KR20220130212A - 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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바오홍 호유
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추안지앙 퀴유
싱화 주
지에 퀴
귀얀 왕
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Abstract

디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트도의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도. 상기 수화물은 결정형 D로, 결정도가 높고 입자 표면은 매끄러우면서 합체가 없으며 부피 밀도가 높고 유동성이 우수하며 우수한 안정성 및 재현성을 갖고; 이의 제조 방법은, 교반 작용하에 디메틸아민 미켈리오리드와 푸마르산을 온도가 30℃ ~ 70℃에서 일정한 혼합 용매 시스템에 첨가하여 반응 및 결정화를 수행하고, 반응 종료후 여과하고 여과된 고체를 상압에서 건조시켜 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 결정형 D를 얻는 것으로, 제조 방법이 간단하고 제품 수율이 높으며 후속적인 약물의 제조에 적합하고 대규모 생산에 도움이 된다.

Description

디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 약물 결정화 기술분야에 속하며, 구체적으로 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
파르테놀리드(Parthenolide)는 국화과 허브 야생 카모마일 및 탄지에서 추출된 주요 활성 성분이고, 천연 세스퀴테르펜 락톤 화합물이며, 전통적으로 피버퓨는 주로 발열, 류마티스 관절염, 편두통 및 치통 등 질환의 치료에 사용되고, 최근 몇 년 동안 국내외 연구에서 파르테놀리드도 항종양 작용이 있지만, 이러한 화합물은 산성 또는 염기성 조건에서 불안정하다는 것이 발견되었다.
안정성을 향상시키기 위해, 화합물 파르테놀리드를 변형하여 미켈리오리드를 얻었는데, 영문명은 Micheliolide(MCL)이고, 구아이안형 세스퀴테르펜 락톤 화합물에 속하며, 관련 문헌 및 특허에는 이미 미켈리오리드가 암 치료 작용이 있지만, 수용성이 낮다는 것이 보고되어 있다. 수용성 및 생물학적 활성을 향상시키기 위해, 트리에틸아민을 촉매로 하는 메탄올 용매에서, 가열 반응을 통해 미켈리오리드 유도체, 즉 디메틸아민 미켈리오리드를 얻되, 분자식은 C17H27NO3이고, 구조식은 하기와 같으며, 영문명은 Dimethylaminomicheliolide(DMAMCL)이고, MCL에 비해 DMAMCL은 수용성 측면에서 일정한 정도로 향상되지만 장기간 방치하면 열화되고 불안정해진다. 수용성 및 안정성을 더 향상시키기 위해, 통상적으로 염의 형태로 제조되는데, 발명자는 파르테놀리드로부터 유래되어 제조된 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트를 발견하였다. 동시에, 특허 WO2011/131103A1은 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트를 비롯한 미켈리오리드 유도체 또는 이의 염, 이의 약학적 조성물의 제조 방법 및 암 치료를 위한 약물의 제조에서의 용도를 공개하였다.
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 분자식은 C21H31NO7이고, 상대분자량은 409이며, 백색 결정성 분말로 무미무취이고 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트에 용해되며, 시클로헥산, n-헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 이소프로필 에테르, 톨루엔에 거의 용해되지 않는다. 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00001
다형성은 동일한 물질이 이의 결정 격자에서 분자 배열 또는 구조가 상이하기 때문에, 형성된 결정질의 구조가 상이한 것을 의미하며, 통계에 따르면 시판되는 약물의 80％가 다형 현상이 존재한다. 동일한 약물의 상이한 결정형은 색상, 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정질 형태와 같은 물리적 및 화학적 특성에서 현저한 차이가 있고, 이는 약물의 안정성, 용해도, 생체이용률 등의 품질 차이를 초래하여, 제품의 후속 가공 및 처리에 영향을 미치며, 일정한 정도로 약물의 효능 및 안전성에 영향을 미친다. 의약품 품질 관리 및 신약 제형의 설계 과정에서 약물 다형성의 연구는 없어서는 안될 중요한 구성 부분으로 되었다.
