KR20220143021A - AXL 유인 수용체를 이용한 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법 - Google Patents

AXL 유인 수용체를 이용한 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법 Download PDF

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게일 맥킨타이어
로라 보니파시오
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아라바이브 인크.
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Abstract

AXL 단백질 활성을 저해하는 약학 조성물의 치료 용량을 투여함으로써, 예를 들어 치료 용량의 카보잔티닙과 조합하여, AXL과 이의 리간드 GAS6 사이의 결합 상호작용의 저해에 의해, 포유류에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (RCC)을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

AXL 유인 수용체를 이용한 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 제 62/957,622호의 이익을 주장하며, 본 명세서에 전체 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 "종이 사본" (PDF 파일) 형태의 서열 목록 및 본 명세서에 제출된 컴퓨터 판독 가능 형태 (ST25 형식 텍스트 파일)의 참조 서열 (서열번호: 1 및 2)을 함유하는 파일을 함유한다. 서열 목록은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이 아미노산의 표준 3 문자 코드를 사용하여 나타낸다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술서
본 연구는 텍사스 암 예방 & 연구소, 새로운 회사 제품 개발 연구비 DP150127의 지원을 받았다. 미국 텍사스 주는 이 출원에 대해 발행하는 모든 특허의 권리를 가질 수 있다.
투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)은 모든 사례의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 형태의 신장암이며, 여성에서보다 남성에서 거의 2배 더 흔한 것으로 밝혀졌다. 미국 (US)에서 매년 약 65,000건의 새로운 ccRCC 사례가 진단되며, 진단 시 평균 연령은 65세이다. 1992-2005년 SEER 통계에 따르면, ccRCC의 발병률은 백인 남성 및 여성에서 각각 1.8% 및 2.1% 증가하였으며, 증가는 제시 시 종양의 평균 크기의 감소의 결과로 결정되었다. 그러나, 작은 종양의 조기 발견은 ccRCC-관련 사망률의 감소와 관련이 없다. 지난 10년 동안 새로운 요법의 도입에도 불구하고, 미국에서는 매년 13,500명이 사망한다. 이러한 요법은 주로 표적 전신 요법의 발전으로 인해, 현재 2년을 초과하는 환자의 전체 생존 중앙값(median overall survival)을 개선하였다. III 기 및 IV 기 질환 환자의 5년 생존율은 각각 ~69% 및 12% (American Cancer Society)이며, 폐, 림프절, 간, 뼈 및 뇌를 포함한 원격 부위에서의 전이가 사망의 주요 원인이다.
진행성 및 전이성 ccRCC에 대한 치료 방안이 확장되었으며, VEGF 및 이의 수용체, mTOR 저해제, 및 면역 관문 저해제를 표적하는 다수의 항-혈관신생 약물이 포함된다. 2005년 이래로 10 이상의 표적 및 면역요법이 미국 식품의약국으로부터 승인을 받았다. 더 많은 것이 현재 임상 시험에서 평가되어, ccRCC 환자에게 다수의 1차 및 2차 치료 방안을 제공한다. 임상적 이점이 입증된 반면, 이러한 요법에 대한 완전 반응률은 매우 나쁘며 (10% 미만), 치료 내성이 발달함에 따라 대부분의 환자가 반응하지 않고 다른 치료 방안이 없는 상태로 내버려 둔다.
최근 승인 및 치료 분야의 발전의 결과로, 대부분의 ccRCC 환자는 2개의 면역요법 (IO) 제제 또는 항-VEGF 및 IO 제제의 조합으로 1차 병용 치료를 받는다. 방안 중, Inlyta® (악시티닙(axitinib)-소분자 항-VEGF)와 Keytruda® (펨브롤리주맙(pembrolizumab))를 함유하는 2개의 1차 조합 또는 다른 1차 IO/IO 조합이 가장 일반적으로 사용된다. 2016년에, Cabometyx™ (카보잔티닙(cabozantinib) (상이한 티로신 키나제 프로파일을 갖는 VEGF를 표적하는 소분자))는 이전에 항혈관신생 요법을 받은 진행성 신세포 암종 (RCC)의 치료를 위해 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다. 이와 같이, 카보잔티닙은 표준 치료(standard of care)로 선택되는 2차 제제로 선호된다.
최근의 발전에도 불구하고, 신세포 암종의 치료에서 무진행 생존 (progression-free survival; PFS), 객관적 반응률(objective response rate), 및 전체 생존의 3개의 유효성 평가변수(efficacy endpoints)에서 개선을 달성하는 새로운 전신 요법의 개발에 대한 미충족 요구가 여전히 존재한다.
특허 문헌 13/554,954; 13/595,936; 13/714,875; 13/950,111; 14/712,731; 14/650,852; 14/650,854; 14/910,565; US2011/022125; US2013/056435; US2012/069841; US2013/074809; US2013/074786; US2013/074796; US2015/0315553은 본 명세서에서 모든 교시 내용에 대해 구체적으로 참조로 포함된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 안정적인 질환/반응 및 더 긴 무진행 생존 (PFS)을 달성하기 위해 결정된 요법에 따라, 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 인간 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 안정적인 질환/반응 및 더 긴 무진행 생존을 달성하기 위해 결정된 요법에 따라, 카보잔티닙과 조합된 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 인간 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 카보잔티닙의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 카보잔티닙과 조합된 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 이전에 항-혈관신생 요법을 받은 인간 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법을 제공하며, 여기서 무진행 생존 (PFS), 및 전체 생존 (OS) 및 객관적 반응률 (ORR) 중 하나 또는 둘 다는 이전에 항-혈관신생 요법을 받은 환자에 비해 확장된다. 일 실시예에서, 이전에 항-혈관신생 요법은 악시티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 에베롤리무스(everolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 베바시주맙, 인터루킨, 인터페론-α, 페그인터페론, 니볼루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 카보잔티닙의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이며, 여기서 상기 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없으며, 하나 이상의 Ig1 도메인을 갖고, 하나 이상의 Ig2 도메인을 가지며, 상기 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL에 비해 GAS6에 결합하는 AXL 변이체 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이며, 여기서 상기 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없으며, 하나의 Ig1 도메인을 갖고, 기능성 Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL에 비해 GAS6에 결합하는 AXL 변이체 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 일 실시예에서, 변이체 폴리펩티드는 AXL 세포내 도메인이 없다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 더 없으며, 상기 변이체 폴리펩티드는 GAS6에 결합하는 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 1) 15-50, 2) 60-120, 및 3) 125-135로 이루어진 군으로부터 선택된 영역 내에서 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 위치 19, 23, 26, 27, 32, 33, 38, 44, 61, 65, 72, 74, 78, 79, 86, 87, 88, 90, 92, 97, 98, 105, 109, 112, 113, 116, 118, 또는 127 또는 이들의 조합에서 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 1) A19T, 2) T23M, 3) E26G, 4) E27G 또는 E27K 5) G32S, 6) N33S, 7) T38I, 8) T44A, 9) H61Y, 10) D65N, 11) A72V, 12) S74N, 13) Q78E, 14) V79M, 15) Q86R, 16) D87G, 17) D88N, 18) I90M 또는 I90V, 19) V92A, V92G 또는 V92D, 20) I97R, 21) T98A 또는 T98P, 22) T105M, 23) Q109R, 24) V112A, 25) F113L, 26) H116R, 27) T118A, 28) G127R 또는 G127E, 및 29) G129E 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 발린 92; 및 (d) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 아스파르트산 87 및 (b) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 발린 92; (d) 글리신 127 및 (e) 알라닌 72에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 알라닌 72에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32 잔기는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 또는 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되며, 또는 발린 92 잔기는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 알라닌 72 잔기는 발린 잔기로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32 잔기는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기로 대체되고, 또는 알라닌 72 잔기는 발린 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글루탐산 26; (b) 발린 79; (c) 발린 92; 및 (d) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글루탐산 26 잔기는 글리신 잔기로 대체되며, 발린 79 잔기는 메티오닌 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 또는 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 아미노산 영역 19-437, 130-437, 19-132, 21-121, 26-132, 26-121 및 1-437로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 영역을 포함하며, 여기서 하나 이상의 아미노산 변형은 상기 아미노산 영역에서 발생한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되고, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되며, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 더 포함하는 융합 단백질이며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되고, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되며, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되고, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 GAS6에 대해 적어도 약 1 x 10-8 M, 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M, 1 x 10-11 M 또는 1 x 10-12 M의 친화도를 가진다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 폴리펩티드의 친화도보다 적어도 약 5배 강한, 적어도 약 10배 강한 또는 적어도 약 20배 강한 GAS6에 대한 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 링커를 더 포함한다. 일 실시예에서, 링커는 하나 이상의 (GLY)4SER 단위를 포함한다. 일 실시예에서, 링커는 1, 2, 3 또는 5 (GLY)4SER 단위를 포함한다. 일 실시예에서, 링커는 1 (GLY)4SER 단위를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인, 링커를 포함하며, 기능성 FN 도메인이 없고, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질이다 (이하 "AVB-S6-500").
