KR20220132407A - 대장균에서 발현 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법, 저병원성 h9n2 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물, 저병원성 h9n2 조류인플루엔자 재조합 바이러스 및 이를 포함하는 백신 조성물 - Google Patents
대장균에서 발현 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법, 저병원성 h9n2 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물, 저병원성 h9n2 조류인플루엔자 재조합 바이러스 및 이를 포함하는 백신 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
구현예는, 대장균에 삽입된 벡터에서 복제되지 않는 야생형 유전자 서열과 동등한 아미노산을 코딩하는 유전자를 대장균에서 복제 가능하도록 할 수 있다. 다른 구현예는, 대장균을 활용한 형질전환, 발육계란을 활용한 증식 등의 방식으로 이집트 H9N2를 활용해 얻어진 저병원성인 재조합 바이러스 등을 효율적으로 제조할 수 있다. 또 다른 구현예는, 저병원성 및/또는 발육계란에서 배양이 쉬운 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다. 또 다른 구현예는, 포유류 세포에서 증식성을 낮춘 저병원성 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다.
Description
일 구현예는, 대장균과 같은 세균에서 복제 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법, 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물 등에 대한 것이다.
다른 구현예는, 조류인플루엔자 바이러스와 관련해, 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 바이러스 제조용 조성물, 발현 벡터 등에 대한 것이다.
또 다른 구현예는 저병원성이면서 발육계란에서 배양이 쉬운 조류인플루엔자 백신 등에 대한 것이다.
또 다른 구현예는 저병원성이면서 포유류 세포에서 증식을 낮춘 조류인플루엔자 백신 등에 대한 것이다.
야생 물새는 인플루엔자 A 바이러스 (IAVs, Influenza A viruses)의 거의 모든 아형과 아시아 인플루엔자 바이러스 (AIVs, avian influenza viruses)의 일부 아형의 숙주로 적응된 토착 가금류이다. 야생 물새는, H9N2, H5Nx, 그리고 H7N9와 같은 질병을 유발한다.
AIV는 가금류에 대한 병원성 정도에 따라 고병원성 조류인플루엔자바이러스(HPAIV, high pathogenic avian influenza virus)와 저병원성 조류인플루엔자바이러스(LPAIV, low pathogenic avian influenza virus)로 구분된다. H9N2 바이러스의 아형은 가금류에는 저병원성이지만, 계란의 폐기, AIV의 조용한 확산 등 지속적인 경제적 손실을 초래할 수 있다.
H9N2 바이러스는 1990년대 초 중국의 가금류에서 처음 발생한 이후, 아시아, 중동, 아프리카의 많은 나라에서 발생하였다. 유라시아 H9N2 바이러스는 여러 계통(G1, Y280/G9, 및 Y439)으로 분화되었고, G1 계통은 더 나아가 하위 계통 A, B, C, D(동부와 서부)로 분화되었다. 중동에서는, 이집트, 이스라엘, 사우디아라비아를 포함한 많은 국가에서 G1 혈통 H9N2 바이러스가 자주 발견되었다.
일 구현예의 목적은 대장균과 같은 세균에서 복제 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법, 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물 등을 제공하는 것이다.
다른 구현예의 목적은 조류인플루엔자 바이러스와 관련해, 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 바이러스 제조용 조성물, 발현 벡터 등을 제공하는 것이다.
또 다른 구현예의 목적은 저병원성이면서 발육계란에서 배양이 쉬운 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다.
또 다른 구현예의 목적은 저병원성이면서 포유류 세포에서 증식을 낮춘 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 일 실시예에 따른 대장균에서 전사 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법은, 아미노산 코딩 유전자에서 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스를 확인하는 단계; 및 상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스의 유전자 서열을 적어도 1개 변경하여 수정된 유전자 서열을 얻되, 상기 수정된 유전자 서열은 상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스에 해당하는 유전자가 코딩하는 아미노산의 종류를 유지하며 유전자 서열이 수정된 것인, 단계;를 포함한다.
상기 아미노산 코딩 유전자는, 조류인플루엔자의 H9 단백 코딩 유전자로, 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 H9 단백 코딩 유전자는, 상기 넌코딩 영역 및 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1337 NT, 1349 NT, 및 1355 NT 중에서 적어도 하나에서 결손(deletion)이 발생하는 것이거나 이의 기능적 등가물; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1305 NT, 1317 NT, 및 1323 NT 중에서 적어도 하나에서 결손(deletion)이 발생하는 것이거나 이의 기능적 등가물;일 수 있다.
상기 아미노산 코딩 유전자는, 조류인플루엔자의 H9 단백 코딩 유전자로, 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 변경된 유전자 서열은, 상기 넌코딩 영역과 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT이 A(adenine)로 변경된 것; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT이 A(adenine)로 변경된 것;일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 다른 일 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물은 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자를 포함하고, 상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서로 연결된 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고, 상기 넌코딩 영역과 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 것; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 것;일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 코딩영역 서열을 포함할 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서열번호 1의 넌코딩 영역 및 코딩 영역 서열; 또는 서열번호 2의 코딩 영역 서열;로 표시될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물은 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자; 및 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자;를 포함하고,
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 226번째 아미노산(H3 numbering)이 글루타민; 또는 221번째 아미노산(H3 numbering)이 세린인 것일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)의 아미노산 서열은 서열번호 3의 아미노산 서열; 또는 서열번호 4의 아미노산 서열;을 포함할 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는, 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나가 수정된 것일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는, 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 수정된 370 루프; 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 수정된 400 루프; 또는 이들 모두를 포함하는 것일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)의 아미노산 서열은 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 서열번호 6의 아미노산 서열;일 수 있다.
상기 조성물은, 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다.
상기 PB2 코팅 유전자는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2 코딩 유전자; 또는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2 코딩 유전자;일 수 있다.
상기 PB2 코딩 유전자는 5'말단 내 4번째 염기서열이 시스테인 또는 우라실인 것일 수 있다.
상기 조성물은, 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)를 코딩하는 매트릭스 단백 코팅 유전자; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자;를 더 포함할 수 있다.
상기 PB2 코딩 유전자 또는 PB1 유전자는 각각 5'말단 내 4번째 염기서열이 시스테인 또는 우라실인 것일 수 있다.
상기 PB2은 서열번호 7 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 중합효소 B1은 서열번호 9의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 중합효소 A는 서열번호 10의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 뉴클레오캡시드는 서열번호 11의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 매트릭스 단백은 서열번호 12의 매트릭스 단백질1 아미노산 서열과 서열번호 13의 매트릭스 단백질1 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
상기 비구조단백질은 서열번호 14의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 재조합 발현 벡터는, H9 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터이고, 상기 H9 단백은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA)이고,
상기 H9 단백 코딩 유전자는 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고, 상기 넌코딩 영역 및 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물;을 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 형질전환용 조성물은 H9 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 H9 단백은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA)이고,
상기 H9 단백 코딩 유전자는 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고, 상기 넌코딩 영역 및 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물;을 포함할 수 있다.
상기 형질전환용 조성물은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)을 코딩하는 매트릭스(M) 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자를 포함하는 벡터;를 더 포함할 수 있다.
상기 PB2 코딩 유전자는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2 코딩 유전자; 또는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2 코딩 유전자;일 수 있다.
상기 형질전환용 조성물은 E.coli에 삽입되거나 삽입된 것일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 세포는 상기 형질전환용 조성물로 형질전환된 세포일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS); 조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및 조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함한다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA);일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA);일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;일 수 있다.
상기 변이는 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS); 조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및 조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함한다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA);일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA);일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;일 수 있다.
상기 변이는 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC18921P 인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K161ME일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC14727BP인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K162ME일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 조류 인플루엔자 바이러스 백신 조성물은 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 재조합 바이러스 또는 이의 기능적 등가물을 유효성분으로 포함한다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS); 조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및 조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함한다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA);일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA);일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;일 수 있다.
상기 변이는 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS); 조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및 조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함한다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA);일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 적혈구응집 단백질(HA)은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것일 수 있다 (H3 numbering.)
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA);일 수 있다.
상기 뉴라미니다제(NA)는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;일 수 있다.
상기 변이는 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC18921P 인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K161ME일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC14727BP인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K162ME일 수 있다.
상기 백신 조성물은 사독백신 또는 생독백신일 수 있다.
상기 백신 조성물은 주사제일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 재조합 바이러스 제조방법은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 생성 유효량의 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하여 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 재조합 바이러스를 제조한다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물에 대한 구체적인 설명은 위에서 한 설명과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 일 실시예에 따른 조류 인플루엔자 바이러스 진단용 조성물은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스에 대한 항혈청을 유효성분으로 포함한다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스에 대한 구체적인 설명은 위에서 한 설명과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 진단용 조성물은 진단용 키트에 포함된 것일 수 있다.
구현예는, 대장균에 삽입된 벡터에서 복제되지 않는 야생형 유전자 서열과 동등한 아미노산을 코딩하는 유전자를 대장균에서 복제 가능하도록 할 수 있다.
다른 구현예는, 대장균을 활용한 형질전환, 발육계란을 활용한 증식 등의 방식으로 이집트 H9N2를 활용해 얻어진 저병원성인 재조합 바이러스 등을 효율적으로 제조할 수 있다.
또 다른 구현예는, 저병원성 및/또는 발육계란에서 배양이 쉬운 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다.
또 다른 구현예는, 포유류 세포에서 증식성을 낮춘 저병원성 조류인플루엔자 백신 등을 제공하는 것이다.
도 1은 역전사 벡터에서 복제를 위해 점돌연변이된 EgH9 유전자를 설명하는 도면.
도 2는 01310 기반 재조합 EgH9N2 바이러스의 계대배양 과정에서 나타난 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 발육계란 적응 변이를 설명하는 도면.
도 3은 프로토타입 H9N2 바이러스와 EgH9N2 바이러스 사이의 NA 단백질의 두 번째 시알산 결합 부위(2SBS) 염기서열 비교 결과를 보여주는 도면.
도 4는 재조합 EgH9N2 바이러스의 수용체 결합 친화력을 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 변이로 평가한 결과를 보여주는 그래프.
도 5는 N2 단백 원형 시퀀스에서 2SBS 변이된 재조합 EgH9N2 바이러스의 뉴라미니다아제 활성을 보여주는 그래프.
도 6은 열과 산에 대한 재조합 EgH9N2 바이러스들의 안정성 평가 결과를 보여주는 그래프((a)는 열 안정성, (b)는 pH 안정성을 평가함.)
도 7은 포유류 유래 세포에서 재조합 EgH9N2 백신 후보 후보들의 성장동역학 평가 결과를 보여주는 그래프.
도 2는 01310 기반 재조합 EgH9N2 바이러스의 계대배양 과정에서 나타난 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 발육계란 적응 변이를 설명하는 도면.
도 3은 프로토타입 H9N2 바이러스와 EgH9N2 바이러스 사이의 NA 단백질의 두 번째 시알산 결합 부위(2SBS) 염기서열 비교 결과를 보여주는 도면.
도 4는 재조합 EgH9N2 바이러스의 수용체 결합 친화력을 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 변이로 평가한 결과를 보여주는 그래프.
도 5는 N2 단백 원형 시퀀스에서 2SBS 변이된 재조합 EgH9N2 바이러스의 뉴라미니다아제 활성을 보여주는 그래프.
도 6은 열과 산에 대한 재조합 EgH9N2 바이러스들의 안정성 평가 결과를 보여주는 그래프((a)는 열 안정성, (b)는 pH 안정성을 평가함.)
도 7은 포유류 유래 세포에서 재조합 EgH9N2 백신 후보 후보들의 성장동역학 평가 결과를 보여주는 그래프.
이하, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 이 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
이 명세서에서, 어떤 구성이 다른 구성을 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 그 외 다른 구성을 제외하는 것이 아니라 다른 구성들을 더 포함할 수도 있음을 의미한다.
이 명세서에서, 어떤 구성이 다른 구성과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 '직접적으로 연결'되어 있는 경우만이 아니라, '그 중간에 다른 구성을 사이에 두고 연결'되어 있는 경우도 포함한다.
이 명세서에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
이 명세서에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A, B, 또는, A 및 B"를 의미한다.
이 명세서에서, "제1", "제2" 또는 "A", "B"와 같은 용어는 특별한 설명이 없는 한 동일한 용어를 서로 구별하기 위하여 사용된다.
이 명세서에서 단수 표현은 특별한 설명이 없으면 문맥상 해석되는 단수 또는 복수를 포함하는 의미로 해석된다.
이 명세서에서, 기능적 등가물이란, 형질전환, 항원형성 등의 기능적 부분에서 동일 또는 유사한 기능(양적인 것은 제외한다)을 하는 것을 의미하며, 유도체 또는 유사체를 포함한다. 구체적으로, 하나의 아미노산을 유사한 특성(예를 들면, 극성, 수소결합 포텐셜, 산성, 염기성, 소수 성, 방향성 등)을 가지는 것으로 대체하는 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 폴리펩티드의 기능과 전체 구조를 변화시키지 않고 단백질 또는 효소 내 주어진 아미노산 잔기가 변화된 것을 의미한다.
이 명세서에서, 동일한 서열 또는 실질적으로 동일한 서열이라 함은, 제1서열과 제2서열을 최대한 대응되도록 정렬하고, 그 서열을 분석하여, 제1서열과 제2서열이 80% 이상의 상동성, 90% 이상의 상동성, 또는 98% 이상의 상동성을 갖는 것을 의미한다.
이 명세서에서, 단백 또는 폴리펩타이드는 아미노산 중합체를 의미한다.
이 명세서에서, 면역원성은 바이러스 또는 단백이 체액성 또는 세포성 면역 반응을 유발할 수 있음을 의미한다.
이 명세서에서, 재조합 바이러스는 예를 들어 바이러스 게놈에 변화를 도입한 재조합 DNA 기술을 이용하여 시험관 내에서 조작된 것이다.
이 명세서에서, 불활화 백신은, 포르말린 처리 등으로 복제된 바이러스를 불활성화한 백신을 의미한다. 사익 불활성화 백신은 전체 바이러스 백신 또는 서브비리온 백신을 포함할 수 있으며, 단리된 HA 및 NA 표면 단백질을 함유하는 것을 포함한다.
이 명세서에서, "발현"이라 함은, 유전자, DNA 서열 내의 정보와 대응하는 유전자, 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 관련되는 세포 기능을 활성화시킴으로써, cRNA, vRNA 및 바이러스 mRNA를 포함하는 RNA나 단백질을 생산하는 것을 의미한다. DNA 서열은 단백질과 같은 발현 산물을 생성하기 위해 세포에서 발현된다.
이 명세서에서, 트랜스펙션 또는 형질도입이라 함은, 외부 핵산을 세포 속으로 도입하는 것을 의미한다. 도입되는 외부 핵산은 클로닝된 또는 외부 유전자 서열로, 개시, 종결, 프로모터, 신호, 분비 등의 서열이 포함될 수 있다.
이 명세서에서, 벡터, 클로닝 벡터, 발현 벡터는 DNA 또는 RNA 서열이 수용성 세포 내로 도입되어 세포를 형질전환시키고 서열의 발현(예를 들면, 전사 및 번역)을 촉진하는 운반체를 의미한다.
이 명세서에서, 프로모터 시퀀스는 세포 내의 RNA 중합효소에 결합할 수 있고 서열의 전사를 개시할 수 있는 DNA 조절 영역이다. cDNA의 상부에 위치한 프로모터 서열은 전사개시부위에 의해 이의 3' 말단에 결합되고 배경 이상의 검출가능한 수준에서 전사를 개시하는데 필요한 최소 수의 염기 또는 요소를 포함하도록 상부(5' 방향)로 연장된다.
인플루엔자 바이러스는 오소믹소바이러스에 속하며, 음성의 단일가닥 RNA 절편 8개를 게놈으로 갖는 바이러스로, 상기 8개의 RNA 절편으로부터 혈구응집 단백질 (hemagglutinin; HA), 뉴라미니다제 (neuraminidase, NA), 뉴클레오캡시드 단백질 (nucleoprotein; NP), 매트릭스 단백질 1 및 2 (matrix, M1, M2), 중합효소 A (polymerase A, PA), 중합효소 B1 (polymerase B1, PB1), 중합효소 B2 (polymerase B2, PB2), 및 비구조 단백질(nonstructural protein)이 만들어진다.
H9N2 바이러스는, 유행 가능성이 높은 전염병인 조류인플루엔자의 원인 바이러스 중 하나로, 인플루엔자 A 바이러스에 속한다.
발명자들은 AIVs의 효율적인 억제를 위해서는 적합한 백신주가 사용되어야 한다는 점을 인식했다. 이에, 발명자들은 야생형 이집트 H9N2 바이러스의 HA 단백 및/또는 NA 단백을 갖는 이집트 H9N2(EgH9N2) 백신의 제조를 시도하고 성공하여, 이 명세서를 통해 제시한다.
또한, 발명자들은 야생형 H9 단백의 아미노산 코딩 유전자 서열이, 공지의 플라스미드 벡터를 통한 대장균 내에서의 복제가 어렵다는 점을 확인하였다. 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위해, 몇 가지 가설을 세우고 검증하는 과정을 통해, H9 단백의 아미노산 코딩 유전자 서열 내에 샤인 달가노 시퀀스, 프로모터 시퀀스 등으로 인식되는 서열이 있다는 것에 원인이 있음을 확인하였다.