중극 특허 CN103724307B는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 결정형 A 및 이의 제조 방법을 공개하였으며, 상기 특허는 XRPD를 사용하여 결정형 A를 특성화하고, 2θ로 표시되는 7.10°, 7.58°, 11.72°, 12.26°, 13.30°, 14.24°, 15.70°, 16.38°, 17.04°, 19.02°, 19.86°, 20.14°, 20.66°, 21.20°, 21.78°, 22.64°, 23.58°, 23.8°, 24.48°, 25.08°, 26.24°, 27.08°, 27.60°, 28.40°, 28.94°, 34.48°, 34.82°, 36.12°, 38.72°, 45°에서 특징 피크를 가지며, 결정형 A는 에틸 아세테이트 용매에서 재결정화하여 제조되고, 상기 방법에서 자연 냉각 방식을 사용하여 제품이 제조되는데, 결정화 과정에서 동시에 열역학 및 동역학의 제어를 받아 자연 냉각 결정화 조건은 환경의 영향을 크게 받고 냉각 속도는 제어하기 어려우며, 제품 입도는 작고 주요 입도가 35.8 μm이며, 부피 밀도는 작아 0.270 g/mL에 불과하고, 안식각은 62°이며, 유동성이 좋지 않고, 결정질 제품의 품질은 배치마다 차이가 크다. 동시에, 결정형 A는 안정성이 좋지 않고 결정형 전환이 쉽게 일어나며, 고체 분말은 또한 정전기 작용이 강하여 생산 과정에서 먼지 현상을 일으켜, 후속 가공 및 처리에 많은 문제를 일으킨다.
상기 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하며, 반응 및 결정화 방법을 사용하여 결정도가 높고 부피 밀도가 높으며 유동성이 우수하고 입도가 크며 결정질 표면이 매끄러우면서 합체가 없고 안정성이 우수한 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 결정질 제품을 제조하며, 상기 제조 방법은 간단하고 제품 수율이 높으며 재현성이 우수하고 대규모 생산에 도움이 된다.
본 발명에서 제공되는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물에 있어서, 상기 수화물은 결정형 D이고, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트(dimethylaminomicheliolide fumarate)와 물의 몰비는 1:1이며, 분자식은 C17H27NO3·C4H4O4·H2O이고, 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석도에 도시된 바와 같이, 열 중량 분석에서 분해 전에 3.97％ ~ 4.22％의 중량 손실이 있는 것을 특징으로 하며; 상기 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물에 있어서, 시차 주사 열량 분석 패턴은 75±5℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 148±5℃에서 특징 용융 피크가 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공되는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물에 있어서, 상기 수화물은 Cu-Kα 방사를 사용하고, 도 2에 도시된 바와 같은 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 7.8±0.2°, 11.1±0.2°, 11.4±0.2°, 12.6±0.2°, 12.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 17.0±0.2°, 18.7±0.2°, 19.7±0.2°, 20.6±0.2°, 21.0±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.3±0.2°, 25.5±0.2°, 26.2±0.2°에서 특징 피크를 갖되, 7.8±0.2°는 시작 피크이고, 20.6±0.2°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이며, 상기 결정형 D는 사방정계이고, 공간군은 P212121이며, 단위 셀 파라미터는
Figure pct00002
;
Figure pct00003
;
Figure pct00004
; α=90°, β=90°, γ=90°이고, 단위 셀 부피는
Figure pct00005
인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공되는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물에 있어서, 상기 수화물은 Cu-Kα 방사를 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2°, 31.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조 방법을 제공하고, 교반 작용하에 디메틸아민 미켈리오리드(dimethylamine micheliolide)와 푸마르산(fumaric acid)을 온도가 30℃ ~ 70℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하며, 용매 S2와 용매 S1의 질량비는 (0 ~ 3):1이고, 디메틸아민 미켈리오리드와 푸마르산의 몰비는 (1 ~ 1.6):1이며, 5 ~ 10 h 동안 반응시킨 다음 여과하고, 25 ~ 45℃의 상압 조건에서 6 ~ 10 h 동안 건조시켜 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 결정형 D를 얻는 것과 같이 반응 및 결정화 방법을 통해 구현될 수 있다.
상기 용매 S1은 아세톤(acetone), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 아세토니트릴(acetonitrile), 메틸이소부틸케톤(methyl isobutyl ketone) 중 어느 하나의 용매와 물의 혼합 용매이다.
상기 용매 S2는 에스테르류와 에테르류 용매의 혼합 용매이다.
상기 에스테르류 용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate) 중 어느 하나 또는 둘로부터 선택된다.
상기 에테르류 용매는 에틸 에테르(ethyl ether), 메틸 에틸 에테르(methyl ethyl ether), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether), 디프로필 에테르(dipropyl ether), 디부틸 에테르(dibutyl ether), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(ethylene glycol dimethyl ether), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(ethylene glycol monomethyl ether), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran) 중 어느 하나 또는 둘로부터 선택된다.
상기 용매 S1은 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤 중 어느 하나의 용매와 물의 혼합 용매이다.
상기 용매 S2에서 에스테르류 용매와 에테르류 용매의 질량비는 (1 ~ 3):1이다.
상기 디메틸아민 미켈리오리드의 고체 원료와 S1의 질량비는 1: (6 ~ 10)이다.
