KR20220137150A - 유아용 조제유에서의 니코틴아미드 리보시드, 니코틴산 리보시드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 니코티노일 화합물 유도체의 용도 - Google Patents

유아용 조제유에서의 니코틴아미드 리보시드, 니코틴산 리보시드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 니코티노일 화합물 유도체의 용도 Download PDF

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마크 모리스
디트리히 콘즈
에이미 빌리유
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크로마덱스 아이엔씨.
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Abstract

니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법이 제공된다.

Description

유아용 조제유에서의 니코틴아미드 리보시드, 니코틴산 리보시드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 니코티노일 화합물 유도체의 용도 {USE OF NICOTINAMIDE RIBOSIDE, NICOTINIC ACID RIBOSIDE, NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE, AND NICOTINOYL COMPOUND DERIVATIVES IN INFANT FORMULA}
특정 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드 리보시드("NR"), 니코틴산 리보시드("NAR") 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 유아 인간 대상체에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체의 소화관 내의 유익한 박테리아 종의 성장을 촉진시키기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체의 소화관 건강을 증진시키기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체에서 위장 염증을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
비타민 B3 및 다른 B-비타민, 예를 들어, 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2) 및 피리독신(비타민 B6)은 식품으로부터 그들의 보조효소 형태로 추출된다. 소화 중에, 보조효소는 자유 순환 비타민으로 이화되고, 이는 이어서 막을 가로질러 수동 또는 능동 수송되고, 세포내에서 그들의 각각의 보조인자로 회수된다. 포유동물은 전적으로 비타민 B1의 식이 공급원에 의존하며, 비타민 B2, B3 및 B6의 식이 공급에 크게 의존한다. 주목할 것은, 비타민 B1 및 비타민 B3의 급성 결핍이 동일한 기관에 영향을 미치고, 치료되지 않으면 동일한 결과를 갖는다는 것이다: 치매 및 사망.
정상적인 건강한 발달 동안, 유아가 적절한 필수 영양소를 받는 것은 중요하다. 모체 식이가 적당하고, 인간 모유가 적당하게 공급되는 한, 인간 모유는 이들 필수 영양소의 전달에 가장 적합하다. 따라서, 건강한 어린 유아의 영양소 섭취와 관련하여 인간 모유의 조성을 아는 것은 인간 아기의 영양 요구를 이해하는 데 필수적이다. 이를 아는 것은 또한, 인간 모유를 유아에게 수유하지 않는 이유와 관계 없이, 인간 모유를 유아에게 수유하지 않는 경우, 적절한 대체물(즉, 유아용 조제유)을 생성하는데 중요하다.
수용성 비타민은 인간 모유의 필수 성분이다. 그러나, 인간 모유의 비타민 함량은 수많은 요인에 의해 영향을 받을 수 있으며, 그들 중 주된 것은 모체의 영양 상태이다. 일반적으로, 모체 비타민 섭취가 낮은 경우, 이는 모유 중 낮은 비타민 함량에 상응한다. 문헌[M.F. Picciano, Human Milk: Nutritional Aspects of a Dynamic Food, 74 Neonatology 84 (1998)]을 참조한다. 따라서, 이들 여성 및 유아는 비타민 및/또는 유아용 조제유로의 보충을 위한 후보일 것이다. 비타민 B3은 인간 모유에서 천연적으로 관찰되는 필수 수용성 비타민 중 하나이다. 문헌 [Picciano, 1998]을 참조한다. 비타민 B3은 필수 아미노산 트립토판과 함께, 생물학에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD+") 전구체로서 필수적인 역할을 수행한다.
니코틴아미드("Nam" 또는 "NM"), 니코틴산("NA") 및 니코틴아미드 리보시드 ("NR")를 포함하는 식이 비타민 B3은 보조효소 니코틴아미드 아데닌 뉴클레오티드 (NAD+), 그의 인산화된 모체("NADP+" 또는 "NAD(P)+") 및 그들의 각각의 환원형(각각 "NADH" 및 "NADPH")에 대한 전구체이다.
진핵생물은 카이누레닌 경로를 통해 트립토판으로부터 NAD+를 새로이 합성할 수 있다. 문헌[W.A. Krehl et al., Growth-retarding Effect of Corn in Nicotinic Acid-Low Rations and its Counteraction by Tryptophane, 101 Science 489 (1945)]; 문헌[Gunther Schutz & Philip Feigelson, Purification and Properties of Rat Liver Tryptophan Oxygenase, 247 J. BIOL. CHEM. 5327 (1972)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 카이누레닌 경로는 트립토판으로부터 비롯되는 드 노보 경로이다. 트립토판("Trp")은 트립토판 2,3-디옥시게나제("TDO"), 인돌아민 2,3-디옥시게나제("IDO"), 카이누레닌 포름아미다제 ("KFase"), 카이누레닌 3-하이드록실라제("K3H"), 카이누레니나제 및 3-하이드록시안트라닐레이트 3,4-디옥시게나제("3HAO")의 순차적인 효소 작용을 통하여 퀴놀린산("QA")으로 전환된다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Javed A. Khan et al., Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery, 11 EXPERT OPIN. THER. TARGETS 695 (2007)]을 참조한다. 퀴놀린산(QA)은 퀴놀리닉 포스포리보실트랜스퍼라제("QAPRTase")의 작용을 통해 니코틴산 모노뉴클레오티드("NaMN")로 전환된다. 문헌[Khan et al., 2007]을 참조한다.
퀴놀린산(QA)으로부터 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)를 생성하는 드 노보 카이누레니나제 경로는 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)가 중간체인 널리-확립된 프레이스-핸들러(Preiss-Handler) 경로에 공급한다. 프레이스-핸들러 경로는 효소 니코티네이트 포스포리보실트랜스퍼라제("NAPRT" 또는 "NAPRTase")에 의해 촉매작용되는 니코틴산(NA)에서 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)로의 전환으로 시작하는 회수(salvage) 경로이다. 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)는 이어서 아데닐릴화되어, 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드("NaAD")를 형성하며, 이는 니코틴산/니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제("NMNAT")에 의해 촉매작용된다. 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD)는 차례로 아미드화되어 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 형성하며, 이는 효소 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 신테타제("NADS")에 의해 촉매작용된다. NAD+의 분해 산물인 니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 니코틴산(NA)으로 전환될 수 있으며, 이는 효소 니코틴아미드 데아미다제 ("NM 데아미다제")에 의해 촉매작용된다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Jack Preiss & Philip Handler, Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide, 233 J. BIOL. CHEM. 493 (1958)]을 참조한다. 또한, 문헌[Khan et al., 2007]을 참조한다.
또 다른 회수 경로는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)의 분해 산물인 니코틴아미드(Nam 또는 NM)를 보조효소 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제("NMPRT" 또는 "NMPRTase")의 작용에 의해 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 ("NMN")로 전환시킬 수 있다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 이어서 니코틴산/니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)에 의해 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)로 바로 전환될 수 있다. 대안적으로, 니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 탈아미드화되어 니코틴산(NA)을 형성할 수 있으며, 이는 이어서 프레이스-핸들러 경로로 유입될 수 있다. 게놈 서열의 분석에 의해, 상기 2가지 회수 경로가 종종 상호 배타적이며; 많은 유기체가 NM 데아미다제 또는 NMPRTase 중 어느 하나를 함유하는 것이 제안된다. 문헌[Khan et al., 2007]을 참조한다.
또한, 니코틴아미드 리보시드(NR)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+) 생합성을 위한 전구체로서 사용될 수 있으며, 니코틴아미드 리보시드 키나제 ("NRK")는 니코틴아미드 리보시드(NR)의 인산화를 촉매작용시켜, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 생성한다. 문헌[Khan et al., 2007]을 참조한다.
명백하게, 니코틴아미드 리보시드(NR)는 프레이스-핸들러 회수 경로를 통한 또는 중간체로서 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN) 또는 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD)로의 전환을 통한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)에 대한 전구체로 여겨지지 않는다. 대신에, 니코틴산 리보시드(NAR)에 대한 생합성 경로는 바로 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)에 이어서 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 (NaAD)로 진행되어, 궁극적으로 NAD+를 형성하는 것으로 알려져 있다.
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 효소 보조-인자이며, 환원-산화 반응 및 세포 에너지 대사와 관련된 몇몇의 효소의 기능에 필수적인 중심 환원-산화 보조효소이다. 문헌[Peter Belenky et al., NAD + metabolism in health and disease, 32 TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIS. 12 (2007)]; 문헌[Katrina L. Bogan & Charles Brenner, Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD + Precursor Vitamins in Human Nutrition, 28 ANNUAL REV. OF NUTRITION 115 (2008)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 세포 대사에서 전자 운반체 또는 하이드라이드 기 수용자로서 기능하여, 탄수화물, 아미노산 및 지방으로부터 유래된 대사산물의 동시의 산화와 함께, 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)를 형성한다. 문헌[Bogan & Brenner, 2008]을 참조한다. NAD+/NADH 비는 그러한 반응이 산화 대 환원 방향으로 진행되는 정도를 제어한다. 연료 산화 반응은 하이드라이드 수용자로서 NAD+를 필요로 하지만, 글루코스 신생 합성 (gluconeogenesis), 산화적 인산화, 케톤체 생성(ketogenesis), 활성 산소 종의 해독 및 지방 생성은 하이드라이드 공여자로서 작용하는 환원된 보조-인자, NADH 및 NADPH를 필요로 한다.
NAD+는 그의 보조효소로서의 역할에 더하여, 소비된 기질이며, 이에 따라, 폴리-ADP-리보스 중합효소("PARPs"); 시르투인(sirtuin), 하등 유기체에서의 대사 기능 및 연장된 수명에 연루되는 단백질 데아세틸라제의 과; 및 사이클릭 ADP-리보스 신테타제와 같은 효소의 활성화제이다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Laurent Mouchiroud et al., The NAD + /Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling, 154 CELL 430 (2013)]을 참조한다. 또한, 문헌[Belenky et al., 2006]을 참조한다. NAD+의 보조-효소 활성은 그의 생합성 및 생체이용률의 엄격한 조절과 함께, 그것이 노화 과정에 명백히 연루되는 중요한 대사 모니터링 시스템이 되게 한다.
일단 세포 내에서 NADP+로 전환되면, 비타민 B3은 2가지 유형의 세포내 변형에서 보조-기질로서 사용되며, 이는 수많은 필수 신호전달 사건(아데노신 디포스페이트 리보실화 및 데아세틸화)을 제어하며, 400가지 초과의 환원-산화 효소에 대한 보조인자이고, 이에 따라 대사를 조절한다. 이것은 주요 조절 단백질의 탈아세틸화, 증가된 미토콘드리아 활성 및 산소 소비를 포함하는 광범위의 대사 종점에 의해 입증된다. 결정적으로, NADPH-보조인자 과는 하위-최적(sub-optimal) 세포내 농도로 존재한다면, 미토콘드리아 기능이상 및 세포 손상을 촉진시킬 수 있다. 비타민 B3 결핍은 NAD+ 고갈을 통해 입증되는 약화된 세포 활성을 제공하며, 니코틴산 (NA), 니코틴아미드(Nam 또는 NM) 및 니코틴아미드 리보시드(NR) 보충을 통한 추가의 NAD+ 생체이용률의 유리한 효과는 대사 및 미토콘드리아 기능이 약화된 세포 및 조직에서 주로 관찰된다.
환원-산화 반응에서, NAD+, NADH, NADP+ 및 NADPH의 뉴클레오티드 구조는 보존된다. 대조적으로, PARP, 시르투인 및 사이클릭 ADP-리보스 신테타제 활성은 니코틴아미드(Nam 또는 NM)와 NAD+의 ADP-리보실 모이어티 사이의 글리코시드 결합을 가수분해시켜, DNA 손상을 신호전달하고, 유전자 발현을 변경시키고, 번역후 변형을 제어하고, 칼슘 신호전달을 조절한다.
동물에서, NAD+-소비 활성 및 세포 분열은 트립토판으로 비롯되는 드 노보 경로를 통한 또는 NAD+-전구체 비타민 니코틴아미드(Nam 또는 NM), 니코틴산(NA) 및 니코틴아미드 리보시드(NR)로부터의 회수 경로를 통한 NAD+ 합성의 진행을 필요로 한다. 문헌[Bogan & Brenner, 2008]을 참조한다. 트립토판 및 3가지 NAD+-전구체 비타민을 포함하는 식이 NAD+ 전구체는 펠라그라, 피부염, 설사 및 치매를 특징으로 하는 질병을 예방한다. 니코틴아미드(Nam 또는 NM), 니코틴산(NA) 및 니코틴아미드 리보시드(NR) 보충을 통한 추가의 NAD+ 생체이용률의 유리한 효과는 대사 및 미토콘드리아 기능이 약화된 세포 및 조직에서 주로 관찰된다.
흥미로운 점은, 세포 수준에서, 3가지 대사산물 모두가 NAD+ 생합성을 담당할 지라도, 니코틴아미드(Nam 또는 NM)와 함께 니코틴산(NA)으로의 보충은 급성 비타민 B3 결핍에서 중요하지만, 니코틴아미드 리보시드(NR) 보충의 생리학적 결과와 비교하여 동일한 생리학적 결과를 보이지 않는다는 것이다. 이것은 B3-비타민 성분의 약동학 및 생체-분포의 복잡성을 두드러지게 한다. 세포내 NAD+의 대부분은 니코틴아미드(Nam 또는 NM)의 효율적인 회수를 통해 재생되는 것으로 여겨지는 한편, 드 노보 NAD+는 트립토판으로부터 수득된다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Anthony Rongvaux et al., Reconstructing eukaryotic NAD metabolism, 25 BIOESSAYS 683 (2003)]을 참조한다. 이들 회수 및 드 노보 경로는 포스포리보시드 피로포스페이트 중간체를 통해 NAD+를 생성하기 위하여 비타민 B1, B2 및 B6의 기능성 형태에 좌우된다. 니코틴아미드 리보시드(NR)는 NAD+가 비타민 B1, B2 및 B6과 독립적인 방식으로 생성될 수 있는 유일한 형태의 비타민 B3이며, NAD+의 생성을 위하여 NR을 사용하는 회수 경로는 대부분의 진핵생물에서 발현된다.
티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신 (비타민 B6)은 식품으로부터 회수되고, 다시 세포 내에서 그들의 각각의 생물활성 형태로 전환된다: 티아민 디포스페이트("ThDP"); 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 ("FAD"); 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+); 및 피리독살 포스페이트 ("PLP"). 비타민 B1, B2 및 B6에서 각각 ThDP, FAD 및 PLP로의 전환은 ATP-의존적이다. 비타민 B3을 NAD+로 전환시키는 3가지 회수 경로 중 2가지는 ThDP(B1)에 의존적이며, 트립토판으로부터 NAD+의 드 노보 생성은 비타민 B1, B2 및 B6의 생물활성 형태에 의존적이다. 비타민 B1 의존성은 ThDP(B1)가 전술된 이들 NAD+ 회수 및 드 노보 경로에서의 필수적인 기질인 포스포리보시드 피로포스페이트의 생합성에 수반되는 트랜스케톨라제에 대한 보조인자라는 사실에서 비롯된다. 가장 최근에 확인되었지만, 아직 중복인 것으로 여겨지는 제3 NAD+ 회수 경로인 니코틴아미드 리보시드 (NR) 의존적 NAD+ 생합성 경로는 포스포리보시드 피로포스페이트를 필요로 하지 않으며, 비타민 B1, B2 및 B6에 독립적이다.
니코틴아미드 리보시드(NR)가 밀크(milk)에 존재하지만, NAD+, NADH, NADP+ 및 NADPH의 세포 농도는 임의의 다른 NAD+ 대사산물의 세포 농도보다 훨씬 더 높아서, 식이 NAD+ 전구체 비타민이 주로 NAD+의 효소적 분해로부터 유래되게 한다. 문헌[Pawel Bieganowski & Charles Brenner, Discoveries of Nicotinamide Riboside as a Nutrient and Conserved NRK Genes Establish a Preiss-Handler Independent Route to NAD + in Fungi and Humans, 117 CELL 495 (2002)]; 문헌[Charles Evans et al., NAD + metabolite levels as a function of vitamins and calorie restriction: evidence for different mechanisms of longevity, 10 BMC CHEM. BIOL. 2 (2010)]; 문헌[Samuel A.J. Trammell & Charles Brenner, Targeted, LCMS-Based Metabolomics for Quantitative Measurement of NAD + Metabolites, 4 COMPUTATIONAL & STRUCTURAL BIOTECH. J. 1 (2013)]을 참조하며; 이의 각각은 본원에 그의 전문이 참조로 포함된다. 다르게 말하면, 밀크가 니코틴아미드 리보시드(NR)의 공급원이지만, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴아미드(Nam 또는 NM) 및 니코틴산(NA)의 더욱 풍부한 공급원은 세포 NAD+가 이들 화합물로 분해되는 임의의 모든 식품이다. 인간 소화 및 마이크로바이옴(microbiome)은 완전히 특성화되지 않은 방식으로 이들 비타민을 공급하는데 역할을 수행한다.