발명자들은 대장균과 같은 원핵생물 내에서 복제가 가능하되, 아미노산 서열이 바뀌지 않도록 H9 단백 코딩 유전자의 서열을 수정하고, 통상의 플라스미드 벡터와 수용성 세포로 대장균을 활용하는 방식으로, H9 단백의 발현, 재조합 바이러스의 제조 등이 가능하며, 백신으로 활용도가 우수하다는 점도 확인하여 명세서에 제시한다.
발명자들은 H9N2 바이러스의 H9 단백과 N2 단백의 유전형을 활용하여 계대 배양 시에 역가가 우수하고 포유류 세포에서의 증식성도 억제될 수 있는 재조합 바이러스 백신 등을 제시한다.
이하, 구현예를 보다 상세하게 설명한다.
대장균에서 전사 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법
상기 목적을 달성하기 위하여, 일 실시예에 따른 대장균에서 전사 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법은, 아미노산 코딩 유전자에서 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스를 확인하는 단계 (단계 A); 및 상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스의 유전자 서열을 적어도 1개 변경하여 수정된 유전자 서열을 얻는 단계 (단계 B)를 포함한다.
상기 아미노산 코딩 유전자는, 플라스미드 벡터에 삽입하여 대장균 내에서 복제되는 시스템에서 원래 삽입한 서열의 복제 유전자가 실질적으로 얻어지지 않는 아미노산 코딩 유전자이다. 이 때, 원래 삽입한 서열이 얻어지지 않는다는 것은, 복제된 유전자에서 일부 서열의 결손 발생, 복제의 중단 등 아미노산 서열의 기능적 동등성을 해할 정도로 복제된 유전자에 차이가 발생하거나 복제가 실패한 것을 의미한다.
발명자들은 H9 단백 코딩 유전자에서 위와 같은 문제가 발생한다는 점을 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 H9 단백 코딩 유전자의 증식 과정에서 확인했다. 상기 유전자는 GenBank 데이터베이스에서 코딩 영역 시퀀스 수득이 가능하다.
발명자들은, 상기 H9 단백 코딩 유전자를 통상의 방법으로 cDNA로 합성하고, 플라스미드 벡터 클로닝을 진행하는 방식으로 복제하고자 했다. 예시적으로, 호프만 벡터 pHW2000에 H9 단백 코딩 유전자 서열 앞, 뒤에 Bsmb1 제한효소 사이트를 가지도록 하여 제한 효소 처리 후 pHW2000 벡터에 ligation한 플라스미드를 수용성 세포(competent cell)인 DH5α(E.coli)에 형질전환(transformation)하여 배양하고, 클로닝된 플라스미드를 mini-prep으로 수득하고자 했다.
반복된 실험에도 불구하고, 상기 H9 단백 코딩 유전자는 정확한 서열이 합성/복제되지 않고, 일부 염기가 결손(deletion) 되는 문제가 발생했다. 결손되는 염기는 넌코딩 영역 및 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1337 NT A, 1349 NT G 및 1355 NT A;(코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 각각 1305 NT A, 1317 NT G 및 1323 NT A;) 중 적어도 하나 이상으로 확인되었다.
발명자들은 일부 염기가 결손된 서열을 활용해서 원래의 서열로 재수정 하고자 시도하였으나, 다른 부분의 염기가 다시 결손되는 문제가 확인되었다.
발명자들은, 상기 문제의 원인이 상기 아미노산 코딩 유전자가 수용성 세포인 대장균에 독성을 갖는 아미노산 서열을 가지고 있기 때문일 것이라고 가정했다.
일 실시예에서, 상기 단계 A는 아미노산 코딩 유전자에서 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 시퀀스의 유무를 확인하는 단계이다.
발명자들은, 아미노산 코딩 유전자의 결손이나 복제 중단이 발생하는 시퀀스 부근에서 프로모터 및/또는 샤인 달가노 시퀀스를 검색했고, 이를 수정하여 문제를 해결할 수 있다는 점을 실험적으로 확인했다.
아미노산 코딩 유전자 내에서 샤인 달가노 시퀀스 및/또는 프로모터 시퀀스의 검색은 프로모터 예측 프로그램을 통해 진행할 수 있다. 예시적으로, Berkeley Drosophila Genome Project의 Neural Network Promoter Prediction 프로그램을 적용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
샤인 달가노 시퀀스(Shine-Dalgano sequence)는, 시퀀스 AGGAGG, AGGAGGU, 또는 GAGG(purine-rich region)으로, 시작코돈(AUG)의 upstream에 위치한다.
타타박스(TATA box)는, 시퀀스 TATAAT로 원핵생물에서 전사의 시작과 관련된 주요 프로모터 사이트이다.
예시적으로, 발명자들은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 H9 단백 코딩 유전자에서 개시코돈 앞쪽에 위치하는 샤인 달가노 시퀀스와 타타박스에 해당하는 서열을 검색할 수 있었고, 샤인 달가노 시퀀스에 해당하는 GAGG를 수정 대상 시퀀스로 특정했다.
일 실시예에서, 상기 단계 B는 상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스의 유전자 서열을 적어도 1개 변경하여 수정된 유전자 서열을 얻는 단계이다.
목적하는 단백을 합성하기 위해, 유전자 서열의 수정은 합성되는 아미노산의 서열이 실질적으로 바뀌지 않는 범위 내에서 진행되는 것이 좋다. 이 때, 아미노산의 서열이 실질적으로 바뀌지 않는 범위라 함은, 아미노산 코딩 유전자로 합성되는 아미노산의 서열을 수정 전의 아미노산 코딩 유전자로 합성되는 아미노산의 서열과 비교했을 때, 실질적으로 서열이 동일하거나 실질적으로 아미노산의 기능적 동등성을 갖는 것을 의미한다.
A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 H9 단백 코딩 유전자의 경우, 코딩 영역 서열을 기준으로 1230 NT, 코딩영역과 넌코딩영역을 함께 갖는 서열에서 1262 NT이 G에서 A로 변경될 수 있다. 이 때, 샤인 달가노 시퀀스로 판단되었던 GAGG는 GAAG로 변경된다. 이 때, 변경 전의 G는 A로 변경되는 것이 좋다. 만약 G나 C로 변경되는 경우, H9 아미노산 서열이 기존에 코딩하던 서열과 다르게 변경될 수 있다.
발명자들은, 이와 같은 수정된 유전자 서열을 다시 복제하고, 그 서열을 확인했다. 예시적으로 변경된 유전자 서열(서열번호 2)을 호프만 벡터 pHW2000에 H9 단백 코딩 유전자 서열 앞, 뒤에 Bsmb1 제한효소 사이트를 가지도록 하여 제한 효소 처리 후 pHW2000 벡터에 ligation한 플라스미드를 수용성 세포(competent cell)인 DH5α(E.coli)에 형질전환(transformation)하여 배양하고, 클로닝된 플라스미드를 mini-prep으로 수득했다, 그리고, 이 미니프렙으로부터 수득한 유전자 서열을 삽입한 유전자 서열과 비교한 결과, 변이가 발생하지 않고 안정적으로 완전한 서열이 유지되어 복제된다는 점을 확인했다.
상기 대장균에서 전사 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법은, 상기 단계 A의 앞에, 복제대상인 아미노산 코딩 유전자가 대장균 내에서 전사에 실패하는 것을 확인하는 단계(단계 C)를 더 포함할 수 있다.
예시적으로, 단계 C는 대장균을 활용한 벡터 클로닝을 진행하고, 클로닝된 아미노산 코딩 유전자가 템플릿인 아미노산 코딩 유전자와 다른 것을 확인하는 단계이다. 구체적으로, 상기 클로닝된 아미노산 코딩 유전자가 템플릿인 아미노산 코딩 유전자와 다른 것이라는 의미는, 클로닝된 아미노산 코딩 유전자가 템플릿으로 적용한 아미노산 코딩 유전자와 비교하여, 일부 서열이 결손되거나, 복제가 중단되는 등 기능적으로 동일한 아미노산을 합성되거나 이를 기대할 정도로 복제되지 않는 경우를 의미한다.
유전자의 복제에 가장 흔하게 적용되는 벡터 클로닝 시스템은 수용성 세포로 대장균을 적용하는 플라스미드 벡터 시스템이다. 상기 방법을 활용하면, 수용성 세포로 대장균을 적용하는 플라스미드 벡터 시스템에서 복제에 실패하는 유전자 서열도 수정을 통해 효율적으로 복제가 가능하다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물
상기 목적을 달성하기 위하여, 다른 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자를 포함한다. 상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서로 연결된 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함한다. 상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 상기 넌코딩 영역과 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로 1262 NT가 A(adenine)인 것; 또는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로 1230 NT가 A(adenine)인 것;이다.
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 코딩영역 서열을 포함하되, 1230 NT가 A(adenine)인 것일 수 있다.
상기 조성물은, 위에서 설명한 것처럼, 대장균을 수용성 세포로 적용하는 벡터 클로닝 시스템에서 유전자의 결손이나 복제 중단이 실질적으로 발생하지 않게, 성공적인 복제가 가능하다.
상기 적혈구응집 단백질 코딩 유전자는 EgH9 바이러스 유전자(이집트 조류인플루엔자 바이러스의 HA 코딩 유전자 아형 중 H9를 갖는 바이러스 유전자)에서 유래한 것일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질 코딩 유전자는 EgH9 바이러스 유전자는 논코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고, 상기 코딩 영역과 유사 계통의 full sequence를 참고해 확보한 논코딩 영역을 활용해 전체 서열이 합성될 수 있다.
EgH9 바이러스는 예시적으로 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)(ME543)의 서열을 갖는 것일 수 있다. 수용체 결합 특이성을 갖는 HA는 비교적 최근 분리된 야생형 이집트 저병원성 조류인플루엔자에서 유래한 것을 적용하는 것이 백신의 활용도를 높이기에 좋다.
상기 적혈구응집 단백질 코딩 유전자는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)(ME543)의 HA 코딩영역과 A/chicken/Egypt/F10533D/2015(H9N2)의 논코딩 영역(3’-, 5’-ends non-coding region)이 연결된 것일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서열번호 1의 넌코딩 영역 및 코딩 영역 서열;로 표시되거나 이의 등가물일 수 있다.
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서열번호 2의 코딩 영역 서열;을 포함하거나 이의 등가물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은, 자연에서 분리된 서열과 다르게, 수용성 세포로 대장균을 적용하는 플라스미드 벡터 시스템에서 복제가 가능하는 장점을 갖는다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자; 및 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자;를 포함한다.
조류인플루엔자 바이러스는 동물에서 병원성을 나타내는 A형의 인플루엔자 바이러스를 의미하며, Orthomyxoviridae에 속하는 단일가닥 RNA 바이러스이다. 조류인플루엔자 바이러스의 RNA는 8조각의 RNA로 구성된다. 이 바이러스의 항원 변이 및 병원성은 주로 HA 단백과 NA 단백이 관련된다.
적혈구 응집(Hemagglutinin, HA) 단백은 바이러스 입자 외부에 노출된 막투과성 당단백(transmembrane glycoprotein)이다. HA 단백은, 항원 변이의 주요원인인 동시에 숙주세포에 인플루엔자 바이러스가 부착하는데 관여하며, HA 단백의 수용체 결합 특이성이 포유류 전염성과 연관된 유전적 표지자로 취급된다.
조류 인플루엔자 바이러스와 사람 인플루엔자 바이러스는 각각 α2,3SA (α2,3-linked sialic acid)와 α2,6SA (α2,6-linked sialic acid)에 각각 다른 친화도를 갖는다. 구체적으로, 인플루엔자 바이러스는 숙주 침입 시 숙주의 호흡기 세포 표면에 있는 sialic acid로 구성된 oligosaccharide를 인식하여 세포 표면에 부착하면서 감염을 일으킨다. 인플루엔자 바이러스의 HA특성에 따라 선택적으로 결합하는 oligosaccharide가 결정되는데 조류 인플루엔자 바이러스는 sialic acid-α-2,3-Gal 부위와 선택적으로 결합하는데 비해 사람 인플루엔자바이러스는 sialic acid-α-2,6-Gal 부위와 결합한다. 따라서, HA 단백의 RBS(receptor binding site)에서 발생한 변이는 수용체의 결합 특성과 숙주 특이성을 변화시킬 수 있다.
뉴라미니다제(Neuraminidase, NA)는, 바이러스 입자가 감염된 세포에서 방출되기 위해 필요한 시알리다제(sialidase) 활성을 갖는 다른 표면 단백이다.
NA 모노머는, NA 단백이 테트라머를 형성할 때 공동을 형성하는 둥근 머리부분의 도메인 내에 효소 부위(enzymatic site)를 형성하고, N2은 촉매 부위(catalytic site)와 인접한 두 번째 시알산 결합 부위(second sialic acid binding site, 2SBS)를 형성한다. 2SBS은 3개의 루프(370-loop, 400-loop, 및 430-loop)로 구성된다. 적혈구 흡착 활성(hemabsorption activity)을 갖는 조류인플루엔자 바이러스의 2SBS 시퀀스는 인간인플루엔자 바이러스와 차이가 있다.
상기 조성물은 HA 단백과 NA 단백으로, 각각 아형인 H9와 N2를 적용한다.
H9 단백은 저병원성 조류인플루엔자 바이러스에서 획득된 것으로, 이집트에서 분리된 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)에서 유래한 것일 수 있다.
HA 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 단백;일 수 있다.
HA 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 단백의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
HA 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 단백;일 수 있다.
HA 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 단백의 221번 아미노산이 S(세린), 226번 아미노산이 Q(글루타민)인 것일 수 있다 (아미노산 번호는 인플루엔자 바이러스의 H3 numbering 법에 의함, 이하 HA에서 동일함).
HA 단백은 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
HA 단백은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
서열번호 4의 아미노산 서열은 서열번호 2의 아미노산 서열로 합성된 적혈구 응집 단백을 포함하는 바이러스를 계대배양하는 과정에서 발생된 변이를 적용한 서열이다.
H9 단백의 221번 아미노산과 226번 아미노산은, HA 단백에서 수용체 결합 부위(receptor binding site)를 구성하는 220-루프에 위치하는 아미노산으로, 숙주 수용체 친화력(host receptor affinity)에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
서열번호 4의 아미노산 서열은 221번 아미노산이 S(세린), 226번 아미노산이 Q(글루타민)으로 변이된 것이다. 이러한 서열의 H9 단백은 포유류 보다는 조류 숙주에 친화력이 높고, 발육란에서 증식성이 향상된다. 또한, 서열번호 4의 아미노산 서열을 적용하면, 백신주의 포유류 증식성이 낮아질 것으로 생각된다.
N2 단백은 저병원성 조류인플루엔자 바이러스서 획득된 N2 단백일 수 있다.
N2 단백은 이집트에서 분리된 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)에서 유래한 N2 단백일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 아미노산 서열을 갖는 것;일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백;일 수 있다.
N2 단백은 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나가 수정된 것일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백의 아미노산 서열에서 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나가 수정된 아미노산 서열;을 가질 수 있다.
수정된 370 루프의 서열은 N2 단백 코딩 아미노산 서열의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)일 수 있다.
수정된 400 루프의 서열은 N2 단백 코딩 아미노산 서열의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)일 수 있다.
N2 단백의 아미노산 서열은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백의 아미노산 서열에서 3번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백에서 3번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백에서 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)일 수 있다.
N2 단백은 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 N2 단백의 아미노산 서열에서 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)일 수 있다.
N2 단백은 서열번호 5의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
N2 단백은 서열번호 6의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
N2 단백의 2SBS는 sialic acid 결합 부위에 인접하게 존재하며, NA activity에 영향을 준다. 또한, HA 단백 결합력과 NA 단백 효소활성 사이의 기능적 균형을 맞추는 역할을 한다.
발명자들은, 이집트 H9N2 야외분리주 서열에서, 2SBS 부분이 포유류 증식성을 가질 수 있는 상태라는 점이 확인되어, 이의 수정도 진행했다.
구체적으로, N2 단백의 아미노산 서열 중, 370 루프에 위치하는 아미노산 및/또는 400 루프에 위치하는 아미노산을 각각 수정했고, 구체적으로 370 루프의 수정과 400 루프의 수정을 함께 진행했다.
수정된 370 루프는 N2 단백 코딩 아미노산 서열의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)일 수 있다.
수정된 400 루프의 변이는 N2 단백 코딩 아미노산 서열의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 것일 수 있다.
상기 조성물은 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HA 코딩 유전자와 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 NA 코딩 유전자를 함께 포함할 수 있다. 이러한 경우 계대배양을 통한 바이러스 작출이 보다 용이해질 수 있다.
상기 조성물은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HA 코딩 유전자와 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 NA 코딩 유전자를 함께 포함할 수 있다. 이러한 경우 계대배양을 통한 바이러스 작출이 보다 용이하면서, 동시에 얻어진 재조합 바이러스의 포유류 세포에 대한 친화도를 낮출 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 나머지 6개의 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B2 (PB2) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. PB2 단백은 cap binding에 관여한다.
상기 PB2은 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 PB2 단백일 수 있다.
상기 PB2은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2일 수 있다.
상기 PB2은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PB2은 H9N2 계통 인플루엔자 바이러스의 PB2 단백일 수 있다.
상기 PB2은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2일 수 있다.
상기 PB2은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PB2을 적용한 재조합 바이러스의 경우, 포유류 세포주에서의 증식성을 실질적으로 제거할 수 있다.