일 실시예에서, 환자에게 투여되는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.0 mg/kg, 약 10.5, 약 11.0, 약 11.5, 약 12.0, 약 12.5, 약 13.0, 약 13.5, 약 14.0, 약 14.5, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.0, 약 16.5, 약 17.0, 약 17.5, 약 18.0, 약 18.5, 약 19.0, 약 19.5, 약 20.0, 약 20.5, 약 21.0, 약 21.5, 약 22.0, 약 22.5, 약 23.0, 약 23.5, 약 24.0, 약 24.5, 약 25.0, 약 25.5, 약 26.0, 약 26.5, 약 27.0, 약 27.5, 약 28.0, 약 28.5, 약 29.0, 약 29.5, 및 약 30.0 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 25　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 15　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드와 함께 환자에게 공동-투여될 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회, 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 및 5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하여야 하며 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용된 명명법 및 기법은 당해 기술분야에서 상용되고 잘 알려져 있다. 본 발명의 방법 및 기법은 일반적으로 당해 기술분야에서 잘 알려진 종래의 방법에 따라, 그리고 달리 명시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 좀 더 구체적인 참고 문헌에 기재된 대로 수행된다. 참조, 예를 들어, Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012), 참조로 본 명세서에 포함됨. 효소 반응 및 정제 기법은, 당해 기술분야에서 통상적으로 수행된 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제조자의 설명서에 따라 수행된다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 실험 방법 및 기법은 당해 기술분야에서 상용되고 잘 알려져 있다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 의약품 제제, 제형 및 전달, 및 피험자의 치료에 사용된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 2 이상의 아미노산 잔기의 고분자를 나타내기 위해 본 명세서에서 통용된다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연적으로 발생하는 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 고분자뿐만 아니라, 자연적으로 발생하는 아미노산 고분자 및 비-자연적으로 발생하는 아미노산 고분자에 적용한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 본 명세서에서 통용되며, 종종 항원으로 불리는 다른 분자와 상호작용 및/또는 결합할 수 있는 폴리펩티드를 나타낸다. 항체들은, 예를 들어 "항원-결합 폴리펩티드" 또는 "표적-분자 결합 폴리펩티드"를 포함할 수 있다. 본 발명의 항원은, 예를 들어 본 발명에 기재된 임의의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 아미노산 및 합성 아미노산뿐만 아니라, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 나타낸다. 자연적으로 발생하는 아미노산은 유전자 코드에 의해 인코딩된 것뿐만 아니라, 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어, 히드록시프롤린, 감마-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조를 가지는 화합물, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기 및 R 기에 결합된 α- 탄소, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 나타낸다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 가지나, 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조를 가진다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 다른 구조를 가지나, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 나타낸다. 아미노산을 나타내기 위해 본 발명에서 사용되는 모든 단일 문자는 당해 분야에서 일상적으로 사용되는 인식된 아미노산 기호에 따라 사용된다, 예를 들어, A는 알라닌을 의미하며, C는 시스테인 등을 의미한다. 아미노산은 원래의 아미노산 (위치 전)에서 변경된 아미노산 (위치 후)으로의 변화를 반영하기 위해 관련 위치 전후에 단일 문자로 표시된다. 예를 들어, A19T는 19번 위치의 아미노산 알라닌이 트레오닌으로 변경됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리펩티드 변이체" 및 "폴리펩티드 돌연변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩티드 서열에 비해 아미노산 서열 내로 삽입, 결실 및/또는 치환된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 나타낸다. 특정 실시예에서, 삽입, 결실 또는 치환될 아미노산 잔기의 수는 예를 들어, 길이가 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125, 적어도 150, 적어도 175, 적어도 200, 적어도 225, 적어도 250, 적어도 275, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450 또는 적어도 500 아미노산일 수 있다. 본 발명의 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩티드의 "유도체"는 화학적으로 변형된 폴리펩티드, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민), 인산화, 및 글리코실화와 같은 또 다른 화학적 부분에 대한 접합이다.
용어 "% 서열 동일성"은 본 명세서에서 용어 "% 동일성"과 통용되며, 서열 정렬 프로그램을 이용하여 정렬할 때, 2 이상의 펩티드 서열 사이의 아미노산 서열 동일성의 수준 또는 2 이상의 뉴클레오티드 서열 사이의 뉴클레오티드 서열 동일성의 수준을 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 80% 동일성은 정의된 알고리즘에 의해 결정된 80% 서열 동일성과 동일한 것을 의미하며, 주어진 서열이 다른 길이의 다른 서열과 적어도 80% 동일함을 의미한다. 특정 실시예에서, % 동일성은 예를 들어, 주어진 서열과 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99% 이상의 서열 동일성으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, % 동일성은 예를 들어, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 99%의 범위이다.
용어 "% 서열 상동성(homology)"은 본 명세서에서 용어 "% 상동성"과 통용되며, 서열 정렬 프로그램을 이용하여 정렬할 때, 2 이상의 펩티드 서열 사이의 아미노산 서열 상동성의 수준 또는 2 이상의 뉴클레오티드 서열 사이의 뉴클레오티드 서열 상동성의 수준을 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 80% 상동성은 정의된 알고리즘에 의해 결정된 80% 서열 상동성과 동일한 것을 의미하며, 따라서 주어진 서열의 상동성은 주어진 서열의 길이에 걸쳐 80% 이상의 서열 상동성을 가진다. 특정 실시예에서, % 상동성은 예를 들어, 주어진 서열과 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 이상의 서열 상동성으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, % 상동성은 예를 들어, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 99%의 범위이다.