상이한 조직은 상이한 생합성 경로의 의존을 통하여 NAD+ 수준을 유지한다. 문헌[Federica Zamporlini et al., Novel assay for simultaneous measurement of pyridine mononucleotides synthesizing activities allow dissection of the NAD + biosynthetic machinery in mammalian cells, 281 FEBS J. 5104 (2014)]; 문헌[Valerio Mori et al., Metabolic Profiling of Alternative NAD Biosynthetic Routes in Mouse Tissues, 9 PLoS ONE e113939 (2014)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. NAD+-소비 활성이 세포 스트레스의 작용으로서 빈번하게 발생하고 니코틴아미드(Nam 또는 NM)를 생성하기 때문에, N-메틸니코틴아미드("MeNam")로의 니코틴아미드(Nam 또는 NM)의 메틸화에 비하여 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제("NAMPT") 활성을 통한 생산적 NAD+ 합성으로 니코틴아미드(Nam 또는 NM)를 회수하는 세포의 능력은 NAD+-의존적 과정의 효율을 조절한다. 문헌[Charles Brenner, Metabolism: Targeting a fat-accumulation gene, 508 Nature 194 (2014)]; 문헌[Veeronique J. Bouchard et al., PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage, 31 EXPERIMENTAL HEMATOLOGY 446 (2003)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. NAD+　생합성 유전자는 또한 생물학적 주기 제어 하에 존재하며, NAMPT 발현 및 NAD+ 수준 둘 모두는 노화 및 영양과다의 작용으로서 수많은 조직에서 감소하는 것으로 보고되어 있다. 문헌[Kathryn Moynihan Ramsey et al., Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD + Biosynthesis, 324 SCIENCE 651 (2009)]; 문헌 [Yasukazu Nakahata et al., Circadian Control of the NAD + Salvage Pathway by CLOCK-SIRT1, 324 SCIENCE 654 (2009)]; 문헌[Jun Yoshino et al., Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD + Intermediate Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice, 14 CELL METABOLISM 528 (2011)]; 문헌[Ana P. Gomes et al., Declining NAD + Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging, 155 CELL 1624 (2013)]; 문헌[Nady Braidy et al., Mapping NAD + metabolism in the brain of ageing Wistar rats: potential targets for influencing brain senescence, 15 BIOGERONTOLOGY 177 (2014)]; 문헌[Eric Verdin, NAD + in aging, metabolism, and neurodegeneration, 350 SCIENCE 1208 (2015)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
고-용량 니코틴산(NA)은 그의 이용이 고통스러운 홍조에 의해 제한되지만 수십년간 이상지질혈증을 치료하고 예방하기 위하여 사람들에 의해 사용되어 왔지만, 고-용량 니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 아니다. 문헌[Joseph R. DiPalma & William S. Thayer, Use of Niacin as a Drug, 11 ANNUAL REV. OF NUTRITION 169 (1991)]; 문헌[Jeffrey T. Kuvin et al., Effects of Extended-Release Niacin on Lipoprotein Particle Size, Distribution, and Inflammatory Markers in Patients With Coronary Artery Disease, 98 AM. J. OF CARDIOLOGY 743 (2006)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 펠라그라를 예방하기 위하여 하루에 오직 대략 15 밀리그램의 니코틴산(NA) 또는 니코틴아미드(Nam 또는 NM)가 필요하지만, 니코틴산(NA)의 약리학적 용량은 2 내지 4 그램만큼 높을 수 있다. 펠라그라 예방과 이상지질혈증의 치료 간의 유효 용량의 100배 초과의 차이에도 불구하고, 혈장 지질에 대한 니코틴산(NA)의 유리한 효과는 NAD+-부스팅 화합물로서의 니코틴산(NA)의 기능에 좌우된다. 문헌[Belenky et al., 2007]을 참조한다. 이러한 견해에 따르면, 니코틴아미드(Nam 또는 NM)가 대부분의 세포에서 NAD+ 전구체이지만, 고 용량에서 시르투인 억제제이기 때문에, 시르투인 활성화는 아마도 기작의 일부일 것이다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Kevin J. Bitterman et al., Inhibition of Silencing and Accelerated Aging by Nicotinamide, a Putative Negative Regulator of Yeast Sir2 and Human SIRT1, 277 J. BIOL. CHEM. 45099 (2002)]을 참조한다. 또한, 문헌[Zamporlini et al., 2014]; 문헌[Mori et al., 2014]을 참조한다.
상기 논의된 바와 같이, 프레이스-핸들러 회수 경로 및 다른 회수 경로에 공급되는 주요 NAD+ 전구체는 니코틴아미드(Nam 또는 NM) 및 니코틴아미드 리보시드 (NR)이다. 문헌[Bogan & Brenner, 2008]을 참조한다. 추가로, 연구에 의해, 니코틴아미드 리보시드(NR)가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)의 형성을 통해 NAD+ 합성을 야기하는 보존된 회수 경로에서 사용되는 것으로 나타났다. 니코틴아미드 리보시드(NR)는 세포 내로의 유입 시에, NR 키나제("NRK")에 의해 인산화되어, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 생성하며, 이는 이어서 니코틴산/니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)에 의해 NAD+로 전환된다. 문헌 [Bogan & Brenner, 2008]을 참조한다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)가 미토콘드리아에서 NAD+로 전환될 수 있는 유일한 대사산물이기 때문에, 니코틴아미드 (Nam 또는 NM) 및 니코틴아미드 리보시드(NR)는 NAD+를 보충하고, 이에 따라 미토콘드리아 연료 산화를 개선시킬 수 있는 2가지 후보 NAD+ 전구체이다. 주요 차이점은 니코틴아미드 리보시드(NR)가 회수 경로의 속도-제한 단계, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)를 우회하는 NAD+ 합성으로의 직접적인 2-단계 경로를 갖는다는 것이다. 니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 NAD+를 생성하기 위하여 NAMPT 활성을 필요로 한다. 이것은 니코틴아미드 리보시드(NR)가 매우 효과적인 NAD+ 전구체라는 사실을 강조한다. 역으로, 식이 NAD+ 전구체 및/또는 트랩토판(Trp)의 결핍은 펠라그라를 야기한다. 문헌[Bogan & Brenner, 2008]을 참조한다. 약술하면, NAD+는 정상적인 미토콘드리아 기능에 필요하며, 미토콘드리아가 세포의 발전소이기 때문에, NAD+는 세포 내의 에너지 생성에 필요하다.
NAD+는 처음에 산화환원효소에 대한 보조-효소로서 특성화되었다. NAD+, NADH, NADP+ 및 NADPH 간의 전환이 전체 보조-효소의 소실을 동반하지 않을 것이지만, NAD+가 또한 알려져 있지 않은 목적을 위하여 세포에서 전환되는 것이 발견되었다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Morelly L. Maayan, NAD + -Glycohydrolase of Thyroid Homogenates, 204 NATURE 1169 (1964)]을 참조한다. 시르투인 효소, 예를 들어, 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)의 Sir2 및 그의 상동체는 당량의 NAD+의 소비와 함께 라이신 잔기를 탈아세틸화시키며, 이러한 활성은 전사 사일런서(silencer)로서의 Sir2 기능에 필요하다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[S. Imai et al., Sir2: An NAD-dependent Histone Deacetylase That Connects Chromatin Silencing, Metabolism, and Aging, 65 COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY 297 (2000)]을 참조한다. 유전자 발현의 변경 뿐 아니라, 리보솜 DNA 재조합의 억제 및 칼로리 제한에 반응하는 생명의 연장을 위하여, NAD+-의존적 탈아세틸화 반응이 필요하다. 문헌[Lin et al., Requirement of NAD and SIR2 for Life-Span Extension by Calorie Restriction in Saccharomyces cerevisiae, 289 SCIENCE 2126 (2000)]; 문헌[Lin et al., Calorie restriction extends Saccharomyces cerevisiae lifespan by increasing respiration, 418 NATURE 344 (2002)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. NAD+는 Sir2에 의해 소비되어, 2'- 및 3'-O-아세틸화 ADP-리보스 + 니코틴아미드(Nam 또는 NM)의 혼합물 및 탈아세틸화된 폴리펩티드를 생성한다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Anthony A. Sauve et al., Chemistry of Gene Silencing: the Mechanism of NAD + -Dependent Deacetylation Reactions, 40 BIOCHEMISTRY 15456 (2001)]을 참조한다. 폴리(ADP-리보스) 중합효소 및 cADP-리보스 신타제를 포함하는 추가의 효소는 또한, NAD+-의존적이며, 니코틴아미드(Nam 또는 NM) 및 ADP-리보실 산물을 생성한다. 문헌[Mathias Ziegler, New functions of a long-known molecule, 267 FEBS J. 1550 (2000)]; 문헌 [Alexander Buerkle, Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation, 23 BIOESSAYS 795 (2001)]을 참조하며; 이의 각각은 본원에 그의 전문이 참조로 포함된다.
NAD+의 비-보조효소 특성은 NAD+ 생합성에 관심을 다시 불러 일으켰다. NAD+ 합성을 상승시키고, 시르투인 활성을 증가시키고, 효모에서 수명을 연장시키는 니코틴아미드 리보시드(NR)의 능력에 기초하여, 니코틴아미드 리보시드(NR)를 마우스에서 사용하여, 대사 스트레스 모델에서 NAD+ 대사를 상승시키고, 건강을 개선시켰다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Peter Belenky et al., Nicotinamide Ribosides Promotes Sir2 Silencing and Extends Lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 Pathways to NAD + , 129 CELL 473 (2007)]을 참조한다. 또한, 문헌[Bieganowski & Brenner, 2004]을 참조한다. 현저하게, 니코틴아미드 리보시드 (NR)는 마우스가 고-지방 식이에서 체중 증가에 저항하고, 소음-유도 청력 소실을 예방하게 한다. 문헌[Carles Cantoe et al., The NAD + Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity, 15 CELL METABOLISM 838 (2012)]; 문헌[Kevin D. Brown et al., Activation of SIRT3 by the NAD + Precursor Nicotinamide Riboside Protects from Noise-Induced Hearing Loss, 20 CELL METABOLISM 1059 (2014)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 데이터는 니코틴아미드 리보시드(NR)가 핵 및 세포질 표적을 배제하는 것은 아니지만, 미토콘드리아 시르투인 활성에 좌우되는 것으로 해석되는 것을 나타낸다. 문헌[Andrey Nikiforov et al., Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesis in Human Cells, 286 J. BIOLOGICAL CHEM. 21767 (2011)]; 문헌[Charles Brenner, Boosting NAD to Spare Hearing, 20 CELL METABOLISM 926 (2014)]; 문헌[Carles Cantoe et al., NAD + Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus, 22 　CELL METABOLISM 31 (2015)]; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 유사하게, 니코틴아미드 리보시드(NR)의 인산화 형태인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 과다영양 및 노화 마우스 모델에서 NAD+의 감소를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 문헌[J. Yoshino et al., 2011]; 문헌[A.P. Gomes et al., 2013]을 참조한다. NAD+-의존적 과정의 풍부함 때문에, NAD+-부스팅 전략이 특정 분자, 예를 들어, SIRT1 또는 SIRT3에 기계적으로 얼마나 의존적인지는 알려져 있지 않다. 또한, NAD+ 대사체에 대한 니코틴아미드 리보시드 (NR)의 정량적 효과는 어떠한 시스템에서도 보고된 적이 없다.
비타민 B1, B2, B3 및 B6은 그들의 생합성 경로에서 밀접하게 얽혀 있으며, NADPH 세포내 풀의 유지 및 재생은 ATP의 이용가능성과 함께 ThDP(비타민 B1), FAD(비타민 B2) 및 PLP(비타민 B6)의 이용가능성에 의존적이다.
ATP는 NAD+-의존적 OXPHOS 및 해당과정을 통해 생성되는 것으로 여겨지며, 각각 비타민 B1, B2 및 B6에서 ThDP, FAD 및 PLP로의 관능화에 필수적이다. 이들 비타민 중 임의의 것의 부족은 다른 것들의 생물학에 부정적으로 영향을 미칠 것이다.
건강한 성장 중인 유아는 필수 영양소의 지속적인 섭취를 필요로 하며, 그의 주요 성분은 NAD+ 전구체일 것이다. 인간 피부 조직 내의 NAD+ 수준을 시험하는 인간 연구에 의해, NAD+의 양이 연령에 따라 감소되는 것이 입증되었다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Hassina Massudi et al., Age-associated changes in oxidative stress and NAD + metabolism in human tissue, 7 PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE ONE e42357 (2012)]을 참조한다. 따라서, 인간 유아는 나이가 더 많은 인간에 비하여 그들의 피부 세포에서 가장 높은 NAD+ 농도를 갖는다. 구체적으로, 30 내지 50세의 성인에 비하여 거의 3배 더 많은 NAD+가 인간 신생아에 존재한다. 추가로, 인간 유아는 51 내지 70세 성인에 비하여 대략 8배 더 많은 NAD+를 갖는다. 문헌[Massudi et al., 2012]을 참조한다. 이들 결과는 인간 유아가 발달 단계 동안 천연적으로 더 높은 NAD+ 수준을 필요로 한다는 생각을 뒷받침한다.
니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염과 비타민 B1, B2, B3 및 B6 간의 상승작용에 대한 이유는 본원에 설명된다. 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 짝을 지으면, NAD+ 생합성 경로에 상승적으로 작용하며, 긍정적인 효과를 갖는 것으로 가정된다. 이것은 비타민 B1, B2 및 B6이 NR-생성된 NAD+로부터 생성되는 니코틴아미드(Nam 또는 NM)의 추가의 재활용을 가능하는 NAMPT-의존적 경로를 통한 NAD+ 생합성에 필요하다는 사실 때문이다. 모든 B3-비타민 중에, 오직 NR만이 NAD+ 합성을 위하여 몰 대 몰 관점에서 NAMPT와 독립적으로 기능한다. 문헌[W. Todd Penberthy & James B. Kirkland, Niacin, in PRESENT KNOWLEDGE IN NUTRITION 293 (10th ed. 2012; Yuling Chi & Anthony A. Sauve, Nicotinamide riboside, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and neuroprotection, 16 CURR. OPINION IN CLIN. NUTRITION & METABOLIC CARE 657 (2013)]을 참조하며; 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 비타민 B2(FAD 전구체)는 미토콘드리아 지방산 산화 및 OXPHOS 과정을 위한 주요 비타민이다. 미토콘드리아 기능이상은 FAD/FADH2 불균형 또는 결핍으로부터 발생할 수 있으며, 비타민 B3 NAD-전구체로 비타민 B2를 짝지으면, 다수의 경로의 미토콘드리아 기능이상을 처리할 것으로 가정된다.
따라서, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 개별적으로 또는 임의로 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 조합하여 인간 유아에게 제공하는 것은, 상승된 수준의 NAD+를 상기 인간 유아에게 공급할 것이 문헌에서 가정된다. 추가로, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 상기 적어도 하나의 화합물을 개별적으로 또는 임의로 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 조합하여 인간 유아에게 제공하는 것은, 비타민 B3-결핍과 관련되고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하는데 효과적일 것이다.