상기 PB2은 서열번호 7 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PB2은 66번 아미노산이 이소루이신(I), 88번 아미노산이 리신(K), 109번 아미노산이 이소루이신(I), 133번 아미노산이 이소루이신(I), 157번 아미노산이 아르기닌(R), 286번 아미노산이 글리신(G), 315번 아미노산이 이소루이신(I), 373번 아미노산이 루이신(L), 451번 아미노산이 이소루이신(I), 575번 아미노산이 발린(V), 및 674번 아미노산이 알라닌(A)인 것일 수 있다(서열번호 7 참고).
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1 (PB1) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. PB1 단백은 elongation에 관여한다.
상기 PB1는 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 PB1 단백일 수 있다.
상기 PB1은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB1일 수 있다.
상기 PB1은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB1의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PB1은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB1일 수 있다.
상기 PB1은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB1의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PB1은 서열번호 9의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A (PA) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. PA 단백은 protease activity에 관여한다.
상기 PA는 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 PA 단백일 수 있다.
상기 PA는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PA일 수 있다.
상기 PA는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PA의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 PA는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PA일 수 있다.
상기 PA는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PA의 아미노선 서열을 가질 수 있다.
상기 PA는 서열번호 10의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질(NP) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. NP 단백은 transcriptase의 일부로 RNA binding에 관여한다.
상기 NP는 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 NP 단백일 수 있다.
상기 NP는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 NP일 수 있다.
상기 NP는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 NP의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 NP는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 NP일 수 있다.
상기 NP는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 NP의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 NP는 서열번호 11의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질(M) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. 상기 매트릭스 단백질 코딩 유전자는 매트릭스 단백질 1과 매트릭스 단백질 2를 코팅할 수 있다. 매트릭스 단백질은 virion의 주요 구성 요소, 또는 이온 채널과 같은 내부 막 단백질로 기능한다.
상기 M 단백은 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 M 단백일 수 있다.
상기 M 단백은 M1 단백과 M2 단백을 포함한다.
상기 M 단백은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 M1 단백과 M2 단백일 수 있다.
상기 M1 단백은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 M1 단백의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 상기 M2 단백은 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 M2 단백의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 M 단백은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 M1 단백과 M2 단백일 수 있다.
상기 M1 단백은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 M1 단백의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 상기 M2 단백은 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 M2 단백의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 M1 단백은 서열번호 12의 매트릭스 단백질1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 M2 단백은 서열번호 13의 매트릭스 단백질2 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 인플루엔자 바이러스의 비구조 단백질(NS) 코딩 유전자를 더 포함할 수 있다. NS 단백은 cellular RNA transport, splicing, translation 등에 관여한다.
상기 NS는 H1N1 계통 인플루엔자 바이러스의 NS 단백일 수 있다.
상기 NS는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 NS일 수 있다.
상기 NS는 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 NS의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 NS는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 NS일 수 있다.
상기 NS는 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 NS의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 NS는 서열번호 14의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
상기 조성물은 공지의 방법으로 각 단백들을 발현하는 expression plasmids를 제조하고, 이를 세포에 transfection하여 재조합 인플루엔자 바이러스를 제조할 수 있다. 발현 플라스미드의 제조는 공지의 호프만 박사의 pHW2000시스템이 적용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 발현 플라스미드는 대장균 등의 수용성 세포를 활용하여 복제해 얻을 수 있다.
재조합 발현 벡터
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 H9 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터이다.
상기 H9 단백은 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA)이다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함한다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 상기 넌코딩 영역 및 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물일 수 있다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물일 수 있다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 서열번호 1의 유전자일 수 있다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 서열번호 2의 유전자 서열을 포함할 수 있다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 서열번호 3의 H9 단백을 발현할 수 있다.
상기 H9 단백 코딩 유전자는 서열번호 4의 H9 단백을 발현할 수 있다.
발현 벡터는 통상의 플라스미드 벡터가 적용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
플라스미드 발현 벡터는 호프만 벡터 pHW2000에 H9 단백 코딩 유전자 서열 앞, 뒤에 Bsmb1 제한효소 사이트를 가지도록 하여 제한 효소 처리 후 pHW2000 벡터에 ligation한 플라스미드일 수 있다.
발현 벡터는 대장균에 삽입되어 복제가 가능하다.
발현 벡터는 293T cell 등에 삽입되어 발현되는 H9 단백의 아미노산 서열이 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA)와 동일하거나 기능적 등가물이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 N2 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터이다.
상기 N2 단백은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미다아제 단백질(NA)이다.
상기 벡터는 서열번호 5의 아미노산 또는 이의 등가물을 발현할 수 있다.
상기 벡터는 서열번호 6의 아미노산 또는 이의 등가물을 발현할 수 있다.
플라스미드 발현 벡터는 호프만 벡터 pHW2000에 H9 단백 코딩 유전자 서열 앞, 뒤에 Bsmb1 제한효소 사이트를 가지도록 하여 제한 효소 처리 후 pHW2000 벡터에 ligation한 플라스미드일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 포함하는 벡터이다.
상기 PB2에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 포함한다.
상기 PB2에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 PB1에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 PA에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 NP에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)을 코딩하는 매트릭스(M) 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 M 단백에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 재조합 발현 벡터는 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다.
상기 NS 단백에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
형질전환용 조성물 및 세포
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 형질전환용 조성물은 위에서 설명한 재조합 발현 벡터를 포함한다.
상기 조성물은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)을 코딩하는 매트릭스(M) 단백 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 벡터;를 포함할 수 있다. 상기 각 단백, 아미노산 서열, 코딩 유전자 등에 대한 구체적인 설명은 위에서 한 설명과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
형질전환용 조성물은, 수용성 세포에 삽입되어 복제 및 단백질이 발현되어, 재조합 바이러스를 얻을 수 있다.
복제를 위한 수용성 세포로 대장균 등이 적용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
발현을 위한 수용성 세포는 293T cell 등이 적용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 세포는 위에서 말한 형질전환용 조성물으로 형질전환된 것이다.
상기 세포는 293T cell, MDCK, Vero, DF1, PK15, ST1 등이 적용될 수 있으나, 발현 벡터의 삽입과 발현이 가능한 것이라면 제한 없이 적용 가능하다.
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 및 백신 조성물
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 실시예에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스는, 인플루엔자 바이러스로 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백(HA) 또는 이의 기능적 등가물; 및 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 또는 이의 기능적 등가물을 포함한다.
상기 재조합 바이러스는, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백(HA) 또는 이의 기능적 등가물; 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 또는 이의 기능적 등가물; 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 또는 이의 기능적 등가물; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 또는 이의 기능적 등가물; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 또는 이의 기능적 등가물; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 또는 이의 기능적 등가물; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2) 또는 이의 기능적 등가물; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 또는 이의 기능적 등가물;을 포함할 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA); A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함할 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 i) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것 또는 ii) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것*; A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함할 수 있다. (*서열번호 4의 맨 앞 M에서 카운트하면 각각 229번과 234번에 해당함.)
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 221번째 아미노산이 세린(S)이고 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것; A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것; A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함하고, 상기 변이는, 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA); A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2; A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함할 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 221번째 아미노산이 세린(S)이고 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것; A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2; A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함할 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)가 갖는 아미노산 서열에서 221번째 아미노산이 세린(S)이고 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것; A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것; A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2; A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP); A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2); 그리고 A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);을 포함하고, 상기 변이는, 상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는 상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;일 수 있다.
H9이 i) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것 또는 ii) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것인 경우에는 배양란을 활용한 계대배양 시 역가가 보다 높아질 수 있다.
N2가 위에서 설명한 변이를 갖는 경우 포유류 세포에서의 증식성이 보다 억제될 수 있다.
H9의 상기 아미노산 변경과 N2의 변이가 함께 적용된 재조합 바이러스의 경우, 배양란을 활용한 계대배양시 역가가 우수하며 포유류 세포에서의 증식성을 억제할 수 있다.
PB2로 A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2을 적용하면, A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2을 적용하는 경우와 비교하여 포유류 세포에서의 증식성을 보다 억제할 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC18921P 인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K161ME일 수 있다.
상기 재조합 바이러스는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2021년 10월 12일에 기탁 신청한 기탁번호 KCTC14727BP인 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 K162ME일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 구현예에 따른 조류 인플루엔자 바이러스 백신 조성물은 위에서 설명한 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스를 유효성분으로 포함한다.
상기 백신 조성물은 면역원성이 우수하여 유행가능성이 높은 저병원성 조류 인플루엔자의 감염을 억제하기에 유용하며, 포유류 세포에서 증식성이 매우 낮아 사독백신 또는 생독백신으로 활용도가 높다.
상기 백신 조성물은 닭, 오리 등의 조류만이 아니라 조류 인플루엔자의 교차 감염 가능성이 있는 다른 포유류 등에도 적용될 수 있다.
상기 백신 조성물은 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 담체는 희석제, 어쥬반트, 부형제, 및/또는 비히클일 수 있다. 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성물 기반의 것으로, 멸균 액체(예를 들어, 물, 오일, 이들의 혼합물)일 수 있다. 상기 오일은 예시적으로 땅콩유, 대두유, 미네랄류, 참깨유 등이 적용될 수 있다. 물 또는 식염수는 액상 덱스트로스, 글리세롤 등을 더 포함할 수 있으며, 주사용액용으로 적용될 수 있다. 상기 어쥬반트(Adjuvant)는 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 화합물 또는 혼합물을 의미한다.
상기 백신 조성물은 주사제의 형태로 조류, 포유류를 포함하는 동물에 약학적 유효량이 투여될 수 있다. 상기 조류는 닭, 오리, 야생조류 등을 포함할 수 있다.
인플루엔자 A 바이러스 전염은 저병원성이더라도 살처분 등의 조치가 필요로 하고, 양계란 생산량 등이 급감하는 등의 문제가 발생시킨다. 상기 백신 조성물은 H9N2 계통의 인플루엔자 A 바이러스 전염에 대한 예방 효과가 우수하고 위와 같은 문제점의 발생을 감소시킬 수 있다.
재조합 바이러스의 제조방법 및 조류 인플루엔자 바이러스 진단용 조성물
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 실시예에 따른 재조합 바이러스 제조방법은, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 생성 유효량의 위에서 설명한 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하여 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스를 제조한다. 상기 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물에 대한 구체적인 설명은 위에서 한 설명과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 제조방법은, 제조된 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스를 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 또 다른 실시예에 따른 조류 인플루엔자 바이러스 진단용 조성물은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스에 대한 항혈청을 유효성분으로 포함한다.
상기 항혈청은, 조류 또는 포유류에서 얻어지는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 실험 방법
1) 바이러스, 플라스미드, 세포주 등의 준비
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)(이하 PR8이라 약칭함)에 기반한 호프만의 양방향 pHW2000 플라스미드 및 역유전학 시스템이 재조합 바이러스 생성을 위해 사용되었다. 야생형 H9N2 바이러스와의 유전자 상동성을 높이기 위해, H9N2 LPAIV A/chicken/Korea/01310/01 (H9N2)(이하 01310으로 약칭함)의 내부 유전자 6개도 야생형 H9N2 바이러스 유전자와 함께 이용했다.
293T 세포, MDCK(Madin-Darby Cannerdy) 세포, 그리고 A549 세포는 생물자원센터 KCTC(대전)에서 구입하여 10 중량%의 소태아혈청 (Life Technologies Co., Carlsbad, CA, USA)을 주입한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에 보관하였다. 이 세포들은 형질 전환 및 재조합 바이러스의 성장에 활용되었다. 10일령의 SPF 유정란 (specific pathogen free ECEs, VALO BioMedia GmbH, Osterholz-Scharmbeck, Lower Saxony, Germany)을 재조합 바이러스의 발육계란으로 활용했다.
2) 이집트 H9N2 바이러스의 HA 및 NA 유전자 절편의 합성과 클로닝
이집트 H9N2 재조합 바이러스의 HA 및 NA 게놈은 (A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)(ME543))(이하, EgH9 또는 EgH9N2로 약칭함)의 코딩 영역 서열과 GISAID database (Cosmo Genetech, Seoul, Korea)을 통해 수집된 이집트 야생형 H9N2 분리형(A/chicken/Egypt/F10533D/2015(H9N2))의 common 5'- 및 3'-end non-coding region 서열로 합성되었다.
H9 non-coding 포함 nucleotide (서열번호 1)
AGCAAAAGCAGGGGAAATTCTTAACTAGCAAAATGGAAATAATACCACTGATGACTATGCTGTTACTAGTGACAACAAACAATGCAGACAAAATATGTGTTGGCCATCAATCAACAAATTCTACAGAAACTGTGGACACATTAACGGAAACTAATGTTCCTGTGACACATGCCAAAGAATTACTCCACACAGAGCACAATGGAAAGCTATGTGCAACTAATCTGGGAAATCCCCTCATCCTAGACACATGCACTATCGAAGGACTTATCTATGGTAACCCTTCTTGTGACATGTTGTTGGGGGGAAGGGAATGGTCCTATATCGTTGAAAGACCATCAGCAGTGAATGGAACATGTTACCCTGGGAATGTGGAAAACTTAGAGGAACTCAGAATACTTTTTAGTTCCTCTAGTTCATATCAAAGAATTCAAATGTTCCCAGACACAATCTGGAATGTGACTTACAGTGGAACAAGCAAATCATGTTCGGATTCATTCTACAGGAATATGAGATGGTTAACTCAAAAGAACGGGAATTATCCTGTTCAAGACGCCCAATACACAAATACTCGGGGAAAGGACATTCTTTTCGTTTGGGGCATACACCATCCACCCACTGATACTGCGCAGACGAATTTGTACACAAGAACCGACACAACAACAAGCATAACAACAGAAAATTTGGATAGGACCTTCAAACCATTGATAGGGCCAAGGCCCCTTGTCAATGGTCTGATTGGGAGAATTAATTATTATTGGTCTGTACTAAAACCGGGCCAGACATTGCGAGTAAGATCCAATGGGAATCTAATTGCTCCATGGTTCGGACACGTACTCTCAGGAGAGAGCCATGGGAGAATTCTGAAAACTGATTTAAACAGTGGCAATTGTGTAGTGCAATGTCAGACTGAAAAAGGTGGCCTAAACAGTACATTACCTTTCCACAATATCAGTAAATATGCATTTGGGGATTGTCCCAAATATATTGGAGTCAAAAGTCTCAAACTGGCAATCGGTCTGAGAAATGTGCCTGCCAGGTCAAGTAGAGGGCTATTTGGAGCCATAGCTGGATTCATAGAGGGAGGTTGGCCAGGGCTAGTTGCCGGTTGGTATGGTTTCCAACATTCAAACGATCAAGGGGTTGGCATGGCTGCAGATAGGGATTCCACTCAAAAGGCAGTTGACAAAATAACATCCAAGGTGAACAATATAGTCGACAAGATGAACAAGCAATATGAAATAATTGATCATGAATTCAGTGAAGTTGAAACTAGACTCAATATGATCAATAACAAAATTGACGACCAAATACAAGATATATGGGCATATAATGCAGAATTACTAGTACTGCTTGAAAACCAGAAAACACTCGATGAGCATGACGCAAACGTAAACAACCTATACAACAAAGTGAAAAGGGCCTTAGGCTCCAATGCAATGGAAGATGGGAAAGGCTGCTTCGAGTTATACCACAAATGTGATGATCAATGCATGGAAACTATTCGGAACGGGACCTATAACAGGAGAAAGTACATGGAGGAATCAAGACTAGGAAGGCAGAAAATAGAGGGAGTTAAACTGGAATCTGAGGGGACTTACAAAATACTTACCATTTATTCGACTGTCGCCTCATCTCTTGTGCTTGCAATGGGGTTTGCTGCCTTCTTATTCTGGGCCATGTCAAATGGATCATGCAGGTGCAACATCTGTATATAATTAGCAAAACACCCTTGTTTCTACT
H9 coding region 서열 (서열번호 2)
ATGGAAATAATACCACTGATGACTATGCTGTTACTAGTGACAACAAACAATGCAGACAAAATATGTGTTGGCCATCAATCAACAAATTCTACAGAAACTGTGGACACATTAACGGAAACTAATGTTCCTGTGACACATGCCAAAGAATTACTCCACACAGAGCACAATGGAAAGCTATGTGCAACTAATCTGGGAAATCCCCTCATCCTAGACACATGCACTATCGAAGGACTTATCTATGGTAACCCTTCTTGTGACATGTTGTTGGGGGGAAGGGAATGGTCCTATATCGTTGAAAGACCATCAGCAGTGAATGGAACATGTTACCCTGGGAATGTGGAAAACTTAGAGGAACTCAGAATACTTTTTAGTTCCTCTAGTTCATATCAAAGAATTCAAATGTTCCCAGACACAATCTGGAATGTGACTTACAGTGGAACAAGCAAATCATGTTCGGATTCATTCTACAGGAATATGAGATGGTTAACTCAAAAGAACGGGAATTATCCTGTTCAAGACGCCCAATACACAAATACTCGGGGAAAGGACATTCTTTTCGTTTGGGGCATACACCATCCACCCACTGATACTGCGCAGACGAATTTGTACACAAGAACCGACACAACAACAAGCATAACAACAGAAAATTTGGATAGGACCTTCAAACCATTGATAGGGCCAAGGCCCCTTGTCAATGGTCTGATTGGGAGAATTAATTATTATTGGTCTGTACTAAAACCGGGCCAGACATTGCGAGTAAGATCCAATGGGAATCTAATTGCTCCATGGTTCGGACACGTACTCTCAGGAGAGAGCCATGGGAGAATTCTGAAAACTGATTTAAACAGTGGCAATTGTGTAGTGCAATGTCAGACTGAAAAAGGTGGCCTAAACAGTACATTACCTTTCCACAATATCAGTAAATATGCATTTGGGGATTGTCCCAAATATATTGGAGTCAAAAGTCTCAAACTGGCAATCGGTCTGAGAAATGTGCCTGCCAGGTCAAGTAGAGGGCTATTTGGAGCCATAGCTGGATTCATAGAGGGAGGTTGGCCAGGGCTAGTTGCCGGTTGGTATGGTTTCCAACATTCAAACGATCAAGGGGTTGGCATGGCTGCAGATAGGGATTCCACTCAAAAGGCAGTTGACAAAATAACATCCAAGGTGAACAATATAGTCGACAAGATGAACAAGCAATATGAAATAATTGATCATGAATTCAGTGAAGTTGAAACTAGACTCAATATGATCAATAACAAAATTGACGACCAAATACAAGATATATGGGCATATAATGCAGAATTACTAGTACTGCTTGAAAACCAGAAAACACTCGATGAGCATGACGCAAACGTAAACAACCTATACAACAAAGTGAAAAGGGCCTTAGGCTCCAATGCAATGGAAGATGGGAAAGGCTGCTTCGAGTTATACCACAAATGTGATGATCAATGCATGGAAACTATTCGGAACGGGACCTATAACAGGAGAAAGTACATGGAGGAATCAAGACTAGGAAGGCAGAAAATAGAGGGAGTTAAACTGGAATCTGAGGGGACTTACAAAATACTTACCATTTATTCGACTGTCGCCTCATCTCTTGTGCTTGCAATGGGGTTTGCTGCCTTCTTATTCTGGGCCATGTCAAATGGATCATGCAGGTGCAACATCTGTATATAA
H9 유전자 서열은 1331 내지 1365 사이에 결손(single nucleotide deletion)이 발생하고 시퀀스 전체 길이가 합성되지 않아, 문제가 있는 영역은 수정하여 진행했다.
