CN104812410A - 针对日本脑炎、麻疹、腮肿以及风疹的疫苗接种 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种针对日本脑炎(JE)、麻疹、腮肿以及风疹进行疫苗接种的方法，该方法包括向一位有需要的患者共给予一种MMR疫苗与一种减毒活JE疫苗或细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。

Description

针对日本脑炎、麻疹、腮肿以及风疹的疫苗接种
本发明涉及一种针对日本脑炎(JE)、麻疹、腮肿以及风疹进行疫苗接种的方法，该方法包括共给予JE、麻疹、腮肿以及风疹抗原。
麻疹是一种由麻疹病毒属的副粘病毒引起的疾病。在发展中国家的儿童中麻疹感染具有灾难性，其中死亡率可高达2％至15％。肺炎是由麻疹引起的最常见的严重并发症，并且与数量最多的麻疹相关死亡相关联。皮疹是强烈的并且常常是出血性的；它在显著的脱皮后得以消退。粘膜的炎症导致口腔炎和腹泻。当疾病感染大脑时会有其他严重的并发症。麻疹是一种用疫苗可以预防的疾病。
腮肿是一种由腮腺炎病毒属的副粘病毒引起的疾病。在腮肿(mumps)的不同体征和症状中，腮腺炎症(parotidis)(唾液腺的炎症)是最典型的，它是在接触该病毒后的16至18天内发展。受试者表现出发热、头痛和肌肉痛。在男性中可能会存在诸如睾丸炎(与婴儿相比，当病毒感染成人时更为常见)的并发症，并且在女性中会存在不孕以及乳腺炎的并发症。腮肿是一种用疫苗可以预防的疾病。
风疹是一种由风疹病毒属的披膜病毒引起的疾病。通常，在接触病毒后会在2周内在脸上和颈上出现皮疹。腺体的体积增加，并且受试者经历发热、不适、以及结膜炎。风疹被认为是一种良性疾病，但包括脑损伤的并发症可能在一些受试者中发生。风疹是一种用疫苗可以预防的疾病。
麻疹、腮肿以及风疹是可以通过单一给予一种减毒活的麻疹、腮肿以及风疹组合疫苗来预防，该组合疫苗统一以术语MMR疫苗指定。
日本脑炎(JE)是一种由黄病毒引起的疾病。这是一种蚊媒病，在东南亚许多国家中呈季节性和地方性流行，其中有三十亿人生活在病区。虽然多数感染是亚临床的，但JE感染可以引起与中枢神经系统炎症相关联的发烧疾病。在易感亚洲人中，在250例JE感染中仅有一例是有症状的；20％-30％的病例是致命的并且30％-50％的存活者经历神经病学的或精神病学的后遗症。JE主要影响儿童和青少年，但成人病例也偶然有报道。
JE是一种用疫苗可以预防的疾病，并且当前在使用一些JE疫苗，包括减毒活JE疫苗和灭活JE疫苗。在历史上小鼠脑衍生的灭活JE疫苗(MBDV)是标准护理中的JE疫苗。它们包括中山(Nakayama)或北京-1JE病毒株，所述病毒株是在小鼠脑中生长并从此处纯化并且是用例如福尔马林进行灭活。灭活的MBDV疫苗是在亚洲一些国家生产的，例如泰国和韩国(绿十字公司(Green Cross Corporation))。由拜肯(Biken)(大阪大学，日本)制造的基于MBDV中山的且名为JE-VAXR的疫苗也授权给赛诺菲巴斯德(斯威沃特，PE，美国)并由其配给。
这些MBDV疫苗通常是根据初免-加强疫苗接种方案来给予的，该方案包括：初次免疫，该初次免疫由顺序给予两到三个剂量组成以用于充足的抗体应答；在最后一次初剂量后大约一年或二年后的加强给予，以维持长期免疫性。典型的三个剂量初次免疫包括在D0时的第一剂量、在大约D7时的第二剂量、以及在大约D28时的第三剂量。还已提出缩短的两剂量的时间安排，相距14和28天。
基于中和抗体的保护的血清学关联被接受，并且被推荐用于JE疫苗的评估和许可；使用50％噬斑减少中和试验(PRNT50)，1:10的阈值被JE专家团体接受作为保护性免疫的依据。这种保护关联已经被卫生当局接受以用于两种新疫苗(来自Intercell的以及来自赛诺菲巴斯德的JE-CV，)的许可。
在极早期麻疹是危及生命的疾病的国家中，根据国家疫苗接种计划在12个月大之前婴儿被很好地接种对抗麻疹的麻疹疫苗，并且在他们两岁时，他们可以接受MMR以用于获得针对腮肿和风疹的保护。在JE为地方性高发疾病的国家中，令人希望的也是对婴儿接种疫苗来对抗该疾病。