본 발명은 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 결정 습성에 대해 연구하였고, 이의 주사 전자 현미경 사진은 도 3과 같으며, 결정질은 규칙적인 블록 형상의 결정 습성으로, 입자 표면은 매끄러우면서 합체가 없고, 결정질의 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 부피 밀도는 0.65 g/mL이고, 안식각은 32°이며, 제품의 부피 밀도는 높고 유동성이 우수하다. 특허 CN103724307B에 공개된 자연 냉각 재결정화 방법을 사용하여 제조된 결정형 A에 비해, 제품의 주요 입도는 35.8 um이고, 부피 밀도는 0.270 g/mL에 불과하며, 안식각은 62°이고, 이의 주사 전자 현미경 사진은 도 4와 같으며, 본 발명에서 제공되는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 결정형 D 제품은 입자 입도를 현저하게 향상시키고, 결정형 A 제품의 부피 밀도가 작고 유동성이 좋지 않은 문제를 해결하였다.
본 발명은 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 안정성을 조사하였고, 상기 무수 결정형 화합물 제품을 개방된 페트리 접시에 균일하게 분포시키고, 온도를 45℃로, 습도를 75％로, 샘플 두께를 5 mm 미만으로 제어하며, 밀봉하여 데시케이터에 30일 동안 배치한 다음, 7일, 14일 및 30일 동안 배치한 샘플에 대해 각각 XRD 검출을 수행하고, 0일째의 검출 결과와 비교하였다. 구체적인 패턴은 도 5와 같고, 결과는 XRD 패턴이 현저한 변화가 없음을 나타내며, 동시에 7일, 14일 및 30일 동안 배치한 샘플에 대해 각각 순도 분석을 수행하고, 0일째의 순도 검출 결과와 비교하며, 그 결과 7일째의 샘플 순도는 0.015％만 변화되고, 14일째의 샘플 순도는 0.027％만 변화되며, 30일째의 샘플 순도는 0.046％만 변화된 것을 발견하였고, 샘플의 순도는 현저한 변화가 없음을 나타냈다. XRD 패턴 및 순도 분석 결과를 종합하면, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 안정성이 우수함을 증명한다.
본 발명에서 제공되는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물은, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B의 제조에 사용될 수 있고, 결정형 B의 제조 방법은, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물을 80℃ ~ 120℃의 항온에서 10 분 ~ 30 분 동안 가열하여, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B를 얻는 것이며, 이의 X선 분말 회절 패턴은 도 6과 같고, 2θ로 표시되는 8.1±0.2°, 10.7±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 13.0±0.2°, 13.3±0.2°, 14.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.1±0.2°, 16.7±0.2°, 17.1±0.2°, 19.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.2±0.2°, 21.5±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.4±0.2°, 26.0±0.2°, 26.6±0.2°, 26.9±0.2°, 27.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.6±0.2°, 29.4±0.2°, 30.2±0.2°, 31.0±0.2°에서 특징 피크를 갖는다. 이의 주사 전자 현미경 사진과 도 5는 유사하고, 이는 결정 습성과 수화물이 일정하고 입자 입도가 큰 블록 형상인 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물은 또한 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 포함하고, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 이외의 다른 하나, 둘 또는 그 이상의 약리학적 활성 성분을 더 포함할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 보조 물질은 결정 형태의 디메틸아민 미켈리오리드 푸마레이트과 같은 활성 성분 이외의 다른 비약리학적 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용될 수 있는 비약리학적 활성 성분을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 이는 담체 또는 부형제, 예를 들어 충진제, 활택제, 윤활제, 접착제, 안정제 및/또는 다른 보조 물질을 포함한다.
상기 충진제는 옥수수 전분, 포도당, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 실리카(silica), 미세결정성 셀룰로오스(cellulose), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 복합 전분, 전호화 전분 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 활택제는 실리카, 수화 실리카, 경질 무수 규산, 건조 수산화알루미늄 겔, 규산알루미늄, 규산마그네슘 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 윤활제는 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 스테아르산(stearic acid), 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 수화 실리카, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 건조 수산화알루미늄 겔, 활석, 마그네슘 알루미노메타실리케이트(magnisium aluminometasilicate), 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 파라핀류, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약물 제제로 제조되고, 상기 약물 제제는 약학적 조성물의 정제, 캡슐 또는 과립제 제형을 포함하는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 캡슐제이다.