Muta-Direct™ 사이트 유도 돌연변이 유발 키트(iNtRON Biotechnology, 대한민국)를 통해 역유전 벡터로 복제되었다. mutagenesis primers set, EgH9-LRR-F 및 EgH9-LRR-R의 서열 등 HA 유전자 서열과 NA 유전자 서열의 돌연변이 유도와 클로닝에 사용된 프라이머의 서열들은 아래 표 1에 나타냈다.
이집트 H9 (EgH9) 서열에 배치된 다른 가능한 전사 프로모터를 찾기 위해 BDGP(Berkeley Drosophila Genome Project)를 활용해 샤인 달가노 시퀀스, 프로모터 시퀀스 등을 확인했다. 1260-1264의 샤인 달가노 시퀀스는 EgH9-SD-F 및 EgH9-SD-R 프라이머 세트가 적용되어 GAAG로 변환되었다. 수정된 H9 게놈은 pHW2000 역유전 벡터로 성공적으로 복제되었다.
다른 HA 돌연변이(P221S 및 Q226L)와 2SBS(370-루프 및 400-루프)의 NA 돌연변이도 동일한 키트 및 돌연변이 생성 프라이머 세트(표 1 참조)에 의해 도입되었다.
프라이머 명 | 서열 (5'- 3') | 서열번호 |
EgH9-LRR-F | TTTTCTGGTTTTCAAGCAGTACTAGTAATTCTGCA | 15 |
EgH9-LRR_R | TTTTCTGGTTTTCAAGCAGTACTAGTAATTCTGCA | 16 |
EgH9-SD-F | CATGAATTCAGTGAAGTTCAAACTAGACTC | 17 |
EgH9-SD-R | GAGTCTAGTTTGAACTTCACTGAATTCATG | 18 |
EgH9-P221S-F | TTGATAGGGCCAAGGTCCCTTGTCAATGGTCT | 19 |
EgH9-P221S-R | AGACCATTGACAAGGGACCTTGGCCCTATCAA | 20 |
EgH9-L226Q-F | CCTTGTCAATGGTCAGATTGGGAGAATTAA | 21 |
EgH9-L226Q-R | TTAATTCTCCCAATCTGACCATTGACAAGG | 22 |
EgN2_370L_F | TTGGATGGGAAGAACAATCAGCAAGGATTCACGCTCAGGT | 23 |
EgN2_370L_R | CAATGACCTTGAAAGTCTCATAACCTGAGCGTGAATCCTTGCTGAT | 24 |
EgN2_400L_F | GGCAAGTCATAGTTGACAATAACAACTGGTCT | 25 |
EgN2_400L_R | GAGAATATACCAGAATACCCAGACCAGTTGTTATTGTC | 26 |
H9 아미노산 서열 (서열번호 3)
MEIIPLMTMLLLVTTNNADKICVGHQSTNSTETVDTLTETNVPVTHAKELLHTEHNGKLCATNLGNPLILDTCTIEGLIYGNPSCDMLLGGREWSYIVERPSAVNGTCYPGNVENLEELRILFSSSSSYQRIQMFPDTIWNVTYSGTSKSCSDSFYRNMRWLTQKNGNYPVQDAQYTNTRGKDILFVWGIHHPPTDTAQTNLYTRTDTTTSITTENLDRTFKPLIGPRPLVNGLIGRINYYWSVLKPGQTLRVRSNGNLIAPWFGHVLSGESHGRILKTDLNSGNCVVQCQTEKGGLNSTLPFHNISKYAFGDCPKYIGVKSLKLAIGLRNVPARSSRGLFGAIAGFIEGGWPGLVAGWYGFQHSNDQGVGMAADRDSTQKAVDKITSKVNNIVDKMNKQYEIIDHEFSEVETRLNMINNKIDDQIQDIWAYNAELLVLLENQKTLDEHDANVNNLYNKVKRALGSNAMEDGKGCFELYHKCDDQCMETIRNGTYNRRKYMEESRLGRQKIEGVKLESEGTYKILTIYSTVASSLVLAMGFAAFLFWAMSNGSCRCNICI*
H9-L226Q, P221S 변경 서열 (서열번호 4)
MEIIPLMTMLLLVTTNNADKICVGHQSTNSTETVDTLTETNVPVTHAKELLHTEHNGKLCATNLGNPLILDTCTIEGLIYGNPSCDMLLGGREWSYIVERPSAVNGTCYPGNVENLEELRILFSSSSSYQRIQMFPDTIWNVTYSGTSKSCSDSFYRNMRWLTQKNGNYPVQDAQYTNTRGKDILFVWGIHHPPTDTAQTNLYTRTDTTTSITTENLDRTFKPLIGPRSLVNGQIGRINYYWSVLKPGQTLRVRSNGNLIAPWFGHVLSGESHGRILKTDLNSGNCVVQCQTEKGGLNSTLPFHNISKYAFGDCPKYIGVKSLKLAIGLRNVPARSSRGLFGAIAGFIEGGWPGLVAGWYGFQHSNDQGVGMAADRDSTQKAVDKITSKVNNIVDKMNKQYEIIDHEFSEVETRLNMINNKIDDQIQDIWAYNAELLVLLENQKTLDEHDANVNNLYNKVKRALGSNAMEDGKGCFELYHKCDDQCMETIRNGTYNRRKYMEESRLGRQKIEGVKLESEGTYKILTIYSTVASSLVLAMGFAAFLFWAMSNGSCRCNICI*
N2 아미노산 서열 (서열번호 5)
MNPNQRIIALGSASLTVATICLLIQIAILATTMTLHFKQNEYTNTSTNQVVPCESITIERNITEIVHLNGTIIEKENCPRASEYKNWSKPQCQITGFVPFSKDNSIRLSAGGDIWVTREPYVSCGLNKCYQFALGQGTTLNNKHSNGTTHDRSPYRTLLMSELGVPFHLGTKQVCIAWSSSSCHDGKAWLHVCVTGDDRNATASIIYDGMLTDSIGSWSKNILRTQESECVCINGTCAVVMTDGSASGRADTRILFIREGEIVHISPLSGSAQHVEECSCYPRYPEIRCVCRDNWKGSNRPVLYINVEDYGIDSSYVCSGLVGDTPRSDDSSSSSNCRDPNNERGSPGVKGWAFDSGNDVWMGRTIKKDSRAGYETFKVIGGWNAANSKSQINRQVIVDSDGWSGYSGIFSVEGKTCINRCFYVELIRGRPQETRVWWTSNSIIVFCGTSGTYGTGSWPDGADINFMPI*
N2-370-loop, 400-loop 변경 서열 (서열번호 6)
MNPNQRIIALGSASLTVATICLLIQIAILATTMTLHFKQNEYTNTSTNQVVPCESITIERNITEIVHLNGTIIEKENCPRASEYKNWSKPQCQITGFVPFSKDNSIRLSAGGDIWVTREPYVSCGLNKCYQFALGQGTTLNNKHSNGTTHDRSPYRTLLMSELGVPFHLGTKQVCIAWSSSSCHDGKAWLHVCVTGDDRNATASIIYDGMLTDSIGSWSKNILRTQESECVCINGTCAVVMTDGSASGRADTRILFIREGEIVHISPLSGSAQHVEECSCYPRYPEIRCVCRDNWKGSNRPVLYINVEDYGIDSSYVCSGLVGDTPRSDDSSSSSNCRDPNNERGSPGVKGWAFDSGNDVWMGRTISKDSRSGYETFKVIGGWNAANSKSQINRQVIVDNNNWSGYSGIFSVEGKTCINRCFYVELIRGRPQETRVWWTSNSIIVFCGTSGTYGTGSWPDGADINFMPI*
3) 국내 야생형 H9N2 AIV의 내부유전자를 가진 이집트 H9N2 재조합 바이러스의 제조
PR8 또는 01310에서 유래한 6개의 내부 단백질 코딩 유전자(PB1, PB2, PA, NP, M, NS)를 가진 이집트 H9N2 재조합 바이러스가 제조되었다.
310E20(01310) PB2 아미노산 서열 (서열번호 7)
MERIKELRDLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPALRMKWMMAMKYPITADKRIMEIIPERNEQGQTLWSKTNDAGSDKVMVSPLAVTWWNRNGPTTSTIHYPKVYKTYFEKVERLKHGTFGPIHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAREAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELQDCKIAPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRATVSADPLASLLEMCHGTQIGGIRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAIGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKKEEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGRRATALLRKATRRLIQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGIEPIDNVMGMIGILPDMTPSTEMSLRGVRVSKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRVRDQRGNILLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWETVKIQWSQDPTMLYNKVEFEPFQSLVPKAARGQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTVQIIKLLPFAAAPPEQSRMQFSSLTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKATKRLTVLGKDAGALTEDPDEGTAGVESAVLRGFLILGKEDKRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN*
PR8 PB2 아미노산 서열 (서열번호 8)
MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPALRMKWMMAMKYPITADKRITEMIPERNEQGQTLWSKMNDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPITNTVHYPKIYKTYFERVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELQDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGIRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKREEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGRRATAILRKATRRLIQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGVEPIDNVMGMIGILPDMTPSIEMSMRGVRISKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRIRDQRGNVLLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWETVKIQWSQNPTMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRGQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTAQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSFTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKATKRLTVLGKDAGTLTEDPDEGTAGVESAVLRGFLILGKEDKRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN*
PR8 PB1 아미노산 서열 (서열번호 9)
MDVNPTLLFLKVPAQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKGRWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCIETMEVVQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVMESMNKEEMGITTHFQRKRRVRDNMTKKMITQRTMGKKKQRLNKRSYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVYFVETLARSICEKLEQSGLPVGGNEKKAKLANVVRKMMTNSQDTELSFTITGDNTKWNENQNPRMFLAMITYMTRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFESKSMKLRTQIPAEMLASIDLKYFNDSTRKKIEKIRPLLIEGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKRYTKTTYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVDRFYRTCKLLGINMSKKKSYINRTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGINESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHIGDTQIQTRRSFEIKKLWEQTRSKAGLLVSDGGPNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDEDYQGRLCNPLNPFVSHKEIESMNNAVMMPAHGPAKNMEYDAVATTHSWIPKRNRSILNTSQRGVLEDEQMYQRCCNLFEKFFPSSSYRRPVGISSMVEAMVSRARIDARIDFESGRIKKEEFTEIMKICSTIEELRRQK*
PR8 PA 아미노산 서열 (서열번호 10)
MEDFVRQCFNPMIVELAEKTMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIIVELGDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSEKTHIHIFSFTGEEMATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMASRGLWDSFRQSERGEETIEERFEITGTMRKLADQSLPPNFSSLENFRAYVDGFEPNGYIEGKLSQMSKEVNARIEPFLKTTPRPLRLPNGPPCSQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCMRTFFGWKEPNVVKPHEKGINPNYLLSWKQVLAELQDIENEEKIPKTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDDCKDVGDLKQYDSDEPELRSLASWIQNEFNKACELTDSSWIELDEIGEDVAPIEHIASMRRNYFTSEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLIRSAIGQVSRPMFLYVRTNGTSKIKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSVKEKDMTKEFFENKSETWPIGESPKGVEESSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLIVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALS*
PR8 NP 아미노산 서열 (서열번호 11)
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVNGKWMRELILYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELVRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRIAYERMCNILKGKFQTAAQKAMMDQVRESRNPGNAEFEDLTFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGPAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRVLSFIKGTKVLPRGKLSTRGVQIASNENMETMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPFDRTTIMAAFNGNTEGRTSDMRTEIIRMMESARPEDVSFQGRGVFELSDEKAASPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN*
PR8 M1 아미노산 서열 (서열번호 12)
MSLLTEVETYVLSIIPSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEVLMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQTALNGNGDPNNMDKAVKLYRKLKREITFHGAKEISLSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAFGLVCATCEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMEVASQARQMVQAMRTIGTHPSSSAGLKNDLLENLQAYQKRMGVQMQRFK*
PR8 M2 아미노산 서열 (서열번호 13)
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNGSSDPLAIAANIIGILHLILWILDRLFFKCIYRRFKYGLKGGPSTEGVPKSMREEYRKEQQSAVDADDGHFVSIELE*
PR8 NS 아미노산 서열 (서열번호 14)
MDPNTVSSFQVDCFLWHVRKRVADQELGDAPFLDRLRRDQKSLRGRGSTLGLDIKTATRAGKQIVERILKEESDEALKMTMASVPASRYLTDMTLEEMSRDWSMLIPKQKVAGPLCIRMDQAIMDKNIILKANFSVIFDRLETLILLRAFTEEGAIVGEISPLPSLPGHTAEDVKNAVGVLIGGLEWNDNTVRVSETLQRFAWRSSNENGRPPLTPKQKREMAGTIRSEV*
중합효소 유전자(PB2·PB1)의 5'말단 내 4번째 염기서열인 시스테인을 우라실(Uracil)로 변이시켜 역유전학 시스템의 재조합 바이러스 회수 효율을 높였고, 01310 플라스미드(01310-U4)의 PB2·PB1 게놈도 동일한 4번째 염기서열의 변이를 적용했다(표 2 참고).
각각의 염기 서열들은 호프만의 양방향 pHW2000 벡터로 복제되었고, 재조합 이집트 H9N2 바이러스로 표현되었다.
하루 전에 293T 세포주를 웰에 주입해둔 6구 플레이트에 게놈 플라스미드 각각을 주입하고, Plus-reagents와 Lipofectamine 2000 (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)을 제조사의 매뉴얼에 따라 적용하여 형질주입을 진행했다. CO2 배양기에서 37°C를 유지하면서 하루 동안 배양한 후, Opti-MEM (Life Technologies) 1ml, TPCK-처리된 트립신 (L-1-tosylamido-2-phenylethyl chloromethyl ketone-treated trypsin, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 이 형질주입된 세포에 넣어주었다. 그 후, 다시 24 시간 동안 배양하였다. 10일령의 SPF ECEs(Valo biomedia GmbH)에 200 μl의 세포 상등액을 접종하고 3일간 배양했다. 1%(v/v) 닭고기 적혈구(RBC)를 사용하는 혈구응집분석(hemagglutation assay)을 통해 생성된 재조합 바이러스를 확인한 후, 전체 유전 서열을 PCR로 확인했다.
ECEs 접종에서 재조합 바이러스가 검출되지 않았던 샘플은, 요막강액을 10일 된 SPF ECEs에 다시 주입되어 재배양하고, 3차 재배양에서도 복제되지 않은 바이러스는 미탐지(nd)로 표시했다(표 3 참고).
