KR20220137882A - 보편적 세포 요법을 위한 면역 회피 기작의 조절제 - Google Patents
보편적 세포 요법을 위한 면역 회피 기작의 조절제 Download PDFInfo
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Abstract
이식 세포와 CD45 양성 숙주 이펙터 세포(예컨대 T 세포, NK 세포, B 세포, 또는 수지상 세포) 사이의 세포 계면 중간에 CD45, CD148 및 CD43과 같은 부피가 큰 단백질을 보유할 수 있는 치료제가 개시되며, 이러한 치료제로 제조된 제품 및 사용 방법이 개시된다. 치료제는 기능적 면역학적 시냅스(생리학적 SMAC 포함)의 형성을 방지하거나 억제한다. 이는 또한 신호 전달 경로의 지속적인 탈인산화를 초래한다.
Description
우선권 주장 및 참조에 의한 포함
본 출원은 2019년 12월 5일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/943,807호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 인용되어 포함된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 인용되어 명시적으로 포함된다.
세포요법(cytotherapy)은 손상된 조직 및/또는 장기를 대체하기 위해 현재 사용되고 있으며 당뇨병, 망막 색소변성(retinitis pigmentosa), 파킨슨병, 심근 경색증(myocardial infarction), 림프종 및 백혈병을 포함하는 혈액암, 빈혈(anaemia) 및 혈구감소증(cytopenia)을 포함하는 골수 부전 증후군(bone marrow failure syndrome), 비스코트-얼드리치 증후군(WAS: Wiskott-Aldrich Syndrome) 및 중증 복합 면역결핍증(SCID: Severe Combined Immunodeficiency)을 포함하는 유전성 면역 장애, 지중해빈혈(thalassemia), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia) 및 선천성 적혈구조혈이상 빈혈(congenital dyserythropoitiec anaemia)을 포함하는 혈색소이상증(hemoglobinopathy), 리소좀 축적 장애(lysosomal storage disorder), 갈락토스 혈증(galactosemia), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 및 글리코겐 축적병(glycogen storage disease)을 포함하는 유전성 대사 장애, 시신경 척수염(neuromyelitis optica)을 포함하는 신경학적 장애, 무릎 대체(knee replacement)를 포함하는 연골 대체(cartilage replacement) 및 크론병, 등을 포함하는 많은 질병에 유망한 것으로 보이는 현대 과학의 순조로운 성과이다. 장기 이식과 마찬가지로, 세포요법도 또한 제한된 공여자와 면역 거부라는 문제에 직면해 있다. 이는 세포가 면역-특권을 갖도록 하는 기작의 개발을 요구한다. 면역-특권 세포는 "기성(off the shelf)" 세포 생성물의 생성을 허용할 뿐만 아니라 "기성" 장기의 생성으로도 이어질 수 있다.
보편적인 세포(universal cell)는 면역 반응을 유발하지 않고 임의의 환자에게 투여될 수 있는 세포이다. 이는 이 분야가 생성된 이래로 장기 이식과 세포 요법의 성배였다. 보편적인 세포의 부족은 일반적으로 기성 요법을 제한하고 공여자와 수혜자 간의 조직 일치를 이루기 위한 많은 요법을 감소시킨다. 거의 모든 경우에 면역억제제의 투여는 심각한 부작용이 있다.
면역억제제 투여의 명백한 부작용은 감염 및 암에 대한 일반적인 민감성이 증가된다는 것이다. 일반적으로 사용되는 면역억제제는 사이클로스포린, 아자티오프린, 항림프모세포, 항흉선세포 글로불린, 무로모나브-CD3(muromonab-CD3) 및 돼지 항림프구 글로불린(P-ALG)을 포함한다. 사이클로스포린은 신독성(nephrotoxicity), 간독성(hepatotoxicity), 고칼륨혈증(hyperkalemia), 고혈압, 떨림, 잇몸 과성장 및 다모증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아자티오프린은 골수 억제를 억제하여, 백혈구 감소증(leukopenia)을 유발한다. 항림프모세포 및 항흉선세포 글로불린은 발열, 오한 및 저혈압과 같은 알레르기-유형 반응을 일으킬 수 있는 외래 항체이다. 모노클로날 항체(무로모나브-CD3, OKT3)의 초기 부작용은 P-ALG와 유사하다. 이는 발열, 떨리는 오한, 두통, 경직 및 저혈압을 포함한다. 문헌[Min, D. I. and Monaco, A. P. (1991), Complications Associated with Immunosuppressive Therapy and Their Management. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 11: 119S-125S].
당해 기술은 세포를 임의의 수용자와 호환되게 하려는 시도의 많은 예를 포함한다. 가장 일반적인 접근 방식은 베타-2 마이크로불린(B2M: Beta-2 Microglobulin)을 파괴하는 것인데 이는 모든 클래스 I 분자의 표면 발현을 제거하지만 세포를 자연 살해(NK: natural killer) 세포에 의한 용균에 취약하게 만든다. 인간 만능 줄기 세포(PSC: pluripotent stem cell)의 B2M 유전자좌에 HLA-E 유전자를 삽입하면 HLA-A, B 또는 C의 표면 발현 없이 HLA-E 단일 사슬 이량체(B2M에 융합됨) 또는 삼량체(B2M 및 펩티드 항원에 융합됨)의 유도성의 조절된 표면 발현을 부여한다. 이러한 HLA-조작된 PSC 및 이들의 분화된 유도체는 CD8+ T 세포에 의해 동종이형(allogeneic)으로 인식되지 않고, 항-HLA 항체에 결합하지 않으며, NK-매개 용균에 내성이 있다. 문헌[Gornalusse, German G,Hirata, Roli K,Funk, Sarah E, Riolobos, Laura,Lopes, Vanda S, Manske, Gabriel, Prunkard, Donna, Colunga, Aric G, Hanafi, Laila-Aicha, Clegg, Dennis O, Turtle, Cameron, Russell, David W.]; 문헌[HLA-E-expressing pluripotent stem cells escape allogeneic responses and lysis by NK cells, Nature Biotechnology (Vol 35 p 765) 2017/05/15/online]; 및 문헌[Glas R, Franksson L, Ohlen C, Hoglund P, Koller B, Ljunggren HG, et al. Major histocompatibility complex class I-specific and -restricted killing of beta 2-microglobulin-deficient cells by CD8+ cytotoxic T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(23):11381-5]. 이러한 접근 방식은 일부 세포가 면역 체계에 의해 인식되는 것을 방지하지만, 진정한 보편적인 세포를 제공하지 않는 유전 공학 접근 방식이다. 또한, HLA-E와 NKG2A 및 NKG2C 사이의 잠재적인 CIS 상호작용은 이식편의 기능에 영향을 주어 최적이 아닌(suboptimal) 세포 생성물을 초래할 수 있다. 또한, 세포 생성물은 모든 HLA 클래스 I 분자의 동시 녹아웃(knockout) 및 HLA-E B2M 융합 단백질의 녹-인(knock-in)으로 이루어진 여러 유전자 편집 단계에서 생성된다.
CRISPR-Cas9 및 기타 유전자-편집 기술은 면역 체계에 보이지 않는 "기성"공여자 세포를 생성하기 위한 경쟁을 시작했다. 이러한 세포를 생성하기 위한 일반적인 접근 방식은 면역 인식에 필요한 유전자, 특히 HLA 클래스 I 및 II 단백질의 조작을 수반한다. 다른 접근 방식은 특정 박테리아, 바이러스, 기생충, 태아 및 암세포가 사용하는 면역-은폐 전략(immune-cloaking strategy)에 대한 지식을 활용하여 PD-L1 및 CTL A4-Ig와 같은 면역 억제-분자를 발현하도록 세포를 변형함으로써 동종이형 세포-기반 요법에 대한 내성을 유도한다. 세포 및 조직 거부를 유발하는 동일한 기작은 또한 자가면역 질환과도 관련이 있다. 안전하고 효과적인 보편적인 세포가 당업계에 여전히 필요하다.
많은 병원성 및 비-병원성 미생물은 우리의 면역 체계를 형성해왔으며 따라서 스스로 진화하였고 특히 만성 감염에서 볼 수 있는 면역 회피를 마스터해왔다. 엡스타인 바 바이러스(EBV: Epstein Bar Virus)는 면역 체계 회피자의 하나의 이러한 예이다. 본 발명자들은 면역-특권을 부여하는 다양한 병원체에 의해 진화된 면역 회피 기작을 이용하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV: Human cytomegalovirus)는 UL11 단백질(도 27)과 CD45의 결합을 통해 T 세포 활성을 억제하여, T 세포의 활성화 및/또는 발달에 필요한 근위 신호 전달(proximal signal transduction)의 파괴를 초래한다. 유사하게, 아데노바이러스의 E3 단백질(도 21)은 CD45와 결합하여 NK 및 T 세포를 억제한다. 본 발명자들은 유전자 변형을 통해 이식편(graft) 세포 표면에서 CD45에 대한 결합 분자를 발현함으로써 이식 거부를 피할 수 있음을 보여주었다. (도 7 내지 12). 동일한 라인에서, CD45(a-CD45-sc)에 대한 모노클로날 항체의 단일-사슬도 함께 만들었다(도 24). CD45 인게이저(engager)를 발현하도록 변형된 세포가 그들의 면역 회피 특성에 대해 본원에서 보고된다. 이를 위해, UL11, E3.49K 또는 a-CD45-sc 또는 GFP(대조군)를 발현하는 표적 세포에 대한 NK 및 T 세포의 세포독성을 시험하고 비교하였다(도 7 내지 12).
CD45는 유핵 세포(nucleated cell)에서 발현되는 막관통 단백질 티로신 포스파타제(PTPase: transmembrane protein tyrosine phosphatase)이다. 이는 고도로 글리코실화된 거대 세포 외 도메인과 탠덤 세포 내 포스파타제 도메인을 가지고 있다. CD45는 B 세포와 T 세포 표면적의 약 10%를 덮고 있으며, 여기서 막 근위 신호 전달을 제어하여 세포의 발달과 활성화를 조절한다. 세포 시냅스 형성 후, CD45는 SRC 계열 키나제의 꼬리에 있는 억제성 티로신을 탈인산화하여, "개방형(open)" 억제되지 않은 형태(conformation)를 허용한다. "개방형" SRC 계열 키나제는 자체 키나제 도메인 활성화 루프에서 자가-인산화를 통해 키나제 활성을 높인다. 활성 SRC 계열 키나제는 면역 수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM: immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 및 SYK 계열 키나제를 함유하는 단백질 분자를 추가로 인산화하여 신호 전달, 전파 및 증폭을 초래한다. 성공적인 세포 면역 반응에서, CD45는 면역 시냅스에서 제외되고 반응이 멈출 때만 시냅스로 다시 가져온다. CD45는 활성화 루프 인산화를 탈인산화하고 SRC 계열 키나제 활성을 저하시켜 면역 신호 전달을 종결시킨다. 또한 야누스 키나제(Janus kinase)를 탈인산화하여 사이토카인 수용체 신호전달을 약화시킨다. CD45는 또한 ZAP70 및 CD3-제타(CD3-Zeta)를 포함한 다른 근위 신호 전달 분자를 탈인산화할 수 있다. CD45는 막 근위 도메인의 고유 촉매 활성을 갖는, 고도로 글리코실화된 세포 외 도메인 및 세포 내 탠덤 포스파타제 도메인으로 이루어진 구성적(constitutiv) 활성 유형-I 막 포스파타제이다. 막 근위 세포 외 영역은 피브로넥틴 유형 III 도메인과 시스테인-풍부 도메인 및 고도로 글리코실화된 원위 영역으로 이루어져 있다. CD45 유전자에는 여러 개의 엑손이 있고 4(A), 5(B), 6(C) 엑손의 교대 스플라이싱은 다양한 길이의 전사체(transcript)를 생성한다. 인간 CD45는 교대 엑손 사용의 결과일 수 있으며 ABC, AB, BC, B 및 O 이소형을 생성할 수 있다. 3개의 엑손(A, B, 및 C)이 모두 빠진 가장 짧은 생성물을 CD45RO라고 하는 반면, 이러한 모든 엑손을 함유하는 가장 긴 생성물은 CD45RABC라고 한다. 상이한 이소형은 다양한 림프구에서 발달 및 활성화 마커로서 사용된다. 모든 이소형 중에서, CD45RO는 표적화되는 보존된 도메인이다.
CD148은 고도로 글리코실화된 거대 피브로넥틴 세포 외 도메인 및 세포 내 촉매 도메인을 갖는 수용체 티로신 포스파타제이다. 조혈 계통(hematopoietic lineage)과 함께, CD148은 혈관 및 관 내피 세포에서도 발현되어 세포 증식 및 형질전환을 음성적으로 조절한다. CD148의 손실은 암 세포주에서 관찰되었으며 재발현은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 성장을 억제시켰다. CD148은 VEGFR, EGFR, HGFR 및 FGFR을 포함하는 다수의 성장 인자 수용체와 p85, PLCγ1, 및 ERK1/2와 같은 기타 주요 다운스트림 신호전달 분자를 탈인산화한다.
CD43은 줄기 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, NK 세포 및 혈소판을 포함하는 조혈 세포 상에서 발현되는 거대 세포 외 도메인 및 소형 구형 세포 내 도메인을 갖는 고도로 글리코실화된 뮤신 유형 단백질이다. CD43 세포 외 도메인은 E-셀렉틴(E-selectin), 갈렉틴-1(galectin-1) 및 갈렉틴-3, siglec-1, M-피콜린(M-ficolin), 인테그린, 세포 표면 뉴클레올린(necleolin), 및 ICAM-1(세포간 부착 분자 유형 1)과의 상호작용을 통해 부착을 촉진한다. 보존된 세포 내 도메인이 에즈린(ezrin), 라딕신(radixin), 및 모에신(moesin)(ERM) 단백질에 대한 결합을 통해 세포골격에 대한 연결을 매개하는 신호 전달에 관여하는 반면, CD43은 SH3 결합 컨센서스와 유사한 프롤린-풍부 서열 및 핵 국소화 신호(NLS: nuclear localization signal)를 가지고 있으며, 이는 CD43의 핵 국소화를 설명한다.
B 세포 수용체(BCR: B Cell Receptor)는 3개의 아미노산의 짧은 세포 내 도메인을 갖는 막 결합된 면역글로불린이다. BCR은 2개의 동일한 중쇄와 2개의 경쇄로 구성되어 있다. 세포 외 도메인은 항원을 특이적으로 인식하고 결합하는 능력이 있다. BCR은 Igα(알파) 및 Igβ(베타) 사슬을 함유하는 두 개의 관련 ITAM에 의해 보상되는 세포 내 신호전달이 결여되어 있다. 항원에 성공적으로 결합한 후, BCR은 신호를 전달하여 B 세포의 활성화 및 성숙을 유도한다. 클래스 전환 후, BCR은 막 결합에서 방출된 형태로 전환된 다음 항체라고 지칭된다.
면역 시냅스는 표적 세포와 림프구 사이의 계면이며 활성화 및 조절 분자의 축적으로 인해 초분자 활성화 클러스터(SMAC: Supramolecular Activation Cluster)라고도 지칭된다(도 1a 내지 1e, 좌측). 면역 시냅스가 형성되기 전에, 분자는 확률적으로 분포되어 있다(도 1a, 좌측). TCR이 표적 MHCp 복합체와 결찰되면(도 1b, 좌측), LCK는 유지되는 반면 CD45는 주변으로 동원되거나 밀려난다(도 1c, 좌측). 결과적으로 LCK가 활성화된다. 최종적으로, CD45가 주변부로 밀려나면서, 공수용체(coreceptor)가 결찰되어 성숙한 시냅스 형성이 발생한다(도 1d, 좌측). 이러한 계면 또는 SMAC는 면역 세포 인식에 관여하는 분자의 동심원으로 구성된다. 최내측의 중앙 SMAC(cSMAC: central Supramolecular Activation Cluster)는 TCR/CD3/MHCp, CD28/CD80, SRC 계열 키나제/키나제들 및 PKCθ로 이루어져 있다. cSMAC 외부에는 LFA-1, ICAM-1, 및 탈린(Talin)의 부착 고리로 이루어진 주변 초분자 활성화 클러스터(pSMAC)가 있으며, 그 뒤에 CD45, CD43, 및 CD148을 포함한 당단백질로 이루어진 원위 SMAC(dSMAC)라고 하는 최외측 원이 있다.
본 시스템에서, 본 발명자들은 이식 세포와 T 세포 또는 NK 세포와 같은 세포독성 세포 사이의 세포 계면 중간에 CD45와 같은 부피가 큰 단백질을 억류하여 면역 시냅스의 형성 및 구조의 순서를 파괴한다(도 1a 내지 e, 우측; 도 2a 내지 2d). 이것은 생리학적 SMAC의 형성을 방지할 뿐만 아니라(이식 세포-T 세포 상호작용의 경우) 또한 신호 전달 경로의 지속적인 탈인산화를 초래한다. 이는 또한 TCR/CD3/MHCp 등의 파괴를 초래하며 심지어 세포가 TCR/CD3/MHCp와 결합할 만큼 충분히 가까이 도달하지 못할 수도 있다.
CD148 및 CD43은 CD45와 동일한 방식으로 사용될 수 있지만, 덜 두드러진 방식이다. 특정 실시형태에서, CD45, CD148, 및/또는 CD43은 단독으로 또는 다른 분자와 조합하여 고정될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 세포독성 세포와 기능적 면역학적 시냅스를 형성함으로써 세포독성을 예방하는, CD45, CD148, 또는 CD43의 능력을 조절하도록 구성된 하나 이상의 분자 또는 세포를 포함하는 치료제를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료제는 단백질, 압타머, 펩티드 핵산(PNA), 나노입자, 또는 하나 이상의 분자를 발현하거나 분비하는 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 단백질, 바람직하게는 항체를 포함하는 단백질, 보다 바람직하게는 단일 사슬 항체 또는 VHH 나노바디를 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 나노입자, 바람직하게는 지질 나노입자 (LNP), 덴드리머, 또는 리보핵산단백질(RNP: ribonucleoprotein)을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 세포 외 소포체(extracellular vesicle), 바람직하게는 엑소좀(exosome) 또는 미세소포체(microvesicle)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 세포, 바람직하게는 진핵 세포, 보다 바람직하게는 조류 세포(avian cell) 또는 포유류 세포, 예컨대, 쥐(뮤린), 돼지(porcine), 소(bovine), 개(canine), 고양이(feline), 또는 양(ovine) 세포, 가장 바람직하게는 인간 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 조혈 세포, 줄기 세포, 림프 세포, 골수 세포, 적혈구, 또는 혈소판을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 하나 이상의 부형제 또는 첨가제, 바람직하게는 하나 이상의 충전제, 증량제, 희석제, 습윤제, 용매, 유화제, 보존제, 흡수 증진제, 지속-방출 매트릭스, 염, 완충제, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제(hardener), 유착제(setting agent), 현탁제, 계면활성제, 담체, 안정화제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 경구, 진피, 장내, 또는 비경구 투여용일 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 주입(예컨대, 병든 조직으로 직접 주입 또는 전신 주입), 패치 또는 기타 경피 전달 장치, 또는 세척(lavage)을 통해 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 바이러스 또는 박테리아 기원의 성분, 바람직하게는 ULL 또는 E3/49k, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 예컨대 ULL 단백질 또는 이의 단편을 포함하지 않거나 E3/49k 단백질, 또는 이의 단편을 포함하지 않는 바이러스 또는 박테리아 기원의 성분을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224, 또는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224와 적어도 80% 동일성을 갖는 단백질을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 세포 표면 상에 발현된 하나 이상의 분자를 갖는 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 세포 표면 상에 발현된 하나 이상의 분자는 발현된 막관통 단백질을 포함하며 세포는 이식 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, 막관통 단백질은 CD45, CD148, 또는 CD43에 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제의 CD45, CD148, 또는 CD43은 세포독성 세포, 바람직하게는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 표면 상에 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 막관통 단백질은 세포독성 세포 표면의 발달 중인 면역학적 시냅스에서 CD45, CD148, 또는 CD43을 보유할 수 있으므로, 기능적 면역학적 시냅스 형성을 파괴할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포독성 세포-유도된 용균을 방지할 수 있는 단백질 복합체를 포함하며, 이러한 단백질 복합체는 다음을 포함한다: SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224, 또는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224와 적어도 80% 동일성을 갖는 단백질을 포함하는 인게이저; 및 T 세포 또는 NK 세포의 표면 상에 발현된 CD45, CD148, 또는 CD43 단백질.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 기능적 면역학적 시냅스 파괴용 조성물의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: 제1 세포의 표면 상에 하나 이상의 분자를 발현시키는 단계로서, 상기 하나 이상의 분자는 불완전한 면역학적 시냅스에서 제2 세포의 표면 상에 CD45, CD148, 또는 CD43을 보유하도록 구성되어, 이에 의해 제1 세포와 제2 세포 사이의 기능적 면역학적 시냅스 형성을 파괴하거나 억제하는 단계.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, NK-매개 용균으로부터 탈출을 촉진하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 MICA, MICB, 및/또는 ULBP에 대한 NKG2D 결합의 억제 또는 파괴를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 다음으로부터 선택되는 NK 세포 수용체의 활성화의 파괴를 포함할 수 있다: 인간 살해 면역글로불린-유사 수용체(KIR: Killer Immunoglobulin-like Receptor) 패밀리의 구성원, CD94-NKG2C/E/H 이종이량체 수용체, NKG2D, 천연 세포독성 수용체 예컨대 NKp30, NKp44, 및 NKp46, 넥틴/넥틴-유사 결합 수용체 DNAM-1/CD226 및 CRTAM, 이의 활성화를 조절하는 자연 살해(NK) 세포에 의해 발현되는 수용체, SLAM 패밀리 수용체(2B4/CD244, CRACC/SLAMF7, 및 NTB-A/SLAMF6 포함), 그뿐만 아니라 Fc 감마 RIIIA/CD16a, CD27, CD100/세마포린 4D, 및 CD160. 일 실시형태에서, 대상체는 다음의 상태 중 하나 이상을 갖거나 앓을 위험이 있을 수 있다: 자가면역 질환, 혈액암, 림프종 및 백혈병 포함; 골수 부전 증후군, 빈혈 및 혈구감소증 포함; 유전성 면역 장애, WAS 및 SCID 포함; 혈색소이상증, 겸상 세포 질환(SCD: sickle cell disease) 및 지중해빈혈 포함; 신경학적 장애, 시신경 척수염 포함; 및 이식 대 숙주 질환.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, T 세포-매개 용균으로부터의 탈출을 촉진하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 MHC 펩티드에 대한 세포 수용체 결합의 억제 또는 파괴를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 건선 및 백반증 중 하나 이상을 갖거나 앓을 위험이 있을 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 기능적 면역학적 시냅스의 형성을 방해하기 위해 CD45를 발현하는 세포 표면 상에 CD45를 위치학적으로 고정(positionally detaining)하는 방법을 포함하며, 이는 다음의 단계를 포함한다: CD45를 발현하는 세포를 CD45의 세포 외 도메인의 막-근위 영역에 대한 친화도를 갖는 제제로 처리하여 기능적 면역학적 시냅스의 형성에 필요한 세포의 표면 상에 발현된 다른 막 단백질에 대해 CD45를 위치학적으로 고정하는 단계.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 이의 표면에 인게이저를 포함하고 하나 이상의 숙주 세포독성 세포와의 시냅스 형성을 피하도록 구성된 비자가(nonautologous) 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, 숙주 세포독성 세포는 자연 살해 세포, T 세포, 또는 대식세포이다. 일 실시형태에서, 세포독성 세포는 T 세포, 바람직하게는 감마-델타 T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 점막 관련 불변 T 세포이다. 일 실시형태에서, 비자가 세포는 유전적 변형이 없다. 일 실시형태에서, 비자가 세포는 인게이저로 처리될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 이식용 이종이식(xenogenic) 세포를 생산하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 이식될 이종이식 세포를 상기 치료제로 보호하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료제는 이종이식 세포의 이식 전에, 또는 이종이식 세포와 동시에 숙주에 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 이식용 이종이식 세포의 표면에 결합될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 세포일 수 있으며 세포는 이의 표면 상에 또는 세포 외 소포체에서 인게이저를 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 고형 장기 또는 오가노이드(organoid) 이식의 거부를 예방하는 방법을 포함하며, 이는 다음의 단계를 포함한다: 세포독성 세포가 고형 장기 또는 오가노이드 이식의 세포에 결합하는 것을 예방하거나 억제하기 위한 유전자로 고형 장기 또는 오가노이드의 세포를 형질도입하거나 형질감염하는 단계. 일 실시형태에서, 유전자는 인게이저를 코딩할 수 있고 인게이저는 세포독성 세포에 대한 고형 장기 또는 오가노이드에 노출 시 기능적 면역학적 시냅스 형상을 억제하는데 효과적인 양 또는 밀도로 발현될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 막-결합 인게이저를 포함하는 조혈 줄기 세포를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함할 수 있는 재조합 단백질을 포함한다: (i) 신호 펩티드, (ii) 항체 중쇄, (iii) 제1 링커, (iv) 항체의 경쇄, (v) 선택적으로, 제2 링커, (vi) 줄기(stalk), (vii) 막관통 영역, 및 (viii) 선택적으로, 세포 내 영역. 일 실시형태에서, 재조합 단백질은 경쇄를 줄기에 연결하는 제2 링커를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 재조합 단백질은 단일 사슬 항체, 바람직하게는 CD45, CD148, 또는 CD43에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 항체일 수 있다. 일 실시형태에서, 각각의 (i) 내지 (vii)가 존재할 수 있고, 단백질의 아미노 말단에서 카복실 말단까지 순서대로 연결될 수 있다. 일 실시형태에서, 신호 펩티드는 IL2 신호 펩티드일 수 있고; 제1 링커는 SGGGG 모티프를 포함할 수 있고/있거나 길이가 5 내지 60, 바람직하게는 10 내지 50, 보다 바람직하게는 20 내지 45개 아미노산으로 다양할 수 있고; 제2 링커는 존재하는 경우, 길이가 5 내지 60, 바람직하게는 5 내지 40, 보다 바람직하게는 7 내지 15개 아미노산으로 다양할 수 있고; 줄기는 길이가 적어도 8개 내지 200개 이하의 아미노산일 수 있고, 막관통 영역은 CD34, CD45, CD28, 및/또는 Cd8a로부터 유도될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 인게이저 및 외인성 자살 유전자(exogenous suicide gene)를 포함하는 세포를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 막-결합된 CD45, CD148, 및/또는 CD43을 발현하는 제1 세포독성 세포를 포함하며, 상기 세포는 막-결합된 CD45, CD148, 및/또는 CD43을 발현하는 제2 세포독성 세포 사이의 기능적 면역학적 시냅스 형성을 방지하기 위해 처리될 수 있다. 일 실시형태에서, 세포독성 세포는 자연 살해 세포, T 세포, 또는 대식세포일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포독성 세포의 결합을 방지하도록 처리된 이식편(graft)을 포함하며, 여기서 상기 처리는 이식편을 상기 치료제에 노출시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 인게이저를 코딩하는 mRNA 또는 DNA를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여, 염증을 제어하기 위한 기능적 면역학적 시냅스 형성을 조절하는 단계를 포함하는 염증 제어 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 기능적 면역학적 시냅스 형성은 억제되어 염증이 감소될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 이식에 대한 세포독성 세포 반응을 감소시키기 위한 인게이저의 용도를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 용도는 HLA-I 및/또는 HLA-II 녹아웃 또는 녹다운의 부재 하에 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 용도는 HLA-1 및/또는 HLA-II 녹아웃 또는 녹다운의 조합으로 수행될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 표면-결합된 인게이저 및 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)를 포함하는 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, CAR은 a-CD38CAR(SEQ ID NO: 218) 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, CAR은 a-CD19CAR(SEQ ID NO: 216) 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 표면 상에 구성된 막관통 도메인을 포함하는 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 CD 45, CD43, 또는 CD148에 대한 막 결합된 항체, 나노바디, 또는 단일 사슬을 포함하는 인게이저를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저를 코딩하는 DNA를 포함하는 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저를 생성하기 위한 벡터 또는 플라스미드를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 CD45, CD148, 또는 CD43에 대한 막 결합된 항체, 나노바디, 또는 단일 사슬을 코딩하는 벡터 또는 플라스미드를 포함한다.
도 1a 내지 1e는 성숙한 면역 시냅스를 유도하는 초분자 활성화 클러스터(SMAC)의 형성 단계를 보여주는 스냅샷의 도면이다.
도 2a는 숙주 T 세포와 이식 세포 사이의 면역 시냅스를 도시하는 도면이다. 숙주 TCR과 공여자 MHC-펩티드 복합체와의 결합은 이식편의 사멸을 초래한다.
도 2b는 숙주 T 세포와 시냅스의 중간에 CD45를 유지하는 신규한 인게이저를 발현하는 이식 세포 사이의 상호작용을 도시하는 도면이다. 이는 이식편을 사멸시키지 않고 기능적 면역학적 시냅스 형성의 결여를 초래한다.
도 2c는 숙주 NK 세포와 이식 세포 사이의 면역 시냅스를 도시하는 도면이다. 숙주 활성화 수용체와 수용자 리간드의 결합은 이식편의 사멸을 초래한다.
도 2d는 숙주 NK 세포와 시냅스의 중간에 CD45를 유지하는 신규한 인게이저를 발현하는 이식 세포 사이의 상호작용을 도시하는 도면이다. 이는 이식편을 사멸시키지 않고 기능적 면역학적 시냅스 형성의 결여를 초래한다.
도 3은 플라스미드 LeGO-iG2-UL11의 맵이다.
도 4는 플라스미드 LeGO-iG2-E3.49k의 맵이다.
도 5는 플라스미드 LeGO-iG2-A-CD45-SC의 맵이다.
도 6은 안정한 세포주의 생성을 도시하는 도면이다.
도 7은 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 막대 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 PBMC과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. 이펙터:표적(E:T) 비율은 막대 그룹 아래에 표시되어 있다.
도 8은 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 막대 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 NK92 세포와 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. E:T 비율은 막대 그룹 아래에 표시되어 있다.
도 9는 PBMC 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 K562 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 PBMC과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 10은 NK92 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 K562 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 NK92과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 11은 T 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 RPMI88226 세포에서 세포 용균 억제에 관한 예측 데이터를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 나타낸다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 12는 CD8+ T 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 CD34 분화된 T-유사 세포에서 세포 용균의 억제에 관한 데이터를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 나타낸다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 13은 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-(M)-VHH1의 맵이다.
도 14는 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-(M)-VHH2의 맵이다.
도 15는 플라스미드 LeGO- iG2-E3.49K.R1의 맵이다.
도 16은 플라스미드 LeGO-iG2-E3.49K.R3의 맵이다.
도 17은 플라스미드 LeGO-iG2-mVHH1-E3TM의 맵이다.
도 18은 플라스미드 LeGO-iG2-mVHH2-E3TM의 맵이다.
도 19는 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD19CAR의 맵이다.
도 20은 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD38CAR의 맵이다.
도 21은 E3.49K(SEQ ID NO: 3)의 도식적 표현이다.
도 22는 E3.49K.R1(SEQ ID NO: 66)의 도식적 표현이다.
도 23은 E3.49K.R3(SEQ ID NO: 68)의 도식적 표현이다.
도 24는 a-CD45-sc(SEQ ID NO: 5)의 도식적 표현이다.
도 25는 m-VHH1-E3-TM(SEQ ID NO: 220)의 도식적 표현이다.
도 26은 m-VHH2-E3-TM(SEQ ID NO: 222)의 도식적 표현이다.
도 27은 UL11(SEQ ID NO: 1)의 도식적 표현이다.
도 28은 a-CD38CAR(SEQ ID NO: 218)의 도식적 표현이다.
도 29는 a-CD19CAR(SEQ ID NO: 216)의 도식적 표현이다.
도 30은 a-CD45-sc를 발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 31은 a-CD45-sc를 발현하는 TALL-104 세포에 의한 표적 세포의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 32는 생체 내 실험을 위해 따랐던 실험의 흐름도이다.
도 33은 PBMC 및 다라투무맙(Daratumumab)으로 처리된, 루시퍼라제 및 CD45 인게이저로 형질도입된 RPMI-8226 세포의 IVIS 이미지의 세부 도면이다. 동일한 용량의 RPMI8226 세포가 투여되더라도 도 34에 비해 더 높은 종양 부담이 관찰된다.
도 34는 PBMC 및 다라투무맙으로 처리된, 루시퍼라제로 형질도입된(CD45 인게이저로는 형질도입되지 않음) RPMI-8226 세포의 IVIS 이미지의 세부 도면이다. 통제된 최소 잔류 질병이 관찰된다.
도 35는 PBMC 노출 후 K562 세포에 대한 a-CD45-sc의 효능을 나타내는 선 그래프이다. 도 35는 K562 종양 보유 마우스 대 CD45 인게이저와 함께한 K562에 대한 IVIS 이미지화 분석을 나타낸다. 묘사된 모든 마우스는 PBMC를 받았다. 각각의 선은 하나의 마우스를 나타낸다.
도 36은 허셉틴(Herceptin)으로 처리되고 PBMC에 노출 후 SKOV3 세포에 대한 a-CD45-sc의 효과를 나타내는 선 그래프이다. 도 36은 SKOV3 종양 보유 마우스 대 CD45 인게이저와 함께한 SKOV3에 대한 IVIS 이미지화 분석을 나타낸다. 묘사된 모든 마우스는 PBMC만을 받은 대조군을 제외하고, PBMC 및 트라스투주맙(Trastuzumab)을 받았다. 각각의 선은 하나의 마우스를 나타낸다.
도 37은 EV에 로딩되는 mRNA의 개략도이다.
도 38은 치료용 EV 주입 후 관절염 점수를 나타내는 선 그래프이다. 점수가 더 높을 수록 더 공격적이다. 각각의 사지(limb)를 증가하는 홍반(erythema) 및 부종(swelling)의 수준을 기준으로 0 내지 4까지의 척도를 사용하여 점수를 매겼다.
도 39a 및 39b는 치료용 EV 주입 후 관절염 모델에서 TNFa(pg/100 μg 단백질) 및 IL1b(pg/100 μg 단백질) 분비를 나타내는 막대 그래프이다.
도 40은 EV 생산/단리 및 치료용 EV의 정제를 나타내는 개략적인 흐름도이다.
도 41은 51Cr 방출 분석에 의해 평가된 바와 같은 a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(RPMI8226)의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 42는 51Cr 방출 분석에 의해 평가된 바와 같은 a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(CD38KO RPMI8226)의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 43은 a-CD45-sc 및 a-CD19CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(Raji 및 Jurkat)의 탈과립을 나타내는 막대 차트이다.
도 44는 표적 세포(a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92가 있는 K562의 살아있는 세포 영상화 공동 배양물이다. 죽은 세포는 밝게 나타난다. 이펙터 세포는 어둡게 나타난다. 이는 도 42 및 도 43에 나타낸 것을 현미경으로 표현한 것이다.
도 2a는 숙주 T 세포와 이식 세포 사이의 면역 시냅스를 도시하는 도면이다. 숙주 TCR과 공여자 MHC-펩티드 복합체와의 결합은 이식편의 사멸을 초래한다.
도 2b는 숙주 T 세포와 시냅스의 중간에 CD45를 유지하는 신규한 인게이저를 발현하는 이식 세포 사이의 상호작용을 도시하는 도면이다. 이는 이식편을 사멸시키지 않고 기능적 면역학적 시냅스 형성의 결여를 초래한다.
도 2c는 숙주 NK 세포와 이식 세포 사이의 면역 시냅스를 도시하는 도면이다. 숙주 활성화 수용체와 수용자 리간드의 결합은 이식편의 사멸을 초래한다.
도 2d는 숙주 NK 세포와 시냅스의 중간에 CD45를 유지하는 신규한 인게이저를 발현하는 이식 세포 사이의 상호작용을 도시하는 도면이다. 이는 이식편을 사멸시키지 않고 기능적 면역학적 시냅스 형성의 결여를 초래한다.
도 3은 플라스미드 LeGO-iG2-UL11의 맵이다.
도 4는 플라스미드 LeGO-iG2-E3.49k의 맵이다.
도 5는 플라스미드 LeGO-iG2-A-CD45-SC의 맵이다.
도 6은 안정한 세포주의 생성을 도시하는 도면이다.
도 7은 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 막대 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 PBMC과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. 이펙터:표적(E:T) 비율은 막대 그룹 아래에 표시되어 있다.
도 8은 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 막대 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 NK92 세포와 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. E:T 비율은 막대 그룹 아래에 표시되어 있다.
도 9는 PBMC 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 K562 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 PBMC과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다. x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 10은 NK92 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 K562 세포에서 세포 용균의 억제를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 NK92과 함께 인큐베이션된 K562 세포에서 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 보여준다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 11은 T 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 RPMI88226 세포에서 세포 용균 억제에 관한 예측 데이터를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 나타낸다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 12는 CD8+ T 세포에 노출되었을 때 a-CD45-sc, E3.49K 또는 UL11로 형질전환된 CD34 분화된 T-유사 세포에서 세포 용균의 억제에 관한 데이터를 나타내는 선 그래프이다(대조군은 형질전환되지 않음). y-축은 특이적 용균 51Cr 방출 퍼센트를 나타낸다; x-축은 E:T 비율을 나타낸다.
도 13은 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-(M)-VHH1의 맵이다.
도 14는 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-(M)-VHH2의 맵이다.
도 15는 플라스미드 LeGO- iG2-E3.49K.R1의 맵이다.
도 16은 플라스미드 LeGO-iG2-E3.49K.R3의 맵이다.
도 17은 플라스미드 LeGO-iG2-mVHH1-E3TM의 맵이다.
도 18은 플라스미드 LeGO-iG2-mVHH2-E3TM의 맵이다.
도 19는 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD19CAR의 맵이다.
도 20은 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD38CAR의 맵이다.
도 21은 E3.49K(SEQ ID NO: 3)의 도식적 표현이다.
도 22는 E3.49K.R1(SEQ ID NO: 66)의 도식적 표현이다.
도 23은 E3.49K.R3(SEQ ID NO: 68)의 도식적 표현이다.
도 24는 a-CD45-sc(SEQ ID NO: 5)의 도식적 표현이다.
도 25는 m-VHH1-E3-TM(SEQ ID NO: 220)의 도식적 표현이다.
도 26은 m-VHH2-E3-TM(SEQ ID NO: 222)의 도식적 표현이다.
도 27은 UL11(SEQ ID NO: 1)의 도식적 표현이다.
도 28은 a-CD38CAR(SEQ ID NO: 218)의 도식적 표현이다.
도 29는 a-CD19CAR(SEQ ID NO: 216)의 도식적 표현이다.
도 30은 a-CD45-sc를 발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 31은 a-CD45-sc를 발현하는 TALL-104 세포에 의한 표적 세포의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 32는 생체 내 실험을 위해 따랐던 실험의 흐름도이다.
도 33은 PBMC 및 다라투무맙(Daratumumab)으로 처리된, 루시퍼라제 및 CD45 인게이저로 형질도입된 RPMI-8226 세포의 IVIS 이미지의 세부 도면이다. 동일한 용량의 RPMI8226 세포가 투여되더라도 도 34에 비해 더 높은 종양 부담이 관찰된다.
