KR20220128363A - 항-인간 hvem(tnfrsf14) 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 HVEM-발현 세포 상의 인간 HVEM의 세포외 부분에 결합하며, 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 HVEM에의 BTLA의 결합을 방지하는 항체를 개시하며, 상기 항체는 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체한다. 본 발명은 또한 소정의 질병의 치료에서 그러한 항체의 용도를 개시한다.
Description
본 발명은 항체 및 그러한 항체의 용도 분야에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 HVEM에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 항 HVEM 항체를 포함하는 키트 및 조성물 및 본 발명에 개시된 항체를 이용한 치료 방법을 제공한다.
T 세포의 활성화는 수반되는 적어도 두 가지 신호의 활성화를 요구한다: T 세포 수용체 및 공동-자극 분자에 의해 전달된 추가 신호의 관여(engagement). 일부 공동-자극 분자는 B7/CD28 및 TNF/TNFR 패밀리에 속하며, 면역 반응의 조절 및 항종양 면역의 개선에서 중요한 역할을 한다. 종양은 항종양 T 세포 반응이 암세포 표면의 공동-자극 분자의 부족 및/또는 PD-L1/L2와 같은 공동-억제 분자의 과발현에 의해 약화되는 면역 억제 미세 환경을 생성하여 면역 감시를 피할 수 있다. 공동-자극 및 공동-억제 경로를 표적으로 하는 것은 여러 인간 암에서 항종양 면역을 향상시키는 매력적인 치료 전략을 나타낸다. 공동-억제 Ig 분자 CTLA-4 및 PD-1을 표적으로 하는 임상 시험은 이미 흑색종, 신세포 및 전립선 암종, 및 비호지킨 림프종 환자에서 유망한 결과를 제공했으며, 예르보이(Yervoy)® 및 옵디보(Opdivo)®와 같은 약물 허가를 받았다.
다른 공동-자극 및 공동-억제 수용체/리간드 상호작용의 잠재적 역할의 평가에 대해 관심이 있다. 이러한 분자 중 하나는 헤르페스 바이러스 진입 매개체(HVEM/CD270/TNFRSF14) 및 이의 리간드이다. HVEM과 그 리간드 사이의 상호 작용은 양방향 신호 전달의 증거가 있기 때문에, 예를 들어 PD-1/PD-L1보다 더 복잡하다. HVEM은 BTLA(B- 및 T-림프구 약화인자(attenuator)), CD160, LIGHT(림프독소- 유사, 유도성 발현을 나타내며, T 림프구에 의해 발현되는 수용체인 HVEM에 대해 헤르페스 심플렉스 바이러스 당단백질 D와 경쟁함) 및 TNFβ/LTα(종양 괴사 인자 β/림프독소 α)를 포함하는 그의 리간드와 상호작용시에 자극 및 억제 신호전달 사이의 분자 스위치이다. HVEM 및 그의 리간드는 면역 조절의 생리병리학에서 역할을 한다. 본 발명에서는 이 네트워크의 조절장애가 다양한 질병에 기여함을 보여주었다.
HVEM은 처음에 헤르페스 심플렉스 바이러스 1의 당단백질 D에 대한 공동-수용체로서 세포내로 바이러스의 진입을 허용하는 것으로 발견되었다. HVEM은 조직에서 널리 발현되는 것으로 밝혀졌으며, 폐, 신장 및 간에서 가장 높은 발현 수준을 보인다. HVEM은 또한 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 특히, HVEM 발현은 여러 암에서 상향조절된다. HVEM은 BTLA, CD160, LIGHT 및 TNFβ와 상호작용하는 것으로 알려져 있다. HVEM 자체뿐만 아니라 대부분의 리간드는 면역 시냅스의 어느 한 쪽에서 발현될 수 있다: CD160은 NK 세포, NKT 세포 및 T 세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌으며, BTLA는 활성화된 T 세포 및 휴면 B 세포에서 높게 발현되고, 미자극 T세포, NK세포, 수지상 세포(DC) 및 대식세포에서는 덜 발현된다. LIGHT는 미성숙 DC, 과립구, 단핵구 및 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 것으로 밝혀졌으며 TNFβ는 B 세포 및 T 세포 및 NK 세포에서 발현된다.
이론에 구애됨없이, HVEM에 의한 T 림프구 상의 BTLA 및 CD160의 관여는 BTLA 및 CD160을 통해 T 림프구에 공동-억제 신호를 제공하고, LIGHT 및 TNFβ에 의한 T 림프구 상의 HVEM 결찰은 HVEM을 통해 공동-자극 신호를 전달하는 것으로 생각된다. 이러한 상호 작용은 양방향이다: HVEM은 T 세포 상의 BTLA 및 CD160과 상호 작용한 후 T 세포에서 억제 신호를 유도하는 한편, BTLA와 CD160은 모두 HVEM을 위한 활성화 리간드로 작용하여 NFκB 활성화를 야기한다. 또한, LIGHT는 T 세포상에 발현된 HVEM과 상호작용할 때 T 세포에 공동자극 신호를 전달하며, HVEM은 또한 T 세포에 의해 발현되는 LIGHT와 상호작용할 때 T 세포에 공동자극 신호를 전송하는 것으로 알려졌다. 하지만, LIGHT는 명백한 신호 전달 모티브를 포함하지 않으며 그의 신호 전달 기전은 잘 정의되어 있지 않다.