재조합 바이러스 |
HA | NA | PB2 | PB1 | PA | NP | M | NS |
rEgH9N2(P) | H9b | N2b | PR8 | PR8 | PR8 | PR8 | PR8 | PR8 |
rEgH9N2(310) | H9 | N2 | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 |
rEgH9N2(310)-PB2U4 | H9 | N2 | 01310-U4c | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 |
rEgH9N2(310)-PB1U4 | H9 | N2 | 01310 | 01310-U4c | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 |
rEgH9N2(310)-PB21U4 | H9 | N2 | 01310-U4 | 01310-U4 | 01310 | 01310 | 01310 | 01310 |
b H9 and N2 genome sequences had identical coding region with A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2). c 4th nucleotide in 5'-end non-coding region was mutated from C (C4) to U(U4). |
재조합 바이러스 | HA titer | EID50/ml | |||
CE2 | CE3 | CE4 | CE3 | CE4a | |
rEgH9N2(P) | 512 | 512 | 512 | 9.42 ± 0.38 | 9.42 ± 0.29 |
rEgH9N2(310) | 64 | 64* | 256* | 7.58 ± 0.14 | 8.53 ± 0.40 |
rEgH9N2(310)-PB2U4 | 64 | 64* | 128* | 8.55 ± 0.33 | 9.63 ± 0.12 |
rEgH9N2(310)-PB1U4 | 64 | 128* | 512* | 8.90 ± 0.17 | 8.90 ± 0.20 |
rEgH9N2(310)-PB21U4 | 64 | 256* | 512*† | 8.60 ± 0.26 | 9.03 ± 0.31 |
a EID50/ml of harvested virus (CE4) after 100 EID50 of third passage virus (CE3 virus) inoculation into 10 day-old SPF ECEs. Average ± standard deviation of three independent replicates. * Major amino acid at position 226(H3 numbering) was mutated from leucine to glutamine (L226Q). † Major amino acid at position 221(H3 numbering) was mutated from proline to serine (P221S). |
4) ECEs을 활용한 바이러스 적정화 및 재조합 효율성의 비교
ECEs에서 회수된 재조합 바이러스는 혈구 응집 분석에 의해 적정되었으며, 비활성 백신주로 사용될 수 있도록 10일령 SPF ECEs에 재삽입 되어 배양되었다. 전체 유전자 서열이 확인된 바이러스들은 사용되기 전까지 영하 80 °C에서 보관되었다.
요막강액에 포함된 바이러스 역가(viral titer)를 측정했다. 각각의 바이러스는 10^-1에서 10^-9까지 연속적으로 희석되고, 5개의 10일령 SPF ECEs에 접종되었다. 37 °C에서 3일간 배양한 후, 바이러스의 존재 여부를 혈구응집분석을 통해 확인하였고, 스피어맨-카버 방법을 통해 각 바이러스의 EID50을 계산했다. ECEs의 복제 효율 비교를 위해, 각 바이러스를 100 EID50/0.1ml로 희석하고 10일령 SPF ECEs 5개에 감염시켰다. 72시간 배양한 후 회수된 요막강액에서 복제 바이러스의 EID50을 적정하고 복제 효율을 비교하였다.
5) 포유류 세포주에서 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 성장동력학
재조합 이집트 H9N2 바이러스의 비활성화 백신주로써의 안정성을 MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) 세포, A549 세포와 같은 포유류 숙주 유래 세포주에 감염을 유도해 간접적으로 평가했다.
TPCK-트립신 1μg/ml이 가해진 감염 배양액으로 희석된 5 x 105 EID50/0.5ml의 바이러스를 준비했다. 12-웰 플레이트에 1시간 전에 시딩된 A549 세포에 상기 희석된 바이러스들은 접종했다. 감염된 세포는 인산염 완충 식염수로 2회 세척하고 3일동안 배양액을 1ml씩 추가하며 배양했다. 세포상등액은 24시간(0, 24, 48, 72시간)마다 얻었다. 각 시점에서의 바이러스 역가(viral titer)를 96웰 플레이트에 준비된 MDCK cell에 10배 희석 접종하여 TCID50(50% tissue culture infective dose) 방법으로 측정하였다(Spearman-Karber method 적용).
6) 고상 수용체 결합 평가
P221S와 L226Q 변종 재조합 바이러스의 α2,3SA, α2,6SA에 대한 수용체 결합 친화성을 평가하기 위해 고체상 분석을 진행했다.
구체적으로, 96웰 효소 연계 면역흡수제 검사 판(96-well enzyme-linked immunosorbent assay plates, SPL, 경기, 대한민국)에 26 HAU의 재조합 바이러스를 주입한 후, 4℃에서 하룻밤 동안 방치해 결합을 유도했다.
바이러스 결합 플레이트는 0.1% PBST로 세 번 세척되었다. 이후, 탈염화 BSA 1%과 오셀타미비르 (oseltamivir, Sigma-Aldrich) 10 μM을 가하고 4°C에서 1시간 처리하여 블로킹 하였다. PBST로 플레이트를 세 번 세척한 후, 3배 희석된 바이오티닐화 시알글리코폴리머(Neu5Acα2-3Galb1-4GlcNAcb-PAA-biotin, 3′SLN-PAA, and Neu5Acα2-6GalNAca-PAA-biotin, 6′SLN-PAA) (Glycotech Corporation, Gaithersburg, MD, USA)을 순차로 가했다. 이후 1 시간 동안 배양했다. PBST로 플레이트를 다시 세번 세척한 후, 1시간 동안 HRP(horseradish peroxidase) 결합 스트렙타비딘(HRP-conjugated streptavidin, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)을 가해 1시간 동안 반응시켰다. 이후, HRP는 3,3'5,5'- TMB 기질(3,3'5,5'-Tetramethylbenzidine substrate, SurModics, Eden Prerie, MN)로 발색되었다. 발색 반응은 0.1 M 황산을 첨가해 종결시켰고, 450 nm에서 microplate reader (TECAN, Mδnnedorf, Zurich, Switzerland)로 흡광도를 측정했다.
7) 뉴라미니다아제 활성 평가
rEgH9N2(P), rEgH9N2(P)-370L, 그리고 rEgH9N2(P)-400L 바이러스를 뉴라미니다아제 활성이 없도록 각각 4℃에서 128 (27) HAU로 희석했다. NA-Star?? Influenza Neuraminidase Inhibitor Resistance Detection Kit (Thermo Fisher Scienticific)가 각각의 바이러스들의 뉴라미니다아제 활성 비교에 적용되었다.
각 바이러스들은 NA-Star?? 분석 버퍼로 5배 희석되었고, 각 희석액 50 μl가 96 웰 플레이트에 3번 옮겨졌다. 분석 버퍼로 1:1000로 희석된 NA-Star?? substrate를 각각의 웰에 넣고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. NA-Star?? accelerator 60 μl을 첨가한 후, 2초 동안 혼합하고, Infinite 200 PRO (TECAN)을 활용해 발광 정도를 측정했다.
8) 열 안정성 및 비활성 pH 평가
열 안정성 및 pH 안정성 평가를 위한 실험을 진행했다. 재조합 이집트 H9N2 바이러스들 사이의 고열에 대한 안정성을 비교하기 위해, 각 바이러스들은 32 (25) HAU로 희석되고, 56 °C에서 각각 다른 시간 (0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3 및 4 시간) 동안 배양해 샘플을 제조하였다. 상기 처리 후의 각 샘플의 HA titer는 위에서 언급한 혈구응집분석으로 안정성을 평가했다.
산성 환경에서 바이러스의 불활화는, 동일한 농도의 바이러스를 갖는 다양한 pH buffer (5.0 - 5.6)를 10일령 SPF ECEs에 주입-배양하여 확인했다. 각각의 바이러스들 107 EID50은, 발육계란 주입 전에, pH buffer (1:100)에 혼합되고, 37 °C에서 1시간 동안 배양된 후 1:100 비율의 PBS (pH 7.4)로 중화되었다. 복제된 바이러스들은 72 시간 후에 회수되었고, HA titer를 평가했다.
9) 불활화 재조합 이집트 H9N2 백신의 닭에 접종
비활성 오일 에멀전 백신은, rEgH9N2(P)(K161ME라 명명함), rEgH9N2(P)-310PB2(K162ME라 명명함), rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS (K163ME라 명명함) 및 rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS-310PB2 (K164ME라 명명함)의 4개의 재조합 이집트 H9N2 바이러스를 적용해 각각 제조되었다(표 4, 표 6 등 참고). 각 바이러스는 포름알데히드 0.2%(시그마-알드리히드)와 혼합하여 24시간 동안 37℃에서 배양함으로써 비활성화되었다. 포름알데히드 처리된 바이러스는 10일령 SPF ECEs에 접종해 바이러스 불활성화 여부를 확인했으며, 불활화가 확인된 바이러스는 ISA70(SEPIC, Courbevoie, 프랑스 Courboie)과 3:7 비율로 혼합해 오일 에멀전 백신을 제조하였다.
각 그룹당 10 마리의 1일령 SPF 닭을 0.2 ml의 오일 에멀전 백신을 피하 주사로 주입했다. 각 그룹의 혈청은 백신 후 0 주 후와 3 주 후에 수집되었고, 혈청 항체 역가를 측정했다.
10) 혈액응고 억제 (Hemagglutination inhibition, HI) 시험
각 백신 그룹의 혈청 검체는 혈청 내에 존재하는 단백질에 의한 비특이성 혈청 억제 반응을 제거하기 위해 혈청 검사 전에 56°C에서 30분간 처리되었다. 이후, HI테스트는 세계보건기구(WHO) 동물인플루엔자 진단 및 감시에 관한 매뉴얼에 따라 수행되었다.
구체적으로, 각 혈청 샘플은 인산염 완충 식염수(PBS)로 연속 2배 희석되었으며 4개의 백신주 항원 중 4(22) 헤마글루팅 리터(HAT)의 동일한 부피로 40분간 반응되었다. 그 후 닭고기 1% RBC 25μl를 첨가하고 40분 배양 후 측정된 혈청 항체 역가를 기록하였다.
[통계 처리]
실험 그룹 간 결과의 유의성은 one-way analysis-of-variance (log-rank test, 95 % confidence intervals) (IBM SPSS statistics, NY, USA) 에 의해 평가되었으며, p< 0.05 를 통계적으로 유의미한 것으로 평가했다.
2. 실험 결과
1)
E.coli
에서 발현되지 않는 영역 앞 단의 사인달가노 서열 제거에 의한 이집트 H9 유전자의 성공적인 복제
NA 서열은 쉽게 합성된 반면, HA 서열은 nt 1336 내지 1365 (H9 numbering)의 범위에서 단일 nt(nucleotide) 결손 서열만을 얻을 수 있었고, 이는 아미노산 435 내지 453에서 종말 코돈을 미리 형성하는 원인이 되었다(도 1 참조).
도 1은 역전사 벡터에서 복제를 위해 점돌연변이된 EgH9 유전자를 설명하는 도면이다. 도 1에서, MF434468.1은 야생형 이집트 H9N2 바이러스의 이상적인 서열이고, 각각 A1 deletion, C2 deletion, C3 deletion, A4 deletion이라고 표시된 합성 H9 유전자들은 문제가 되는 영역의 서로 다른 4 위치에서 단일 nt 결손을 갖는다(1336에서 A, 1350에서 C, 1359에서 C 또는 1365에서 A, H9 numbering)는 점을 확인했다. 이러한 결손은 종결코돈을 형성하고 HA 단백질 합성을 조기에 멈춘다. 이들은 ELLVLL(leucine-rich sequence)를 코딩한다.
ELLVLL(leucine-rich amino acid sequence)이 코딩된 문제의 영역과 대응되는 01310의 서열 영역을 비교하고, 단백질 서열이 변화하지 않는 한도에서 01310의 서열과 동일하게 변이 시켰다. 그러나, 이러한 변이만으로는 복제가 실패하는 문제를 해결하지 못했다.
이 복제 실패 문제의 원인이 Egypt H9의 문제의 영역의 뒷부분(rear part)이 클로닝 단계에서 활용되는 E. coli 적격 세포에 독성이 있어서, 완전한 서열을 갖는 플라스미드를 형질전환된 적격 세포에서 얻을 수 없다고 가정했다.
발명자들은 해당 영역 부근에 잠재적인 원핵생물의 프로모터 서열을 검색했고, 해당 영역의 약 -50 염기 앞쪽에 샤인 달가노 서열 (GAGG)을 발견했다. GAGG 서열을 GAAG로 변형했고(도 1에서 shine-dalgano del와 EgyptH9-SD+muta로 표시), 변형된 플라스미드로 형질전환된 E.coli를 rear part의 발현이 억제되지 않도록 낮은 온도(33°C) 에서 배양해 이집트 H9 서열의 전체 게놈을 형질전환 벡터 내로 성공적으로 복제할 수 있었다.
2) ECEs에서 서로 다른 6개의 내부 유전자를 가진 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 복제 효율과 발육계란 적응 돌연변이의 획득
PR8-기반 재조합 이집트 H9N2 바이러스(rEgH9N2(P))는 예상대로 10일령 ECEs 계대 배양에서 변이의 발생이 없이 잘 성장했다. 반면, 01310의 내부 유전자를 갖는 rEgH9N (310)은 2차 및 3차 계대 배양에서 낮은 viral HA 역가와 EID50/ml 역가를 보였다(표 3 참고).
rEgH9N2(310)을 4차 계대 배양 시, 바이러스 역가가 28 (256) HAU와 108.53 ± 0.70 EID50/ml로 급증했다.
ECEs에서 01310 기반 바이러스의 성장률을 높이기 위해, 01310의 폴리머라아제 유전자 (PB2 및 PB1)와 U4 프로포터를 갖는, rEgH9N2(310)-PB2U4, rEgH9N2(310)-PB1U4 및 rEgH9N2(310)-PB21U4을 합성했다. 그러나, CE2(second egg-passaged viruses)의 HA titers가 26 (64) HA titer밖에 나타나지 않았다. 다만, 이후 계대 배양에서 HA titer가 증가했고, 이는 rEgH9N2(310)와 유사한 결과였다.
각 바이러스들의 전체 유전자를 시퀀싱한 결과, 모든 01310 기반 바이러스들은 L226Q 변이(H3 numbering)를 획득했고, rEgH9N2(310)-PB21U4는 4대 이후에서 HA gene에 추가적인 P221S 변이(H3 numbering)를 가진다는 점을 확인했다(표 2 및 도 2 참고).
도 2는 01310 기반 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 계대배양 과정에서 나타난 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 발육계란 적응 변이를 설명하는 도면이다. 01310의 내부 유전자를 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스는 ECEs에서 항원 수율을 높이기 위해 제시되었다. 모든 바이러스 샘플들은 3차 배양 후에 HA 단백질의 Q226L 변이를 획득해 복제 효율이 증가되었고, rEgH9N2(310)-PB21U4만이 4차 배양 후에 HA 단백질의 P221S 변이를 가졌다. L226Q 변이는 CE2부터 나타나나, HA 서열이 손상되지 않은 바이러스와 유사한 비율로 존재했고, 글루타민(Q) 함유 바이러스는 CE3에서 점차 우세해졌고, 결국 류신(L) 함유 바이러스는 CE4에서 사라졌다.
3) 야생형 H9N2 바이러스의 NA 단백 내 L226Q 변이와 2차 시알산 결합부위 변이
도 3은 프로토타입 H9N2 바이러스와 이집트 H9N2 바이러스 사이의 NA 단백질의 두 번째 시알산 결합 부위(2SBS) 염기서열 비교 결과를 보여주는 도면이다. 도 3을 참고하면, H9N2 LPAIV의 프로토타입 2SBS 시퀀스는 A/turkey/Minnesota/511/78과 01310의 프로토타입 시퀀스와 동일했으며 0028은 370 루프에서 단 하나의 돌연변이만 있었다. 이집트 H9N2 바이러스의 N2는 이미 370-루프와 400-루프의 조류 기원 2SBS 염기서열을 상실했다.
4)
HA, NA 변이 및 01310의 PB2을 갖는 PR8 기반 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 제조
ECEs에서 바이러스 수율을 높이고 변이의 영향을 확인하기 위해, N2의 조류 프로토타입 시퀀스(av2SBS)에 발육계란 적응 바이러스에서 관찰되는 P221S와 L226Q 변이와 2SBS 시퀀스 변이를 각각 또는 함께 적용하여 아래 표 4와 같은 재조합 이집트 H9N2 백신주를 제조했다.
내부 유전자가 01310인 이집트 H9N2 바이러스가 PR8 기반 바이러스보다 낮은 복제수율을 갖고 HA 단백질이 ECEs에서 안정적으로 유지되지 못하기 때문에, HA와 NA 변이를 가진 재조합 H9N2 바이러스가 PR8 기반 형태로 제조되었다.
재조합 바이러스 | HA | NA | PB2 | Internal genes | EID50/ml | |
CE2 | CE3a | |||||
rEgH9N2(P)- P221S |
H9- P221S |
N2 | PR8 | PR8 | 8.67 ± 0.00 | 9.25 ± 0.43 |
rEgH9N2(P)- L226Q |
H9- L226Q |
N2 | PR8 | PR8 | 8.67 ± 0.00 | 9.25 ± 0.25 |
rEgH9N2(P)- P221S, L226Q |
H9- P221S, L226Q |
N2 | PR8 | PR8 | 8.92 ± 0.35 | 9.17 ± 0.58 |
rEgH9N2(P)- 370L |
H9 | N2- 370L |
PR8 | PR8 | 8.42 ± 0.29 | 9.00 ± 0.00 |
rEgH9N2(P)- 400L |
H9 | N2- 400L |
PR8 | PR8 | 8.25 ± 0.25 | 8.82 ± 0.39* |
rEgH9N2(P)- av2SBS |
H9 | N2-370L,400L | PR8 | PR8 | ndb | nd |
rEgH9N2(P)- P221S/av2SBS |
H9- P221S |
N2-370L,400L | PR8 | PR8 | 8.25 ± 0.25 | 8.07 ± 0.06† |
rEgH9N2(P)- L226Q /av2SBS |
H9- L226Q |
N2-370L,400L | PR8 | PR8 | 8.83 ± 0.14 | 10.03 ± 0.06 |
rEgH9N2(P)- P221S, L226Q /av2SBS |
H9- P221S, L226Q |
N2-370L,400L | PR8 | PR8 | 8.92 ± 0.14 | 9.37 ± 0.12 |
a EID50/ml of harvested virus (CE3) after 100 EID50 of second passage virus (CE2 virus) inoculation into 10-day-old SPF ECEs. Average ± standard deviation of three independent replicates. b not detected. * Major amino acid at position 226(H3 numbering) was mutated from lysine to glutamine. † Significantly different with other viruses except for rEgH9N2(P)-370L and 400L (p<0.05). |
표 4를 참고하면, HA 단백의 P221S와 L226Q 변이는 ECEs에서 복제 효율에 차이가 없었던 반면, 370-루프와 400-루프의 2SBS 변이에서는 바이러스 역가가 약간 감소했고, 400-루프 변이는 HA 단백질에서 L226Q 변이를 획득했다. 또한, 두 시퀀스(av2SBS) 모두에서 변이를 가진 바이러스는 생성되지 않았다. P221S와 L226Q 변이를 2SBS 돌연변이와 함께 적용했을 때, av2SBS와 P221S는 ECEs에서 감소된 바이러스 복제능(108.07±0.06 EID50/ml)을, av2SBS와 L226Q는 증가된 바이러스 복제능(1010.03±0.06 EID50)을, 그리고, 모든 변이가 적용된 rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS은 rEgH9N2(P)의 복제능(10 9.00 ± 0.50 EID50/ml)과 유사한 복제능(10 9.37 ± 0.12 EID50/ml)을 보였다.