본 발명은 또한 질환 또는 병증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 상기 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하고, 상기 질환 또는 병증은 바람직하게는 암이며, 상기 암은 백혈병, 유방암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨림프종, 췌장암, 결직장암, 자궁경부암, 비호지킨림프종, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 수화물은 유동성이 우수하여 후속적인 약물의 제조에 보다 적합하다. 알다시피, 통상적으로 활성 성분 자체의 유동성은 캡슐제 또는 마이크로캡슐제의 충진 조건을 충족시키기 어렵고, 전호화 전분, 실리카 및 스테아르산마그네슘과 같은 보조 물질을 첨가해야 유동성의 요구사항에 대한 충진 조건을 충족시킬 수 있고, 원하는 제형 품질 및 생산 효율을 구현할 수 있다. 100 mg의 캡슐 규격을 예로 들면, 결정형 A와 같은 다른 형태를 활성 성분으로 사용하는 경우, 보조 물질을 첨가한 후 캡슐 내용물의 중량은 약 310 mg에 도달하므로, 가장 큰 0# 캡슐 쉘을 사용해야 하며, 200 mg의 활성 성분을 포함하는 캡슐과 같은 더 큰 규격을 제조할 수 없다. 이로써, 환자는 복용시 캡슐 투여량 또는 투여 횟수를 증가하여 고용량 투여를 구현해야 하며, 이는 환자의 순응도를 감소시킨다. 그러나, 발명자는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 결정형 D의 우수한 유동성으로 인해 보조 물질의 첨가 없이도 32°의 안식각에 도달할 수 있는 것을 발견하였고, 이로써 보조 물질의 사용량을 현저히 감소시키고, 심지어는 임의의 보조 물질을 첨가하지 않고도 캡슐 또는 마이크로캡슐의 충진 조건에 필요한 유동성을 도달할 수 있다. 또한, 보조 물질의 사용량을 감소하면 고용량 규격의 캡슐을 생산할 수 있어 환자의 순응도를 현저히 개선한다.
또한, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 결정형 D는 보조 물질의 첨가량을 감소시킬 수 있고, 심지어는 보조 물질을 첨가하지 않아도 된다. 결정형 A는 대량의 보조 물질을 첨가해야 수화물 결정형 D와 동일한 유동성을 가질 수 있고, 안정성이 좋지 않으며, 따라서 수화물 결정형 D는 또한 제제의 안정성을 개선한다.
이 밖에, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 결정형 D의 제조 방법은 조작 단계가 간단하고 생성물 수율이 높으며 재현성이 우수하고 결정도가 높으며 입자 표면이 매끄러우면서 합체가 없고 입자 사이는 정전기가 없으며 부피 밀도가 높고 대규모 생산에 더 도움이 된다.
도 1은 본 발명의 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석도이다.
도 2는 본 발명의 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 X선 회절도이다.
도 3은 본 발명의 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 주사 전자 현미경 사진(40배 확대)이다.
도 4는 특허 CN103724307B에 공개된 방법에 따라 제조된 A 결정형 제품의 주사 전자 현미경 사진(200배 확대)이다.
도 5는 본 발명의 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 안정성 시험 패턴을 비교한 것이고, 여기서 아래에서 위로 순차적으로 0일, 7일, 14일 및 30일 동안 배치한 샘플의 XRD 패턴이다.
도 6은 본 발명의 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 B 결정형의 X선 회절도이다.
이하, 실시예 형태의 구체적인 실시형태를 통해 본 발명의 상기 내용을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명의 상기 주제의 범위를 하기 실시예에 한정하는 것으로 이해해서는 아니 된다. 본 발명의 상기 내용에 의해 구현되는 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
실시예 1
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 0.293 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 0.116 g의 푸마르산을 온도가 30℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S1의 질량과 용매 S2의 질량은 동일하며, 여기서 용매 S1은 1.598 g의 아세톤 용매와 0.16 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 0.879 g의 에틸 아세테이트와 0.879 g의 에틸 에테르로 구성되며, 5 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 25℃에서 6 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.22％의 중량 손실이 있음을 나타내며, 시차 주사 열량 분석은 75℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 148℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.1°, 11.4°, 12.6°, 12.9°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.5°, 23.7°, 24.3°, 25.5°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2°, 31.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.646 g/mL이고, 안식각은 32.5°이다.
실시예 2
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 1.758 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 0.58 g의 푸마르산을 온도가 50℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 2배이며, 여기서 용매는 S1은 12.306g의 테트라히드로푸란 용매와 1.758 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 21.096 g의 이소프로필 아세테이트와 7.032 g의 메틸 tert-부틸 에테르로 구성되며, 8 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 30℃에서 10 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.20％의 중량 손실이 있음을 나타내며, 시차 주사 열량 분석은 78℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 150℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 8.0°, 11.2°, 11.5°, 12.7°, 12.9°, 14.5°, 15.4°, 17.1°, 18.8°, 19.8°, 20.6°, 21.1°, 22.5°, 23.7°, 24.5°, 25.6°, 26.3°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.6°, 11.8°, 12.2°, 15.1°, 15.7°, 16.0°, 21.4°, 22.0°, 22.3°, 23.1°, 27.3°, 28.2°, 28.7°, 29.4°, 30.5°, 30.6°, 31.3°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.655 g/mL이고, 안식각은 32°이다.