2개의 서열 사이의 동일성을 결정하는데 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨터 프로그램은 NCBI 웹사이트에서 인터넷 상에서 공개적으로 이용가능한 BLAST 프로그램의 세트, 예를 들어 BLASTN, BLASTX, 및 TBLASTX, BLASTP 및 TBLASTN을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 참조, Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-10 (공개된 기본 설정, 즉, 매개변수 w=4, t=17에 대한 특별 참조) 및 Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402. 서열 검색은 일반적으로 GenBank 단백질 서열 및 기타 공개 데이터베이스의 아미노산 서열과 관련하여 주어진 아미노산 서열을 평가할 때 BLASTP 프로그램을 이용하여 수행된다. BLASTX 프로그램은 GenBank 단백질 서열 및 기타 공개 데이터베이스의 아미노산 서열에 대해 모든 판독 프레임에서 번역된 핵산 서열을 검색하는데 선호된다. BLASTP 및 BLASTX는 둘 다 11.0의 개방 갭 패널티 및 1.0의 확장된 갭 패널티의 기본 매개변수를 이용하여 실행되며, BLOSUM-62 매트릭스를 이용한다. (Id).
% 서열 동일성을 계산하는 것 이외에, BLAST 알고리즘은 2개의 서열 간의 유사성에 대한 통계 분석도 수행한다 (참조, 예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 90:5873-5787 (1993)). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 하나의 척도는 최소 합 확률(smallest sum probability) (P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 일치가 우연히 발생할 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 시험 핵산과 기준 핵산의 비교에서 최소 합 확률이 예를 들어, 약 0.1 미만, 약 0.01 미만, 또는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
용어 "분리된 분자" (여기서 분자는 예를 들어, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 항체임)는 이의 기원 또는 유래의 공급원으로 인해 (1) 천연 상태에서 이를 수반하는 자연적으로 관련된 성분과 관련되지 않거나, (2) 동일한 종의 다른 분자가 실질적으로 없거나, (3) 상이한 종의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 자연에서 발생하지 않는 분자이다. 따라서, 화학적으로 합성되거나, 또는 자연적으로 유래한 세포와 상이한 세포 시스템에서 발현되는 분자는, 자연적으로 관련된 성분으로부터 "분리"될 것이다. 또한, 분자는 당해 기술분야에 잘 알려진 정제 기법을 이용하여, 분리에 의해 자연적으로 관련된 성분을 실질적으로 없어지게 할 수 있다. 분자 순도 또는 균질성은 당해 기술분야에 잘 알려진 다수의 수단에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 겔의 염색을 이용하여 폴리펩티드 시료의 순도를 분석하여, 당해 기술분야에 잘 알려진 기법을 이용하여 폴리펩티드를 시각화할 수 있다. 특정 목적을 위해, HPLC 또는 정제를 위한 당해 기술분야에 잘 알려진 다른 수단을 이용하여 더 높은 분해능을 제공할 수 있다.
단백질 또는 폴리펩티드는 시료의 적어도 약 60% 내지 75%가 단일 종의 폴리펩티드를 나타낼 때 "실질적으로 순수한", "실질적으로 균질한" 또는 "실질적으로 정제된" 것이다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드 또는 단백질은 일반적으로 단백질 시료의 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% W/W, 보다 일반적으로 약 95%를 포함할 것이며, 예를 들어 99% 이상 순수할 것이다. 단백질 순도 또는 균질성은 당해 기술분야에 잘 알려진 다수의 수단, 예를 들어 단백질 시료의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해, 이어서 당해 기술분야에 잘 알려진 염색으로 겔을 염색할 때 단일 폴리펩티드 밴드를 시각화하여, 표시될 수 있다. 특정 목적을 위해, HPLC 또는 정제를 위한 당해 기술분야에 잘 알려진 다른 수단을 이용하여 더 높은 분해능을 제공할 수 있다.
"약학 조성물"은 동물 또는 인간에서 약학 용도에 적합한 조성물을 나타낸다. 약학 조성물은 약리학적 및/또는 치료적 유효량의 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 동물 또는 인간에게 투여될 때, 부작용, 알러지, 또는 기타 이상 반응(untoward reaction)을 일으키지 않는 조성물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"는 표준 약학적 담체, 비히클, 완충액, 및 담체, 예를 들어 인산염 완충 식염수 용액, 5% 덱스트로오스 수용액, 및 유/수 또는 수/유 에멀젼과 같은 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제 및/또는 보조제 중 어느 것을 나타낸다. 적당한 약학적 담체 및 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Ed. 2005, Mack Publishing Co, Easton에 기재된다. "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어, 금속 염 (나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등) 및 암모니아 또는 유기 아민의 염을 포함하는 약학 용도용 화합물로 제형화될 수 있는 염이다.
약학 조성물은 과립, 정제, 환제(pills), 좌제, 캡슐, 현탁액, 연고 (salves), 로션 등과 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 경구 및 국소 사용에 적합한 의약품 등급의 유기 또는 무기 담체 및/또는 희석제는 치료적 활성 화합물을 함유하는 조성물을 구성하는데 사용될 수 있다. 당해 기술분야에 알려진 희석제는 수성 매질, 식물성 및 동물성 오일 및 지방을 포함한다. 안정화제, 습윤제 및 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 적당한 pH 값을 확보하기 위한 완충제, 및 피부 침투 증진제는 보조제로서 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하며, 비-독성이고, 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있으며, 또는 에어로졸 조성물의 경우 기체일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한", "생리학적으로 허용가능한" 및 이의 문법적 변화는, 이들이 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 나타내기 때문에 통용되며, 물질은 조성물의 투여를 금지하는 정도로 바람직하지 않은 생리학적 효과의 생성없이 인간에게 투여할 수 있음을 나타낸다.
"치료적 유효량"은 RCC를 치료하기 위해 피험자에게 투여될 때, 이러한 RCC의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"은 예를 들어 선택된 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드, RCC의 병기, 환자의 연령, 체중 및/또는 건강 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적당한 양은 통상의 기술자에 의해 쉽게 확인될 수 있거나 또는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
AXL 또는 이의 리간드 GAS6의 "저해제", "활성제" 및 "조절제"는 각각 수용체 또는 리간드 결합 또는 신호전달에 대한 in vitro 및 in vivo 분석을 이용하여 확인된 저해 분자, 활성 분자 또는 조절 분자, 예를 들어, 리간드, 수용체, 작용제, 길항제 및 이들의 상동체 및 모방체를 나타내기 위해 사용된다. 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물은 생리학적으로 허용가능한 담체로 숙주에 투여되어 AXL/GAS6 기능을 조절할 수 있다. 치료제는 다양한 방식으로, 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하, 복강내, 바이러스 감염에 의해, 혈관내 등으로 투여될 수 있다. 정맥내 전달이 특히 관심있다. 도입 방식에 따라, 화합물은 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 제형 내 치료적 활성 화합물의 농도는 약 0.1-100　wt.%로 다양할 수 있다.
"투여량 단위"는 치료할 개체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위(discrete units)를 나타낸다. 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과(들)을 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 활성 화합물(들)을 함유할 수 있다. 단위 제형에 대한 설명서는 (a) 활성 화합물(들)의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과(들), 및 (b) 이러한 활성 화합물(들)을 혼합하는 당해 기술분야에 내재된 제한에 의해 좌우될 수 있다.