LIGHT 및/또는 TNFβ BTLA 및/또는 CD160이 동시에 HVEM과 상호작용할 경우, 순 효과는 T-세포 활성화에 대한 억제 신호이다. 많은 종양(예를 들어, 흑색종, 식도 편평 세포 암종, 간세포 암종 및 결장직장암)이 HVEM을 과발현한다. 따라서, 암세포 상의 HVEM과 T 세포 상의 BTLA/CD160 사이의 억제 상호작용을 치료적으로 차단하는 동시에, HVEM 발현 T 세포에서 LIGHT-매개 신호전달을 그대로 유지하면, 항종양 T세포 반응을 향상시킬 수 있다. HVEM에의 BTLA의 결합을 방해할 수 있는 항체가 개시되었다(WO2014184360A1호). 일 실시형태에서, 본 발명은 HVEM에의 BTLA의 결합을 차단하고 HVEM에 결합된 BTLA를 대체할 수 있는 항체를 제공한다. 이들 및 기타 항체는 본 발명 개시내용의 주제이다.
일 양태에서, 본 발명은 헤르페스바이러스 진입 매개체(HVEM) 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공하며, 상기 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 상기 항체는 HVEM에 대한 B- 및 T-림프구 약화인자(BTLA)의 결합을 방지한다. 일 양태에서, 항체는 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 26-28의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 29-31의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 42-44의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 45-47의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 18-20의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 21-23의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 34-36의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 37-39의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 32의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 33의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 50-52의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 53-55의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 본 발명에서 개시된 그의 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산 분자 또는 핵산 분자들을 제공한다. 본 발명에서 개시된 가변 영역을 인코딩하는 핵산 분자가 추가로 제공된다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체, 핵산 분자 또는 분자들 및/또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 바람직하게는, 숙주 세포는 포유동물, 곤충, 식물, 세균 또는 효모 세포이다. 더욱 바람직하게는, 세포는 인간 세포이다. 바람직하게는, 숙주 세포는 하이브리도마 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NSO 세포 또는 PER-C6TM 세포이다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체를 생산하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 항체의 수집을 포함한다. 바람직하게는, 항체는 세포를 이용하여 생산되고 상기 세포로부터 수집된다. 바람직하게는 상기 세포는 하이브리도마 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NSO 세포 또는 PER-C6TM 세포이다. 바람직하게는, 항체는 합성에 의해 생산된다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 및/또는 세포를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에서 개시된 조성물 또는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 의약은 암 및 면역-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 및 면역-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 암 및 면역-관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터와 HVEM 발현 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, HVEM 신호전달 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 감소시키는 방법을 제공한다.
도 1. HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM에의, CRD1에 대해 결실된 막-결합 인간 HVEM에의, 또는 막-결합 전장 게잡이원숭이 HVEM에의 마우스 항-인간 HVEM 항체의 결합의 유세포분석 특성규명. 점선은 백그라운드(즉, 마우스 항-인간 HVEM 항체의 결합 없음)를 나타낸다.
도 2. (a) 가용성 인간 BTLA의 그리고 (b) 가용성 인간 LIGHT의 HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM에의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군(즉, 마우스 항-인간 항체의 첨가가 없거나 마우스 IgG1 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합).
도 3. (a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서 NFκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드는 참조로 포함되었다. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT(
EC80)-유도된 NFκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 나타난다.
도 4. (a) NFAT-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 BTLA/HVEM 차단 생물분석의 분석 원리: (1) 막 인간 HVEM 및 전매 막 인간 T 세포 수용체(TCR) 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포(즉, 인공 항원-제시 세포(aAPC)) 그리고 (2) 막 인간 BTLA 및 막 인간 TCR 복합체 발현 NFAT-RE-luc 주캇(Jurkat) 이펙터 T 세포의 조합을 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 차단하는 능력을 조사한다. (b) 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 주캇 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 나타난다.
도 5. HEK293F 세포 상의 막-결합 (전장) 인간 HVEM에의 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 대 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 결합의 유세포분석 특성규명. 평균 ± SD(n = 2)가 나타난다.
도 6. HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM에의 (a) 가용성 인간 BTLA, (b) 가용성 인간 CD160, (c) 가용성 인간 LIGHT, 및 (d) 가용성 인간 TNFβ의 결합에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 대 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군(즉, 마우스 IgG1 또는 인간 IgG4 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합). 평균 ± SD(n=2-3)가 하나(d), 두개(a 및 b), 또는 세개(c)의 독립적으로 수행된 실험으로부터 나타난다.
도 7. HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 (a) 가용성 인간 BTLA, (b) 가용성 인간 CD160, (c) 가용성 인간 LIGHT, 및 (d) 가용성 인간 TNFβ의 대체에 대한 정제된 BTLA/HVEM 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군을 나타낸다(즉, 인간 IgG4 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합). 평균 ± SD(n=2)가 나타난다.
도 8.(a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드를 참조로 포함시켰다. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 비-가교 대 가교된 정제 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드를 참조로 포함시켰다. (c) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 가용성 인간 LIGHT(
EC80)-유도된 NFκB 신호전달에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 하나(b) 또는 두개(a 및 c)의 독립적으로 수행된 실험으로부터 나타난다.