실시예 3
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 4.688 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 1.16 g의 푸마르산을 온도가 70℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 3배이며, 여기서 용매 S1은 39 g의 1,4-디옥산 용매와 7.88 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 93.76 g의 메틸 아세테이트와 46.88 g의 메틸 에틸 에테르로 구성되며, 10 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 45℃에서 8 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 3.97％의 중량 손실이 있음을 나타내며, 시차 주사 열량 분석은 75℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 145℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.0°, 11.4°, 12.5°, 12.8°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.4°, 23.7°, 24.3°, 25.4°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5°, 11.7°, 12.0°, 15.6°, 15.9°, 16.2°, 21.3°, 22.2°, 22.9°, 26.4°, 27.3°, 28.2°, 28.6°, 29.3°, 30.4°, 31.1°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.65 g/mL이고, 안식각은 32°이다.
실시예 4
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 4.102 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 1.16 g의 푸마르산을 온도가 60℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 3배이며, 여기서 용매 S1은 35.8925 g의 아세토니트릴 용매와 5.1275 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 87.9 g의 헥실 아세테이트와 35.16 g의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 구성되며, 10 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 45℃에서 9 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.10％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 80℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 150℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.1°, 11.4°, 12.6°, 12.9°, 14.4°, 15.4°, 17.0°, 18.8°, 19.8°, 20.6°, 21.0°, 22.5°, 23.7°, 24.4°, 25.5°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 7.8°는 시작 피크이며, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.6°, 11.8°, 12.1°, 15.9°, 16.3°, 21.4°, 22.2°, 23.0°, 26.5°, 27.3°, 28.7°, 29.3°, 30.4°, 31.1°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.659 g/mL이고, 안식각은 32.2°이다.
실시예 5
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 0.293 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 0.116 g의 푸마르산을 온도가 30℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S1의 질량과 용매 S2의 질량은 동일하며, 여기서 용매 S1은 1.598g의 아세토니트릴 용매와 0.16 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 0.879 g의 이소프로필 아세테이트와 0.879 g의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로 구성되며, 5 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 25℃에서 6 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.22％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 75℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 148℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.1°, 11.4°, 12.6°, 12.9°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.5°, 23.7°, 24.3°, 25.5°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이며, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2°, 31.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.645 g/mL이고, 안식각은 32°이다.
실시예 6
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 4.688 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 1.16 g의 푸마르산을 온도가 70℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 3배이며, 여기서 용매 S1은 39 g의 메틸이소부틸케톤 용매와 7.88 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 46.88 g의 메틸 아세테이트, 46.88 g의 이소프로필 아세테이트, 23.44 g의 테트라히드로푸란 및 23.44 g의 디부틸 에테르로 구성되며, 10 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 45℃에서 8 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 3.97％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 75℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 145℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.0°, 11.4°, 12.5°, 12.8°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.4°, 23.7°, 24.3°, 25.4°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5°, 11.7°, 12.0°, 15.6°, 15.9°, 16.2°, 21.3°, 22.2°, 22.9°, 26.4°, 27.3°, 28.2°, 28.6°, 29.3°, 30.4°, 31.1°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.65 g/mL이고, 안식각은 32.3°이다.
실시예 7
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 1.758 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 0.58 g의 푸마르산을 온도가 50℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 2배이며, 여기서 용매 S1은 12.306 g의 메틸이소부틸케톤 용매와 1.758 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 21.096 g의 메틸 아세테이트와 7.032 g의 2-메틸테트라히드로푸란으로 구성되며, 9 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 30℃에서 10 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.20％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 78℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 150℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 8.0°, 11.2°, 11.5°, 12.7°, 12.9°, 14.5°, 15.4°, 17.1°, 18.8°, 19.8°, 20.6°, 21.1°, 22.5°, 23.7°, 24.5°, 25.6°, 26.3°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.6°, 11.8°, 12.2°, 15.1°, 15.7°, 16.0°, 21.4°, 22.0°, 22.3°, 23.1°, 27.3°, 28.2°, 28.7°, 29.4°, 30.5°, 30.6°, 31.3°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.65 g/mL이고, 안식각은 32°이다.
실시예 8
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 4.102 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 1.16 g의 푸마르산을 온도가 60℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하고, 용매 S2의 질량은 용매 S1의 질량의 3배이며, 여기서 용매 S1은 35.8925 g의 테트라히드로푸란 용매와 5.1275 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 87.9 g의 메틸 아세테이트와 35.16 g의 1,4-디옥산으로 구성되며, 10 h동안 반응시킨 다음 여과하고, 45℃에서 9 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.10％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 80℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 150℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.1°, 11.4°, 12.6°, 12.9°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.5°, 23.7°, 24.3°, 25.5°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이며, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2°, 31.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.654 g/mL이고, 안식각은 32.1°이다.