용어 "피험자", "개체", 및 "환자"는 치료를 위해 평가되며 및/또는 치료받는 포유류를 나타내기 위해 본 명세서에서 통용된다. 일 실시예에서, 포유류는 인간이다. 따라서, 용어 "피험자", "개체", 및 "환자"는 RCC를 갖는 개체를 포함한다. 피험자는 인간일 수 있으나, 다른 포유류, 특히 인간 질환에 대한 실험실 모델로서 유용한 포유류, 예를 들어 마우스, 랫트 등을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 제제를 투여하거나, 또는 효과를 얻기 위한 절차를 수행하는 것을 나타낸다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있으며, 및/또는 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 부분적 또는 완전한 치료를 시행하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료"는 포유류, 특히 인간에서 임의의 바이러스 감염 또는 노출의 임의의 치료를 포함하며, (a) 감염의 예방; (b) 감염의 저해, 즉, 이의 발달의 저지; 및 (c) 질환의 완화, 즉, 감염의 퇴행 유발을 포함한다.
"치료하는"은 완해(abatement); 관해(remission); 증상의 감소 또는 질환 상태를 환자에게 더 견딜 수 있게 하는 것; 퇴화(degeneration) 또는 쇠퇴(decline) 속도 저하; 또는 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여, RCC의 치료 또는 개선 또는 예방에서 성공의 징후를 나타낼 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 의사에 의한 검사 결과를 포함하여, 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 따라서, 용어 "치료하는"은 증상 또는 질병의 발생을 예방 또는 지연, 완화, 또는 저지 또는 저해하기 위해 본 발명의 화합물 또는 제제의 투여를 포함한다. 용어 "치료 효과"는 피험자에서 질환, 질환의 증상, 또는 질환의 부작용의 감소, 제거 또는 예방을 나타낸다.
문구 "치료 효능을 결정하는" 및 이의 변화는 치료가 피험자에게 이점을 제공한다는 것을 결정하기 위한 임의의 방법을 포함할 수 있다. 용어 "치료 효능" 및 이의 변화는 일반적으로 질환과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화에 의해 표시되며, 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, "치료 효능"은 일반적으로 질환의 표준 또는 비-표준 치료와 관련된 독성의 징후 및 증상의 예방 또는 개선을 나타낼 수 있다. 치료 효능의 결정은 일반적으로 적응증 및 질환 특이적이며, 치료가 환자에게 유리한 효과를 제공한다는 것을 결정하기 위해 당해 기술분야에 알려지거나 또는 이용가능한 임의의 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 효능의 증거는 질환 또는 적응증의 관해를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 치료 효능은 환자의 삶의 질의 향상, 예측된 피험자 생존율의 증가, 우울증의 감소 또는 적응증의 재발률의 감소 (관해 시간의 증가)와 같으나 이에 한정되지 않는, 피험자의 전반적인 건강의 일반적인 개선을 포함할 수도 있다. (참조, 예를 들어, Physicians' Desk Reference (2010)).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "무진행 생존 (PFS)"은 질환 상태의 현저한 악화 없이 질환을 갖는 피험자가 생존하는 기간을 의미한다. 무진행 생존은 종양 성장의 진행이 없으며 및/또는 환자의 질환 상태가 진행성 질환인 것으로 결정되지 않은 기간으로 평가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상관관계가 있다" 또는 "~와 관련이 있다" 및 유사한 용어는, 결과가 숫자, 자료 세트 등을 포함하는 2개의 결과의 사례 사이의 통계적 연관을 나타낸다. 예를 들어, 결과가 숫자를 포함할 때, 양의 상관관계 (본 명세서에서 "직접적인 상관관계"라고도 함)은 하나가 증가함에 따라 다른 하나도 증가한다는 것을 의미한다. 음의 상관관계 (본 명세서에서 "역 상관관계"라고도 함)은 하나가 증가함에 따라 다른 하나는 감소함을 의미한다.
특정 실시예에서, "조합하여", "병용 요법" 및 "조합 생성물"은, 환자에게 제 2 치료제 및 본 명세서에서 사용된 가용성 AXL 폴리펩티드의 동시 투여를 나타낸다. 일 실시예에서, 조합 생성물은 비-동시적으로 투여된다. 조합하여 투여될 때, 각 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각 성분은 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 별도로 그러나 시간적으로 충분히 밀접하게 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 제 2 치료제의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 함께 알려진 RCC 치료 약물의 "동시 투여 (Concomitant administration)"는 알려진 약물 및 본 발명의 조성물 둘 다 치료 효과를 가지는 시점에 약물 및 AXL 변이체의 투여를 의미한다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 약물의 동시 (즉, 동시에), 이전 또는 이후 투여를 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 본 발명의 특정 약물 및 조성물에 대한 적당한 투여 시기, 순서 및 투여량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.
예시적인 실시예
AXL, MER, Tyro3 및 GAS6, 및 관련 경로는 WO2011/091305, 및 미국 출원 번호 제 13/554,954호 및 제 13/595,936호에 기재되어 있으며; 이들 모두는 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. AXL 수용체 및 이의 활성화 리간드인 GAS6은 인간 암에서 전이 및 치료 내성의 중요한 동인(drivers)이다. 이 신호전달 축은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적을 나타내나, 내인성 GAS6과 AXL 사이의 강한 피코몰 결합 친화도 (14-33 pM) 및 소분자 AXL 저해제의 난잡함(promiscuity)은 병력으로 AXL의 특이적이고 강력한 저해에 대한 장벽을 제시하였다. AVB-S6-500은 GAS6에 대해 93-324 펜토몰(femtomolar)의 겉보기 친화도를 갖는, AXL의 매우 민감하고 특이적인 저해제이며, 이는 야생형 (WT) AXL보다 약 200배 더 높은 친화도이다. AVB-S6-500은 AXL의 유일한 리간드인 GAS6에 결합하여, AXL과의 상호작용을 저해함으로써, in vitro에서 AXL 신호에 의한 침습 및 고도로 전이성 세포의 이동을 극적으로 감소시키며, 공격적인 인간 암의 전임상 모델에서 전이성 질환을 저해한다.
ccRCC의 내재적 및 후천적 내성은 AXL 수용체와 관련이 있다. 모든 RCCs의 75-85%는 ccRCC로 분류되며, 이는 세포 산소-감지 경로의 중요한 구성요소인 본 히펠 린다우(von Hippel-Lindau, VHL)의 돌연변이에서 기인한다. AXL 수용체는 ccRCC와 관련이 있다. 예를 들어, AXL 과발현은 ccRCC의 전임상 모델에서 VEGF 수용체 저해제에 대한 내성의 발달과 관련이 있다. AXL 과발현은 ccRCC 환자 예후 및 생존과 강한 상관관계가 있다 (Rankin, EK, PNAS, 13373-13378, 2014). 최근에 발표된 추가 자료는 AXL이 ccRCC 종양 혈관 밀도 및 신장 성장에 역할을 함을 나타내었으며, 이는 ccRCC 세포의 혈관신생 가능성을 매개하는데 있어서 AXL의 역할을 시사한다 (Xiao et al., Cancer Research, 2019).