在曾(Tseng)等人在《台湾儿科学报》(Taiwan Acta Paediatrica)(1999)40(3):161中报道的临床研究已经比较了小鼠脑衍生的灭活JE疫苗(基于中山的MBDV)和MMRII(默克公司)相伴地或先后相隔6周给予至大约15个月大的儿童时的免疫原性。曾等人推断在这两个组之间不存在显著差异。
另一个在盖乔廉(Gatchalian)等人《疫苗》Vaccine(2008)26:2234中报道的临床研究已经显示麻疹疫苗连同减毒活JE疫苗的相伴给予在不满12个月大的婴儿中是可行并且有效的。然而，这些发现不能被外推为相伴给予MMR疫苗与JE疫苗的组合，因为腮肿和风疹抗原的免疫原性不能从盖乔廉等人的研究中预测出，并且在不同的背景下，麻疹组分的免疫原性和JE疫苗的免疫原性可以改变。负干扰的风险一直与一些抗原的相伴给予相关联，除非证明是相反的。事实上，在相伴疫苗接种中，即使疫苗被分开给予，例如将它们各自在不同部位注射，不同的疫苗药剂仍然存在着不相容的可能性。该免疫系统可能被过分刺激或抑制，并且由此不会充分地或最优地对疫苗接种进行应答。
在诸如新加坡、台湾、香港和马来西亚的国家中MMR和JE疫苗的相伴给予是令人希望的，其中不再开具在12个月大之前进行麻疹疫苗接种的处方并且由12-18个月时的MMR疫苗接种所替代。将JE疫苗接种添加至已经繁多的童年疫苗接种时间安排中增加了医疗保健的复杂性，并且引出了具体问题，诸如对已经就位的当前时间安排的顺应性，在世界上那些医疗保健的定期可得性难以获得的区域中尤为如此。不幸的是，这些相同的区域是JE威胁特别严重的地方。因此，希望相伴给予改进的JE疫苗(不是小鼠脑衍生的)和MMR疫苗从而增强与推荐疫苗接种时间安排的顺应性。
现在已经显示减毒活麻疹-腮肿-风疹(MMR)疫苗和日本脑炎(JE)疫苗(包括减毒活JE病毒或在细胞培养物上生长并被灭活的JE病毒)可以按照相伴方式在大约一岁时安全地给予，并且这些麻疹、腮肿、风疹和JE病毒各自的免疫原性不次于当顺序地给予这两种疫苗时针对四种病毒的每一个所观察到的免疫原性。
这是为什么本发明涉及以下内容的原因：
1)一种MMR疫苗，用于在诱导针对日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该MMR疫苗与一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
2)一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗，用于在诱导针对麻疹、腮肿以及风疹的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该JE疫苗与一种MMR疫苗。
3)一种MMR疫苗，用于在诱导针对麻疹、腮肿以及风疹的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该MMR疫苗与一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
4)一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗，用于在诱导针对日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该JE疫苗与一种MMR疫苗。
5)一种MMR疫苗，用于在诱导针对麻疹、腮肿、风疹以及日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该MMR疫苗与一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
6)一种JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗，用于在诱导针对麻疹、腮肿、风疹以及日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该JE疫苗与一种MMR疫苗。
以一种类似方式，本发明涉及：
7)减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒用于在一种保护个体免于麻疹、腮肿以及风疹的MMR疫苗的制造中的用途，所述MMR疫苗被预期用于在诱导针对日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，该方法包括向一位有需要的患者共给予该MMR疫苗与JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