니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 개별적으로 또는 임의로 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 조합하여 인간 유아에게 제공하는 새로운 방법이 발견될 수 있다면, 이것은 해당 기술에 유용한 기여를 나타낼 것이다. 추가로, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 개별적으로 또는 임의로 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 조합하여 인간 유아에게 제공함으로써 비타민 B3-결핍과 관련되고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하는 새로운 방법이 관찰될 수 있다면, 이것도 또한 해당 기술에 유용한 기여를 나타낼 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드 (NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 (a) 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 유아용 조제유 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 유아용 조제유 조성물을 유아 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 비타민 B1, B2, B3 및 B6 중 적어도 하나와 조합하여 상기 적어도 하나의 화합물을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 유아 인간 대상체에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체의 소화관 내의 유익한 박테리아 종의 성장을 촉진시키기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체의 소화관 건강을 증진시키기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN, 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 단독으로 또는 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 유아 인간 대상체에게 투여함으로써 유아 인간 대상체에서 위장 염증을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 놀랍게도 NAD+-전구체를 그를 필요로 하는 인간 유아에게 전달하기 위한 신규한 방법을 입증한다. 특정 구현예에서, 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드(NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법이 기재된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴산 리보시드 (NAR) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 조합하여 상기 화합물 또는 화합물들을 필요로 하는 유아 인간 대상체에게 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 비타민 B3-결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
니코틴아미드 리보시드(NR)는 화학식 (I)을 갖는 피리디늄 니코티닐 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
니코틴산 리보시드(NAR)는 화학식 (II)를 갖는 피리디늄 니코티닐 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pat00002
니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 화학식 (III)을 갖는 피리디늄 니코티닐 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pat00003
환원된 니코틴아미드 리보시드("NRH")는 화학식 (IV)를 갖는 1,4-디하이드로피리딜 환원된 니코티닐 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure pat00004
환원된 니코틴산 리보시드("NARH")는 화학식 (V)를 갖는 1,4-디하이드로피리딜 환원된 니코티닐 화합물이다:
[화학식 V]
Figure pat00005
니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 리보스 모이어티 상의 하이드록실 기의 유리 수소를 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환하여, 화학식 (VI)을 갖는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 형성할 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pat00006
니코틴산 리보시드(NAR, II)의 리보스 모이어티 상의 하이드록실 기의 유리 수소를 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환하여, 화학식 (VII)을 갖는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")을 형성할 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pat00007
환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV)의 리보스 모이어티 상의 하이드록실기의 유리 수소를 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환하여, 화학식 (VIII)을 갖는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 형성할 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pat00008
환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V)의 리보스 모이어티 상의 하이드록실기의 유리 수소를 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환하여, 화학식 (IX)를 갖는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")을 형성할 수 있다:
[화학식 IX]
Figure pat00009
이론에 결부되지 않고, 도 1에 도시된 NAD+ 생합성 경로에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 NR 키나제(NRK)에 의한 인산화를 통해 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III)로 전환되는 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III)는 이어서 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)에 의해 NAD+로 전환된다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN, III)는 미토콘드리아에서 NAD+로 전환될 수 있는 유일한 대사산물이며, 이에 따라, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 NAD+를 보충하고, 미토콘드리아 연료 산화를 개선시킬 수 있는 2가지의 후보 NAD+ 전구체이다. 그러나, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 회수 경로의 속도-제한 단계, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)의 활성을 통한 니코틴아미드에서 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III)로의 전환을 우회하는 NAD+ 합성으로의 직접적인 2 단계 경로를 갖는다.
건강한 성장 중인 유아는 필수 영양소의 지속적인 섭취를 필요로 하며, 그의 주요 성분은 NAD+ 전구체일 것이다. 인간 피부 조직에서 NAD+ 수준을 시험하는 인간 연구에 의해, NAD+의 양이 연령에 따라 감소하는 것이 입증되었다. 따라서, 인간 유아는 나이가 더 많은 인간에 비하여 그들의 피부 세포에서 가장 높은 NAD+의 농도를 갖는다. 구체적으로, 30 내지 50세의 성인에 비하여 거의 3배 더 많은 NAD+가 인간 신생아에 존재한다. 추가로, 인간 유아는 51세 내지 70세 성인에 비하여 대략 8배 더 많은 NAD+를 갖는다. 이들 결과는 인간 유아가 발달 단계 동안 천연적으로 더 높은 NAD+ 수준을 필요로 한다는 생각을 뒷받침한다.
이론에 결부되지 않고, 특정 구현예에서, 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 투여하거나 전달하는 것은, 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 NAD+를 그를 필요로 하는 인간 유아에게 효율적으로 제공할 것으로 여겨진다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 특정 구현예에서, 니코틴아미드 리보시드 (NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 그의 유도체 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 투여하거나 전달하는 것은, 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방할 것으로 여겨진다.
"니코틴산" 또는 "니아신"으로도 알려져 있는 비타민 B3은 화학식 (X)을 갖는 피리딘 화합물이다:
[화학식 X]
Figure pat00010
이론에 결부되지 않고, 도 1에 도시된 NAD+ 생합성 경로에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X)은 몇몇의 중간체를 통해 NAD+로 전환되는 것으로 여겨진다. 니아신은 또한 니코틴아미드(Nam 또는 NM)와의 혼합물을 포함하는 것으로 알려져 있다.
티아민으로도 알려져 있는 비타민 B1은 화학식 (XI)을 갖는 화합물이다:
[화학식 XI]
Figure pat00011
리보플라빈으로도 알려져 있는 비타민 B2는 화학식 (XII)를 갖는 화합물이다:
[화학식 XII]
Figure pat00012
보충제로서 가장 흔하게 제공되는 형태의 피리독신으로도 알려져 있는 비타민 B6은 화학식 (XIII)을 갖는 화합물이다:
[화학식 XIII]
Figure pat00013
이론에 결부되지 않고, 비타민 B1, B2, B3 및 B6은 그들의 생합성 경로에서 밀접하게 얽혀 있는 것으로 여겨지며, NAD(P)(H) 세포 내 풀의 유지 및 재생은 ThDP(B1), FAD(B2) 및 PLP(B6)의 이용 가능성에 의존적이다. 티아민(비타민 B1, XI), 리보플라빈(비타민 B2, XII) 및 피리독신(비타민 B6, XIII)은 식품으로부터 회수되며, 세포 내에서 그들의 각각의 생물활성 형태로 다시 전환된다: 티아민 (ThDP); 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD); 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+); 및 피리독살 포스페이트(PLP). 비타민 B1, B2 및 B6에서 각각 ThDP, FAD 및 PLP로의 전환은 ATP-의존적이다. 비타민 B3을 NAD+로 전환시키는 3가지 회수 경로 중 2가지는 ThDP(B1)에 의존적이며, 트립토판으로부터 NAD+의 드 노보 생성은 비타민 B1, B2 및 B6의 생물활성 형태에 의존적이다. 비타민 B1 의존성은 ThDP(B1)가 전술된 이들 NAD+ 회수 및 드 노보 경로에서의 필수적인 기질인 포스포리보시드 피로포스페이트의 생합성에 수반되는 트랜스케톨라제에 대한 보조인자라는 사실에서 비롯된다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 사용되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 NAD+를 그를 필요로 하는 인간 유아에게 상승적 방식으로 효율적으로 제공할 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드 (NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 임의로 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 전달하는 것은, 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 NAD+ 및 단독의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII) 중 어느 하나보다 더 높은 수준의 NAD+를 그를 필요로 하는 인간 유아에게 효율적으로 제공할 것이 예상된다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 사용되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 그를 필요로 하는 인간 유아에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 질병, 증상, 장애 또는 질환을 효율적으로 치료하고/거나 예방하기 위해 상승적 방식으로 사용될 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트 (NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 전달하는 것은, 그를 필요로 하는 인간 유아에서 비타민 B3-결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 단독의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)보다 더욱 효율적으로 치료하고/거나 예방할 것이 예상된다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 사용되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 인간 모유 또는 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 유아 인간의 소화관 내의 유익한 박테리아 종을 상승적 방식으로 효율적으로 제공할 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드 (NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 임의로 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 전달하는 것은, 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 유아 인간의 소화관 내의 유익한 박테리아 종 및 단독의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII) 중 어느 하나보다 더 높은 수준의 유아 인간의 소화관 내의 유익한 박테리아 종을 효율적으로 제공할 것이 예상된다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 사용되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 인간 모유 또는 구매 가능한 유아용 조제유 제품보다 더욱 효율적으로 유아 인간 대상체의 소화관 건강을 상승적 방식으로 증진시킬 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 리보시드 (NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트 (NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 임의로 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 전달하는 것은 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품보다 더욱 효율적으로 유아 인간 대상체의 소화관 건강을 증진시키고, 단독의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII) 중 어느 하나보다 더욱 효율적으로 유아 인간의 소화관 건강을 증진시킬 것이 예상된다.
이론에 결부되지 않고, 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 사용되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 인간 모유 또는 구매 가능한 유아용 조제유 제품보다 더욱 효율적으로 유아 인간 대상체 내의 위장 염증을 상승적 방식으로 감소시킬 것으로 여겨진다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), NR 트리아세테이트(NRTA, VI), NAR 트리아세테이트(NARTA, VII), NRH 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및 NARH 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 임의로 비타민 B1(티아민, XI), 비타민 B2(리보플라빈, XII), 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신, X) 및 비타민 B6(보충제 형태에서 피리독신, XIII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 조합하여 전달하는 것은, 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품보다 더욱 효율적으로 유아 인간 대상체 내의 위장 염증을 감소시키고, 단독의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII) 중 어느 하나보다 더욱 효율적으로 유아 인간 내의 위장 염증을 감소시킬 것이 예상된다.
본원에 기재된 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 그를 필요로 하는 인간 유아에게 전달하기 위한 본 발명의 방법의 구현예는 이전에 입증된 적이 없다.
또한, 전달을 위한 본 발명의 방법의 구현예는 인간 모유 또는 현재 구매 가능한 유아용 조제유 제품을 통해 통상적으로 받는 수준보다 더 높은 수준의 NAD+를 그를 필요로 하는 인간 유아에게 전달하기 위하여 기존의 기술의 한계를 다룬다.
본원에 기재된 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 투여하거나 제공하는 단계를 포함하는, 인간 유아에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 본 발명의 방법의 구현예는 이전에 입증된 적이 없다.
또한, 인간 유아에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 본 발명의 방법의 구현예는 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위하여 기존의 기술의 한계를 다룬다.
특정 구현예에서, 본 발명은 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖는 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 기재된 방법에 따라 치료되고/거나 예방될 수 있는 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖는 예시적인 증상, 질병, 장애 또는 질환은 소화 불량, 피로, 구내염, 구토, 혈액순환 불량, 입안의 작열감, 종창성 적색 혀 및 우울증을 포함한다. 중증의 비타민 B3 결핍은 균열된, 비늘 모양의 피부, 치매 및 설사를 특징으로 하는 조기 노화 질환인 펠라그라로 알려져 있는 질환을 야기할 수 있다. 조기 또는 가속화된 노화를 특징으로 하는 다른 질환은 코케인 증후군(Cockayne Syndrome), 닐-딩월 증후군(Neill-Dingwall Syndrome), 조로증 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 미토콘드리아의 전체 수(예를 들어, 미토콘드리아 질량)를 유지하면서 미토콘드리아의 활성을 증가시키는 것, (예를 들어, 미토콘드리아 생물발생을 자극함으로써) 미토콘드리아의 수를 증가시켜 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 또는 그들의 조합을 말한다. 특정 구현예에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환은 미토콘드리아 기능이상과 관련된 증상, 질병, 장애 또는 질환을 포함한다.
특정 구현예에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 방법은 미토콘드리아 기능이상을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 수반할 수 있는 미토콘드리아 기능이상을 진단하기 위한 방법은 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Bruce H. Cohen & Deborah R. Gold, Mitochondrial cytopathy in adults: what we know so far, 68 CLEVELAND CLINIC J. MED. 625 (2001)]에 요약되어 있다. 미토콘드리아 기능이상을 진단하기 위한 하나의 방법은 토르-버니어 스케일(Thor-Byrneier scale)이다. 예를 들어, 문헌[Cohen & Gold, 2001]을 참조한다. 또한, 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[S. Collins et al., Respiratory Chain Encephalomyopathies: A Diagnostic Classification, 36 EUROPEAN NEUROLOGY 260 (1996)]을 참조한다.
미토콘드리아는 거의 모든 유형의 진핵 세포의 생존 및 적절한 기능에 중요하다. 사실상 임의의 세포 유형에서 미토콘드리아는 그들의 기능에 영향을 미치는 선천적 또는 후천적 결함을 가질 수 있다. 따라서, 호흡 연쇄 기능에 영향을 미치는 미토콘드리아 결함의 임상적으로 유의미한 징후 및 증상은 세포에서의 결함이 있는 미토콘드리아의 분포 및 그들의 결손의 중증도 및 이환된 세포에서의 생리학적 요구에 따라 이질적이며 가변적이다. 에너지 요구가 높은 비분열 조직, 예를 들어, 신경 조직, 골격근 및 심근이 특히 미토콘드리아 호흡 연쇄 기능이상에 취약하지만, 임의의 기관계가 이환될 수 있다.
미토콘드리아 기능이상과 관련된 증상, 질병, 장애 및 질환은 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성의 결손이 포유동물에서 이러한 증상, 질병, 장애 또는 질환의 병리생리학적 발달에 기여하는 증상, 질병, 장애 및 질환을 포함한다. 이것은 미토콘드리아 호흡 연쇄의 하나 이상의 성분의 활성의 선천적인 유전적 결핍을 포함하며, 이러한 결핍은 a) 상승된 세포내 칼슘; b) 산화질소로의 이환된 세포의 노출; c) 저산소증 또는 허혈; d) 미토콘드리아의 축삭 수송에서의 미세소관-연관 결손; 또는 e) 미토콘드리아 짝풀림 단백질의 발현에 의해 야기된다.
증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환은 일반적으로 예를 들어, 유리 라디칼 매개된 산화적 손상이 조직 퇴행을 야기하는 질병, 세포가 부적절하게 아폽토시스를 겪는 질병 및 세포가 아폽토시스를 겪지 못하는 질병을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 예시적인 증상, 질병, 장애 또는 질환은 예를 들어, AMDF(실조, 간대성근경련증 및 난청), 자가-면역 질병, 암, CIPO(근병증 및 안근마비가 있는 만성 장 가성폐쇄), 선천적 근디스트로피, CPEO(만성 진행성 외안근마비), DEAF(모계 유전되는 난청 또는 아미노글리코시드-유도된 난청), DEMCHO(치매 및 무도증), 당뇨병(제I형 또는 제II형), DID-MOAD(요붕증, 당뇨병, 시신경위축, 난청), DMDF(당뇨병 및 난청), 근긴장이상, 운동 불내성, ESOC(뇌전증, 뇌졸중, 시신경위축 및 인지 저하), FBSN(가족성 양측 선조 괴사), FICP(치명적인 유아 심근병증 플러스(Plus), MELAS-연관 심근병증), GER(위장 역류), HD(헌팅톤병), KSS(컨스 세이어 증후군), "후기-발병" 근병증, LDYT(레베르 유전성 시신경병증 및 근긴장이상증), 라이 증후군, LHON(레베르 유전성 시신경병증), LIMM(치명적인 유아성 미토콘드리아 근병증), MDM(근병증 및 당뇨병), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드), MEPR(근간대성 뇌전증 및 정신과 운동의 퇴행), MERME(MERRF/MELAS 중복성 질병), MERRF(근간대성 뇌전증 및 불균일 적색 근섬유), MHCM(모계 유전되는 비후성 심근병증), MICM(모계 유전되는 심근병증), MILS(모계 유전되는 라이 증후군), 미토콘드리아 뇌심근병증, 미토콘드리아 뇌근병증, MM(미토콘드리아 근병증), MMC(모계 근병증 및 심근병증), MNGIE(근병증 및 외안근마비, 신경병증, 위장, 뇌병증), 다발성 미토콘드리아 장애(근병증, 뇌병증, 실명, 청력 소실, 말초 신경병증), NARP(신경성 근육 쇠약, 운동 실조 및 망막색소변성; 이러한 유전자좌에서의 대안적인 표현형은 라이병으로 보고되어 있다), 피어슨 증후군, PEM(진행성 뇌병증), PEO(진행성 외안근마비), PME(진행성 근간대성 뇌전증), PMPS(피어슨 골수-췌장 증후군), 건선, RTT(레트 증후군), 조현병, SIDS(유아 돌연사 증후군), SNHL(감각신경 청력 소실), 다양한 가족성 발현(임상 소견은 범위가 강직성 하반신불완전마비로부터 다발성 진행성 장애 및 치명적인 심근병증으로부터 중심성 운동실조증, 구음장애, 중증 청력 소실, 정신 퇴행, 안검하수증, 안근마비(ophthalmoparesis), 원위 사이클론(distal cyclones) 및 당뇨병까지이다) 또는 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)을 포함한다.