실시예 9
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조
교반 작용하에 0.293 g의 디메틸아민 미켈리오리드와 0.116 g의 푸마르산을 온도가 30℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하며, 용매 S1의 질량과 용매 S2의 질량은 동일하며, 여기서 용매 S1은 1.598 g의 아세톤 용매와 0.16 g의 물로 구성되고, 용매 S2는 0.879 g의 이소프로필 아세테이트와 0.879 g의 디프로필 에테르로 구성되며, 7 h 동안 반응시킨 다음 여과하고, 25℃에서 6 h 동안 상압 건조시켜, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 D 결정형의 제품을 얻었다. 제품의 열 중량 분석/시차 주사 열량 분석은 도 1과 일치하고, 열 중량 분석은 분해 전에 4.22％의 중량 손실이 있음을 나타내고, 시차 주사 열량 분석은 75℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 148℃에서 특징 용융 피크가 있음을 나타낸다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 도 2와 일치하고, 회절각 2θ로 표시되는 7.8°, 11.0°, 11.4°, 12.5°, 12.8°, 14.4°, 15.3°, 17.0°, 18.7°, 19.7°, 20.6°, 21.0°, 22.4°, 23.7°, 24.3°, 25.4°, 26.2°에서 특징 피크를 가지며, 여기서 7.8°는 시작 피크이고, 20.6°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이다. 제품의 X선 분말 회절 패턴은 2θ 각도로 표시되는 10.5°, 11.7°, 12.0°, 15.6°, 15.9°, 16.2°, 21.3°, 22.2°, 22.9°, 26.4°, 27.3°, 28.2°, 28.6°, 29.3°, 30.4°, 31.1°에서 특징 피크를 더 갖는다. 결정질 형태의 SEM 사진은 도 4와 일치하고, 블록 형상의 결정질로 입자 평균 입도는 커서 300 μm에 도달할 수 있으며, 테스트된 부피 밀도는 0.645 g/mL이고, 안식각은 32.3°이다.
실시예 10
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 B 결정형의 제조
실시예 1의 제품 0.1 g을 취하여 온도 가변 X선 회절 분석기에 배치하고, 80℃의 항온에서 30 분 동안 가열하며, 샘플링 분석의 XRD 패턴은 도 6과 일치하고, 이는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B를 얻고, 고체의 주사 전자 현미경 사진이 도 5의 형태와 일치하며, 블록 형상의 결정 습성이 여전히 유지됨을 증명하였다.
실시예 11
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 B 결정형의 제조
실시예 3의 제품 0.15 g을 취하여 온도 가변 X선 회절 분석기에 배치하고, 120℃의 항온에서 10 분 동안 가열하며, 샘플링 분석의 XRD 패턴은 도 6과 일치하고, 이는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B를 얻고, 고체의 주사 전자 현미경 사진이 도 5의 형태와 일치하며, 블록 형상의 결정 습성이 여전히 유지됨을 증명하였다.
실시예 12
디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 B 결정형의 제조
실시예 4의 제품 0.1 g을 취하여 온도 가변 X선 회절 분석기에 배치하고, 100℃의 항온에서 20 분 동안 가열하며, 샘플링 분석의 XRD 패턴은 도 6과 일치하고, 이는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B를 얻고, 고체의 주사 전자 현미경 사진이 도 5의 형태와 일치하며, 블록 형상의 결정 습성이 여전히 유지됨을 증명하였다.
실시예 13
결정형 A 캡슐제 1의 제조 처방은 하기와 같다.
처방 mg/알
결정형 A(제조예 1) 100
전호화 전분(Shanda®tarch®1500) 200
실리카 15
스테아르산마그네슘 4.5
합계 319.5
공정: (1) 결정형 A는 100메쉬체로 거른 결과, 체질이 어렵고 잔류가 많으며 체질 후 정전기가 큰 것을 발견하였고; (2) 전호화 전분 및 실리카를 80메쉬체로 거른 후 결정형 A와 지퍼백에서 5분 동안 혼합하며; (3) 스테아르산마그네슘을 80메쉬체로 거른 후 상기 혼합된 분물과 지퍼백에서 1분 동안 혼합하고; (4) 0# 젤라틴 캡슐을 수동으로 충진하였다.
검출 결과에 따르면, 본 실시예의 캡슐제의 안식각은 32.91°이고, 실시예 1에서 측정된 수화물 결정형 D의 유동성 데이터와 근접하다.
실시예 14
결정형 A 캡슐제 2의 제조
실시예 13의 처방을 반복하여 사용하고, 하기와 같은 공정을 사용하였다. (1) 결정형 A와 전호화 전분을 80메쉬체로 함께 거르고, 체질 효과는 개선되었으나 여전히 이상적이지 않고 정전기가 크며; (2) 실리카를 80메쉬체로 거른 후 상기 혼합된 분말과 지퍼백에서 3분 동안 혼합하고; (3) 스테아르산마그네슘을 80메쉬체로 거른 후 상기 혼합된 분말과 지퍼백에서 1분 동안 혼합하며; (4) 0# 젤라틴 캡슐을 수동으로 충진하였다.