본 발명자들은 SN12L1 전이성 ccRCC 모델에서 AVB-S6-500을 평가하였다. 종양 세포의 주사 후, 마우스를 2개의 처리군으로 나누었다: 대조군 및 5 mg/kg 복강내 (i.p.) AVB-S6-500. 접종 후 7일에 치료를 시작하였으며, 8주 동안 주 2회 발생하였다. 5 mg/kg AVB-S6-500으로 처리된 마우스의 폐 종양 크기는 대조군에 비해 유의하게 감소한 것으로 관찰되었다. 또한, 결과는 체중 및 임상 관찰에 의해 평가된 바와 같이 명백한 독성을 나타내지 않았다.
또한, AVB-S6-500은 ccRCC에 대한 환자 유래 이종이식 (patient derived xenograft, PDX) 모델에서 평가되었으며, 여기서 마우스는 비히클, AVB-S6-500 및 파조파닙, 또는 AVB-S6-500 및 파조파닙의 조합으로 처리되었다. AVB-S6-500은 파조파닙과 조합하여 동물에서 종양의 특이 성장률(specific growth rate) 및 중량을 유의하게 감소시켰다. 이러한 자료는 AVB-S6-500이 TKI 요법에 대한 민감도의 회복, AXL-GAS6 저해제와의 병용 요법에 대한 근거의 검증, 및 보다 구체적으로, ccRCC에 대한 현재의 표준 치료와의 병용 치료로서 AVB-S6-500의 임상 평가의 추구에도 도움이 될 수 있음을 시사한다.
본 발명자들은 이전에 단일 및 반복 투여 후 마우스 (복강내 및 i.v. 경로) 및 원숭이 (i.v. 경로)에서 AVB-S6-500의 PK 및 독성동태학 (toxicokinetics, TK) 및 GAS6 (PD)의 농도를 평가하였다. AVB-S6-500의 PK 프로파일은 2 병렬 제거 경로 (IgG의 정상 청소율(clearance) 및 포화가능하고 일반적인 2 구획 모델에 적합한 2차 청소율)가 있는 표적-매개 약물 처리 (target-mediated drug disposition, TMDD)와 호환된다. 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 저용량 (5 mg/kg 이하)에서는 청소율이 높으며 반감기가 짧으나, 5 mg/kg 이상의 용량에서는 청소율이 더 낮으며 반감기가 더 길고 분포 부피가 더 크다. TMDD 모델을 이용하여 (Dirks, N., Clinical Pharmacokinetics, 633-659, 2010), 효과적인 것으로 추정되는 인간 용량은 1 mg/kg (GAS6 수준이 기준선보다 적어도 90% 미만으로 유지되도록 보장하기 위해) 내지 20 mg/kg (GAS6의 99% 폐지(abrogation)를 보장하고 정상 수준에 비해 암 환자에서 GAS6 수준의 3배 증가를 허용하기 위해) 범위일 수 있다.
3개월간의 GLP 시노몰구스 원숭이 연구에서, 50, 100 및 150 mg/kg/주 1회 투여된 용량으로 30분 i.v. 주입으로, AVB-S6-500의 주 1회 투여는 내약성이 우수하였으며, 시노몰구스 원숭이에서 적어도 150 mg/kg/용량의 AVB-S6-500의 NOAEL을 야기하였다. 사망, 체중, 임상 관찰, 소변검사 매개변수(urinalysis parameters), 장기 중량, 안과학(ophthalmology)에 대한 독성학적으로 유의한 치료-관련 임상 징후 또는 영향이 없었으며, 최대 150 mg/kg/용량에서 AVB-S6-500의 투여와 관련된 유의한 거시적 또는 미시적 관찰이 없었다. 관찰된 비-용량 의존적 임상 병리학적 변화는 인간 AVB-S6-500 단백질에 대한 원숭이의 면역 반응과 일치한다.
본 발명자들은 이전에 건강한 지원자에 대한 단일-맹검, 위약-대조, 최초 임상시험(first-in-human), 1상 단일 상승 용량 (Single Ascending Dose, SAD) 및 반복 용량 (Repeat Dose, RD) 연구에서 AVB-S6-500을 평가하였다. 1, 2.5, 5, 및 10 mg/kg의 단일 용량 코호트 및 4주 동안 주 1회 5 mg/kg을 투여한 하나의 RD 코호트를 평가하였다. 피험자는 60분 동안 i.v. 주입으로 제공된 위약 (일반 식염수) 또는 AVB-S6-500으로 처리되었다. AVB-S6-500은 모든 용량에서 내약성이 우수하였다. 용량-관련 유해 사례(adverse events)는 없었으며, 심각한 유해 사례도 없었고, 예상대로, 최대 허용 용량에 도달하지 않았다. 정상 범위를 벗어난 실험실 값에 근거한 모든 유해 사례는 일시적이었으며, 용량과 관련이 없었다.
본 발명자들은 현재 백금-내성, 재발성 난소암 환자에서 페길화된 리포좀 독소루비신(pegylated liposomal doxorubicin, PLD) 또는 파클리탁셀과 조합된 P1b/2 무작위, 대조 연구의 1b 상 부분에서 AVB-S6-500을 평가하고 있다. 40명의 환자에게 10 mg/kg (q2w)의 AVB-S6-500을 투여하였으며, 용량 제한 독성은 없었다. AVB-S6-500의 더 높은 용량 수준 (15 mg/kg 및 20 mg/kg)은 최적의 2 상 권장 용량을 결정하기 위해 1b 상 확장 코호트에 (파클리탁셀 및 PLD와 조합하여) 등록되고 있다. AVB-S6-500의 PK는 표적-매개 약물 처리 (TMDD)와 일치한다. 백금-내성 난소암 환자에서, 1b 상의 예비 자료는 잠재적인 노출-반응 관계를 나타낸다. 이 관계가 AVB-S6-500에 의한 싱크의 결합 정도를 반영하는 경우, 모의실험(simulations)은 20 mg/kg의 용량 (해당 연구에서 평가할 최고 용량)이 싱크의 최적의 결합을 제공해야 하므로, 이점을 제공할 가능성이 가장 높은 용량 수준을 나타냄을 시사한다.
카보잔티닙은 이전에 항혈관신생 요법을 받은 진행성 ccRCC 환자의 치료를 위해 나타낸 키나제 저해제이다. In vitro 생화학적 및/또는 세포 분석은 카보잔티닙이 MET, VEGFR-1, -2 및 -3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3, 및 TIE-2의 티로신 키나제 활성을 저해하는 것으로 나타났다. 전임상 자료를 감안하면, CABOMETYX™ (카보잔티닙 S-말레이트 경구 정제)는 2016년 4월 25일에 이전에 항혈관신생 요법을 받은 진행성 신세포 암종 (RCC)의 치료를 위해 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다. 카보잔티닙은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드의 L-말레이트 염으로 제형화된다 (참조, 예를 들어, WO 2005/030140, 이의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 포함됨).
AXL-유도된 MET 및 VEGF 약리학에 대한 AVB-S6-500 영향에 대한 전임상 자료 및 두 모델에서 VEGFi 민감도를 회복시키는 AXL 저해 능력을 감안하면, 본 발명자들은 AVB-S6-500이 카보잔티닙의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다고 가정한다. 예를 들어, GAS6의 혈장 농도는 카보잔티닙으로 처리 시 유의하게 증가하는 것으로 나타났으므로 (Leibowitz-Amit et el., J Trans Med., 14:12, 2016), 카보잔티닙 치료와 조합하여 GAS6을 낮추는데 이점이 있을 수 있다. 또한, GAS6에 특이적으로 결합하도록 유도된 단백질로서, AVB-S6-500은 소분자 키나제 저해제와 관련된 부작용 및 오프-표적(off-targe) 활성을 가질 것으로 예상되지 않으므로, 카보잔티닙과 약물-약물 상호작용이 있을 것으로 예측되지 않는다.