도 9.(a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 가용성 인간 TNFβ 리간드의 효과. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 가용성 인간 TNFβ(
EC80)-유도된 NFκB 신호전달에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=3)가 나타난다.
도 10. 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 주캇 이펙터 T 세포에서의 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 두 개의 독립적으로 수행된 실험으로부터 나타난다.
도 11. 6명의 건강한 공여자(공여자 A, C, D, G, H 및 K)로부터 농축된 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 일차 미자극 인간 T 세포로부터 TCR-유도(도면 상부 열) 및 TCR/CD28-유도(도면 하부 열) IL-2(a), TNFα(b) 또는 IFNγ(c) 방출의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 기저 사이토카인 방출(즉, 인간 IgG4/κ 음성 이소타입 대조군에의 노출)을 나타낸다. 평균 ± SD(n=5)가 나타난다.
도 2. (a) 가용성 인간 BTLA의 그리고 (b) 가용성 인간 LIGHT의 HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM에의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군(즉, 마우스 항-인간 항체의 첨가가 없거나 마우스 IgG1 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합).
도 3. (a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서 NFκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드는 참조로 포함되었다. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT(
도 4. (a) NFAT-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 BTLA/HVEM 차단 생물분석의 분석 원리: (1) 막 인간 HVEM 및 전매 막 인간 T 세포 수용체(TCR) 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포(즉, 인공 항원-제시 세포(aAPC)) 그리고 (2) 막 인간 BTLA 및 막 인간 TCR 복합체 발현 NFAT-RE-luc 주캇(Jurkat) 이펙터 T 세포의 조합을 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 차단하는 능력을 조사한다. (b) 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 주캇 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 나타난다.
도 5. HEK293F 세포 상의 막-결합 (전장) 인간 HVEM에의 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 대 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 결합의 유세포분석 특성규명. 평균 ± SD(n = 2)가 나타난다.
도 6. HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM에의 (a) 가용성 인간 BTLA, (b) 가용성 인간 CD160, (c) 가용성 인간 LIGHT, 및 (d) 가용성 인간 TNFβ의 결합에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 대 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군(즉, 마우스 IgG1 또는 인간 IgG4 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합). 평균 ± SD(n=2-3)가 하나(d), 두개(a 및 b), 또는 세개(c)의 독립적으로 수행된 실험으로부터 나타난다.
도 7. HEK293F 세포 상의 막-결합 전장 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 (a) 가용성 인간 BTLA, (b) 가용성 인간 CD160, (c) 가용성 인간 LIGHT, 및 (d) 가용성 인간 TNFβ의 대체에 대한 정제된 BTLA/HVEM 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 음성 대조군을 나타낸다(즉, 인간 IgG4 음성 이소타입 대조군의 첨가를 가진 리간드/수용체 결합 = HVEM 수용체에의 리간드의 100% 결합). 평균 ± SD(n=2)가 나타난다.
도 8.(a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드를 참조로 포함시켰다. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 비-가교 대 가교된 정제 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 가용성 인간 LIGHT 리간드를 참조로 포함시켰다. (c) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 가용성 인간 LIGHT(
도 9.(a) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한 가용성 인간 TNFβ 리간드의 효과. (b) 막-결합 인간 HVEM 발현 세포에서의 가용성 인간 TNFβ(
도 10. 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 주캇 이펙터 T 세포에서의 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 평균 ± SD(n=2)가 두 개의 독립적으로 수행된 실험으로부터 나타난다.
도 11. 6명의 건강한 공여자(공여자 A, C, D, G, H 및 K)로부터 농축된 막-결합 인간 BTLA/인간 TCR 발현 일차 미자극 인간 T 세포로부터 TCR-유도(도면 상부 열) 및 TCR/CD28-유도(도면 하부 열) IL-2(a), TNFα(b) 또는 IFNγ(c) 방출의 막-결합 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과. 점선은 기저 사이토카인 방출(즉, 인간 IgG4/κ 음성 이소타입 대조군에의 노출)을 나타낸다. 평균 ± SD(n=5)가 나타난다.
본 발명은 HVEM-발현 세포 상의 인간 HVEM의 세포외 부분 및 가용성 HVEM에 결합하는 항체를 개시한다. 본 발명에서 개시된 항체는 항체가 상기 인간 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 HVEM에의 BTLA 및 CD160의 결합을 방지하는데 유용하다. HVEM에 결합하는 여러 항체가 생성되었다. HVEM에 특이적으로 결합하는 항체는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 항체 eBio HVEM-122(이바이오사이언시즈(eBiosciences))가 구매가능하며 실시예 2에서 언급된다. HVEM에의 BTLA의 결합을 방해할 수 있는 항체가 개시되었다(WO2014184360A1호). 본 발명은 HVEM에의 BTLA의 결합을 차단하고 HVEM에 결합된 BTLA를 대체하는 항체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공하며, 상기 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 상기 항체는 HVEM에의 BTLA의 결합을 방지하며, 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체한다.
