1; 100.0] 93.5 [89.4; 96.4]
홍역
ELISA		 D0 3.7 1.6; 7.1
D42 4.0 [1.1; 9.8] 98.0 [94.9; 99.4] 100.0 [98.3; 100.0]
D84 98.0 [93.0; 99.8]
M6 96.9 [91.1; 99.4] 96.0 [96.3; 99.9] 99.5 [97.5; 100.0]
유행성 이하선염
ELISA		 D0 0.9 [0.1; 3.3] 0.9 [0.1; 3.3]
D42 1.0 [0.0; 5.4] 99.0 96.4; 99.9 99.5 [97.5; 100.0]
D84 100.0 [98.1; 100.0]
M6 93.8 [86.9; 97.7] 94.2 [89.9; 97.1] 95.9 [92.3; 98.1]
풍진
ELISA		 D0 10.6 6.8; 15.5 8.7 [5.3; 13.2]
D42 9.9 [4.9; 17.5] 99.5 [97.2; 100.0] 99.5 [97.5; 100.0]
D84 100.0 [96.4; 100.0]
M6 99.0 [94.3; 100.0] 100.0 [98.1; 100.0] 100.0 [98.3; 100.0]
표 2에 나타낸 바와 같이, 병용 투여(그룹 3) 후 관찰된 혈청전환율은, 적어도 6개월까지는, 연속적인 투여(그룹 1 및 2) 후 관찰된 혈청전환율만큼 높게 유지된다.
6개월까지의 GMT
%

N		 연속적인
JE-CV / MMR
그룹 1		 연속적인
MMR / JE-CV
그룹 2		 병용
JE-CV + MMR
그룹 3
102 217 221
JE-CV
PRNT50		 D0 5.21 [4.90 ; 5.53] 5.16 [4.99 ; 5.33]
D42 510 [361 ; 721] 5.80 [5.23; 6.42] 304 [239 ; 387]
D84 579 [458 ; 732]
M6 298 [212 ; 418] 343 [277 ; 424] 203 [161 ; 255]
홍역
ELISA		 D0 34.2 [32.2 ; 36.2] 33.5 [32.1 ; 34.9]
D42 34.5 [31.7 ; 37.4] 1727 [1526 ; 1955] 1953 [1790 ; 2131]
D84 1878 [1585 ; 2225]
M6 1165 [955 ; 1421] 1116 [987 ; 1262] 1269 [1145 ; 1405]
유행성 이하선염
ELISA		 D0 2.62 [2.52 ; 2.71] 2.56 [2.50 ; 2.63]
D42 2.58 [2.47 ; 2.70] 90.9 [81.3 ; 102] 94.5 [85.1 ; 105]
D84 78.3 [67.9 ; 90.3]
M6 46.2 [38.6 ; 55.3] 51.0 [44.4 ; 58.7] 47.1 [41.5 ; 53.3]
풍진
ELISA		 D0 3.88 [3.57 ; 4.22] 3.61 [3.35 ; 3.90]
D42 3.87 [3.43 ; 4.38] 83.3 [75.9; 91.4] 69.9 [64.3 ; 76.0]
D84 78.9 [69.6 ; 89.4]
M6 99.5 [87.5 ; 113] 109 [99.7 ; 119] 95.2 [88.9 ; 102]
표 3에 나타낸 바와 같이, JV-CV GMT는, 다른 그룹을 고려해 볼 때, JE-CV 및 MMR을 병용 수여받은 대상체 내에서 다소 낮다. 그러나, 이러한 차이는 6개월의 추적을 고려하면 임상적인 관련성이 없다. 백신이 병용 또는 연속으로 주어질 때, 6개월까지의 추적 동안 면역 반응에서 간섭은 관찰되지 않았다.결론: 12 내지 18개월 연령에서의 JE-CV(IMOJEV®)와 MMR®II 백신의 병용 투여는 연속적인 투여와 비교하여 혈청전환율에서 차이를 나타내지 않는다. 또한, 본 연구는 백신 투여의 순서에 따른 영향이 없다는 것을 보여준다. JE-CV 및 MMR 백신의 공동 투여는 단일 방문으로 이러한 질환들에 대한 아동의 면역화를 용이하게 하기 위해 추천될 수 있다.