재조합 바이러스 | HA | NA | PB2 | Internal genes | EID50/ml | |
CE2 | CE3a | |||||
rEgH9N2(P)-310PB2 | H9 | N2 | 1310 | PR8 | 9.00 ± 0.25 | 10.08 ± 0.14 |
rEgH9N2(P)- 310PB2-av2SBS | H9 | N2- 370L,400L |
1310 | PR8 | nd | nd |
rEgH9N2(P)- 310PB2-P221S/av2SBS- | H9- P221S |
N2- 370L,400L |
1310 | PR8 | nd | nt |
rEgH9N2(P) -310PB2- L226Q /av2SBS | H9- L226Q |
N2- 370L,400L |
1310 | PR8 | 8.67 ± 0.14 | 9.30 ± 0.35 |
rEgH9N2(P) -310PB2-P221S, L226Q /av2SBS | H9- P221S, L226Q |
N2- 370L,400L |
1310 | PR8 | 8.50 ± 0.25 | 9.92 ± 0.38 |
a EID50/ml of harvested virus (CE3) after 100 EID50 of second passage virus (CE2 virus) inoculation into 10-day-old SPF ECEs. Average ± standard deviation of three independent replicates. b not detected. c not tested. |
표 5를 참고하면, 01310의 PB2을 갖는 rEgH9N2(P)-310PB2는 발육계란 내의 rEgH9N2(P)보다 조금 높은 바이러스 역가 (10 10.08 ± 0.14 EID50/ml)를 가졌으나, 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 그러나, 프로토타입 2SBS 시퀀스를 가진 rEgH9N2(P)-310PB2-av2SBS은 쉽게 역전사되지 않았고, rEgH9N2(P)-310PB2-P221S/AV2는 생성되지 않았다. 반면에 rEgH9N2(P)-P221S/av2SBS는 바이러스 복제가 감소되었다. 추가적인 L226Q 변이를 갖는 rEgH9N2(P)-310PB2-L226Q/av2SBS가 rEgH9N2(P)와 같은 수준의 바이러스 복제 효율은 나타냈고, rEgH9N2(P)-310PBB2-P221S,L226Q/av2SBS은 ECEs에서 복제 효율이 증가되는 것을 확인했다.
5) P221S 변이 및 L226Q 변이의 수용체 결합 친화력 차이와 2SBS 돌연변이 바이러스의 뉴라미니다제 활성 차이
실험 대상 바이러스는 모두 조류 수용체 유사체(avian receptor analogue, 3'SLN)가 인간 수용체 유사체(human receptor analogue, 6'SLN)보다 결합 친화력이 높았다.
도 4는 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 수용체 결합 친화력을 HA 단백질의 P221S 및 L226Q 변이로 평가한 결과를 보여주는 그래프이다. 도 4의 좌측 그래프에서, *은 rEgH9N2(P)-L226Q 가 다른 바이러스들과 비교해 3'SLN에 대해 유의미하게 높은 결합 친화성을 갖는다는 것을 의미하고, **은 rEgH9N2(P)-P221S,L226Q가 다른 바이러스들의 경우와 비교해 3'SLN에 대해 유의미하게 낮은 친화성을 갖는다는 것을 보여주며, 도 4의 우측 그래프에서 6'SLN은 rEgH9N2(P)-P221S 과 rEgH9N2(P)_L226Q 보다 낮은 결합 친화성을 보인다(p <0.05).
rEgH9N2(P)-L226Q은 3'SLN에 높은 친화성을 갖지만 P221S 변이의 축적(rEgH9N2(P)-P221S,L226Q)은 감소했고, NA 단백에 SBS 변이가 두 가지 모두 적용된 경우(rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS)는 결합 친화도가 회복되었다. 반면에 P221S 변이 바이러스(rEgH9N2(P)-P221S)는, 통계적으로 유의미하지는 않으나, 6'SLN와 상대적으로 강한 결합력을 가졌고, 이는 3'SLN 결합 친화도가 유사한 rEgH9N2(P)와 비교하여도 강한 결합을 확인할 수 있었다. 3'SLN에서는 P221S과 L226Q의 중복 변이는 6'SLN에의 결합력을 약화시켰다. 그리고, av2SBS에 추가적인 변이가 발생하면, rEgH9N2(P)의 수준으로 되돌아갔다.
도 5를 참고하면, 370-loop 또는 400-loop가 변이된 바이러스들(rEgH9N2(P)-370L 및 EgH9N2(P)-400L)의 뉴라미니다아제 활성은 rEgH9N2(P)의 활성보다 높았다. 그리고, rEgH9N2(P)-370L은 rEgH9N2(P)-400L보다 다소 높은 뉴라미니다아제 활성을 보였다.
6) 재조합 바이러스들의 열 안정성과 불활성 pH
도 6은 열과 산에 대한 재조합 이집트 H9N2 바이러스들의 안정성 평가 결과를 보여주는 그래프이다. 도 6의 (a)는 각각의 재조합 바이러스들이 32 (25) HAU로 희석되고 56 ℃에서 각각 0.5, 1, 1.5, 2, 3 그리고 4 시간 동안 배양되는 열처리를 진행한 결과이다. 각각의 표본들의 HA titer는 측정되고 기록되어 그래프로 제시되었다. 도 6의 (b)는 각 바이러스들의 107 EID50을 pH buffer (5.0 - 5.6)에 1:100의 비율로 혼합한 후 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하고, 이 혼합물들을 PBS (pH 7.4)로 1:100의 비율로 희석하고 10일령 ECEs 3개에 접종한 후, 72 시간 후에 회수된 요막간액에서 바이러스 복제의 HA 역가를 비교했다.
도 6의 (a)를 참고하면, 온전한 HA와 NA를 갖는 재조합 바이러스(rEgH9N2(P))는 56°C에서 4 시간 동안 배양한 후 23 HAU 수준에서 HA 활성이 유지되었다. L226Q 변이는 HA 단백의 열안정성을 증가시킨 반면, P221S 단일 변이와 P221S 및 L226Q 중복 변이는 열 안정성을 감소시켰다. 그러나, HA 단백 변이와 함께 NA 단백의 2SBS 변이를 갖는 경우 rEgH9N2(P)와 유사한 수준으로 조금 증가된 HA 안정성을 보였다.
도 6의 (b)를 참고하면, 산성 환경에서 L226Q 변이(rEgH9N2(p)-L226Q)는 낮은 pH 수준 (pH 5.2)에서도 감염성이 유지되었고, rEgH9N2(P)-P221S는 열 처리에서와 같이 불활화되었다. 그러나, L226Q 변이와 함께 P221S 변이를 획득한 경우(rEgH9N2(P)-P221S,L226Q), P221S 단일 변이 발생의 경우와 비교해 산 환경에서 더 우수한 저항성을 보였다. P221S 및 L226Q과 함께 2SBS이 변이된 경우(rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS), 순수한 HA 및 NA 게놈을 갖는 바이러스 (rEgH9N2(P) 및 rEgH9N2(P)-310PB2)와 비교해 유사한 수준의 산 안정성을 보였다.
7) 포유류 유래 세포에서 불활화된 이집트 H9N2 백신 후보의 성장 동역학
포유류 숙주에서 복제 능력이 없는 불활화된 AIV 백신주는 생물안정성 측면에서 유리하므로, 불활화된 이집트 H9N2 백신 후보 바이러스들을 성장 동역학을 포유류 유래 세포에서 비교하여 최종 백신 후보주를 선택했다. 01310의 내부 유전자를 갖는 재조합 바이러스들은 제외했는데, 이는 01310 기반 바이러스들이 ECEs에서 성장이 좋지 않고, HA의 원래 서열이 유지되지 않았기 때문이다.
도 7은 포유류 유래 세포에서 재조합 이집트 H9N2 백신 후보 후보들의 성장동역학 평가 결과를 보여주는 그래프이다. 바이러스들은 5 X 105 EID50으로 각각 MDCK 세포(좌측 그래프)와 A549 세포(우측 그래프)가 주입된 12 웰 플레이트에 주입되었다. 37℃에서 1 시간 배양 후에 PBS로 세척하고 각 웰에 배양액을 1ml씩 주입했다. 72 시간 동안 배양한 후, 상등액을 각각 24, 48, 및 72 시간에 얻었고 상등액의 바이러스 역가를 TCID50으로 측정했고, *PB2을 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 유의차를 확인했다 (p<0.05).
포유류 유래 세포에서의 복제 효율성을 고려해서 7개의 후보가 추려졌다. PR8 내부 유전자를 갖는 4 개의 바이러스는 복제되었으나, 01310의 PB2을 갖는 3 개의 바이러스는 잘 자라지 못했다. HA 변이와 NA 변이를 갖는 바이러스들은 변이가 없는 HA 서열과 NA 서열을 갖는 rEgH9N2(P)와 유사한 바이러스 역가를 보였다. 그리고, 모든 샘플들이 A549 세포주 보다는 MDCK 세포주에서 더 빨리 성장했다.
8) 불활화 오일 에멀젼 이집트 H9N2 백신의 체액성 면역
4 개의 이집트 H9N2 백신 후보 바이러스들(rEgH9N2(P), rEgH9N2(P)-310PB2, rEgH9N2(P)-P221S,L226Q/av2SBS, 및 rEgH9N2(P)-P221,L226Q/av2SBS-310PB2)을 야생형 이집트 H9N2 바이러스의 HA와 NA 유전자 서열과 항원성, 생산성을 위한 ECEs 내에서의 복제 효율성에 기반해 선택했다. 아래 표 6에 나타낸 것처럼, 이들은 각각 K161ME, K162ME, K163ME, 및 K164ME로 명명되었다.
재조합 바이러스 | 불활화 백신명 | HI 역가의 GMT a | |||
항체 | |||||
K161ME | K162ME | K163ME | K164ME | ||
rEgH9N2(P) | K161ME | 1522 | 1131 | 861.1 | 1579 |
(1080 - 2144) | (887.3 - 1441) | (571.6 - 1297) | (1170 - 2132) | ||
rEgH9N2(P)-310PB2 | K162ME | 2756* | 2233* | 939 | 2233* |
(1957 - 3883) | (1258 - 3967) | (578.9 - 1523) | (1377 - 3623) | ||
rEgH9N2(P)-P221S,Q226L /av2SBS |
K163ME | 624.1 | 608.9 | 558.3 | 789.6 |
(384.4 - 1013) | (364.3 - 1018) | (344.2 - 905.6) | (585.0 - 1066) | ||
rEgH9N2(P)-P221S,Q226L /av2SBS-310PB2 |
K164ME | 760.8 | 724.1 | 558.3 | 939 |
(459.4 - 1260) | (531.2 - 987.0) | (344.2 - 905.6) | (765.0 - 1153) | ||
a Geometric mean HI titer with 95 % confident interval * Significantly different with other vaccinated groups (p < 0.05) |
이들 백신들은 기본적으로 512 (29) HI 역가 이상의 항체가 형성되도록 했고, 이들 중에서 K161ME과 K162ME을 접종한 그룹의 혈청에서 K163ME을 제외한 모든 다른 항원들과 비교해 높은 HI 역가를 보였다. HA 변이와 NA 변이를 모두 갖는 K163ME와 K164ME는 ECEs내에서 높은 바이러스성 역가를 보인 것과 비교하여 상대적으로 낮은 항체 역가를 보였다.
H9N2 LPAIV의 통제를 위해 상용 불활화 H9N2 백신이 널리 사용되어 왔다. 그러나, 접종이 진행된 국가들에서도 H9N2 바이러스들은 꾸준히 발견되고 있고, 백신을 접종한 군에서 면역 반응을 벗어나는 변이 발생과 같은 문제의 원인이 되기도 한다. 나아가, H9N2 바이러스는 꾸준히 변화하여 몇몇의 하위 계통으로 진화하였고, 과거에 분리했던 불활화 백신주와 현재 환경에서의 H9N2 바이러스 상에 불일치를 가져와, H9N2 발생을 근절하기 어렵게 하고 있다. 따라서, 각 국가에서 야생의 H9N2 바이러스와 높은 항원 동일성을 갖는 백신주의 제조가 필요하다.
이집트 H9N2 LPAIV는 G1-B lineage에 포함되고 다른 중동 주들이 집합된 이집트의 H9N2 스트레인과 구별되도록 구조화되었다. 최근 이집트에서 유행하는 H9N2 LPAIV와 불활성 백신주와의 항원 차이를 극복하기 위해, 이 연구에서 재조합 이집트 H9N2 백신주는 역전사 시스템을 사용해 개발되었다. 2016년에 분리된 이집트 야생 H9N2 바이러스의 HA 유전자 서열과 NA 유전자 서열은 유전자 합성에 활용되었고, 다른 6개의 유전자 절편들 (PB2, PB1, PA, NP, M, NS)은 PR8과 01310에서 유래했다. 01310 바이러스는, 포유류 숙주에서는 복제될 수 없는 PB2 유전자를 갖는 동일한 H9N2 서브타입이기 때문에, 01310의 내부유전자를 사용하는 것은 내부 유전자에서 에피토프(epitope)를 매칭시키는 장점과 인간에게의 전이 위험을 제거하는 장점을 갖는 것으로 생각된다. 그러나, 재조합 이집트 H9N2 바이러스가 01310의 내부유전자를 갖는 경우 ECEs에서 복제가 불량하고, 이는 01310이 Y439 유사 계통 바이러스로부터 얻어진 한국 H9N2 바이러스주이고, 한국 계통의 다른 LPAIV의 재배열과 이집트 H9N2 유전자가 잘 매칭되지 않기 때문이라 생각된다(표 2 참고). 이러한 문제를 해결하기 위해, 폴리머라아제 유전자의 5'말단 프로모터를 변이해 전사와 번역의 효율성을 향상시켰다. 그러나, 이들 역시 PR8 기반 재조합 바이러스와 비교해 낮은 바이러스 역가를 가졌다. 01310의 PB2와 PR8의 다른 절편들을 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스만이 ECEs에서 높은 바이러스 역가를 가졌고, MDCK와 A549의 포유류 유래 세포에 감염되지 않아서, 불활성 백신주로 활용하기에 적절한 것으로 판단했다 (표 5 및 도 6 참고).
HA 단백의 226L은, 낮은 복제 효율을 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스의 계대배양 과정에서 rEgH9N2(310)와 같이 226Q으로 변이되었다. 226 자리에 글루타민을 갖는 H9N2 LPAIVs은, 190A, 225G, 및 227I에 위치하는 다른 레지듀 때문에 a2,6SA에 잘 결합된다는 것에도 불구하고, 조류 수용체 선택도에 더 높은 결합 선호도를 보였다.
재조합 바이러스들은 α2,3SA 와 α2,6SA 모두에 결합 친화도를 가졌고, 포유류 세포주에서도 유사하게 복제되었다. 그러나, 226 위치에 글루타민을 갖는 rEgH9N2(P)-L226Q은 고상 분석에서 다른 바이러스들 보다 조류 수용체에 조금 더 높은 친화도를 보였다. 추가적으로, Q226L 변이를 갖는 H5 바이러스는 모계 바이러스보다 높은 온도에서 더 쉽게 불활화 되었다. L226Q 변이를 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스는 열 안정성과 산 안정성이 모두 증가하였다. 따라서, L226Q 변이는 재조합 EgH9N2 바이러스가 ECEs에서 복제 효율성을 갖도록 해주는 것으로 보인다.
반면에, P221S 변이는 rEgH9N2(310)-PB21U4에서만 나타났고, H9N2 LPAIVs들 중 어느 것도 HA 단백의 221 자리에 자연적으로 세린을 갖지 않았다(표 3 참고). H5N1 HPAIV에서 S221P 변이는 α2,3SA 결합 선택도를 감소시키고, rEgH9N2(310)-PB21U4의 P221S 변이가 ECEs 환경에서 바이러스가 적응한 결과일 것으로 추측된다. 그러나, P221S 단일 변이는 고상 분석에서 α2,3SA 결합 친화도에 영향을 미치지 않았고, L226Q와 함께 P221S이 변이된 경우에만 α2,3SA에 대한 친화도가 낮아졌다(도 4 참고). 221S와 226Q을 모두 갖는 H9N2 LPAIVs가 자연계에 존재하지 않았다는 사실에서부터 이 두 변이의 조합은 서로 잘 맞지 않는 것으로 보인다. rEgH9N2(P)-P221S는 다른 바이러스들과 비교해서 a2,6SA에 대한 높은 친화도를 보였고, 이는 P221S 변이가, SA 수용체 자체에 대한 친화도는 향상될 수 있으나, 단순히 a2,3 수용체에 대한 친화도를 높이지 않는다는 것을 의미하는 것으로 생각된다.