용어 "항체"는 전형적으로 2개의 동일한 폴리펩티드쇄 쌍으로 구성되며 각 쌍은 하나의 "중"(H)쇄 및 하나의 "경"(L)쇄를 가지는 면역글로불린 분자를 말한다. 인간 경쇄는 카파(κ) 및 람다(λ)로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 입실론으로 분류되며 항체의 이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(여기서는 HCVR 또는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. IgD, IgG, 및 IgA의 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성되고, IgM 및 IgE의 중쇄 불변 영역은 4개의 도메인 CH1, CH2, CH3, 및 CH4로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(여기서는 LCVR 또는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포)를 비롯한, 숙주 조직 또는 인자에의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)으로 불리는 더욱 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 고가변성의 영역으로 더 나눠질 수 있다. 각각의 VH와 VL은 다음 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된, 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 함께 항체 결합 부위를 형성하고 에피토프에 대한 특이성을 정의한다. 아미노산을 항체내의 영역 또는 도메인에 할당하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다. 잘 알려진 방법은 카밧(Kabat) 방법 및 초티아(Chothia) 방법을 포함한다(Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991); Chothia et al. Conformations of immunoglobulin hypervariable regions in Nature 1989; 342(6252):877-83). 본 발명의 각 영역 또는 도메인에의 아미노산의 할당은 카밧의 정의에 따른다.
용어 "항체"는 쥐과, 인간화, 탈면역화(deimmunized) 인간 및 키메릭 항체, 및 단량체 항체의 이량체, 삼량체 또는 더 고차의 다량체와 같은 항체의 다량체 형태인 항체를 포함한다. 항체는 또한 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 및 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 형태를 포함한다. 또한 비-항체 모이어티에 연결되거나 부착된 항체를 포함한다. 또한, 용어 "항체"는 항체를 생산하는 임의의 구체적 방법에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 단클론 항체, 재조합 항체 및 다클론 항체를 포함한다. 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체의 일부, 유도체 및/또는 유사체를 제공한다. 일부, 유도체 및/또는 유사체는 종류에 있어서 항체의 항원 결합 특성을 보유하며, 양에 있어서 반드시 그러하지는 않다. 일부 및/또는 유도체의 비제한적인 예는 항원 결합 부분이며 전형적으로 항체의 하나 이상의 가변 도메인을 함유하는 항체의 일부를 포함한다. 비제한적인 예는 다양한 Fab 단편이다. 일부는 또한 소위 단일 도메인 항체 단편일 수 있다. 단일-도메인 항체 단편(sdAb, 개발사인 아블링스(Ablynx)에 의해 나노바디(Nanobody)로 불림)은 하나의 단량체 가변 항체 도메인을 가진 항체 단편이다. 전체 항체처럼, 이것은 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 단지 12-15 kDa의 분자량으로, 단일-도메인 항체 단편은 2개의 중쇄 단백질과 2개의 경쇄로 구성되는 일반적 항체(150-160 kDa)보다 훨씬 작으며, Fab 단편(~50 kDa, 하나의 경쇄 및 절반의 중쇄) 및 단일쇄 가변 단편(~25 kDa, 2개의 가변 영역, 경쇄로부터 하나 및 중쇄로부터 하나)보다 심지어 더 작다. 단일-도메인 항체 자체는 정상 항체보다 크게 더 작지 않다(전형적으로 90-100kDa). 단일-도메인 항체 단편은 대부분 낙타과에서 발견되는 중쇄 항체로부터 조작되며; 이들은 VHH 단편으로 불린다(나노바디즈(Nanobodies)®). 일부 어류는 또한 중쇄 단독 항체(IgNAR, '면역글로불린 신 항원 수용체(immunoglobulin new antigen receptor)')를 가지며, 이로부터 VNAR 단편으로 불리는 단일-도메인 항체 단편이 수득될 수 있다. 대안적 방법은 인간 또는 마우스로부터의 일반적 면역글로불린 G(IgG)로부터의 이량체 가변 도메인을 단량체로 분할하는 것이다. 단일-도메인 항체에 대한 대부분의 연구가 현재 중쇄 가변 도메인에 기초함에도 불구하고, 경쇄로부터 유래된 나노바디 또한 표적 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다. 항체 일부의 비제한적인 예는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인 또는 그 등가물을 함유한다. 그러한 일부의 비제한적인 예는 VHH, 인간 도메인 항체(Human Domain Antibodies)(dAb) 및 유니바디(Unibodies)이다. 바람직한 항체 일부 또는 유도체는 본 발명에서 개시된 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 적어도 가진다. 유도체 또는 일부의 비제한적인 예는 F(ab)-단편 및 단일쇄 Fv 단편이다. 이중특이적 항체의 기능성 일부는 이중특이적 항체의 항원 결합 부분, 또는 결합 부분의 유도체 및/또는 유사체를 포함한다.