본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드를 투여함으로써, RCC를 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 안정적인 질환/반응 및 더 긴 무진행 생존 (PFS)을 달성하기 위해 결정된 요법에 따라, 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, RCC의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 안정적인 질환/반응 및 더 긴 무진행 생존을 달성하기 위해 결정된 요법에 따라, 카보잔티닙과 조합된 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 인간 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 카보잔티닙의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 카보잔티닙과 조합된 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 이전에 항-혈관신생 요법을 받은 인간 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법을 제공하며, 여기서 무진행 생존 (PFS), 및 전체 생존 (OS) 및 객관적 반응률 (ORR) 중 하나 또는 둘 다는 이전에 항-혈관신생 요법을 받은 환자에 비해 확장된다. 일 실시예에서, 이전에 항-혈관신생 요법은 악시티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 베바시주맙, 인터루킨, 인터페론-α, 페그인터페론, 니볼루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 카보잔티닙의 치료 활성에 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 방법은 대조군에 비해 무진행 생존을 연장시킨다. 일 실시예에서, 방법은 대조군에 비해 전체 생존을 연장시킨다. 일 실시예에서, 방법은 대조군에 비해 개선된 무진행 생존을 달성한다. 일 실시예에서, 방법은 대조군에 비해 2차 후속 요법까지 개선된 시간을 달성한다. 일 실시예에서, 방법은 FOSI 및/또는 EQ-5D-5L에 의해 결정된 삶의 질에 해로운 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었다.
일 실시예에서, 환자에게 투여되는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.0 mg/kg, 약 10.5, 약 11.0, 약 11.5, 약 12.0, 약 12.5, 약 13.0, 약 13.5, 약 14.0, 약 14.5, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.0, 약 16.5, 약 17.0, 약 17.5, 약 18.0, 약 18.5, 약 19.0 mg/kg, 약 19.5, 약 20.0 mg/kg, 약 25.0 mg/kg, 약 30.0 mg/kg, 약 35.0 mg/kg, 및 약 40.0 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 25　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 15　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분 또는 90분 동안 IV 주입으로 제공될 것이다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드와 함께 환자에게 공동-투여될 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회, 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 및 5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여전히 일 실시예에서, 본 발명의 치료 물질은 종종 활성 치료제, 및 다양한 다른 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 약학 조성물로 투여된다. (참조, Remington's Pharmaceutical Science, 15.sup.th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980). 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 또한, 조성물은 원하는 제형에 따라, 약학적으로 허용가능한 비-독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 이는 동물 또는 인간 투여용 약학 조성물을 제형화하는데 상용되는 비히클로 정의된다. 희석제는 조합물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 이러한 희석제의 예는 증류수, 생리학적 인산염 완충 식염수, 링거액, 덱스트로오스 용액, 및 행크액이다. 또한, 약학 조성물 또는 제형은 다른 담체, 보조제, 또는 비독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수도 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 물, 오일, 식염수, 글리세롤, 또는 에탄올과 같은 멸균 액체일 수 있는 약학적 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제에서 물질의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등과 같은 보조 물질은 조성물 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물의 다른 성분은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 성분, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 및 광유(mineral oil)이다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사가능한 용액의 바람직한 액체 담체이다. 항체 및/또는 폴리펩티드는 활성 성분의 서방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사(depot injection) 또는 이식 제제의 형태로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 조성물은 HCl 또는 NaOH로 pH 7.4로 조정된 10 mM 트리스, 210 mM 수크로오스, 51 mM L-아르기닌, 0.01% 폴리소르베이트 20으로 이루어진 수성 완충액에서 제형화된, 1 mg/mL의 폴리펩티드를 포함한다.
일반적으로, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로 주사제로서 제조되며; 주사 전 액체 비히클 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, 제제는 강화된 보조제 효과를 위해 리포좀 또는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 또는 공중합체와 같은 미세 입자에 유화 또는 캡슐화될 수 있다 (Langer, Science 249: 1527, 1990 and Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997). 본 발명의 제제는 활성 성분의 서방출 또는 펄스 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가의 제형은 경구, 비강내, 및 폐 제형, 좌제, 및 경피 적용을 포함한다.
약학 조성물은 일반적으로 멸균, 실질적으로 등장성이며, 미국 식품의약국의 모든 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준 (Good Manufacturing Practice, GMP) 규정을 완전히 준수하여 제형화된다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 폴리펩티드 조성물의 치료적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 치료적 이점을 제공할 것이다.
본 명세서에 기재된 단백질의 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 의약품 절차에 의해, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 대한 치사량) 또는 LD100 (집단의 100%에 대한 치사량)을 측정함으로써, 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 자료는 인간에서 사용하기 위해 독성이 없는 투여량 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 단백질의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다 (참조, 예를 들어, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1).
실시예 1
1차 치료를 받은 진행성 세포 신세포 암종 환자에서 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500 대 카보잔티닙 단독의 1b/2 상 무작위 연구
AVB-S6-500 (20 mg/mL AVB-S6-500, 0.01% 폴리소르베이트, 10mM 포스페이트, 9% 수크로오스, pH 7.0으로 공급됨)은 각 28일 치료 주기의 1일 및 15일에, 1시간 (h) 동안 i.v. 주입 (150 mL 총 부피)으로 제공될 것이다. 카보잔티닙을 중단하는 경우, AVB-S6-500 투여를 계속할 수 있다. 카보잔티닙은 표준 치료 (SOC)에 따라, 즉, 환자가 60 mg을 견디지 못하는 경우 표지당 용량을 감소시키는 능력과 함께, 식사와 거리를 두고 (카보잔티닙의 복용 전 적어도 2시간 또는 복용 후 1시간에 음식을 섭취하지 않음) 1일 1회 60 mg을 경구로 사용될 것이다.
1b 상 (Phase 1b)
이 프로토콜의 1b 상 부분은 1차 치료를 받은 진행성 ccRCC 피험자에서 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500의 안전성, 내약성(tolerability), PK, 및 PD를 평가하기 위한 다기관, 개방-표지(open-label), 3+3 용량 증량(dose escalation) 연구이다. 1b 상의 주요 목적은 진행성 ccRCC 피험자에서 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다. 1b 상 연구의 2차 목적은 1) 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500의 2 상 권장 용량(recommended Phase 2 dose, RP2D)을 확인하기 위한; 2) 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500의 효능을 평가하기 위한; 3) 카보잔티닙과 조합하여 투여된 AVB-S6-500의 약동학적(pharmacokinetic, PK) 프로파일을 평가하기 위한; 4) 치료 전 및 동안 약력학적(pharmacodynamic) GAS6 혈청 수준을 평가하기 위한; 및 5) AVB-S6-500의 잠재적인 면역원성을 평가하기 위한 것이다.