8)减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒用于在一种保护个体免于麻疹、腮肿以及风疹的MMR疫苗的制造中的用途，所述MMR疫苗被预期用于与一种JE疫苗一起被共给予至一位有需要的患者，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
9)减毒活日本脑炎病毒或在细胞培养物上生长并被灭活的日本脑炎病毒用于在一种保护个体免于日本脑炎的JE疫苗的制造中的用途；用于在诱导针对麻疹、腮肿以及风疹的保护性免疫应答的方法中使用的用途，该方法包括向一位有需要的患者共给予该JE疫苗与一种MMR疫苗。
10)减毒活日本脑炎病毒或在细胞培养物上生长并被灭活的日本脑炎病毒用于在一种保护个体免于日本脑炎的JE疫苗的制造中的用途；所述JE疫苗被预期用于与一种MMR疫苗一起共给予至一位有需要的患者。
11)一种诱导针对麻疹、腮肿、风疹以及日本脑炎的保护性免疫应答的方法，该方法包括向一位有需要的患者共给予：
-一种MMR疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒；以及
-一种JE疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活JE疫苗或在细胞培养物上生长并被灭活的JE病毒。
12)一种诱导针对麻疹、腮肿以及风疹的保护性免疫应答的方法，该方法包括向一位有需要的患者共给予：
-一种MMR疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒；以及
-一种日本脑炎疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活JE疫苗或在细胞培养物上生长并被灭活的JE病毒。以及
13)一种诱导针对日本脑炎的保护性免疫应答的方法，该方法包括向一位有需要的患者共给予：
-一种日本脑炎疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活JE疫苗或在细胞培养物上生长并被灭活的JE病毒；以及
-一种MMR疫苗，除其他之外包括预防有效量的减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒。
在另一个实施例中，本发明还涉及：
a)一种试剂盒，该试剂盒包括一种MMR疫苗连同关于将该MMR疫苗与一种JE疫苗共给予至一位有需要的患者的说明书，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
b)一种试剂盒，该试剂盒包括一种JE疫苗(是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗)，可任选地连同关于将该JE疫苗与一种MMR疫苗共给予至一位有需要的患者的说明书。以及
c)一种试剂盒，该试剂盒包括(i)一种MMR疫苗，(ii)一种JE疫苗(是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗)连同关于共给予该MMR疫苗与该JE疫苗的说明书。
为清晰起见，在此声明术语‘共给予’和‘被共给予’分别相当于‘相伴给予’和‘被相伴地给予’。
“共给予”意为在一个时间间隔内向一位患者给予MMR和JE疫苗，该时间间隔可以延伸到最多数天(例如，一至六天)，优选延伸到最多一天，更优选延伸到最多一天之内的数小时，最优选延伸到最多数分钟。便利地，在医师或护士的同一次问诊期间实现共给予。共给予优选是在不同的/分开的解剖部位实现，优选是通过不同的淋巴结排出。在实践中，MMR和JE疫苗可以有利地分别给予至上臂和大腿中。然而，它们还可以分别给予至左上臂和右上臂中或左大腿和右大腿中，或反之亦然。
在本发明的各实施例中，便利地，使用的疫苗被作为一种剂量共给予。该剂量是诱导免疫应答，除其他之外保护性免疫应答所需要的疫苗病毒的量。
MMR疫苗可以有利地与JE疫苗一起共给予至一位有需要的患者，该患者是从12至36个月大，优选从12至24个月大，更优选从12至14、15或18个月大。