Claims (32)

  1. 일본 뇌염(Japanese encephalitis, JE)에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 생약독화 홍역-유행성 이하선염-풍진(MMR) 백신으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 MMR 백신 및 JE 백신(생약독화 JE 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신)을 공동 투여하는 단계를 포함하는, MMR 백신.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 12 내지 36개월령인, MMR 백신.
  3. 제2항에 있어서, 환자가 12 내지 18개월령인, MMR 백신.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, JE 백신은 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신인, MMR 백신.
  5. 제4항에 있어서, JE 백신은 불활성화된 베로(vero) 세포 배양물 유래 JE 백신인, MMR 백신.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, JE 백신은 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 SA14-14-2 JE 바이러스 균주를 포함하는, MMR 백신.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, JE 백신은 생약독화 JE 백신인, MMR 백신.
  8. 제7항에 있어서, 생약독화 JE 백신은 생약독화 SA14-14-2 JE 바이러스 균주를 포함하는, MMR 백신.
  9. 제7항에 있어서, 생약독화 JE 백신은 키메라 백신인, MMR 백신.
  10. 제9항에 있어서, 생약독화 키메라 JE 백신은, prM 및/또는 E 단백질을 암호화하는 서열을 JE 바이러스의 prM 및/또는 E 단백질을 암호화하는 서열로 교체함으로써 유전적 골격이 변형된 생약독화 비-JE 플라비바이러스인 키메라 바이러스를 포함하는, MMR 백신.
  11. 제10항에 있어서, JE 바이러스는 약독화된, MMR 백신.
  12. 제11항에 있어서, 약독화 JE 바이러스는 SA14-14-2 바이러스 균주인, MMR 백신.
  13. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 생약독화 비-JE 플라비바이러스는 생약독화 황열병 바이러스인, MMR 백신.
  14. 제13항에 있어서, 생약독화 황열병 바이러스는 YF-17D 바이러스인, MMR 백신.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 일차 용량의 JE 백신 및 일정 용량의 MMR 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, MMR 백신.
  16. 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 보호성 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 생약독화 일본뇌염(JE) 백신 또는 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신인 JE 백신으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 일본 뇌염 백신 및 MMR 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, JE 백신.
  17. 제16항에 있어서, 환자가 12 내지 36개월령인, JE 백신.
  18. 제17항에 있어서, 환자가 12 내지 18개월령인, JE 백신.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성화된 세포 배양물 유래 JE 백신인, JE 백신.
  20. 제19항에 있어서, 불활성화된 베로 세포 배양물 유래 JE 백신인, JE 백신.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 세포 배양물에서 생장하고 불활성화된 SA14-14-2 JE 바이러스 균주를 포함하는, JE 백신.
  22. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 생약독화 JE 백신인, JE 백신.
  23. 제22항에 있어서, 생약독화 SA14-14-2 JE 바이러스 균주를 포함하는, JE 백신.
  24. 제22항에 있어서, 키메라 백신인, JE 백신.
  25. 제24항에 있어서, prM 및/또는 E 단백질을 암호화하는 서열을 JE 바이러스의 prM 및/또는 E 단백질을 암호화하는 서열로 교체함으로써 유전적 골격이 변형된 생약독화 비-JE 플라비바이러스인 키메라 바이러스를 포함하는, JE 백신.
  26. 제25항에 있어서, JE 바이러스는 약독화된, JE 백신.
  27. 제26항에 있어서, 약독화 JE 바이러스는 SA14-14-2 바이러스 균주인, JE 백신.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 생약독화 비-JE 플라비바이러스는 생약독화 황열병 바이러스인, JE 백신.
  29. 제28항에 있어서, 생약독화 황열병 바이러스는 YF-17D 바이러스인, JE 백신.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 일차 용량의 JE 백신 및 일정 용량의 MMR 백신을 공동 투여하는 단계를 포함하는, JE 백신.
  31. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, MMR 백신이 생약독화 수두 대상포진(varicella zoster) 바이러스를 포함하는, JE 백신.
  32. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생약독화 수두 대상포진 바이러스를 더 포함하는, MMR 백신.
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