도 34는 PBMC 및 다라투무맙으로 처리된, 루시퍼라제로 형질도입된(CD45 인게이저로는 형질도입되지 않음) RPMI-8226 세포의 IVIS 이미지의 세부 도면이다. 통제된 최소 잔류 질병이 관찰된다.
도 35는 PBMC 노출 후 K562 세포에 대한 a-CD45-sc의 효능을 나타내는 선 그래프이다. 도 35는 K562 종양 보유 마우스 대 CD45 인게이저와 함께한 K562에 대한 IVIS 이미지화 분석을 나타낸다. 묘사된 모든 마우스는 PBMC를 받았다. 각각의 선은 하나의 마우스를 나타낸다.
도 36은 허셉틴(Herceptin)으로 처리되고 PBMC에 노출 후 SKOV3 세포에 대한 a-CD45-sc의 효과를 나타내는 선 그래프이다. 도 36은 SKOV3 종양 보유 마우스 대 CD45 인게이저와 함께한 SKOV3에 대한 IVIS 이미지화 분석을 나타낸다. 묘사된 모든 마우스는 PBMC만을 받은 대조군을 제외하고, PBMC 및 트라스투주맙(Trastuzumab)을 받았다. 각각의 선은 하나의 마우스를 나타낸다.
도 37은 EV에 로딩되는 mRNA의 개략도이다.
도 38은 치료용 EV 주입 후 관절염 점수를 나타내는 선 그래프이다. 점수가 더 높을 수록 더 공격적이다. 각각의 사지(limb)를 증가하는 홍반(erythema) 및 부종(swelling)의 수준을 기준으로 0 내지 4까지의 척도를 사용하여 점수를 매겼다.
도 39a 및 39b는 치료용 EV 주입 후 관절염 모델에서 TNFa(pg/100 μg 단백질) 및 IL1b(pg/100 μg 단백질) 분비를 나타내는 막대 그래프이다.
도 40은 EV 생산/단리 및 치료용 EV의 정제를 나타내는 개략적인 흐름도이다.
도 41은 51Cr 방출 분석에 의해 평가된 바와 같은 a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(RPMI8226)의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 42는 51Cr 방출 분석에 의해 평가된 바와 같은 a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(CD38KO RPMI8226)의 세포 용균을 나타내는 선 그래프이다.
도 43은 a-CD45-sc 및 a-CD19CAR을 동시-발현하는 NK92 세포에 의한 표적 세포(Raji 및 Jurkat)의 탈과립을 나타내는 막대 차트이다.
도 44는 표적 세포(a-CD45-sc 및 a-CD38CAR을 동시-발현하는 NK92가 있는 K562의 살아있는 세포 영상화 공동 배양물이다. 죽은 세포는 밝게 나타난다. 이펙터 세포는 어둡게 나타난다. 이는 도 42 및 도 43에 나타낸 것을 현미경으로 표현한 것이다.
도입
배아 줄기 세포(ESC: embryonic stem cell)와 같은 만능 줄기 세포의 분화 가능성으로 인해 이식을 위한 어떤 형태의 세포도 무제한으로 공급할 수 있게 되었다. ESC는 손상된 조직이 수리 또는 교체되어야 하는 파킨슨병, 당뇨병, 심혈관 질환 등에 대해 "기성(off the shelf)" 세포 요법을 제공할 것으로 예상되었다. 그러나 면역 거부는 이러한 기회의 사용을 크게 제한하였다. 유도 만능 줄기 세포(iPSC: Induced Pluripotent Stem Cell)는 환자로부터 만능 세포를 생성한 다음 필요한 세포 유형으로 분화하는 해결책을 제공하였다. IPSC 생성, 유전자-수선 및 분화, 개별 환자에 대한 치료 및 안전성 검증은 편의성과 비용 측면에서 적절하지 않다. 세포 치료제 분야의 아킬레스건으로 남아있는 면역-거부에도 불구하고, 중간엽 줄기 세포, CAR-T 세포, 성체 줄기 세포의 형태로 눈에 띄는 발전이 이루어졌다. 동종이식편(allograft)의 생체 내 지속성을 위한 면역 거부를 방지하기 위한 많은 전략이 개발되어 왔다.
지속적인 사이클로스포린 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 사용한 면역억제는 장기 이식 및 자가면역 치료의 유일한 선택사항이었다. 또한, 사이클로포스파미드 및 플루다라빈(fludarabine) 치료 요법의 사용은 공여자 림프구 주입, 키메라 항원 수용체 변형된 T 세포 요법뿐만 아니라 다른 유전적으로 변형된 세포 주입과 관련하여 공여자 세포가 약 2주 동안 유지될 수 있는 환경을 만들기 위해 일시적인 숙주 림프고갈에 활용되어 왔다. 이는 또한 유전자 치료 벡터의 확장된 생체 내 발현을 위한 대체 의학에서 사용된다. 세포 이식에서, 동종이식편의 숙주 T 세포 매개 거부를 방지하기 위해, 공여자 세포 HLA는 가능한 숙주 CD8+ T 세포(HLA 클래스 I 녹아웃) 및 CD4+ T 세포(HLA 클래스 II 녹아웃) 매개 면역 회피 전략으로서 녹아웃되었다. 동시에, NK 세포 매개 세포독성을 방지하기 위해 비-고전적인 HLA 발현을 이들 세포 상에서 강제하였다. 유사하게, CTLA4Ig는 T 세포 CD28 공수용체 결찰을 방지하기 위해 사용되었고, 따라서 공여자 세포 및 CD40 mAb에 대한 면역 반응은 APC 및 B 세포 기능을 약화시키기 위해 사용되었다. 일부 연구에서는 면역 반응을 방지하기 위해 세포 내 신호전달 및 항원 처리로 재지시된 바이러스 단백질을 이용하였다. 예를 들어, HSV의 세포질 단백질인 ICP4는 펩티드의 소포체(ER: endoplasmic reticulum)로의 TAP 매개된 수송을 억제하는 반면 HCMV 단백질 US11/2는 MHC-I의 분해를 유도하고, US3은 ER에서 MHC-1을 유지하고, US6은 TAP를 차단한다.
본 발명자들은 T 세포 및 NK 세포의 조절 단백질과의 직접적인 세포 외, 세포 간 트랜스 상호작용을 표적으로 하는 바이러스에 의해 사용되는 면역 회피 방법을 이용하는 것을 목표로 한다. UL11은 RL11 단백질 패밀리의 구성원이며 CMV 감염된 세포의 표면에서 발현되고 백혈구 상의 CD45에 결합한다(도 3, 27). 단백질 티로신 포스파타제인 CD45는 T 세포 항원 수용체(TCR) 신호 전달의 핵심 조절자이다. CD45는 C-말단 억제 인산화를 제거하여 SRC 계열 키나제를 활성화한다. 활성화된 SRC 계열 키나제는 CD3-TCR 복합체에서 ITAM을 인산화하고 신호를 전파하며; 따라서 T 세포를 활성화한다. CD45 억제는 TCR 매개된 신호 전달을 차단하고 인간에서 중증 복합 면역결핍(SCID)을 초래한다. UL11은 CD45에 결합하고 하류 신호 전달을 차단하며, 따라서 T 세포의 활성화와 발달을 모두를 차단한다.
인간 아데노바이러스의 E3 전사 단위는 면역적격성(immunocompetent) 개체에서 지속적인 무증상 감염을 가능하게 하는 면역조절 기능을 가진 단백질을 포함한다(도 4, 도 21). 아데노바이러스(Ad) 종-D의 E3.49K는 감염된 세포에만 영향을 미치는 다른 아데노바이러스 종의 E3와 달리, 감염되지 않은 세포에 작용하기 때문에 독특하다. E3.49K는 고도로 글리코실화된 유형-I 단백질로 절단 후 세포 외 49 kDa 분자를 방출한다. E3.49K는 MHC-I가 결여된 표적 세포의 NK 세포 매개 용균 및 T 세포의 TCR 복합체 매개된 활성화/발달 둘 다를 억제하는 것으로 나타났다. 본 설계는 개별 단백질과 E3.49K의 세포 외 49K에 연결된 UL11 단백질이 있는 키메라 단백질을 포함한다. 또한, 동일한 목적으로 CD45를 표적으로 하는 세 번째 단일-사슬 항체를 추가하였다. 본 발명자들은 또한 단일 도메인 항체를 시험하고 있다. 본 발명자들은 표적 세포에 이러한 단백질을 발현하고 NK 및 T 세포 매개 용균에 대해 시험하였다.
도 1a(좌측)를 참조하면, 바로 그 초기 TCR 수용체 활성화 과정에서, CD45는 다른 부피가 큰 분자와 함께, 면역 시냅스에서 제외된다. 면역 시냅스는 면역 인식/반응에 관여하는 분자의 상이한 구배를 포함하는 고리로 이루어진다. 최내측 중심에 있는 초분자 활성화 클러스터(cSMAC)는 TCR/CD3/MHCp, CD28/CD80, SRC 계열 키나제/키나제들, PKCθ이다. cSMAC 외부에는 LFA-1, ICAM-1 및 탈린의 부착 고리로 구성된 pSMAC가 있다. CD45, CD148, 및 CD43을 포함한 당단백질은 이러한 고리 외부로 이동된다.
CD148은 고도로 글리코실화된 거대 피브로넥틴 세포 외 도메인 및 세포 내 촉매 도메인이 있는 수용체 티로신 포스파타제이다. 조혈 계통과 함께, CD148은 또한 세포 증식 및 형질전환을 음성적으로 조절하는 혈관 및 관 내피 세포에서 발현된다. CD148의 손실은 암 세포주에서 관찰되었으며 재발현은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 성장을 억제시켰다. CD148은 VEGFR, EGFR, HGFR 및 FGFR을 비롯한 다수의 성장 인자 수용체 및 p85, PLCγ1, 및 ERK1/2와 같은 주요 하류 신호전달 분자를 탈인산화한다
CD43은 줄기 세포, T 림프구, 단핵구, 과립구, NK 세포 및 혈소판을 포함하는 조혈 세포 상에서 발현되는 거대 세포 외 도메인 및 소형 구형 세포 내 도메인을 갖는 고도로 글리코실화된 뮤신 유형 단백질이다. CD43 세포 외 도메인은 E-셀렉틴, 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3, siglec-1, M-피콜린, 인테그린, 세포 표면 뉴클레올린, 및 ICAM-1(세포간 부착 분자 유형 1)과의 상호작용을 통해 부착을 촉진한다. 보존된 세포 내 도메인이 에즈린(ezrin), 라딕신(radixin) 및 모에신(moesin)(ERM) 단백질에 대한 결합을 통해 세포골격에 대한 연결을 매개하는 신호 전달에 관여하는 반면, CD43은 SH3 결합 컨센서스와 유사한 프롤린-풍부 서열 및 핵 국소화 신호(NLS: nuclear localization signal)를 가지고 있으며, 이는 CD43의 핵 국소화를 설명한다.
B 세포 수용체(BCR: B Cell Receptor)는 3개의 아미노산의 짧은 세포 내 도메인을 갖는 막 결합된 면역글로불린이다. BCR은 2개의 동일한 중쇄와 2개의 경쇄로 구성되어 있다. 세포 외 도메인은 항원을 특이적으로 인식하고 결합하는 능력이 있다. BCR은 Igα(알파) 및 Igβ(베타) 사슬을 함유하는 두 개의 관련 ITAM에 의해 보상되는 세포 내 신호전달이 결여되어 있다. 항원에 성공적으로 결합한 후, BCR은 신호를 전달하여 B 세포의 활성화 및 성숙을 유도한다. 클래스 전환 후, BCR은 막 결합에서 방출된 형태로 전환된 다음 항체라고 지칭된다.
도 2a를 참조하면, 상기 도면은 본 발명의 부재 하에 표적 세포 용균을 유도하는 T 세포와 표적 세포 사이의 시냅스 형성을 도시한다. 도 2b에서, 본 발명의 인게이저를 사용하여, 생리학적 시냅스가 방지되고 용균이 일어나지 않는다.
도 2c를 참조하면, 상기 도면은 본 발명의 부재하에 표적 세포 용균을 유도하는 NK 세포와 표적 세포 사이의 시냅스 형성을 도시한다. 도 2d에서, 본 발명의 인게이저를 사용하여, 생리학적 시냅스가 방지되고 용균이 일어나지 않는다.
본 발명의 현재 데이터는 인게이저를 통한 면역 시냅스의 CD45의 강제 체류가 세포독성 세포에 의한 세포 용균을 방지한다는 것을 보여주는 한편(도 7 내지 도 12), CD43 및 CD148 면역 시냅스 체류를 통한 세포독성 세포의 억제도 또한 용균을 방지할 수 있다. 인게이저는 CD45, CD43, 및 CD148 결합을 방해하는데 사용되는 분자일 수 있다. "인게이저"는 CD45, CD43, 또는 CD148에 결합하여 기능적 면역학적 시냅스 형성을 억제하거나 예방할 수 있는 분자 또는 분자 군이다. "기능적 면역학적 시냅스"는 CD45, CD148, 또는 CD43 양성 세포와 비-자가 세포를 포함하는 이식 세포 사이에 형성될 수 있는 면역 시냅스이다. 본 발명자들은 단일 사슬, 단일 도메인, 및 항체를 이펙터로서 사용하였다. 본원에 개시된 교시를 사용하여, 숙련자는 다른 인게이저를 식별할 수 있을 것이다.
인게이저는 CD45, CD43 또는 CD148에 결합하기에 충분한 양으로 존재해야 ㅎ한. 아래에 더 자세히 나와 있는 것처럼, 우리는 외래 세포에 대한 NK 또는 T 세포 반응을 조절하거나 차단할 수 있음을 보여주었다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 비-작용성(non-agonistic)이다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 아미노산 서열의 변이체가 또한 고려된다. 예를 들어, 아미노산 서열은 하나 이상의 개시된 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가질 수 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 예시적인 아미노산 서열은 하나 이상의 개시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열일 수 있다. 일 실시형태에서, 변이체 아미노산 서열은 본원에 귀속되는 기능을 보유한다(예를 들어, CD45, CD43, 또는 CD148에 결합하는 능력 및/또는 기능적 면역학적 시냅스 형성을 예방 또는 억제하는 능력 및/또는 면역 회피를 부여하는 능력 및/또는 세포독성을 예방하는 능력).
일 실시형태에서, 본원에 개시된 핵산 서열의 변이체가 또한 고려된다. 일 실시형태에서, 핵산 서열은 하나 이상의 개시된 핵산 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가질 수 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 예시적인 아미노산 서열은 하나 이상의 개시된 핵산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 핵산 서열일 수 있다. 일 실시형태에서, 변이체 핵산 서열은 본원에 귀속되는 기능을 보유하고/하거나 본원에 개시된 (변이체) 아미노산을 코딩한다.
일 실시형태에서, 인게이저는 예를 들어, SEQ ID NO: 1(UL11), 3(E3.49K), 5(a-CD45-sc), 64(a-CD148-sc), 66(E3.49K.R1), 68(E3.49K.R3), 71(a-CD45(M)-VHH-1), 73(a-CD45(M)-VHH-2), 220(m-VHH1-E3-TM), 223(m-VHH2-E3-TM), 또는 224(a-CD43-sc)의 아미노산 서열에서 1 내지 50개 아미노산이 결실, 치환, 삽입, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, CD45에 대한 결합 활성 및/또는 기능적 면역학적 시냅스 형성 억제 또는 예방 활성을 가질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본원에 개시된 인게이저는 예컨대 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224의 아미노산 서열에서 1 내지 49, 1 내지 48, 1 내지 47, 1 내지 46, 1 내지 45, 1 내지 44 , 1 내지 43, 1 내지 42, 1 내지 41 , 1 내지 40, 1 내지 39, 1 내지 38, 1 내지 37, 1 내지 36, 1 내지 35, 1 내지 34, 1 내지 33, 1 내지 32, 1 내지 31, 1 내지 30, 1 내지 29, 1 내지 28, 1 내지 27, 1 내지 26, 1 내지 25, 1 내지 24, 1 내지 23, 1 내지 22, 1 내지 21, 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 , 또는 1개 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입, 및/또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지고 기능적 면역학적 시냅스 형성의 억제 또는 예방 활성을 갖는 단백질 서열을 포함한다.
본 발명자들은 항체의 경쟁 및 결실 돌연변이체에 대한 분석을 수행하여 인게이저의 결합 부위를 결정한다. 상호작용하는 모티프를 식별하기 위해 면역침전이 사용된다. 상위 후보는 추가 실험을 위해 수집된다.
모든 3개의 CD45 인게이저(E3.49K, UL11, 및 a-CD45-sc)는 CD45의 모든 이소형에 결합하며 이는 피브로넥틴-III 및 시스테인-풍부 도메인을 포함하는 막 근위 영역과의 상호작용을 시사한다. 면역침전 연구는 CD45와 E3.49K, UL11, 또는 항-CD45-sc 사이의 물리적 상호작용을 밝히는 반면 Ab 경쟁 실험 및 결실 돌연변이는 E3.49K, UL11 및 a-CD45-sc가 주로 모든 이소형에 대해 공통적인 CD45의 막 근위 영역과 상호작용한다는 아이디어를 추가로 뒷받침한다.
본 발명은 또한 CD45, CD43, 및 CD148에 대한 압타머의 사용을 고려한다. 압타머는 항체와 유사한, 높은 친화도로 표적 분자에 특이적으로 결합할 수 있는 핵산 또는 단백질 또는 기타 성질의 짧은 가닥이다. 이러한 압타머는 작은 이온, 분자, 세포, 조직, 또는 기관을 표적으로 삼는 능력을 가지고 있다. 이러한 적용은 표적 분자 CD45 및/또는 CD148 및/또는 CD43에 특이적으로 결합할 수 있는 핵산, 단백질 또는 기타 분자로 구성된 압타머를 커버한다. 이러한 압타머는 자연적으로 존재하거나, 새로 합성된다(문헌[Colas P, Cohen B, Jessen T, Grishina I, McCoy J, Brent R. Genetic selection of peptide aptamers that recognize and inhibit cyclin-dependent kinase 2. Nature. 1996;380(6574):548-50]; 및 문헌[Zhang Y, Lai BS, Juhas M. Recent Advances in Aptamer Discovery and Applications. Molecules. 2019;24(5)]).
본원에 설명된 전략은 HLA-I 및 HLA-II 녹아웃 또는 녹다운 전략이 없을 때 활용될 수 있다. 그러나, HLA 클래스-I(예컨대 B2M) 및/또는 HLA 클래스 II(예컨대 CIITA)와 CD45/CD148/CD43 인게이저의 조합이 숙주 세포 세포독성의 상승적 제거를 초래할 수 있다는 것도 또한 고려될 수 있다.
적합한 줄기 세포는 제한 없이 배아 줄기 세포, ES-유사 줄기 세포, 태아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 만능 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포, 다능 줄기 세포, 올리고능 줄기 세포, 단능 줄기 세포 등을 포함한다.
실시예 1. UL11 및 E3.49K로의 조절
본 발명자들은 먼저 UL11 및 E3.49K를 사용하여 면역 시냅스에서 CD45 포함을 조절할 수 있음을 보여주기 시작하였다.
재료 및 방법
uniprot에서 다운로드한 HCMV-M(Merlin 균주; HHV5) 단백질 UL11 서열을 포함하는 벡터를 생성하였다. UL11 서열은 하기 SEQ ID NO: 1로 제시된다.
UL11 https://www.uniprot.org/uniprot/Q6SWB9
인간 세포 발현을 위한 코돈 최적화는 CLC Workbench 8을 사용하여 수행하였다. 유전자를 GeneArt Thermofischer Scientific에서 합성하였다. 유전자를 LegO-iG2-IRES-GFP 플라스미드에 클로닝하고 렌티바이러스 입자를 생성하였다. K562 및 RPMI82261 세포를 바이러스 입자로 형질도입하고 10% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 형질도입된 세포를 확장하고 GFP 발현을 위해 분류하였다. 분류된 세포를 확장하고 사멸 분석 및 탈과립 분석을 수행하였다. 이를 UL11 및 E3.49K 생성 플라스미드 LeGO-iG2-UL11(도 3), LeGO-iG2-E3.49k(도 4), 및 LeGO-iG2-a-CD45-sc(도 5)에 대해 수행하였다. 이들 플라스미드에 삽입된 유전자의 서열은 아래와 같다.
인간 세포 발현에 대해 최적화된 UL11-코돈.
하기 SEQ ID NO: 2는 인간 세포에 대해 최적화된 UL11 코돈이다.
인간 아데노바이러스 D 혈청형 17 단백질 E3.49K를 uniprot에서 다운로드하였다. https://www.uniprot.org/uniprot/Q77N38 E3.49K 서열을 하기 SEQ ID NO: 3에 제시하였다.
E3.49K
인간 세포 발현에 대해 최적화된 E3.49K 코돈
SEQ. ID NO: 4
실시예 2: CD45를 인식하는 단일 사슬(a-CD45-sc)의 생성
실시예 1에 제시된 방법을 사용하여, CD45를 인식하는 단일 사슬을 하기와 같이 설계하여 도 5 및 24에 도시된 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-sc를 수득하였다. 문헌[Lin Y, Pagel JM, Axworthy D, Pantelias A, Hedin N, Press OW. A genetically engineered anti-CD45 single-chain antibody-streptavidin fusion protein for pretargeted radioimmunotherapy of hematologic malignancies. Cancer Res. 2006;66(7):3884-92]. 바람직한 실시형태에서, 인게이저는 도 7 내지 도 12에 도시된 바와 같이 표적 세포 표면 상에 실제로 존재한다.
α-CD45-sc(SEQ ID NO: 5)는 링커 영역을 통해 연결된 줄기 및 막관통 영역과 함께 항-CD45 항체에 대한 단백질이다. SEQ ID NO: 6은 동일한 분자의 DNA 서열이다. 아래 서열에서, 밑줄친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고; 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34 막관통 영역이다.
먼저 단일 사슬(SC) 줄기 및 CD34 막관통 영역과 함께 IL-2 신호 펩티드, VH, 링커, VL, 및 링커를 사용하여 cDNA를 생성하였다. 하기 SEQ ID NO: 6은 플라스미드 LeGO-iG2-a-CD45-sc에 대한 코드이다.
하기 서열에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34 막관통 영역이다.
CD45 단일 사슬의 생성
단일 사슬 항체는 링커에 의해 연결된 경쇄와 중쇄의 융합 단백질이다. CD45 단일 사슬 단백질 번역이 하기 SEQ ID NO: 7에 제시되어 있다. 중쇄는 소문자로 표시되고 경쇄는 대문자로 제시된다. 링커는 밑줄친 대문자이다.
하기 서열에서, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이다.
중쇄는 SEQ ID NO: 8로 코딩된다
경쇄는 SEQ ID NO: 9로 코딩된다.
줄기
줄기는 단일 사슬과 세포 외막 사이의 구조적 영역이다. 이는, 또는 이의 일부는 때때로 힌지(hinge) 또는 스페이서(spacer)로 지칭될 수 있다. 줄기는 세포막 외부의 원하는 위치에 항체 영역을 위치시키는 역할을 한다. 줄기는 바람직하게는 총 길이가 8 내지 200개 아미노산이다. 줄기는 세포막 표면에서 튀어나와야 하지만 접힐 정도로 너무 길어서는 안된다. 이러한 줄기는 단일 사슬 항체에 융합되어 막관통 도메인에 결합한다. 이러한 경우 줄기에 CD8a/CD28 세포외 도메인 융합 구조를 활용하였다.
줄기 영역을 포함하는 CD8a/CD28 세포 외 도메인 융합 작제물은 5'3' 프레임 1 SEQ ID NO: 10에 의해 코딩된다.
SEQ ID NO: 10은 하기 SEQ ID NO: 11의 단백질을 코딩한다.
줄기는 이의 CD8a 영역의 일부로서 하기 SEQ ID NO: 12에서 밑줄친 호모 사피엔스 CD8a 서열을 포함하였다.
상기 밑줄 친 줄기 영역은 하기 SEQ ID NO: 13으로 제시된다:
CD8a
CD8a 뉴클레오티드 서열은 하기 SEQ ID NO: 14로 제시된다. 밑줄 친 영역은 줄기를 코딩한다.
뉴클레오티드 서열(708 nt):
CD8줄기는 하기 제시된 폴리뉴클레오티드 SEQ ID NO: 15로 코딩된다:
CD8a 번역(235 aa):
본 발명자들은 줄기로서 SEQ ID NO: 16의 밑줄친 부분 및 SEQ ID NO: 17로 제시된 막관통을 사용하였다.
본 발명자들은 줄기/힌지를 추가로 완성하기 위해 CD28의 밑줄친 서열을 사용하였다. CD28 단백질은 하기 SEQ ID NO: 18로 코딩된다:
CD28 뉴클레오티드 서열에 대한 cDNA가 SEQ ID NO: 19로서 하기 제시되어 있다:
최종 작제물에서 SEQ ID NO: 19의 밑줄 친 부분은 SEQ ID NO: 20으로 하기에 제시되고 줄기의 일부로서 작용한다.
막관통 영역
막관통 영역은 줄기/단백질을 세포에 고정시키는 역할을 한다. 막관통 영역은 CD34 FASTA로부터 취하였으며, 이의 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 21로 제시되어 있다.
본 발명자들은 SEQ ID NO: 20의 밑줄친 부분으로부터 다음의 서열을 취하여 막관통 LIALVTSGALLAVLGITGYFL(SEQ ID NO: 22)로 사용하였다.
SEQ ID NO: 21의 단백질은 하기 cDNA SEQ ID NO: 23에 의해 코딩된다.
SEQ ID NO: 22의 막관통 단백질에 대한 cDNA는 SEQ ID NO: 23의 밑줄 친 영역에서 취하였고 SEQ ID NO: 24로 하기에 제시된다.
CD34의 막관통 도메인과 마찬가지로, (막 결합된), 다른 단백질의 막관통 영역도 사용할 수 있다. 막관통 도메인이 사용되는 데에는 제한이 없을 것이다. 막관통 도메인을 갖는 다른 단백질의 일반적으로 사용되는 예는 비제한적으로 하기 주어진 CD45, CD28 및 CD8a를 포함한다.
CD45
CD45의 막관통 영역은 아래 단백질 SEQ ID NO: 25에 밑줄이 그어져 있다.
CD45 막관통 도메인
CD45 DNA 서열
CD28
CD28의 막관통 영역은 아래 단백질 SEQ ID NO: 28에 밑줄이 그어져 있다.
CD28 막관통 도메인
CD28 DNA 서열
SEQ ID NO: 30의 밑줄 친 영역은 SEQ ID NO: 29를 코딩하는 막관통 도메인이다.
CD8a
CD8a에 대한 단백질 서열이 SEQ ID NO: 31로 제시되어 있다. CD8a의 막관통 영역은 밑줄이 그어져 있다.
CD8a 막관통 도메인
CD8a DNA 서열
SEQ ID NO: 33의 밑줄 친 영역은 단백질의 막관통 영역을 코딩한다.
신호 펩티드
본 발명자들은 IL-2 인간, SEQ ID NO: 34의 서열을 코딩하는 밑줄 친 신호 펩티드를 사용하였다.
뉴클레오티드 서열(462 nt):
IL-2의 단백질 서열은 SEQ ID NO: 35로 제시되어 있다. 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있다.
https://www.uniprot.org/uniprot/P60568
IL-2 신호 펩티드는 다음과 같다: MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO: 36)
IL-2 신호 펩티드와 유사하게, (분비된 또는 막 결합된) 다른 단백질의 신호 펩티드도 이용될 수 있다. 신호 펩티드가 있는 이러한 단백질의 예는 비제한적으로 하기에 주어진 IFNg, 및 IL2Ra/CD25를 포함한다.
IFNg에 대한 단백질 서열은 SEQ ID NO: 37에 제시되어 있다. 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있다.
IFNg
IFN 감마 신호 펩티드
IFNg DNA 서열. 신호 펩티드 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 39에서 밑줄이 그어져 있다.
IL2Ra/CD25에 대한 단백질 서열은 SEQ ID NO: 40으로 제시되어 있다. 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있다.
CD25 신호 펩티드
IL2Ra DNA 서열. IL2Ra 신호 펩티드를 코딩하는 DNA는 SEQ ID NO:42에 밑줄이 그어져 있다.
a-CD45-sc 번역은 SEQ ID NO: 43으로 제시되어 있다.
하기 서열에서, 굵은 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 굵은 대문자 영역은 경쇄이다.
CD45 V
H
V
L
호모 사피엔스 CD8a 분자(CD8A), 전사체 변이체 4, 비-코딩 RNA
서열 ID: NR_027353.1 길이: 2621 매치 번호: 1
관련 정보
유전자-관련 유전자 세부정보
UniGene-클러스터링된 발현된 서열 태그
GEO 프로파일-마이크로어레이 발현 데이터
PubChem BioAssay-생체활성 스크리닝
게놈 데이터 뷰어-정렬된 게놈 컨텍스트
범위 1: 885 내지 1015GenBankGraphics
매치 #1에 대한 정렬 통계
호모 사피엔스 CD28 분자(CD28), 전사체 변이체 1, mRNA
서열 ID: NM_006139.4 길이: 4721 매치 번호: 1
관련 정보
유전자-관련 유전자 세부정보
PubChem BioAssay-생체활성 스크리닝
게놈 데이터 뷰어-정렬된 게놈 컨텍스트
범위 1: 395 내지 514GenBankGraphics
매치 #1에 대한 정렬 통계
a-CD45-sc; 추가 인게이저
본 발명자들은 추가 인게이저를 만들었다. 항-CD45(9.4)단일 사슬. 이는 인간 HIB-10508=9.4= IgG2a= 마우스 항-인간-CD45에서 유래한다.
단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 54로 제시되어 있다. 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34이다.
이는 하기 SEQ ID NO: 55로 제시된 항-CD45(9.4) 단일 사슬 코돈 최적화된 cDNA를 생성한다.
본 발명자들은 경쇄와 중쇄에서 항-CD45(GAP8.3) 단일 사슬을 만들었다. 경쇄 및 중쇄 서열은 GAP 8.3 하이브리도마(ATCC® HB-12™)=IgG2a, 카파.=면역글로불린; 모노클로날항체; 인간 백혈구(단핵구, 림프구, 과립구)에 대한 것; CD45에 대한 것으로부터 수득하였다.
하기 서열(SEQ ID NO: 56)에서, 밑줄친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34 막관통 영역이다.
단백질 SEQ ID NO: 56에 대한 항-CD45(GAP8.3) 단일 사슬 코돈 최적화된 cDNA가 하기 SEQ ID NO: 57에 제시되어 있다.
항-CD45m(M1) 단일 사슬은 마우스 M1/89.18.7.HK(ATCC® TIB-124™)=IgG2b.= 랫트 항-마우스-CD45로부터 만들었다.
하기 서열(SEQ ID NO: 58)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34이다.
인간 세포 발현에 최적화된 항-CD45(M1) 코돈.
항-CD45(4B2) 단일 사슬 4B2(ATCC® HB-196TM)=마우스 항-인간 CD45.
하기 서열(SEQ ID NO: 60)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34이다.
인간 세포 발현에 대해 최적화된 항-CD45(4B2) 코돈
문헌[Arakawa F, Kuroki M, Kuwahara M, Senba T, Ozaki H, Matsuoka Y, Misumi Y, Kanda H, Watanabe T. Cloning and sequencing of the VH and V kappa genes of an anti-CD3 monoclonal antibody, and construction of a mouse/human chimeric antibody. J Biochem. 1996 Sep;120(3):657-62. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021462. PMID: 8902633]으로부터 취한 항-CD3(OKT3) 단일 사슬. 하기 서열(SEQ ID NO: 62)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34이다.
인간 세포 발현에 대해 최적화된 항-CD3(OKT3) 단일 사슬 코돈이 하기 SEQ ID NO: 63로 제시되어 있다.
항-CD148 단일 사슬을 공개 특허 출원 US 2005/0287,140 A1호의 서열 AB1로부터 취하였다. 하기 서열(SEQ ID NO: 64)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34의 막관통 영역이다.
인간 세포 발현에 대해 최적화된 항-CD148 단일 사슬 코돈은 하기 SEQ ID NO: 65의 cDNA로서 제시되어 있다.
E3.49K R1 돌연변이체
E3.49K R1 돌연변이체는 Uniprot에서 취한 E3.49k의 일부 세포 외 영역의 결실을 통해 만들었다(도 15 및 도 22). 하기 서열(SEQ ID NO: 66)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 E3.49K 신호 펩티드이고, 소문자는 R1 도메인이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 영역은 E3.49K의 막관통 영역이고 굵은 대문자의 E3.49K의 세포 내 영역이 이어진다.
E3.49K R1
인간 세포 발현에 대해 최적화된 E3.49K R1 코돈이 하기 SEQ ID NO: 67의 cDNA로 제시되어 있다.
하기 서열(SEQ ID NO: 67)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 E3.49K 신호 펩티드이고, 소문자는 R1 도메인이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 영역은 E3.49K의 막관통 영역이고 굵은 대문자의 E3.49K의 세포 내 영역이 이어진다.
Uniprot으로부터 취한 E3.49k의 E3.49K-Ig-R3 돌연변이체(도 16 및 23).
하기 서열(SEQ ID NO: 68)에서, 밑줄친 소문자 영역은 E3.49K 신호 펩티드이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 소문자는 R3 도메인이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 영역은 E3.49K의 막관통 영역이고 굵은 대문자의 E3.49K의 세포 내 영역이 이어진다.
하기 SEQ ID NO 69의 인간 세포 발현 cDNA에 대해 최적화된 E3.49K-Ig-R3 코돈.
상기 생성된 3개의 CD45 인게이저 E3.49K, UL11, 및 항-CD45-단일 사슬(a-CD45-sc) 모두는 CD45의 모든 이소형에 결합한다. 이는 피브로넥틴-III 및 시스테인-풍부 도메인을 포함하는 CD45의 막 근위 영역과의 상호작용을 시사한다. 면역침전 연구는 CD45와 E3.49K, UL11 또는 a-CD45-sc 사이의 물리적 상호작용을 밝히는 반면 항체 경쟁 실험 및 결실 돌연변이는 E3.49K, UL11, 및 a-CD45-sc가 주로 모든 이소형에 대해 공통적인 CD45의 막 근위 영역과 상호작용한다는 아이디어를 추가로 뒷받침한다. 본 발명자들은 CD45의 상이한 이소형과 에피토프에 특이적인 추가 항체를 생성할 것이다. 이는 CD43 및 CD148에 대해서도 평가된다.
실시예 3: VHH-나노바디의 생성
나노바디는 항체와 같이 특이적 항원에 선택적으로 결합하는 단일 단량체 가변 항체 도메인이다. 나노바디는 일반 항체(150 내지 160 kDa)에 비해 훨씬 작다(12 내지 15 kDa). 나노바디는 일반적으로 VHH 단편, 또는 단일 도메인이라고도 하는 낙타과에서 발견되는 중쇄 항체로부터 조작된다. 하기 제공된 VHH-단편은 특히 뮤린 CD45에 대한 것이다. 상기 언급한 바와 같이, CLC Main Workbench를 사용하여 코돈 최적화를 수행하였다.
VHH 생성 방법.
암컷 낙타에게 3주 마다 정제된 (인간) 항원을 근육 내 및/또는 피내 주사하였다. 인산염-완충 식염수(PBS)/HEPES-완충 식염수(HBS)에서 정제된 단백질 항원을 준비하고 ≥1 mg/mL로 농축하였다. 면역화, 패닝, 및 클론 확인을 포함하여 전체 프로토콜에 약 3 mg의 단백질을 사용하였다. 3차 및 5차 주사 후 3 내지 4일 후에, 각 동물에서 소량의 시험 채혈을 수행하여 시험용 혈청을 수득하였다. 항원-특이적 항체의 존재는 면역 전, 3주 및 5주 시점에서 시험 채혈로부터 수득한 혈청을 사용하여 ELISA에 의해 확인하였다. 항체 역가가 여전히 증가하고 있는 동안 최종 채혈을 하였다.
면역화 후, 말초 혈액 림프구를 피콜(Ficoll) 불연속 구배에서 원심분리에 의해 분리하였다. 말초 혈액 림프구에서 총 RNA를 추출하고 cDNA 합성 키트를 사용하여 총 또는 polyA+RNA에서 첫 번째 가닥 cDNA를 합성하였다. 박테리오파지 라이브러리를 상기 cDNA로부터 생성하였다. 단일 도메인 항체를 항원 코팅된 플레이트 웰에 파지 용액을 첨가하여 패닝하였다. 특정 파지(용리액)를 TG1 파지 디스플레이 컴피턴트 세포에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 성장시켰다. 박테리아의 연속 희석액을 플레이팅하고 37℃에서 밤새 성장시켰다. 플레이트의 콜로니를 96-웰 플레이트에 접종하고 37℃에서 진탕 없이 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 170 rpm으로 진탕하였다. 2 uL 배지를 PCR 증폭 및 양성 클론 스크리닝에 사용하였다. 양성 클론을 10 ml 루리아 버타니 배지(LB: Luria Bertani)에서 성장시키고 37℃에서 진탕하며 밤새 성장시켰다. 미니프렙(miniprep)을 수행하고 클론을 서열분석하였다. 반복적으로 확인된 서열은 친화도가 높은 결합 서열일 가능성이 높다. 이러한 서열은 인게이저를 생성하는 데 사용할 수 있으며 풀-다운(pull-down) 분석 및 ELISA를 사용하여 친화도 및 결합력을 확인할 수 있다.
인간 세포 발현에 최적화된 VHH-나노바디 a-CD45-1(뮤린) 코돈에 대한 cDNA 생성하였다(마우스에 이종이식, 뮤린 CD45에 대해 인간 세포로 인간 세포 형질도입) 문헌[Rossotti M, Tabares S, Alfaya L, Leizagoyen C, Moron G, Gonzalez-Sapienza G. Streamlined method for parallel identification of single domain antibodies to membrane receptors on whole cells. Biochim Biophys Acta. 2015;1850(7):1397-404.]. cDNA는 도 13에 LeGO-iG2-a-CD45(M)-VHH-1의 일부로 제시되고 하기 SEQ ID NO: 70에 제시되어 있다.
VHH-나노바디 a-CD45-1(뮤린) 단백질 서열
현재 본 발명자들은 상이한 에피토프에 결합하고 시험해야 하는(5) 뮤린 CD45에 대한 두 개의 상이한 VHH 인게이저를 가지고 있다.
인간 세포 발현에 대해 최적화된 VHH-나노바디 a-CD45-2(뮤린) 코돈(DNA 서열) 이는 도 14에 LeGO-iG2-a-CD45(M)-VHH-2로서 제시되어 있다.