"단일쇄 항체"(scFv)는 VH 도메인에 연결된 VL 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 가지며 여기서 VL 도메인과 VH 도메인은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다. 단일쇄 항체는 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참고). "디아바디(diabody)"는 2개의 쇄를 가지며, 각각의 쇄는 짧은 펩티드 링커에 의해 연결된 동일한 폴리펩티드 쇄상의 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하며, 동일한 쇄 상의 두 영역은 서로 쌍을 이루지 않지만 다른 쇄 상의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 이중특이적 분자를 형성한다. 디아바디를 제조하는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Holliger P. et al., (1993) Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 및 Poljak R. J. et al., (1994) Structure 2:1121-1123 참고). 도메인 항체(dAb)는 항체의 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역에 상응하는, 항체의 작은 기능성 결합 단위이다. 도메인 항체는 세균, 효모 및 포유동물 세포 시스템에서 잘 발현된다. 도메인 항체 및 그의 생산 방법의 추가의 상세사항은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 6,291,158호; 6,582,915호; 6,593,081호; WO04/003019호 및 WO03/002609호 참고). 나노바디는 항체의 중쇄로부터 유래된다. 나노바디는 전형적으로 단일 가변 도메인 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 포함하며 원래 항체의 항원 결합 능력을 보유한다. 나노바디는 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 6,765,087호, 미국 특허 6,838,254호, WO 06/079372호 참고). 유니바디는 IgG4 항체의 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 가진다. 유니바디는 IgG4 항체의 힌지 영역을 제거하여 제조할 수 있다. 유니바디와 그의 제조 방법의 추가 상세사항은 WO2007/059782호에서 찾을 수 있다. 항체에 대한 유사체의 목록은 매년 증가하고 있다. 가변 도메인의 서열 및 많은 상이한 항체의 3D 구조에 대한 현재의 방대한 지식으로, 당업자는 본 발명의 항체를 하나 또는 다른 항체 유사체, 일부 또는 유도체로 전환할 수 있다.
결합 분자에 더하여, 본 발명의 분자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 인간 혈청 알부민, 당화 기, 지방산 및 덱스트란과 같은 그러나 이에 제한되지 않는, 분자의 생체내 반감기를 증가시키기 위한 모이어티를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 추가의 모이어티는 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 결합 모이어티와 접합되거나 다르게 조합될 수 있다. 또한 본 발명에 개시된 항체의 가변 도메인을 포함하는 키메릭 항원 수용체(CAR)가 제공된다. CAR은 표적 세포에 대한 면역 세포와 새로운 특이성(전형적으로 항체의 항원 결합 부분 또는 그 유도체)을 조합하는 조작된 수용체이다. 수용체는 그들이 상이한 공급원으로부터의 부분들로 융합되므로 키메릭으로 불린다(하나 이상의 키메릭 항원 수용체(CAR; 예를 들어, Eshhar, 미국 특허 7,741,465호; Eshhar, 미국 특허 출원 공개 2012/0093842호 참고)를 발현하도록 유전적으로 변형된 T 림프구). 일부 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항체는 활성 화합물, 예를 들어, 독소에 결합될 수 있다. 또한, 개시된 항체 또는 항원 결합 단편은 라벨, 예를 들어, 형광 단백질, 화학 라벨, 유기 염료, 착색된 입자 또는 효소에 결합될 수 있다. 본 발명에서 개시된 항체는 약물에 결합되어 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 분자가 다른 분자에 결합되거나 통합될 때, 항체 유사체, 항체 일부 및 항체 유도체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항체는 키메릭 항체이다. 용어 "키메릭 항체"는 인간과 마우스와 같은 두 가지 상이한 종으로부터 유래된 아미노산 서열, 전형적으로 마우스 (중쇄 및 경쇄로부터의)가변 영역 및 인간 불변 (중쇄 및 경쇄) 영역의 조합을 포함하는 항체를 말한다. 그러한 키메릭 항체의 생성의 비제한적인 예는 실시예(예를 들어, 실시예 5)에서 개시된다. 이러한 키메릭 항체에서, 마우스 IgG1/카파 불변 영역은 인간 IgG/카파 불변 도메인을 위해 교환된다. 일부 실시형태에서 본 발명에서 개시된 항체는 인간화 항체이다. 용어 "인간화 항체"는 비-인간 동물 항체로부터의 CDR의 일부 또는 전부를 함유하는 한편, 항체의 골격 및 불변 영역은 인간 항체 서열로부터 유래된 아미노산 잔기를 함유하는 항체를 말한다. 인간화 항체는 전형적으로 마우스 항체로부터의 CDR을 인간 골격 서열내로 이식한 후, 일부 인간 골격 잔기를 공급원 항체로부터의 상응하는 마우스 잔기를 위해 역 치환함으로써 생산된다. 용어 "탈면역화 항체"는 또한 전형적으로 면역원성의 감소 목적을 위하여, 인간 T-세포 및/또는 B-세포 에피토프를 구성하는 성향이 높은 하나 이상의 에피토프가 하나 이상의 가변 영역에서 제거된 비-인간 기원의 항체를 말한다. 에피토프의 아미노산 서열은 전체 또는 일부가 제거될 수 있다. 하지만, 전형적으로 아미노산 서열은, 에피토프를 구성하는 아미노산 중 하나 이상을 하나 이상의 다른 아미노산으로 치환하여 아미노산 서열을 인간 T-세포 및/또는 B-세포 에피토프를 구성하지 않는 서열로 변화시킴으로써 변경된다. 아미노산은 경우에 따라 상응하는 인간 가변 중쇄 또는 가변 경쇄에서의 상응하는 위치(들)에 존재하는 아미노산에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 개시된 항체는 인간 항체이다. 용어 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 서열의 아미노산 서열로만 이루어진 항체를 말한다. 인간 항체는 마우스에서, 마우스 세포에서 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산된다면 쥐과 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 인간 항체는 당업계에 알려진 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 키메릭, 인간화, 탈면역화 및 인간 항체는 본 발명의 범위 이내이다.