증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 다른 증상, 질병, 장애 및 질환은 예를 들어, 프리드리히 운동실조증 및 기타 운동실조증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 및 기타 운동 뉴런 질병, 황반 변성, 뇌전증, 앨퍼스 증후군(Alpers syndrome), 다중 미토콘드리아 DNA 결실 증후군, MtDNA 고갈 증후군, 복합체 I 결핍, 복합체 II(SDH) 결핍, 복합체 III 결핍, 시토크롬 c 산화효소(COX, 복합체 IV) 결핍, 복합체 V 결핍, 아데닌 뉴클레오티드 수송체(ANT) 결핍, 피루베이트 데하이드로게나제(PDH) 결핍, 젖산 혈증과 함께 에틸말론산뇨, 감염 동안 쇠약이 있는 불응성 뇌전증, 감염 동안 쇠약이 있는 자폐증, 감염 동안 쇠약이 있는 뇌성마비, 모계 유전되는 저혈소판증 및 백혈병 증후군, MARIAHS 증후군(미토콘드리아 운동실조증, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초형성증, 발작 및 디카복실산뇨증), ND6 근긴장이상, 감염 동안 쇠약이 있는 주기성 구토 증후군, 젖산 혈증과 함께 3-하이드록시 이소부티르산뇨증, 젖산 혈증과 함께 당뇨병, 우리딘 반응성 신경 증후군(URNS), 확장 심근병증, 비장 림프종 또는 신세뇨관산증/당뇨병/운동실조증 증후군을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 비제한적으로 외상후 머리 손상 및 뇌 부종, 뇌졸중(재관류 손상을 치료하거나 예방하는데 유용한 본 발명의 방법), 루이소체 치매, 간신 증후군, 급성 간부전, NASH(비-알콜성 지방간염), 암의 항-전이/분화촉진 치료법, 특발성 울혈성 심부전, 심방 세동(비-판막), 월프-파킨슨-화이트 증후군, 특발성 심장 차단, 급성 심근경색증에서의 재관류 손상의 예방, 가족성 편두통, 특발성 장 증후군, 비-Q 파 심근 경색의 이차 예방, 월경전 증후군, 간신 증후군에서의 신부전의 예방, 항-인지질 항체 증후군, 자간증/자간전증, 허혈성 심장병/협심증 및 샤이-드래거 및 미분류 자율신경기능장애 증후군으로부터 발생한 미토콘드리아 장애를 앓고 있는 인간 유아를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
미토콘드리아 질병의 흔한 증상은 심근병증, 근력 약화 및 위축, 발달 지연(운동, 언어, 인지 또는 실행 기능 포함), 운동실조증, 뇌전증, 신세뇨관산증, 말초 신경병증, 시각 신경병증, 자율 신경병증, 신경성 장 기능이상, 감각신경 난청, 신경성 방광 기능이상, 확장 심근병증, 간부전, 젖산 혈증 및 당뇨병을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 인간 유아에게 투여함으로써, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 질병 또는 장애는 예를 들어, 신경근 장애(예를 들어, 프리드리히 운동실조증, 근디스트로피, 다발성 경화증 등), 뉴런 불안정 장애(예를 들어, 발작 장애, 편두통 등), 발달 지연, 허혈, 신세뇨관산증, 화학요법 피로, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 손상(예를 들어, 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 저산소증 등) 및 미토콘드리아 탈조절을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
가장 흔한 유전적 운동실조증인 프리드리히 운동실조증(FA)의 기초의 유전자 결함은 최근에 규명되었으며, 이는 "프라탁신(frataxin)"으로 명명된다. FA에 있어서, 정상적인 발달 기간 이후, 조정력에서 결손이 발생하여 전형적으로 30세 내지 40세에 마비 및 사망으로 진행된다. 가장 중증으로 이환된 조직은 척수, 말초 신경, 심근층 및 췌장이다. 환자는 전형적으로 운동 조절을 상실하고 휠 체어에 의존하고, 통상적으로 심부전 및 당뇨병을 앓는다. FA에 대한 유전적 기초는 프라탁신을 인코딩하는 유전자의 인트론 영역에서의 GAA 트리뉴클레오티드 반복부를 포함한다. 이들 반복부의 존재는 유전자의 전사와 발현의 감소를 초래한다. 프라탁신은 미토콘드리아의 철 함량을 조절하는데 관여한다. 세포의 프라탁신 함량이 보통 이하인 경우, 과잉의 철이 미토콘드리아에 축적되어, 산화적 손상 및 결과적으로 미토콘드리아 변성 및 기능이상이 촉진된다. 프라탁신 유전자 인트론에 중간의 수의 GAA 반복부가 존재하는 경우, 운동실조증의 중증의 임상적 표현형이 발생하지 않을 수 있다. 그러나, 비-인슐린 의존성 당뇨병을 갖는 환자의 25 내지 30%에서 이들 중간-길이의 트리뉴클레오티드의 연장부가 발견되며, 이는 비당뇨병 집단의 약 5%와 비교된다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 프리드리히 운동실조증, 심근 기능이상, 당뇨병 및 당뇨병-유사 신경병증의 합병증을 포함하는 프라탁신의 결핍 또는 결함과 관련된 장애를 갖는 인간 유아를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
근디스트로피는 신경근육 구조 및 기능의 악화를 포함하여, 종종 골격근의 위축증 및 심근 기능이상을 초래하는 질병의 과를 지칭한다. 뒤시엔느 근디스트로피의 경우, 특정 단백질, 디스트로핀에서의 돌연변이 또는 결손이 그의 병인에 연루된다. 불활성화된 디스트로핀 유전자를 갖는 마우스는 근디스트로피의 일부 특징을 나타내며, 미토콘드리아의 호흡 연쇄 활성에서 대략 50% 결손을 갖는다. 대부분의 경우에, 신경근 변성에 대한 최종 공통 경로는 미토콘드리아 기능의 칼슘-매개의 손상이다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물 (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 근디스트로피가 있는 인간 유아에서 근육의 기능적 능력의 감퇴 속도를 감소시키고, 근육의 기능적 상태를 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
뇌전증은 종종 다양한 발작 중증도 및 빈도, 예를 들어, 부재, 분리된 에피소드로 또는 하루에 수회 발생하는 긴장성, 무긴장성, 근간대성 및 간질 중첩증을 포함하는 미토콘드리아 세포병증을 갖는 환자에 존재한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 발작 활성의 빈도 및 중증도를 감소시키는 것을 포함하여, 미토콘드리아 기능이상에 부차적인 발작을 갖는 인간 유아를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
신경학적 또는 신경정신학적 발달의 지연은 미토콘드리아 질병을 갖는 소아에서 종종 발견된다. 신경 연결의 발달 및 리모델링은 특히 신경세포막 및 미엘린의 합성을 포함하는 과도한 생합성 활성을 필요로 하며, 이들 둘 모두는 보조인자로서 피리미딘 뉴클레오티드를 필요로 한다. 우리딘 뉴클레오티드는 당지질 및 당단백질로의 당의 전달 및 활성화에 수반된다. 시티딘 뉴클레오티드는 우리딘 뉴클레오티드로부터 유래되며, 포스파티딜콜린과 같은 주요한 막 인지질 구성요소의 합성에 결정적이며, 상기 포스파티딜콜린은 그의 콜린 모이어티를 시티딘 디포스포콜린으로부터 받는다. 미토콘드리아 기능이상(미토콘드리아 DNA 결함 또는 흥분독성 또는 산화질소-매개의 미토콘드리아 기능이상과 같은 후천적 또는 조건적 결손 중 임의의 것으로 인함) 또는 손상된 피리미딘 합성을 초래하는 기타 질환의 경우에 있어서, 세포 증식 및 축삭 연장은 뉴런의 상호연결 및 뉴런망의 발달의 결정적인 단계에서 손상되며, 이는 언어, 운동, 사회적 기능, 실행 기능 및 인지 기술과 같은 신경정신학적 기능의 발달의 지연 또는 정지를 초래한다. 자폐증에 있어서, 예를 들어, 뇌의 포스페이트 화합물의 자기 공명 분광 측정은, 막 합성에 관여하는 우리딘 디포스포-당, 및 시티딘 뉴클레오티드 유도체의 감소된 양에 의해 나타나는 막 및 막 전구체의 전체적 합성 감소(undersynthesis)가 존재하는 것을 보여준다. 발달 지연을 특징으로 하는 장애는 레트 증후군, 전반적 발달 지연(또는 자폐증과 같은 특정의 하위분류로부터 구별하기 위하여 PDD-NOS "다르게 특정되지 않는 전반적 발달 지연"), 자폐증, 아스퍼거 증후군 및 주의력 결손/과잉행동 장애(ADHD)를 포함하며, 이는 실행 기능에 근본적인 신경망 발달의 지연 또는 지체로서 인식되고 있다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 신경발달 지연(예를 들어, 운동, 언어, 실행 기능 및 인지 기술을 포함함), 또는 신경계에서의 신경학적 및 신경정신학적 발달 및 근육 및 내분비선과 같은 비-신경 조직에서의 체세포 발달의 다른 지연 또는 지체를 갖는 인간 유아를 치료하는데 유용할 수 있다.
산소 결핍은 복합체 IV에서 시토크롬 c 재산화를 위하여 세포로부터 최종 전자 수용자를 박탈시킴으로써 그리고 간접적으로 특히 신경계에서 이차적인 무산소증-후 흥분독성 및 산화질소 형성을 통하여 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성의 직접적인 억제 둘 모두를 초래한다. 뇌의 저산소증, 협심증 또는 낫 세포 빈혈 위기와 같은 질환에서, 조직은 상대적으로 저산소성이다. 이러한 경우에, 미토콘드리아 활성을 증가시키는 화합물은 저산소증의 악영향으로부터 이환된 조직의 보호를 제공하고, 이차적인 지연된 세포사를 약화시키고, 저산소증 조직 스트레스 및 손상으로부터 회복을 가속화시킨다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 뇌로의 허혈성 또는 저산소 발작 후에 지연된 세포사(뇌의 허혈의 에피소드 후 약 2 내지 5일에 발생하는 해마 또는 피질과 같은 영역 내의 아폽토시스)를 치료하고/거나 예방하는데 유용할 수 있다.
신장 기능이상으로 인한 산증은 근본적인 호흡 연쇄 기능이상이 선천적이든지, 허혈 또는 시스플라틴과 같은 세포독성제에 의해 유도되든지 미토콘드리아 질병이 있는 환자에서 종종 관찰된다. 신세뇨관산증은 혈액 및 조직 pH를 유지하기 위하여 외인성 중탄산나트륨의 투여를 필요로 한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 신세뇨관산증 및 미토콘드리아 호흡 연쇄 결손에 의해 야기되는 다른 형태의 신장 기능이상을 치료하고/거나 예방하는데 유용할 수 있다.
미토콘드리아 DNA 손상은 미토콘드리아 DNA의 더 큰 취약성 및 덜 효과적인 복구 둘 모두로 인하여, 산화 스트레스 또는 시스플라틴과 같은 암 화학요법제로 처리되는 세포에서 핵 DNA 손상보다 더욱 광범위하고 더 오래 지속된다. 미토콘드리아 DNA는 핵 DNA보다 손상에 대해 더 민감할 수 있지만, 몇몇의 상황에서 화학 발암물질에 의한 돌연변이유발에 대해 상대적으로 내성이다. 이는 미토콘드리아가 그들의 결함이 있는 게놈을 수선하기 위해 시도하는 것보다는 이를 파괴함으로써 임의의 유형의 미토콘드리아 DNA 손상에 반응하기 때문이다. 이는 세포독성 화학요법 이후 소정의 기간 동안 전반적인 미토콘드리아 기능이상을 초래한다. 시스플라틴, 미토마이신 및 시톡산과 같은 화학요법제의 임상적 이용은 이러한 작용제의 혈액 및 위장 독성으로부터 회복된 후에도 지속될 수 있는 "화학요법 피로", 연장된 기간의 쇠약 및 운동 불내성의 악화를 종종 동반한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 암 화학요법의 부작용의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 미토콘드리아 근병증의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근병증은 범위가 경증의, 천천히 진행하는 외안근의 쇠약으로부터 중증의 치명적인 유아 근병증 및 다발적 뇌근병증까지이다. 일부 증후군이 정의되었고, 그들 간에 일부 중복이 있다. 근육을 이환시키는 확립된 증후군은 진행성 외안근 마비, 컨스-세이어 증후군(안근마비, 색소 망막병증, 심장 전도 결함, 소뇌 운동실조증 및 감각신경성 난청 존재), MELAS 증후군(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군(근간대성 뇌전증 및 불균일 적색 섬유), 사지-연결 분포 쇠약 및 유아 근병증(양성 또는 중증 및 치사)을 포함한다. 변형된 고모리의 트리크롬 염료로 염색된 근육 생검 시편은 과잉의 미토콘드리아의 축적으로 인하여 불균일 적색 섬유를 보인다. 기질 수송 및 이용, 크렙스 회로, 산화적 인산화 또는 호흡 연쇄에서 생화학적 결함은 검출 가능하다. 모계의 비-멘델 유전 패턴으로 전달되는 수많은 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이 및 결실이 기재되었다. 핵-인코딩된 미토콘드리아 효소의 돌연변이가 발생한다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 미토콘드리아에 대한 독성 손상, 예컨대 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 약물 유도된 독성 손상 또는 저산소증으로 인한 독성 손상을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
특히 흥분 조직에서의 세포 손상의 기본적 메커니즘은 원형질막을 통한 누출 또는 세포내 칼슘 핸들링 메커니즘의 결함의 결과로서, 과잉의 칼슘의 세포 내로의 유입을 포함한다. 미토콘드리아는 칼슘 격리의 주요 부위이며, ATP 합성을 위하여보다는 칼슘을 유입하기 위하여 우선적으로 호흡 연쇄로부터 에너지를 사용하며, 이는 미토콘드리아 부전에 빠지게 하는데, 그 이유는 미토콘드리아 내로의 칼슘 흡수가 감소된 에너지 변환 능력을 초래하기 때문이다.
흥분성 아미노산으로의 뉴런의 과도한 자극은 중추신경계에서의 세포사 또는 손상의 흔한 메커니즘이다. 글루타메이트 수용체의, 특히 NMDA 수용체로 표기된 하위유형의 활성화는 부분적으로 흥분독성 자극 동안의 세포내 칼슘의 상승을 통해 미토콘드리아 기능이상을 초래한다. 반대로, 미토콘드리아 호흡 및 산화적 인산화에서의 결손은 세포를 흥분독성 자극에 대하여 감작시켜, 정상세포에 대하여 무독성일 흥분독성 신경전달물질 또는 독소의 수준에 노출되는 동안에 세포사 또는 손상을 초래한다.
산화질소(약 1 마이크로몰)는 시토크롬 산화효소(복합체 Ⅳ)를 억제하여 미토콘드리아 호흡을 억제하며; 더욱이, 산화질소(NO)에 대한 장기간 노출은 복합체 Ⅰ 활성을 비가역적으로 감소시킨다. 그에 의해, 생리학적 또는 병리생리학적 농도의 NO는 피리미딘 생합성을 억제한다. 산화질소는 중추신경계의 염증성 및 자가면역 질병을 포함하는 다양한 신경변성 장애에 관여하며, 뉴런에 대한 흥분독성 손상 및 저산소증-후 손상의 매개에 관여한다.
산소는 호흡 연쇄에서의 최종 전자 수용자이다. 산소 결핍은 전자 수송 연쇄 활성을 손상시켜, 피리미딘 합성을 감소시킬 뿐만 아니라 산화적 인산화를 통하여 ATP 합성을 감소시킨다. 인간 세포는 우리딘 및 피루베이트(또는 NADH를 산화시켜 해당작용 ATP 생성을 최적화하는 유사한 유효 작용제)와 함께 제공된다면 사실상 혐기적 조건 하에서 증식하고 생존력을 유지한다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 미토콘드리아 탈조절과 관련된 질병 또는 장애를 치료하고/거나 예방하는데 유용할 수 있다.
호흡 연쇄 성분을 인코딩하는 미토콘드리아 DNA의 전사는 핵 인자를 필요로 한다. 뉴런 축삭에서, 미토콘드리아는 호흡 연쇄 활성을 유지하기 위하여 핵으로 왕복 수송해야 한다. 축삭 수송이 저산소증에 의해 또는 미세소관 안정성에 영향을 미치는 탁솔과 같은 약물에 의해 손상된다면, 핵에서 먼 미토콘드리아는 시토크롬 산화효소 활성의 소실을 겪는다. 따라서, 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염으로의 처리는 단독으로 또는 적어도 하나의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 핵-미토콘드리아 상호작용을 촉진시키는데 유용할 수 있다.