검출 결과에 따르면, 본 실시예의 캡슐제의 안식각은 32.88°이고, 실시예 5의 수화물 결정형 D의 유동성 데이터와 근접하며, 추가로 영향 요인 실험을 수행하였다.
실시예 15
수화물 결정형 D 캡슐제의 제조 처방은 하기와 같고, 다른 보조 물질이 없다.
처방 mg/알
결정형 D(실시예 1) 100
공정: (1) 실시예 1에서 제조된 수화물 결정형 D를 처방량만큼 취하고 80메쉬체로 거르며; (2) 3# 젤라틴 캡슐을 충진하고 원료를 살포시 플레이팅하며 캡슐 커버를 덮고 영향 요인 실험을 수행하였다.
실시예 16
영향 요인 실험
A. 고온 시험
실시예 14 및 15의 캡슐제 제품 100알을 취하여 개방된 페트리 접시에 놓고 60℃의 항온기에 넣으며, 5일째 및 10일째에 각각 샘플링하였다. 특성을 관찰하고 관련 물질을 확인하며 함량을 측정하였다.
B. 고습도 시험
실시예 14 및 15의 캡슐제 제품 100알을 취하여 개방된 페트리 접시에 놓고 상대습도가 90±5％(포화 질산칼륨 용액)인 밀폐 용기에 넣으며, 5일째 및 10일째에 각각 샘플링하였다. 특성을 관찰하고 관련 물질을 확인하며 함량을 측정하였다.
C. 강한 빛 조사 시험
실시예 14 및 15의 캡슐제 제품 100알을 취하여 개방된 페트리 접시에 놓고 4500±500LX의 형광등 아래에서 조사하며, 5일째 및 10일째에 각각 샘플링하였다. 특성을 관찰하고 관련 물질을 확인하며 함량을 측정하였다.
실험 결과는 하기와 같이 요약된다.
실시예 14의 결정형 A 캡슐제의 영향 요인 실험 결과
시간/조건 외관(내용물) 관련물질
MCL % 다른 불순물%
0일 백색 유사 미세 분말 0.00991 0.00846
5일 강한 빛 백색 유사 미세 분말 0.01179 0.00873
고습도 백색 유사 미세 분말 0.01617 0.01136
60℃ 백색 유사 미세 분말 0.01725 0.00934
10일 강한 빛 백색 유사 미세 분말 0.04447 0.00977
고습도 백색 유사 미세 분말 0.04271 0.08056
60℃ 백색 유사 미세 분말 0.13410 0.01245
실시예 15의 수화물 결정형 D 캡슐제의 영향 요인 실험 결과
시간/조건 외관(내용물) 관련 물질 함량 %
MCL % 다른 불순물 %
0일 백색 유사 고체 0.00300 0.01989 합격
5일 고습도 백색 유사 고체 0.00250 0.01814 합격
60℃ 백색 유사 고체 0.00912 0.01977 합격
강한 빛 백색 유사 고체 0.00253 0.02020 합격
10일 고습도 백색 유사 고체 0.00253 0.01918 합격
60℃ 백색 유사 고체 0.01154 0.02050 합격
강한 빛 백색 유사 고체 0.00856 0.02046 합격
상기 결과에 따르면, 유사한 유동성 하에 수화물 결정형 D 캡슐제의 각 영향 요인 실험에서 5일 내의 MCL(미켈리오리드) 함량은 큰 변화가 없고, 결정형 A 캡슐제의 실험에서 5일 이상의 MCL 함량은 현저히 증가되었다. 따라서, 수화물 결정형 D는 유동성이 우수하여 보조 물질의 첨가 없이도 캡슐제로 제조할 수 있고 임상에 적용될 수 있다. 반면, 보조 물질의 첨가 및 공정의 최적화를 통해 결정형 A 캡슐제의 유동성을 개선할지라도, 이의 안정성은 수화물 결정형 D보다 현저히 떨어진다. 따라서, 수화물 결정형 D는 제조 공정, 안정성 및 순응도 측면에서 모두 결정형 A의 캡슐제보다 우수하다.