인간 HVEM에 결합하는 항체는 항체 결합을 위해 보통 사용되는 조건하에서 HVEM에 결합한다. 항체와 인간 HVEM이 항체 결합에 적합한 조건하에서 서로 접촉되면, 항체는 인간 HVEM에 결합할 것이다. 항체는 HEK293F 세포 상에 발현된 막 결합된 인간 HVEM에 결합하는 반면, 항체는 그들의 세포막 상에 인간 HVEM을 발현하지 않는 HEK293F 세포에는 유의하게 결합하지 않는다. 인간 HVEM 발현 세포에의 항체의 결합은 당업자에게 알려진 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 형광 라벨을 보유한 이차 항체를 이용하고 라벨링된 세포를 유세포분석(FACS)을 이용하여 측정한다.
종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 14(TNFRSF14) 및 CD270으로도 알려진 HVEM은 TNF-수용체(종양 괴사 인자) 수퍼패밀리의 인간 세포 표면 수용체이다. 인간에서, 이 단백질은 TNFRSF14 유전자에 의해 인코딩된다. HVEM은 적어도 4가지의 구별되는 리간드, TNFSF 구성원 LIGHT(TNFSF14) 및 TNFβ/LTα(종양 괴사 인자 β/림프독소 α) 및 면역글로불린 수퍼패밀리 구성원 B- 및 T-림프구 약화인자(BTLA) 및 CD160에 관여할 수 있다. 인간 HVEM의 참조 서열을 위해, 본 발명자들은 서열 번호 1(Swiss-Prot no. Q92956.3; aa1-283)을 참조한다. 참조는 단지 HVEM 유전자/단백질을 동정하기 위하여 이루어진다. 본 발명에서 개시된 HVEM을 데이터베이스 항목의 특정 서열로 제한하고자 하는 것이 아니다. BTLA, CD160, LIGHT 및 TNFβ에 결합할 수 있으며 본 발명에서 개시된 항체에 의해 결합될 수 있는 HVEM의 자연 변이체는 본 발명의 범위 이내이다. 재조합 인간 HVEM은 만일 BTLA, CD160, LIGHT 및 TNFβ에 결합할 수 있고, 본 발명에서 개시된 항체에 결합할 수 있으면 본 발명의 범위 이내이다.
HVEM은 조직에서 광범위하게 발현되며, 폐, 신장 및 간에서 최고 발현 수준을 가지며, T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. HVEM의 발현은 여러 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 용어 "HVEM 발현 세포"는 HVEM을 발현하는 세포를 말한다. 예시적인 세포는 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포이다. HVEM에의 BTLA 및/또는 CD160의 결합은 억제 효과를 가질 수 있으며, HVEM에의 LIGHT 및/또는 TNFβ의 결합은 자극 효과를 가질 수 있다.
용어 "세포외"는 말그대로 세포 바깥을 의미한다. 용어 "세포외 부분"은 세포막의 바깥에 있는 분자의 부분을 말한다. 분자의 이 부분은 세포 바깥의 다른 분자와의 상호작용을 위해 이용가능할 수 있다. HVEM은 시스테인-풍부 특징에 의해 규정된 세포외 부분을 갖는다. HVEM의 세포외 도메인은 4개의 시스테인 풍부 도메인, 즉, CRD1-CRD4, 및 링커를 함유한다. 이론에 구애됨 없이, HVEM과 BTLA 및 CD160 사이의 상호작용은 HVEM의 CRD1을 통해 일어나는 한편, HVEM과 LIGHT 및 TNFβ 사이의 상호작용은 HVEM의 CRD2 및 CRD3를 통해 일어나는 것으로 생각된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 항체는 HVEM의 CRD1에 결합한다.
HVEM은 대부분의 조혈 세포 계통, 그 중에서도 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포의 세포 표면상에 존재한다. HVEM의 발현은 활성화시에 T 세포와 B 세포에서 하향조절되는 것으로 밝혀졌고 일부 암에서 상향조절된다. 비제한적인 예는 흑색종, 식도 편평 세포 암종, 간세포 암종 및 결장직장암이다. 용어 "인간 HVEM 발현 세포"는 인간 HVEM을 발현하는 세포를 말한다. 예시적인 세포는 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포이다.
용어 "결합을 방지하다"는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, 그들이 결합한 단백질에 리간드가 결합하는 것을 방지하는 능력을 말한다. "결합을 방지하다"를 언급할 경우, 이것은 또한 "차단"으로 해석될 수 있다. 만일 항체의 부재하에서의 리간드의 결합에 비교할 때 리간드의 결합이 70%보다 많이(> 70%) 방지된다면, 상기 리간드의 결합은 방지된다고 한다. 만일 항체의 부재하에서의 리간드의 결합에 비교할 때 리간드의 결합이 30% 이상(≥ 30%) 내지 70% 이하(≤ 70%)로 방지되면, 상기 리간드의 결합은 부분적으로 방지된다고 한다. 항체의 부재하에서의 리간드의 결합에 비교할 때 리간드의 결합이 30% 미만(< 30%)으로 방지되면, 리간드의 결합은 영향을 받지 않는다고 한다. 항체의 부재하에서의 리간드의 결합에 비교할 때 리간드의 결합이 30%보다 많이(> 30%) 증가되면, 상기 리간드의 결합은 향상된다고 한다.