VHH-나노바디 a-CD45-2(뮤린)(아미노산 서열)
실시예 4: 단일 도메인 인간 나노바디 서열
본 발명자들은 실시예 3에 대해 상기 개시된 방법을 사용하여 인간 단일 도메인/나노바디 서열을 포함하는 인게이저를 생성하였다. 생성된 단백질 및 cDNA 서열은 SEQ ID NO: 74 내지 215에 기재되어 있다. 이들은 Nanotag에 의해 본 발명자들을 위해 생성되었다.
a-CD45-h-VHH-01
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 75에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-02
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 77에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-03
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 79에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-04
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 81에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-05
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 83에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-06
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 85에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-07
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 87에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-08
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 89에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-09
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 91에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-10
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 93에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-11
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 95에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-12
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 97에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-13
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 99에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-14
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 101에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-15
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 103에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-16
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 105에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-17
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 107에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-18
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 109에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-19
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 111에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-20
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 113에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-21
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 115에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-22
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 117에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-23
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 119에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-24
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 121에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-25
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 123에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-26
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 125에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-27
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 127에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-28
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 129에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-29
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 131에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-30
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 133에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-31
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 135에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-32
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 137에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-33
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 139에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-34
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 141에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-35
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 143에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-36
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 145에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-37
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 147에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-38
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 149에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-39
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 151에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-40
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 153에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-41
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 155에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-42
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 157에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-43
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 159에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-44
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 161에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-45
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 163에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-46
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 165에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-47
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 167에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-48
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 169에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-49
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 171에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-50
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 173에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-51
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 175에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-52
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 177에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-53
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 179에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-54
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 181에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-55
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 183에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-56
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 185에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-57
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 187에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-58
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 189에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-59
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 191에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-60
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 193에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-61
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 195에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-62
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 197에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-63
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 199에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-64
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 201에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-65
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 203에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-66
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 205에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-67
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 207에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-68
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 209에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-69
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 211에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-70
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 213에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
a-CD45-h-VHH-71
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 215에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
실시예 5: 키메라 항원 수용체(CAR) 생성
하기 서열에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고, 굵은 밑줄 친 영역은 CD28의 막관통 영역이고, 대문자의 이탤릭체는 CD28 세포 내 영역이고, 밑줄친 대문자 굵은 이탤릭체는 CD3Z 세포 내 영역이다.
a-CD19CAR
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 217에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
코돈 최적화된 CD19CAR
a-CD38CAR
하기 서열에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고, 굵은 밑줄 친 영역은 CD28의 막관통 영역이고, 대문자의 이탤릭체는 CD28 세포 내 영역이고, 밑줄 친 대문자 굵은 이탤릭체는 CD3Z 세포 내 영역이다.
이러한 단백질 서열은 하기 SEQ ID NO: 219에 제시된 cDNA에 의해 코딩된다.
코돈 최적화된 a-CD38CAR
m-VHH1-E3-TM
하기 DNA 서열(SEQ ID NO: 220)에서, 소문자 영역은 항 뮤린 CD45 VHH이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K의 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 대문자 영역은 E3.49K 막관통 영역이고, 굵은 대문자 영역은 E3.49K의 세포 내 영역이다.
하기 단백질 서열(SEQ ID NO: 221)에서, 소문자 영역은 항 뮤린 CD45 VHH이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K의 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 대문자 영역은 E3.49K 막관통 영역이고, 굵은 대문자 영역은 E3.49K의 세포 내 영역이다. 이러한 서열은 단백질 SEQ ID NO: 220을 코딩한다.
mVHH2-E3-TM
하기 단백질 서열(SEQ ID NO: 222)에서, 소문자 영역은 항 뮤린 CD45 VHH이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K의 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 대문자 영역은 E3.49K 막관통 영역이고, 굵은 대문자 영역은 E3.49K의 세포 내 영역이다.
하기 DNA 서열(SEQ ID NO: 223)에서, 소문자 영역은 항 뮤린 CD45 VHH이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 E3.49K의 세포 외 막 근위 영역이고, 굵은 밑줄 친 대문자 영역은 E3.49K 막관통 영역이고, 굵은 대문자 영역은 E3.49K의 세포 내 영역이다. 이러한 서열은 단백질 SEQ ID NO: 222를 코딩한다.
a-CD43-sc
a-CD43-sc(SEQ ID NO: 224)는 링커 영역을 통해 결합된 줄기와 막관통 영역과 함께 항-CD43 항체에 대한 단백질이다. SEQ ID NO: 225는 상기 분자의 DNA 서열이다. 하기 서열에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34 막관통 영역이다.
하기 DNA 서열(SEQ ID NO: 225)에서, 밑줄 친 소문자 영역은 IL2 신호 펩티드이고, 소문자는 중쇄이고, 밑줄 친 대문자 영역은 링커이고, 밑줄이 없는 대문자 영역은 경쇄이고, 굵은 대문자 영역은 줄기이고 굵은 밑줄 친 영역은 CD34 막관통 영역이다.
실시예 6. 렌티바이러스 벡터 생성
관심 유전자를 함유하는 전달 벡터를 포장(packaging) 벡터(pMDLg/pRRE 및 pRSV-Rev)와 함께 293T 세포에 형질감염시키고, 엔벨로프(envelope) 벡터(phCMV-VSV-G) 및 바이러스 상등액을 수확하였다.
VSV-G 위형(pseudotype) 렌티바이러스 벡터의 소규모 생산
본 방법은 칼슘 포스페이트 형질감염 키트를 사용하여 6-웰 플레이트에서 VSV-G 위형 렌티바이러스 벡터의 생산을 설명한다. 웰 당 생성된 바이러스 상등액의 양은 4 ml이었으며, 바이러스 농도는 사용된 벡터에 따라 다르다.
재료
| 재료 | 회사 | 카탈로그 번호 |
| 293FT 세포 | Invitrogen | R700-07 |
| DMEM (고 글루코스) | Invitrogen | 11965-092 |
| FBS | Invitrogen | 16000-044 |
| PBS | Invitrogen | 10010-023 |
| MEM 비-필수 아미노산 용액 (100X) | Sigma-Aldrich | M7145 |
| L-글루타민(200 mM) | Sigma-Aldrich | G7513 |
| 소듐 피루베이트(100 mM) | Sigma-Aldrich | S8636 |
| HEPES 용액(1 M) | Sigma-Aldrich | H3537 |
| 폴리-D-리신 코팅된 150 mm 디쉬 | BD Biocoat | 354550 |
| TrypLE Express 안정한 트립신 교체 | Invitrogen | 12604-013 |
| 칼슘 포스페이트 형질감염 키트 | Sigma-Aldrich | CAPHOS-1KT |
| 클로로퀸 | Sigma-Aldrich | C6628 |
| 0.45 μm Millex HV 필터 | Milipore | SLHV 033RS |
일반 재료:
T75 플라스크, 세포 배양 파이펫, 마이크로파이펫 및 팁, 1.5 ml 마이크로원심분리 튜브, 5 ml 주사기, 트립판 블루(Trypan Blue), Virkon, M-ytdes.
플라스미드
벡터: 선택에 따라 달라짐
Gag-pol 플라스미드: pMDLg/pRRE
Rev 플라스미드: pRSV-Rev
Envelope 플라스미드: phCMV-VSV-G
절차
293FT 세포 유지
격일로 1:5 내지 1:4로 분할하여 세포를 유지하고 T75 또는 T150 플라스크에 보관한다. 세포를 해동한 후, 바이러스 생산에 사용하기 전에 적어도 3회 계대 배양하여 회수하고 대수 성장(exponential growth)을 시작하도록 한다. 높은 계대 수를 가진 세포의 사용은 바이러스 생산에 부정적인 영향을 미치므로 권장하지 않는다.
1일차: 플레이팅 & 형질감염
완전 성장 배지에 500.000 세포/웰을 플레이팅한다.
- 플라스크에서 배지를 파이펫으로 꺼낸다
- 10ml의 상온 PBS로 세포를 세척한다
- 1 ml(T75) 또는 2 ml(T150)의 TrypLE Express를 첨가하고 37℃℃에서 5분 동안 인큐베이션한다
- 인큐베이션 후, 10 내지 20 ml의 완전 배지를 플라스크에 첨가하여 완전히 재현탁하고 여러 번 위 아래로 파이펫팅하여 모든 덩어리를 분리한다
- 트립판 블루(Trypan Blue)를 사용하여 세포를 계수하고 250.000 세포/ml의 세포 현탁액을 제조한다
- 상기 현탁액 2 ml를 웰(폴리-L-리신 코팅된 6-웰 플레이트)에 현탁한다. 각각의 벡터에 대해 하나의 웰을 준비한다.
- 플레이트를 인큐베이터에 적어도 7 내지 8시간 동안 둔다
인큐베이션 후, 세포를 형질감염시킨다. 세포가 부착되었고 최적으로 80%의 컨플루언시가 되었는지 확인한다. 세포가 생존 가능하고 적절한 밀도이면, 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고 형질감염 혼합물을 준비한다. 컨플루언시가 60% 미만이면 형질감염을 중단한다.
- 25 μM의 최종 농도에서 클로로퀸을 첨가하여 1ml의 완전 성장 배지를 준비한다. 예열을 위해 인큐베이터에 넣는다. 칼슘 포스페이트 침전 키트의 구성요소는 형질감염을 시작하기 전에 실온으로 만드는 것이 중요하다.
- 다음과 같이 마이크로원심분리 튜브에 플라스미드 혼합물을 준비한다(총 4μg DNA):
- 2 μg의 LeGO-iG2 벡터(트랜스진 포함)
- 1 μg의 pMDLg/pRRE(Gag/Pol)
- 0.75 μg의 pRSV-REV(Rev)
- 0.25 μg의 phCMV-VSV-G(Envelope)
- 플라스미드를 혼합하고, ddH2O를 사용하여 부피를 최대 54 μl로 조정한다
- 6 μl의 2.5 M CaCl2 용액을 DNA 혼합물에 첨가한다
- 별도의 마이크로튜브에, 60 μl의 2X HeBS 완충액을 넣는다. CaCl2/DNA 혼합물을 첨가하고 볼텍싱한다
- 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 그대로 둔다. 형질감염 효율이 감소할 수 있으므로 30분 이상 방치하지 않는다.
- 상기 15분 동안, 디쉬를 꺼내고, 배지를 버리고 25μM 클로로퀸이 함유된 예열된 완전 성장 배지 1 ml를 첨가한다.
- 15분 동안 인큐베이션한 후, 디쉬를 원을 그리며 부드럽게 돌리면서 120μl 혼합물을 웰에 한 방울씩 첨가한다.
- 디쉬의 뚜껑을 닫고 다시 인큐베이터에 넣어 10 내지 12시간 동안 인큐베이션한다.
2일차: 배지 교체
형질감염 후 10 내지 12시간:
- 웰에서 형질감염 혼합물과 클로로퀸을 함유하는 배지를 흡인하여 버린다.
- 웰 당 2 ml의 완전 성장 배지를 첨가한다. 배지가 적어도 실온, 바람직하게는 37℃로 예열되었는지 확인한다. 세포를 인큐베이터에 넣는다.
3일차: 상등액 1 수집
배지 교체 후 24시간:
- GFP 발현을 위해 UV 현미경으로 세포를 확인한다. 형질감염 효율은 90% 이상이어야 한다.
- 웰 당 0.45 μm 필터, 5 ml 주사기, 5 ml 마이크로튜브 및 1.5 튜브를 준비한다.
- 5 ml 주사기를 사용하여 디쉬에서 배지를 수확한다. 필터를 적용하여 상등액을 5ml 마이크로튜브로 여과한다. 부드럽게 여과하여 기포가 생성되지 않도록 하며, 무리한 힘을 가하지 않는다. 완료되면, 주사기를 놓고 Virkon 용액에 여과한다.
- 여과된 상등액에서 100 μl 분취액을 1.5 ml 마이크로원심분리 튜브에 취한다(바이러스 적정). 나머지 상등액을 원하는 대로 분취하여 장기 보관을 위해 -80℃로 동결한다.
- 디쉬 당 2 ml의 완전 성장 배지를 첨가한다. 배지가 적어도 실온, 바람직하게는 37℃로 예열되었는지 확인한다. 세포를 인큐베이터에 넣는다.
4일차: 상등액 2 수집
배지 교체 후 48시간:
- 전날과 동일한 방식으로 바이러스 상등액을 수집한다.
- 플레이트를 폐기한다.
실시예 7: 세포주 생성
이전 실시예에서 수확한 렌티바이러스 입자를 사용하여, K562 및 RPMI8226(도 6) 세포를 형질도입하고, 분류하고 확장하였다. 생성된 세포를 다음의 방식으로 시험하였다.
표적 세포 제조
1. 세포 계수를 위해 표적 세포로부터 샘플을 취한다.
2. 튜브에 1 내지 2x106 세포를 취한다
3. 세포를 원심분리한다
4. 상등액을 버린다
5. PBS로 세척한다
6. 상등액을 버린다
7. 다시 원심분리하고 파이펫으로 액체를 제거하여 "건조" 펠릿을 수득한다
8. 0.1 ml 51Cr을 세포 펠릿에 첨가하고, 잘 혼합한다
9. 1시간 동안 인큐베이션하고, 15분 마다 바이알을 흔든다.
이펙터 세포 제조
1. 세포 계수를 위해 배양된 세포로부터 샘플을 취한다.
2. 세포를 스핀 다운하고 0.3x106세포/ml의 농도로 따뜻한 RPMI+10% FCS에 펠릿을 재현탁한다.
3. 첫 번째 줄에 150 μl/웰의 희석된 샘플을 3중복으로 첨가한다.
4. 2 내지 4번째 줄 및 최소(MIN) 방출의 3개 웰에 100 μl/웰의 RPMI+10%FCS를 3회 중복으로 첨가한다.
5. 최대(MAX) 방출의 3개 웰에 100 μl/웰의 dH2O+1% Triton X100를 첨가한다.
6. 웰 전체에 1:3 비율로 연속 희석액을 제조한다.
7. 플레이트를 인큐베이터에 넣는다.
표적 세포
1. PBS로 표적 세포를 2회 세척한다
2. 1ml RPMI+10%FBS에 세포를 재현탁한다
3. 세포 계수를 위해 샘플을 취한다
4. 100μl/웰의 표적 세포를 첨가하고, 혼합한다
5. 4시간 동안 인큐베이션한다
6. 300g에서 3분 동안 플레이트를 스피닝한다
7. LumaPlate 96-웰의 각각의 웰에 20ul의 세포 현탁액을 파이펫으로 넣는다.
8. 플레이트를 밤새 크롬 후드에 넣어 건조시킨다.
특정 용균 퍼센트(Percent Specific Lysis)를 계산한다: [( 실험적 방출 - 자발적 방출)/(최대 방출 - 자발적 방출)] * 100
유도 만능 줄기 세포(iPSC)에서 기능적으로 성숙된 NK 세포의 분화
피더-독립적(feeder-independent) 분화 프로토콜을 사용하여, 유도 만능 줄기 세포(iPSC)에서 기능적으로 성숙한 NK 세포를 분화시켰다. 이러한 NK 세포는 혈액-유래 NK 세포를 대표하는 기능적 성숙 및 표현형 특징을 모두 나타내고 강력한 항-종양 이펙터 기능을 보유한다.
인간 iPSC 생산 배양 및 조혈 세포로의 분화
StemRNA 3세대 재프로그래밍 키트(StemRNA 3rd Generation Reprogramming kit)를 사용하여 건강한 남성 진피 섬유아세포를 재프로그래밍하였다.
해동된 iPSC 계통을 hESC-Qualified Matrigel(Corning, 354277) 코팅된 6-웰 플레이트에서 mTesRTM 1(StemCell Technologies, 85850) 피더가 없는 유지 배지에서 5일 동안 배양하여 80% 컨플루언시에 도달하게 하였다.
PBS , 01-862-1B) 중의 0.5 mM EDTA를 사용하여 iPSC 계통을 계대하였다.
계대 전에, 처음 3일 동안 StemDiffTM APELTM2(StemCell Technologies, 05270), 40 ng/mL SCF(PeproTech, 300-07), 20 ng/mL BMP4(PeproTech, 120-05), 및 20 ng/mL VEGF(PeproTech, 100-20B)로 이루어지고, 10 
M Rock 억제제(Y-27632, Tocris, 1254)가 보충된 조혈 분화 배지(HPDM: hematopoietic differentiation medium)를 준비하였다.
iPSC를 계대하고 초-저 부착, 둥근 바닥 96-웰 플레이트(Corning, CLS3474)의 각각의 웰에 Rock 억제제가 보충된 100 uL의 HPDM에 3,000 세포/웰의 밀도로 씨딩하였다.
220 g에서 5분 동안 세포를 원심분리하여 배아체(EB: embryoid body) 구조의 형성을 촉진하고 3일 동안 방해하지 않고 37℃에서 5% CO2로 인큐베이션하였다.
3, 6, 및 9일차에 배지 교체를 수행하여 각 웰에서 70 uL 배지를 제거하고 Rock 억제제 없이 신선하게 제조된 HPDM 100 uL를 첨가하였다.
유세포 분석을 위해 또는 광구(wide-bore) p200 파이펫(Fisher Scientific, 14-222-730)을 사용하여 NK 세포 분화 배양으로의 전달을 위해 11일차에 조혈 전구 세포를 수집하였다.
조혈 세포의 NK 세포로의 분화
StemDiff APEL 2(StemCell Technologies, 05270), 20 ng/mL SCF(PeproTech, 300-07), 20 ng/mL IL-7(PeproTech, 200-07), 10 ng/mL IL-15(PeproTech, 1110-15), 및 10 ng/mL Flt3L(PeproTech, 300-19)로 이루어지고, 5 ng/mL IL-3(PeproTech, 200-03)이 보충된, 4 mL NK 세포 분화 배지(NKDM)에서 웰 당 32 EB의 농도로 표준 세포-배양 처리된 6-웰 플레이트에서, iPSC로부터의 NK 세포 분화의 제2 단계에 조혈 전구 세포를 씨딩하였다.
첫 번째 주에만 IL-3이 함유되고, 이어지는 3주동안은 IL-3이 함유되지 않은 신선하게 제조된 NKDM을 사용하여 4주 동안 주 당 2회 절반 배지 교체를 수행하였다.
NK 세포 분화 배양 4주 후에, 세포를 수집하고 유세포 분석을 통해 표현형을 분석하거나 세포독성 및 기능성 분석 전에 5% hAB 혈청(Corning, 35-060-CI), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco, 15140122), 0.2 mM L-글루타민(Gibco, 25030081), 10 ng/mL rhIL-15(Gold Biotechnology, 1110-15), 500 IU/mL rhIL-2(Akron Biotech, AK8223), 및 25 ng/mL rhIL-21(Gold Biotechnology, 1110-21)이 보충된 CTS OpTmizerTM T 세포 확장 배지(ThermoFisher, A1048501)에서 3 내지 4주 동안 확장시켰다.
실시예 8: 시험 분석.
배아 줄기 세포(ESC) 또는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)를 문헌[Khan FA, Almohazey D, Alomari M, Almofty SA. Isolation, Culture, and Functional Characterization of Human Embryonic Stem Cells: Current Trends and Challenges. Stem Cells Int. 2018;2018:1429351]에 기술된 절차에 따라 배양하였다. 모든 세포주를 마이코플라즈마 오염에 대해 시험하였고 마이코플라즈마가 없는 세포만 연구에 사용하였다. 세포주의 핵형 분석(karyotyping)을 표준 프로토콜을 사용하여 본 실험실의 세포유전학 시설에서 수행하였다.
배아체를 ESC/iPSC 배양물의 디스파제(dispase) 해리에 의해 생성하고, 보충제가 있는 X-VIVO 배지를 함유하는 초-저부착 6-웰 플레이트의 5x106 세포/웰로 플레이팅하였다. 배지를 3일 마다 교체하고 배양을 15 내지 20일 동안 유지하였다.
ESCs/iPSC의 조혈 분화 및 유전자 변형을 표준 포유류 발현 벡터/또는 절제 가능한 렌티바이러스 벡터의 전기천공으로 달성하였다. NK 세포를 문헌[Zeng J, Tang SY, Toh LL, Wang S. Generation of "Off-the-Shelf" Natural Killer Cells from Peripheral Blood Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2017;9(6):1796-812]에 기술된 바와 같이 OP9 및 OP9-DLL1 세포와 공동-배양하여 분화시켰다.
ESC/iPSC의 RPE(Retinal Pigment Epithelium, 망막 색소 상피)로의 분화
ESC/iPSC 콜로니를 EDTA를 사용하여 계대배양하고 황반 변성 치료에서 사용된 Buchholz(문헌[Buchholz DE, Pennington BO, Croze RH, Hinman CR, Coffey PJ, Clegg DO. Rapid and efficient directed differentiation of human pluripotent stem cells into retinal pigmented epithelium. Stem Cells Transl Med. 2013;2(5):384-93)]에 의해 개발된 프로토콜을 사용하여 RPE로 분화시켰다. 간단하게, hESC 계통 HS980을 확립하고 rhLN-521 상에서 이종이 없는(xeno-free) 한정된 조건 하에서 배양하고, 표준 프로토콜을 사용하여 계대하였다. 분화를 위해, 처음 24시간 동안 NutriStem hESC XF 배지 및 Rho-키나제 억제제를 사용하여 20 mg/mL hrLN-111-코팅된 디쉬 상에서 2.4 3 104 cells/cm2의 밀도로 세포를 플레이팅하였다. 이어서 기본 섬유아세포 성장 인자 및 형질전환 성장 인자 b가 없는 NutriStem hESC XF를 교체하고 플레이트 후 6일차부터, 100 ng/mL의 액티빈 A를 총 5주 동안 배지에 첨가하였다.
정상 인간 CD56+ NK 세포 및 CD8+ T 세포를 건강한 인간 공여자로부터 수집한 혈액 세포의 양성/음성 농축(Miltenyi CliniMACS 시스템)에 의해 단리하였다. NK-92 세포(CRL-2407)를 American Type Culture Collection(Manassas, VA)으로 수득하고 제품 시트에 기술된 바와 같이 배양하였다.
크롬 방출 분석에 의한 세포독성 시험
표적 세포를 4 h 51Cr 방출 분석에 의해 NK-세포-매개 용균에 대한 감수성에 대해 평가하였다. 분석 48시간 전에, NK 세포를 IL2를 함유하는 NK 배지에서 배양하였다. 표적 세포를 50 μCi의 51Cr을 사용하여 37℃에서 2시간 동안 표지하였다. 51Cr-표지된 세포를 96-웰-U-바닥 플레이트의 웰 당 플레이팅하였다. NK 세포를 표적 세포에 대한 상이한 비율로 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군은 NK 세포가 없는 표지된 세포(자발적 방출) 및 1% Triton X-100으로 용균된 표지된 세포(총 용균)를 포함하였다. 각 반응 상등액 20 μl를 Luma 신틸레이션 플레이트에 첨가하고 후드에서 밤새 건조시켰다. 방사능 판독 후, 특이적 용균 퍼센트를 계산하였다. 보다 자세한 프로토콜을 하기 기재하였다.
a. 세포 계수를 위해 K-562로부터 샘플을 취한다.
b. 튜브에 1-2x106 세포를 취한다
c. 세포를 원심분리한다
d. 상등액을 버린다
e. 0.1 ml 51Cr을 세포 펠릿에 첨가한다
f. 1시간 동안 인큐베이션한다
g. 세포 계수를 위해 배양된 세포에서 샘플을 취한다.
h. RPMI + 10% FCS에 0.3x106 세포/ml로 샘플을 희석한다. 총 부피 1 ml.
i. 96-웰 플레이트를 표시한다.
j. 첫 번째 줄에 희석된 샘플을 3회 중복으로 150 μl/웰 첨가한다.
k. 100 μl/웰의 RPMI + 10%FCS를 3 단계로 최소(MIN) 방출의 3개 웰에 첨가한다.
l. 100 μl/웰의 dH2O + 2M HCL을 MAX 방출의 3개 웰에 첨가한다.
m. 첫 번째 줄로부터 50 μl를 취하여 두 번째 줄에 첨가하고, 혼합하고 두 번째 줄부터 세 번째 줄까지 50 μl를 취한다. 이와 같이 계속하고 마지막 줄에서 50 μl를 버린다.
n. 플레이트를 인큐베이터에 넣는다.
o. K-562를 PBS에서 2회 세척한다
p. 1 ml 10% RPMI에서 세포를 재현탁한다
q. 세포 계수를 위해 샘플을 취한다
r. 필요한 세포 양을 계산한다.
s. 100 μl/웰의 표적 세포를 첨가한다.
t. 적어도 4시간 동안 인큐베이션한다.
u. 감마 계수기에 대한 튜브를 표시한다.
v. 70 μl 샘플/튜브를 취한다. 조심하고 세포를 피한다.
w. 감마 계수기에서 분석한다.
x. 인큐사이트-기반 세포독성 측정(Incucyte-based Cytotoxicity Measurement).
인큐사이트-기반 세포독성 측정
단일 종양 회전타원체(Spheroid)의 면역 세포 매개 세포독성 및 침윤을 측정하기 위해 인큐사이트를 사용하였다. 회전타원체는 고형 종양 사멸 및 종양 내 세포간 부착, 증가된 세포 생존 및, 외부 세포 고리에서 내부 코어로의 산소, 영양소, 및 폐기물에 대한 확산 구배와 같은 침투를 결정하는 여러 특성을 나타내는 생체 내 조건을 세포 단층보다 더 정확하게 모방한다. 면역 세포 세포독성의 인큐사이트-기반 측정은 실시간 관찰을 가능케 한다.
절차:
1. 21.5 ul DMSO를 새 바이알에 첨가하여 Cytolight Green 바이알을 재현탁하여, 5mM 저장 용액을 준비한다.
2. 2.8ul의 저장 용액을 360 ul의 PBS에 첨가하여 100x 희석액을 만든다.
3. 이펙터 세포를 15ml 튜브에 넣고 400 x g에서 5분 동안 회전시킨다.
4. 펠릿을 5ml PBS로 세척하고 세척 용액을 조심스럽게 제거한다.
5. 펠릿을 6ml PBS에 재현탁하고 60ul의 l00x Cytolight Green 용액을 각각의 튜브에 첨가한다
6. 세포를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하고 5분 마다 혼합한다.
7. 뚜껑과 함께 깨끗한 플레이트를 인큐베이터에 넣고 뚜껑을 예열한다.
8. 3.6 ml의 100% FBS를 첨가하여 과량의 Cytolight 시약을 결합시킨다. 세포를 혼합하고 400 x g에서 5분 동안 원심분리한다. 상등액을 흡인하고 세포를 500 ul 배지에 재현탁한다.
9. 세포를 계수하고, 배지를 첨가하여 농도를 조정한다.
10. 1 바이알의 CytotoxRed(5μL)를 실온으로 가져오고 잠시 원심분리하여 CytotoxRed 저장 용액을 준비하고, 45 μL의 PBS를 CytotoxRed에 첨가한다
11. l0% FBS를 함유하는 총 부피 SCGM 6.5ml에 32.5 ul의 CytotoxRed를 첨가하여 CytotoxRed 작업 농도를 준비한다.
12. 플레이트를 조립하고 l00ul의 CytotoxRed를 첨가한다. 50 ul의 표적 세포, 50 ul의 이펙터 세포 또는 배지를 첨가한다.
13. 플레이트를 인큐사이트에 넣고 적색 세포를 4시간 동안 계수한다.
CD8+ T 세포를 사용한 세포독성 시험
정상 인간 CD8+ T 세포를 50 U/ml IL-2, 25 ng/ml IFN-γ가 보충된 배양 배지에서 IFN-γ 처리된 표적 세포(2 x 106 CD8+ 세포 및 5x105 표적 세포/2 ml)와 함께 공동배양하여 프라이밍하였다. 7일차에, 공동배양물을 1.75x106 신선한 IFN-γ 처리된 표적 세포로 보충하였다. 14일차에, 이러한 프라이밍된 CD8+ T-세포를 원심분리하여 수집하고 NK 세포에 대해 상기 기술된 바와 같이 크롬 방출 분석에서 사용하였다.
세포주 생성
실시예 10에서 수확한 렌티바이러스 입자를 사용하여, K562 및 RPMI 세포를 형질도입하고 확장하였다. 생성된 세포를 마커로서 GFP를 사용하거나 세포를 상응하는 항체 또는 형광 표지된 단백질로 표지함으로써 표적 유전자의 발현에 대해 시험하였다.
1. 배지 DMEM/RPMI 10% FBS = 400 ul/웰을 준비한다.
2. 각각의 웰에서 50 ul의 상등액을 제거한다.
3. 렌티바이러스 벡터 및 tx 배지를 첨가한다.
4. 24-웰 플레이트에, 일자, 명칭, 세포 유형, 및 형질도입을 위해 사용한 바이러스를 표시한다.
5. 원심분리기의 온도를 32℃로 설정한다.
6. 세포 스크레이퍼로 세포를 분리하고 모든 세포를 세롤로지컬(serological) 파이펫을 사용하여 위아래로 여러 번 파이펫팅하여 재현탁한다.
7. 트립판 블루를 사용하여 세포를 계수하고 배지 + 10% FBS에서 106 세포/ml로 세포 현탁액을 제조한다.
8. 250 ul의 세포를 24 웰 플레이트에 분배한다.
9. 8 ug/ml의 최종 농도를 위해 필요한 양의 프로타민 설페이트 저장액을 취한다.
10. 저장액의 반복적인 동결/해동을 피한다.
11. 계산에 따라 배지를 첨가한다.
12. 사용할 때까지 바이러스를 드라이 아이스 상에서 보관한다. 필요한 양의 바이러스를 빠르게 해동한다.
13. 공기와의 접촉이 최소화되도록 바이러스를 조심스럽게 혼합한다.
14. 계산된 양의 바이러스를 각각의 웰에 첨가한다.
15. NK 세포의 경우 프로타민 설페이트(8 ug/ml) 및 IL-2(1000 IU/ml)를 각각의 웰에 파이펫팅한다.
16. 세포를 위아래로 파이펫팅하여 조심스럽게 혼합한다.
17. 플레이트를 1000 x g에서 1시간 동안 32℃에서 중단 없이 원심분리한다.
18. 플레이트를 꺼내고 인큐베이터에서 4시간 내지 밤새(작제물 및 바이러스 역가에 따라 다름; 시험해야 함) 인큐베이션한다.
19. 인큐베이션이 끝나면, 플레이트를 다시 1000 x g에서 1시간 동안 32℃에서 원심분리한다.
20. 모든 웰에서 80%의 배지를 조심스럽게 제거하고 혈청이 포함된 예열된 신선한 배지 500 ul로 채운다.
21. 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣는다.
1일 & 2일차: 현미경으로 세포를 확인하고 콜로니를 찾는다.
3일차: 세포를 유세포 분석으로 분석한다.
동종이형 CD8+ T 세포와 NK 세포의
생체 내
반응성
모든 마우스의 수용, 번식, 및 수술 절차를 스웨덴 스톡홀름에 소재한 동물 윤리 위원회의 승인을 받았다. 마우스를 Charles River Laboratories로부터 구입하였다. NSG 마우스는 이전에 설명되어 있으며(문헌[Shultz L. D., Lyons B. L., Burzenski L. M., Gott B., Chen X., Chaleff S., Kotb M., Gillies S. D., King M., Mangada J., Greiner D. L., Handgretinger R. (2005) Human lymphoid and myeloid cell development in NOD/LtSz-scid IL2Rγnull mice engrafted with mobilized human hemopoietic stem cells. J. Immunol. 174, 6477-6489 [PubMed: 15879151]), 스웨덴 허딩지에 소재한 Karolinska Institute의 AKM5 동물 시설에서 번식시키고 유지하였다.
마우스를 Jackson laboratories로부터 입수하였다(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjI/SzJ - JAX 저장 번호 005557. The Jackson Laboratory 유래, 유럽의 Charles River의 허가를 받아 사육함).
수컷 마우스(8 내지 10주령)를 UC 또는 K562 세포주에서 피하 주사하였다(1X106). 모든 세포를 시험하였으며 주입 전에 마이코플라즈마가 없는 것을 확인하였다. 마우스에 인간 PBMC(10X106)를 정맥 내로 주입하였다. 마우스가 측정가능한 종양을 가졌을 때 피하 종양 크기 측정을 시작하였다. 슬라이드 캘리퍼를 사용하여 4주 동안 적어도 1주에 2회 종양 크기를 측정하고 종양 부피를 계산하였다. 종양 부피가 1 cm3에 도달하였을 때 마우스를 희생시키고 종양 및 장기를 제거하였다.
병행 연구에서, 수컷 NSG 마우스(6 내지 8주령)에 CD45 인게이저와 루시퍼라제 리포터 유전자 변형된 또는 단독으로 루시퍼라제 리포터 유전자 변형된(CD45 인게이저 변형 없음) K562, RPMI8226, 및 SKOV3 세포주(1X106)를 피하 주입하였다. 모든 세포를 시험하였으며 주입 전에 마이코플라즈마가 없는 것을 확인하였다. 마우스에 종양 투여 1일 후에, 인간 PMBC(10X106)를 연속 2일로 나누어(일 당 5x106 PBMC) 정맥 내로 주입하였다. 이어서 마우스에 1- In RPMI8226 주입군, 다라투무맙(ADCC 컴피턴트 AntiCD38 항체) 및 2- In SKOV3 주입군, 트라스투주맙(AntiHer2 항체)을 종양 세포 주입 3일 후에 두 항체 모두 8 mg/kg으로 피하 주입하였다. 이소플루란 하에 마우스를 생체 내 영상화 시스템(IVIS: In Vivo Imaging System) 스펙트럼(Perkin Elmer, Santa Clara, CA, USA)을 사용하여 형광으로 영상화하고 IVIS 영상화 소프트웨어(Perkin Elmer)를 사용하여 분석하였다. 0일차에 모든 동물에 대해 영상화를 수행하고, 마우스를 희생시키고 종양 및 장기를 제거할 때까지 1주에 2회 수행하였다(도 32).
IVIS 영상화는, PBMC 및 다라투무맙을 투여받은 RPMI-8226 군의 대조군 마우스가 종양 발달을 제어함을 입증하였다(도 34). 그러나 PBMC와 다라투무맙과 함께 CD45 인게이저를 발현하는 RPMI-8226 세포의 주입은 종양 발달을 야기하였다(도 33 루시퍼라제 및 CD45 인게이저를 발현하는 RPMI-8226을 도시하는 IVIS 영상의 사진. 마우스를 PBMC 및 다라투무맙으로 처리함.). 유사한 방식으로, CD45 인게이저 변형된 K562 세포는 PBMC를 투여에도 불구하고 연속적인 PBMC 투여와 함께 K562 세포의 투여와 비교하여, 더 높은 면역 회피를 유도하였다(도 35). 마지막으로, PBMC 및 트라스투주맙을 투여받은 SKOV3 군의 대조군 마우스의 IVIS 영상화는 종양 발달을 제어한 반면 PBMC 및 트라스투주맙과 함께 CD45 인게이저를 발현하는 SKOV3 세포의 주입은 종양 발달을 야기하였다(도 36).
유세포 분석
염색 및 세척을 유세포 분석 획득 완충액에서 수행하였다. 세포의 단일 세포 현탁액을 얼음 위에서 10분 동안 차단 시약과 함께 인큐베이션한 다음 얼음 위에서 30 내지 60분 동안 항체 및 생존력 염색으로 염색하였다. 샘플을 Fortessa/Symphony 유세포 분석기(BD Biosciences)에서 분석하고 데이터를 FlowJo 소프트웨어(TreeStar, Ashland, OR)를 사용하여 분석하였다. 분류에는 AriaFusion(BD Biosciences) 기계를 사용하였다. 분류된 세포를 2주 동안 항생제가 포함된 배지에서 배양하였다. 이후에는, 항생제 없이 세포를 배양하였다.
세포 외 소포체(EV) 매개된 a-CD45-sc mRNA 전달은 콜라겐-유도된 관절염을 개선한다
표적 세포의 세포 외 소포체(EV)를 초원심분리, 접선 유동 여과를 사용하거나, 크기 배제 크로마토그래피를 통해 단리/정제하였다. EV의 수 및 크기를 Nanosight 추적 분석 시스템(NTA: Nanosight tracking analysis system)을 통해 분석하였다. EV를 생체 내에서 항체 또는 나노바디를 생성하는데 사용되는 트랜스진의 mRNA 전달에 사용하였다. 본 발명자들은 또한 상이한 밀도에서 세포 외 소포체에 발현된 인게이저를 시험하였다.
EV의 단리 및 정제
조건화된 배지(CM)를 수확하고 5분 동안 700 x g에서 저속 원심분리에 의해 사전-제거하였다. 큰 세포 파편과 세포 사멸체를 제거하기 위해, CM을 10분 동안 2,000 x g에서 원심분리하였다. 마지막으로, 남아 있는 원치 않는 더 큰 소포체를 제거하기 위해, CM을 0.22 μm 기공 크기의 셀룰로스 아세테이트 멤브레인이 있는 병 상단 필터(Corning, 낮은 단백질 결합)를 사용하여 여과하였다. 그런 다음 CM 배지를 300 kDa의 컷-오프로 접선 유동 여과(TFF, MicroKross, 20 cm2, SpectrumLabs)를 사용하는 한외여과에 의해 정용여과하였다. 마지막으로, 샘플 농도를 기준으로 특정 시간 동안 4000 x g에서 스핀 필터가 있는 Amicon Ultra-15 10kDa 중량 컷-오프 스핀 필터(Millipore)를 사용하여 CM을 농축하였다. 그런 다음, ZetaView를 사용하여 EV의 품질과 농도를 분석하였다(도 40).
EV로의 a-CD45-sc mRNA의 내인성 수동 로딩. EV-생산자 세포를 a-CD45-sc mRNA를 과발현하도록 수정하였으며, 이는 과발현된 mRNA 전사체에서 번역된 단백질 및 원래 카고(cargo)와 함께 EV 생합성 동안 소포체로 과로딩(overloaded)된다. a-CD45-sc mRNA 로딩 시 EV-매개 카고 전달. 생체조작된(Bioengineered) EV는 자가면역 세포가 차지한다. 엔도솜 분해는 a-CD45-sc mRNA를 세포질 내로 전달하게 한다. 전달된 a-CD45-sc mRNA를 단백질로 번역하면 자가면역 발생이 억제된다(도 37).
콜라겐-유도된 관절염(CIA) 마우스 모델은 인간 RA의 임상 증상 및 면역병리 발생을 모방하는 잘 확립되고 자주 사용되는 모델이다. 콜라겐 II(CII)로 면역화된 마우스는 관절염 점수를 증가시켰다. 대조군은 큰 변화를 나타내지 않았다. 흥미롭게도, a-CD45-sc mRNA가 로딩된 MSC EV는 관절염 중증도에 대한 억제 효과를 나타냈다(도 38). 대조적으로, mRNA 모의 MSC EV는 효과가 없었다. 또한, RA의 발병기전은 활성화된 면역 세포가 대식세포를 촉진하여 전염증성 사이토카인을 방출하는 것과 관련되어 있다. 따라서, 혈청 내 TNF-α, IL-1β의 수준을 샌드위치 ELISA로 측정하였다. 놀랍게도, a-CD45-sc mRNA가 로딩된 MSC EV는 CIA 마우스의 혈청에서 TNF-α 및 IL-1β의 수준을 감소시켰다(도 39a 및 b). 이러한 결과는 a-CD45-sc가 CIA 마우스에서 염증을 효과적으로 약화시킴을 나타내었다(도 38). a-CD45-sc EV는 콜라겐-유도된 관절염(CIA) 중증도를 개선한다. CIA는 DBA/1J 마우스에서 닭 콜라겐 II(CII)를 사용한 능동 면역화에 의해 유도되었다. a-CD45-sc mRNA 또는 모의 mRNA가 로딩된 MSC EV를 관절염 유도 후 0일, 7일, 14일 및 21일에 주입하였다. 2.5E11 EV를 꼬리 정맥내(i.v)로 주입하였다. 관절염 점수를 5일마다 조사하였다. 데이터를 평균 ± SD(n = 5)로 표시하였다.