P221S 변이를 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스는 높은 온도나 낮은 산성도와 같은 다양한 환경 조건에서 빠르게 전염력을 잃었다. 이러한 이유로, H9N2 LPAIVs는 자연 환경에서 P221S 변이를 획득한 것이 나타나지 않는 것으로 생각된다.
계대란 적응 과정에서 H9 단백의 변이들이 나타났다. N2 단백의 2SBS가 초기 H9N2 LPAIVs과 동일한 서열로 변경되었고, 이는 HA와 NA의 활성의 균형을 위함이다. 370-loop 또는 400-loop에서 변이는 뉴라미니다아제 활성만이 아니라 시알산 결합 친화도도 향상시켰고, rEgH9N2(P)-P221S,L226Q의 수용체 결합 친화도를 rEgH9N2(P) 수준으로 복원했다. 그러나, 400-loop 단일 변이를 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스들은 ECEs에서 복제에 실패했고, H9 단백에서 L226Q 변이를 획득하도록 했다. 370-loop와 400-loop 변이를 모두 같는 경우 H9 단백의 변이를 막지 못했다. 2SBS 변이는, L226Q 단일 변이나 L226Q 및 P221S 중복 변이를 갖는 바이러스에 적용했을 때, ECEs에서 비교 복제 효율 테스트에서 다소 바이러스 역가를 증가시켰다. 그러나, 바이러스 역가는 약 10회 정도에서는 감소되었고, 01310의 PB2을 갖는 재조합 이집트 H9N2 바이러스는 2SBS 변이가 P221S만을 갖는 바이러스에 적용되었을 때 얻어지지 않았다. 이는 두 변이가 동시에 적용되면 복제에 이득이 되지 않는다는 점을 의미한다(표 4 및 표 5 참고).
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
<110> KBNP, INC.
Seoul National University R&DB Foundation
<120> LPAIV H9N2 LINEAGE RECOMBINANT VIRUS AND VACCINE COMPOSITION
<130> RD21KB002KR
<150> KR 10-2021-0037120
<151> 2021-03-23
<160> 26
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H9 gene of rEgH9N2
<400> 1
agcaaaagca ggggaaattc ttaactagca aaatggaaat aataccactg atgactatgc 60
tgttactagt gacaacaaac aatgcagaca aaatatgtgt tggccatcaa tcaacaaatt 120
ctacagaaac tgtggacaca ttaacggaaa ctaatgttcc tgtgacacat gccaaagaat 180
tactccacac agagcacaat ggaaagctat gtgcaactaa tctgggaaat cccctcatcc 240
tagacacatg cactatcgaa ggacttatct atggtaaccc ttcttgtgac atgttgttgg 300
ggggaaggga atggtcctat atcgttgaaa gaccatcagc agtgaatgga acatgttacc 360
ctgggaatgt ggaaaactta gaggaactca gaatactttt tagttcctct agttcatatc 420
aaagaattca aatgttccca gacacaatct ggaatgtgac ttacagtgga acaagcaaat 480
catgttcgga ttcattctac aggaatatga gatggttaac tcaaaagaac gggaattatc 540
ctgttcaaga cgcccaatac acaaatactc ggggaaagga cattcttttc gtttggggca 600
tacaccatcc acccactgat actgcgcaga cgaatttgta cacaagaacc gacacaacaa 660
caagcataac aacagaaaat ttggatagga ccttcaaacc attgataggg ccaaggcccc 720
ttgtcaatgg tctgattggg agaattaatt attattggtc tgtactaaaa ccgggccaga 780
cattgcgagt aagatccaat gggaatctaa ttgctccatg gttcggacac gtactctcag 840
gagagagcca tgggagaatt ctgaaaactg atttaaacag tggcaattgt gtagtgcaat 900
gtcagactga aaaaggtggc ctaaacagta cattaccttt ccacaatatc agtaaatatg 960
catttgggga ttgtcccaaa tatattggag tcaaaagtct caaactggca atcggtctga 1020
gaaatgtgcc tgccaggtca agtagagggc tatttggagc catagctgga ttcatagagg 1080
gaggttggcc agggctagtt gccggttggt atggtttcca acattcaaac gatcaagggg 1140
ttggcatggc tgcagatagg gattccactc aaaaggcagt tgacaaaata acatccaagg 1200
tgaacaatat agtcgacaag atgaacaagc aatatgaaat aattgatcat gaattcagtg 1260
aagttgaaac tagactcaat atgatcaata acaaaattga cgaccaaata caagatatat 1320
gggcatataa tgcagaatta ctagtactgc ttgaaaacca gaaaacactc gatgagcatg 1380
acgcaaacgt aaacaaccta tacaacaaag tgaaaagggc cttaggctcc aatgcaatgg 1440
aagatgggaa aggctgcttc gagttatacc acaaatgtga tgatcaatgc atggaaacta 1500
ttcggaacgg gacctataac aggagaaagt acatggagga atcaagacta ggaaggcaga 1560
aaatagaggg agttaaactg gaatctgagg ggacttacaa aatacttacc atttattcga 1620
ctgtcgcctc atctcttgtg cttgcaatgg ggtttgctgc cttcttattc tgggccatgt 1680
caaatggatc atgcaggtgc aacatctgta tataattagc aaaacaccct tgtttctact 1740
1740
<210> 2
<211> 1683
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H9 coding region gene of rEgH9N2
<400> 2
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aatgttcctg tgacacatgc caaagaatta ctccacacag agcacaatgg aaagctatgt 180
gcaactaatc tgggaaatcc cctcatccta gacacatgca ctatcgaagg acttatctat 240
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atggaggaat caagactagg aaggcagaaa atagagggag ttaaactgga atctgagggg 1560
acttacaaaa tacttaccat ttattcgact gtcgcctcat ctcttgtgct tgcaatgggg 1620
tttgctgcct tcttattctg ggccatgtca aatggatcat gcaggtgcaa catctgtata 1680
taa 1683
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of H9 protein of rEgH9N2
<400> 3
Met Glu Ile Ile Pro Leu Met Thr Met Leu Leu Leu Val Thr Thr Asn
1 5 10 15
Asn Ala Asp Lys Ile Cys Val Gly His Gln Ser Thr Asn Ser Thr Glu
20 25 30
Thr Val Asp Thr Leu Thr Glu Thr Asn Val Pro Val Thr His Ala Lys
35 40 45
Glu Leu Leu His Thr Glu His Asn Gly Lys Leu Cys Ala Thr Asn Leu
50 55 60
Gly Asn Pro Leu Ile Leu Asp Thr Cys Thr Ile Glu Gly Leu Ile Tyr
65 70 75 80
Gly Asn Pro Ser Cys Asp Met Leu Leu Gly Gly Arg Glu Trp Ser Tyr
85 90 95
Ile Val Glu Arg Pro Ser Ala Val Asn Gly Thr Cys Tyr Pro Gly Asn
100 105 110
Val Glu Asn Leu Glu Glu Leu Arg Ile Leu Phe Ser Ser Ser Ser Ser
115 120 125
Tyr Gln Arg Ile Gln Met Phe Pro Asp Thr Ile Trp Asn Val Thr Tyr
130 135 140
Ser Gly Thr Ser Lys Ser Cys Ser Asp Ser Phe Tyr Arg Asn Met Arg
145 150 155 160
Trp Leu Thr Gln Lys Asn Gly Asn Tyr Pro Val Gln Asp Ala Gln Tyr
165 170 175
Thr Asn Thr Arg Gly Lys Asp Ile Leu Phe Val Trp Gly Ile His His
180 185 190
Pro Pro Thr Asp Thr Ala Gln Thr Asn Leu Tyr Thr Arg Thr Asp Thr
195 200 205
Thr Thr Ser Ile Thr Thr Glu Asn Leu Asp Arg Thr Phe Lys Pro Leu
210 215 220
Ile Gly Pro Arg Pro Leu Val Asn Gly Leu Ile Gly Arg Ile Asn Tyr
225 230 235 240
Tyr Trp Ser Val Leu Lys Pro Gly Gln Thr Leu Arg Val Arg Ser Asn
245 250 255
Gly Asn Leu Ile Ala Pro Trp Phe Gly His Val Leu Ser Gly Glu Ser
260 265 270
His Gly Arg Ile Leu Lys Thr Asp Leu Asn Ser Gly Asn Cys Val Val
275 280 285
Gln Cys Gln Thr Glu Lys Gly Gly Leu Asn Ser Thr Leu Pro Phe His
290 295 300
Asn Ile Ser Lys Tyr Ala Phe Gly Asp Cys Pro Lys Tyr Ile Gly Val
305 310 315 320
Lys Ser Leu Lys Leu Ala Ile Gly Leu Arg Asn Val Pro Ala Arg Ser
325 330 335
Ser Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe Ile Glu Gly Gly Trp
340 345 350
Pro Gly Leu Val Ala Gly Trp Tyr Gly Phe Gln His Ser Asn Asp Gln
355 360 365
Gly Val Gly Met Ala Ala Asp Arg Asp Ser Thr Gln Lys Ala Val Asp
370 375 380
Lys Ile Thr Ser Lys Val Asn Asn Ile Val Asp Lys Met Asn Lys Gln
385 390 395 400
Tyr Glu Ile Ile Asp His Glu Phe Ser Glu Val Glu Thr Arg Leu Asn
405 410 415
Met Ile Asn Asn Lys Ile Asp Asp Gln Ile Gln Asp Ile Trp Ala Tyr
420 425 430
Asn Ala Glu Leu Leu Val Leu Leu Glu Asn Gln Lys Thr Leu Asp Glu
435 440 445
His Asp Ala Asn Val Asn Asn Leu Tyr Asn Lys Val Lys Arg Ala Leu
450 455 460
Gly Ser Asn Ala Met Glu Asp Gly Lys Gly Cys Phe Glu Leu Tyr His
465 470 475 480
Lys Cys Asp Asp Gln Cys Met Glu Thr Ile Arg Asn Gly Thr Tyr Asn
485 490 495
Arg Arg Lys Tyr Met Glu Glu Ser Arg Leu Gly Arg Gln Lys Ile Glu
500 505 510
Gly Val Lys Leu Glu Ser Glu Gly Thr Tyr Lys Ile Leu Thr Ile Tyr
515 520 525
Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Ala Met Gly Phe Ala Ala Phe
530 535 540
Leu Phe Trp Ala Met Ser Asn Gly Ser Cys Arg Cys Asn Ile Cys Ile
545 550 555 560
<210> 4
<211> 560
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified amino acid sequence of H9-L226Q, P221S protein of
rEgH9N2
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Asn Lys Phe Ala Ala Ile Cys Thr His Leu Glu Val Cys Phe Met Tyr
35 40 45
Ser Asp Phe His Phe Ile Asn Glu Gln Gly Glu Ser Ile Ile Val Glu
50 55 60
Leu Gly Asp Pro Asn Ala Leu Leu Lys His Arg Phe Glu Ile Ile Glu
65 70 75 80
Gly Arg Asp Arg Thr Met Ala Trp Thr Val Val Asn Ser Ile Cys Asn
85 90 95
Thr Thr Gly Ala Glu Lys Pro Lys Phe Leu Pro Asp Leu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Lys Glu Asn Arg Phe Ile Glu Ile Gly Val Thr Arg Arg Glu Val His
115 120 125
Ile Tyr Tyr Leu Glu Lys Ala Asn Lys Ile Lys Ser Glu Lys Thr His
130 135 140
Ile His Ile Phe Ser Phe Thr Gly Glu Glu Met Ala Thr Lys Ala Asp
145 150 155 160
Tyr Thr Leu Asp Glu Glu Ser Arg Ala Arg Ile Lys Thr Arg Leu Phe
165 170 175
Thr Ile Arg Gln Glu Met Ala Ser Arg Gly Leu Trp Asp Ser Phe Arg
180 185 190
Gln Ser Glu Arg Gly Glu Glu Thr Ile Glu Glu Arg Phe Glu Ile Thr
195 200 205
Gly Thr Met Arg Lys Leu Ala Asp Gln Ser Leu Pro Pro Asn Phe Ser
210 215 220
Ser Leu Glu Asn Phe Arg Ala Tyr Val Asp Gly Phe Glu Pro Asn Gly
225 230 235 240
Tyr Ile Glu Gly Lys Leu Ser Gln Met Ser Lys Glu Val Asn Ala Arg
245 250 255
Ile Glu Pro Phe Leu Lys Thr Thr Pro Arg Pro Leu Arg Leu Pro Asn
260 265 270
Gly Pro Pro Cys Ser Gln Arg Ser Lys Phe Leu Leu Met Asp Ala Leu
275 280 285
Lys Leu Ser Ile Glu Asp Pro Ser His Glu Gly Glu Gly Ile Pro Leu
290 295 300
Tyr Asp Ala Ile Lys Cys Met Arg Thr Phe Phe Gly Trp Lys Glu Pro
305 310 315 320
Asn Val Val Lys Pro His Glu Lys Gly Ile Asn Pro Asn Tyr Leu Leu
325 330 335
Ser Trp Lys Gln Val Leu Ala Glu Leu Gln Asp Ile Glu Asn Glu Glu
340 345 350
Lys Ile Pro Lys Thr Lys Asn Met Lys Lys Thr Ser Gln Leu Lys Trp
355 360 365
Ala Leu Gly Glu Asn Met Ala Pro Glu Lys Val Asp Phe Asp Asp Cys
370 375 380
Lys Asp Val Gly Asp Leu Lys Gln Tyr Asp Ser Asp Glu Pro Glu Leu
385 390 395 400
Arg Ser Leu Ala Ser Trp Ile Gln Asn Glu Phe Asn Lys Ala Cys Glu
405 410 415
Leu Thr Asp Ser Ser Trp Ile Glu Leu Asp Glu Ile Gly Glu Asp Val
420 425 430
Ala Pro Ile Glu His Ile Ala Ser Met Arg Arg Asn Tyr Phe Thr Ser
435 440 445
Glu Val Ser His Cys Arg Ala Thr Glu Tyr Ile Met Lys Gly Val Tyr
450 455 460
Ile Asn Thr Ala Leu Leu Asn Ala Ser Cys Ala Ala Met Asp Asp Phe
465 470 475 480
Gln Leu Ile Pro Met Ile Ser Lys Cys Arg Thr Lys Glu Gly Arg Arg
485 490 495
Lys Thr Asn Leu Tyr Gly Phe Ile Ile Lys Gly Arg Ser His Leu Arg
500 505 510
Asn Asp Thr Asp Val Val Asn Phe Val Ser Met Glu Phe Ser Leu Thr
515 520 525
Asp Pro Arg Leu Glu Pro His Lys Trp Glu Lys Tyr Cys Val Leu Glu
530 535 540
Ile Gly Asp Met Leu Ile Arg Ser Ala Ile Gly Gln Val Ser Arg Pro
545 550 555 560
Met Phe Leu Tyr Val Arg Thr Asn Gly Thr Ser Lys Ile Lys Met Lys
565 570 575
Trp Gly Met Glu Met Arg Arg Cys Leu Leu Gln Ser Leu Gln Gln Ile
580 585 590
Glu Ser Met Ile Glu Ala Glu Ser Ser Val Lys Glu Lys Asp Met Thr
595 600 605
Lys Glu Phe Phe Glu Asn Lys Ser Glu Thr Trp Pro Ile Gly Glu Ser
610 615 620
Pro Lys Gly Val Glu Glu Ser Ser Ile Gly Lys Val Cys Arg Thr Leu
625 630 635 640
Leu Ala Lys Ser Val Phe Asn Ser Leu Tyr Ala Ser Pro Gln Leu Glu
645 650 655
Gly Phe Ser Ala Glu Ser Arg Lys Leu Leu Leu Ile Val Gln Ala Leu
660 665 670
Arg Asp Asn Leu Glu Pro Gly Thr Phe Asp Leu Gly Gly Leu Tyr Glu
675 680 685
Ala Ile Glu Glu Cys Leu Ile Asn Asp Pro Trp Val Leu Leu Asn Ala
690 695 700
Ser Trp Phe Asn Ser Phe Leu Thr His Ala Leu Ser
705 710 715
<210> 11
<211> 498
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of NP protein of PR8
<400> 11
Met Ala Ser Gln Gly Thr Lys Arg Ser Tyr Glu Gln Met Glu Thr Asp
1 5 10 15
Gly Glu Arg Gln Asn Ala Thr Glu Ile Arg Ala Ser Val Gly Lys Met
20 25 30
Ile Gly Gly Ile Gly Arg Phe Tyr Ile Gln Met Cys Thr Glu Leu Lys
35 40 45
Leu Ser Asp Tyr Glu Gly Arg Leu Ile Gln Asn Ser Leu Thr Ile Glu
50 55 60
Arg Met Val Leu Ser Ala Phe Asp Glu Arg Arg Asn Lys Tyr Leu Glu
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Ala Gly Lys Asp Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Ile
85 90 95
Tyr Arg Arg Val Asn Gly Lys Trp Met Arg Glu Leu Ile Leu Tyr Asp
100 105 110
Lys Glu Glu Ile Arg Arg Ile Trp Arg Gln Ala Asn Asn Gly Asp Asp
115 120 125
Ala Thr Ala Gly Leu Thr His Met Met Ile Trp His Ser Asn Leu Asn
130 135 140
Asp Ala Thr Tyr Gln Arg Thr Arg Ala Leu Val Arg Thr Gly Met Asp
145 150 155 160
Pro Arg Met Cys Ser Leu Met Gln Gly Ser Thr Leu Pro Arg Arg Ser
165 170 175
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Val Lys Gly Val Gly Thr Met Val Met Glu
180 185 190
Leu Val Arg Met Ile Lys Arg Gly Ile Asn Asp Arg Asn Phe Trp Arg
195 200 205
Gly Glu Asn Gly Arg Lys Thr Arg Ile Ala Tyr Glu Arg Met Cys Asn
210 215 220
Ile Leu Lys Gly Lys Phe Gln Thr Ala Ala Gln Lys Ala Met Met Asp
225 230 235 240
Gln Val Arg Glu Ser Arg Asn Pro Gly Asn Ala Glu Phe Glu Asp Leu
245 250 255
Thr Phe Leu Ala Arg Ser Ala Leu Ile Leu Arg Gly Ser Val Ala His
260 265 270
Lys Ser Cys Leu Pro Ala Cys Val Tyr Gly Pro Ala Val Ala Ser Gly
275 280 285
Tyr Asp Phe Glu Arg Glu Gly Tyr Ser Leu Val Gly Ile Asp Pro Phe
290 295 300
Arg Leu Leu Gln Asn Ser Gln Val Tyr Ser Leu Ile Arg Pro Asn Glu
305 310 315 320
Asn Pro Ala His Lys Ser Gln Leu Val Trp Met Ala Cys His Ser Ala
325 330 335
Ala Phe Glu Asp Leu Arg Val Leu Ser Phe Ile Lys Gly Thr Lys Val
340 345 350
Leu Pro Arg Gly Lys Leu Ser Thr Arg Gly Val Gln Ile Ala Ser Asn
355 360 365
Glu Asn Met Glu Thr Met Glu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Arg Ser Arg
370 375 380
Tyr Trp Ala Ile Arg Thr Arg Ser Gly Gly Asn Thr Asn Gln Gln Arg
385 390 395 400
Ala Ser Ala Gly Gln Ile Ser Ile Gln Pro Thr Phe Ser Val Gln Arg
405 410 415
Asn Leu Pro Phe Asp Arg Thr Thr Ile Met Ala Ala Phe Asn Gly Asn
420 425 430
Thr Glu Gly Arg Thr Ser Asp Met Arg Thr Glu Ile Ile Arg Met Met
435 440 445
Glu Ser Ala Arg Pro Glu Asp Val Ser Phe Gln Gly Arg Gly Val Phe
450 455 460
Glu Leu Ser Asp Glu Lys Ala Ala Ser Pro Ile Val Pro Ser Phe Asp
465 470 475 480
Met Ser Asn Glu Gly Ser Tyr Phe Phe Gly Asp Asn Ala Glu Glu Tyr