본 발명에서 개시된 항체 또는 항원-결합 단편은, 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, 상기 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않거나 부분적으로 방지한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체는 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160 및 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
전형적으로, 상술한 항-HVEM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 HVEM 단백질의 CRD1 도메인에 결합한다.
HVEM에의 BTLA, CD160 및 LIGHT의 결합은 바람직하게는 실시예에서 개시된 방법으로 측정된다. 예시적인 방법은 예를 들어, 실시예 6b에서 개시되며, 그 결과는 도 6a-d에 도시된다. 바람직하게는 전장 HVEM으로 형질감염된 HEK293F 세포가 이용된다. 바람직하게는, 상기 세포는 원형질막 상에 전장 HVEM을 안정하게 발현한다. 시험 항체는 HVEM-발현 HEK293F 세포를 이용하여 조사한다. 세포는 관심 항-HVEM 항체와 항온처리된다. 세척 후, 세포는 비오틴-라벨링되거나 his-태깅된 인간 BTLA, CD160 또는 LIGHT와 항온처리된다. 세척 후, 라벨 또는 태그는 형광 라벨링된 스트렙타비딘 또는 항-his 항체로 검출된다. 세포 상에 발현된 HVEM에의 BTLA, CD160 또는 LIGHT의 결합은 유세포분석기(FACS)를 이용하여 형광을 검출함으로써 측정될 수 있다. 그 후, 결합을 방지하는 능력은 항-HVEM 항체의 존재하에서 HVEM에 결합된 BTLA, CD160 또는 LIGHT의 비율을 HVEM에 결합하지 않는 대조 항체의 존재하에서 결합된 비율에 비교함으로써 결정된다. HVEM에의 BTLA, CD160 또는 LIGHT의 더 적은 결합은 항체의 더 강한 차단 능력을 나타낸다.
용어 "대체하다"는 제1 실체(entity)가 제2 실체를 그의 위치로부터 제거하는 능력을 말하며, 그로 인해 제2 실체는 제1 실체에 의해 교체된다. 만일 항체의 부재하에서 리간드의 존재에 비교할 때 HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드의 70% 초과(> 70%)가 대체되면, 상기 리간드는 대체된다고 한다. 만일 항체의 부재하에서 리간드의 존재에 비교할 때 HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드의 30% 이상(≥ 30%) 내지 70% 이하(≤ 70%)가 대체되면, 상기 리간드는 부분적으로 대체된다고 한다. 만일 항체의 부재하에서 리간드의 존재에 비교할 때 HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드의 30% 미만(< 30%)이 대체되면 리간드는 대체되지 않는다고 한다. 만일 항체의 부재하에서 리간드의 존재에 비교할 때 리간드의 결합이 30% 초과(> 30%)로 증가되면, 상기 리간드의 결합은 향상되는 것이다.
본 발명에서 개시된 항체 또는 항원-결합 단편은 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지한다. 상기 항체는 바람직하게는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않거나 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체는 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160과 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
전형적으로, 상술한 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HVEM 단백질의 CRD1 도메인에 결합한다.
본 발명에서 개시된 항-HVEM 항체가 HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드를 대체하는 능력을 갖는지 여부를 분석하기 위하여, 당업자는 많은 공지의 적합한 분석을 이용할 수 있다. 적합한 방법 중 한 가지는 실시예 섹션에서 개시된다. 이 분석은 예를 들어, 실시예 6c에서 상세히 개시된다. 바람직하게는 전장 HVEM으로 형질감염된 HEK293F 세포가 사용된다. 바람직하게는, 상기 세포는 원형질막에서 전장 HVEM을 안정적으로 발현한다. 세포는 가용성 리간드(예를 들어, 비오틴-라벨링되거나 his-태깅된 BTLA, CD160 또는 LIGHT)와 항온처리된다. 이어서, 세포는 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 본 발명의 항체와 항온처리된다. 세척 후, 세포에 결합된 리간드는 형광 라벨링된 스트렙타비딘 또는 항-his 항체를 이용하여 검출된다. 세척 후, 리간드에 결합된 항체의 형광 신호는 유세포분석기(FACS)를 이용하여 검출될 수 있다. HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드의 양은 항-HVEM 항체가 항체의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 리간드를 교체하는 능력을 나타낸다. 리간드의 더 낮은 형광 신호는 항-HVEM 항체의 더 강한 교체 능력을 나타낸다. 바람직한 방법은 실시예에 개시되며 그 결과는 예를 들어 도 7a-d에 도시된다. 대체 비율은 전형적으로 그외는 동일한 조건하에서 비-특이적 항체의 존재하에서의 HVEM에의 리간드의 결합에 비교할 때의 비율로서 주어진다. 대체는 대사적으로 활성인 세포(예를 들어, 37℃에서 밤새 항온처리됨)를 이용하거나 대사적으로 비활성인 세포(예를 들어, 소듐 아지드의 존재하에서 4℃에서 항온처리됨)를 이용하여 측정될 수 있다.