도 39a 및 39b를 참조하면 a-CD45-sc EV는 CIA 마우스에서 전염증성 사이토카인 생성을 억제한다. CIA는 DBA/1J 마우스에서 닭 콜라겐 II(CII)를 사용한 능동 면역화에 의해 유도되었다. a-CD45-sc mRNA 또는 모의 mRNA가 로딩된 MSC EV를 관절염 유도 후 0일 및 10일에 주입하였다. a-sc-CD45 또는 모의 mRNA에서 5E11 EV를 정맥내 주입한 후, 사이토카인(TNF-α 및 IL-1β) 수준을 40일차에 측정하였다. 데이터를 평균 ± SD로 표시하였다.
트랜스진 발현 시스템
표적 및/또는 이펙터 세포에서의 트랜스진 발현을 위해, 렌티바이러스 및 레트로바이러스 시스템을 사용하였다. 일시적인 발현의 경우, 전기천공법 또는 화학적 기반 방법을 사용하였다. 이식유전자를 화학적 또는 전기화학적 전달 시스템을 통해 나노입자가 있거나 없는 벡터-기반 또는 mRNA로 전달하였다. 유전자 전달을 위해, 지질, 네이키드 DNA, 염색체, 플라스미드, 양이온성 고분자, 및 접합체 복합체와 같은 생체적합성 물질 시스템을 활용할 수 있다.
자살 유전자
임상 적용 및 세포에 따라, 자살 유전자를 세포에 통합시킬 수 있다. 이는 간시클로버(ganciclovir)와 같은 일반적으로 무독성 약제를 사용하여 세포를 파괴할 수 있다. 대표적인 자살 유전자가 하기 표 3에 제시되어 있다.
자살 유전자
| 이식유전자 | 기원 | 작용 기작 | 전구약물 | 면역원성 | 방관자 효과 |
| 1군: 세포 주기 독립 | |||||
| 에스케리치아 콜리 Ntr |
박테리아 | CB1954를 세포 티오에스터와 반응하는 4-히드록시아미노 유도체로 전환하여, DNA를 가교결합하는 히드록실아민 알킬화제를 생성함 | CB1954 (5-(아지리딘-1-일)-2,4- 디니트로벤즈아미드 | + | + |
| CYP 2B1 (시토크롬 p450) |
랫트 | 사이클로포스파미드를 이의 활성 화합물인 포스포라미드 머스타드 및 아크롤레인으로 전환함 | 사이클로포스파미드 | + | + |
| CYP 4B1 (시토크롬 p450) |
토끼 | 2-아미노안트라센을 DNA-알킬화제로 전환함 | 2-아미노안트라센 | + | + |
| iCasp9 | 인간 | CID 투여에 의한 iCasp9의 응집 및 활성화, 카스파제 캐스케이드 및 아폽토시스의 다운스트림 활성화 | 이량체 AP20187의 화학적 유도제 | - | |
| CD20 | 인간 | ADCC | 항-CD20 모노클로날 항체 (리툭시맙) | - | |
| tmpk | 인간 | AZT를 AZT-TP로 인산화함 | AZT | - | NR |
| DED-FADD | 인간 | Fas-가교결합은 사멸-유도 신호전달 복합체를 모집하고, 단백질분해 카스파제 캐스케이드 및 아폽토시스를 활성화함 | CID AP1903 | - | |
| 2군: 세포 주기 의존 | |||||
| HSV-tk | 바이러스 | GCV의 GCV-MP로의 HSV-tk 인산화, 세포독성 생성물로의 전환의 속도 제한 단계 | GCV | + | + |
| CD | 박테리아 진균 | DNA 합성의 우라실 블록에 대한 시토신의 가수분해 탈아미노화 | 5-플루오로시토신 | + | + |
| E. coli 잔틴-GPT 유전자 | 박테리아 | XGPRT는 6-티오구아닌 모노포스페이트로 전환되는 티오안틴 MP로 6-티오잔틴을 인산화함 | 6-티오잔틴 | + | + |
| E. coli PNP (deoD) | 박테리아 | deoD (PNP)는 MePdR를 MeP로 전환함 | 6-MePdR | + | + |
| VZV-tk | 바이러스 | 6-메톡시퓨린 아라비노뉴클레오시드의 VZV-tk 인산화, 세포독성 생성물로의 전환의 속도 제한 단계 | 6-메톡시퓨린 아라비노뉴클레오시드 (ara-M) | + | + |
| 리나마라제 (b-글루코시다제) | 식물 | 라미나제는 리나마린을 아세톤, 글루코스 및 시안화물로 가수분해하는 시아노제닉 b-글루코시다제를 코딩함. 시안화물은 미토콘드리아 호흡 사슬의 시토크롬 c 옥시다제를 억제하여 산화적 인산화를 차단하고 세포 사멸을 유발함 | 리나마린 | + | + |
| b-락타마제 | 박테리아 | 빈카세팔로스포린을 빈카 알칼로이드로 전환함 | 빈카 세팔로이드 | + | |
| E. coli b-갈락토시다제 |
박테리아 | 세포독성 다우노마이신을 생성함 | 안트라사이클린 (Daun02) | + | |
실시예 9: 결과
위의 크롬 세포독성 분석에 이어 도 7을 참조하면, 위에서 설명한 51크롬 분석을 사용하여 말초혈액 단핵세포(PBMC)에 의한 K562 세포의 특이적 용해 퍼센트. K562 대조군 세포, 및 E3.49K, UL11 ai-CD45-sc를 발현하는 K562를 10:01, 3:01, 1:01 및 0.3:1의 이펙터:표적(E:T) 비율로 PBMC와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고 20 uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 건조하고 다음 날 감마-계수기에서 판독하였다. 도 7은 UL11 및 E3.49K를 발현하는 세포에 대한 세포 용균의 감소 및 a-CD45-sc를 발현하는 세포에 대한 용균의 완전한 억제를 나타낸다.
도 8을 참조하면, PBMC 대신 NK92 세포를 사용하여 실험을 반복하였다. K562 대조군 세포, E3.49K를 발현하는 K562, 인게이저 UL11 및 K562 및 a-CD45-sc를 발현하는 K562를 E:T 비율이 10:01, 3:01, 1:01 및 0.3:1인 PBMC와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고 20 uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 건조하고 감마-계수기에서 판독하였다. 도 7에서와 같이, 도 8의 결과는 UL11 및 E3.49K를 발현하는 세포에 대한 세포 용균의 감소 및 a-CD45-sc를 발현하는 세포에 대한 용균의 완전한 억제를 명확하게 나타낸다.
도 9는 51Cr 방출 분석을 사용하여 K562 세포에서 특이적 용균 퍼센트를 나타낸다. K562 대조군 세포, E3.49K, UL11 a-CD45-sc를 발현하는 K562를 도 9에 나타낸 바와 같이 E:T가 있는 NK92와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고 20uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 건조하고 감마-계수기에서 판독하였다. 도 7 및 8에서와 같이, 도 9의 결과는 UL11 및 E3.49K를 발현하는 세포에 대한 세포 용균의 감소 및 a-CD45-sc를 발현하는 세포에 대한 용균의 완전한 억제를 명확하게 나타낸다.
도 10은 51Cr 방출 분석을 사용하여 K562 세포에서 특이적 용균 퍼센트를 나타낸다. K562 대조군 세포, E3. E3.49K, UL11 a-CD45-sc를 발현하는 K562를 기술한 바와 같이 E:T가 있는 PBMC와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고 20uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 건조하고 감마-계수기에서 판독하였다. 도 7, 8 및 9에서와 같이 도 10의 결과는 UL11 및 E3.49K를 발현하는 세포에 대한 세포 용균의 감소 및 a-CD45-sc를 발현하는 세포에 대한 용균의 완전한 억제를 명확하게 나타낸다.
도 11은 51Cr 방출 분석을 사용하여 RPMI88226의 특이적 용균 퍼센트를 나타낸다. RPMI88226 대조군 세포, E3.49K, UL11 또는 a-CD45-sc를 발현하는 RPMI88226을 기술한 바와 같이 E:T가 있는 T 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고 20uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 건조하고 감마-계수기에서 판독하였다. 도 7 내지 12에서와 같이, 결과는 UL11 및 E3.49K를 발현하는 세포에 대한 세포 용균의 감소 및 a-CD45-sc를 발현하는 세포에 대한 용균의 완전한 억제를 명확하게 나타낸다.
CD45 인게이저의 발현이 이식편의 기능에 영향을 미치는지 평가하기 위한 노력으로, 이식편 세포가 이펙터 세포(NK 세포 또는 T 세포)인 경우, NK-92 및 TALL-104 세포주를 a-CD45-sc로 형질도입하였다. NK92 세포를 위에서 언급한 바와 같이 유지하였다. TALL-104 세포를 10% 열-불활성화 우 태아 혈청(Atlanta Biologicals, Norcross, Ga)과 100 단위/ml의 재조합 인간 IL-2가 보충된 IMDM(Gibco) 중 10% CO2에서 37℃로 유지하였다. 세포주를 상용 중합효소 연쇄 반응 키트를 사용하여 마이코플라즈마 오염에 대해 반복적으로 음성 테스트를 거쳤다. NK-92 세포와 TALL-104 세포 모두 현탁액에서 고정된 수(104/웰)의 51Cr-표지된 K562 세포에 대해 4시간 51Cr-방출 분석에서 4 내지 6개의 농도에서 시험하였다. 변형되지 않은 NK-92 및 TALL-104를 대조군 이펙터 세포로 사용하였다. 특정 51Cr 방출의 퍼센트를 3회 반복의 평균에서 계산하였다. 도 30은 a-CD45-sc 유전자 변형이 있는 NK-92 세포의 비교 평가를 도시한다. 도 31은 a-CD45-sc 유전자 변형이 있는 TALL-104 세포의 비교 평가를 도시한다.
실시예 10: 키메라 항원 수용체(CAR) 변형된 세포.
본 발명자는 다음 실험을 통해 a-CD38CAR 및 a-CD19CAR 세포에서 본 발명을 평가하였다.
A. (CD38+) 표적 세포에 대한 NK/T 세포의 CD38(a-CD38CAR) 매개된 세포독성 능력에 대한 키메라 항원 수용체의 평가는 α-CD45-sc에 의해 영향을 받는다.
a-CD45-sc가 a-CD38CAR(SEQ ID NO: 218/219)의 기능에 미치는 영향을 분석하기 위해, 본 발명자들은 CAR을 발현하는 세포에서 a-CD45-sc(SEQ ID NO: 5)를 발현시키고 표적 세포에 대한 세포독성 능력을 평가하였다(도 24, 도 41). 본 실험은 유사한 결과를 기대하면서 CD45에 대한 단일 사슬 및 단일 도메인으로 쉽게 활용될 수 있다. 다음의 Seq. ID. 숫자를 사용할 수 있다. NK92 세포를 a-CD38CAR을 운반하는 바이러스 입자로 형질도입하고 분류하였다. 분류 및 확장된 NK92 세포를 a-CD45-sc, UL11, E3.49K 또는 대조군으로 다시 형질도입하였다. CD38 또는 야생형 세포에 대한 RPMI8226 녹아웃을 표적으로 사용하였다. 이펙터 세포를 CytoLight Green으로 표지한 반면 표적 세포를 Cytotox Red로 표지하였다. 이펙터 및 표적 세포 모두를 인큐사이트의 96-웰 평평한 바닥 플레이트에서 1:1로 배양하였다. 도 44를 참조하면, 붉은(Red) 세포는 표적 세포 사멸을 나타내며 4시간 동안 계수하였다. 데이터를 GraphPad Prism에서 분석하였다.
도 41을 참조하면 RPMI8226 세포를 NK92 대조군 세포, a-CD38CAR, a-CD38CAR+a-CD45-sc, 또는 a-CD45-sc를 발현하는 NK92 세포와 함께 인큐베이션하였다. 4시간 인큐베이션 후 세포를 원심분리하고 20 uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다.
B. (CD19
+
) 표적 세포에 대한 NK/T 세포의 CD19에 대한 키메라 항원 수용체(CARCD19) 매개된 세포독성 능력이 a-CD45-sc에 의해 영향을 받는지 여부에 대한 평가.
a-CD19CAR(SEQ ID NO: 216/217)의 기능에 대한 a-CD45-sc의 영향을 분석하기 위해, 본 발명자들은 CAR를 발현하는 세포에서 a-CD45-sc(SEQ ID NO: 5)를 발현시키고 표적 세포에 대한 이의 세포독성 능력을 평가하였다. PBMC를 a-CD19CAR을 운반하는 바이러스 입자로 형질도입하였다(도 29). a-CD19CAR을 발현하는 확장된 PBMC를 a-CD45-sc 또는 대조군으로 다시 형질도입하였다. Jurkat 및 Raji 세포를 표적으로 사용하였다. 탈과립 분석을 4시간 동안 수행하고 세포를 CD3, CD56, 생존/사멸-APC-H7 및 CD19h-비오틴과 함께 CD107a로 표지하였다. 탈과립화 후, 세포를 유세포분석기에서 작동시켰다. Flowjo에서 데이터를 분석하였다(도 43).
RPMI8226 CD38.KO 세포주를 CRISPR-Cas9 기술을 사용하여 생산하였다. 보다 구체적으로, Cas9 유전자, CD38 유전자의 엑손 1을 표적으로 하는 gRNA 및 퓨로마이신 선택 유전자를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 세포를 형질도입하였다. 유세포 분석에 의한 형질도입 효능의 평가 후, 형질도입된 세포의 선택적 생존을 가능하게 하기 위해 세포를 퓨로마이신으로 2주 동안 처리하였다. 추가 유세포 분석으로 선택된 집단에서 CD38의 녹아웃을 확인하였다.
도 42를 참조하면, RPMI8226 CD38 KO 세포를 NK92 대조군 세포, a-CD38 CAR, a-CD38 CAR+ a-CD45-sc, 또는 a-CD45-sc를 발현하는 NK92 세포와 인큐베이션하였다. 4시간 인큐베이션 후 세포를 원심분리하고 20 uL 상등액을 Luma 플레이트에 첨가하였다.
실시예 11: 임상 적용
본 발명은 신체 내로 도입되기 전에 임의의 세포 또는 조직을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 자가면역질환 치료에도 사용될 수 있다. 림프종 및 백혈병을 포함하는 혈액암; 빈혈 및 혈구감소증을 포함하는 골수 부전 증후군; WAS 및 SCID를 포함하는 유전성 면역 장애; 겸상 세포 질환(SCD) 및 지중해빈혈을 포함하는 혈색소이상증; 시신경 척수염을 포함하는 신경학적 장애; 연골 대체, 예를 들어 무릎 및 고관절 대체와 같은 관절 대체; 세포독성을 예방적으로 관리.
현재 조직 이식은 약물에 의한 면역억제를 필요로 한다. 세포 이식에는 면역 억제가 필요할 수 있다. 면역억제제는 환자를 심각한 면역 저하와 기회 감염의 위험이 높은 상태로 만든다. 위의 실시예 1 내지 13에서 교시된 작제물 및 방법을 사용하여, 추가 면역억제를 필요로 하지 않거나, 낮은 용량의 면역억제제만 필요할 수 있는 조직 및 세포 요법을 설계할 수 있다.
치료되는 세포 및 조직은 임의의 포유류 세포 또는 인간과 다른 포유동물 사이의 하이브리드일 수 있다. Cyranoski D. Japan은 최초의 인간-동물 배아 실험을 승인하였다. 문헌[Nature. 2019].
숙련자는 본 발명의 범위가 이들 실시예로 제한되지 않고 본 발명이 임의의 비 자가 세포 또는 조직 또는 변형된 자가 세포 또는 조직이, 신체가 도입된 세포 또는 조직을 인식하고 거부할 가능성이 있는 살아있는 포유류 유기체로의 도입을 포함하는 임의의 세포 또는 조직 요법에 잠재적으로 적용 가능하다는 것을 이해할 것이다
A. 이식
1. 고형 장기 이식
본 전략은 CD43, CD45, 및/또는 CD148 인게이저를 코딩하는 벡터를 사용하여 고형 장기의 일시적 또는 영구적 유전적 변형에 의해 활용될 수 있으므로 이식편이 시냅스 형성 결핍으로 인한 T 및 NK 세포 기반 면역 반응으로부터 안전하도록 하는 것으로 고려될 수 있다. 이는 가설적으로 비제한적으로 다음을 포함하는 임의의 장기 또는 장기 일부 또는 오가노이드 이식에 활용될 수 있다: 근육계(관절, 인대, 근육, 힘줄 포함), 소화계(입, 치아, 혀, 침샘, 귀밑샘, 턱밑샘, 설하샘, 인두, 식도, 위, 소장, 십이지장, 공장, 회장, 대장, 간, 담낭, 장간막, 췌장, 항문관 포함), 호흡계(비강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 폐, 횡경막 포함), 비뇨기계(신장, 요관, 방광, 요도 포함); 여성 생식계(난소, 나팔관, 자궁, 질, 외음부, 음핵, 태반); 남성 생식계, (고환, 부고환, 정관, 정낭, 전립선, 구요도선, 음경, 음낭 포함); 내분비계(뇌하수체, 송과체, 갑상선, 부갑상선, 부신, 췌장 포함); 순환계(심장, 난원공, 동맥, 정맥, 모세혈관 포함):, 림프계(림프관, 림프절, 골수, 흉선, 비장, 장-관련 림프 조직, 편도선, 간질 포함); 신경계(뇌, 대뇌, 대뇌 반구, 간뇌, 뇌간, 중뇌, 뇌교, 연수, 소뇌, 척수, 심실계, 맥락총, 말초 신경계, 뇌신경, 척수 신경, 신경절, 장 신경계, 감각 기관, 눈, 각막, 홍채, 모양체, 렌즈, 망막, 귀, 외이, 귓불, 고막, 중이, 소골, 내이, 달팽이관, 귀의 전정, 반고리관, 후각 상피, 혀, 미뢰, 외피계, 주요 물품: 외피계, 유선, 피부 및 피하 조직 포함. 이의 일부 기관은 이전에 정의된 유전적 변형 전략을 사용하여 유전적으로 변형될 수 있다. 문헌[Aravalli RN, Belcher JD, Steer CJ. Liver-targeted gene therapy: Approaches and challenges. Liver Transpl. 2015;21(6):718-37]. 본질적으로, 벡터의 배치는 유체역학적 전달 또는 유사한 전략에 의한 생체 내 또는 생체 외 유전자 전달을 위해 이용될 수 있다. 이것은 잠재적으로 종 간의 조직 사용을 가능케 한다.
2. 조직 이식
고형 장기 이식과 유사하게, 이들 인게이저를 이용하면 이식할 조직이나 장기의 일부를 사용할 수 있다. 복합 이식(손, 사지, 얼굴)은 CD45 인게이저를 활용하여 가능하다. 최초의 안면 이식은 2005년에 이루어졌다. 안면 이식에 대한 윤리적 질문은 사지 이식에 대한 질문보다 훨씬 더 중요하며, 그 이유는 수술 절차가 매우 까다롭고 필요한 면역억제가 수혜자를 기회 감염의 상당한 위험에 놓이게 하기 때문이다.
면역억제는 일반적으로 유도 요법(항흉선세포 글로불린[ATG] 및/또는 IL-2 수용체 차단제)에 이어 코르티코스테로이드, 항증식제(예컨대, 바실릭시맙), 및 칼시뉴린 억제제를 사용한 삼중 유지 면역억제로 이루어진다(표 참조). 때때로 칼시뉴린 억제제 또는 코르티코스테로이드가 함유된 국소 크림이 사용된다. 유전적 변형을 통해 이러한 조직에 대한 인게이저를 활용하면 평생 면역억제의 필요성을 감소시키거나 심지어 폐지할 수 있다.
피부 동종이식편은 공여자 피부(전형적으로 사체(cadaver)로부터)를 사용한다. 피부 동종이식편은 광범위한 화상이나 손상되지 않은 피부가 이식편을 제공할 만큼 충분하지 않을 정도로 심각한 피부 손실을 일으키는 기타 상태가 있는 환자에게 사용된다. 동종이식편은 광범위한 벗겨진 부위를 덮는데 사용될 수 있으므로 체액과 단백질 손실을 줄이고 침습적 감염을 억제할 수 있다. 고형 장기 이식과 달리, 피부 동종이식편은 면역 거부로 인해 궁극적으로 거부된다. 유전적 변형을 통해 이러한 조직에 대한 인게이저를 활용하면 면역억제 및 감염 위험 없이 생착을 연장할 수 있다. 판막(valve)이 손상되거나 병에 걸려 제대로 작동하지 않으면 수리하거나 교체해야 할 수 있다. 심장 판막 기능장애를 일으킬 수 있는 상태는 판막 협착(경직)과 판막 역류(판막 누출)이다. 손상된 판막을 지지하는 고리를 사용하여 병든 판막을 수리하거나 판막 전체를 제거하고 인공 판막으로 교체할 수 있다. 인공 판막은 탄소 코팅된 플라스틱이나 조직(동물 판막 또는 공여자에게서 채취한 인간 판막으로 제작)으로 만들 수 있다. 동종이형 및 이종 판막은 면역 거부 문제가 있다. 따라서 환자는 평생 면역억제제를 받아야 할 수 있다. CD45 인게이저를 사용한 판막 이식편의 변형은 면역억제에 대한 이러한 필요성을 없애고 거부에 대한 시간을 연장할 수 있다.
신경 이식 및 신경 이식 수술은 사지가 마비되거나 사고로 심하게 손상된 환자들에게 새로운 희망을 제시하고 있다. 대부분의 경우, 대체 신경은 사체 또는 때때로 살아있는 공여자로부터 제공된다. 어느 쪽이든, 환자는 신경이 재생될 때까지 면역억제제를 투여받아야 하며, 최대 2년이 걸릴 수 있다. 본원에서 고려되는 CD45 인게이저를 사용한 신경 이식편의 변형은 면역억제에 대한 이러한 필요성을 폐지하고 거부에 대한 시간을 연장할 수 있다.
연골 이식은 선천적 코 또는 귀 결함이 있는 어린이와 심각한 부상 또는 관절 파괴(예: 심각한 골관절염)가 있는 성인에게 사용된다. 연골세포는 거부에 더 저항력이 있으며, 이는 아마도 유리 연골의 희소한 세포 집단이 주변의 연골 기질에 의한 세포 공격으로부터 보호되기 때문일 수 있다. 그러나, 이식편은 특히 노인 인구에서 여전히 거부될 위험이 있다. 유전적 변형을 통해 이러한 조직에 대한 CD45 인게이저를 포함하면 생착이 증가할 것이다.
뼈 이식은 큰 뼈 결함의 재건에 사용된다(예컨대 골암의 대규모 절제 후). 생존 가능한 공여자 골 세포는 수용자에게서 살아남지 못하지만, 동종이식편의 죽은 기질은 수용자 조골세포를 자극하여 기질을 재집락화하고 새로운 뼈를 놓을 수 있다. 이러한 기질은 새로운 뼈가 형성될 때까지 결함을 연결하고 안정화시키는 스캐폴딩 역할을 한다. 사체 동종이식편은 동결에 의해 뼈의 면역원성을 감소시키고 글리세롤화를 통해 연골세포 생존력을 유지함으로써 보존된다. 유전적 변형을 통해 연골 조직에 CD45 인게이저를 활용하면 이 과정의 필요성을 감소시키고, 따라서 뼈 조직의 더 빠른 생착에 의해 수술 전후 과정을 감소시키고 수술 후 병태를 감소시킬 것이다.
파킨슨병이나 디조지(DiGeorge) 증후군이 있는 태아 흉선 이식 환자의 부신 조직 동종이식에도 유사한 전략이 사용될 수 있다.
미국에서, 가장 흔히 이식되는 조직은 뼈, 힘줄, 인대, 피부, 및 심장 판막이다. 매년 유통되는 약 200만 개의 조직 이식편 중 100만 개 정도만 이식되는 것으로 알려져 있다.
3. 세포 이식
본 발명자들은 인게이저가 있는 변형된 세포가 자살 유전자, 케모카인 수용체, 활성화 또는 억제 수용체, 키메라 항원 수용체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본질적으로 임의의 트랜스진을 공동-변형할 수 있다고 고려할 수 있다. 본 발명자들은 또한 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저 변형된 세포가 엔도뉴클레아제 또는 CRISPR/Cas9 또는 면역학적 체크포인트 수용체, 케모카인 수용체, 저산소증 반응성 수용체, 다른 유전자 중에서 중심 분화 조절인자의 제거를 위한 기타 기술을 사용하여 유전자 편집될 수 있다고 고려할 수 있다. 비-인간 세포 및 조직의 사용이 인간에 사용되는 것으로 고려된다.
a. 암 치료를 위한 줄기 세포 이식 및 단일 유전자 장애 또는 복합 유전적 장애를 위한 유전자 교정된 줄기 세포
동종이형 줄기 세포 이식(제대혈, 말초 혈액, 골수 또는 기타 출처)은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성증, 다발성 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 악성 종양과 같은 다양한 질병에 대해 허용되는 치료적 접근법이며, 전이를 포함하여 간암, 유방암 및 신장암과 같은 다양한 고형 장기 종양/암에서 시험되고 있다. 유사하게, 이러한 접근 방식은 SCID-X, 비스콧 알드리치(Wiskott Aldrich) 증후군뿐만 아니라 빈혈과 같은 심각한 복합 면역 결핍과 같은 조혈 시스템에 영향을 미치는 유전 질환에서 성공을 보여주었다. 이러한 접근 방식에는 여러 가지 단점이 있지만 여전히 도전 과제 중 하나는 생착 실패와 높은 키메라 현상 수준의 필요성이다. 공여자 유래 조혈 줄기 세포는 본 출원에서 언급된 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저 작제물 또는 이의 유도체를 코딩하는 벡터로 생체 외에서 유전자 변형될 수 있고 잠재적으로 림프구고갈 요법의 부재 상태에서 부분 또는 전체 키메라 현상을 달성하는 데 사용될 수 있음을 고려할 수 있다. 이런 방식으로, 숙주 면역 세포는 이식편에 대해 효과가 없게 되고 생착이 촉진될 수 있다.
b. 혈소판 수혈
NK 세포 및 다른 이펙터 세포에 의해 잠재적으로 매개되는 빠른 혈소판 거부 반응을 피하기 위해 혈소판 또는 혈소판 생성 세포를 직접 변형하여 혈소판에서 인게이저를 이용하는 것도 고려할 수 있다. 이것은 일생 동안 여러 혈소판 주입을 받는 환자의 혈소판 불응성이 나타나기 전에 활용될 수 있다.
c. 적혈구/적색 혈액 세포 수혈
본 전략은 또한 다중 RBC 수혈이 필요한 환자에게 투여하기 전에 환자가 RBC 항원에 대한 항체가 발달하지 않은 경우 RBC 주입 제품의 세포 거부 반응을 피하기 위해 적혈구 전구세포 및 RBC를 변형하는 데 잠재적으로 사용될 수 있다.
d. 다분화능 및 만능 세포 요법 또는 이의 세포 유도체 요법
상기 방법론은 또한 iPSC 또는 hES 세포주 및 그로부터 유래된 세포를 생산 또는 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저를 갖는 표적 세포를 만들고, 이에 의해 저면역원성 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 이러한 저면역원성 세포는 이러한 세포가 이식된 대상체에 의한 면역 거부가 덜 일어날 것으로 예상된다. 이식 시, 이러한 저면역원성 세포는 생착되어야 한다(거부되지 않음). 일 실시형태에서, 이러한 표적 세포는 수용자에게 요구되는 면역 억제가 거의 또는 전혀 없이 생착 및 생존할 수 있다.
이 방법론은 연골 변성, 연령 관련 황반 변성(ESC/iPSC 유래 RPE 투여), 스타가르트병(stargardt disease), 골형성부전증(MSC 투여 태아 또는 산후) 및 기타 질환과 같은 세포 대체 요법을 받는 환자를 위해 만능/다능성 세포로부터 분화된 다양한 조직/세포를 생성하는데 이용될 수 있다.
e. 공여자 백혈구 주입
T 세포 수용체, 키메라 항원 수용체, 이량체 항원 수용체, 또는 임의의 다른 유전자와 같은 트랜스진을 코딩하는 추가 유전자 변형이 있거나 없는 NK 세포, T 세포, 대식세포 주입을 포함하는 공여자 백혈구 주입(DLI: Donor leukocyte infusion)은 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저의 동시-형질도입을 활용하여 인게이저 없이 이식 세포의 수용자 세포 매개 거부로 이어질 수 있는 기능적 면역학적 시냅스 형성을 방지함으로써 이식편이 주입에 안전하도록 할 수 있음이 고려된다. T 세포는 억제 T 세포, 조절 T 세포, 감마 델타 T 세포, 점막 관련 불변 T 세포(MAIT: mucosal associated invariant T cell), 그뿐만 아니라 모든 서브타입의 선천 림프 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 T 세포를 포함할 수 있다.
f. 유전자 변형된 T 세포 요법
이러한 전략은 또한 키메라 항원 수용체, 케모카인 수용체, T-세포 수용체, 활성화 수용체, 세포 부착 수용체를 사용하여 추가 유전자 변형이 있거나 없는 골수 CD34, 공여자 유래 T 세포, iPSC 유래 T 세포, hESC 유래 T 세포와 같은 동종이형 공급원으로부터의 T 세포에서 사용될 수 있다. 이는 추가 형질도입 또는 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저의 공동-형질도입에 의해 수행되어, 인게이저가 없으면 이식편 세포의 수용자 세포 매개된 거부를 유발할 수 있는, 세포 매개된 이식 거부를 피할 수 있는 기능적 면역학적 시냅스 형성을 피함으로써 이식이 안전하게 주입될 수 있다. 현재 CAR 변형된 T 세포는 일반적으로 암 치료에 사용된다.
대표적인 CAR T 세포는 비제한적으로 다음의 표적 및 유전자를 포함하여, 현재 조사되고 있는 혈액 암에 대한 CAR를 포함한다: BCMA(TNFRSF17), CD123(IL3RA), CD138(SDCl), CD19(CD19) 시판 CD19CAR은 애시카브타겐 실루셀(axicabtagene ciloleucel)(YescartaTM) 및 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel)(KymriahTM), CD20(MS4Al), CD22(CD22), CD38(CD38), CDS(CDS), lg K 사슬(lgK), LeY(FUT3), NKG2D 리간드(NKG2D), RORl(RORl) 및 WTl(WTl)을 포함한다.
고형 종양용 CAR은 비제한적으로 다음의 표적 및 유전자를 포함한다: 표적(유전자), C-Met(MET), CAIX(CA9), com(PROMl), CD171(LlCAM), CD70(CD70), CEA(CEACAMS), EGFR(EGFR), EGFR viii(EGFRVIII), Ep-CAM(EPCAM), EphA2(EPHA2), FAP(FAP), GD2), GPC3(GPC3), HER2(ERBB2), HPV16-E6(HPVE6), IL13Ra2(IL13RA2), LeY(FUT3), MAGEA3(MAGEA3), MAGEA4(MAGEA4), MARTl(MLANA), 메소텔린(mesothlin)(MSLN), MUCl(MUCl), MUC16(MUC16), NY-ES0-1(CTAGlB), PD-Ll(CD274), PSCA(PSCA), PSMA(FOLHl), RORI(RORI) 및 VEGFR2(KOR).
g. 유전자 변형된 NK 세포 요법
이러한 전략은 또한 키메라 항원 수용체, 케모카인 수용체, T-세포 수용체, 활성화 수용체, 세포 부착 수용체를 사용하여 추가 유전자 변형이 있거나 없는 골수 CD34, 공여자 유래 T 세포, iPSC 유래 T 세포, hESC 유래 NK 세포와 같은 동종이형 공급원으로부터의 NK 세포에서 사용될 수 있다. 이는 추가 형질도입 또는 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저의 공동-형질도입에 의해 수행되어, 인게이저가 없으면 이식편 세포의 수용자 세포 매개된 거부를 유발할 수 있는, 세포 매개된 이식 거부를 피할 수 있는 기능적 면역학적 시냅스 형성을 피함으로써 이식이 안전하게 주입될 수 있다.
h. 유전자 변형된 대식세포 요법
이러한 전략은 또한 키메라 항원 수용체, 케모카인 수용체, T-세포 수용체, 활성화 수용체, 세포 부착 수용체를 사용하여 추가 유전자 변형이 있거나 없는 골수 CD34, 공여자 유래 T 세포, iPSC 유래 T 세포, hESC 유래 대식세포와 같은 동종이형 공급원으로부터의 대식세포에서 사용될 수 있다. 이는 추가 형질도입 또는 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저의 공동-형질도입에 의해 수행되어, 인게이저가 없으면 이식편 세포의 수용자 세포 매개된 거부를 유발할 수 있는, 세포 매개된 이식 거부를 피할 수 있는 기능적 면역학적 시냅스 형성을 피함으로써 이식이 안전하게 주입될 수 있다.
i. 기타 유전적 장애에 대한 유전자 교정된 세포
이는 대사 장애를 위해 이식된 세포가, 잠재적으로 림프절 절제의 필요 없이, 최적의 생착을 위해 CD43, CD45 및/또는 CD148에 대한 인게이저를 코딩하는 트랜스진으로 변형될 수 있는 유사한 방식으로 고려될 수 있다.
j. 사용/이식을 위해 고려되는 기타 세포
본원에서 사용/이식을 위해 고려되는 기타 세포는 다음을 포함한다: 배엽 유도 세포 예컨대: 외분비 상피 세포(십이지장의 브루너선(Brunner's gland) 세포(효소 및 알칼린 점액), 호흡기 및 소화관의 절연된 잔 세포(점액 분비), 위, 소와(foveolar) 세포(점액 분비), 주세포(chief cell)(펩시노겐 분비), 벽세포(parietal cell)(염산 분비), 췌장 샘꽈리 세포(pancreatic acinar cell)(바이카보네이트 및 소화 효소 분비), 소장의 파세스 세포(paneth cell)(리소자임 분비), 폐의 유형 ii 폐포세포(pneumocyte)(계면활성제 분비), 폐의 곤봉체 세포(club cell)): 장벽 세포(barrier cell)(유형 I 폐포세포(폐), 담낭 상피 세포, 샘꽈리중심 세포(centroacinar cell)(이자), 개재관(intercalated duct) 세포(이자), 장내 솔 가장자리 세포(intestinal brush border cell)(미세융모 포함); 호르몬-분비 세포: 장내분비 세포(Enteroendocrine cell), K 세포(위 억제 펩티드 분비), L 세포(글루카곤-유사 펩티드-1, 펩티드 YY3-36, 옥신토모둘린, 및 글루카곤-유사 펩티드-2 분비), I 세포(콜레시스토키닌(CCK) 분비), G 세포(가스트린 분비), 장크롬친화성 세포(Enterochromaffin cell)(세로토닌 분비), 장그롬친화성-유사 세포(히스타민 분비), N 세포(뉴로텐신 분비), S 세포(세크레틴 분비), D 세포(소마토스타틴 분비), Mo 세포(또는 M 세포)(모틸린 분비), 기타 분비되는 호르몬: 혈관활성 장 펩티드(vasoactive intestinal peptide), 물질 P, 알파 및 감마-엔돌핀, 봄베신; 갑상선 세포, 갑상선 상피 세포, 부낭포 세포(parafollicular cell), 부갑상선 세포, 부갑상선 주세포, 호산성 세포(Oxyphil cell); 췌장 섬(Pancreatic islet)(랑게르한스 섬), 알파 세포(글루카곤 분비). 베타 세포(인슐린 및 아밀린 분비), 델타 세포(소마토스타틴 분비), 엡실론 세포(그렐린 분비), PP 세포(감마 세포)(췌장 폴리펩티드 분비).