3 내지 6명의 피험자 (용량 수준당)는 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500을 투여받을 것이다. 자료 모니터링 위원회 (DMC)는 3명의 피험자 (또는 해당되는 경우, 6명의 피험자)가 28일의 치료를 완료한 후 자료를 검토하기 위해 만날 것이다. 초기 코호트에서, AVB-S6-500은 1일 60 mg의 용량으로 제공된 카보잔티닙과 조합하여 15 mg/kg의 초기 용량 수준으로 2주마다 투여될 것이다. 후속 코호트는 각각 20 mg/kg AVB-S6-500 및 25 mg/kg AVB-S6-500을, 1일 60 mg의 용량으로 제공된 카보잔티닙과 조합하여 제공받을 것이다. 카보잔티닙의 권장 용량은 이 연구에서 사용된 각 용량 수준에서 1일 60 mg이지만, 카보잔티닙은 패키지 삽입 및/또는 제도적 관행(institutional practice)에 따라 필요한 경우 (즉, 간 손상의 경우, 병용 약제와의 예상되는 약물-약물 상호작용의 설정에서, 또는 카보잔티닙과 관련된 유해 사례를 관리하기 위해) 더 낮은 용량 또는 감소된 용량으로 제공될 수 있다.
내약성은 처음 28일부터 각 코호트 (3+3 설계 형식)에서 개방-표지 안전성 자료의 검토 후 DMC에 의해 평가될 것이다. 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500 용량의 내약성의 결정은 카보잔티닙의 알려진 독성 프로파일에 대한 병용 요법에서 모든 AEs, 등급 ≥ 3 AEs 및 SAEs의 빈도 및 지속기간의 비교에 의해 이루어질 것이다. 이 등록 및 안전성 검토 공정은 20 mg/kg q2W 용량 수준의 평가가 완료될 때까지 반복될 것이다.
2 상 (Phase 2)
이 프로토콜의 2 상 부분은 1차 치료를 받은 진행성 ccRCC 피험자에서 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500 대 카보잔티닙 단독의 효능 및 내약성을 비교하기 위한 다기관, 무작위, 2-군, 개방-표지 연구이다. 총 약 45명의 피험자가 등록되며 2개의 치료군 중 하나로 2:1 무작위 배정될 것이다: 1) AVB-S6-500 + 카보잔티닙 (N=30) 및 2) 카보잔티닙 단독 (N=15). 2 상 용량은 카보잔티닙과 조합하여 안전/내약성으로 간주되는 AVB-S6-500의 용량/투여 요법일 것이며, 향후 연구에 사용하기 위한 1b 상 연구의 28일 자료의 평가에 대한 바람직한 PK/PD 프로파일을 나타낸다.
2 상 연구의 1차 목적은 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500 대 카보잔티닙 단독으로 처리된 진행성 ccRCC 피험자에서 무진행 생존 (PFS)을 비교하기 위한 것이다. 2 상 연구의 2차 목적은 1) 추가 유효성 평가변수 (예를 들어, ORR, DOR, DCR, OS)를 평가하기 위한; 2) 카보잔티닙과 조합된 AVB-S6-500의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한; 3) AVB-S6-500의 PK 및 PD 프로파일을 평가하기 위한; 및 4) AVB-S6-500의 면역원성을 평가하기 위한 것이다. PFS는 무작위 배정(randomization)과 최초로 방사선학적으로 문서화된 질환 진행 또는 사망 사이의 간격으로 정의된다. 객관적 반응률 (ORR)은 요법에 대해 부분 또는 완전 반응을 보이는 피험자의 비율로 정의된다. 반응의 지속기간 (DOR)의 평가는 완전 또는 부분 반응 (RECIST 기준에 의해 정의됨)이 있는 피험자를 포함할 것이며, 암이 진행될 때까지 반응 날짜로부터 측정된다. 질환 통제율 (disease control rate, DCR)은 완전 또는 부분 반응을 보이거나 또는 안정적인 질환을 유지하는 피험자의 비율로 정의된다.
PFS에 대한 치료의 영향은 FAS를 이용한 각 치료군에 대한 PFS 결과 분포의 생성물-한정 추정치를 이용하여 평가될 것이다. 또한, 중앙값 및 이의 상응하는 95% CIs (Brookmeyer 및 Crowley 1982)는 치료군에 의해 제공될 것이다. 또한, PFS는 IMDC 위험군에 의한 계층화(stratification), 및 치료군, 이전 VEGFi 치료 (예, 아니요), GAS6, 및 AXL에 대한 매개변수 인자를 이용하여 계층화된 Cox 비례 위험 모델(proportional hazards model)에서 모델링하여, 각 인자 및 이의 상응하는 95% CIs에 대한 위험비를 제공할 것이다. DOR 및 OS 2차 평가변수는 PFS와 유사하게 분석될 것이다.
또한, 항종양 활성은 확인된 ORR 및 DCR의 범주의 2차 평가변수 각각에 대해 평가될 것이다. 확인된 ORR은 상응하는 양측 95% 정확한 CIs (Clopper-Pearson 방법)를 포함하여 CR 또는 PR의 최상 반응을 달성하는 치료 대상의 비율로 요약될 것이다 (Clopper and Pearson 1934). DCR은 확인된 ORR과 유사하게 분석될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본 명세서에 참조로 포함되며, 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 참조로 본 명세서에 포함된다. 모든 간행물의 인용은 출원일 이전의 공개를 위한 것이며, 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 간행물보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 발행일은 독립적으로 확인해야 할 수 있는 실제 발행일과 상이할 수 있다.
본 발명을 읽을 때 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 본 명세서에 기재되고 예시된 각각의 개별적인 실시예는 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어나지 않으면서 다른 여러 실시예 중 어느 것의 특징으로부터 쉽게 분리되거나 또는 결합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 가진다. 기재된 모든 방법은 기재된 결과의 순서로 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 특정 실시예를 기재하기 위한 것임을 이해해야 한다.
전술한 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 예를 통해 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변화 및 변형이 정신으로부터 벗어나지 않고 또는 단지 이에 대해 이루어질 수 있으며 첨부된 클레임에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않음이 통상의 기술자에게 쉽게 명백할 것이다.
통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 첨부된 청구범위에 포함되도록 의도된다.
서열 목록
수반되는 서열 목록에 열거된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어 및 아미노산에 대한 3 문자 코드를 사용하여 나타낸다.
서열번호: 1 - 인간 AXL 폴리펩티드 아미노산 서열
MGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVGLEGLPYFLEEPEDRTVAANTPFNLSCQAQGPPEPVDLLWLQDAVPLATAPGHGPQRSLHVPGLNKTSSFSCEAHNAKGVTTSRTATITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSNDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWLPVETPEGVPLGPPENISATRNGSQAFVHWQEPRAPLQGTLLGYRLAYQGQDTPEVLMDIGLRQEVTLELQGDGSVSNLTVCVAAYTAAGDGPWSLPVPLEAWRPGQAQPVHQLVKEPSTPAFSWPWWYVLLGAVVAAACVLILALFLVHRRKKETRYGEVFEPTVERGELVVRYRVRKSYSRRTTEATLNSLGISEELKEKLRDVMVDRHKVALGKTLGEGEFGAVMEGQLNQDDSILKVAVKTMKIAICTRSELEDFLSEAVCMKEFDHPNVMRLIGVCFQGSERESFPAPVVILPFMKHGDLHSFLLYSRLGDQPVYLPTQMLVKFMADIASGMEYLSTKRFIHRDLAARNCMLNENMSVCVADFGLSKKIYNGDYYRQGRIAKMPVKWIAIESLADRVYTSKSDVWSFGVTMWEIATRGQTPYPGVENSEIYDYLRQGNRLKQPADCLDGLYALMSRCWELNPQDRPSFTELREDLENTLKALPPAQEPDEILYVNMDEGGGYPEPPGAAGGADPPTQPDPKDSCSCLTAAEVHPAGRYVLCPSTTPSPAQPADRGSPAAPGQEDGA
서열번호: 2 - 예시적인 가용성 AXL 폴리펩티드-Fc 융합체.
EESPFVSNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELVDSTQTQVPLGEDEQGDWIVASQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVRLEGLPYFLEEPEDRTVAANTPFNLSCQAQGPPEPVDLLWLQDAVPLATAPGHGPQRSLHVPGLNKTSSFSCEAHNAKGVTTSRTATITVLPQQGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQUENCE LISTING <110> Aravive Inc. <120> METHODS OF TREATING CLEAR CELL RENAL CARCINOMA (ccRCC) USING AXL DECOY RECEPTORS <130> CACAB1.0011WO <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 887 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Arg Val Pro Leu Ala Trp Cys Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala 1 5 10 15 Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly 20 25 30 Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg 35 40 45 Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro Pro Glu Val His Trp Leu Arg 50 55 60 Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro 65 70 75 80 Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp Ile Val Val Ser Gln Leu Arg 85 90 95 Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val 100 105 110 Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser Gln Pro Gly Tyr Val Gly Leu 115 120 125 Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala 130 135 140 Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala 165 170 175 Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu His Val Pro Gly Leu Asn Lys 180 185 190 Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr 195 200 205 Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu 210 215 220 His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro 225 230 235 240 Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr His Cys Thr Leu Gln Ala Val 245 250 255 Leu Ser Asn Asp Gly Met Gly Ile Gln Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro 260 265 270 Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser Val Pro Pro His Gln Leu Arg 275 280 285 Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro Tyr His Ile Arg Val Ala Cys 290 295 300 Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp Thr His Trp Leu Pro Val Glu 305 310 315 320 Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr 325 330 335 Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro 340 345 350 Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp 355 360 365 Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu 370 375 380 Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser Asn Leu Thr Val Cys Val Ala 385 390 395 400 Ala Tyr Thr Ala Ala Gly Asp Gly Pro Trp Ser Leu Pro Val Pro Leu 405 410 415 Glu Ala Trp Arg Pro Gly Gln Ala Gln Pro Val His Gln Leu Val Lys 420 425 430 Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu 435 440 445 Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Cys Val Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu 450 455 460 Val His Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro 465 470 475 480 Thr Val Glu Arg Gly Glu Leu Val Val Arg Tyr Arg Val Arg Lys Ser 485 490 495 Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Glu Ala Thr Leu Asn Ser Leu Gly Ile Ser 500 505 510 Glu Glu Leu Lys Glu Lys Leu Arg Asp Val Met Val Asp Arg His Lys 515 520 525 Val Ala Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ala Val Met 530 535 540 Glu Gly Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser Ile Leu Lys Val Ala Val Lys 545 550 555 560 Thr Met Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu 565 570 575 Ser Glu Ala Val Cys Met Lys Glu Phe Asp His Pro Asn Val Met Arg 580 585 590 Leu Ile Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala 595 600 605 Pro Val Val Ile Leu Pro Phe Met Lys His Gly Asp Leu His Ser Phe 610 615 620 Leu Leu Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln 625 630 635 640 Met Leu Val Lys Phe Met Ala Asp Ile Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu 645 650 655 Ser Thr Lys Arg Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met 660 665 670 Leu Asn Glu Asn Met Ser Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys 675 680 685 Lys Ile Tyr Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met 690 695 700 Pro Val Lys Trp Ile Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr 705 710 715 720 Ser Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala 725 730 735 Thr Arg Gly Gln Thr Pro Tyr Pro Gly Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr 740 745 750 Asp Tyr Leu Arg Gln Gly Asn Arg Leu Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu 755 760 765 Asp Gly Leu Tyr Ala Leu Met Ser Arg Cys Trp Glu Leu Asn Pro Gln 770 775 780 Asp Arg Pro Ser Phe Thr Glu Leu Arg Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu 785 790 795 800 Lys Ala Leu Pro Pro Ala Gln Glu Pro Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn 805 810 815 Met Asp Glu Gly Gly Gly Tyr Pro Glu Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly 820 825 830 Ala Asp Pro Pro Thr Gln Pro Asp Pro Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu 835 840 845 Thr Ala Ala Glu Val His Pro Ala Gly Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser 850 855 860 Thr Thr Pro Ser Pro Ala Gln Pro Ala Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala 865 870 875 880 Pro Gly Gln Glu Asp Gly Ala 885 <210> 2 <211> 426 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> soluble AXL polypeptide-Fc fusion <400> 2 Glu Glu Ser Pro Phe Val Ser Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg 1 5 10 15 Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro 20 25 30 Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Val Asp 35 40 45 Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Gly Asp Trp 50 55 60 Ile Val Ala Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr 65 70 75 80 Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser 85 90 95 Gln Pro Gly Tyr Val Arg Leu Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu 100 105 110 Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys 115 120 125 Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp 130 135 140 Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu 145 150 155 160 His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His 165 170 175 Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu 180 185 190 Pro Gln Gln Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 195 200 205 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 210 215 220 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 225 230 235 240 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 245 250 255 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 260 265 270 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 275 280 285 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 290 295 300 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 305 310 315 320 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 325 330 335 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 340 345 350 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 355 360 365 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 370 375 380 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 385 390 395 400 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 405 410 415 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 420 425

Claims (11)

  1. 카보잔티닙 단독 투여된 환자에 비해 안정적인 질환/반응 및 더 긴 무진행 생존을 달성하기 위해 결정된 요법에 따라, 카보잔티닙과 조합된 가용성 AXL 폴리펩티드의 투여를 포함하는, 환자에서 진행성 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 가용성 AXL 폴리펩티드 및 카보잔티닙의 효과는 상승적인 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 항-혈관신생 요법을 받은 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 이전에 항-혈관신생 요법은 악시티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 에베롤리무스(everolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 베바시주맙, 인터루킨, 인터페론-α, 페그인터페론, 니볼루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없으며; 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없고; 하나 이상의 Ig1 도메인을 가지며, 임의로, 하나 이상의 Ig2 도메인을 갖고;
    1) Gly32Ser, Asp87Gly, Val92Ala, 및 Gly127Arg,
    2) Glu26Gly, Val79Met, Val92Ala, 및 Gly127Glu; 및
    3) Gly32Ser, Ala72Val, Asp87Gly, Val92Ala, 및 Gly127Arg
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 아미노산 변형의 세트를 가지며;
    상기 변형은 성장 정지-특이적 단백질 6 (GAS6)에 결합하는 AXL 폴리펩티드의 친화도를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 영역에 융합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0 mg/kg, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0 mg/kg, 19.5, 20.0 mg/kg, 25.0 mg/, 및 30.0 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회, 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 및 5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 격주로 제공되는 15 mg/kg이며, 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회 60 mg인 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 격주로 제공되는 20 mg/kg이며, 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회 60 mg인 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 격주로 제공되는 25 mg/kg이며, 카보잔티닙의 용량은 공복상태에서 1일 1회 60 mg인 것을 특징으로 하는, 방법.
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