减毒活JE疫苗是一种包括减毒活JE病毒的JE疫苗。为了在本发明中使用，有利地，减毒活JE病毒是在细胞培养物上生长，诸如非洲绿猴肾细胞(Vero)或原代仓鼠肾(PHK)细胞培养物。任何可获得的注册的减毒活JE疫苗可以在本发明中使用。
直到最近，当前在亚洲国家中许可的唯一的减毒活JE疫苗使用的是减毒SA14-14-2病毒株，该病毒株是通过减毒连续细胞培养物传代而衍生自剧毒的SA14病毒株。这些疫苗统称为SA14-14-2疫苗。这些疫苗的一个实例是由中华人民共和国成都生物制品研究所(Chengdu Institute of Biological Products,People’s Republic of China)生产的使SA14-14-2病毒株在原代仓鼠肾(PHK)细胞中生长。
减毒活SA14-14-2疫苗通常是以两剂量方案来给予，第二剂量被认为是在初剂量之后3至12个月给予的加强剂量。SA14-14-2疫苗与单价麻疹疫苗的相伴给予已经在菲律宾中在9个月大的婴儿中得以实现(盖乔廉(Gatchalian)等人)。
为了用于本发明，减毒活JE疫苗可以是一种嵌合疫苗。嵌合JE疫苗典型实例是包含嵌合病毒的疫苗，该嵌合病毒是一种减毒活非JE黄病毒(非JE病毒的接受体黄病毒)，其中基因骨架已经通过用编码JE病毒(优选一种减毒活JE病毒，更优选SA14-14-2JE病毒株)的prM和/或E蛋白的序列替代编码prM和/或E蛋白(天然prM和/或E蛋白)的序列而得以修饰。
非JE接受体黄病毒可以是如WO 98/37911或瓜拉互(Guirakhoo)等人在《病毒学》(1999)257:363中描述的减毒活黄热病毒。典型地，用于构建嵌合YF/JE病毒的减毒YF病毒可以是衍生自剧毒YF Asibi株的任何减毒病毒株并统称为YF-17D(莫纳特(Monath)等人，《疫苗专家评论》(Expert Rev.Vaccines)(2005)4:553)。有用的YF病毒的实例包括减毒的YF 17D病毒(泰勒&史密斯(Theiler&Smith)，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)(1937)65:767-786)。可以使用的YF17D毒株的实例包括YF17D204毒株(赖斯(Rice)等人，1985，《科学》(Science)，229:726-733)，例如在以下名称下商业化的许可疫苗中使用：YF-VAXR(赛诺菲巴斯德，斯威沃特，宾西法尼亚州，美国)，StamarilR(赛诺菲巴斯德，Marcy I'Etoile，法国)，ArilvaxTM，(喀戎(Chiron)，斯皮克(Speke)，利物浦，英国)，FlavimunR(伯纳生物技术(Berna Biotech)，伯尔尼(Bern)，瑞士)，还包括相关的YF17DD毒株(基因银行登录号U17066)、YF17D-213(基因银行登录号U17067)以及由加勒(Galler)等人在《疫苗》(Vaccine)(1998)16(9/10):1024中描述的YF17DD毒株。
当接受体黄病毒是黄热(YF)病毒时，该嵌合病毒称为YF/JE嵌合体。为了用于本发明，优选的嵌合JE病毒是减毒活嵌合YF/JE病毒，该病毒包括减毒YF病毒的基因骨架，其中编码原膜(pre-membrane，prM)和包膜(E)蛋白的核酸序列已经被编码JE病毒的相应结构蛋白的核酸序列替代。涉及病毒株YF 17D-204的基因骨架以及毒株SA14-14-2的prM和E蛋白的那种类型的嵌合体描述于例如专利申请WO 98/37911、钱伯斯(Chambers)等人《病毒学杂志》(J.of Virol.)(1999)73(4):3095、莫纳特(Monath)等人，《疫苗》(1999)17:1869、莫纳特等人，《疫苗》(2002)20:1004以及盖伊(Guy)等人，《疫苗》(2010)28:632中。嵌合JE病毒可以便利地在Vero细胞上生长。涉及嵌合JE疫苗的初次免疫可以便利地采用单一剂量给予来实现。