미토콘드리아는 특히 하나 이상의 호흡 연쇄 성분의 결함이 대사 중간체로부터 분자 산소로 전자를 순차적으로 운반하는 것을 손상시키는 경우에 미토콘드리아 호흡 연쇄로부터의 과잉 때문에, 자유 라디칼 및 활성 산소종의 주요 공급원이다. 산화적 손상을 감소시키기 위하여, 세포는 미토콘드리아 언커플링 단백질("UCP")을 발현함으로써 보상할 수 있으며, 이 중 몇몇이 확인되었다. UCP-2는 산화적 손상, 염증성 사이토카인 또는 과잉의 지질 부하, 예를 들어, 지방간 및 지방간염에 반응하여 전사된다. UCP는 미토콘드리아 내막을 가로지르는 양성자 기울기를 해제함으로써 미토콘드리아로부터 활성 산소종의 과잉을 감소시키며, 이는 사실상 대사에 의해 생성된 에너지를 소모하고, 감소된 산화적 손상에 대한 대가로서 세포가 에너지 스트레스에 취약하게 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 비정상적인 신경발생을 야기할 수 있는 만성 염증으로부터 인간 유아를 보호하는 방법을 제공한다. 조제유-수유 유아는 장내불균형(dysbiosis)일 수 있으며, 이는 그들의 소화관 미생물총은 이러한 유아가 모유-수유를 한 경우와 같지 않음을 의미한다. 예를 들어, 비피도박테리아 (Bifidobacteria)는 조제유-수유 유아에 비하여 모유-수유 유아의 소화관에서 더 우세하다. 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Gordon Cooke et al., Comparing the gut flora of Irish breastfed and formula-fed neonates aged between birth and 6 weeks old, 17 MICROBIAL ECOLOGY IN HEALTH & DISEASE 163 (2005)]을 참조한다. 추가로, 에스케리키아 콜라이(E. coli) 및 엔테로코커스 (Enterococci)는 조제유 수유 유아의 소화관에서 더 우세하였다. 이러한 관찰된 장내불균형은 염증을 촉진시키고, 차례로 신경발생을 억제할 수 있는 내독소를 생성할 수 있다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Raz Yirmiya & Inbal Goshen, Immune modulation of learning, memory, neural plasticity, and neurogenesis, 25 BRAIN, BEHAVIOR, & IMMUNITY 181 (2011)]. 추가로, 니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 랫트에서 염증 및 인지 장애를 낮추는 것으로 보였다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Ying Wang & Min Zuo, Nicotinamide improves sevoflurane-induced cognitive impairment through suppression of inflammation and anti-apoptosis in rat, 8 INT'L J. CLIN. EXP. MED. 20079 (2015)]을 참조한다. 본 발명의 특정 구현예가 염증을 억제하고 건강한 신경발생을 촉진시킬 것으로 여겨진다. 추가로, 본 발명의 특정 구현예가 건강한 뇌 발달 및 기능에 중요한 건강한 소화관-뇌 축을 촉진시킬 것으로 여겨진다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 미숙아의 단백질 에너지 요구의 최적화를 충족시켜, 건강한 신경학적 발달을 촉진시키기 위한 방법을 제공한다. 이들 미숙아는 영양실조 위험이 높다. 에너지 대사와 신경발달 간에 널리-확립된 연관이 존재한다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Kristin Keunen et al., Impact of nutrition on brain development and its neuroprotective implications following preterm birth, 77 PEDIATRIC RESEARCH 148 (2015)]을 참조한다. 보통, 임신 후기에 중요한 뇌 성장 및 뇌 성숙이 발생한다. 본 발명의 특정 구현예는 조산아 및 만삭아에서의 건강한 신경발생 방법을 제공한다. 첫주에 단백질 및 에너지 섭취는 매우 저-체중인 조산아에 있어서 특히 유익한 것으로 나타났다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Bonnie E. Stephens et al., First-Week Protein and Energy Intakes Are Associated With 18-Month Developmental Outcomes in Extremely Low Birth Weight Infants, 123 PEDIATRICS 1337 (2009)]. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 효율적인 NAD+ 전구체인 것이 나타났으며, 이에 따라 에너지 요구가 중요한 임의의 유아에게 투여되어야 한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 조기 비만유발(obesogenic) 프로그래밍을 예방하고/거나 역전시키는 것을 필요로 하는 인간 유아의 치료 방법을 제공한다. 연구에 의해, 비만유발 모체 식이가 태아 성장에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 이후에 삶에서 건강 영향을 야기할 수 있는 것으로 나타났다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Amanda N. Sferruzzi-Perri et al., An obesogenic diet during mouse pregnancy modifies maternal nutrient partitioning and the fetal growth trajectory, FASEB J. 3928 (2013)]. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 고-지방 식이를 더욱 효율적으로 대사시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 항-비만유발 효과를 가질 것으로 여겨진다. 구체적으로, 고-지방 식이 중인 마우스는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 보충되는 경우에 40% 더 낮은 체중을 얻는 것으로 나타났다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Carles Cantoe et al., The NAD + Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects Against High-Fat Diet-Induced Obesity, 15 CELL METABOLISM 838 (2012)].
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유아용 조제유를 초기 유아 발달에 필요한 중요한 비타민으로 보충하기 위한 방법을 제공한다. 시간이 지남에 따른 인간 모유의 비타민 B 함량을 문서화한 하나의 연구에 의해, 놀랍게도 비타민 B가 성숙유에서보다 초유에서 더 낮은 것이 입증되었다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Xiangnan Ren et al., B-Vitamin Levels in Human Milk among Different Lactation Stages and Areas in China, 10 PLoS ONE e0133285 (2015)]을 참조한다. Ren 등은 비타민 B3 함량에 대하여 니아신(X) 및 니코틴아미드(Nam 또는 NM)만을 관찰하였다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 초기 밀크 생성에서 급속하게 성장하는 유아의 에너지 요구에 필수적인 중요한 비타민 B3 공급원인 것으로 여겨진다.
본 발명에 따른 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX) 의 염
본 발명의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX)의 이용 방법은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 방법의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX)인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 응용에 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 유기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 포함된다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카복실릭 및 설포닉 부류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid)(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 포함된다. 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX), 즉, 아미노기 및 피리디늄기를 함유하는 화합물의 이용의 본 발명의 예에서, 상기 화합물은 무기산 또는 유기 강산, 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 단리될 수 있다.
본 발명의 방법의 니코티닐 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염에는 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하는 금속 염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염에는 또한, 염기성 아민, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 트로메타민(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기 염이 포함된다.
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온이 존재하며, 상기 염기성 반대이온 또는 음이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카보네이트, 시트레이트, 카바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 메틸 브로마이드, 메틸 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 석시네이트, 설페이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 내염이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 모노카복실산, 디카복실산 또는 폴리카복실산으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 카복실산의 음이온이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환된 모노카복실산의 음이온, 추가로 임의로, 치환된 프로판산의 음이온(프로파노에이트 또는 프로피오네이트) 또는 치환된 아세트산의 음이온(아세테이트) 또는 하이드록실-프로판산의 음이온 또는 2-하이드록시프로판산의 음이온(락트산임; 락테이트인 락트산의 음이온) 또는 트리클로로아세테이트, 트리브로모아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 트리할로아세테이트이며,
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산으로부터 선택되는 비치환된 모노카복실산의 음이온이며, 상기 음이온은 각각 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환된 또는 비치환된 아미노산, 즉, 임의로 글루탐산 및 아스파르트산으로부터 선택되는 아미노-모노카복실산 또는 아미노-디카복실산의 음이온이며, 상기 음이온은 각각 글루타메이트 및 아스파르테이트이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 아스코르베이트인 아스코르브산의 음이온이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드로부터 선택되는 할라이드이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환된 또는 비치환된 설포네이트의 음이온, 추가로 임의로, 트리플루오로메탄설포네이트, 트리브로모메탄설포네이트 또는 트리클로로메탄설포네이트로부터 선택되는 트리할로메탄설포네이트이며;
임의로, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환된 또는 비치환된 카보네이트의 음이온, 추가로 임의로 하이드로겐 카보네이트이다.
모든 이들 염은 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX)과 반응시킴으로써 상응하는 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX)로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 염은 결정질 형태로 존재하거나, 대안적으로, 건조 또는 동결-건조된 형태로 존재한다. 해당 분야의 숙련자는 예를 들어, 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[P.H. STAHL & C.G. WERMUTH, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE (Wiley-VCH 2012)]에 기재된 바와 같이 적합한 형태를 제조하고 선택하는 방법을 알 것이다.
본 발명의 전달 및 투여 시스템
본원에 기재된 방법은 고용량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 예를 들어, 환제의 형태로 대상체에게 매일 또는 격일 또는 주 1회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 고용량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 대상체에게 매일 투여하는 구현예에서, 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 하루에 1회 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 그것은 하루에 2회 또는 3회 투여된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 적어도 12시간의 기간에 걸친 전달을 위하여, 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 신생입자(neoparticle) 내로 임베딩시키거나 캡슐화시킴으로써, 고용량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 지속 방출형 제형으로 대상체에게 투여한다. 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 지속 방출형 제형으로 대상체에게 투여하는 구현예에서, 고용량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 예를 들어, 적어도 약 12, 15, 18, 24 또는 36시간 또는 그 이상의 기간에 걸친 지속적인 전달을 위하여 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 그것은 1일 이상의 기간에 걸친 지속적인 전달을 위하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, 그것은 1주 이상의 기간에 걸친 지속적인 전달을 위하여 투여된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 기능식품 제형으로 투여된다. "기능식품"은 그의 영양적 이익 이외의 추가의 이익을 제공하는 임의의 기능 식품(음료 포함)이다. 바람직한 구현예에서, 기능식품이 제공되며, 중량 기준 약 0.1% 내지 약 99% 또는 약 0.1% 내지 약 10%의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 함유한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 고용량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 1회 분량의 식품 또는 음료로 투여된다. 바람직한 제형에서, 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 총 25 ㎎의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는, 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 일정량의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 함유하는 단일의 투여형(예를 들어, 음료, 예컨대, 물, 향미수(flavored water) 또는 과즙의 8 액량 온스 분량)이 제공된다. 다른 구현예에서, 8 액량 온스당 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 약 10, 15, 20, 25, 50, 60, 75,. 80, 100, 150, 200 ㎎ 이상의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 총량을 함유하는 단일의 투여형이 제공된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 100 ㎎의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 총량을 함유하는 단일의 투여형(예를 들어, 1회 분량의 식품, 예컨대 뉴트리션 바(nutrition bar))이 제공된다. 일부 구현예에서, 식품은 분량당 100 내지 500 kcal를 제공한다. 다른 구현예에서, 100 내지 500 kcal당 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 20, 50, 60, 75, 80, 100, 150, 200, 250 ㎎ 이상의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 총량을 함유하는 단일의 투여형이 제공된다. 어구 "단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 총량"은 단일의 투여형에 존재하는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염의 총량을 지칭한다.
다양한 구현예에서, 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 포함하는 기능식품은 임의의 종류의 식품 또는 음료일 수 있다. 예를 들어, 기능식품은 음료, 예를 들어, 영양 음료, 다이어트 음료(예를 들어, 슬림패스트(Slimfast)™, 부스트(Boost)™ 등) 및 스포츠, 허브 및 다른 강화된 음료를 포함할 수 있다. 추가로, 기능식품은 인간 또는 동물 섭취를 위해 의도된 식품, 예컨대, 구운 제품, 예를 들어, 빵, 웨이퍼, 쿠키, 크래커, 프레첼, 피자 및 롤; 바로 먹을 수 있는("RTE") 조식용 시리얼, 핫 시리얼(hot cereal); 파스타 제품; 스낵, 예를 들어, 과일 스낵, 짠 스낵, 곡물 스낵, 뉴트리션 바 및 전자레인지 팝콘; 유제품, 예컨대 요구르트, 치즈 및 아이스 크림; 단 제품, 예를 들어, 하드 캔디, 소프트 캔디 및 초콜렛; 음료; 동물 사료; 애완동물 먹이, 예를 들어, 개 먹이 및 고양이 먹이; 수산양식 먹이, 예컨대 물고기 먹이 및 새우 사료; 및 특수 목적 식품, 예를 들어, 이유식, 유아용 조제유, 병원식, 의료 식품, 스포츠 식품, 퍼포먼스(performance) 식품 또는 뉴트리션 바; 강화 식품; 식품 사전배합물; 또는 가정 또는 식품 서비스 이용을 위한 믹스(mix), 예를 들어, 수프 또는 그레이비용 사전배합물, 디저트 믹스, 디너 믹스, 베이킹 믹스, 예컨대 브레드 믹스 및 케이크 믹스 및 베이킹 플라워(baking flower)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 식품 또는 음료는 포도, 오디, 블루베리, 라즈베리, 땅콩, 우유, 효모 또는 그의 추출물 중 하나 이상을 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 그를 필요로 하는 인간 유아에게 전달하기 위한 방법 및 인간 유아에서 비타민 B3 결핍과 관련되거나, 이를 포함하는 병인을 갖고/거나 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 유아용 조제유를 전달하거나 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 알기네이트 내의 "매립", "캡슐화" 및/또는 "마이크로캡슐화"에 의해 전달된다. 이러한 전달 방법은 불량한 역류를 갖는 아기를 위한 유아용 조제유에서 현재 사용된다. 이러한 알기네이트 전달 방법은 구강에 의한 니코티닐 화합물 전달을 위한 서방형 메커니즘을 가능하게 하며, 불량한 역류를 갖는 아기를 위해 및/또는 유아용 조제유를 포함하는 임의의 액체 중에 니코티닐 화합물을 안정화시키는 방법으로서 사용될 수 있다. 마이크로캡슐화 기법은 해당 분야에 널리 알려져 있다.
유아용 조제유의 기능식품 성분은 해당 분야에 알려져 있으며, 해당 분야의 지식을 갖는 자는 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 포함하도록 조제유 조성을 조정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 유아용 조제유는 전형적으로 유아용 조제유의 총 칼로리 함량의 약 6% 내지 약 25%를 구성하는 단백질 성분; 유아용 조제유의 총 칼로리 함량의 약 35% 내지 약 50%를 구성하는 탄수화물 성분; 및 유아용 조제유의 총 칼로리 함량의 약 30% 내지 약 50%를 구성하는 지질 성분을 함유한다. 이들 범위는 오직 예시로서만 제공되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
유아용 조제유에서, 트립토판은 단백질 함량이 감소되고, 유리 아미노산이 첨가되지 않는 경우 처음의 제한 아미노산이 된다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Manja Fledderman et al., Energetic Efficiency of Infant Formulae: A Review, 64 ANNALS OF NUTRITION & METABOLISM 276 (2014)]을 참조한다. 트립토판의 하나의 필수 기능은 NAD+ 전구체로서의 기능이다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I), 니코틴산 리보시드(NAR, II), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, III), 환원된 니코틴아미드 리보시드(NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드(NARH, V), 니코틴아미드 리보시드 트리아세테이트(NRTA, VI), 니코틴산 리보시드 트리아세테이트 (NARTA, VII), 환원된 니코틴아미드 리보시드 트리아세테이트(NRH-TA, VIII) 및/또는 환원된 니코틴산 리보시드 트리아세테이트(NARH-TA, IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 유아용 조제유에 첨가하는 것은 이들 니코티닐 화합물 중 9가지 모두가 더욱 효율적인 NAD+ 전구체이기 때문에, 트립토판이 NAD+ 합성을 위해 소비되는 것으로부터 해방될 것이 예상된다. 따라서, 트립토판이 제한되기 전에 더 긴 기간이 걸릴 것이 예상된다.
적합한 지방 공급원의 예에는 전형적으로 고올레산 홍화유, 대두유, 분별 코코넛유(중간 사슬 트리글리세리드, MCT 오일), 고올레산 해바라기유, 옥수수유, 카놀라유, 코코넛, 팜 및 팜핵유, 수산유지, 면실유, 월넛 오일, 밀배아유, 참기름, 대구 간유 및 땅콩유가 포함된다. 상기 열거된 임의의 단일의 지방 또는 그들의 임의의 조합은 적절하게 사용될 수 있다. 다른 적합한 지방은 해당 분야의 숙련자에게 용이하게 명백해질 것이다.