외배엽 유래 세포 예컨대 외분비 분비성 상피 세포, 침샘 점액 세포, 침샘 장액 세포, 혀의 폰 에프너(von Ebner) 선 세포(미뢰 세척), 유선 세포(젖 분비), 눈물샘 세포(눈물 분비), 귀의 귀지샘 세포(귀지 분비), 에크린 땀샘 짙은 세포(eccrine sweat gland dark cell)(당단백질 분비), 에크린 땀샘 투명 세포(eccrine sweat gland clear cell)(소분자 분비), 아포크린 땀샘 세포(apocrine sweat gland cell)(냄새 분비, 성-호르몬 민감), 눈꺼풀의 몰세포 샘(gland of moll cell)(특수한 땀샘), 피지샘 세포(지질-풍부 피지 분비), 코의 보우만샘 세포(Bowman's gland cell)(후각 상피 세척); 호르몬-분비 세포, 호르몬-분비 세포, 뇌하수체 전방/중간 세포(Anterior/Intermediate pituitary cell), 코르티코트로프성세포(Corticotrope), 생식샘 자극 호르몬(Gonadotrope), 락토트로프(Lactotrope), 멜라닌세포자극호르몬생산세포(Melanotrope), 성장호르몬분비세포(Somatotrope), 갑상샘자극호르몬분비세포(Thyrotrope), 거대세포의 신경 분비 세포(Magnocellular neurosecretory cell), 옥시토신 및 바소프레신 분비, 소세포성 신경분비 세포(Parvocellular neurosecretory cell), 갑상샘자극호르몬-분비 호르몬(TRH: thyrotropin-releasing hormone), 부신피질자극호르몬-분비 호르몬(CRH: corticotropin-releasing hormone), 바소프레신, 옥시토신, 뉴로텐신, 및 프로락틴 분비, 크로마핀 세포(Chromaffin cell)(부신); 상피 세포 예컨대 케라티노사이트(Keratinocyte)(표피 세포 분화); 표피 기저 세포(줄기 세포); 멜라닌세포(Melanocyte); 수질 모간 세포(Medullary hair shaft cell), 피질 모간 세포(Cortical hair shaft 세포), 표피 모간 세포(Cuticular hair shaft cell), 헉슬리층 모근초 세포(Huxley's layer hair root sheath cell), 헨레층 모근초 세포(Henle's layer hair root sheath cell), 외부 모근초 모세포(Outer root sheath hair cell)를 비롯한 트리코사이트(Trichocyte)(모발 및 손발톱 세포 발생시킴); 각막, 혀, 비강, 원위 항문관, 원이 요도, 및 원위 질의 표면 상피 세포; 각막, 혀, 입, 비강, 원위 항문관, 원위 요도, 및 원위 질의 기저 세포(줄기 세포); 개재관 세포(침샘); 줄무늬관 세포(Striated duct cell)(침샘); 유관 세포(Lactiferous duct cell)(유선); 에나멜아세포(Ameloblast)(침착 치아 법랑질), 경구 세포 예컨대 치아모세포(Odontoblast)(치아 상아질 형성), 시멘트아세포(Cementoblast)(치아 백악질 형성); 감각 변환기 세포(Sensory transducer cell) 예컨대, 코르티 기관의 청각 내부 유모 세포(Auditory inner hair cells of organ of Corti), 코르티 기관의 청각 외부 유모 세포(Auditory outer hair cells of organ of Corti), 후각 상피의 기저 세포(후각 뉴런용 줄기 세포), 저온-민감성 일차 감각 뉴런, 열-민감성 일차 감각 뉴런, 표피의 메르켈 세포(Merkel cell), 후각 수용체 뉴런, 통증-민감성 일차 감각 뉴런; 눈 망막의 광수용체 세포:, 광수용체 간상 세포, 눈의 광수용체 청색-민감성 원추 세포, 눈의 광수용체 녹색-민감성 원추 세포, 눈의 광수용체 적색-민감성 원추 세포; 고유감각성(Proprioceptive) 일차 감각 뉴런; 터치-민감성(Touch-sensitive) 일차 감각 뉴런; 경동맥체 세포의 화학수용체 사구체 세포(혈액 pH 센서); 귀의 전정계의 외부 유모 세포(가속도 및 중력); 귀의 전정계의 내부 유모 세포(가속 및 중력) 미뢰의 미각 수용체 세포; 자율 뉴런 세포 예컨대; 콜린성 뉴런(다양한 유형); 아드레날린성 뉴런 세포(다양한 유형); 펩티드성 뉴런 세포(다양한 유형); 감각 기관 및 말초 뉴런 지지 세포 예컨대, 코르티 기관의 내부 기둥 세포(pillar cell), 코르티 기관의 외부 기둥 세포, 코르티 기관의 내부 지골 세포(phalangeal cell), 코르티 기관의 외부 지골 세포, 코르티 기관의 경계 세포(Border cell), 코르티 기관의 헨센 세포(Hensen's cell), 전정 기관 지지 세포, 미뢰 지지 세포, 후각 상피 지지 세포, 후각 피복 세포, 슈반 세포, 위성 교세포, 장 교세포, 중추신경계 뉴런 및 교세포 예컨대 뉴런 세포(개재뉴런(Interneuron), 바구니 세포(Basket cell), 수레바퀴 세포(Cartwheel cell), 성상 세포(Stellate cell), 골지 세포(Golgi cell), 과립 세포(Granule cell), 루가로 세포(Lugaro cell), 단극 솔 세포(Unipolar brush cell), 마르티노티 세포(Martinotti cell), 샹들리에 세포(Chandelier cell), 카잘-레찌 세포(Cajal-Retzius cell), 이중-부케 세포(Double-bouquet cell), 신경아교형 세포(Neurogliaform cell), 망막 수평 세포(Retina horizontal cell), 무축삭 세포(Amacrine cell), 스타버스트 무축삭 세포(Starburst amacrine cell), 척수 개재뉴런(Spinal interneuron), 렌쇼 세포(Renshaw cell)); 주요 세포(방추 뉴런(Spindle neuron), 포크 뉴런(Fork neuron), 피라미드 세포(Pyramidal cell), 장소 세포(Place cell), 격자 세포(Grid cell), 속도 세포(Speed cell), 머리 방향 세포(Head direction cell), 베츠 세포(Betz cell), 성상 세포(Stellate cell), 경계 세포(Boundary cell), 부시 세포(Bushy cell), 푸르키네 세포(Purkinje cell), 중간 가시 뉴런(Medium spiny neuron)); 성상세포(Astrocyte); 희돌기아교세포(Oligodendrocyte); 뇌실막 세포(Ependymal cell), 띠뇌실막세포(Tanycyte); 뇌하수체세포(Pituicyte); 신경계 세포 예컨대 감각 변환 세포(sensory transducer cell), 자율 뉴런 세포(autonomic neuron cell), 감각 기관 및 말초 뉴런 지지 세포, 중추신경계 뉴런 및 교세포; 수정체 세포(전방 수정체 상피 세포, 크리스탈린-함유 수정체 섬유 세포)
주로 중배엽 유래 세포 예컨대: 대사 및 저장 세포(지방세포(Adipocyte): (백색 지방 세포 및 갈색 지방 세포, 간 지방세포); 분비 세포(사구대(Zona glomerulosa) 세포를 포함하는 부신피질의 세포는 무기질코르티코이드를 생성하고, 다발층(Zona fasciculata)의 세포는 당질코르티코이드를 생성하고, 망상대(Zona reticularis)의 세포는 안드로겐을 생성함); 에스트로겐을 분비하는 난포의 내부 테카 세포(Theca interna cell); 프로게스테론을 분비하는 파열된 난포의 황체 세포(과립자 루테인 세포, 테카 루테인 세포); 테스토스테론을 분비하는 고환의 라이디히 세포(Leydig cell); 정낭 세포(Seminal vesicle cell)(정자 수영을 위한 프럭토스를 비롯하여, 정액 성분을 분비함); 전립선 세포(정액 성분 분비); 요도구샘 세포(Bulbourethral gland cell)(점액 분비); 바르톨린 선 세포(Bartholin's gland cell)(질 윤활액 분비); Littre 세포 선(점액 분비); 자궁 내막 세포(탄수화물 분비); 사구체옆 세포(Juxtaglomerular cell)(레닌 분비); 신장의 치밀반 세포(Macula densa cell); 신장의 극주위 세포(Peripolar cell); 신장의 혈관간막 세포(Mesangial cell); 장벽 세포 비뇨기 계통(두정(Parietal) 상피 세포; 족세포(Podocyte), 근위 세뇨관 솔 가장자리 세포(Proximal tubule brush border cell), 헬렌 얇은 분절 세포의 루프(Loop of Henle thin segment cell), 신장 원위 세뇨관 세포, 신장 집합관 세포, 주 세포(Principal cell), 개재 세포(Intercalated cell), 이행 상피(Transitional epithelium)(내막(lining) 방광); 생식계; (정낭, 전립선 등의) 도관 세포, 원심성 도관 세포, 부고환 주세포, 부고환 기저 세포; 순환계: 내피 세포; 세포외 기질 세포: 귀 전정계의 편평 반월상체(planum semilunatum) 상피 세포(프로테오글리칸 분비), 코르티 치간 상피 세포의 기관(모세포를 덮는 덮개막(tectorial membrane) 분비), 느슨한 결합 조직 섬유아세포, 각막 섬유아세포(각막 케라티노사이트), 힘줄 섬유아세포, 골수 망상 조직 섬유아세포, 기타 비상피 섬유아세포, 주피세포(Pericyte)(간 성상 세포(Hepatic stellate cell)(Ito 세포)), 추간판의 수핵 세포(Nucleus pulposus cell), 유리질 연골 연골세포(Hyaline cartilage chondrocyte), 섬유연골 연골세포(Fibrocartilage chondrocyte), 탄력 연골 연골세포(Elastic cartilage chondrocyte), 조골세포(Osteoblast)/골세포(osteocyte), 골전구 세포(Osteoprogenitor cell)(조골 줄기 세포), 눈의 유리체의 유리알세포(Hyalocyte), 귀의 외림프 공간(perilymphatic space)의 성상 세포, 췌장 성상 세포; 수축성 세포 예컨대: 골격근 세포(적색 골격근 세포(지근), 백색 골격근 세포(속근), 중간 골격근 세포, 근 방추의 핵낭 세포, 근 방추의 핵 사슬 세포, 근위성 세포(줄기 세포)), 심장 근육 세포(심장 근육 세포, SA 노드 세포, 프루킨예 섬유 세포); 평활근 세포(다양한 유형); 홍채의 근사피 세포; 외분비선의 근상피 세포; 혈액 및 면역계 세포 예컨대 적혈구(적색 혈액 세포) 및 적혈구 전구세포, 거대핵구(Megakaryocyte)(혈소판 전구체), 혈고판을 별개의 세포로 간주하는 경우, 현재 주제에 대해 논쟁이 있음, 단핵구(백혈구 세포), 결합 조직 대식세포(다양한 유형), 표피 랑게르한스 세포, 파골세포(골 내), 수지상 세포(림프구 내 조직), 소교 세포(Microglial cell)(중추신경계 내). 호중구 과립구 및 전구체(골수모세포(myeloblast), 전골수구(promyelocyte), 골수구(myelocyte), 후골수구(metamyelocyte)), 호산구 과립구 및 전구체, 호염기구 과립구 및 전구체, 비만 세포, 헬퍼 T 세포, 조절 T 세포, 세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포, 형질 세포, 자연 살해 세포, 조혈 줄기 세포 및 혈액 및 면역 체계에 대한 헌신된 전구세포(committed progenitor)(다양한 유형); 생식 세포 예컨대 난원세포(Oogonium)/난모세포(Oocyte), 정자세포(Spermatid), 정모세포(Spermatocyte), 정원세포 세포(Spermatogonium cell)(정모세포에 대한 줄기 세포), 정자(Spermatozoon); 너스 세포(Nurse cell), 과립막 세포(Granulosa cell)(난소 내), 세르톨리 세포(고환 내), 상피 망상 세포(흉선 내; 및 간질 세포: 간질 신장 세포.
2. 치료용 입자
a. 세포 외 소포체
CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저를 세포 외 소포체에 직접 또는 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저의 표적화 또는 전신 전달을 위한 세포 외 소포체 생산에 이용되는 모 세포 및/또는 치료 트랜스진 또는 단백질 내로 도입하는 것도 또한 고려될 수 있다.
b. 아데노바이러스 유전자 전달
생체 내 바이러스 유전자 전달의 문제 중 하나는 벡터 단백질의 면역원성으로 인한 유전자 변형된 세포의 세포 거부이다. CD43, CD45 및/또는 CD148 단백질에 대한 인게이저의 공동 도입은 생체 내 변형된 세포에 대한 세포 반응을 피함으로써 더 나은 유전자 변형으로 이어질 수 있다.
c. 종양용해성 바이러스
바이러스 요법에 대한 활발한 연구에도 불구하고, 이러한 명백하게 안전한 방식은 광범위한 성공을 거두지 못하였다. 바이러스 감염에 대한 면역 반응은 종양 용해성 바이러스 요법의 효능을 결정하는 필수 요소인 것으로 보인다. 문제는 바이러스-유발 면역 반응이 바이러스 치료를 위한 장애물인지 도구인지를 결정하는 것이다. NK 세포는 항바이러스 면역을 매개하는 동시에 종양 제거를 조정하는 선천 면역의 핵심 구성요소이다. 다양한 보고서에 따르면 종양용해성 바이러스 요법에 대한 NK 반응은 조기 바이러스 제거의 중요한 요소인 동시에 다운스트림 항종양 면역을 매개함을 시사한다. 결과적으로, 다양한 종양용해성 바이러스 벡터에 대한 NK 세포 반응과 종양 제거를 유지하면서 항바이러스 특성을 억제할 수 있는 방법에 특별한 주의를 기울여야 한다. 이러한 설정에서, 종양용해성 바이러스가 CD43, CD45 및/또는 CD148에 대한 인게이저를 코딩하는 유전자를 포함하도록 조작될 수 있으므로 OV 감염된 세포가 NK 세포 매개된 사멸로부터 구출될 수 있음을 고려할 수 있다.
이러한 전략은 또한 이식 세포가 CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저와 함께 변형된 이식 세포가 표적 조직으로 약물을 운반하는 세포 약물 전달에 사용될 수 있다.
C. 특정 상태
1. 반복적 일시적 유전자 전달에 의한 만성 염증성 질환의 조절.
CD43, CD45 및/또는 CD148 인게이저를 코딩하는 mRNA 또는 DNA는 세포성 세포독성이 질병 생리학의 일부인 만성 염증성 질병을 가진 환자에게 국소 또는 전신 방식으로 전달될 수 있음을 또한 고려할 수 있다. 이는 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병과 같은 자가면역 질환 환자에서 국소적으로 또는 전신적으로 수행될 수 있다.
2. 상처 치유 및 피부 이식
본 발명은 통상적인 줄기 세포 요법과 연계하여 거부 반응을 두려워하지 않고 상처 치료를 위한 세포 및 조직을 생산하는 데 사용될 수 있다(3). 문헌[Kosaric N, Kiwanuka H, Gurtner GC. Stem cell therapies for wound healing. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(6):575-85]
3. 유전성 대사 장애
본 발명은 다음과 같은 유전성 대사 장애를 치료하는데 사용될 수 있다: 17-알파-히드록실라제 결핍(17-alpha-hydroxylase deficiency), 17-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제 3 결핍(17-beta hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency), 18 히드록실라제 결핍(18 Hydroxylase deficiency), 2-히드록시글루타르 산뇨증(2-Hydroxyglutaric aciduria), 2-메틸-3-히드록시부티르 산뇨증(2-methyl-3-hydroxybutyric aciduria), 2-메틸부티릴-CoA 디히드로게나제 결핍(2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency), 3 메틸크로토닐-CoA 카복실라제 1 결핍(3 Methylcrotonyl-CoA carboxylase 1 deficiency), 3-알파 히드록시아실-CoA 디히드로게나제 결핍(3-alpha hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency), 3-히드록시이소부티르 산뇨증(3-Hydroxyisobutyric aciduria), 3-메틸크로토닐-CoA 카복실라제 결핍(3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency), 3-메틸글루타코닐-CoA 히드라타제 결핍(3-methylglutaconyl-CoA hydratase deficiency)(AUH 결손), 5-옥소프롤리나제 결핍(5-oxoprolinase deficiency), 6-피루보일-테트라히드로프테린 신타제 결핍(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency), 복부 비만 대사 증후군(Abdominal obesity metabolic syndrome), 무베타지방질단백질혈증(Abetalipoproteinemia), 무카탈라제혈증(Acatalasemia), 무셀룰로플라스민혈증(Aceruloplasminemia), 아세틸 CoA 아세틸 트랜스퍼라제 2 결핍(Acetyl CoA acetyltransferase 2 deficiency), 아세틸-카르니틴 결핍(Acetyl-carnitine deficiency), 장병성 말단피부염(Acrodermatitis enteropathica), 말단 비대증(Acromegaly), 급성 간헐성 포르피린증(Acute intermittent porphyria), 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 결핍(Adenine phosphoribosyltransferase deficiency), 아데노신 디아미나제 결핍(Adenosine deaminase deficiency), 아데노신 모노포스페이트 디아미나제 1 결핍(Adenosine monophosphate deaminase 1 deficiency), 아데닐로숙시나제 결핍(Adenylosuccinase deficiency), 부신척수신경병(Adrenomyeloneuropathy), 성인 폴리클루코산 본체 질환(Adult polyglucosan body disease), 성인-발병 시트룰린혈증(Adult-onset citrullinemia) 유형 II, 백색증 청각장애 증후군(Albinism deafness syndrome), 백색 눈 후기 발병 감각신경 난청(Albinism ocular late onset sensorineural deafness), ALG1-CDG(CDG-Ik), ALG11-CDG(CDG-Ip), ALG12-CDG(CDG-Ig), ALG13-CDG, ALG2-CDG(CDG-Ii), ALG3-CDG(CDG-Id), ALG6-CDG(CDG-Ic), ALG8-CDG(CDG-Ih), ALG9-CDG(CDG-IL), 알캅톤뇨증(Alkaptonuria), 알퍼스 증후군(Alpers syndrome), 알파-1 항트립신 결핍(Alpha-1 antitrypsin deficiency), 알파-케토글루타레이트 디히드로게나제 결핍(Alpha-ketoglutarate dehydrogenase deficiency), 알파-만노시도시스(Alpha-mannosidosis), 아미노아실라제 1 결핍(Aminoacylase 1 deficiency), 아데노신 트리포스파타제 결핍으로 인한 빈혈(Anemia due to Adenosine triphosphatase deficiency), 철적혈모구 빈혈(Anemia sideroblastic) 및 척수소뇌 실조증(spinocerebellar ataxia), 명백한 미네랄 코르티코이드 과잉(Apparent mineralocorticoid excess), 아르기나제 결핍(Arginase deficiency), 아르기닌숙신 산뇨증(Argininosuccinic aciduria), 방향족 L-아미노산 디카복실라제 결핍(Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency), 관절굽음 신기능부전 담즙정체 증후군(Arthrogryposis renal dysfunction cholestasis syndrome), 아트스 증후군(Arts syndrome), 아스파르틸글루코사민뇨증(Aspartylglycosaminuria), 안구운동실행증을 동반한 운동실조증(Ataxia with oculomotor apraxia) 유형 1, 비타민 E 결핍을 동반한 운동실조증(Ataxia with vitamin E deficiency), 무트랜스페린증(Atransferrinemia), 사포닌 C 결핍으로 인한 비전형적 고셔병(Atypical Gaucher disease due to saposin C deficiency)(고셔병), 자가면역 다선성 증후군(Autoimmune polyglandular syndrome) 유형 2, 상염색체 우성 신경세포 세로이드 라이포푸스신증 4B(Autosomal dominant neuronal ceroid lipofuscinosis 4B), 상염색체 우성 시신경 위축 및 백내장(Autosomal dominant optic atrophy and cataract), 상염색체 우성 시신경 위축 및 증후군(Autosomal dominant optic atrophy plus syndrome), 상염색체 열성 신경세포 세로이드 라이포푸스신증 4A(Autosomal recessive neuronal ceroid lipofuscinosis 4A)(성인 신경세포 세로이드 라이포푸스신증(Adult neuronal ceroid lipofuscinosis)), 상염색체 열성 경직성 운동실조 4(Autosomal recessive spastic ataxia 4) , 상염색체 열성 척수소뇌 운동실조 9(Autosomal recessive spinocerebellar ataxia 9), B4GALT1-CDG(CDG-IId), 반투 철침착증(Bantu siderosis), 바르트 증후군(Barth syndrome), 바터 증후군(Bartter syndrome), 출산 전 바터 증후군(Bartter syndrome antenatal) 유형 1, 출산 전 바터 증후군(Bartter syndrome antenatal) 유형 2, 바터 증후군(Bartter syndrome) 유형 3, 바터 증후군(Bartter syndrome) 유형 4, 베타 케토티올라제 결핍(Beta ketothiolase deficiency), 비오틴-티아민-반응성 기저핵 질환(Biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease), 비오티니다제 결핍(Biotinidase deficiency), 비욘스타드 증후군(Bjornstad syndrome), 푸른 기저귀 증후군(Blue diaper syndrome), 카바모일 포스페이트 신타제 1 결핍(Carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1A 결핍(Carnitine palmitoyl transferase 1A deficiency), 카르니틴-아실카르티닌 트랜스로카제 결핍(Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency), 카르노신혈증(Carnosinemia), 중추성 요붕증(Central diabetes insipidus), 대뇌 엽산 결핍(Cerebral folate deficiency), 뇌건성 황색종증(Cerebrotendinous xanthomatosis), 세로이드 라이포푸신증 뉴런 1(Ceroid lipofuscinosis neuronal 1), 차나린-도르프만 증후군(Chanarin-Dorfman syndrome), 체디악-히가시 증후군(Chediak-Higashi syndrome), CHILD 증후군, 소아기 저인산효소증(Childhood hypophosphatasia), 소아기-발병 대뇌 X-연관 부신백질이영양증(Childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy), 콜레스테릴 에스터 축적병(Cholesteryl ester storage disease), 연골석회증 1(Chondrocalcinosis 1), 연골석회증 2(Chondrocalcinosis 2), 인회석 결정 침착에 의한 연골석화증(Chondrocalcinosis due to apatite crystal deposition), 점상 연골형성이상 1(Chondrodysplasia punctata 1), X-연관 열성(X-linked recessive), 만성 진행성 외안근마비(Chronic progressive external ophthalmoplegia), 유미립자 정체 질환(Chylomicron retention disease), 시트룰린 수송 결손(Citrulline transport defect), COG1-CDG(CDG-IIg), COG4-CDG(CDG-IIj), COG5-CDG(CDG-IIi), COG7-CDG(CDG-IIe), COG8-CDG(CDG-IIh), 복합 산화적 인산화 결핍 16(Combined oxidative phosphorylation deficiency 16), 선천성 담즙산 합성 결손(Congenital bile acid synthesis defect), 유형 1, 선천성 담즙산 합성 결손(Congenital bile acid synthesis defect), 유형 2, 글리코실화 유형 I/IIX의 선천성 장애, 선천성 적혈구형성이상 빈혈(Congenital dyserythropoietic anemia) 유형 2, 선천성 적혈구조혈 포르피린증(Congenital erythropoietic porphyria), 선천성 락타제 결핍(Congenital lactase deficiency), 지적장애가 있거나 없는 선천성 근 이영양증-이상글리칸병증(Congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with or without intellectual disability)(유형 B), 구리 결핍(Copper deficiency), 가족성 양성(familial benign), CoQ-반응성 OXPHOS 결핍, 크리글러-나이잘 증후군(Crigler Najjar syndrome), 유형 1, 크리글러-나자르 증후군(Crigler-Najjar syndrome) 유형 2, 시스틴증(Cystinosis), 시스틴증(Cystinosis), 안구 비신병증(ocular nonnephropathic), 시토크롬 c 옥시다제 결핍(Cytochrome c oxidase deficiency), D-2-히드록시글루타르 산뇨증(D-2-hydroxyglutaric aciduria), D-이중기능성 단백질 결핍(D-bifunctional protein deficiency), D-글리세리카산혈증(D-glycericacidemia), 다농병(Danon disease), DCMA 증후군, DDOST-CDG(CDG-Ir), 난청(Deafness), 근긴장이상(dystonia), 및 대뇌 수초화(cerebral hypomyelination), 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축증(Dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 데스모스테로로시스(Desmosterolosis), 다이아몬드-블랙판 빈혈(Diamond-Blackfan anemia), 디카르복실산 아미노산뇨증(Dicarboxylic aminoaciduria), 디히드로리포아미드 디히드로게나제 결핍(Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency), 디히드로프테리딘 리덕타제 결핍(Dihydropteridine reductase deficiency), 디히드로피리미디나제 결핍(Dihydropyrimidinase deficiency), 디히드로피리미딘 디히드로게나제 결핍(Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency), 요붕증(Dipsogenic diabetes insipidus), DOLK-CDG(CDG-Im), 도파-반응성 근긴장이상(Dopa-responsive dystonia), 도파민 베타 히드록실라제 결핍(Dopamine beta hydroxylase deficiency), 도우링-데고스 질환(Dowling-Degos disease), DPAGT1-CDG(CDG-Ij), DPM1-CDG(CDG-Ie), DPM2-CDG, DPM3-CDG(CDG-Io), 듀빈-존슨 증후군(Dubin-Johnson syndrome), 프로사포닌 결핍으로 인산 뇌병증(Encephalopathy due to prosaposin deficiency)(스핑고지질증(Sphingolipidosis)), 적혈구조혈 프로토포르피린증(Erythropoietic protoporphyria), 골수성 악성종양과 관련된 적혈구조혈 요로포르피린증(Erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy), 에틸말론산 뇌병증(Ethylmalonic encephalopathy), 파브리병(Fabry disease), 가족성(Familial) HDL 결핍, 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증(Familial hypocalciuric hypercalcemia) 유형 1, 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증(Familial hypocalciuric hypercalcemia) 유형 2, 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증(Familial hypocalciuric hypercalcemia) 유형 3, 가족성(Familial) LCAT 결핍, 가족성 부분 지방이상증(Familial partial lipodystrophy) 유형 2, 판코니 비켈 증후군(Fanconi Bickel syndrome), 파버병(Farber's disease), 치명성 유아 뇌근육병증(Fatal infantile encephalomyopathy), 지방산 히드록실라제-관련 신경변성(Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration), 물고기-눈 병(Fish-eye disease), 프럭토스-1,6-비스포스파타제 결핍(Fructose-1,6-bisphosphatase deficiency), 푸고스축적증(Fucosidosis), 푸쿠야마 유형 근 이영양증(Fukuyama type muscular dystrophy), 푸마라제 결핍(Fumarase deficiency), 갈락토키나제 결핍(Galactokinase deficiency), 갈락토시알산증(Galactosialidosis), 감마 아미노부티르산 트랜스아미나제 결핍(Gamma aminobutyric acid transaminase deficiency), 감마-시스타티오나제 결핍(Gamma-cystathionase deficiency), 고셔병(Gaucher disease), 고셔병(Gaucher disease) - 안근마비(ophthalmoplegia) - 심혈관 석회화(cardiovascular calcification)(고셔병), 고셔병 주생기 치명성(Gaucher disease perinatal lethal), 고셔병 유형 1, 고셔병 유형 2, 고셔병 유형 3, 임신성 요붕증(Gestational diabetes insipidus), 길버트 증후군(Gilbert syndrome), 지텔만 증후군(Gitelman syndrome), 글루코스 수송체(Glucose transporter) 유형 1 결핍 증후군, 글루코스-갈락토스 흡수장애(Glucose-galactose malabsorption), 글루타메이트 포름이미노트랜스퍼라제 결핍(Glutamate formiminotransferase deficiency), 글루타민 결핍(Glutamine deficiency), 선천성 글루타르산 산혈증(congenital, Glutaric acidemia) 유형 I, 글루타르산 산혈증 유형 II, 글루타르산 산혈증 유형 III, 글루타티온 신타제 결핍(Glutathione synthetase deficiency), 글루타티온뇨증(Glutathionuria), 글리신 N-메틸트랜스퍼라제 결핍(Glycine N-methyltransferase deficiency), 글리코겐 축적병(Glycogen storage disease) 8, 글리코겐 축적병 유형 0, 간, 글리코겐 축적병 유형 12, 글리코겐 축적병 유형 13, 글리코겐 축적병 유형 1A, 글리코겐 축적병 유형 1B, 글리코겐 축적병 유형 3, 글리코겐 축적병 유형 5, 글리코겐 축적병 유형 6, 글리코겐 축적병 유형 7, 당단백증(Glycoproteinosis), GM1 강글리오시드축적증(GM1 gangliosidosis) 유형 1, GM1 강글리오시드축적증(GM1 gangliosidosis) 유형 2, GM1 강글리오시드축적증(GM1 gangliosidosis) 유형 3, GM3 신타제 결핍(GM3 synthase deficiency), GRACILE 증후군, 그린버그 형성이상(Greenberg dysplasia), GTP 사이클로히드롤라제 I 결핍(GTP cyclohydrolase I deficiency), 구아니디노아세테이트 메틸트랜스퍼라제 결핍(Guanidinoacetate methyltransferase deficiency), 맥락막 및 망막의 회전위축(Gyrate atrophy of choroid and retina), 하임-먼크 증후군(Haim-Munk syndrome), 하르트누프병(Hartnup disease), 호퀸신뇨증(Hawkinsinuria), 혈색소침착증(Hemochromatosis) 유형 2, 혈색소침착증(Hemochromatosis) 유형 3, 혈색소침착증(Hemochromatosis) 유형 4, 간 리파제 결핍(Hepatic lipase deficiency), 간적혈구 포르피린증(Hepatoerythropoietic porphyria), 유전성 아밀로이드증(Hereditary amyloidosis), 유전성 코프로포르피린증(Hereditary coproporphyria), 유전성 폴레이트 흡수불량(Hereditary folate malabsorption), 유전성 프럭토스 불내증(Hereditary fructose intolerance), 유전성 병적놀람증(Hereditary hyperekplexia), 유전성 다중 골연골종(Hereditary multiple osteochondromas), 유전성 감각 및 자율신경장애증(Hereditary sensory and autonomic neuropathy) 유형 1E, 유전성 감각 및 자율신경장애증(Hereditary sensory neuropathy) 유형 1, 헤르만스키 푸들라크 증후군(Hermansky Pudlak syndrome) 2, 히스티딘혈증(Histidinemia), HMG CoA 리아제 결핍, 호모카르노신증(Homocarnosinosis), 호모시스테인혈증(Homocysteinemia), CBS 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증(Homocystinuria due to CBS deficiency), MTHFR 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증(Homocystinuria due to MTHFR deficiency), 헐러 증구훈(Hurler syndrome), 헐러-샤이에 증후군(Hurler-Scheie syndrome), 히드록시키누레닌요증(Hydroxykynureninuria), 고-IgD(Hyper-IgD) 증후군, 고베타알라닌혈증(Hyperbetaalaninemia), 글리코실포스파티딜이노시톨 결핍으로 인한 과응고증후군(Hypercoagulability syndrome due to glycosylphosphatidylinositol deficiency), 고글리세롤혈증(Hyperglycerolemia), 글루코키나제 결핍으로 인한 고인슐린증(Hyperinsulinism due to glucokinase deficiency), 고인슐린-고암모니아 증후군(Hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome), 고지혈증(Hyperlipidemia) 유형 3, 과지방단백혈증(Hyperlipoproteinemia) 유형 5, 과라이신혈증(Hyperlysinemia), 디히드라타제 결핍으로 인한 고페닐알라닌혈증(Hyperphenylalaninemia due to dehydratase deficiency), 고프롤린혈증(Hyperprolinemia), 고프롤린혈증(Hyperprolinemia) 유형 2, 고트립토판혈증(Hypertryptophanemia), 저지질단백질혈증(Hypolipoproteinemia), 저인산효소증(Hypophosphatasia), I 세포병(I cell disease), 이머슬룬드-그레스베트 증후군(Imerslund-Grasbeck syndrome), 이미노글리신뇨증(Iminoglycinuria), 봉입체 근육병(Inclusion body myopathy) 2, 봉입체 근육병(Inclusion body myopathy) 3, 영아 유리 시알산 저장 질환(Infantile free sialic acid storage disease)(유리 시알산 저장 질환(Free sialic acid storage disease)), 영아 신경축삭퇴행 위축(Infantile neuroaxonal dystrophy), 영아 발병 척수소뇌성 운동실조(Infantile onset spinocerebellar ataxia), 인슐린-유사 성장 인자 I 결핍(Insulin-like growth factor I deficienty), 고유 인자 결핍(Intrinsic factor deficienty), 이소 부티릴-CoA 디히드로게나제 결핍(Isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency), 이소발레르산 산혈증(Isovaleric acidemia), 칸자키병(Kanzaki disease), 컨스-세이레 증후군(Kearns-Sayre syndrome), 사포닌 A 결핍으로 인한 비정형 크라베병(Krabbe disease atypical due to Saposin A deficiency), L-2-히드록시글루타르 산뇨증(L-2-hydroxyglutaric aciduria), L-아르기닌:글리세린 아미디노트랜스퍼라제 결핍(L-arginine:glycine amidinotransferase deficiency), 락테이트 디히드로게나제 A 결핍(Lactate dehydrogenase A deficiency), 락테이트 디히드로게나제 결핍(Lactate dehydrogenase deficiency), 콜레스테롤 생합성 부족(Lathosterolosis), LCHAD 결핍, 레베르 유전성 시신경병증(Leber hereditary optic neuropathy), 리 증후군(Leigh syndrome), 프랑스 캐나다 유형(French Canadian type), 레슈 니한 증후군(Lesch Nyhan syndrome), 영아기의 류신-민감성 저혈당(Leucine-sensitive hypoglycemia of infancy), 백색질뇌증(Leukoencephalopathy) - 근육긴장이상(dystonia) - 운동 신경병증(motor neuropathy), 뇌간 및 척수 침범 및 락테이트 상승을 동반한 백색질뇌병증(Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation), 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2I, 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2K, 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2M, 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2N, 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2O -, 팔다리-이음근 근이영양증(Limb-girdle muscular dystrophy) 유형 2T(팔다리-이음근 근이영양증), 유형 2C, 복합 리파제 결핍(Lipase deficiency combined), 리포산 신타제 결핍(Lipoic acid synthetase deficiency), 우르바흐-비테의 지질단백증(Lipoid proteinosis of Urbach and Wiethe), 로우 안뇌신 증후군(Lowe oculocerebrorenal syndrome), 리신뇨성 단백질 불내증(Lysinuric protein intolerance), 말로닐-CoA 디카복실라제 결핍(Malonyl-CoA decarboxylase deficiency), MAN1B1-CDG, 만노스-결합 렉틴 단백질 결핍(Mannose-binding lectin protein deficiency), 만노시드증(Mannosidosis), 베타 A, 리소좀성(lysosomal), 단풍 시럽 뇨증(Maple syrup urine disease) 유형 1A, 단풍 시럽 뇨증(Maple syrup urine disease) 유형 1B, 단풍 시럽 뇨증(Maple syrup urine disease) 유형 2, 모계 고페닐알라닌혈증(Maternal hyperphenylalaninemia), 모계 유전 당뇨병 및 난청(Maternally inherited diabetes and deafness), 중간-사슬 아실-코엔자임 A 디히드로게나제 결핍(Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency), 디히드로폴레이트 리덕타제 결핍으로 인한 거대적혈모구빈혈(Megaloblastic anemia due to dihydrofolate reductase deficiency), 멘케스병(Menkes disease), 이염성 백질이영양증(Metachromatic leukodystrophy), 사포닌 B 결핍으로 인한 이염성 백질이영양증(Metachromatic leukodystrophy due to saposin B deficiency), 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 결핍(Methionine adenosyltransferase deficiency), 메틸코발라민 결핍 cbl G 유형(Methylcobalamin deficiency cbl G type), 호모시스틴뇨증 유형 cblC를 동반한 메틸말론 산혈증(Methylmalonic acidemia with homocystinuria type cblC), 호모시스틴뇨증 유형 cblD를 동반한 메틸말론 산혈증(Methylmalonic acidemia with homocystinuria type cblD), 호모시스틴뇨증 유형 cblF를 동반한 메틸말론 산혈증(Methylmalonic acidemia with homocystinuria type cblF), 호모시스틴뇨증 유형 cblJ를 동반한 메틸말론 산혈증(Methylmalonic acidemia with homocystinuria type cblJ), 메틸말론 산뇨증, cblA 유형, 메틸말론 산뇨증, cblB 유형, 메발로닉 산뇨증(Mevalonic aciduria), MGAT2-CDG(CDG-IIa), 온화한 페닐케톤뇨증(Mild phenylketonuria), 미토콘드리아 복합 I 결핍(Mitochondrial complex I deficiency), 미토콘드리아 복합 II 결핍(Mitochondrial complex II deficiency), 미토콘드리아 복합 III 결핍(Mitochondrial complex III deficiency), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군(Mitochondrial DNA depletion syndrome), 메틸말론 산뇨증을 동반한 뇌근육병증 형태(encephalomyopathic form with methylmalonic aciduria), 미토콘드리아 DNA-관련 리 증후군(Mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome), 미토콘드리아 뇌근육병 유산증 및 뇌졸중-양상 증상(Mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes), 당뇨병을 동반한 미토콘드리아 근육병(Mitochondrial myopathy with diabetes), 유산증을 동반한 미토콘드리아 근육병(Mitochondrial myopathy with lactic acidosis), 미토콘드리아 신경위장 뇌병증 증후군(Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome), 미토콘드리아 삼중기능성 단백질 결핍(Mitochondrial trifunctional protein deficiency), MOGS-CDG(CDG-IIb), 모르-트라네브야르그 증후군(Mohr-Tranebjaerg syndrome), 몰리브덴 보조인자 결핍(Molybdenum cofactor deficiency), 단일유전성 당뇨병(Monogenic diabetes), 모르쿠오 증후군 B(Morquio syndrome B), MPDU1-CDG(CDG-If), MPI-CDG(CDG-Ib), MPV17-관련 간세포성 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군(MPV17-related hepatocerebral mitochondrial DNA depletion syndrome), 점액지질증 III 알파/베타(Mucolipidosis III alpha/beta), 점액지질증(Mucolipidosis) 유형 4, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 II, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 III, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 IIIA, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 IIIB, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 IIIC, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 IIID, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 IVA, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 VI, 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis) 유형 VII, 다발 선천기형-근기장저하-발작 증후군(Multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome), 다발 선천기형-근기장저하-발작 증후군(Multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome) 유형 2, 다발성 내분비 종양증(Multiple endocrine neoplasia) 유형 2B, 다발성 설파타제 결핍(Multiple sulfatase deficiency), 다발성 대칭성 지방종증(Multiple symmetric lipomatosis), 근육 눈 뇌 병(Muscle eye brain disease), 이영양증(Muscular dystrophy), 선천성(congenital), 메가코니알 유형(megaconial type), 근육 포스포릴라제 키나제 결핍(Muscular phosphorylase kinase deficiency), 근구축형 엘로스-단로스 증후군(Musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome), 불완전 적색 섬유질을 동반한 근간대 뇌전증(Myoclonic epilepsy with ragged red fibers), 재발성 마이오글로빈뇨증(Myoglobinuria recurrent), N 아세틸트랜스퍼라제 결핍(N acetyltransferase deficiency), N-아세틸-알파-D-갈락토사미니다제 결핍 유형 III(N-acetyl-alpha-D-galactosaminidase deficiency type III), N-아세틸글루타메이트 신타제 결핍(N-acetylglutamate synthase deficiency), NBIA/DYT/PARK-PLA2G6, 신생아 부신백질이영양증(Neonatal adrenoleukodystrophy), 신생아 혈색소증(Neonatal hemochromatosis), 시트린 결핍으로 인한 신생아 간내 담즙정체(Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency), 신장성 요붕증(Nephrogenic diabetes insipidus), 뉴락소바 증후군(Neu Laxova syndrome), 신경페리틴병(Neuroferritinopathy), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 10(Neuronal ceroid lipofuscinosis 10), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 2(Neuronal ceroid lipofuscinosis 2), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 3(Neuronal ceroid lipofuscinosis 3), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 5(Neuronal ceroid lipofuscinosis 5), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 6(Neuronal ceroid lipofuscinosis 6), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 7(Neuronal ceroid lipofuscinosis 7), 신경세포 세로이드 리포푸스신증 9(Neuronal ceroid lipofuscinosis 9), 신경병증 운동실조 망막 색소변성 증후군(Neuropathy ataxia retinitis pigmentosa syndrome), 근육병을 동반한 중성 지방 저장 질환(Neutral lipid storage disease with myopathy), 니만-픽병(Niemann-Pick disease) 유형 A, 니만-픽병(Niemann-Pick disease) 유형 B, 니만-픽병(Niemann-Pick disease) 유형 C1, 니만-픽병(Niemann-Pick disease) 유형 C2, 북부 뇌전증(Northern epilepsy), 달리 지정되지 않은 3-MGA-요(uria) 유형, 후두각 증후군(Occipital horn syndrome), 눈 백색증 유형(Ocular albinism) 1, 눈피부색소 백색증(Oculocutaneous albinism) 유형 1, 눈피부색소 백색증(Oculocutaneous albinism) 유형 1B, 눈피부색소 백색증(Oculocutaneous albinism) 유형 2, 눈피부색소 백색증(Oculocutaneous albinism) 유형 3, OPA3 결핍, 시신경 위축 1(Optic atrophy 1), 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍(Ornithine transcarbamylase deficiency), 오르니틴 트랜스로카제 결핍 증후군(Ornithine translocase deficiency syndrome), 오로틴 산뇨증(Orotic aciduria) 유형 1, 파피용 르페브르후군(Papillon Lefevre syndrome), 파킨슨병(Parkinson disease) 유형 9, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), 피어슨 증후군(Pearson syndrome), 펜토스뇨증(Pentosuria), 영구 신생아 당뇨병(Permanent neonatal diabetes mellitus), 퍼옥시좀 형성 장애(Peroxisomal biogenesis disorder), 퍼옥시좀 장애(Peroxisome disorder), 페로 증후군(Perrault syndrome), 피터스 플러스 증후군(Peters plus syndrome), PGM1-CDG, 포스포글리세레이트 키나제 결핍(Phosphoglycerate kinase deficiency), 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍(Phosphoglycerate mutase deficiency), 포스포리보실피로포스페이트 신타제 결핍(Phosphoribosylpyrophosphate synthetase deficiency), PMM2-CDG(CDG-Ia), 교뇌소뇌 저형성(Pontocerebellar hypoplasia) 유형 6, 만발성 피부 포르피린증(Porphyria cutanea tarda), 원발성 카르니틴 결핍(Primary carnitine deficiency), 원발성 수산과잉뇨증(Primary hyperoxaluria) 유형 1, 원발성 수산과잉뇨증(Primary hyperoxaluria) 유형 2, 원발성 수산과잉뇨증(Primary hyperoxaluria) 유형 3, 2차 저칼슘혈증을 동반한 원발성 수산과잉뇨증(Primary hypomagnesemia with secondary hypocalcemia), 진행성 외안근 마비(Progressive external ophthalmoplegia), 상염색체 열성 1(autosomal recessive 1), 진행성 가족성 간내 담즙정체증 1(Progressive familial intrahepatic cholestasis 1), 진행성 가족성 간내 담즙정체증(Progressive familial intrahepatic cholestasis) 유형 2, 진행성 가족성 간내 담즙정체증(Progressive familial intrahepatic cholestasis) 유형 3, 폴리디나제 결핍(Prolidase deficiency), 프로피온 산혈증(Propionic acidemia), 가성콜린에스터라제 결핍(Pseudocholinesterase deficiency), 가성신생아 부신백질이영양증(Pseudoneonatal adrenoleukodystrophy), 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 결핍(Purine nucleoside phosphorylase deficiency), 피크노디소토시스(Pycnodysostosis), 피리독살 5'-포스페이트-의존적 뇌전증(Pyridoxal 5'-phosphate-dependent epilepsy), 피리독신-의존적 뇌전증(Pyridoxine-dependent epilepsy), 피루베이트 카복실라제 결핍(Pyruvate carboxylase deficiency), 피루베이트 디히드로게나제 복합 결핍(Pyruvate dehydrogenase complex deficiency), 피루베이트 디히드로게나제 포스파타제 결핍(Pyruvate dehydrogenase phosphatase deficiency), 피루베이트 키나제 결핍(Pyruvate kinase deficiency), 레푸숨병(Refsum disease), 증가된 피페콜산 산혈증을 동반한 레푸숨병(Refsum disease with increased pipecolic acidemia), 레푸숨병(Refsum disease), 영아 형태(infantile form), 신성 당뇨증(Renal glycosuria), 신성 저마그네슘혈증 2(Renal hypomagnesemia 2), 신성 저마그네슘혈증-6(Renal hypomagnesemia-6), 세뇨관병증(Renal tubulopathy), 당뇨병(diabetes mellitus), 및 미토콘드리아 DNA의 중복으로 인한 소뇌성 운동실조(cerebellar ataxia due to duplication of mitochondrial DNA), RFT1-CDG(CDG-In), 점상 연골형성이상(Rhizomelic chondrodysplasia punctata) 유형 3(점상 연골형성이상), 로터 증후군(Rotor syndrome), 사카로핀뇨증(Saccharopinuria), 살라병(Salla disease)(유리 시알산 저장병(Free sialic acid storage disease)), 사르코신혈증(Sarcosinemia), 샤이에 증후군(Scheie syndrome), 쉼케 면역골이형성 이상증(Schimke immunoosseous dysplasia), 쉰들러병(Schindler disease) 유형 1, 달팽이 골반 이형성증(Schneckenbecken dysplasia), SCOT 결핍, 씨-블루 조직구증(Sea-Blue histiocytosis), 젠거스 증후군(Sengers syndrome), 감각 실조성 신경병증(Sensory ataxic neuropathy), 조음장애(dysarthria), 및 안구운동마비(ophthalmoparesis), 세피어프테린 리덕타제 결핍(Sepiapterin reductase deficiency), 중증 복합 면역결핍증(Severe combined immunodeficiency), 단쇄 아실-CoA 디히드로게나제 결핍(Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), 시알산증(Sialidosis) 유형 I, 시알산증(Sialidosis), 유형 II, 시알루리아(Sialuria), 프렌치 유형(French type), 철적혈모구 빈혈(Sideroblastic anemia) 및 미토콘드리아 근육병(mitochondrial myopathy), 시토스테롤혈증(Sitosterolemia), 쉐그렌-라손 증후군(Sjogren-Larsson syndrome), SLC35A1-CDG(CDG-IIf), SLC35A2-CDG, SLC35C1-CDG(CDG-IIc), 스미드-렘리-오피츠증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 강직성 하반신마비 7(Spastic paraplegia 7), 척추소뇌 실조증 28(Spinocerebellar ataxia 28), 척추소뇌 실조증 상염색체 열성 3(Spinocerebellar ataxia autosomal recessive 3), 척추갈비뼈발생이상 1(Spondylocostal dysostosis 1), 척추갈비뼈발생이상 2(Spondylocostal dysostosis 2), 척추갈비뼈발생이상 3(Spondylocostal dysostosis 3), 척추갈비뼈발생이상 4(Spondylocostal dysostosis 4), 척추갈비뼈발생이상 5(Spondylocostal dysostosis 5), 척추갈비뼈발생이상 6(Spondylocostal dysostosis 6), 척추이형성형 엘러스-단로스 증후군(Spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome), 척추골단골간단이형성증 관절 이완(Spondyloepimetaphyseal dysplasia joint laxity), SRD5A3-CDG(CDG-Iq), SSR4-CDG, 숙신 세미알데히드 디히드로게나제 결핍(Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency), 탄지에르병(Tangier disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 티아민 반응성 거대적혈모구 빈혈 증후군(Thiamine responsive megaloblastic anemia syndrome), 티오퓨린 S 메틸 트랜스퍼라제 결핍(Thiopurine S methyltranferase deficiency), 티글산 산혈증(Tiglic acidemia), TMEM165-CDG(CDG-IIk), 트랜스알돌라제 결핍(Transaldolase deficiency), 트랜스코발라민 1 결핍(Transcobalamin 1 deficiency), 일시적 신생아 당뇨병(Transient neonatal diabetes mellitus), 트레할라제 결핍(Trehalase deficiency), 트리메틸아민뇨증(Trimethylaminuria), 트리오스포스페이트 이소머라제 결핍(Triosephosphate isomerase deficiency), 티로신 히드록실라제 결핍(Tyrosine hydroxylase deficiency), 티로신-옥시다제 일시적 결핍(Tyrosine-oxidase temporary deficiency), 티로신혈증(Tyrosinemia) 유형 1, 티로신혈증(Tyrosinemia) 유형 2, 티로신혈증(Tyrosinemia) 유형 3, 요소 회로 이상증(Urea cycle disorders), 발린혈증(Valinemia), 반문상 포르피린증(Variegate porphyria), VLCAD 결핍, 워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome), 윌슨병(Wilson disease), 울프람 증후군(Wolfram syndrome), 울만병(Wolman disease), 주름진 피부 증후군(Wrinkly skin syndrome), X-연관 부신백질이영양증(X-linked adrenoleukodystrophy), X-연관 샤르코-마리-투스질환(X-linked Charcot-Marie-Tooth disease) 유형 5, X-연관 크레아틴 결핍(X-linked creatine deficiency), X-연관 우성 점상 연골형성이상 2(X-linked dominant chondrodysplasia punctata 2), X-연관 철적혈모구 빈혈(X-linked sideroblastic anemia), 크산틴뇨증(Xanthinuria) 유형 1, 크산틴뇨증(Xanthinuria) 유형 2 및 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome).