衍生自细胞培养物的灭活JE疫苗是包含一种在细胞培养物上生长并被灭活的JE病毒的JE疫苗。此类疫苗比灭活MBDV更新。它们包括含有在细胞培养物上生长的中山、北京-1或SA14-14-2JE病毒株作为病毒株的疫苗。为此，虽然可以使用任何适用于病毒培养的细胞系，但有利的细胞系是Vero细胞系。典型地，对生长在细胞培养物上的病毒进行收集、纯化并灭活。虽然它们可以通过各种方式来灭活，但化学灭活例如采用甲醛是最常见的程序。灭活细胞培养物衍生的JE疫苗的实例包括IxiaroR(Intercell，维也纳，奥地利-斯里瓦斯塔瓦(Srivastava)等人，《疫苗》(2001)19:4557)、Jebik VR(拜肯(Biken)，日本-菊川(Kikukawa)等人，《疫苗》(2012)30(13):2329)和EncevacTM(Kakesuken，日本)。此类疫苗有利地是以一个或两个剂量(初剂量)来给予，优选两个剂量至少相隔28天，该第一或第二初疫苗剂量被无差别地与MMR疫苗共给予。
MMR疫苗包括减毒活麻疹病毒、减毒活腮肿病毒以及减毒活风疹病毒。有用的麻疹病毒株的实例包括减毒恩德斯-埃德蒙斯顿(Enders-Edmonston)、埃德蒙斯顿-萨格勒布(Edmonston-Zagreb)以及施瓦兹(Schwarz)毒株以及任何从其衍生的减毒株。有用的腮肿病毒株的实例包括减毒的卓尔林恩(Jeryl Lynn)、浦部(Urabe)AM 9、以及鲁比尼(Rubini)毒株，以及任何从其衍生的减毒株，如从卓尔林恩毒株衍生的RIT 4385毒株。风疹病毒株的实例包括威斯塔(Wistar)RA 27/3和威斯塔RA 27/3M毒株。除了减毒麻疹、腮肿以及风疹毒株之外，MMR疫苗还可以包括减毒的水痘-带状疱疹毒株，如奥卡/默克(Oka/Merck)或奥卡毒株。在那种情况下，MMR疫苗可以被指定在术语“MMRV疫苗”下。
可商购的MMR疫苗的实例包括II疫苗(默克公司,怀特豪斯站(Whitehouse Station)，新泽西州，美国)，Triviraten疫苗(还称为伯纳-MMR，伯纳生物技术，巴塞尔，瑞士)，普祥立适TM(PriorixTM)疫苗(葛兰素史克生物制品(Glaxo SmithKline Biologics)，里克桑萨尔(Rixensart)，比利时)，以及疫苗(赛诺菲巴斯德SA，里昂(Lyon)，法国)。
还包括水痘病毒的可商购的MMR疫苗包括ProQuadTM(默克公司，怀特豪斯站，新泽西州，美国)以及普祥立适泰特拉TM(Priorix-tetraTM)疫苗(葛兰素史克生物制品，里克桑萨尔，比利时)。
针对麻疹、腮肿、风疹和/或水痘的长期保护通常是在将单一剂量的MMR疫苗给予至12个月大或更大的患者后实现的。
为了用于本发明，MMR和JE疫苗可以按单一剂量或多剂量配制品来给予，所述后者对于群体免疫接种活动而言是更加特别有用的，应理解为一个剂量的MMR疫苗和一个剂量的JE疫苗被相伴给予患者。当JE疫苗接种可以根据初免-加强方案来实现时，该MMR疫苗优选与初次JE疫苗剂量共给予。
如在此使用的，术语“MMR疫苗”和“一个剂量的MMR疫苗”可互换使用。术语“JE疫苗”和“一个剂量的JE疫苗”也可互换使用，除非另外说明。“疫苗的剂量”意为疫苗的量，即，诱导免疫应答所需的病毒抗原的量。有利地，MMR和JE疫苗可被冻干并即时地用药学上可接受的稀释剂在从200μl至1.5ml优选从0.5至1ml的体积下来重构。
实验
1.方法
试验设计和参与者
在台湾进行III期随机多中心开放标签试验。在此研究中，将一个剂量的JE疫苗和一个剂量的MMR疫苗一起给予或间隔6周分开给予至540位12至18个月大的小孩，并伴随12个月的安全性和免疫原性的随访。
该研究旨在证明相伴给予JE和MMR疫苗对两种疫苗的免疫原性没有影响。此外，该研究还旨在评估给予JE和MMR疫苗的顺序对两种疫苗的免疫原性的潜在影响。
该研究的主要目标是：基于JE病毒噬斑减少中和试验(JE病毒PRNT50)中的血清转化的百分比，并且基于针对麻疹、腮肿、以及风疹的血清转化的百分比(ELISA))，证明与单一给予JE和MMR(在第一次疫苗接种时给予)(对应地，第1组包括109位小孩，并且第2组包括217位小孩)相比，相伴给予JE和MMR疫苗(第3组包括221位小孩)的非劣效性。如果组间的血清转化率的差异的双侧95％CI的下限>-10.0％，则可证明非劣效性。
针对JE抗体应答，血清转化是在给予一个剂量的JE疫苗后42天(D42，第1组)、以及共给予JE和MMR疫苗后42天(D42，第3组)进行评估。