유아용 조제유의 추가의 성분에는 전형적으로 예를 들어, 단백질, 탄수화물 및 미네랄이 포함된다. 유아를 위한 적합한 단백질 공급원의 예에는 전형적으로, 카제인, 유청, 탈지 연유, 무지방유, 대두, 완두, 쌀, 밀, 옥수수, 가수분해 단백질, 유리 아미노산 및 단백질과의 콜로이드성 현탁액 중에 칼슘을 함유하는 단백질 공급원이 포함된다. 상기 열거된 임의의 단일의 단백질 또는 그들의 임의의 조합은 적절하게 사용될 수 있다. 다른 적합한 단백질은 해당 분야의 숙련자에게 용이하게 명백해질 것이다.
유아용 조제유의 제3 성분은 탄수화물의 공급원이다. 탄수화물은 성장을 위해 유아가 필요로 하고, 유아를 조직 이화작용으로부터 보호하는, 용이하게 이용 가능한 에너지의 주요 공급원이다. 인간 모유 및 대부분의 표준 유-기반의 유아용 조제유에서, 탄수화물은 락토스이다. 유아용 조제유에 사용될 수 있는 탄수화물은 매우 다양할수 있다. 유아용으로 적합한 탄수화물의 예에는 전형적으로 시리얼 곡물, 가수분해된 옥수수 전분, 말토덱스트린, 글루코스 중합체, 수크로스, 락토스, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고체, 쌀 조청, 글루코스, 프룩토스, 고 프룩토스 옥수수 시럽 및 난소화성 올리고당, 예컨대, 프룩토올리고당("FOS")이 포함된다. 상기 열거된 임의의 단일의 탄수화물, 또는 그들의 임의의 조합이 적절하게 사용될 수 있다. 다른 적합한 탄수화물은 해당 분야의 숙련자에게 용이하게 명백해질 것이다.
유아용 조제유는 전형적으로 보충되는 비타민 및 미네랄을 포함한다. 유아용 조제유에 첨가될 수 있는 미네랄의 예에는 전형적으로 칼슘, 인, 마그네슘, 아연, 망간, 구리, 나트륨, 칼륨, 염화물, 철 및 셀레늄이 포함된다. 추가의 영양소인 크롬, 몰리브덴, 요오드, 타우린, 카르니틴 및 콜린 또한 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 유아용 조제유에 관한 21 C.F.R. §　107.100에 성문화된 식약청의 규정을 준수하는 본 발명을 위한 유아용 조제유를 위한 예시적인 조성물은 각 100 킬로칼로리(kcal)에 있어서 하기와 같다: 유청 단백질 및/또는 카제인으로부터 선택될 수 있는 약 1.8 g 내지 4.5 g의 범위의 단백질; 팜유 및/또는 대두유로부터 선택될 수 있는 총 칼로리의 약 30% 내지 54%의 범위의 지방; 도코사헥사엔산("DHA") 및 아라키돈산("ARA")이 보충될 수 있는 총 칼로리의 최소 약 2.7%의 리놀레산; 및 21 C.F.R. §　107.100 지침에 따라 첨가될 것이며, 그들 지침으로부터의 유일한 일탈이 조제유에 첨가되는 비타민 B(X, XI, XII 및/또는 XIII)의 양일 것인 다른 비타민 및/또는 미네랄. 니아신(X) 수준은 권고되는 최소 수준으로 첨가될 것인 한편, 비타민 B1(XI), 비타민 B2(XII) 및/또는 비타민 B6(XIII)의 양은 모두 첨가되는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 양에 비례하여 증가될 것이며, 이는 이들 비타민이 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 대사를 지원하기 때문이다. 따라서, 100 킬로칼로리당 첨가되는 매 300 ㎍의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)에 있어서, 약 40 ㎍의 비타민 B1(XI), 약 60 ㎍의 비타민 B2(XII) 및 약 35 ㎍의 비타민 B6(XIII)이 각각 첨가될 것이다. 100 킬로칼로리(kcal)당 약 100 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 범위의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 바람직하다.
다른 구현예에서, 유아용 조제유 100 킬로칼로리(kcal)당 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 ㎍의 범위의 니코틴아미드 리보시드(NR, I).
대안적인 구현예에서, 니코티닐 화합물 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX 중 적어도 하나는 임의로 니코틴아미드 리보시드(NR, I)와 조합하여 유사한 범위로 사용될 수 있다.
유아용 조제유는 재구성 가능한 분말, 바로 먹일 수 있는(ready-to-feed) 액체 및 희석 가능한 액상 농축물을 포함하는, 유아에 사용하기에 적합한 임의의 제품 형태로서 제조될 수 있으며, 이 제품 형태는 모두 영양 조제유 분야에 널리 알려져 있다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 유아용 조제유 조성물에 존재하는 성분의 양은 조제유가 유아에 의해 섭취될 준비가 된 경우의 양을 지칭한다. 재구성 가능한 분말 또는 희석 가능한 액상 농축물의 경우, 성분 양은 유아용 조제유 조성물이 재구성되거나 희석되는 경우, 상기 양이 본원에 기재되어 있는 바와 같도록 조정될 것이라는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 유아용 조제유 1부당 1부의 물을 첨가함으로써 희석되는 유아용 조제유 조성물로서, 섭취할 준비가 된 경우 주어진 성분 농도를 갖는 유아용 조제유 조성물에 관한 언급은 물을 첨가함으로써 섭취할 준비가 되게 만들기 이전에, 주어진 양의 2배의 성분 농도를 갖는 유아용 조제유 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 유아용 조제유를 제조하는 방법은 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 예를 들면, 하나 이상의 니코티닐 화합물 (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여, 제조 공정에서 적합한 시점에 액상 조제유 조성물에 바로 첨가될 수 있다.
유아용 조제유는 임의로 멸균되고, 이후에 바로 먹일 수 있게 사용될 수 있거나, 농축물로서 보관될 수 있다. 농축물은 상기와 같이 제조된 액상 조제유를 분무 건조시킴으로서 제조될 수 있고, 조제유는 농축물을 재수화시킴으로써 재구성될 수 있다. 유아용 조제유 농축물은 안정한 액체이며, 적합한 보관 기간을 갖는다.
본 발명의 방법에 사용되는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염은 조제유 조성물로의 첨가 이전에 마이크로캡슐화될 수 있다. 마이크로캡슐화를 위한 코팅의 선택은 그의 독성 결여, 원하는 입자 크기 및 인스턴트 조제유에 대한 처리 조건, 특히 멸균 하에서의 안정성에 의해 결정된다. 임의의 통상적으로 허용되는, 실질적으로 산소-불투과성인 코팅이 사용될 수 있다. 그러한 통상적인 마이크로캡슐화 방법 및 코팅 재료는 충분히 해당 분야의 숙련자의 범위 내에 있으며, 구체적인 마이크로캡슐화 방법 및 코팅은 본 발명에 특유한 것이 아니다.
특정 구현예에서, 또한, 유청 및/또는 단백질의 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 결합을 사용하여 액상 조제유에서 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 안정화시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 단독의 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되는 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 포함하는 유아용 조제유의 분말 구현예에 있어서, 분말의 재구성은 적합한 수성 액체, 바람직하게는 물로 행해질 수 있다. 재구성 가능한 분말은 전형적으로 유동성 또는 실질적으로 유동성인 미립자 조성물, 또는 스푼 또는 다른 유사 기구로 쉽게 뜰 수 있고, 측정할 수 있는 적어도 특정한 조성물의 형태로 존재하며, 조성물은 의도된 사용자에 의해 적합한 수성 유체, 전형적으로 물로 용이하게 재구성되어 액체 유아용 조제유를 형성할 수 있다. 이와 관련하여, "즉시" 사용은 일반적으로 재구성 후 약 48시간 이내, 가장 전형적으로는 재구성 후 약 24시간 이내, 바람직하게는 재구성 직후를 의미한다. 이들 분말 구현예는 분무 건조되거나, 응집되거나, 건식 혼합되거나 또는 기타 공지의 또는 다르게 유효한 미립자 형태를 포함한다. 1회분에 적합한 용량을 생산하는데 필요한 영양 분말의 양은 다양할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 영양 조제유를 1회용 또는 다회용 용기에 포장하고 밀봉시킨 다음, 최대 약 36개월 이상, 더욱 전형적으로는 약 12개월 내지 약 24개월 동안 주위 조건 하에서 보관할 수 있다. 다회용 용기의 경우, 궁극적인 사용자는 이들 포장을 개봉한 다음, 반복 사용을 위해 커버를 씌울 수 있되, 커버를 씌운 포장을 이어서 주위 조건(예를 들어, 극한 온도를 피함) 하에서 보관하고, 내용물을 약 1개월 정도 내에 사용한다.
조산아는 그들의 성장을 뒷받침하기 위하여 추가의 영양소를 필요로 하며, 조산과 관련된 질병의 위험이 있다. 미숙아는 통상적으로 특별히 이들 유아를 위해 설계된 상용의 유아용 조제유 또는 그들 자신의 모유를 수유받는다. 미숙아에게 수유하는 또 다른 수단은 미숙아용 밀크, 저장된 만기 분만 밀크(banked term milk), 다른 적합한 밀크 또는 유아용 조제유를 밀크 또는 조제유 강화제로 보충하는 것이다. 이러한 보충되는 밀크 또는 조제유는 이들 유아의 요구를 충족시키는 수준의 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 더욱 적당하게 제공할 수 있다.
하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되어 포함하는 유아용 식이 보충 조성물을 전달하는데 유용한 유아의 입에 맞는 경구 조제유를 위한 조성물은 해당 분야에 알려져 있다. 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합되어 포함하여 전달하는데 유용한 유아용 식이 보충 조성물을 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있거나, 그것을 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입시킬 수 있거나, 그것을 정제로 압착시킬 수 있거나, 그것을 식이 식품에 바로 혼입시킬 수 있다. 경구 투여를 위하여, 하나 이상의 니코티닐 화합물(I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX) 또는 그의 염을 단독으로 또는 하나 이상의 비타민(X, XI, XII 및/또는 XIII)과 조합하여 포함하는 유아용 식이 조성물은 부형제와 함께 혼입될 수 있거나, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등도 하기를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 제2인산칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대, 첨가될 수 있는 수크로스, 락토스 또는 사카린 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향료. 단위 투여형이 캡슐제인 경우, 그것은 상기 유형의 물질에 더하여 액상 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅으로서 존재할 수 있거나, 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셀락, 당 또는 이들 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대, 체리 또는 오렌지 향료를 함유할 수 있다. 수중유 에멀젼은 이들이 수혼화성이고, 이에 따라 그들의 유질이 차폐되기 때문에 유아에서 경구 이용에 더 적합할 수 있다. 이러한 에멀젼은 약제학에 널리 알려져 있다.
도 1은 NAD+ 생합성 경로를 도시한 것이다.
도 2는 일 구현예에서, 상점 구매(젖소) 우유에 존재하는 니코틴아미드 리보시드(NR)의 검출(도 2a) 및 니코틴아미드 리보시드(NR)를 우유 시료에 공지된 양으로 첨가한 후의 니코틴아미드 리보시드(NR)의 검출(도 2b 및 2c)을 비교하여 입증하는 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 3은 또 다른 구현예에서, 인간 모유 중 고유 니코틴아미드 리보시드(NR)의 검출을 도시한 것이다.
도 4는 또 다른 구현예에서, 100 ㎖의 니코틴아미드 리보시드(NR)의 스파이킹(spiking)에 의한 인간 모유 중 니코틴아미드 리보시드(NR)의 검출의 확인을 도시한 것이다.
도 5는 또 다른 구현예에서, 1000 ㎖의 니코틴아미드 리보시드(NR)의 스파이킹에 의한 인간 모유 중 니코틴아미드 리보시드(NR)의 검출의 확인을 도시한 것이다.
도 6은 또 다른 구현예에서, 안정한 동위원소-표지된(15N) 니코틴아미드 리보시드(NR)의 유단백질로의 직접적인 결합의 검출을 도시한 것이다.
도 7은 또 다른 구현예에서, 시간이 지남에 따른, 니코틴아미드 리보시드 (NR) 용액을 투여한 새끼돼지의 체중에 비한 대조군 용액을 투여한 새끼돼지의 체중의 비교를 도시한 것이다.
도 8은 또 다른 구현예에서, 시간이 지남에 따른, 니코틴아미드 리보시드 (NR) 용액을 투여한 새끼돼지의 대변 점수에 비한 대조군 용액을 투여한 새끼돼지의 대변 점수의 비교를 도시한 것이다.
도 9는 또 다른 구현예에서, 대조군 용액을 투여한 새끼돼지의 기준선 대변 단쇄 지방산("SCFA") 분포(상측 패널) 및 니코틴아미드(NR) 용액을 투여한 새끼돼지의 기준선 대변 SCFA 분포(하측 패널)를 도시한 것이다.
도 10은 또 다른 구현예에서, 대조군 용액을 투여한 새끼돼지의 제1주 대변 SCFA 분포(상측 패널) 및 니코틴아미드 리보시드(NR) 용액을 투여한 새끼돼지의 제2주 대변 SCFA 분포(하측 패널)를 도시한 것이다.
도 11은 또 다른 구현예에서, 대조군 용액을 투여한 새끼돼지의 제2주 대변 SCFA 분포(상측 패널) 및 니코틴아미드 리보시드(NR) 용액을 투여한 새끼돼지의 제2주 대변 SCFA 분포(하측 패널)를 도시한 것이다.
실시예 1
니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 또한, 밀크에서 천연적으로 관찰된다. 도 2는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 상점 구매(소) 우유에 존재하는 것을 보여준다. 도 2b 및 도 2c는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 알려져 있는 양으로 우유 시료에 첨가한 후의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 검출을 보여주는 대조군 크로마토그램이다. 이들 대조군 크로마토그램은 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 우유에 첨가되고 이후에 유의미한 분해 또는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)와 상용의 우유의 비혼화성의 증거 없이 정량적으로 회수될 수 있음을 보여준다. 1% 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 계산된 회수는 100%에 가까웠다. 이들 결과를 수득하기 위해 사용되는 실험 방법은 하기와 같았다: 우유를 아세토니트릴로 1:1 희석하였다. 그 다음, 원심분리를 수행하여, 임의의 침전물을 제거하고, 표준 방법을 사용하는 HILIC/HPLC/UV를 사용하여 상층액을 분석하였다.
니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 또한 인간 모유에서 천연적으로 관찰된다. 이전에 공개되지 않았지만, 도 3은 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 인간 모유에 존재하는 것을 보여준다. 단일의 공여자로부터의 신선한 동결된 인간 모유를 수득하고, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 존재에 대하여 분석하였다. 모유를 3:1의 비로 아세토니트릴을 사용하여 침전시키고, 또한 아세트산을 첨가하여 침전을 도왔다. 세팍스 폴라-디올(Sepax Polar-Diol)(250 x 4.6 mm) 5 ㎛ 컬럼 및 아질런트 (Agilent) 6420 트리플(Triple) 쿼드(Quad) 시스템에서 분리를 행하였다. 질량 분석기를 고도로 선택적이며 민감한 다중반응탐색법("MRM")에서 작동시켰다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 및 ISTD(중수소화된 1-메틸니코틴아미드)의 각각에 대하여 2개의 MRM 전이를 탐색함으로써 화합물 확인을 달성하였다. 구체적으로, 모유 시료를 매우 잘 혼합하고, 이 후에, 2 ㎖의 모유를 15-㎖ 원심분리용 튜브 내로 피펫팅하고, 6 ㎖의 아세토니트릴 및 1.75 ㎖의 0.1% 아세트산을 첨가하였다. 마지막으로, 250 ㎕의 ISTD를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 와류시키고, 쉐이커에 15분 동안 두고, 15000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상층을 10-㎖ 메스 플라스크 내로 경사분리하고, 아세토니트릴로 부피를 증가시켰다. 그 다음, 시료를 HPLC/MS/MS 상에서 전개시켰다. 스파이킹된 시료를 1 ㎖의 니코틴아미드 리보시드 (NR, I) 표준물질과 함께 0.75 ㎖의 0.1% 아세트산을 첨가한 것만을 제외하고 동일한 방식으로 제조하고 분석하였다. 도 3은 패널 A에서 질량에 의한, 그리고 2회의 전이; B) 255.1 내지 123.1, 및 C) 255.1 내지 105.8에 의한 인간 모유 중 고유 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 검출을 보여준다. 내부 표준에 대하여 2회의 전이도 또한 나타냈다(패널 D 및 E).