SEQUENCE LISTING
<110> VYCELLIX, INC.
<120> MODULATORS OF THE IMMUNE ESCAPE MECHANISM FOR UNIVERSAL CELL
THERAPY
<130> P61829
<140> PCT/US2020/063682
<141> 2020-12-07
<150> 62/943,807
<151> 2019-12-05
<160> 226
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 272
<212> PRT
<213> Human cytomegalovirus
<400> 1
Met Leu Phe Arg Tyr Ile Thr Phe His Arg Glu Lys Val Leu Tyr Leu
1 5 10 15
Thr Ala Ala Cys Ile Phe Gly Val Tyr Ile Ser Leu His Asp Ala Cys
20 25 30
Ile Pro Val Val Gly Lys Ile Gly Thr Asn Val Thr Leu Asn Ala Val
35 40 45
Asp Val Leu Pro Pro Arg Asp Gln Val Arg Trp Ser Tyr Gly Pro Gly
50 55 60
Gly Gln Gly Tyr Met Leu Cys Ile Phe Thr Gly Thr Ser Thr Thr Thr
65 70 75 80
Phe Asn Asn Thr Arg Phe Asn Phe Ser Cys Leu Ser Asn Tyr Ser Leu
85 90 95
Leu Leu Ile Asn Val Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Thr Tyr Arg Thr Met
100 105 110
Thr Ser Leu Asp His Trp Leu His Gln Arg His Asn His Gly Ser Arg
115 120 125
Trp Thr Leu Asp Thr Cys Tyr Asn Leu Thr Val Asn Glu Asn Gly Thr
130 135 140
Phe Pro Thr Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr Arg Thr Thr
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Gln Arg Thr Thr Thr Thr Arg Thr Thr Thr Thr Ala
165 170 175
Lys Lys Thr Thr Ile Ser Thr Thr His His Lys His Pro Ser Pro Lys
180 185 190
Lys Ser Thr Thr Pro Asn Ser His Val Glu His His Val Gly Phe Glu
195 200 205
Ala Thr Ala Ala Glu Thr Pro Leu Gln Pro Ser Pro Gln His Gln His
210 215 220
Leu Ala Thr His Ala Leu Trp Val Leu Ala Val Val Ile Val Ile Ile
225 230 235 240
Ile Ile Ile Ile Phe Tyr Phe Arg Ile Pro Gln Lys Leu Trp Leu Leu
245 250 255
Trp Gln His Asp Lys His Gly Ile Val Leu Ile Pro Gln Thr Asp Leu
260 265 270
<210> 2
<211> 820
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 2
atgttgttca ggtacatcac tttccataga gagaaggtgc tatacctgac cgccgcctgc 60
atattcgggg tgtatatctc cctgcacgac gcgtgtatcc ccgtggtagg caaaattggt 120
acgaacgtta ccctgaatgc ggtggacgtg ctcccccctc gtgaccaagt gcggtggagc 180
tatgggccgg gcgggcaggg atatatgctc tgcatcttta ctggcacatc aaccactact 240
ttcaataata cccgcttcaa tttcagctgc ctgagcaatt attctctcct gttgattaat 300
gtgaccaccc aatactcaac aacttataga acaatgacct ctctggacca ctggctgcat 360
cagaggcata accacgggag tcgctggaca ctggacactt gttacaatct aaccgttaac 420
gaaaatggca ctttccctac aaccaccaca aagaaaccca ctactacaac acgaactacc 480
acaactacta cgcagcgaac taccactacc cggaccacca ccacagctaa gaagacaaca 540
ataagcacta ctcaccacaa gcaccctagc ccaaagaaaa gcactactcc taactcacat 600
gttgagcatc atgtgggttt tgaagctacg gccgcagaga cacccctgca accctctccg 660
cagcatcagc acctcgctac ccacgccctt tgggttcttg cagttgtgat cgtcatcatt 720
atcataatca ttttttattt taggattcct cagaagctgt ggttgctttg gcagcacgac 780
aagcatggca ttgtgcttat tcctcaaacg gacctggtaa 820
<210> 3
<211> 428
<212> PRT
<213> Human adenovirus D37
<400> 3
Met Asn Thr Val Ile Arg Ile Val Leu Leu Ser Leu Leu Val Ala Phe
1 5 10 15
Ser Gln Ala Gly Phe His Thr Ile Asn Ala Thr Trp Trp Ala Asn Ile
20 25 30
Thr Leu Val Gly Pro Pro Asp Thr Pro Val Thr Trp Tyr Asp Thr Gln
35 40 45
Gly Leu Trp Phe Cys Asn Gly Ser Arg Val Lys Asn Pro Gln Ile Arg
50 55 60
His Thr Cys Asn Asp Gln Asn Leu Thr Leu Ile His Val Asn Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Glu Arg Thr Tyr Met Gly Tyr Asn Arg Gln Gly Thr Lys Lys Glu
85 90 95
Asp Tyr Lys Val Val Val Ile Pro Pro Pro Pro Ala Thr Val Lys Pro
100 105 110
Gln Pro Glu Pro Glu Tyr Val Phe Val Tyr Met Gly Glu Asn Lys Thr
115 120 125
Leu Glu Gly Pro Pro Gly Thr Pro Val Thr Trp Phe Asn Gln Asp Gly
130 135 140
Lys Lys Phe Cys Glu Gly Glu Lys Val Leu His Pro Glu Phe Asn His
145 150 155 160
Thr Cys Asp Lys Gln Asn Leu Ile Leu Leu Phe Val Asn Phe Thr His
165 170 175
Asp Gly Ala Tyr Leu Gly Tyr Asn His Gln Gly Thr Gln Arg Thr His
180 185 190
Tyr Glu Val Thr Val Leu Asp Leu Phe Pro Asp Ser Gly Gln Met Lys
195 200 205
Ile Glu Asn His Ser Glu Glu Thr Glu Gln Lys Asn Asp Glu His His
210 215 220
Asn Trp Gln Lys Gln Gly Gly Gln Lys Gln Gly Gly Gln Lys Thr Asn
225 230 235 240
Gln Thr Lys Val Asn Asp Arg Arg Lys Thr Ala Gln Lys Arg Pro Ser
245 250 255
Lys Leu Lys Pro Ala Thr Ile Glu Ala Met Leu Val Thr Val Thr Ala
260 265 270
Gly Ser Asn Leu Thr Leu Val Gly Pro Lys Ala Glu Gly Lys Val Thr
275 280 285
Trp Phe Asp Gly Asp Leu Lys Arg Pro Cys Glu Pro Asn Tyr Arg Leu
290 295 300
Arg His Glu Cys Asn Asn Gln Asn Leu Thr Leu Ile Asn Val Thr Lys
305 310 315 320
Asp Tyr Glu Gly Thr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asp Lys Asp Glu Gly Lys
325 330 335
Arg Tyr Arg Val Lys Val Asn Thr Thr Asn Ser Gln Ser Val Lys Ile
340 345 350
Gln Pro Tyr Thr Arg Gln Thr Thr Pro Asp Gln Glu His Lys Phe Glu
355 360 365
Leu Gln Phe Glu Thr Asn Gly Asn Tyr Asp Ser Lys Ile Pro Ser Thr
370 375 380
Thr Val Ala Ile Val Val Gly Val Ile Ala Gly Phe Ile Thr Leu Ile
385 390 395 400
Ile Val Phe Ile Cys Tyr Ile Cys Cys Arg Lys Arg Pro Arg Ala Tyr
405 410 415
Asn His Met Val Asp Pro Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
420 425
<210> 4
<211> 1287
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 4
atgaacacgg tgatccgcat agtccttctg tctctgctgg tggctttctc ccaggccggc 60
ttccacacaa ttaatgccac ctggtgggct aacattactc tcgtaggccc cccggatacc 120
cccgtgactt ggtacgacac tcagggtctg tggttctgta acgggagtcg agtgaaaaat 180
cctcaaattc gccatacctg taacgaccaa aatctgacct tgatccacgt gaacaagaca 240
tacgagcgta catatatggg ctacaatagg cagggtacaa agaaagagga ctataaagtg 300
gtagtgattc cgcctccccc cgcaacagtc aagccccaac cagagcctga gtatgtcttc 360
gtgtatatgg gcgagaacaa gaccctggaa ggacctccag gaacacccgt tacctggttt 420
aaccaggatg gaaagaagtt ttgcgaaggg gagaaagtgc ttcaccccga gttcaatcat 480
acctgcgaca agcagaacct gatcctgctt tttgtgaatt tcacccatga cggtgcgtac 540
ctcggttata accatcaagg cacccagcgg acccattatg aggttactgt cctcgatctc 600
ttccccgaca gtggtcagat gaaaatcgaa aaccatagtg aggaaactga gcagaaaaat 660
gacgagcatc acaactggca gaaacaaggc ggacaaaagc agggcggcca gaagacaaat 720
cagacaaaag tcaatgatcg acgcaaaacc gcccagaaac gtcctagcaa actaaagcca 780
gcaactattg aggcaatgct ggtgacagta actgctggaa gtaacctgac cctcgtgggg 840
cccaaggcgg aggggaaagt aacctggttc gacggcgatc taaaacgccc ctgtgaacca 900
aactacagac ttagacacga atgcaacaac cagaacctga ctctgattaa cgtgaccaag 960
gactacgaag gaacatacta cgggacgaat gataaggatg agggaaaacg gtaccgggtt 1020
aaggttaaca ccacaaactc ccagagtgtc aaaattcagc cttacaccag gcagactact 1080
cctgaccagg aacacaaatt cgaattacag tttgagacta acggtaacta tgactccaag 1140
attccatcta caacggtcgc gatcgtagtg ggcgtgattg caggcttcat cacattgatc 1200
atcgtgttca tctgctatat ctgctgtagg aagcgccctc gggcgtacaa ccacatggtg 1260
gaccctctgt tgagtttctc atattaa 1287
<210> 5
<211> 394
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp
35 40 45
Phe Ser Arg Tyr Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Phe
65 70 75 80
Thr Pro Ser Leu Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Lys Ile Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
165 170 175
Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
180 185 190
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp
195 200 205
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala
210 215 220
Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala
245 250 255
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly
260 265 270
Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Thr
275 280 285
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
290 295 300
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
305 310 315 320
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val
325 330 335
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile
340 345 350
Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly
355 360 365
Pro Ser Lys Pro Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu
370 375 380
Ala Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu
385 390
<210> 6
<211> 1185
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 6
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
caggttcagc tggtggaatc aggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc cctgaaactc 120
tcctgtgcag cctcaggatt cgatttcagt agatactgga tgagttgggt ccggcaggct 180
ccagggaaag ggctagaatg gattggagag attaatccaa ctagcagtac gataaacttt 240
acgccatctc taaaggataa agtcttcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtac 300
ctgcaaatga gcaaagtgag atccgaggac acagcccttt attactgtgc aagagggaac 360
tactataggt acggagatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtgagc 420
aagatctctg gtggcggtgg ctcgggcggt ggtgggtcgg gtggcggcgg ctcgggtggt 480
ggtgggtcgg gcggcggcgg ctcgagcgac atcgtgctga cccagtctcc tgcttcctta 540
gctgtatctc tgggacagag ggccaccatc tcatgcaggg ccagcaaaag tgtcagtaca 600
tctggctata gttatctgca ctggtaccaa cagaaaccag gacagccacc caaactcctc 660
atctatcttg catccaacct agaatctggg gtccctgcca ggttcagtgg cagtgggtct 720
gggacagact tcaccctcaa catccatcct gtggaggagg aggatgctgc aacctattac 780
tgtcagcaca gtagggagct tccattcacg ttcggctcgg ggacaaagtt ggaaataaag 840
agctctggct ctggttcgcc caccacgacg ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc 900
accatcgcgt cgcagcccct gtccctgcgc ccagaggcgt gccggccagc ggcggggggc 960
gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc cctaggaaaa ttgaagttat gtatcctcct 1020
ccttacctag acaatgagaa gagcaatgga accattatcc atgtgaaagg gaaacacctt 1080
tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagcccaccc tgattgcact ggtcacctcg 1140
ggagccctgc tggctgtctt gggcatcact ggctatttcc tgtaa 1185
<210> 7
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (60)..(60)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (93)..(93)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (251)..(251)
<223> Any amino acid
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Xaa Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Xaa Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Xaa Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Lys Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu
145 150 155 160
Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys
165 170 175
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Xaa Gly Ser Gly Thr Lys
245 250 255
Leu Glu Ile Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser
260 265
<210> 8
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (60)..(60)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (93)..(93)
<223> Any amino acid
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Xaa Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Xaa Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Xaa Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Lys Ile
115 120
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> Any amino acid
<400> 9
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Xaa Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 258
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 10
cccaccacga cgccagcgcc gcgaccacca acaccggcgc ccaccatcgc gtcgcagccc 60
ctgtccctgc gcccagaggc gtgccggcca gcggcggggg gcgcagtgca cacgaggggg 120
ctggacttcg cccctaggaa aattgaagtt atgtatcctc ctccttacct agacaatgag 180
aagagcaatg gaaccattat ccatgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt 240
cccggacctt ctaagccc 258
<210> 11
<211> 86
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
1 5 10 15
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile
35 40 45
Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly
50 55 60
Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe
65 70 75 80
Pro Gly Pro Ser Lys Pro
85
<210> 12
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
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Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 13
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
1 5 10 15
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala
35 40
<210> 14
<211> 708
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgagccagt tccgggtgtc gccgctggat cggacctgga acctgggcga gacagtggag 120
ctgaagtgcc aggtgctgct gtccaacccg acgtcgggct gctcgtggct cttccagccg 180
cgcggcgccg ccgccagtcc caccttcctc ctatacctct cccaaaacaa gcccaaggcg 240
gccgaggggc tggacaccca gcggttctcg ggcaagaggt tgggggacac cttcgtcctc 300
accctgagcg acttccgccg agagaacgag ggctactatt tctgctcggc cctgagcaac 360
tccatcatgt acttcagcca cttcgtgccg gtcttcctgc cagcgaagcc caccacgacg 420
ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc accatcgcgt cgcagcccct gtccctgcgc 480
ccagaggcgt gccggccagc ggcggggggc gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc 540
tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg 600
gttatcaccc tttactgcaa ccacaggaac cgaagacgtg tttgcaaatg tccccggcct 660
gtggtcaaat cgggagacaa gcccagcctt tcggcgagat acgtctaa 708
<210> 15
<211> 132
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
cccaccacga cgccagcgcc gcgaccacca acaccggcgc ccaccatcgc gtcgcagccc 60
ctgtccctgc gcccagaggc gtgccggcca gcggcggggg gcgcagtgca cacgaggggg 120
ctggacttcg cc 132
<210> 16
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 17
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
1 5 10 15
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
35 40 45
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
50 55 60
Val Ile Thr Leu Tyr Cys
65 70
<210> 18
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 19
<211> 663
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
atgctcaggc tgctcttggc tctcaactta ttcccttcaa ttcaagtaac aggaaacaag 60
attttggtga agcagtcgcc catgcttgta gcgtacgaca atgcggtcaa ccttagctgc 120
aagtattcct acaatctctt ctcaagggag ttccgggcat cccttcacaa aggactggat 180
agtgctgtgg aagtctgtgt tgtatatggg aattactccc agcagcttca ggtttactca 240
aaaacggggt tcaactgtga tgggaaattg ggcaatgaat cagtgacatt ctacctccag 300
aatttgtatg ttaaccaaac agatatttac ttctgcaaaa ttgaagttat gtatcctcct 360
ccttacctag acaatgagaa gagcaatgga accattatcc atgtgaaagg gaaacacctt 420
tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagccctttt gggtgctggt ggtggttggt 480
ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg 540
agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg 600
cccacccgca agcattacca gccctatgcc ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc 660
tga 663
<210> 20
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
20 25 30
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35 40
<210> 21
<211> 385
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Leu Val Arg Arg Gly Ala Arg Ala Gly Pro Arg Met Pro Arg Gly
1 5 10 15
Trp Thr Ala Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Pro Ser Gly Phe Met Ser
20 25 30
Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr
35 40 45
Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Tyr Gln Glu Thr Thr Thr Pro
50 55 60
Ser Thr Leu Gly Ser Thr Ser Leu His Pro Val Ser Gln His Gly Asn
65 70 75 80
Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr Glu Thr Thr Val Lys Phe Thr Ser Thr
85 90 95
Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr Gly Asn Thr Asn Ser Ser Val Gln Ser
100 105 110
Gln Thr Ser Val Ile Ser Thr Val Phe Thr Thr Pro Ala Asn Val Ser
115 120 125
Thr Pro Glu Thr Thr Leu Lys Pro Ser Leu Ser Pro Gly Asn Val Ser
130 135 140
Asp Leu Ser Thr Thr Ser Thr Ser Leu Ala Thr Ser Pro Thr Lys Pro
145 150 155 160
Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Ile Leu Ser Asp Ile Lys Ala Glu Ile Lys
165 170 175
Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val Lys Leu Thr Gln Gly Ile Cys Leu Glu
180 185 190
Gln Asn Lys Thr Ser Ser Cys Ala Glu Phe Lys Lys Asp Arg Gly Glu
195 200 205
Gly Leu Ala Arg Val Leu Cys Gly Glu Glu Gln Ala Asp Ala Asp Ala
210 215 220
Gly Ala Gln Val Cys Ser Leu Leu Leu Ala Gln Ser Glu Val Arg Pro
225 230 235 240
Gln Cys Leu Leu Leu Val Leu Ala Asn Arg Thr Glu Ile Ser Ser Lys
245 250 255
Leu Gln Leu Met Lys Lys His Gln Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Ile
260 265 270
Leu Asp Phe Thr Glu Gln Asp Val Ala Ser His Gln Ser Tyr Ser Gln
275 280 285
Lys Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu
290 295 300
Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser Trp Ser Pro Thr
305 310 315 320
Gly Glu Arg Leu Gly Glu Asp Pro Tyr Tyr Thr Glu Asn Gly Gly Gly
325 330 335
Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Pro Gly Thr Ser Pro Glu Ala Gln Gly Lys
340 345 350
Ala Ser Val Asn Arg Gly Ala Gln Glu Asn Gly Thr Gly Gln Ala Thr
355 360 365
Ser Arg Asn Gly His Ser Ala Arg Gln His Val Val Ala Asp Thr Glu
370 375 380
Leu
385
<210> 22
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu Gly Ile
1 5 10 15
Thr Gly Tyr Phe Leu
20
<210> 23
<211> 1158
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
atgctggtcc gcaggggcgc gcgcgcaggg cccaggatgc cgcggggctg gaccgcgctt 60
tgcttgctga gtttgctgcc ttctgggttc atgagtcttg acaacaacgg tactgctacc 120
ccagagttac ctacccaggg aacattttca aatgtttcta caaatgtatc ctaccaagaa 180
actacaacac ctagtaccct tggaagtacc agcctgcacc ctgtgtctca acatggcaat 240
gaggccacaa caaacatcac agaaacgaca gtcaaattca catctacctc tgtgataacc 300
tcagtttatg gaaacacaaa ctcttctgtc cagtcacaga cctctgtaat cagcacagtg 360
ttcaccaccc cagccaacgt ttcaactcca gagacaacct tgaagcctag cctgtcacct 420
ggaaatgttt cagacctttc aaccactagc actagccttg caacatctcc cactaaaccc 480
tatacatcat cttctcctat cctaagtgac atcaaggcag aaatcaaatg ttcaggcatc 540
agagaagtga aattgactca gggcatctgc ctggagcaaa ataagacctc cagctgtgcg 600
gagtttaaga aggacagggg agagggcctg gcccgagtgc tgtgtgggga ggagcaggct 660
gatgctgatg ctggggccca ggtatgctcc ctgctccttg cccagtctga ggtgaggcct 720
cagtgtctac tgctggtctt ggccaacaga acagaaattt ccagcaaact ccaacttatg 780
aaaaagcacc aatctgacct gaaaaagctg gggatcctag atttcactga gcaagatgtt 840
gcaagccacc agagctattc ccaaaagacc ctgattgcac tggtcacctc gggagccctg 900
ctggctgtct tgggcatcac tggctatttc ctgatgaatc gccgcagctg gagccccaca 960
ggagaaaggc tgggcgaaga cccttattac acggaaaacg gtggaggcca gggctatagc 1020
tcaggacctg ggacctcccc tgaggctcag ggaaaggcca gtgtgaaccg aggggctcag 1080
gaaaacggga ccggccaggc cacctccaga aacggccatt cagcaagaca acacgtggtg 1140
gctgataccg aattgtga 1158
<210> 24
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
accctgattg cactggtcac ctcgggagcc ctgctggctg tcttgggcat cactggctat 60
ttcctg 66
<210> 25
<211> 1306
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Thr Met Tyr Leu Trp Leu Lys Leu Leu Ala Phe Gly Phe Ala Phe
1 5 10 15
Leu Asp Thr Glu Val Phe Val Thr Gly Gln Ser Pro Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Thr Gly Leu Thr Thr Ala Lys Met Pro Ser Val Pro Leu Ser Ser Asp
35 40 45
Pro Leu Pro Thr His Thr Thr Ala Phe Ser Pro Ala Ser Thr Phe Glu
50 55 60
Arg Glu Asn Asp Phe Ser Glu Thr Thr Thr Ser Leu Ser Pro Asp Asn
65 70 75 80
Thr Ser Thr Gln Val Ser Pro Asp Ser Leu Asp Asn Ala Ser Ala Phe
85 90 95
Asn Thr Thr Gly Val Ser Ser Val Gln Thr Pro His Leu Pro Thr His
100 105 110
Ala Asp Ser Gln Thr Pro Ser Ala Gly Thr Asp Thr Gln Thr Phe Ser
115 120 125
Gly Ser Ala Ala Asn Ala Lys Leu Asn Pro Thr Pro Gly Ser Asn Ala
130 135 140
Ile Ser Asp Val Pro Gly Glu Arg Ser Thr Ala Ser Thr Phe Pro Thr
145 150 155 160
Asp Pro Val Ser Pro Leu Thr Thr Thr Leu Ser Leu Ala His His Ser
165 170 175
Ser Ala Ala Leu Pro Ala Arg Thr Ser Asn Thr Thr Ile Thr Ala Asn
180 185 190
Thr Ser Asp Ala Tyr Leu Asn Ala Ser Glu Thr Thr Thr Leu Ser Pro
195 200 205
Ser Gly Ser Ala Val Ile Ser Thr Thr Thr Ile Ala Thr Thr Pro Ser
210 215 220
Lys Pro Thr Cys Asp Glu Lys Tyr Ala Asn Ile Thr Val Asp Tyr Leu
225 230 235 240
Tyr Asn Lys Glu Thr Lys Leu Phe Thr Ala Lys Leu Asn Val Asn Glu
245 250 255
Asn Val Glu Cys Gly Asn Asn Thr Cys Thr Asn Asn Glu Val His Asn
260 265 270
Leu Thr Glu Cys Lys Asn Ala Ser Val Ser Ile Ser His Asn Ser Cys
275 280 285
Thr Ala Pro Asp Lys Thr Leu Ile Leu Asp Val Pro Pro Gly Val Glu
290 295 300
Lys Phe Gln Leu His Asp Cys Thr Gln Val Glu Lys Ala Asp Thr Thr
305 310 315 320
Ile Cys Leu Lys Trp Lys Asn Ile Glu Thr Phe Thr Cys Asp Thr Gln
325 330 335
Asn Ile Thr Tyr Arg Phe Gln Cys Gly Asn Met Ile Phe Asp Asn Lys
340 345 350
Glu Ile Lys Leu Glu Asn Leu Glu Pro Glu His Glu Tyr Lys Cys Asp
355 360 365
Ser Glu Ile Leu Tyr Asn Asn His Lys Phe Thr Asn Ala Ser Lys Ile
370 375 380
Ile Lys Thr Asp Phe Gly Ser Pro Gly Glu Pro Gln Ile Ile Phe Cys
385 390 395 400
Arg Ser Glu Ala Ala His Gln Gly Val Ile Thr Trp Asn Pro Pro Gln
405 410 415
Arg Ser Phe His Asn Phe Thr Leu Cys Tyr Ile Lys Glu Thr Glu Lys
420 425 430
Asp Cys Leu Asn Leu Asp Lys Asn Leu Ile Lys Tyr Asp Leu Gln Asn
435 440 445
Leu Lys Pro Tyr Thr Lys Tyr Val Leu Ser Leu His Ala Tyr Ile Ile
450 455 460
Ala Lys Val Gln Arg Asn Gly Ser Ala Ala Met Cys His Phe Thr Thr
465 470 475 480
Lys Ser Ala Pro Pro Ser Gln Val Trp Asn Met Thr Val Ser Met Thr
485 490 495
Ser Asp Asn Ser Met His Val Lys Cys Arg Pro Pro Arg Asp Arg Asn
500 505 510
Gly Pro His Glu Arg Tyr His Leu Glu Val Glu Ala Gly Asn Thr Leu
515 520 525
Val Arg Asn Glu Ser His Lys Asn Cys Asp Phe Arg Val Lys Asp Leu
530 535 540
Gln Tyr Ser Thr Asp Tyr Thr Phe Lys Ala Tyr Phe His Asn Gly Asp
545 550 555 560
Tyr Pro Gly Glu Pro Phe Ile Leu His His Ser Thr Ser Tyr Asn Ser
565 570 575
Lys Ala Leu Ile Ala Phe Leu Ala Phe Leu Ile Ile Val Thr Ser Ile
580 585 590
Ala Leu Leu Val Val Leu Tyr Lys Ile Tyr Asp Leu His Lys Lys Arg
595 600 605
Ser Cys Asn Leu Asp Glu Gln Gln Glu Leu Val Glu Arg Asp Asp Glu
610 615 620
Lys Gln Leu Met Asn Val Glu Pro Ile His Ala Asp Ile Leu Leu Glu
625 630 635 640
Thr Tyr Lys Arg Lys Ile Ala Asp Glu Gly Arg Leu Phe Leu Ala Glu
645 650 655
Phe Gln Ser Ile Pro Arg Val Phe Ser Lys Phe Pro Ile Lys Glu Ala
660 665 670
Arg Lys Pro Phe Asn Gln Asn Lys Asn Arg Tyr Val Asp Ile Leu Pro
675 680 685
Tyr Asp Tyr Asn Arg Val Glu Leu Ser Glu Ile Asn Gly Asp Ala Gly
690 695 700
Ser Asn Tyr Ile Asn Ala Ser Tyr Ile Asp Gly Phe Lys Glu Pro Arg
705 710 715 720
Lys Tyr Ile Ala Ala Gln Gly Pro Arg Asp Glu Thr Val Asp Asp Phe
725 730 735
Trp Arg Met Ile Trp Glu Gln Lys Ala Thr Val Ile Val Met Val Thr
740 745 750
Arg Cys Glu Glu Gly Asn Arg Asn Lys Cys Ala Glu Tyr Trp Pro Ser
755 760 765
Met Glu Glu Gly Thr Arg Ala Phe Gly Asp Val Val Val Lys Ile Asn
770 775 780
Gln His Lys Arg Cys Pro Asp Tyr Ile Ile Gln Lys Leu Asn Ile Val
785 790 795 800
Asn Lys Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Glu Val Thr His Ile Gln Phe
805 810 815
Thr Ser Trp Pro Asp His Gly Val Pro Glu Asp Pro His Leu Leu Leu
820 825 830
Lys Leu Arg Arg Arg Val Asn Ala Phe Ser Asn Phe Phe Ser Gly Pro
835 840 845
Ile Val Val His Cys Ser Ala Gly Val Gly Arg Thr Gly Thr Tyr Ile
850 855 860
Gly Ile Asp Ala Met Leu Glu Gly Leu Glu Ala Glu Asn Lys Val Asp
865 870 875 880
Val Tyr Gly Tyr Val Val Lys Leu Arg Arg Gln Arg Cys Leu Met Val
885 890 895
Gln Val Glu Ala Gln Tyr Ile Leu Ile His Gln Ala Leu Val Glu Tyr
900 905 910
Asn Gln Phe Gly Glu Thr Glu Val Asn Leu Ser Glu Leu His Pro Tyr
915 920 925
Leu His Asn Met Lys Lys Arg Asp Pro Pro Ser Glu Pro Ser Pro Leu
930 935 940
Glu Ala Glu Phe Gln Arg Leu Pro Ser Tyr Arg Ser Trp Arg Thr Gln
945 950 955 960
His Ile Gly Asn Gln Glu Glu Asn Lys Ser Lys Asn Arg Asn Ser Asn
965 970 975
Val Ile Pro Tyr Asp Tyr Asn Arg Val Pro Leu Lys His Glu Leu Glu
980 985 990
Met Ser Lys Glu Ser Glu His Asp Ser Asp Glu Ser Ser Asp Asp Asp
995 1000 1005
Ser Asp Ser Glu Glu Pro Ser Lys Tyr Ile Asn Ala Ser Phe Ile
1010 1015 1020
Met Ser Tyr Trp Lys Pro Glu Val Met Ile Ala Ala Gln Gly Pro
1025 1030 1035
Leu Lys Glu Thr Ile Gly Asp Phe Trp Gln Met Ile Phe Gln Arg
1040 1045 1050
Lys Val Lys Val Ile Val Met Leu Thr Glu Leu Lys His Gly Asp
1055 1060 1065
Gln Glu Ile Cys Ala Gln Tyr Trp Gly Glu Gly Lys Gln Thr Tyr
1070 1075 1080
Gly Asp Ile Glu Val Asp Leu Lys Asp Thr Asp Lys Ser Ser Thr
1085 1090 1095
Tyr Thr Leu Arg Val Phe Glu Leu Arg His Ser Lys Arg Lys Asp
1100 1105 1110
Ser Arg Thr Val Tyr Gln Tyr Gln Tyr Thr Asn Trp Ser Val Glu
1115 1120 1125
Gln Leu Pro Ala Glu Pro Lys Glu Leu Ile Ser Met Ile Gln Val
1130 1135 1140
Val Lys Gln Lys Leu Pro Gln Lys Asn Ser Ser Glu Gly Asn Lys
1145 1150 1155
His His Lys Ser Thr Pro Leu Leu Ile His Cys Arg Asp Gly Ser
1160 1165 1170
Gln Gln Thr Gly Ile Phe Cys Ala Leu Leu Asn Leu Leu Glu Ser
1175 1180 1185
Ala Glu Thr Glu Glu Val Val Asp Ile Phe Gln Val Val Lys Ala
1190 1195 1200
Leu Arg Lys Ala Arg Pro Gly Met Val Ser Thr Phe Glu Gln Tyr
1205 1210 1215
Gln Phe Leu Tyr Asp Val Ile Ala Ser Thr Tyr Pro Ala Gln Asn
1220 1225 1230
Gly Gln Val Lys Lys Asn Asn His Gln Glu Asp Lys Ile Glu Phe
1235 1240 1245
Asp Asn Glu Val Asp Lys Val Lys Gln Asp Ala Asn Cys Val Asn
1250 1255 1260
Pro Leu Gly Ala Pro Glu Lys Leu Pro Glu Ala Lys Glu Gln Ala
1265 1270 1275
Glu Gly Ser Glu Pro Thr Ser Gly Thr Glu Gly Pro Glu His Ser
1280 1285 1290
Val Asn Gly Pro Ala Ser Pro Ala Leu Asn Gln Gly Ser
1295 1300 1305
<210> 26
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ala Leu Ile Ala Phe Leu Ala Phe Leu Ile Ile Val Thr Ser Ile Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Leu
20
<210> 27
<211> 3921
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atgaccatgt atttgtggct taaactcttg gcatttggct ttgcctttct ggacacagaa 60
gtatttgtga cagggcaaag cccaacacct tcccccactg gattgactac agcaaagatg 120
cccagtgttc cactttcaag tgacccctta cctactcaca ccactgcatt ctcacccgca 180
agcacctttg aaagagaaaa tgacttctca gagaccacaa cttctcttag tccagacaat 240
acttccaccc aagtatcccc ggactctttg gataatgcta gtgcttttaa taccacaggt 300
gtttcatcag tacagacgcc tcaccttccc acgcacgcag actcgcagac gccctctgct 360
ggaactgaca cgcagacatt cagcggctcc gccgccaatg caaaactcaa ccctacccca 420
ggcagcaatg ctatctcaga tgtcccagga gagaggagta cagccagcac ctttcctaca 480
gacccagttt ccccattgac aaccaccctc agccttgcac accacagctc tgctgcctta 540
cctgcacgca cctccaacac caccatcaca gcgaacacct cagatgccta ccttaatgcc 600
tctgaaacaa ccactctgag cccttctgga agcgctgtca tttcaaccac aacaatagct 660
actactccat ctaagccaac atgtgatgaa aaatatgcaa acatcactgt ggattactta 720
tataacaagg aaactaaatt atttacagca aagctaaatg ttaatgagaa tgtggaatgt 780
ggaaacaata cttgcacaaa caatgaggtg cataacctta cagaatgtaa aaatgcgtct 840
gtttccatat ctcataattc atgtactgct cctgataaga cattaatatt agatgtgcca 900
ccaggggttg aaaagtttca gttacatgat tgtacacaag ttgaaaaagc agatactact 960
atttgtttaa aatggaaaaa tattgaaacc tttacttgtg atacacagaa tattacctac 1020
agatttcagt gtggtaatat gatatttgat aataaagaaa ttaaattaga aaaccttgaa 1080
cccgaacatg agtataagtg tgactcagaa atactctata ataaccacaa gtttactaac 1140
gcaagtaaaa ttattaaaac agattttggg agtccaggag agcctcagat tattttttgt 1200
agaagtgaag ctgcacatca aggagtaatt acctggaatc cccctcaaag atcatttcat 1260
aattttaccc tctgttatat aaaagagaca gaaaaagatt gcctcaatct ggataaaaac 1320
ctgatcaaat atgatttgca aaatttaaaa ccttatacga aatatgtttt atcattacat 1380
gcctacatca ttgcaaaagt gcaacgtaat ggaagtgctg caatgtgtca tttcacaact 1440
aaaagtgctc ctccaagcca ggtctggaac atgactgtct ccatgacatc agataatagt 1500
atgcatgtca agtgtaggcc tcccagggac cgtaatggcc cccatgaacg ttaccatttg 1560
gaagttgaag ctggaaatac tctggttaga aatgagtcgc ataagaattg cgatttccgt 1620
gtaaaagatc ttcaatattc aacagactac acttttaagg cctattttca caatggagac 1680
tatcctggag aaccctttat tttacatcat tcaacatctt ataattctaa ggcactgata 1740
gcatttctgg catttctgat tattgtgaca tcaatagccc tgcttgttgt tctctacaaa 1800
atctatgatc tacataagaa aagatcctgc aatttagatg aacagcagga gcttgttgaa 1860
agggatgatg aaaaacaact gatgaatgtg gagccaatcc atgcagatat tttgttggaa 1920
acttataaga ggaagattgc tgatgaagga agactttttc tggctgaatt tcagagcatc 1980
ccgcgggtgt tcagcaagtt tcctataaag gaagctcgaa agccctttaa ccagaataaa 2040
aaccgttatg ttgacattct tccttatgat tataaccgtg ttgaactctc tgagataaac 2100
ggagatgcag ggtcaaacta cataaatgcc agctatattg atggtttcaa agaacccagg 2160
aaatacattg ctgcacaagg tcccagggat gaaactgttg atgatttctg gaggatgatt 2220
tgggaacaga aagccacagt tattgtcatg gtcactcgat gtgaagaagg aaacaggaac 2280
aagtgtgcag aatactggcc gtcaatggaa gagggcactc gggcttttgg agatgttgtt 2340
gtaaagatca accagcacaa aagatgtcca gattacatca ttcagaaatt gaacattgta 2400
aataaaaaag aaaaagcaac tggaagagag gtgactcaca ttcagttcac cagctggcca 2460
gaccacgggg tgcctgagga tcctcacttg ctcctcaaac tgagaaggag agtgaatgcc 2520
ttcagcaatt tcttcagtgg tcccattgtg gtgcactgca gtgctggtgt tgggcgcaca 2580
ggaacctata tcggaattga tgccatgcta gaaggcctgg aagccgagaa caaagtggat 2640
gtttatggtt atgttgtcaa gctaaggcga cagagatgcc tgatggttca agtagaggcc 2700
cagtacatct tgatccatca ggctttggtg gaatacaatc agtttggaga aacagaagtg 2760
aatttgtctg aattacatcc atatctacat aacatgaaga aaagggatcc acccagtgag 2820
ccgtctccac tagaggctga attccagaga cttccttcat ataggagctg gaggacacag 2880
cacattggaa atcaagaaga aaataaaagt aaaaacagga attctaatgt catcccatat 2940
gactataaca gagtgccact taaacatgag ctggaaatga gtaaagagag tgagcatgat 3000
tcagatgaat cctctgatga tgacagtgat tcagaggaac caagcaaata catcaatgca 3060
tcttttataa tgagctactg gaaacctgaa gtgatgattg ctgctcaggg accactgaag 3120
gagaccattg gtgacttttg gcagatgatc ttccaaagaa aagtcaaagt tattgttatg 3180
ctgacagaac tgaaacatgg agaccaggaa atctgtgctc agtactgggg agaaggaaag 3240
caaacatatg gagatattga agttgacctg aaagacacag acaaatcttc aacttatacc 3300
cttcgtgtct ttgaactgag acattccaag aggaaagact ctcgaactgt gtaccagtac 3360
caatatacaa actggagtgt ggagcagctt cctgcagaac ccaaggaatt aatctctatg 3420
attcaggtcg tcaaacaaaa acttccccag aagaattcct ctgaagggaa caagcatcac 3480
aagagtacac ctctactcat tcactgcagg gatggatctc agcaaacggg aatattttgt 3540
gctttgttaa atctcttaga aagtgcggaa acagaagagg tagtggatat ttttcaagtg 3600
gtaaaagctc tacgcaaagc taggccaggc atggtttcca cattcgagca atatcaattc 3660
ctatatgacg tcattgccag cacctaccct gctcagaatg gacaagtaaa gaaaaacaac 3720
catcaagaag ataaaattga atttgataat gaagtggaca aagtaaagca ggatgctaat 3780
tgtgttaatc cacttggtgc cccagaaaag ctccctgaag caaaggaaca ggctgaaggt 3840
tctgaaccca cgagtggcac tgaggggcca gaacattctg tcaatggtcc tgcaagtcca 3900
gctttaaatc aaggttcata g 3921
<210> 28
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 29
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 30
<211> 663
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
atgctcaggc tgctcttggc tctcaactta ttcccttcaa ttcaagtaac aggaaacaag 60
attttggtga agcagtcgcc catgcttgta gcgtacgaca atgcggtcaa ccttagctgc 120
aagtattcct acaatctctt ctcaagggag ttccgggcat cccttcacaa aggactggat 180
agtgctgtgg aagtctgtgt tgtatatggg aattactccc agcagcttca ggtttactca 240
aaaacggggt tcaactgtga tgggaaattg ggcaatgaat cagtgacatt ctacctccag 300
aatttgtatg ttaaccaaac agatatttac ttctgcaaaa ttgaagttat gtatcctcct 360
ccttacctag acaatgagaa gagcaatgga accattatcc atgtgaaagg gaaacacctt 420
tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagccctttt gggtgctggt ggtggttggt 480
ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg 540
agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg 600
cccacccgca agcattacca gccctatgcc ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc 660
tga 663
<210> 31
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 32
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr
20
<210> 33
<211> 708
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgagccagt tccgggtgtc gccgctggat cggacctgga acctgggcga gacagtggag 120
ctgaagtgcc aggtgctgct gtccaacccg acgtcgggct gctcgtggct cttccagccg 180
cgcggcgccg ccgccagtcc caccttcctc ctatacctct cccaaaacaa gcccaaggcg 240
gccgaggggc tggacaccca gcggttctcg ggcaagaggt tgggggacac cttcgtcctc 300
accctgagcg acttccgccg agagaacgag ggctactatt tctgctcggc cctgagcaac 360
tccatcatgt acttcagcca cttcgtgccg gtcttcctgc cagcgaagcc caccacgacg 420
ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc accatcgcgt cgcagcccct gtccctgcgc 480
ccagaggcgt gccggccagc ggcggggggc gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc 540
tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg 600
gttatcaccc tttactgcaa ccacaggaac cgaagacgtg tttgcaaatg tccccggcct 660
gtggtcaaat cgggagacaa gcccagcctt tcggcgagat acgtctaa 708
<210> 34
<211> 462
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggagcattt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acatttaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactt ga 462
<210> 35
<211> 153
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
145 150
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
<210> 37
<211> 166
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Met Lys Tyr Thr Ser Tyr Ile Leu Ala Phe Gln Leu Cys Ile Val Leu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gly Cys Tyr Cys Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu
20 25 30
Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn
35 40 45
Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp
50 55 60
Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe
65 70 75 80
Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile
85 90 95
Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg
100 105 110
Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val
115 120 125
Gln Arg Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser
130 135 140
Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg
145 150 155 160
Gly Arg Arg Ala Ser Gln
165
<210> 38
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Lys Tyr Thr Ser Tyr Ile Leu Ala Phe Gln Leu Cys Ile Val Leu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gly Cys Tyr Cys
20
<210> 39
<211> 501
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
atgaaatata caagttatat cttggctttt cagctctgca tcgttttggg ttctcttggc 60
tgttactgcc aggacccata tgtaaaagaa gcagaaaacc ttaagaaata ttttaatgca 120
ggtcattcag atgtagcgga taatggaact cttttcttag gcattttgaa gaattggaaa 180
gaggagagtg acagaaaaat aatgcagagc caaattgtct ccttttactt caaacttttt 240
aaaaacttta aagatgacca gagcatccaa aagagtgtgg agaccatcaa ggaagacatg 300
aatgtcaagt ttttcaatag caacaaaaag aaacgagatg acttcgaaaa gctgactaat 360
tattcggtaa ctgacttgaa tgtccaacgc aaagcaatac atgaactcat ccaagtgatg 420
gctgaactgt cgccagcagc taaaacaggg aagcgaaaaa ggagtcagat gctgtttcga 480
ggtcgaagag catcccagta a 501
<210> 40
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
1 5 10 15
Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro
20 25 30
His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
35 40 45
Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr
50 55 60
Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys
65 70 75 80
Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro
85 90 95
Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro
100 105 110
Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val
130 135 140
Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His
145 150 155 160
Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg
165 170 175
Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln
180 185 190
Phe Pro Gly Glu Glu Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu
195 200 205
Ser Glu Thr Ser Cys Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr
210 215 220
Glu Met Ala Ala Thr Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
225 230 235 240
Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu
245 250 255
Ser Gly Leu Thr Trp Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
260 265 270
<210> 41
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
1 5 10 15
Pro Gly Cys Gln Ala
20
<210> 42
<211> 819
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
atggattcat acctgctgat gtggggactg ctcacgttca tcatggtgcc tggctgccag 60
gcagagctct gtgacgatga cccgccagag atcccacacg ccacattcaa agccatggcc 120
tacaaggaag gaaccatgtt gaactgtgaa tgcaagagag gtttccgcag aataaaaagc 180
gggtcactct atatgctctg tacaggaaac tctagccact cgtcctggga caaccaatgt 240
caatgcacaa gctctgccac tcggaacaca acgaaacaag tgacacctca acctgaagaa 300
cagaaagaaa ggaaaaccac agaaatgcaa agtccaatgc agccagtgga ccaagcgagc 360
cttccaggtc actgcaggga acctccacca tgggaaaatg aagccacaga gagaatttat 420
catttcgtgg tggggcagat ggtttattat cagtgcgtcc agggatacag ggctctacac 480
agaggtcctg ctgagagcgt ctgcaaaatg acccacggga agacaaggtg gacccagccc 540
cagctcatat gcacaggtga aatggagacc agtcagtttc caggtgaaga gaagcctcag 600
gcaagccccg aaggccgtcc tgagagtgag acttcctgcc tcgtcacaac aacagatttt 660
caaatacaga cagaaatggc tgcaaccatg gagacgtcca tatttacaac agagtaccag 720
gtagcagtgg ccggctgtgt tttcctgctg atcagcgtcc tcctcctgag tgggctcacc 780
tggcagcgga gacagaggaa gagtagaaga acaatctag 819
<210> 43
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (60)..(60)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (93)..(93)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (251)..(251)
<223> Any amino acid
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Xaa Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Xaa Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Xaa Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Lys Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu
145 150 155 160
Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys
165 170 175
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Xaa Gly Ser Gly Thr Lys
245 250 255
Leu Glu Ile Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser
260 265
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<211> 131
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
ccaccacgac gccagcgccg cgaccaccaa caccggcgcc caccatcgcg tcgcagcccc 60
tgtccctgcg cccagaggcg tgccggccag cggcgggggg cgcagtgcac acgagggggc 120
tggacttcgc c 131
<210> 49
<211> 131
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
ccaccacgac gccagcgccg cgaccaccaa caccggcgcc caccatcgcg tcgcagcccc 60
tgtccctgcg cccagaggcg tgccggccag cggcgggggg cgcagtgcac acgagggggc 120
tggacttcgc c 131
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<400> 51
000
<210> 52
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
aaaattgaag ttatgtatcc tcctccttac ctagacaatg agaagagcaa tggaaccatt 60
atccatgtga aagggaaaca cctttgtcca agtcccctat ttcccggacc ttctaagccc 120
<210> 53
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
aaaattgaag ttatgtatcc tcctccttac ctagacaatg agaagagcaa tggaaccatt 60
atccatgtga aagggaaaca cctttgtcca agtcccctat ttcccggacc ttctaagccc 120
<210> 54
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Leu Gly Ala Glu Leu Ala
20 25 30
Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Ser Tyr Ser Ile Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Ile Lys Tyr
65 70 75 80
Asn Gln His Phe Arg Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Ser Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val
165 170 175
Pro Val Thr Pro Gly Glu Ser Leu Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys
180 185 190
Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln
195 200 205
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu
210 215 220
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala
225 230 235 240
Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
245 250 255
Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr
260 265 270
Lys Leu Glu Ile Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Pro Thr Thr
275 280 285
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
290 295 300
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
305 310 315 320
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met
325 330 335
Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile
340 345 350
His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro
355 360 365
Ser Lys Pro Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala
370 375 380
Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu
385 390
<210> 55
<211> 1182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 55
atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60
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<210> 56
<211> 402
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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65 70 75 80
Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Val Asp Thr
85 90 95
Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Phe Asn Ser Val Thr Ser Glu Asp
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Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asn Tyr Tyr Gly Asn Leu Asp Ala
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Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Val Met Thr Gln
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Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr
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Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln
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Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr
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Phe Leu
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 57
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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275 280 285
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 59
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
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<210> 61
<211> 1209
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 61
atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 63
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
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Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
305 310 315 320
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu
325 330 335
Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr
340 345 350
Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro
355 360 365
Gly Pro Ser Lys Pro Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu
370 375 380
Leu Ala Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu
385 390 395
<210> 65
<211> 1188
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 65
atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgagactg 120
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gagacaggcc 180
cccggcaagg gcctggagtg ggtgagcgcc atcagcggca gcggcggcag cacctactac 240
gccgacagcg tgaagggcag attcaccatc agcagagaca acagcaagaa caccctgtac 300
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaggcaga 360
accgaggtgg ccacccccgg cgcctactgg ggccagggca ccatggtgac cgtgagcagc 420
gccagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 480
ggcagcggcg gcggcggcag cagccaggcc gtgctgaccc agcccagcag cgtgagcggc 540
gcccccggcc agagagtgac catcagctgc accggcagca gcagcaacat cggcgccggc 600
tacgacgtgc actggtacca gcagctgccc ggcaccgccc ccaagctgct gatctacggc 660
aacagcaaca gacccagcgg cgtgcccgac agattcagcg gcagcaagag cggcaccagc 720
gccagcctgg ccgtgaccgg cctgcaggcc gaggacgagg ccgactacta ctgccagagc 780
tacgacagca gcctgagcga cgtggtgttc ggcggcggca ccaagctgac cgtgctgagc 840
agcggcagcg gcagcaccgg tcccaccacc acccccgccc ccagaccccc cacccccgcc 900
cccaccatcg ccagccagcc cctgagcctg agacccgagg cctgcagacc cgccgccggc 960
ggcgccgtgc acaccagagg cctggacttc gcccccagaa agatcgaggt gatgtacccc 1020
cccccctacc tggacaacga gaagagcaac ggcaccatca tccacgtgaa gggcaagcac 1080
ctgtgcccca gccccctgtt ccccggcccc agcaagccca ccctgatcgc cctggtgacc 1140
agcggcgccc tgctggccgt gctgggcatc accggctact tcctgtaa 1188
<210> 66
<211> 207
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Met Asn Thr Val Ile Arg Ile Val Leu Leu Ser Leu Leu Val Ala Phe
1 5 10 15
Ser Gln Ala Gly Phe His Thr Ile Asn Ala Thr Trp Trp Ala Asn Ile
20 25 30
Thr Leu Val Gly Pro Pro Asp Thr Pro Val Thr Trp Tyr Asp Thr Gln
35 40 45
Gly Leu Trp Phe Cys Asn Gly Ser Arg Val Lys Asn Pro Gln Ile Arg
50 55 60
His Thr Cys Asn Asp Gln Asn Leu Thr Leu Ile His Val Asn Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Glu Arg Thr Tyr Met Gly Tyr Asn Arg Gln Gly Thr Lys Lys Glu
85 90 95
Asp Tyr Lys Val Val Val Ile Gly Gly Gly Gly Ser Asp Glu Gly Lys
100 105 110
Arg Tyr Arg Val Lys Val Ile Pro Pro Asn Thr Thr Asn Ser Gln Ser
115 120 125
Val Lys Ile Gln Pro Tyr Thr Arg Gln Thr Thr Pro Asp Gln Glu His
130 135 140
Lys Phe Glu Leu Gln Phe Glu Thr Asn Gly Asn Tyr Asp Ser Lys Ile
145 150 155 160
Pro Ser Thr Thr Val Ala Ile Val Val Gly Val Ile Ala Gly Phe Ile
165 170 175
Thr Leu Ile Ile Val Phe Ile Cys Tyr Ile Cys Cys Arg Lys Arg Pro
180 185 190
Arg Ala Tyr Asn His Met Val Asp Pro Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
195 200 205
<210> 67
<211> 624
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 67
atgaacacgg tgatccgcat agtccttctg tctctgctgg tggctttctc ccaggccggc 60
ttccacacaa ttaatgccac ctggtgggct aacattactc tcgtaggccc cccggatacc 120
cccgtgactt ggtacgacac tcagggtctg tggttctgta acgggagtcg agtgaaaaat 180
cctcaaattc gccatacctg taacgaccaa aatctgacct tgatccacgt gaacaagaca 240
tacgagcgta catatatggg ctacaatagg cagggtacaa agaaagagga ctataaagtg 300
gtagtgattg gcggcggcgg cagcgatgag ggaaaacggt accgggttaa ggttattccg 360
cctaacacca caaactccca gagtgtcaaa attcagcctt acaccaggca gactactcct 420
gaccaggaac acaaattcga attacagttt gagactaacg gtaactatga ctccaagatt 480
ccatctacaa cggtcgcgat cgtagtgggc gtgattgcag gcttcatcac attgatcatc 540
gtgttcatct gctatatctg ctgtaggaag cgccctcggg cgtacaacca catggtggac 600
cctctgttga gtttctcata ttaa 624
<210> 68
<211> 201
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Met Asn Thr Val Ile Arg Ile Val Leu Leu Ser Leu Leu Val Ala Phe
1 5 10 15
Ser Gln Ala Gly Phe His Thr Ile Asn Ala Thr Trp Trp Ala Asn Ile
20 25 30
Thr Leu Val Gly Gly Gly Gly Ser Val Thr Val Thr Ala Gly Ser Asn
35 40 45
Leu Thr Leu Val Gly Pro Lys Ala Glu Gly Lys Val Thr Trp Phe Asp
50 55 60
Gly Asp Leu Lys Arg Pro Cys Glu Pro Asn Tyr Arg Leu Arg His Glu
65 70 75 80
Cys Asn Asn Gln Asn Leu Thr Leu Ile Asn Val Thr Lys Asp Tyr Glu
85 90 95
Gly Thr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asp Lys Asp Glu Gly Lys Arg Tyr Arg
100 105 110
Val Lys Val Asn Thr Thr Asn Ser Gln Ser Val Lys Ile Gln Pro Tyr
115 120 125
Thr Arg Gln Thr Thr Pro Asp Gln Glu His Lys Phe Glu Leu Gln Phe
130 135 140
Glu Thr Asn Gly Asn Tyr Asp Ser Lys Ile Pro Ser Thr Thr Val Ala
145 150 155 160
Ile Val Val Gly Val Ile Ala Gly Phe Ile Thr Leu Ile Ile Val Phe
165 170 175
Ile Cys Tyr Ile Cys Cys Arg Lys Arg Pro Arg Ala Tyr Asn His Met
180 185 190
Val Asp Pro Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
195 200
<210> 69
<211> 606
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 69
atgaacacgg tgatccgcat agtccttctg tctctgctgg tggctttctc ccaggccggc 60
ttccacacaa ttaatgccac ctggtgggct aacattactc tcgtaggcgg cggcggcagc 120
gtgacagtaa ctgctggaag taacctgacc ctcgtggggc ccaaggcgga ggggaaagta 180
acctggttcg acggcgatct aaaacgcccc tgtgaaccaa actacagact tagacacgaa 240
tgcaacaacc agaacctgac tctgattaac gtgaccaagg actacgaagg aacatactac 300
gggacgaatg ataaggatga gggaaaacgg taccgggtta aggttaacac cacaaactcc 360
cagagtgtca aaattcagcc ttacaccagg cagactactc ctgaccagga acacaaattc 420
gaattacagt ttgagactaa cggtaactat gactccaaga ttccatctac aacggtcgcg 480
atcgtagtgg gcgtgattgc aggcttcatc acattgatca tcgtgttcat ctgctatatc 540
tgctgtagga agcgccctcg ggcgtacaac cacatggtgg accctctgtt gagtttctca 600
tattaa 606
<210> 70
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 70
atggcccagg tgcagctggt ggagagcggc ggcggcctgg tgcaccccgg cgacagcctg 60
agactgagct gcgccgccag cggcagcgtg ttcaacagcg ccaccatggg ctggtacaga 120
cagagccccg gcagccagag agagctggtg gccaccatcg tggtgggcac ccccacctac 180
gccgacagcg tgaagggcag attcaccatc agcagagaca acgccaagaa catcgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccgtgt actactgcaa ctacagagcc 300
acctacacca gcggctacag cagagactac tggggccagg gcacccaggt gaccgtgagc 360
<210> 71
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro
1 5 10 15
Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Asn
20 25 30
Ser Ala Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ser Pro Gly Ser Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Thr Ile Val Val Gly Thr Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Tyr Arg Ala Thr Tyr Thr Ser Gly Tyr Ser Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 72
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 72
atggcccagg tgcagctggt gcagagcggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 60
agactgagct gcgccgccag cggcagagcc ttcaacagcg ccgccatggg ctggtacaga 120
caggcccccg gcagccagag agagctggtg gccagcatca gcgccggcac cgccagctac 180
gccgacgccg tgaagggcag attcaccatc agcagagact acgccaagaa catcatctac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgacgac accgccgtgt acttctgcaa ctacagaacc 300
acctacacca gcggctacag cgaggactac tggggccagg gcacccaggt gaccgtgagc 360
<210> 73
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Phe Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Ser Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Ser Ile Ser Ala Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Ile Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Thr Tyr Thr Ser Gly Tyr Ser Glu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 74
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ala Tyr Arg Asn Arg
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Pro Ile Asp Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Leu Ser Ala His His Ser Glu Asp Pro
115 120 125
Ile Ser
130
<210> 75
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 75
gaggtgcagc tggtggagtc tggcggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg cgcctacagg aaccgtcttc ttggctggtt ccgccaggtt 120
ccagggaagg agcgtgaatt tgtggcatgg atcagaccca ttgatagcag cacaaattat 180
gcagactccg tgaggggccg attcaccatc tccagagata acgccaggag cacgctgcat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgtgt attactgtgt aaaggggaac 300
ggacttactt ctactcgcgc gagtgactac tggggccagg ggacccaggt caccgtcttg 360
tcagcgcacc acagcgaaga ccctattagt 390
<210> 76
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 77
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 77
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggact gactaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggcgact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacggcaa gaacacggtg 240
gctctacaaa tgaacaacct gaaacctgag gacacggccg tttatttctg tgcagcggct 300
gtgcgtctaa ctgcgcctct caattttgac acctcgtatg actactgggg ccaggggacc 360
caggtcacca tctcctcaga acccaagaca ccaaaaccac aaact 405
<210> 78
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Val Arg Gly Ser Thr Gly Asp Phe Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro
115 120 125
Lys Pro Gln Thr
130
<210> 79
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 79
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtcgcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgca 300
gcgagggtac gcggcagcac aggggacttt ggttcctggg gccaggggac ccaggtcacc 360
gtctcctcgg aacccaagac accaaaacca caaact 396
<210> 80
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
His Val Gly Trp Phe Arg Gln Thr Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val Ala
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro Lys
115 120 125
Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 81
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 81
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtcgaaa ctgggggttc tctgagactc 60
tcctgtgcag gttctggacg caccttcagt agccggcacg tgggctggtt ccgccagact 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcatcc attaggtgga gtggcggtca cacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acggcaagaa cacggtggct 240
ctacaaatga acaacctgaa acctgaggac acggccgttt atttctgtgc agcggctgtg 300
cgtctaactg cgcctctcaa ttttgacacc tcgtatgact actggggcca ggggacccag 360
gtcaccatct cctcagaacc caagacacca aaaccacaaa ct 402
<210> 82
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 83
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 83
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtcgcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 84
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 85
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 85
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt atctacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtcgcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaaggaccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 86
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Tyr Tyr
20 25 30
Thr Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Leu Gly Trp Ser Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Met Gln Ala Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu
100 105 110
Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
115 120
<210> 87
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 87
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgaaactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact tattatactg cctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatcgcta gggtggagtg gcgatgtcac atactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc ggcgacaacg ccaagaacac ggtatatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccacttatt actgtaatgt catgcaggct 300
tggggtcagg ggacccaggt caccgtctcc tcagaaccca agacaccaaa accacaaact 360
<210> 88
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 89
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 89
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggact gaccaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggggact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacggcaa gaacacggtg 240
gctctacaaa tgaacaacct gaaacctgag gacacggccg tttatttctg tgcagcggct 300
gtgcgtctaa ctgcgcctct caattttgac acctcgtatg actactgggg ccaggggacc 360
caggtcacca tctcctcaga acccaagaca ccaaaaccac aaact 405
<210> 90
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Phe Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Asp Leu Tyr Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 91
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 91
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact ttttatactg gctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatccatt aggtggagtg gcggtcacac atactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc ggagacaacg ccaagaacac ggtgtatcta 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccatttatt actgcgcagc acttagatct 300
tggactacta cacctcagag ggaggacctc tatgatgtct ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 92
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Phe Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Thr Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr Asp
100 105 110
Asn Trp Gly His Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 93
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 93
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact ttttatactg gctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatctatt aggtggagtg gcggtaacac atactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatcacc ggagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccatttatt actgcgcagc acttagatct 300
tggactacta cacctcagag ggaggtcctc tatgacaact ggggccacgg gacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 94
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Cys Ser Glu Arg Ala Tyr Arg Asn Arg
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Asn Ile Arg Pro Ile Asp Ser Ala Ser Asp Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Tyr Met Phe Asp Ser Val Arg Glu Asp Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro
115 120 125
Lys Pro Gln Thr
130
<210> 95
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 95
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgctt gctctgaacg cgcctatagg aaccgtcttc ttggctggtt ccgccaggct 120
ccaggaaagg agcgtgaatt tgtagcaaat atcagaccca ttgatagcgc ctccgattat 180
gcaggctccg tgaagggccg attcaccatc tctagagaca tcgccaagag aacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgttt attattgtgc gtccacatac 300
atgttcgata gtgtccggga ggatgaatat gactactggg gccagggaac ccaggtcacc 360
gtctcctcag aacccaagac accaaaacca caaact 396
<210> 96
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Arg Thr Leu Thr Phe Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser Thr Leu His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln
115 120 125
Thr
<210> 97
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 97
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcgtgtgtag tctctggacg caccctcact ttttatactg gctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatctatt aggtggagtg gcggtaacac atactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatcacc agagataacg ccaggagcac gctgcatctt 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgtaaa ggggaacgga 300
cttacttcta ctcgcgcgag tgactactgg ggccagggga cccaggtcac catctcctca 360
gaacccaaga caccaaaacc acaaact 387
<210> 98
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Gly Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Ser Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Asn Ser Thr Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Asn Lys Asn Met Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Val Arg Gly Ser Thr Gly Asp Phe Gly Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln
115 120 125
Thr
<210> 99
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 99
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggacg gggcttcagt aggtatgaca tgggctggtt ccgccaggct 120
tcagggaagg agcgtgagtt tgtagcagca attagctgga gtaatagtac cacggcctat 180
gcagactccg tgaagggccg attcgccatc tcaagagaca acaacaagaa tatggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa accggaggac acggccgtgt attactgtgc agcgagggta 300
cgcggcagca caggggactt tggttcctgg ggccagggga cccaggtcac cgtctcctcg 360
gaacccaaga caccaaaacc acaaact 387
<210> 100
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Gly
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Leu Ile Gly His Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Arg Asp Ser Pro Cys Val Gly Asn Cys Trp Tyr Glu Asn Ala
100 105 110
Gly Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 101
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 101
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagtctc 60
tcctgtgcag cctctggacg caccttcagt accggtgcca tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tctggcacga attactctga ttggccacgg cacatactat 180
gcagatgcct tgaagggccg attcaccatt tccagagacc acgctaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgtat attactgtgt agcgcgagac 300
agcccgtgcg tgggtaattg ttggtacgag aatgcgggcg actataatta ctggggccag 360
gggacccagg tcaccgtctc ctcagaaccc aagacaccaa aaccacaaac t 411
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ser Ser Gly Asp Ser Ile Ser Gly Val
20 25 30
Val Val Arg Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Thr Ser Asp Asn Pro Glu Tyr Ala Asp Ser Val Trp
50 55 60
Gly Arg Phe Val Leu Ser Arg Asp Asn Ala Gly Ser Arg Val Asn Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val His Lys Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu
100 105 110
Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln
115
<210> 103
<211> 359
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 103
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ctggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgtaa gttctggaga cagtatcagt ggagtggtcg tccgttggta ccgccaggtt 120
ccagggaagc agcgcgagtg gatcggaggt attggtacta gtgataaccc agaatatgcg 180
gactccgtct ggggccgatt cgtcctctcc agagacaatg ccgggagccg cgtaaatctg 240
caaatgaaca acctgaaact tgaggacacg gccacctatt actgcaatgc agtgcacaaa 300
tggggcccgg gtacccaggt caccgtctct tctgaaccca agacaccaaa accacaaac 359
<210> 104
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr
100 105 110
Asp Asn Trp Gly His Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys
115 120 125
Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 105
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 105
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aacgccgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcatct attaggtgga gtggcggtaa cacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc accggagaca acgccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acccgaggac acggccattt attactgcgc agcacttaga 300
tcttggacta ctacacctca gagggaggtc ctctatgaca actggggcca cgggacccag 360
gtcaccgtct cctcagaacc caagacacca aaaccacaaa ct 402
<210> 106
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Arg Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys
85 90 95
Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
115 120 125
<210> 107
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 107
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggacg caccttcagt agctatcgac tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcaggc tggagtggtg gtagcacata ctatgcagac 180
tccgtgaagg gccgattcac catctccaga gacaacgcca agaacacggt gtatctgcaa 240
atgaacagcc tcaaacctga ggacacggcc gtgtattact gtgtaaaggg gaacggactt 300
acttctactc gcgcgagtga ctactggggc cagggaaccc aggtcaccgt ctcctcagaa 360
cccaagacac caaaaccaca aact 384
<210> 108
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 109
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 109
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggact gaccaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacggcaa gaacacggtg 240
gctctacaaa tgaacaacct gaaacctgag gacacggccg tttatttctg tgcagcggct 300
gtgcgtctaa ctgcgcctct caattttgac acctcgtatg actactgggg ccaggggacc 360
caggtcacca tctcctcaga acccaagaca ccaaaaccac aaact 405
<210> 110
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 111
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 111
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aacagcgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 112
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Ser Ile Ser Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Glu Asp Pro Gly Lys Glu Arg Val Val Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asn Ser Gly Ala Ile Arg Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 113
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 113
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgtag tctctggaag catctccagt atctatgcca tgggatgggt ccgcgaggat 120
ccagggaagg agcgcgtagt ggttgcaggt attaatagcg gagctatcag atggtacgca 180
gactctgtga agggccgatt caccatctcc ggagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtttatt tctgtgcagc ggctgtgcgt 300
ctaactgcgc ctctcaattt tgacacctcg tatgactact ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 114
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 115
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 115
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctccg cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 116
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 117
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 117
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aacgccgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 118
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 119
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 119
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctcaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 120
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Thr Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Gly Gly Phe Ser Phe Asn
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Gly Thr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Pro Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Phe Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Asn Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Pro Ala Leu Gly Gln Met Glu Tyr Asp Val Val Ser Gly Asp Gly
100 105 110
Leu Ala His Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Ala His
115 120 125
His Ser Glu Asp Pro Asn Ser
130 135
<210> 121
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 121
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ctggtggaga ctggggattc tctgagactc 60
tcctgctctg cctctggggg cggttttagt ttcaatgcca taggctggta ccggcagggg 120
ccgggaaagg ggcgcgaatt ggtcgcagca ggtactagtg gaagtaccac atattacgcg 180
ccctctgtga agggccgatt catcttctcc agagacagtg ccaaaaacac cgtctatctg 240
caaatgaaca acctgaaccc tgaagacacg gccatctatt actgtgccac accggcactt 300
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<210> 122
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 123
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 123
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 124
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
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115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 125
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 125
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccacgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
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accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 126
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
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Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Glu Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Ala Arg Asp Ser Pro Cys Val Gly Asn Cys Trp Tyr Glu Asn
100 105 110
Ala Gly Asp Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 127
<211> 414
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 127
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcaa cttctggact gaccaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggaa 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggggact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacggcaa gaacacggtg 240
gctctacaaa tgaacaacct gaaacctgag gacacggccg tttattactg tgcagcgcga 300
gacagcccgt gcgtgggtaa ttgttggtac gagaatgcgg gcgactatga gtactggggc 360
caggggaccc aggtcaccgt ctcctcagaa cccaagacac caaaaccaca aact 414
<210> 128
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Gly
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Leu Ile Gly His Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Arg Asp Ser Pro Cys Val Gly Asn Cys Trp Tyr Glu Asn Ala
100 105 110
Gly Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 129
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 129
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagtctc 60
tcctgtgcag cctctggacg caccttcagt accggtgcca tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tctggcacga attactctga ttggccacgg cacatactat 180
gcagatgcct tgaagggccg attcaccatt tccagagacc acgctaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgtat attactgtgt agcgcgagac 300
agcccgtgcg tgggtaattg ttggtacgag aatgcgggcg actataatta ctggggccag 360
gggacccagg tcaccgtctc ctcagaaccc aagacaccaa aaccacaaac t 411
<210> 130
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ala Tyr Arg Asn Arg
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Pro Ile Asp Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro
115 120 125
Gln Thr
130
<210> 131
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 131
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc gctgacactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg cgcctacagg aaccgtcttc ttggctggtt ccgccaggtt 120
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gcagactccg tgaagggccg attcaccatc accagagata acgccaggag cacgctgcat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgtgt attactgtgt aaaggggaac 300
ggacttactt ctactcgcgc gagtgactac tggggccagg gaacccaggt caccgtctcc 360
tcagaaccca agacaccaaa accacaaact 390
<210> 132
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 133
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 133
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga tcggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactccgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tacaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
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accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 134
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 135
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 135
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aacagcgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
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<210> 136
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Phe Tyr
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 137
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 137
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact ttttatactg gctggttccg ccaggctcca 120
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gactccgtga agggccgatt caccatctcc ggagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240
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tggactacta cacctcagag ggaggtcctc tatgacaact ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 138
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 138
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asp Asn Ile Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Ser Ser Val Arg Glu Asp Asp Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Leu Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 139
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 139
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggact gaccaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggagact ccgtgaaggg ccgatttacc atctctcgag ataacgccaa gaacatggtg 240
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tacaccttca gcagtgtccg ggaggatgac tatgactact ggggccaggg gacccaggtc 360
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<210> 140
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Ala Glu Arg Val Val Val
35 40 45
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Val Arg Thr Glu Arg Ser Ser Leu Asp Phe His Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
115 120 125
<210> 141
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 141
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggacg caccgtcagt agatatgaca tgggctggtt ccgccaggct 120
ccaggggcgg agcgtgtcgt tgtagctatt agctggagcg gtggtagtac atactatgta 180
gactccgtga agggccgatt caccatgtcc agagacaaca gcaagaacac ggtatatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtttatt actgtgcagt cagaaccgaa 300
cgctccagtc ttgactttca ttcctggggc caggggaccc aggtcaccgt ctcctcggaa 360
cccaagacac caaaaccaca aact 384
<210> 142
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ala Tyr Arg Asn Arg
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Pro Ile Asp Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asn Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ile Arg Glu Asp Asp Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro
115 120 125
Lys Pro Gln Thr
130
<210> 143
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 143
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg cgcctacagg aaccgtcttc ttggctggtt ccgccaggtt 120
ccagggaagg agcgtgaatt tgtggcatgg atcagaccca ttgatagcag cacaaattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tctagagata acgacaagaa cacggtgtat 240
ttgcaaatgg acaatatgaa acctgaggac acggccctct attattgtgc gtccacatac 300
tactacagta gtatccggga ggatgactat gactactggg gccaggggac ccaggtcacc 360
gtctcctcag aacccaagac accaaaacca caaact 396
<210> 144
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 144
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Asn Arg
20 25 30
Ala Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Gly Ile Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Lys Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Tyr Met Phe Asp Ser Val Arg Glu Asp Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro
115 120 125
Lys Pro Gln Thr
130
<210> 145
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 145
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggacg cgccttcagt aaccgtgcac ttggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtgg attagaggca tcggtagcag cacaaattat 180
gcaggctccg tacagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacgctgtat 240
ctgcagatgg acaagctgaa acctgaggac acggccgttt attattgtgc gtccacatac 300
atgttcgata gtgtgcggga ggatgaatat gactactggg gccaggggac ccaggtcacc 360
gtctcctcag aacccaagac accaaaacca caaact 396
<210> 146
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 146
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Leu Gln Thr Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Glu Ala Ser Glu Ile Val Val Glu Asn Tyr
20 25 30
Val Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Arg Ile Ile Trp Asn Thr Gly Gly Thr His Leu Gln Glu Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Ser Phe Asp Ala Ile Ala Asp Pro Phe Ser Ala Arg Arg
100 105 110
Tyr Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 147
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 147
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggagga ttgctgcaga ctggggactc actgagactc 60
gcctgtgaag cctctgaaat cgtcgtcgaa aattatgtca tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtg gctagcgcgt attatttgga ataccggtgg cacacatctt 180
caagaatttg tgaagggccg actcaccatc tctagagaca tcgccaagaa aacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgttt attactgtgc cggtggaagt 300
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<210> 148
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 148
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ser Ser Gly Asp Ser Ile Ser Gly Val
20 25 30
Val Val Arg Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Thr Ser Asp Asn Pro Glu Tyr Ala Asp Ser Val Trp
50 55 60
Gly Arg Phe Val Leu Ser Arg Asp Asn Ala Gly Ser Arg Val Asn Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val His Lys Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu
100 105 110
Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
115 120
<210> 149
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 149
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc ctggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgtaa gttctggaga cagtatcagt ggagtggtcg tccgttggta ccgccaggtt 120
ccagggaagc agcgcgagtg gatcggaggt attggtacta gtgataaccc agaatatgcg 180
gactccgtct ggggccgatt cgtcctctcc agagacaatg ccgggagccg cgtaaatctg 240
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<210> 150
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Gly Ile Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asn Val Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Tyr Met Phe Asp Ser Val Arg Glu Asp Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Glu Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser Glu
115 120 125
Asp Pro Asn Ser
130
<210> 151
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 151
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtgg attagaggca tcggtggcag cacacattat 180
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atgttcgata gtgtccggga ggatgaatat gactactggg gccaggggac cgaggtcacc 360
gtctcctcag cgcaccacag cgaagaccct aatagt 396
<210> 152
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 152
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn
65 70 75 80
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asp Asn Val Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Ser Thr Tyr Met Phe Asp Ser Val Arg Glu Asp Glu
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Glu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 153
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 153
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccacgtca tgagttgggt ccgccaggct 120
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tccacataca tgttcgatag tgtccgggag gatgaatatg actactgggg ccaggggacc 360
gaggtcaccg tctcctcaga acccaagaca ccaaaaccac aaact 405
<210> 154
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 154
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Trp Ile Arg Pro Ile Asp Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asn Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Thr Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ile Arg Glu Asp Asp Tyr Asp Tyr
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Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Leu Ser Ala His His Ser Glu
115 120 125
Asp Pro Asn Ser
130
<210> 155
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 155
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtacaga ccgggggatc tttgagactc 60
tcctgtgcag cctctggcgg caccttcagt agctatgtca tgggctggtt ccgccaggct 120
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<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Asn
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 157
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 157
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcaa cctctggatt caccttcagt aacaacgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtcgcagtt atcggcagtg tcggaggtac cacgggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
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<210> 158
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 158
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Arg Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Tyr Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
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Ser Phe Ala Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
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Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln
115 120 125
Thr
<210> 159
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 159
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg cgaggggctc tctgagactc 60
tcctgtgtag cctccggccg caccctcact tactatactg gctggttccg ccaggctcca 120
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gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagataacg ccaggagcac gctgcatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgtaaa ggggaacgga 300
cttacttcta ctcgcgcgag tgactactgg ggccagggaa cccaggtcac cgtctcctca 360
gaacccaaga caccaaaacc acaaact 387
<210> 160
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 160
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
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Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
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Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 161
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 161
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
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accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 162
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 162
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