血清转化被定义为在基线处为血清反应阴性(<101/稀释度)的受试者中的JE PRNT50中和抗体滴度(≥101/稀释度)在基线处呈血清反应阳性(≥101/稀释度)的受试者需要中和抗体滴度的≥四倍的升高。
针对麻疹和风疹抗体应答，血清转化是在给予一个剂量的MMR疫苗后42天(D42，第2组)、以及共给予JE-CV和MMR疫苗后42天(D42，第3组)进行评估。
分别针对麻疹、腮肿和风疹，血清转化被定义为在基线处呈血清反应阴性的受试者中通过ELISA测量的、在D42时达到血清阳性的以下阈值的抗体滴度：对于麻疹为≥120mIU/mL；对于腮肿为≥10ELISA单位/mL；对于风疹为≥10IU/mL。
因此，针对免疫应答评估的所定义的时间点是在基线处，即在第0天(D0)疫苗给予之前，然后是在疫苗给予后42天，这对应于第1组和第2组的D42和D84以及第3组的D42。此外，在最后一次疫苗接种后6个月对免疫应答进行评估。
对其他免疫原性参数(在任何时间点处在JE-CV病毒PRNT50中的几何平均滴度[GMT]、血清保护和血清转化率，在任何时间点处在MMR ELISA中的GMT、血清阳性和血清转化率)以及安全性数据进行评估，作为次要目标。
在最后一次疫苗接种后6个月对针对JE病毒、麻疹、腮肿、以及风疹的中和抗体滴度的持久性进行评估，作为观察目标。
疫苗
(JE-CV)是针对日本脑炎的减毒活嵌合病毒疫苗。该嵌合病毒疫苗是由一种黄热病(YF 17D)基因骨架制成，其中prM-E编码区已缺失并且被JE病毒的减毒SA14-14-2毒株的prM-E盒替代。包括该基因组序列的SA14-14-2毒株已经得以描述并使用相当长的时间(埃克尔斯(Eckels)等人，《疫苗》(1988)6:513；尼(Ni)等人，《普通病毒学杂志》(J.Gen.Virol.)(1995)76:401)。
该嵌合体最初是由钱伯斯(Chambers)等人(《病毒学杂志》(J.Virol.)(1999)73:3095)构建。M蛋白由于SF-Vero在P5处的改编而展现出另外的突变R60C。该R60C突变在增加复制率和改进遗传稳定性方面均具有有益的作用。YF17D和JE序列联接处是在C/prM和E/NS1信号肽酶裂解位点处。
(JE-CV)是由赛诺菲巴斯德在泰国GPO-MBP生产的，并且供应为冻干注射用灭菌粉末，包含在稳定缓冲液中的纯化的减毒活嵌合YF/JE病毒，所述稳定缓冲液包含糖、氨基酸以及人血清白蛋白(HSA)。使用盐水(0.4％氯化钠溶液)来重构该疫苗。单一剂量在重构之后在0.5mL盐水体积下包含的病毒的噬斑形成单位(PFU)在4.0至5.8log10之间。将重构的0.5mL体积的JE-CV经由皮下途径给予至大腿中。
本研究中使用的MMR疫苗是由默克公司生产的它被供应为以下产品的冻干灭菌制品：i)(减毒活麻疹病毒)，是麻疹病毒的一种更减毒化的株系，衍生自恩德斯(Enders)减毒埃德蒙斯顿(Edmonston)毒株，并且是在鸡胚细胞培养物中繁殖；ii)(减毒活腮肿病毒)，腮肿病毒的卓尔林恩TM(B水平)毒株，是在鸡胚细胞培养物中繁殖；以及iii)II(减毒活风疹病毒)，减毒活风疹病毒的威斯塔RA 27/3毒株，是在WI-38人类二倍体肺成纤维细胞中繁殖。在台湾得到许可，并且被包括在国家免疫计划中。
疫苗的每个剂量包含山梨糖醇(14.5mg)、磷酸钠、蔗糖(1.9mg)、氯化钠、水解胶质(14.5mg)、重组的人白蛋白(0.3mg)、胎牛血清(<1份/百万[ppm])，其他缓冲液和介质成分以及大约25μg的新霉素。该产品不包含防腐剂。
冻干的MMR疫苗是在注射之前根据制造商说明书重构为0.5mL剂量。每个0.5mL剂量的重构疫苗包含i)至少1000细胞培养半数感染剂量(cellculture infectious dose 50％，CCID50)麻疹病毒；ii)至少20,000CCID50腮肿病毒；以及至少1000CCID50风疹病毒。将重构的MMR疫苗经由皮下途径给予至上臂(三角肌)中。
免疫原性评估方法
对于JE-CV抗体应答：使用JE-CV病毒的PRNT50
JE病毒中和抗体测量是由美国加利福尼亚州赛普拉斯的聚焦诊断学公司(Focus Diagnostics Inc.)采用同源病毒(JE-CV)通过JE中和抗体PRNT50测试来评估的。