Claims (10)

  1. 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물로서,
    상기 수화물은 결정형 D이고, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트(dimethylaminomicheliolide fumarate)와 물의 몰비는 1:1이며, 분자식은 C17H27NO3·C4H4O4·H2O이고, 열 중량 분석에서 분해 전에 3.97％ ~ 4.22％의 중량 손실이 있으며; 시차 주사 열량 분석 패턴은 75±5℃에서 탈수 흡열 피크가 있고, 148±5℃에서 특징 용융 피크가 있는 것을 특징으로 하는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수화물은 Cu-Kα 방사를 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 7.8±0.2°, 11.1±0.2°, 11.4±0.2°, 12.6±0.2°, 12.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 17.0±0.2°, 18.7±0.2°, 19.7±0.2°, 20.6±0.2°, 21.0±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.3±0.2°, 25.5±0.2°, 26.2±0.2°에서 특징 피크를 갖되, 7.8±0.2°는 시작 피크이고, 20.6±0.2°에서 특징 피크의 상대적 강도는 100％이며, 상기 결정형 D는 사방정계이고, 공간국은 P212121이며, 단위 셀 파라미터는
    Figure pct00006
    ;
    Figure pct00007
    ;
    Figure pct00008
    ; α=90°, β=90°, γ=90°이고, 단위 셀 부피는
    Figure pct00009
    인 것을 특징으로 하는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 수화물은 Cu-Kα 방사를 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2°, 31.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는 것을 특징으로 하는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조 방법으로서,
    교반 작용하에 디메틸아민 미켈리오리드(dimethylamine micheliolide)와 푸마르산(fumaric acid)을 온도가 30℃ ~ 70℃에서 일정한 용매 S1과 용매 S2의 혼합 용매 시스템에 첨가하며, 용매 S2와 용매 S1의 질량비는 (0 ~ 3):1이고, 디메틸아민 미켈리오리드와 푸마르산의 몰비는 (1 ~ 1.6):1이며, 5 ~ 10 h 동안 반응시킨 다음 여과하고, 25 ~ 45℃의 상압 조건에서 6 ~ 10 h 동안 건조시켜 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 결정형 D를 얻는 것과 같이 반응 및 결정화를 통해 제조되며;
    상기 용매 S1은 아세톤(acetone), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 아세토니트릴(acetonitrile), 메틸이소부틸케톤(methyl isobutyl ketone) 중 어느 하나의 용매와 물의 혼합 용매이고;
    상기 용매 S2는 에스테르류와 에테르류의 혼합 용매이며;
    상기 에스테르류 용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate) 중 어느 하나 또는 둘로부터 선택되고;
    상기 에테르류 용매는 에틸 에테르(ethyl ether), 메틸 에틸 에테르(methyl ethyl ether), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether), 디프로필 에테르(dipropyl ether), 디부틸 에테르(dibutyl ether), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(ethylene glycol dimethyl ether), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(ethylene glycol monomethyl ether), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran) 중 어느 하나 또는 둘로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 용매 S1에서 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤 중 어느 하나의 용매와 물의 질량비는 (5 ~ 10):1이고;
    상기 용매 S2에서 에스테르류 용매와 에테르류 용매의 질량비는 (1 ~ 3):1이며;
    상기 디메틸아민 미켈리오리드의 고체 원료와 S1의 질량비는 1: (6 ~ 10)인 것을 특징으로 하는 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 제조 방법.
  6. 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B의 제조를 위한 제1항에 따른 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물의 용도로서,
    디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B의 제조 방법은, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물을 80℃ ~ 120℃의 항온에서 10 분 ~ 30 분 동안 가열하여, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트 무용매 화합물 결정형 B를 얻는 것인 용도.
  7. 제1항에 따른 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 포함하고, 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 이외에 다른 하나, 둘 또는 그 이상의 약리학적 활성 성분을 더 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 보조 물질은 활성 성분 이외의 다른 비약리학적 활성 성분을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 비약리학적 활성 성분은 담체 또는 부형제를 포함하며, 담체 또는 부형제는 충진제, 활택제, 윤활제, 접착제, 안정제 및/또는 다른 보조 물질을 포함하고;
    상기 충진제는 옥수수 전분, 포도당, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 실리카(silica), 미세결정성 셀룰로오스(cellulose), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 복합 전분, 전호화 전분 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
    상기 활택제는 실리카, 수화 실리카, 경질 무수 규산, 건조 수산화알루미늄 겔, 규산알루미늄, 규산마그네슘 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않고;
    상기 윤활제는 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 스테아르산(stearic acid), 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 수화 실리카, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 건조 수산화알루미늄 겔, 활석, 마그네슘 알루미노메타실리케이트(magnisium aluminometasilicate), 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 파라핀류, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 따른 약학적 조성물에 의해 제조된 약물 제제로서,
    상기 약물 제제는 약학적 조성물의 정제, 캡슐 또는 과립제 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  10. 질환 또는 병증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 제1항에 따른 디메틸아미노미켈리오리드 푸마레이트의 수화물 또는 제7항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 질환 또는 병증은 바람직하게는 암이고, 상기 암은 백혈병, 유방암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨림프종, 췌장암, 결직장암, 자궁경부암, 비호지킨림프종, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종으로부터 선택되는 용도.
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