도 4 및 5는 100 ㎖(도 4) 및 1000 ㎖(도 5)의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 스파이킹에 의해, 분석 중인 피크가 두 도면 모두의 패널 A, B 및 C에서 니코틴아미드 리보시드(NR, I)임이 확인되는 것을 보여주는 대조군이다. 두 도면 모두에서 패널 D 및 E는 내부 표준 피크이다.
수 중 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 시간이 지남에 따라 불안정하지만(그것은 충분한 시간을 제공하여 니코틴아미드 및 리보시드가 될 것임), 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 밀크에서 안정하며, 상기에 나타낸 바와 같이, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 우유 및 인간 모유에 존재한다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)는 또한 액체 중 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 안정화시키는 유단백질에 결합하는 것으로 입증된다. 유청 단백질 분획 및 카제인 단백질은 밀크 중 니코틴아미드 리보시드(NR, I)에 직접 결합하고, 이를 안정화시키는 선도 후보물질로서 확인되었다. 특히, 액체 중 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 안정화시키기 위한 이들 단백질을 첨가하는 것(단독으로 또는 다른 단백질과 조합하여)은 본 발명의 전달 방법의 또 다른 구현예를 구성한다. 도 6은 니코틴아미드 리보시드(NR, I)가 유단백질에 결합하는 것을 보여준다. 이러한 실험에서, 기울기 분광학(WaterLOGSY NMR)을 통해 관찰되는 물-리간드를 사용하여 유단백질로의 안정한 동위원소-표지된(15N) 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 직접적인 결합을 검출하였다. 이것은 밀크 첨가의 증가와 함께 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 스펙트럼에서의 농도-의존적 이동으로서 가시화된다. 동심원 형상 이동은 좌측에서 우측으로 각각 밀크의 부재, 150 ㎖의 밀크 및 300 ㎖의 밀크의 첨가의 결과이다.
실시예 2
인간 유아를 위한 모델로서 새끼돼지 소화관 내의 취약한 신경학적 발달의 보호에서의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 역할
도입
인간 유아는 발달상 미숙하게 태어난다. 이것은 출생 후 첫 6개월에 뇌 성장의 1/3 이상이 발생하는 그들의 신경 조직에서 특히 그러하다. 뇌 성장은 영양분에 대하여 엄청난 요구를 하는 것으로 알려져 있으며, 인간 모유는 이러한 뇌 발달을 구성하고, 이에 연료를 공급하기 위하여 모든 기질을 제공해야 한다. 연구에 의해, 충분한 필수 영양소가 최적의 뇌 성장 및 발달을 지원하기에 충분하지 않은 것이 이제 나타났다. 발달 동안 다른 조직의 과도한 요구는 뇌 성장을 위태롭게 할 수 있다.
간, 신장 및 장은 신체가 적절한 혈당 수준을 유지하기 위한 글루코스신생합성을 통한 글루코스 생성 부위이다. 발달 중인 포유동물의 미성숙 소화관에서, 장의 글루코스신생합성은 성인에서보다 더 큰 비율로 발생한다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[P. Hahn & H. Wei-Ning, Gluconeogenesis from Lactate in the Small Intestinal Mucosa of Suckling Rats, 20 PEDIATRIC RESEARCH 1321 (1986)]을 참조한다. NADH는 글루코스신생합성이 발생하는데 필요하며, 장 내의 높은 미토콘드리아-내 NADH 대 NAD+의 비는 장의 산화의 감소를 초래하며, 이는 글루코스를 다른 기관, 예를 들어, 뇌에 할애할 수 있다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[R.H. Lane et al., IGF alters jejunal glucose transporter expression and serum glucose levels in immature rats, 283 AM. J. PHYSIOLOGY - REGULATORY, INTEGRATIVE & COMPARATIVE PHYSIOLOGY R1450 (2002)]을 참조한다. 신생아는 특정 뇌 영역 글루코스 대사의 현저한 증가를 나타내며, 이는 개선된 기술 발달 및 청력에 상응한다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[H.T. Chugani, A Critical Period of Brain Development: Studies of Cerebral Glucose Utilization with PET, 27 PREVENTIVE MEDICINE 184 (1998)]을 참조한다. 장에 대한 니코틴아미드 아데닌 뉴클레오티드의 이용 가능성의 증가는 그의 글루코스신생합성능을 증가시킬 수 있으며, 이는 최적의 뇌 발달을 위한 글루코스의 이용 가능성을 증가시킬 것이다.
초기 출생 후 기간 동안 장 신경계("ENS")가 형성된다. 초기 발달 동안, 장은 길이 및 직경이 계속 성장하며, 이는 아마도 새로운 뉴런의 생성을 수반할 것이다. 문헌[P. Hahn & H. Wei-Ning, 1986]을 참조한다. ENS 발달에 특히 중요한 2가지 신호전달 분자는 신경아교 세포주-유래 신경영양 인자("GDNF") 및 뉴투린 (Neurturin)이다. GDNF는 ENS 전구체 증식을 조절하고, 이에 따라 장의 뉴런의 수에 유의미한 영향을 갖는다. 성숙한 장의 뉴런의 크기 및 뉴런 투사의 범위를 유지하는 것은 뉴투린의 과제이다. 문헌[R.H. Lane et al., 2002]을 참조한다. ENS의 형성은 막횡단 티로신 키나제 Ret에 좌우되며, 이의 부재는 소화관 수축성을 유의미하게 감소시킨다. 상기 문헌을 참조한다. 추가로, GDNF, Ret에 대하여 이형접합성이거나, 뉴투린에 대하여 낙아웃인 랫트에서, 장의 주요 신호전달 분자 혈관작용 장 펩티드("VIP") 및 물질 P가 감소된다. 상기 문헌을 참조한다. 출생 시에, 소화관으로부터 뇌로의 정보의 전달에 결정적인 역할을 수행하는 포유류 미주신경은 오직 부분적으로만 미엘린화되며, 출생 후 처음 몇개월 동안 발달이 계속된다. 문헌[H.T. Chugani, 1998]을 참조한다. 구심성 미주신경의 적절한 기능은 소화관 미생물이 소화관-뇌-마이크로바이옴 축을 조절하는데 필요하다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[E.A. Maga et al., Consumption of lysozyme-rich milk can alter microbial fecal populations, 78 APPL. ENVIRON. MICROBIOL. 6153 (2012)].
니코틴아미드(Nam 또는 NM)는 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-γ 보조활성화제 1-α("PGC1α")를 상향조절하는 것으로 나타났다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[C.A. Cooper et al., Lysozyme transgenic goats' milk positively impacts intestinal cytokine expression and morphology, 20 TRANSGENIC RESEARCH 1235 (2011)]을 참조한다. PGC1α는 미토콘드리아 생물발생 및 기능을 조절하는 단백질을 위한 유전자의 전사 보조활성화제일 뿐 아니라, 세포에서 해당으로부터 산화적 대사로의 전환의 조절에서의 참여자이다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[D.R. Brundige et al., Consumption of pasteurized human lysozyme transgenic goats' milk alters serum metabolite profile in young pigs, 19 TRANSGENIC RESEARCH 563 (2010)]을 참조한다. PGC1α는 정점에 위치한 분화된 장의 상피 세포에서 고도로 발현되며, 여기서, 그것은 적절한 장의 기능 및 대사를 지원한다. 상기 문헌을 참조한다.
인간 유아의 모델로서의 새끼돼지 및 장의 미생물학적 유사성
새끼돼지는 유아 장 발달 및 병을 위해 선택되는 모델이 되어 왔다. 건강한 어린 돼지에서의 원리 증명 연구에 의해, 라이소자임이 풍부한 밀크의 섭취가 인간 모유와 마찬가지로 소화관 건강의 바이오마커로 간주되는 미생물(비피도박테리아세아(Bifidobacteriaceae) 및 락토바실라세아(Lactobacillaceae))을 농축시키면서, 질병과 관련된 미생물을 감소시킴으로써 대변의 미생물총 조성을 유리하게 조절하는 것이 입증되었다. 문헌[E.A. Maga et al., 2012]을 참조한다. 미생물총의 변화는 소화관 구조 및 유전자 발현 둘 모두의 변경을 동반하였으며, 이는 장의 소화 및 면역보호 기능 둘 모두의 개선을 나타낸다. 이들 변경은 증가된 흡수 기능을 암시하는 증가된 장의 표면적(더 긴 융모 및 더 얇은 고유층), 항-염증 유전자(TGF-β)의 발현 증가 및 순환 중인 대사산물의 긍정적인 변경을 포함하였다. 문헌[C.A. Cooper et al., 2011]; 문헌[D.R. Brundige et al., 2010]을 참조한다. 락토페린-풍부 밀크는 박테리아 집단에 더욱 온건한 효과를 가졌지만(미공개 데이터), 증가된 장의 표면적의 촉진 및 염증의 저하에 더 큰 효과를 가졌다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[C.A. Cooper et al., Consumption of transgenic cows' milk containing human lactoferrin results in beneficial changes in the gastrointestinal tract and systemic health of young pigs, 22 TRANSGENIC RESEARCH 571 (2012)]을 참조한다.
질병에 영향을 미치는 라이소자임 및 락토페린-풍부 밀크의 효능은 박테리아-유도된 설사 및 영양실조의 모델을 통하여 새끼돼지에서 성공적으로 문서화되었다. 이들 모델 각각의 중심 패러다임(각각 장독소원성 에스케리키아 콜라이(E. coli)("ETEC")로의 시험감염, 및 단백질 및 칼로리 제한)은 위장관의 길이에 따른 미생물총 장내불균형 및 장의 상피에 대한 손상의 파괴적인 결과이다. 이들 모델의 성공적인 개입의 검출력은 라이소자임-풍부 밀크를 사용한 결과에 의해 강조된다. 이러한 단순한 널리 특성화된 밀크 성분의 밀크로의 첨가는 설사의 임상적 증상을 완화시키기 위한 유효한 치료로서 제공되며, 순환하는 면역 세포의 수준을 정상으로 복귀시키고, 장 구조의 회복을 가속화시킨다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[C.A. Cooper et al., Consuming transgenic goats' milk containing the antimicrobial protein lysozyme helps resolve diarrhea in young pigs, 8 PLoS ONE e58409 (2013)]을 참조한다. 우유는 락토페린-풍부 우유를 사용하여 영양실조에 의해 야기되는 장에 대한 구조적 및 기능적 손상을 역전시켜 단독의 밀크에 비하여 장의 질환의 많은 양태를 개선시키기 시작하는 유효한 작용제인 것으로 나타났다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[L.C. Garas et al., Milk with and without lactoferrin can influence intestinal damage in a pig model of malnutrition, 7 FOOD & FUNCTION 665 (2016)]을 참조한다. 두 밀크 모두는 체중 증가, 혈액 화학 및 장 형태, 투과성 및 유전자 발현, 및 미생물총 집단에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있었다. 유아의 장 모델로서의 새끼돼지의 상당한 발달은 마이크로바이옴, 미생물 전사체, 대사체 및 숙주 장 전사체와 장의 구조 및 기능 간의 상호작용을 관련시키는 광범위한 시스템 생물학 접근법을 취할 수 있게 한다.
7일 일찍 젖을 뗀 새끼돼지에서 에너지 대사의 마커를 측정하여, 유아기에서 장 및 전신 에너지 대사, 조직 성장 및 신경학적 발달을 개선시키기 위한 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 역할을 이해하기 위한 연구를 제안하였다. 이들 목적의 달성은 인간 유아용 조제유에 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 첨가하는 것을 뒷받침하는 기계론적 체계를 제공할 것이다.
구체적인 목적
이러한 연구는 갑작스런 식이 변화를 갖는 새끼돼지 및 모유를 떼는 경우 더욱 점차적인 식이 변화를 갖는 인간 둘 모두에서 발생하는 것으로 알려져 있는 전형적인 장내 불균형의 백그라운드에서 유아기 동안 소화관의 수준에서 에너지 대사를 지원하는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 역할을 이해하려는 요구를 다룬다. 문헌[Frese et al., Diet shapes the gut microbiome of pigs during nursing and weaning, 3 MICROBIOME 28 (2015)]; 문헌[J.E. Koenig et al., Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome, 108 PROCEEDINGS NAT'L ACAD. SCI. 4578 (2011)]을 참조하며, 이의 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 동물 모델을 사용하여, 인간 모유 중 올리고당과 유아 마이크로바이옴 간의 관계를 정의하였다. 유아기 동안 비피도박테리움 인판티스(B. infantis)가 지배하는 마이크로바이옴을 확립하지 못하면, 만성 염증 상태를 초래하는 것으로 나타났다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 섭취가 미생물 발효를 통하여 에너지의 생성을 지원하여, 대장세포를 위한 에너지원을 제공하고, 장내 과정의 적절한 연료 공급을 증진시키고, 신경발생을 유지할 것이 예상되었으며, 이들 모두는 궁극적으로 건강을 증진시키고, 평생 질병 위험을 낮춘다. 구체적인 목적은 (1) 성장 및 발달의 주요 파라미터, 예컨대 체중 증가, 성장, 먹이 효율 비율, 대변 굳기 및 활동 수준에 대한 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 보충의 영향을 특성화시키고; (2) 예컨대, 장 내의 대사의 척도로서 혈액 및 대변 내의 대사산물을 분석하고, 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 보충으로 인한 차이를 평가함으로써, 소화관 내의 에너지 대사의 기능 및 중간체를 특성화하는 것이었다.
이러한 연구가 (a) 젖을 막 뗀 새끼돼지에서 성장, 발달 및 소화관 에너지 및 미생물총 건강에서의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 역할에 관한 데이터를 제공하고; (b) 강력한 NAD+ 전구체, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 이용 가능성이 어떻게 소화관 내의 에너지 대사에 영향을 미치고, 신경발생의 마커에 영향을 미치는지의 본 발명자들의 이해를 진전시키고; (c) 소화관-뇌 축을 위한 모델로서 젖을 막 뗀 새끼돼지 및 유아기 동안 에너지 대사의 중요성를 추가로 입증할 것이 예상되었다.
방법
동물
16마리(n=16)의 요크셔/햄프셔 교배된 새끼돼지를 캘리포니아 대학, 다비스 돼지 교육 및 연구 센터(Davis Swine Teaching and Research Center)로부터 수득하고, 젖분비("LD") 14일에 받았다. 도착 전에, 새끼돼지는 캘리포니아 대학, 다비스 돼지 시설에서의 일반적인 관행 대로 1 내지 3일의 연령에 공급자가 철 및 항생제(돼지용 엑세드(Excede))의 투여에 의해 처리하였다. 제2 용량의 철 및 항생제가 필요하게 되지 않는 한, 제2 용량의 철 및 항생제를 제공하는 것은 캘리포니아 대학, 다비스 돼지 시설에서의 일반적인 관행이 아니다.
새끼돼지는 2마리의 한배새끼(한배새끼 15 및 17)로부터의 것이었으며, 연령 17일에 젖을 떼고, 한배새끼, 성별 및 체중에 대하여 균형을 이룬 2개의 군 중 하나로 무작위로 배치하였다. 표 1을 참조한다. 동물을 도착 시에 시설에 적응시키지 않고, 이후에 시험 식이 투여 시스템에 적응시켰다. 새끼돼지를 10개의 인접 우리를 함유하는 온도-제어 룸(대략 27 내지 29 ℃)에서 젖을 떼게 하였다. 새끼돼지를 돼지 시설의 보육실에 집단-수용하였으며, 이는 훈련된 인원으로 접근이 제한된 밀폐된 방이다. 2개의 군을 유사한 연령의 새끼돼지를 함유하는 하나의 우리에 의해 분리하였다.
[표 1]
Figure pat00014
매일 아침 충분한 수용액 중 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 용량 제조 프로토콜에 따라 당일의 용량 투여를 위하여 제조하였다. 투여 물질의 안정성을 확인하기 위한 목적으로, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 분석을 위하여 매일 제조 후에 적어도 5 ㎖의 제조된 용량을 보유하고, 즉시 동결시켰다. 용량을 사용하지 않는 동안 냉장 온도에서 보관하였다. 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 아침에, 매일 같은 시간에 1일 1회 투여하였다. 대조군 내의 새끼돼지에 동일한 부피의 맹물을 제공하고, 동일한 일정으로 투여하였다.
미토콘드리아 기능이상의 영역에서 효능의 인간 연구에 사용되는 용량(33 ㎎/㎏)에 근사한 매일의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 양을 신체 표면적 방법을 사용하여 새끼돼지 동등 용량으로 전환시켰다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[A.B. Nair & S. Jacob, A simple practice guide for dose conversion between animals and human, 7 J. BASIC CLIN. PHARMA 27 (2016)]을 참조한다.