将有待测试的血清(预先热灭活)的2倍连续稀释物与恒定激发剂量的JE-CV病毒(表示为PFU/mL)进行混合。将混合物孵育在汇合的Vero细胞的24孔板的孔中。在吸收后，将细胞单层覆盖，孵育5天，并且然后用结晶紫/甲醛溶液进行染色。对中和抗体滴度进行计算，并且表示为在与采用JE抗体阴性对照血清得出的平均病毒噬斑数目相比时将平均噬斑计数降低50％的血清稀释度的倒数。对于该研究的定量下限(LLOQ)是101/稀释度。
对于麻疹、腮肿以及风疹抗体应答：MMRELISA
MMR抗体测量是在美国宾夕法尼亚州韦恩的药用物品开发公司(Pharmaceutical Product Development(PPD),Wayne,Pennsylvania,USA)进行。
在血清样品中的麻疹、腮肿以及风疹抗体是使用ELISA测定来定量的。这些测定遵循相同的原则，其中包被抗原取决于测定：麻疹病毒、腮肿病毒或风疹病毒。灭活的病毒抗原被吸附到固相微量滴定板的孔。参比标准、血清质量对照和测试样品中的特异性抗体结合至固定抗原，将未结合的抗体从孔中洗涤，并且添加酶轭合物抗-人免疫球蛋白(Ig)。该酶轭合物结合至抗原-抗体复合物上。过量轭合物被洗去，并且添加特异性的比色底物。结合的酶催化水解反应，导致显色。在特定时间之后，终止反应。颜色的强度与结合至孔的特异性抗体的量是成比例的。在分光光度计(ELISA酶标仪)上读出结果。对于每个测试样品或对照样品，针对病毒的人IgG抗体的定量或滴度是通过将得出的测试光密度与使用参比血清得出的标准曲线进行比较来确定。
2.结果
在共给予之后42天，96.9％(95％CI：93.4；98.9)的受试者针对JE发生血清转化，而仅接受JE-CV的那些受试者的血清转化为97.9％(92.6；99.7)。此外，在共给予之后42天，存在针对麻疹、腮肿和风疹的分别为100.0％(98.1；100.0)、99.5％(97.2；100.0)和99.4％(96.9；100.0)的血清转化；在仅接受MMR的受试者中，血清转化率分别是97.6(94.1；99.4)、98.8(95.9；99.9)、和99.4(96.4；100.0)。从血清保护率方面而言针对所有抗原的免疫应答的非劣效性因此得到证实。在接受了相伴的JE-CV和MMR的受试者体内的JE-CV GMT相对于其他组略微更低，但没有临床显著性，因为值远在血清保护性阈值之上。对于麻疹、腮肿和风疹，GMT处于相似的范围内，而与相伴给予或非相伴给予无关。
在下文表1、2和3中提供了血清转化率(进行血清转化的受试者的％)、血清保护率，并且提供了GMT。
如表1中所示，与单一给予JE和MMR相比，相伴给予JE和MMR疫苗(第3组)的非劣效性得以证实，这是由于对于每个抗原(JE、麻疹、腮肿、和风疹)，组间差异的双侧95％CI的下限为>-10.0％。
表2高达六个月的血清保护
如在表2中所示，在相伴给予(第3组)之后观察到的血清保护率仍然如顺序给予(第1组和第2组)之后所观察到的血清保护率那样高，长达至少六个月。
表3：高达六个月的GMT
如在表3中所示，在接受了相伴的JE-CV和MMR的受试者体内的JV-CV GMT相对于其他组略微较低。然而，当考虑六个月随访时该差异没有临床关联性。当疫苗相伴给予或顺序给予时，在高达六个月随访中，在免疫应答方面没有观察到干扰。
结论：将JE-CV与II疫苗在12-18个月大的孩子中相伴给予没有显示出与顺序给予相比而言在血清转化率方面的差异。并且，该研究显示不存在因疫苗给予顺序而造成的影响。可以推荐JE-CV与MMR疫苗的共给予从而协助在单次问诊的情况下使儿童针对这些疾病免疫。

Claims (32)

1.一种减毒活的麻疹-腮肿-风疹(MMR)疫苗，用于在诱导针对日本脑炎的保护性免疫应答的方法中使用，所述方法包括向一位有需要的患者共给予该MMR疫苗与一种日本脑炎(JE)疫苗，该日本脑炎疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
2.根据权利要求1所述的MMR疫苗，其中该患者的年龄是从12到36个月。
3.根据权利要求2所述的MMR疫苗，其中该患者的年龄是从12到18个月。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的MMR疫苗，其中该JE疫苗是一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