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115 120 125
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130
<210> 163
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 163
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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<210> 164
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 164
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
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100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 165
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 165
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aacagcgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
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<210> 166
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 166
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
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Tyr Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His
115 120 125
His Ser Glu Asp Pro Ile Ser
130 135
<210> 167
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 167
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggggga ttggtgcagg caggggactc tctgagactc 60
tcctgtacac aatctggacg caccttcagc agatatgcca taggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcatcc attaggtgga gtggcggtca cacatactat 180
gcagactccg tgaagggtcg cttcaccatt tccaaggaca acgccaaaga cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgttt attactgtgc gggtggaagt 300
tttgacgcta tagccgatcc cttctcggcc cgccggtatg gattctgggg ccaggggacc 360
caggtcaccg tctcctcggc gcaccacagc gaagacccta ttagt 405
<210> 168
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 168
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Tyr Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Phe Ala Trp Met Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Arg Phe Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr Asp
100 105 110
Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 169
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 169
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact tattatactg gctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatctttt gcgtggatgg gtgataacac atactacgct 180
gactccgtga agggccggtt caccatctcc ggcgacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccacttatt actgcgcagc attaagattt 300
tggactacta caccgcagag ggaggtcctc tatgacaact ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 170
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 170
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Asn Pro Glu Arg
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr His Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Ala Ala Val Arg Leu Thr Ala Pro Leu Asn Phe Asp Thr Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Glu Pro
115 120 125
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 171
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 171
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggact gaccaaccct gaaagacgct tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacacac 180
tatggagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacggcaa gaacacggtg 240
gctctacaaa tgaacaacct gaaacctgag gacacggccg tttatttctg tgcagcggct 300
gtgcgtctaa ctgcgcctct caattttgac acctcgtatg actactgggg ccaggggacc 360
caggtcacca tctcctcaga acccaagaca ccaaaaccac aaact 405
<210> 172
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 173
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 173
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 174
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 174
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 175
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 175
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 176
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 176
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Thr Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 177
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 177
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtac cacaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
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accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 178
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Thr Ala Ser Gly Ser Asp Phe Lys Arg Ala
20 25 30
Ala Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Phe Asn Ser Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Leu Ser Arg Phe Asp Tyr Tyr Leu Pro Pro Thr Gln Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys
115 120 125
Pro Gln Thr
130
<210> 179
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 179
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
gcctgtacag cctctggaag cgacttcaag cgcgccgccc tgggctggta ccgccaggct 120
ccaggacagg agcgcgagtt ggtcgcagct tttaatagtg gaggtaaaac atactacaca 180
gattctgtga aggaccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagagtac gctgtatctc 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgacgacacg gccatgtatt actgtgcgtt atcacggttc 300
gattactatc ttccacccac ccaatttgac tactggggcc aggggaccca ggtcaccgtc 360
tcctcagaac ccaagacacc aaaaccacaa act 393
<210> 180
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 180
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Phe Tyr
20 25 30
Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 181
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 181
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact ttttatactg gctggttccg ccaggctcca 120
gggaaggagc gtgagtttgt agcatctatt aggtggagtg gcggtaacac agactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc ggagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccatttatt actgcgcggc acttagatct 300
tggactacta cacctcagag ggaggtcctc tatgactact ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaacg 399
<210> 182
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 182
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Thr Tyr Tyr
20 25 30
Thr Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
35 40 45
Ser Leu Gly Trp Ser Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
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130
<210> 183
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 183
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgaaactc 60
tcctgtgcag cctccggacg caccctcact tattatactg cctggttccg ccaggctcca 120
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caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccacttatt actgcgcagc acttagatct 300
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accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctaatagt 399
<210> 184
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
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65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 185
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 185
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
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accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 186
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Lys Pro Gln Thr
130
<210> 187
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 187
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgaaactc 60
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<210> 188
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 188
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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115 120 125
Thr Val Ser Ser Ala His His Ser Glu Asp Pro Asn Ser
130 135 140
<210> 189
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 189
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcaa cctctggatt caccttcagt aacaacgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtcgcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cggcctgaaa cccgaggaca cggcaatgta ttactgtgcg 300
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<210> 190
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ala Phe Lys Asn Arg
20 25 30
Ala Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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130
<210> 191
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 191
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg cgccttcaag aaccgtgcac ttggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcatct attaggtgga gtggcggtaa cacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccggagaca acgccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acccgaggac acggccattt attactgcgc agcacttaga 300
tcttggacta ctacacctca gagggaggtc ctctatgaca actggggcca ggggacccag 360
gtcaccgtct cctcagaacc caagacacca aaaccacaaa ct 402
<210> 192
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
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115 120
<210> 193
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 193
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg cggggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaatt caccttcagt ggctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcactgtct ccagagacga cgccaagaac 240
acggtgtatc tgcatatgga tagtttgaaa gctgaggaca cggccgtgta ttactgtaat 300
gtcatgcagg cttggggcca gggcacccag gtcaccgtct tgtcagcgca ccacagcgaa 360
gaccctatta gt 372
<210> 194
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
His Val Gly Trp Phe Arg Gln Thr Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ser Val Ala Trp Asn Thr Gly Ser Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr
100 105 110
Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His
115 120 125
Ser Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 195
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 195
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtcgaaa ctgggggttc tctgagactc 60
tcctgtgcag gttctggacg caccttcagt agccggcacg tgggctggtt ccgccagact 120
ccagggaagg agcgtgagtg ggttggaagt gttgcctgga acactggtag tgaatattat 180
gcagactccg tgaagggtcg cttcaccatt tccaaggaca acgccaaaga cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acccgaggac acggccattt attactgcgc ggcacttaga 300
tcttggacta ctacacctca gagggaggtc ctctatgaca actggggcca ggggacccag 360
gtcaccgtct cctcagcgca ccacagcgaa gaccctatta gt 402
<210> 196
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Val Gly Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 197
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 197
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt attggcagtg tgggaggtgt cggaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 198
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Gln
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Leu Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Asn Ser
130
<210> 199
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 199
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aaccaagtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtcttgt cagcgcacca cagcgaagac cctaatagt 399
<210> 200
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Glu Glu Asp Phe Gln Pro
20 25 30
Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Tyr
35 40 45
Val Ala Ala Thr Thr Trp Asn Gly Gly Arg Ile Arg Tyr Gly Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Pro Lys Asn Thr Ile
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ala Arg Tyr Gly Thr Val Leu Leu Thr Arg Glu Asp Tyr Gln
100 105 110
His Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 201
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 201
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgcgtag cctctggaga ggaggatttt cagccgtatg ccatgggctg gttccgccag 120
gctccaggga aggagcgtga atacgtggcc gcgactacat ggaatggtgg tagaataaga 180
tatggagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag accaccccaa gaacacgatc 240
actttacaaa tgaccagttt gaaacctgac gacacggccg tttattactg tgcagcacgg 300
tacggtacag tcctacttac acgcgaagac tatcaacact ggggccgtgg gacccaggtc 360
accgtttccg cggcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 202
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Gly
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Leu Ile Gly His Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Arg Asp Ser Pro Cys Val Gly Asn Cys Trp Tyr Glu Asn Ala
100 105 110
Gly Asp Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 203
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 203
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagtctc 60
tcctgtgcag cctctggacg caccttcagt accggtgcca tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tctggcacga attactctga ttggccacgg cacatactat 180
gcagatgcct tgaagggccg attcaccatt tccagagacc acgccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgtat attactgtgt agcgcgagac 300
agcccgtgcg tgggtaattg ttggtacgag aatgcgggcg actatgagta ctggggccag 360
gggacccagg tcaccgtctc ctcagaaccc aagacaccaa aaccacaaac t 411
<210> 204
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 204
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 205
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 205
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aattacgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcaatt atcggcagtg tcggaggtac ctcaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatca ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc ttcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 206
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Thr Val Ser Val Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Trp Ser Gly Gly Pro Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Ala Arg Asp Ser Pro Cys Val Gly Asn Cys Trp Tyr Glu Asn
100 105 110
Ala Gly Asp Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr
130 135
<210> 207
<211> 414
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 207
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg caccgtcagt gtctatacca tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcgtcc attcgctgga gtggtggtcc caacacatac 180
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccggag acaacgccaa gaacacggtg 240
tatctgcaaa tgaacagcct gaaacctgag gacacggccg tatattactg tgtagcgcga 300
gacagcccgt gcgtgggtaa ttgttggtac gagaatgcgg gcgactatga gtactggggc 360
caggggaccc aggtcaccgt ctcctcagaa cccaagacac caaaaccaca aact 414
<210> 208
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Thr Thr Gly Val Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 209
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 209
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtac cacaggtgtc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 210
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 210
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Ser Val Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser
65 70 75 80
Thr Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Asn Gly Leu Thr Ser Thr Arg Ala Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 211
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 211
gaggtgcagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactccgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggcccgagcg ggtctcagtt atcggcagtg tcggaggtgc cacaggtgcc 180
acaagttatg cagactccgt gaggggccga ttcaccatct ccagagataa cgccaggagc 240
acgctgcatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgtgta ttactgtgta 300
aaggggaacg gacttacttc tactcgcgcg agtgactact ggggccaggg aacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 212
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 212
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ala Tyr Arg Asn Arg
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Ala Glu Arg Val Val Val
35 40 45
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Arg Phe Trp Thr Thr Thr Pro Gln Lys Glu Gly Leu Tyr Asp
100 105 110
Thr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr
115 120 125
Pro Lys Pro Gln Thr
130
<210> 213
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 213
gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaacg cgcctacagg aaccgtcttc ttggctggtt ccgccaggct 120
ccaggggcgg agcgtgtcgt tgtagctatt agctggagcg gtggtagtac atactatgta 180
gactccgtga agggccgatt caccatgtcc agagacaaca gcaagaacac ggtgtatctg 240
caaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccacttatt actgcgcagc acttagattt 300
tggactacaa cacctcagaa agagggcctc tatgacacct ggggccaggg gacccaggtc 360
accgtctcct ccgaacccaa gacaccaaaa ccacaaact 399
<210> 214
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 214
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Thr Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Glu Ala Ser Glu Ile Val Val Glu Asn Tyr
20 25 30
Val Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Arg Ile Ile Trp Asn Thr Gly Gly Thr His Leu Gln Glu Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Glu Gly Ile Gly Tyr Ser Val Lys Thr Ser Thr Arg Thr
65 70 75 80
Val Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Arg Ser Trp Thr Thr Thr Pro Gln Arg Glu Val Leu Tyr Asp
100 105 110
Asn Trp Gly His Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala His His Ser
115 120 125
Glu Asp Pro Ile Ser
130
<210> 215
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 215
gaggtgcagc tgcaggagtc tgggggagga tcgctgcaga ctggggactc actgagactc 60
gcctgtgaag cctctgaaat cgtcgtcgaa aattatgtca tggcctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg agcgtgagtg gctagcgcgt attatctgga ataccggtgg cacacatctt 180
caagaatttg tgaagggccg agaagggatc ggctatagcg tcaaaacttc cacccgcaca 240
gtaatgaaca gcctgaaacc cgaggacacg gccatttatt actgcgcagc acttagatct 300
tggactacta cacctcagag ggaggtcctc tatgacaact ggggccacgg gacccaggtc 360
accgtctcct cagcgcacca cagcgaagac cctattagt 399
<210> 216
<211> 537
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 216
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly
50 55 60
Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
145 150 155 160
Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
165 170 175
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu
180 185 190
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
195 200 205
Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
210 215 220
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Pro
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu
305 310 315 320
Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr
325 330 335
Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro
340 345 350
Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu
355 360 365
Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
370 375 380
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
385 390 395 400
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
405 410 415
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
420 425 430
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
435 440 445
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
450 455 460
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
465 470 475 480
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
485 490 495
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
500 505 510
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
515 520 525
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
530 535
<210> 217
<211> 1614
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 217
atgctgctgc tggtgaccag cctgctgctg tgcgagctgc cccaccccgc cttcctgctg 60
atccccgaca tccagatgac ccagaccacc agcagcctga gcgccagcct gggcgacaga 120
gtgaccatca gctgcagagc cagccaggac atcagcaagt acctgaactg gtaccagcag 180
aagcccgacg gcaccgtgaa gctgctgatc taccacacca gcagactgca cagcggcgtg 240
cccagcagat tcagcggcag cggcagcggc accgactaca gcctgaccat cagcaacctg 300
gagcaggagg acatcgccac ctacttctgc cagcagggca acaccctgcc ctacaccttc 360
ggcggcggca ccaagctgga gatcaccggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc 420
ggcggcggca gcgaggtgaa gctgcaggag agcggccccg gcctggtggc ccccagccag 480
agcctgagcg tgacctgcac cgtgagcggc gtgagcctgc ccgactacgg cgtgagctgg 540
atcagacagc cccccagaaa gggcctggag tggctgggcg tgatctgggg cagcgagacc 600
acctactaca acagcgccct gaagagcaga ctgaccatca tcaaggacaa cagcaagagc 660
caggtgttcc tgaagatgaa cagcctgcag accgacgaca ccgccatcta ctactgcgcc 720
aagcactact actacggcgg cagctacgcc atggactact ggggccaggg caccagcgtg 780
accgtgagca gcagcggcag cggcagcggc aagcccacca ccacccccgc ccccagaccc 840
cccacccccg cccccaccat cgccagccag cccctgagcc tgagacccga ggcctgcaga 900
cccgccgccg gcggcgccgt gcacaccaga ggcctggact tcgcccccag aaagatcgag 960
gtgatgtacc ccccccccta cctggacaac gagaagagca acggcaccat catccacgtg 1020
aagggcaagc acctgtgccc cagccccctg ttccccggcc ccagcaagcc cttctgggtg 1080
ctggtggtgg tgggcggcgt gctggcctgc tacagcctgc tggtgaccgt ggccttcatc 1140
atcttctggg tgagaagcaa gagaagcaga ctgctgcaca gcgactacat gaacatgacc 1200
cccagaagac ccggccccac cagaaagcac taccagccct acgccccccc cagagacttc 1260
gccgcctaca gaagcagagt gaagttcagc agaagcgccg acgcccccgc ctaccagcag 1320
ggccagaacc agctgtacaa cgagctgaac ctgggcagaa gagaggagta cgacgtgctg 1380
gacaagagaa gaggcagaga ccccgagatg ggcggcaagc ccagaagaaa gaacccccag 1440
gagggcctgt acaacgagct gcagaaggac aagatggccg aggcctacag cgagatcggc 1500
atgaagggcg agagaagaag aggcaagggc cacgacggcc tgtaccaggg cctgagcacc 1560
gccaccaagg acacctacga cgccctgcac atgcaggccc tgccccccag ataa 1614
<210> 218
<211> 547
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 218
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Phe Gly Gly Thr
35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Arg Phe Leu Gly Ile Ala Asn Tyr
65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Ile Ala Asp Lys Ser Thr
85 90 95
Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Glu Pro Gly Arg Glu Asp Pro Asp Ala Val
115 120 125
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
165 170 175
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
180 185 190
Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Glu Lys Ala Arg Lys Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
210 215 220
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
260 265 270
Glu Ile Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
290 295 300
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
305 310 315 320
Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro
325 330 335
Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
340 345 350
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
355 360 365
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
370 375 380
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
385 390 395 400
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
405 410 415
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
420 425 430
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
435 440 445
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
450 455 460
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
465 470 475 480
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
485 490 495
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
500 505 510
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
515 520 525
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
530 535 540
Pro Pro Arg
545
<210> 219
<211> 1641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 219
atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 120
agctgcaagg ccttcggcgg caccttcagc agctacgcca tcagctgggt gagacaggcc 180
cccggccagg gcctggagtg gatgggcaga atcatcagat tcctgggcat cgccaactac 240
gcccagaagt tccagggcag agtgaccctg atcgccgaca agagcaccaa caccgcctac 300
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cggcgagccc 360
ggcagagagg accccgacgc cgtggacatc tggggccagg gcaccatggt gaccgtgagc 420
agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 480
ggcagcggcg gcggcggcag cagcgacatc cagatgaccc agagccccag cagcctgagc 540
gccagcgtgg gcgacagagt gaccatcacc tgcagagcca gccagggcat cagaagctgg 600
ctggcctggt accagcagaa gcccgagaag gccagaaaga gcctgatcta cgccgccagc 660
agcctgcaga gcggcgtgcc cagcagattc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 720
ctgaccatca gcagcctgca gcccgaggac ttcgccacct actactgcca gcagtacaac 780
agctaccccc tgaccttcgg cggcggcacc aaggtggaga tcaagagcag cggcagcggc 840
agccccacca ccacccccgc ccccagaccc cccacccccg cccccaccat cgccagccag 900
cccctgagcc tgagacccga ggcctgcaga cccgccgccg gcggcgccgt gcacaccaga 960
ggcctggact tcgcccccag aaagatcgag gtgatgtacc ccccccccta cctggacaac 1020
gagaagagca acggcaccat catccacgtg aagggcaagc acctgtgccc cagccccctg 1080
ttccccggcc ccagcaagcc cttctgggtg ctggtggtgg tgggcggcgt gctggcctgc 1140
tacagcctgc tggtgaccgt ggccttcatc atcttctggg tgagaagcaa gagaagcaga 1200
ctgctgcaca gcgactacat gaacatgacc cccagaagac ccggccccac cagaaagcac 1260
taccagccct acgccccccc cagagacttc gccgcctaca gaagcagagt gaagttcagc 1320
agaagcgccg acgcccccgc ctaccagcag ggccagaacc agctgtacaa cgagctgaac 1380
ctgggcagaa gagaggagta cgacgtgctg gacaagagaa gaggcagaga ccccgagatg 1440
ggcggcaagc ccagaagaaa gaacccccag gagggcctgt acaacgagct gcagaaggac 1500
aagatggccg aggcctacag cgagatcggc atgaagggcg agagaagaag aggcaagggc 1560
cacgacggcc tgtaccaggg cctgagcacc gccaccaagg acacctacga cgccctgcac 1620
atgcaggccc tgccccccag a 1641
<210> 220
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 220
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro
1 5 10 15
Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Asn
20 25 30
Ser Ala Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ser Pro Gly Ser Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Thr Ile Val Val Gly Thr Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Tyr Arg Ala Thr Tyr Thr Ser Gly Tyr Ser Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Glu Gly
115 120 125
Lys Arg Tyr Arg Val Lys Val Ile Pro Pro Asn Thr Thr Asn Ser Gln
130 135 140
Ser Val Lys Ile Gln Pro Tyr Thr Arg Gln Thr Thr Pro Asp Gln Glu
145 150 155 160
His Lys Phe Glu Leu Gln Phe Glu Thr Asn Gly Asn Tyr Asp Ser Lys
165 170 175
Ile Pro Ser Thr Thr Val Ala Ile Val Val Gly Val Ile Ala Gly Phe
180 185 190
Ile Thr Leu Ile Ile Val Phe Ile Cys Tyr Ile Cys Cys Arg Lys Arg
195 200 205
Pro Arg Ala Tyr Asn His Met Val Asp Pro Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
210 215 220
<210> 221
<211> 675
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 221
atggcccagg tgcagctggt ggagagcggc ggcggcctgg tgcaccccgg cgacagcctg 60
agactgagct gcgccgccag cggcagcgtg ttcaacagcg ccaccatggg ctggtacaga 120
cagagccccg gcagccagag agagctggtg gccaccatcg tggtgggcac ccccacctac 180
gccgacagcg tgaagggcag attcaccatc agcagagaca acgccaagaa catcgtgtac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccgtgt actactgcaa ctacagagcc 300
acctacacca gcggctacag cagagactac tggggccagg gcacccaggt gaccgtgagc 360
ggcggcggcg gcagcgatga gggaaaacgg taccgggtta aggttattcc gcctaacacc 420
acaaactccc agagtgtcaa aattcagcct tacaccaggc agactactcc tgaccaggaa 480
cacaaattcg aattacagtt tgagactaac ggtaactatg actccaagat tccatctaca 540
acggtcgcga tcgtagtggg cgtgattgca ggcttcatca cattgatcat cgtgttcatc 600
tgctatatct gctgtaggaa gcgccctcgg gcgtacaacc acatggtgga ccctctgttg 660
agtttctcat attaa 675
<210> 222
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 222
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Phe Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Ser Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Ser Ile Ser Ala Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Ile Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Thr Tyr Thr Ser Gly Tyr Ser Glu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Glu Gly
115 120 125
Lys Arg Tyr Arg Val Lys Val Ile Pro Pro Asn Thr Thr Asn Ser Gln
130 135 140
Ser Val Lys Ile Gln Pro Tyr Thr Arg Gln Thr Thr Pro Asp Gln Glu
145 150 155 160
His Lys Phe Glu Leu Gln Phe Glu Thr Asn Gly Asn Tyr Asp Ser Lys
165 170 175
Ile Pro Ser Thr Thr Val Ala Ile Val Val Gly Val Ile Ala Gly Phe
180 185 190
Ile Thr Leu Ile Ile Val Phe Ile Cys Tyr Ile Cys Cys Arg Lys Arg
195 200 205
Pro Arg Ala Tyr Asn His Met Val Asp Pro Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
210 215 220
<210> 223
<211> 675
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 223
atggcccagg tgcagctggt gcagagcggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 60
agactgagct gcgccgccag cggcagagcc ttcaacagcg ccgccatggg ctggtacaga 120
caggcccccg gcagccagag agagctggtg gccagcatca gcgccggcac cgccagctac 180
gccgacgccg tgaagggcag attcaccatc agcagagact acgccaagaa catcatctac 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgacgac accgccgtgt acttctgcaa ctacagaacc 300
acctacacca gcggctacag cgaggactac tggggccagg gcacccaggt gaccgtgagc 360
ggcggcggcg gcagcgatga gggaaaacgg taccgggtta aggttattcc gcctaacacc 420
acaaactccc agagtgtcaa aattcagcct tacaccaggc agactactcc tgaccaggaa 480
cacaaattcg aattacagtt tgagactaac ggtaactatg actccaagat tccatctaca 540
acggtcgcga tcgtagtggg cgtgattgca ggcttcatca cattgatcat cgtgttcatc 600
tgctatatct gctgtaggaa gcgccctcgg gcgtacaacc acatggtgga ccctctgttg 660
agtttctcat attaa 675
<210> 224
<211> 391
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 224
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Arg Met Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Ile Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Asp Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Phe Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
165 170 175
Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
180 185 190
Ser Ile Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln
195 200 205
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
225 230 235 240
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr
245 250 255
Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Ala Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
260 265 270
Lys Leu Glu Leu Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Thr Thr Thr Pro
275 280 285
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
290 295 300
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
305 310 315 320
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro
325 330 335
Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val
340 345 350
Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys
355 360 365
Pro Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu
370 375 380
Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu
385 390
<210> 225
<211> 1176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 225
atgtacagaa tgcagctgct gagctgcatc gccctgagcc tggccctggt gaccaacagc 60
gaggtgcagc tgcagcagag cggccccgag ctggtgaagc ccggcgccag cgtgagaatg 120
agctgcaccg ccagcggcta caccttcacc agctacgtga tgcactggat caagcagaag 180
cccggccagg gcctggactg gatcggctac atcaacccct acaacggcgg cacccagtac 240
aacgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg accagcgaca agagcagcag caccgcctac 300
atggagctga gcagcctgac cagcgaggac agcgccgtgt actactgcgc cagaagaacc 360
ttcccctact acttcgacta ctggggccag ggcaccaccc tgaccgtgag cagcagcggc 420
ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc 480
ggcggcggca gcagcgacgt gctgatgacc cagacccccc tgagcctgcc cgtgagcctg 540
ggcgaccagg ccagcatcag ctgcagaagc agccagagca tcctgcacag caacggcaac 600
acctacctgg agtggtacct gcagaagccc ggccagagcc ccaagctgct gatctacaag 660
gtgagcaaca gattcagcgg cgtgcccgac agattcagcg gcagcggcag cggcaccgac 720
ttcaccctga agatcagcag agtggaggcc gaggacctgg gcgtgtacta ctgcttccag 780
ggcagccacg cccccctgac cttcggcgcc ggcaccaagc tggagctgaa gagcagcggc 840
agcggcagcc ccaccaccac ccccgccccc agacccccca cccccgcccc caccatcgcc 900
agccagcccc tgagcctgag acccgaggcc tgcagacccg ccgccggcgg cgccgtgcac 960
accagaggcc tggacttcgc ccccagaaag atcgaggtga tgtacccccc cccctacctg 1020
gacaacgaga agagcaacgg caccatcatc cacgtgaagg gcaagcacct gtgccccagc 1080
cccctgttcc ccggccccag caagcccacc ctgatcgccc tggtgaccag cggcgccctg 1140
ctggccgtgc tgggcatcac cggctacttc ctgtaa 1176
<210> 226
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Ser Gly Gly Gly Gly
1 5
Claims (63)
- 세포독성 세포와 기능적 면역학적 시냅스를 형성함으써 세포독성을 예방하는, CD45, CD148, 또는 CD43의 능력을 조절하도록 구성된 하나 이상의 분자 또는 세포를 포함하는, 치료제.
- 제1항에 있어서,
단백질, 압타머, 펩티드 핵산(PNA), 나노입자, 또는 하나 이상의 분자를 발현하거나 분비하는 세포를 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
단백질, 바람직하게는 항체를 포함하는 단백질을 포함하고, 보다 바람직하게는 단일 사슬 항체 또는 VHH 나노바디를 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
나노입자, 바람직하게는 지질 나노입자(LNP), 덴드리머, 또는 리보핵산단백질(RNP)을 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
세포 외 소포체, 바람직하게는 엑소좀 또는 미세소포체를 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
세포, 바람직하게는 진핵 세포, 보다 바람직하게는 조류 세포(avian cell) 또는 포유류 세포, 예컨대, 뮤린(murine), 돼지(porcine), 소(bovine), 개(canine), 고양이(feline), 또는 양(ovine) 세포, 가장 바람직하게는 인간 세포를 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
조혈 세포, 줄기 세포, 림프 세포, 골수 세포, 적혈구, 또는 혈소판을 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
하나 이상의 부형제 또는 첨가제, 바람직하게는 하나 이상의 충전제, 증량제, 희석제, 습윤제, 용매, 유화제, 보존제, 흡수 증진제, 지속-방출 매트릭스, 염, 완충제, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제(hardener), 유착제(setting agent), 현탁제, 계면활성제, 담체, 안정화제, 및 이들의 조합을 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
경구, 진피, 장내, 또는 비경구 투여용인, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
주입(예컨대, 병든 조직으로 직접 주입 또는 전신 주입), 패치 또는 기타 경피 전달 장치, 또는 세척(lavage)을 통해 전달되는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
바이러스 또는 박테리아 기원의 성분, 바람직하게는 ULL 또는 E3/49k, 또는 이의 단편을 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
바이러스 또는 박테리아 기원의 성분을 포함하지 않는, 예컨대, ULL 단백질 또는 이의 단편을 포함하지 않거나 E3/49k 단백질, 또는 이의 단편을 포함하지 않는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224, 또는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224와 적어도 80% 동일성을 갖는 단백질을 포함하는, 치료제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
세포 표면 상에 발현된 하나 이상의 분자를 갖는 세포를 포함하는, 치료제. - 제14항에 있어서,
세포 표면 상에 발현된 하나 이상의 분자는 발현된 막관통 단백질을 포함하고 상기 세포가 이식 세포를 포함하는, 치료제. - 제15항에 있어서,
막관통 단백질은 CD45, CD148, 또는 CD43에 결합할 수 있는, 치료제. - 제16항에 있어서,
CD45, CD148, 또는 CD43은 세포독성 세포, 바람직하게는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 표면 상에 존재하는, 치료제. - 제17항에 있어서,
막관통 단백질은 세포독성 세포 표면의 발달 중인 면역학적 시냅스에서 CD45, CD148, 또는 CD43을 보유할 수 있음에 따라, 기능적 면역학적 시냅스 형성을 방해할 수 있는, 치료제. - 세포독성 세포-유도된 용균을 방지할 수 있는 단백질 복합체로서,
상기 단백질 복합체는
SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224, 또는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 64, 66, 68, 71, 73, 220, 223, 또는 224와 적어도 80% 동일성을 갖는 단백질을 포함하는 인게이저; 및
T 세포 또는 NK 세포의 표면 상에 발현된 CD45, CD148, 또는 CD43 단백질을 포함하는, 단백질 복합체. - 기능적 면역학적 시냅스 파괴용 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은 제1 세포의 표면 상에 하나 이상의 분자를 발현시키는 단계로서, 상기 하나 이상의 분자는 불완전한 면역학적 시냅스에서 제2 세포의 표면 상에 CD45, CD148, 또는 CD43을 보유하도록 구성되어, 이에 의해 제1 세포와 제2 세포 사이의 기능적 면역학적 시냅스 형성을 파괴하거나 억제하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, NK-매개 용균으로부터 탈출을 촉진하는 방법.
- 제21항에 있어서,
MICA, MICB, 및/또는 ULBP에 대한 NKG2D 결합의 억제 또는 파괴를 포함하는, 방법. - 제21항에 있어서,
인간 살해 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 패밀리의 구성원, CD94-NKG2C/E/H 이종이량체 수용체, NKG2D, 천연 세포독성 수용체 예컨대 NKp30, NKp44, 및 NKp46, 넥틴/넥틴-유사 결합 수용체 DNAM-1/CD226 및 CRTAM, 이들의 활성화를 조절하는 자연 살해(NK) 세포에 의해 발현되는 수용체, SLAM 패밀리 수용체(2B4/CD244, CRACC/SLAMF7, 및 NTB-A/SLAMF6 포함), 및 Fc 감마 RIIIA/CD16a, CD27, CD100/세마포린 4D, 및 CD160으로부터 선택되는 NK 세포 수용체 활성화의 파괴를 포함하는, 방법. - 제21항에 있어서,
대상체는 다음의 상태: 자가면역 질환, 혈액암, 림프종 및 백혈병 포함; 골수 부전 증후군, 빈혈 및 혈구감소증 포함; 유전성 면역 장애, WAS 및 SCID 포함; 혈색소이상증, 겸상 세포 질환(SCD: sickle cell disease) 및 지중해빈혈 포함; 신경학적 장애, 시신경 척수염 포함; 및 이식 대 숙주 질환 중 하나 이상을 갖거나 앓을 위험이 있는, 방법. - 제1항의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, T 세포-매개 용균으로부터의 탈출을 촉진하는, 방법.
- 제25항에 있어서,
MHC 펩티드에 대한 세포 수용체 결합의 억제 또는 파괴를 포함하는, 방법. - 제25항에 있어서,
이를 필요로 하는 대상체는 건선 및 백반증 중 하나 이상을 갖거나 앓을 위험이 있는, 방법. - 기능적 면역학적 시냅스의 형성을 방해하기 위해 CD45를 발현하는 세포 표면 상에 CD45를 위치학적으로 고정(positionally detaining)하는 방법으로서,
상기 방법은 CD45를 발현하는 세포를 CD45의 세포 외 도메인의 막-근위 영역에 대한 친화도를 갖는 제제로 처리하여 기능적 면역학적 시냅스의 형성에 필요한 세포의 표면 상에 발현된 다른 막 단백질에 대해 CD45를 위치학적으로 고정하는 단계를 포함하는, 방법. - 표면에 인게이저를 포함하고 하나 이상의 숙주 세포독성 세포와의 시냅스 형성을 피하도록 구성된, 비자가(nonautologous) 세포.
- 제29항에 있어서,
숙주 세포독성 세포는 자연 살해 세포, T 세포, 또는 대식세포인, 비자가 세포. - 제29항에 있어서,
세포독성 세포는 T 세포, 바람직하게는 감마-델타 T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 점막 관련 불변 T 세포인, 비자가 세포. - 제29항에 있어서,
유전적 변형이 없는, 비자가 세포. - 제29항에 있어서,
인게이저로 처리된, 비자가 세포. - 이식용 이종이식(xenogenic) 세포를 생산하는 방법으로서,
상기 방법은 이식될 이종이식 세포를 제1항의 치료제로 보호하는 단계를 포함하는, 방법. - 제34항에 있어서,
치료제는 이종이식 세포의 이식 전에 숙주에 투여되거나, 이종이식 세포와 동시에 숙주에 투여되는, 방법. - 제34항에 있어서,
치료제는 이식용 이종이식 세포의 표면에 결합되는, 방법. - 제34항에 있어서,
치료제는 세포이며, 상기 세포는 이의 표면 상에 또는 세포 외 소포체에서 인게이저를 발현하도록 유전적으로 변형되는, 방법. - 고형 장기 또는 오가노이드(organoid) 이식의 거부를 예방하는 방법으로서,
세포독성 세포는 고형 장기 또는 오가노이드 이식의 세포에 결합하는 것을 예방하거나 억제하는 유전자로 고형 장기 또는 오가노이드의 세포를 형질도입하거나 형질감염시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제38항에 있어서,
유전자는 인게이저를 코딩하고, 상기 인게이저는 고형 장기 또는 오가노이드가 세포독성 세포에 노출 시 기능적 면역학적 시냅스 형상을 억제하는데 효과적인 양 또는 밀도로 발현되는, 방법. - 막-결합 인게이저를 포함하는 조혈 줄기 세포를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
- (i) 신호 펩티드, (ii) 항체 중쇄, (iii) 제1 링커, (iv) 항체의 경쇄, (v) 선택적으로, 제2 링커, (vi) 줄기(stalk), (vii) 막관통 영역, 및 (viii) 선택적으로, 세포 내 영역을 포함하는, 재조합 단백질.
- 제41항에 있어서,
경쇄를 줄기에 연결하는 제2 링커를 포함하는, 재조합 단백질. - 제41항에 있어서,
단일 사슬 항체, 바람직하게는 CD45, CD148, 또는 CD43에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 항체인, 재조합 단백질. - 제41항에 있어서,
(i) 내지 (vii)가 각각 존재하고, 단백질의 아미노 말단에서 카복실 말단까지 순서대로 연결되는, 재조합 단백질. - 제41항에 있어서,
신호 펩티드는 IL2 신호 펩티드이고;
제1 링커는 SGGGG 모티프를 포함하고/하거나 길이가 5 내지 60, 바람직하게는 10 내지 50, 보다 바람직하게는 20 내지 45개 아미노산으로 다양할 수 있고;
제2 링커는 존재하는 경우, 길이가 5 내지 60, 바람직하게는 5 내지 40, 보다 바람직하게는 7 내지 15개 아미노산으로 다양할 수 있고;
줄기는 길이가 적어도 8개 내지 200개 이하의 아미노산이고,
막관통 영역은 CD34, CD45, CD28, 및/또는 Cd8a로부터 유도되는, 재조합 단백질. - 인게이저 및 외인성 자살 유전자(exogenous suicide gene)를 포함하는, 세포.
- 막-결합된 CD45, CD148, 및/또는 CD43을 발현하는 제1 세포독성 세포로서,
상기 세포는 막-결합된 CD45, CD148, 및/또는 CD43을 발현하는 제2 세포독성 세포 사이의 기능적 면역학적 시냅스 형성을 방지하기 위해 처리되는, 제1 세포독성 세포. - 제47항에 있어서,
자연 살해 세포인, 세포독성 세포. - 제47항에 있어서,
T 세포인, 세포독성 세포. - 제47항에 있어서,
대식세포인, 세포독성 세포. - 세포독성 세포의 결합을 방지하도록 처리된 이식편(graft)으로서,
상기 처리는 이식편을 제1항의 치료제에 노출시키는 단계를 포함하는, 이식편. - 인게이저를 코딩하는 mRNA 또는 DNA를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여, 염증을 제어하기 위한 기능적 면역학적 시냅스 형성을 조절하는 단계를 포함하는, 염증 제어 방법.
- 제52항에 있어서,
기능적 면역학적 시냅스 형성이 억제되어 염증이 감소되는, 방법. - 이식에 대한 세포독성 세포 반응을 감소시키기 위한, 인게이저의 용도.
- 제54항에 있어서,
HLA-I 및/또는 HLA-II 녹아웃 또는 녹다운의 부재 하에 수행되는, 용도. - 제54항에 있어서,
HLA-1 및/또는 HLA-II 녹아웃 또는 녹다운의 병용으로 수행되는, 용도. - 표면-결합된 인게이저 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 세포.
- 제57항에 있어서,
CAR가 a-CD38CAR(SEQ ID NO: 218) 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는, 세포. - 제57항에 있어서,
CAR가 a-CD19CAR(SEQ ID NO: 216) 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는, 세포. - 세포 표면 상에 구성된 막관통 도메인을 포함하는 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저.
- CD45, CD43 또는 CD148에 대한 막 결합된 항체, 나노바디, 또는 단일 사슬을 포함하는 인게이저.
- 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저를 코딩하는 DNA를 포함하는 항-CD45, 항-CD148, 또는 항-CD43 인게이저를 생성하기 위한 벡터 또는 플라스미드.
- CD45, CD148, 또는 CD43에 대한 막 결합된 항체, 나노바디, 또는 단일 사슬을 코딩하는 벡터 또는 플라스미드.
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