제1일에 시작하여, 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 군 내의 동물에, 7일 동안 수 중 재현탁화된 277 ㎎의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 돼지마다 1일 1회(아침에) 투여하였다. 1주 후에, 동물에, 7일 동안 돼지마다 2.5 ㎖ 중에 전달되는 342 ㎎의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 1일 1회 투여하였다. 제1일 및 제2일에 있어서, 2770 ㎎의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 50 ㎖의 수 중에 재현탁화시킴으로써 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 용액을 제조하고, 튜빙이 말단에 부착된 10 ㎖ 주사기를 사용하여 이러한 용액 5 ㎖을 입 안쪽에 뿌림으로써 이를 각 돼지에 전달하였다. 부피를 감소시켜, 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 용액을 더욱 효율적으로 전달하기 위하여, 2770 ㎎을 25 ㎖의 수 중에 재현탁화시키고, 제3일 내지 제7일 동안 3 ㎖ 주사기를 사용하여 2.5 ㎖의 용액을 각 돼지의 입의 안쪽에 뿌렸다. 제8일 내지 제14일 동안, 3420 ㎎의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 25 ㎖의 수 중에 재현탁화시키고, 2.5 ㎖의 이러한 용액을 각 돼지에게 전달하였다. 투여 전 매일, 2.5 ㎖의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)(제1일 및 제2일에 5 ㎖)를 개별 튜브에 두고, 동결시켰다.
체중, 및 대변 및 활동 점수
젖떼기(기준선) 시에, 그리고 1주 및 2주의 니코틴아미드 리보시드(NR, I) 보충 후에, 모든 동물을 칭량하였다. 대변 및 활동 점수를 하기에 열거된 척도를 사용하여 매일 기록하였다. 2-팩터(factor) 반복 측정 ANOVA(혼합-모델 ANOVA)를 사용하여 체중 및 대변 점수를 분석하였으며, 0.05 미만의 p 값을 유의미한 것으로 고려하였다. 사용되는 대변 굳기 척도는 하기와 같다: 4 = 정상(고체); 3 = 무른 대변(반고체); 2 = 경증 설사(반액체); 1 = 중증 설사(액체). 사용되는 활동 수준 척도는 하기와 같다: 4 = 활발함, 주의력(움직임, 섭취, 마시기, 투명한 눈); 3 = 활발함, 덜 활동적임(존재에 반응하여 움직이지만 멀리 움직이지 않음, 섭취 및 마시기, 투명한 눈); 2 = 다소 둔감함, 피곤함(소음을 내지만 일어서지 않음, 음식 및 물에 다소 흥미, 한차례의 떨림, 다소 무표정함, 부어 있는 눈); 1 = 매우 둔감함(일어서려 하지 않음, 음식 및 물에 흥미가 없음, 지속적인 떨림, 무표정함, 부어 있는 눈).
혈액 수집 및 분석
제1일, 제8일 및 제14일에 경정맥 천자를 통해 각 돼지로부터 혈액을 수집하였다. 각각의 장에서, 니코틴아미드 리보시드(NR, I)로의 투여 이전에 혈액을 수집하였다. 제1일에, 암돼지를 시료 수집 이전 대략 3시간 동안 새끼돼지로부터 치웠다. 제8일 및 제14일에, 시료 수집 12시간 전에 사료를 동물의 우리로부터 치웠다. CBC 분석을 위하여 혈액을 보라색-뚜껑 진공채혈기 내로 수집하고, 혈액 화학 분석을 위하여 적색-뚜껑 진공채혈기 내로 수집하였다. 시스멕스(Sysmex) XT-iV Vet 혈액학 자동분석기(미국 일리노이주 링컨셔 소재의 시스멕스 아메리카 인코포레이티드(Sysmex America Inc.))를 사용하여 미국 캘리포니아주 웨스트 새크라멘토 소재의 IDEXX 래보러터리즈(Laboratories)에서 CBC 분석을 수행하였다. 적색-뚜껑 튜브를 회전시켜, 혈청을 수집하고, 혈청을 동결시켰다. 동결된 분취액(500 ㎕)을 코바스(Cobas) 6000 C501 임상 화학 분석기(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))를 사용한 혈액 화학 분석을 위하여 캘리포니아 대학, 다비스 수의학 의약 교육 병원 임상 진단 연구소(University of California, Davis Veterinary medicine Teaching Hospital Clinical Diagnostic Laboratory)에 보냈다. 남아 있는 동결된 혈청의 분취액을 혈청 대사산물 분석을 위해 사용할 것이다. CBC 및 혈액 화학 파라미터를 반복 측정을 설명하는 2-팩터 ANOVA(처리 및 시간)(혼합-모델 ANOVA)를 사용하여 분석하였다. 0.05 미만의 p-값을 유의미한 것으로 고려하였다. 6주령 돼지(본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Cooper et al., 5 J. ANIM. SCI. BIOTECHNOL. 5 (2014)]) 및 일반적인 돼지(캘리포니아 대학, 다비스 수의학 시험 연구실에 의해 공급)에 대한 참고 범위는 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
대변 수집 및 SCFA의 분석
신선한 대변 시료를 제1일(기준선), 제8일(제1주) 및 제14일(제2주)에 각 돼지로부터 수집하고, 동결시켰다. 신선한 배설된 시료를 수득할 수 없는 경우, 직장을 면봉으로 닦았다. 각 돼지로부터 총 100 ㎎의 대변을 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 이소발레르산 및 발레르산에 대한 알려져 있는 표준물질과 함께 기체 크로마토그래피를 사용하는 SCFA 분석을 위해 사용하였다. 시료를 25% 메타인산으로 추출하고, 각 추출을 피크심플(PeakSimple) 크로마토그래피 데이터 시스템이 구비된 GC에서 3벌로 시행하였다. 값의 분포가 가우스가 아니면 1-원 ANOVA 또는 비-모수 크러스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 데이터를 분석하였다. 데이터의 보수적인 분석은 하기 표 3에 제시되어 있으며(대변 시료를 얻기 위하여 면봉 채취해야 하는 동물), 면봉 시료를 포함하는 데이터의 분석은 표 8에 제시되어 있다. 경향은 유사하고, p-값은 그렇지 않다.
[표 3]
Figure pat00018
Figure pat00019
[표 4]
Figure pat00020
체중
[표 5]
Figure pat00021
대변 및 활동 점수
[표 6]
Figure pat00022
CBC 및 혈액 화학 분석
[표 7]
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
대변 SCFA
[표 8]
Figure pat00027
2주에 걸친 대변 SCFA
[표 9]
Figure pat00028
새끼돼지에 대하여 기준선에서 체중의 차이가 없었으며(표 1), 두 군 모두는 제1주 또는 제2주에 니코틴아미드 리보시드(NR, I)로의 처리 또는 대조군에서 체중의 차이가 없음이 문서로 입증된 바와 같이 2-주 개입에 걸쳐 정상적으로 성장하였다(표 5). 기준선에서, 그리고 2-주 개입 동안 주마다 취한 완전 혈구 계수("CBC") 및 혈청 화학에 의해, 대조군 새끼돼지와 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹인 새끼돼지 간에 통계적으로 유의미한 차이가 입증되지 않았다(표 7). 새로운 식이 및 암소로부터 떨어진 새로운 환경에 적응 중인 새끼돼지의 성장에 있어서 시간이 지남에 따른 변화가 예상되었다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Vladimir Petrovic et al., The Impact of Suckling and Post-weaning Period on Blood Chemistry of Piglets, 78 ACTA VETERINARIA BRNO 365 (2009)]을 참조한다. 6주령 새끼돼지에 대한 정상 참고 범위(표 2)와의 비교에 의해 새끼돼지가 건강하며, 정상 참고 범위로부터의 일탈이 최소인 것이 드러났으며, 대조군 새끼돼지와 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹인 새끼돼지 간에 차이가 드러나지 않았다. 새끼돼지 활동 점수에 의해, 두 새끼돼지 군 모두가 활발하며 주의력이 있는 것으로 나타났으며(표 6), 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹인 군은 더 무른 대변을 나타내는 수치상으로 더 낮은 대변 점수를 가졌지만, 대변 점수도 또한 대조군 새끼돼지 또는 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹인 새끼돼지 간에 통계적으로 상이하지 않았다. 종합하여, 이들 발견은 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹이는 것이 7일 일찍 젖을 뗀 새끼돼지의 건강, 영양가 또는 정상적인 성장에 부정적으로 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
대변 SCFA 수준은 수 중 277 ㎎의 니코틴아미드 리보시드(NR, I)의 매일의 투여 1주 후에 니코틴아미드 리보시드(NR, I)로 처리된 새끼돼지에서 증가하였다. 구체적으로, 아세트산(C2), 프로피온산(C3) 및 부티르산(C4)에 있어서 현저한 증가가 관찰되었다. 기준선으로부터 제7일까지 프로피온산 및 부티르산 둘 모두에 있어서 증가는 통계적으로 유의미하였다(표 8 및 9). 대변 SCFA는 결장 내의 일부 혐기성 박테리아에 의한 비-소화성 탄수화물 및 프리바이오틱(prebiotic) 물질의 발효의 산물이다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Gijs den Besten et al., The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism, 54 J. LIPID RESEARCH 2325 (2013)]을 참조한다. 단쇄 지방산은 소화관의 무산소 환경에서 산화환원 등가물 생성에 균형을 유지하고, 건강 상태의 인지된 마커인 유익한 박테리아 종, 락토바실러스 및 비피도박테리아의 성장을 증진시키고, 소화관 장벽 기능을 유지시킴으로써 미생물 군집에 이익을 준다. 문헌[Milan J.A. van Hoek & Roeland M.H. Merks, Redox balance is key to explaining full vs. partial switching to low-yield metabolism, 6 BMC SYSTEMS BIOLOGY 22 (2012)]; 문헌[David Rios-Covian et al., Intestinal short chain fatty acids and their link with diet and human health, 7 FRONTIERS IN MICROBIOLOGY 185, 2016)]을 참조하며; 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 제1주에 니코틴아미드 리보시드(NR, I)를 먹인 새끼돼지에 대하여 기준선보다 유의미하게 더 높은 부티르산은 결장 상피 세포에 대한 바람직한 에너지원이며, 강력한 항-염증 및 면역조절 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 문헌[W.E.W. Roediger, Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man, 21 GUT 793 (1980)]; 문헌[A. Andoh et al., Physiological and anti-inflammatory roles of dietary fiber and butyrate in intestinal functions, 23 J. PARENTERAL & ENTERAL NUTRITION S70 (1999)]을 참조하며; 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. SCFA는 소화관을 넘어서, 비만 및 대사 증후군으로부터의 보호에서 역할을 수행하는 것으로 나타났으며, 부티르산염 및 프로피온산염은 아세트산염보다 더 큰 효과를 갖는다. 본원에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Z. Gao et al., Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice, 58 DIABETES 1509 (2009)]을 참조한다. 또한, 문헌[Lin, 2012]을 참조한다. 니코틴아미드 리보시드 (NR, I)를 먹인 젖을 막 뗀 새끼돼지에서의 SCFA의 유의미한 증가의 관찰에 의해, 소화관 및 면역계 발달에 유리할 뿐 아니라, 모유로부터 유아용 조제유로의 중요한 적응 기간 동안 유아의 마이크로바이옴의 최적의 발달을 뒷받침하는 능력이 입증된다.
본원에 청구된 발명을 기술하는 맥락(특히 청구범위의 맥락)에서 용어 "하나의"("a", "an"), "상기"("the") 및 유사 지시어의 사용은, 본원에 달리 지정되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 수치의 범위에 대한 인용은, 본원에 달리 지정되지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 개별의 수치 각각을 개별적으로 인용하는 간단한 방법으로서 사용되도록 의도되며, 각각의 개별 수치는, 마치 그것이 본원에 개별적으로 인용된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 용어 "약"의 사용은, 대략 ±10%의 범위로 언급된 수치를 초과하거나 그 미만인 수치를 기재하는 것으로 의도되며; 다른 구현예에서, 수치는 대략 ±5%의 범위로 언급된 수치를 초과하거나 그 미만인 수치의 범위일 수 있으며; 다른 구현예에서, 수치는 대략 ±2%의 범위로 언급된 수치를 초과하거나 그 미만인 수치의 범위일 수 있으며; 다른 구현예에서, 수치는 대략 ±1%의 범위로 언급된 수치를 초과하거나 그 미만인 수치의 범위일 수 있다. 전술한 범위는 문맥에 의해 명확해지도록 의도되며, 추가의 제한이 암시되지 않는다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 지정되거나, 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된, 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은, 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대하여 제한을 부여하는 것은 아니다. 본 명세서 내의 어떠한 용어도 임의의 비-청구 요소가 본 발명의 실시에 필수임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
전술된 설명에서 본 발명이 본 발명의 특정 구현예와 관련하여 기재되고, 다수의 세부사항이 예시를 위해 제시되지만, 본 발명은 추가의 구현예를 허용하고, 본원에 기재된 세부사항 중 소정의 것이 본 발명의 기본 원리로부터 벗어나지 않고 상당히 변경될 수 있음은 해당 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 발명은, 본 발명의 목적 또는 본질적 속성으로부터 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있으므로, 참조는 전술된 설명보다는, 본 발명의 범주를 나타내는 것으로서, 첨부된 청구범위에 대해 이루어져야 한다.

Claims (14)

  1. 니코틴아미드 리보시드 (NR, I), 니코틴산 리보시드 (NAR, II), 환원된 니코틴아미드 리보시드 (NRH, IV), 환원된 니코틴산 리보시드 (NARH, V), 니코틴아미드 리보시드 트리아세테이트 (NRTA, VI), 니코틴산 리보시드 트리아세테이트 (NARTA, VII), 환원된 니코틴아미드 리보시드 트리아세테이트 (NRH-TA, VIII), 및 환원된 니코틴산 리보시드 트리아세테이트 (NARH-TA, IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 니코티닐 리보시드 화합물을 포함하는, 유아 포유동물 대상체의 소화관 내의 락토바실러스 및 비피도박테리아로부터 선택된 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물로서,
    조성물 내 니코티닐 리보시드 화합물의 양은 조성물의 100 킬로칼로리당 1,500 ㎍ 내지 10,000 ㎍인 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
    [화학식 I]
    Figure pat00029

    [화학식 II]
    Figure pat00030

    [화학식 IV]
    Figure pat00031

    [화학식 V]
    Figure pat00032

    [화학식 VI]
    Figure pat00033

    [화학식 VII]
    Figure pat00034

    [화학식 VIII]
    Figure pat00035

    [화학식 IX]
    Figure pat00036
  2. 제 1항에 있어서, 상기 니코티닐 리보시드 화합물은 소화관의 무산소 환경에서 산화환원 등가물 생성에 균형을 유지하고 락토바실러스 및 비피도박테리아로부터 선택된 박테리아 종의 성장을 증진시켜, 유아 포유동물 대상체의 소화관 내의 에너지 대사의 기능을 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 니코티닐 리보시드 화합물은 유아 포유동물 대상체에서 위장 내 염증을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물은 비타민 B1 (티아민, XI), 비타민 B2 (리보플라빈, XII), 비타민 B3 (니아신, X), 및 비타민 B6 (피리독신, XIII)으로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 조성물은 유청 및 카제인으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 포유동물은 인간, 소, 말, 돼지, 및 개로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 조성물은 조성물의 투여 1주일 후 포유동물의 대변 내 단쇄 지방산의 수준이 기준선으로부터 15ppm만큼 증가될 때까지 투여되는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 단쇄 지방산은 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 이소발레르산, 및 발레르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단쇄 지방산인 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  10. 제 4항에 있어서, 조성물은 조성물의 니코티닐 리보시드 화합물 300μg마다 40μg의 비타민 B1, 60μg의 비타민 B2, 및 35μg의 비타민 B6을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 조성물은 칼슘, 인, 마그네슘, 아연, 망간, 구리, 나트륨, 칼륨, 염화물, 철, 셀레늄, 크롬, 몰리브덴, 요오드, 타우린, 카르니틴, 또는 콜린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  12. 제 5항에 있어서, 조성물은 액체 형태이며; 조성물은 조성물의 100 kcal당 1.8g - 4.5g의 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 유아용 보충제인 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 기능식품 조성물인 것을 특징으로 하는, 박테리아 종의 성장 촉진용 조성물.
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