5.根据权利要求4所述的MMR疫苗，其中该JE疫苗是一种非洲绿猴肾细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
6.根据权利要求4或5所述的MMR疫苗，其中该JE疫苗包括在细胞培养物上生长并被灭活的SA14-14-2JE病毒株。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的MMR疫苗，其中该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗。
8.根据权利要求7所述的MMR疫苗，其中该减毒活JE疫苗包括减毒活SA14-14-2JE病毒株。
9.根据权利要求7所述的MMR疫苗，其中该减毒活JE疫苗是一种嵌合疫苗。
10.根据权利要求9所述的MMR疫苗，其中这种嵌合的减毒活JE疫苗包括一种嵌合病毒，该嵌合病毒是一种减毒活非JE黄病毒，其基因骨架已经通过用编码JE病毒的prM和/或E蛋白的序列来替代编码prM和/或E蛋白的序列而得以修饰。
11.根据权利要求10所述的MMR疫苗，其中该JE病毒是减毒的。
12.根据权利要求11所述的MMR疫苗，其中该减毒JE病毒是SA14-14-2病毒株。
13.根据权利要求5至7中任一项所述的MMR疫苗，其中该减毒活非JE黄病毒是一种减毒活黄热病毒。
14.根据权利要求13所述的MMR疫苗，其中该减毒活黄热病毒是一种YF-17D病毒。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的MMR疫苗，其中该方法包括共给予一个初剂量的该JE疫苗和一个剂量的该MMR疫苗。
16.一种日本脑炎(JE)疫苗，该日本脑炎疫苗是一种减毒活JE疫苗或一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗，用于在诱导针对麻疹、腮肿以及风疹的保护性免疫应答的方法中使用，所述方法包括向一位有需要的患者共给予该日本脑炎疫苗与一种MMR疫苗。
17.根据权利要求16所述的JE疫苗，其中该患者的年龄是从12到36个月。
18.根据权利要求17所述的JE疫苗，其中该患者的年龄是从12到18个月。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的JE疫苗，该JE疫苗是一种细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
20.根据权利要求19所述的JE疫苗，该JE疫苗是一种非洲绿猴肾细胞培养物衍生的灭活JE疫苗。
21.根据权利要求19或20所述的JE疫苗，该JE疫苗包括在细胞培养物上生长并被灭活的SA14-14-2JE病毒株。
22.根据权利要求16至19中任一项所述的JE疫苗，该JE疫苗是一种减毒活JE疫苗。
23.根据权利要求22所述的JE疫苗，该JE疫苗包括减毒活SA14-14-2JE病毒株。
24.根据权利要求22所述的JE疫苗，该JE疫苗是一种嵌合疫苗。
25.根据权利要求24所述的JE疫苗，该JE疫苗包括一种嵌合病毒，该嵌合病毒是一种减毒活非JE黄病毒，其基因骨架已经通过用编码JE病毒的prM和/或E蛋白的序列来替代编码prM和/或E蛋白的序列而得以修饰。
26.根据权利要求25所述的JE疫苗，其中该JE疫苗是减毒的。
27.根据权利要求26所述的JE疫苗，其中该减毒JE病毒是SA14-14-2病毒株。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的JE疫苗，其中该减毒活非JE黄病毒是一种减毒活黄热病毒。
29.根据权利要求28所述的JE疫苗，其中该减毒活黄热病毒是一种YF-17D病毒。
30.根据权利要求16至29中任一项所述的JE疫苗，其中该方法包括共给予一个初剂量的该JE疫苗和一个剂量的该MMR疫苗。
31.根据权利要求16至30中任一项所述的JE疫苗，其中该MMR疫苗包括一种减毒活的水痘带状疱疹病毒。
32.根据权利要求1至15中任一项所述的MMR疫苗，该MMR疫苗进一步包括一种减毒活的水痘带状疱疹病毒。
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