485 490 495
Asp Asn
<210> 12
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of M1 protein of PR8
<400> 12
Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Tyr Val Leu Ser Ile Ile Pro
1 5 10 15
Ser Gly Pro Leu Lys Ala Glu Ile Ala Gln Arg Leu Glu Asp Val Phe
20 25 30
Ala Gly Lys Asn Thr Asp Leu Glu Val Leu Met Glu Trp Leu Lys Thr
35 40 45
Arg Pro Ile Leu Ser Pro Leu Thr Lys Gly Ile Leu Gly Phe Val Phe
50 55 60
Thr Leu Thr Val Pro Ser Glu Arg Gly Leu Gln Arg Arg Arg Phe Val
65 70 75 80
Gln Thr Ala Leu Asn Gly Asn Gly Asp Pro Asn Asn Met Asp Lys Ala
85 90 95
Val Lys Leu Tyr Arg Lys Leu Lys Arg Glu Ile Thr Phe His Gly Ala
100 105 110
Lys Glu Ile Ser Leu Ser Tyr Ser Ala Gly Ala Leu Ala Ser Cys Met
115 120 125
Gly Leu Ile Tyr Asn Arg Met Gly Ala Val Thr Thr Glu Val Ala Phe
130 135 140
Gly Leu Val Cys Ala Thr Cys Glu Gln Ile Ala Asp Ser Gln His Arg
145 150 155 160
Ser His Arg Gln Met Val Thr Thr Thr Asn Pro Leu Ile Arg His Glu
165 170 175
Asn Arg Met Val Leu Ala Ser Thr Thr Ala Lys Ala Met Glu Gln Met
180 185 190
Ala Gly Ser Ser Glu Gln Ala Ala Glu Ala Met Glu Val Ala Ser Gln
195 200 205
Ala Arg Gln Met Val Gln Ala Met Arg Thr Ile Gly Thr His Pro Ser
210 215 220
Ser Ser Ala Gly Leu Lys Asn Asp Leu Leu Glu Asn Leu Gln Ala Tyr
225 230 235 240
Gln Lys Arg Met Gly Val Gln Met Gln Arg Phe Lys
245 250
<210> 13
<211> 97
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of M2 protein of PR8
<400> 13
Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly
1 5 10 15
Cys Arg Cys Asn Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ala Ile Ala Ala Asn Ile
20 25 30
Ile Gly Ile Leu His Leu Ile Leu Trp Ile Leu Asp Arg Leu Phe Phe
35 40 45
Lys Cys Ile Tyr Arg Arg Phe Lys Tyr Gly Leu Lys Gly Gly Pro Ser
50 55 60
Thr Glu Gly Val Pro Lys Ser Met Arg Glu Glu Tyr Arg Lys Glu Gln
65 70 75 80
Gln Ser Ala Val Asp Ala Asp Asp Gly His Phe Val Ser Ile Glu Leu
85 90 95
Glu
<210> 14
<211> 230
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of NS protein of PR8
<400> 14
Met Asp Pro Asn Thr Val Ser Ser Phe Gln Val Asp Cys Phe Leu Trp
1 5 10 15
His Val Arg Lys Arg Val Ala Asp Gln Glu Leu Gly Asp Ala Pro Phe
20 25 30
Leu Asp Arg Leu Arg Arg Asp Gln Lys Ser Leu Arg Gly Arg Gly Ser
35 40 45
Thr Leu Gly Leu Asp Ile Lys Thr Ala Thr Arg Ala Gly Lys Gln Ile
50 55 60
Val Glu Arg Ile Leu Lys Glu Glu Ser Asp Glu Ala Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Met Ala Ser Val Pro Ala Ser Arg Tyr Leu Thr Asp Met Thr Leu Glu
85 90 95
Glu Met Ser Arg Asp Trp Ser Met Leu Ile Pro Lys Gln Lys Val Ala
100 105 110
Gly Pro Leu Cys Ile Arg Met Asp Gln Ala Ile Met Asp Lys Asn Ile
115 120 125
Ile Leu Lys Ala Asn Phe Ser Val Ile Phe Asp Arg Leu Glu Thr Leu
130 135 140
Ile Leu Leu Arg Ala Phe Thr Glu Glu Gly Ala Ile Val Gly Glu Ile
145 150 155 160
Ser Pro Leu Pro Ser Leu Pro Gly His Thr Ala Glu Asp Val Lys Asn
165 170 175
Ala Val Gly Val Leu Ile Gly Gly Leu Glu Trp Asn Asp Asn Thr Val
180 185 190
Arg Val Ser Glu Thr Leu Gln Arg Phe Ala Trp Arg Ser Ser Asn Glu
195 200 205
Asn Gly Arg Pro Pro Leu Thr Pro Lys Gln Lys Arg Glu Met Ala Gly
210 215 220
Thr Ile Arg Ser Glu Val
225 230
<210> 15
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-LRR-F primer, 5'- 3'
<400> 15
ttttctggtt ttcaagcagt actagtaatt ctgca 35
<210> 16
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-LRR_R primer, 5'- 3'
<400> 16
ttttctggtt ttcaagcagt actagtaatt ctgca 35
<210> 17
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-SD-F primer, 5'- 3'
<400> 17
catgaattca gtgaagttca aactagactc 30
<210> 18
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-SD-R primer, 5'- 3'
<400> 18
gagtctagtt tgaacttcac tgaattcatg 30
<210> 19
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-P221S-F primer, 5'- 3'
<400> 19
ttgatagggc caaggtccct tgtcaatggt ct 32
<210> 20
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-P221S-R primer, 5'- 3'
<400> 20
agaccattga caagggacct tggccctatc aa 32
<210> 21
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-L226Q-F primer, 5'- 3'
<400> 21
ccttgtcaat ggtcagattg ggagaattaa 30
<210> 22
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgH9-L226Q-R primer, 5'- 3'
<400> 22
ttaattctcc caatctgacc attgacaagg 30
<210> 23
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgN2_370L_F primer, 5'- 3'
<400> 23
ttggatggga agaacaatca gcaaggattc acgctcaggt 40
<210> 24
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgN2_370L_R primer, 5'- 3'
<400> 24
caatgacctt gaaagtctca taacctgagc gtgaatcctt gctgat 46
<210> 25
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgN2_400L_F primer, 5'- 3'
<400> 25
ggcaagtcat agttgacaat aacaactggt ct 32
<210> 26
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EgN2_400L_R primer, 5'- 3'
<400> 26
gagaatatac cagaataccc agaccagttg ttattgtc 38
Claims (30)
- 아미노산 코딩 유전자에서 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스를 확인하는 단계; 및
상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스의 유전자 서열을 적어도 1개 변경하여 수정된 유전자 서열을 얻되, 상기 수정된 유전자 서열은 상기 샤인 달가노 시퀀스 또는 프로모터 스퀀스에 해당하는 유전자가 코딩하는 아미노산의 종류를 유지하며 유전자 서열이 수정된 것인, 단계;
를 포함하여, 대장균에서 전사 가능한 아미노산 코딩 유전자를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 아미노산 코딩 유전자는, 조류인플루엔자의 H9 단백 코딩 유전자로, 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 H9 단백 코딩 유전자는,
상기 넌코딩 영역 및 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1337 NT, 1349 NT, 및 1355 NT 중에서 적어도 하나에서 결손(deletion)이 발생하는 것이거나 이의 기능적 등가물; 또는
상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1305 NT, 1317 NT, 및 1323 NT 중에서 적어도 하나에서 결손(deletion)이 발생하는 것이거나 이의 기능적 등가물;
인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 아미노산 코딩 유전자는, 조류인플루엔자의 H9 단백 코딩 유전자로, 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 변경된 유전자 서열은,
상기 넌코딩 영역과 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT이 A(adenine)로 변경된 것; 또는
상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT이 A(adenine)로 변경된 것;
인, 방법.
- 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자를 포함하고,
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 서로 연결된 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 넌코딩 영역과 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 것; 또는
상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 것;
인, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는 A/chicken/Egypt/ME543V/2016 (H9N2)의 H9 코딩영역 서열을 포함하는, 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자는
서열번호 1의 넌코딩 영역 및 코딩 영역 서열; 또는
서열번호 2의 코딩 영역 서열;로 표시되는 것인, 조성물.
- 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA) 코딩 유전자; 및 저병원성 H9N2 계통 조류인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자;를 포함하고,
상기 적혈구응집 단백질(HA)은
226번째 아미노산(H3 numbering)이 글루타민; 또는
221번째 아미노산(H3 numbering)이 세린;인 것인,
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 제조용 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 적혈구응집 단백질(HA)의 아미노산 서열은
서열번호 3의 아미노산 서열; 또는
서열번호 4의 아미노산 서열;
을 포함하는, 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 뉴라미니다제(NA)는, 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나를 수정한 것으로,
상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 수정된 370 루프;
상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 수정된 400 루프; 또는
이들 모두를 포함하는 것인, 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 뉴라미니다제(NA)의 아미노산 서열은
서열번호 5의 아미노산 서열; 또는
서열번호 6의 아미노산 서열;
인, 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은,
인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 더 포함하고,
상기 PB2 코팅 유전자는
A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2 코딩 유전자; 또는
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2 코딩 유전자;
이고,
상기 PB2 코딩 유전자는 5'말단 내 4번째 염기서열이 시스테인 또는 우라실인, 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은,
인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)를 코딩하는 매트릭스 단백 코팅 유전자; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자;를 더 포함하고,
상기 PB2 코딩 유전자 또는 PB1 유전자는 각각 5'말단 내 4번째 염기서열이 시스테인 또는 우라실인,
조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 PB2은 서열번호 7 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖고,
상기 중합효소 B1은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖고,
상기 중합효소 A는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖고,
상기 뉴클레오캡시드는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖고,
상기 매트릭스 단백은 서열번호 12의 매트릭스 단백질1 아미노산 서열과 서열번호 13의 매트릭스 단백질1 아미노산 서열을 포함하고,
상기 비구조단백질은 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
- H9 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터이고,
상기 H9 단백은 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백질(HA)이고,
상기 H9 단백 코딩 유전자는 넌코딩 영역과 코딩 영역을 포함하고,
상기 넌코딩 영역 및 상기 코딩 영역을 포함하는 유전자 서열을 기준으로, 1262 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물; 또는
상기 코딩 영역의 유전자 서열을 기준으로, 1230 NT가 A(adenine)인 서열이거나 이의 기능적 등가물;
을 포함하는, 재조합 발현 벡터.
- 제14항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는, 형질전환용 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 형질전환용 조성물은
저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제(NA) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 PB2(polymerase basic protein 2) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 B1(PB1) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 중합효소 A(PA) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 뉴클레오캡시드(NP) 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 단백질1(M1)과 매트릭스 단백질2(M2)을 코딩하는 매트릭스(M) 단백 코딩 유전자를 포함하는 벡터; 및 인플루엔자 바이러스의 비구조단백질(NS) 코딩 유전자를 포함하는 벡터;
를 더 포함하는, 형질전환용 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 PB2 코딩 유전자는
A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2 코딩 유전자; 또는
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2 코딩 유전자;
인, 형질전환용 조성물.
- 제15항에 있어서,
E.coli에 삽입되는, 형질전환용 조성물.
- 제15항에 따른 형질전환용 조성물로 형질전환된, 세포.
- A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 PB2(polymerase basic protein 2);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);
조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및
조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함하고,
상기 적혈구응집 단백질(HA)은
A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA); 또는
상기 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)이 갖는 아미노산 서열에서 i) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것 또는 ii) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것;
인, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스.
- 제20항에 있어서,
상기 뉴라미니다제(NA)는
A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); 또는
상기 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;으로,
상기 변이는
상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는
상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;
인, 재조합 바이러스.
- A/chicken/Korea/01310/01(H9N2)의 PB2(polymerase basic protein 2);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 B1(PB1);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 중합효소 A(PA);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 뉴클레오캡시드(NP);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 매트릭스 단백질1(M1) 및 매트릭스 단백질2(M2);
A/Puerto Rico/8/1934(PR8)의 비구조단백질(NS);
조류인플루엔자의 적혈구응집 단백질(HA); 및
조류 인플루엔자의 뉴라미니다제(NA);를 포함하고,
상기 적혈구응집 단백질(HA)은
A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 적혈구응집 단백질(HA)이 갖는 아미노산 서열에서 i) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)인 것 또는 ii) 226번째 아미노산이 글루타민(Q)이고, 221번째 아미노산이 세린(S)인 것
인, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스.
- 제22항에 있어서,
상기 뉴라미니다제(NA)는
A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA); 또는
상기 A/chicken/Egypt/ME543V/2016(H9N2)의 뉴라미니다제(NA)가 370 루프에 위치하는 아미노산과 400 루프에 위치하는 아미노산 중에서 적어도 하나에 변이를 갖는 것;으로,
상기 변이는
상기 뉴라미니다제(NA)의 63번째 아미노산이 세린(S)이고 372번째 아미노산이 세린(S)인 370 루프의 변이; 또는
상기 뉴라미니다제(NA)의 400번째, 401번째, 및 402번째 아미노산이 각각 아스파라진(N), 아스파라진(N), 및 아스파라진(N)인 400 루프의 변이;
인, 재조합 바이러스.
- 기탁번호 KCTC14727BP인, 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스.
- 제20항 또는 제22항에 따른 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 재조합 바이러스 또는 이의 기능적 등가물을 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 바이러스 백신 조성물.
- 제25항에 있어서,
상기 백신 조성물은 사독백신 또는 생독백신인, 조류 인플루엔자 바이러스 백신 조성물.
- 제24항에서 따른 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 재조합 바이러스 또는 이의 기능적 등가물을 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 바이러스 백신 조성물.
- 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스 생성 유효량의 제4항 또는 제7항에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집 단백 제조용 조성물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하여 저병원성 H9N2 조류인플루엔자 재조합 바이러스를 제조하는, 재조합 바이러스 제조방법.
- 제20항 또는 제22항에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스에 대한 항혈청을 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 바이러스 진단용 조성물.
- 제24항에 따른 저병원성 H9N2 계통 조류 인플루엔자 재조합 바이러스에 대한 항혈청을 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 바이러스 진단용 조성물.
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KR101788790B1 (ko) | 2014-12-16 | 2017-11-15 | 서울대학교산학협력단 | 고증식성 및 무병원성 인플루엔자 바이러스 |
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