이론에 구애됨 없이, T 세포의 활성화는 LIGHT 및/또는 TNFβ의 존재하에서도, BTLA 및/또는 CD160과 HVEM의 상호작용시에 억제되는 것으로 생각된다. 본 발명에서 개시된 항체는 HVEM을 발현하는 세포를 표적으로 하기 위해 유용하다. 본 발명에서 개시된 항체의 결합은 BTLA를 대체하며 바람직하게는 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 적어도 부분적으로 대체하지만, HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 그 결과, BTLA 및 CD160의 결합을 방지하는 능력과 BTLA를 대체하고 바람직하게는 CD160을 부분적으로 대체하는 능력으로 인하여, T-세포 활성화에 대한 BTLA 및 CD160의 억제 효과가 저해된다. 본 발명에서 개시된 항체가 결합된 세포는 HVEM에의 LIGHT 또는 TNFβ의 결합과 같은 다른 자극에 반응하기 위해 이용가능하다.
전장 게잡이원숭이(cynomolgus)(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)) HVEM 단백질(Met1-Ser280; NCBI 참조 서열(Reference sequence): XP_005545061.1, 서열 번호 5 참고)은 인간 HVEM과 유사한 아미노산 서열을 가지며 인간 HVEM 단백질(Met1-His283; Swiss-Prot no. Q92956.3, 서열 번호 1 참고)에 82% 상동성을 나타낸다. 게잡이원숭이 HVEM의 세포외 도메인의 예측 아미노산 서열(즉, Leu39-Val203; NCBI 참조 서열: XP_005545061.1)은 인간 HVEM 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열(즉, Leu 39-Val202; Swiss-Prot no. Q92956.3)과 87% 상동성을 나타낸다. 인간 HVEM의 아미노산을 게잡이원숭이 HVEM의 상응하는 아미노산으로 치환하는 것을 이용하여 항체의 특이성과 교차-특이성을 시험할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 항체는 인간 HVEM에 결합하며 게잡이원숭이(마카카 파시쿨라시스) HVEM에 대해 교차-특이적이다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 48H6 및 49G4이다. 이론에 구애됨 없이, 그러한 항체는 돌연변이를 보유한 인간 HVEM에의 결합을 위해 특히 적합한 것으로 생각된다. 또한, 그러한 항체는 독성 시험에 적합하다.
본 발명의 일 양태는 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 26-28의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 29-31의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 26-28의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 29-31의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 골격 영역에 위치한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 특징을 가진 예시적인 항체는 45H6이다.
본 발명의 일 양태는 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 42-44의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 45-47의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 42-44의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 45-47의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 골격 영역에 위치한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 특징을 가진 예시적인 항체는 11H7이다.
본 발명의 일 양태는 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 18-20의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 21-23의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 18-20의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 21-23의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 골격 영역에 위치한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 특징을 가진 예시적인 항체는 36H12이다.
본 발명의 일 양태는 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 34-36의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 37-39의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 34-36의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 37-39의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 32의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 33의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 골격 영역에 위치한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 특징을 가진 예시적인 항체는 48H6이다.
본 발명의 일 양태는 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 50-52의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 53-55의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 50-52의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 53-55의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 골격 영역에 위치한다. 바람직하게는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 특징을 가진 예시적인 항체는 49G4이다.
일 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
추가 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체한다. 예시적인 항체는 45H6, 11H7, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160과 LIGHT의 결합을 부분적으로 방지한다. 바람직하게는 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 45H6, 36H12, 48H6, 및 49G4이다.
추가 양태에서, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 항체가 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합될 경우, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 BTLA의 결합을 방지하고, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않으며, 이때 상기 항체는 HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체하며, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는다. 예시적인 항체는 11H7이다.
전형적으로, 서열에 의해 본 발명에서 지칭되는 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HVEM 단백질의 CRD1 도메인에 결합한다.
본 발명의 항-HVEM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 바람직하게는 본 발명에서 개시된 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 항체는 우수한 특징을 가진다. 그안의 하나 이상의 아미노산을 변형함으로써 그러한 원래 항체의 변이체를 생성하는 것도 물론 가능하다. 그러한 변이체 중 다수가 상기 원래 항체에 비교할 때 다소 유사하게 거동할 것이다. 그러한 변이체는 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
변이체는 원래 항체의 서열에 대하여 아미노산 치환, 삽입, 결실 또는 부가를 가질 수 있다. 아미노산 치환은 다른 아미노산으로 아미노산을 교체하는 것이다. 바람직하게는, 아미노산은 유사한 화학 특성을 가진 아미노산에 의해 교체되며, 이것은 보존적 치환으로 종종 불린다. 아미노산 결실은 서열로부터 하나 또는 다수의 아미노산의 결실을 야기한다. 아미노산 삽입은 서열에서 하나 이상의 추가의 아미노산을 야기한다. 아미노산 부가는 아미노산 서열의 시작 또는 종점에서 하나 이상의 아미노산을 야기한다.
그러한 변형의 비제한적인 예는 글루타메이트 대신 피로글루타메이트를 포함하는 항체이다. 그러한 변형의 다른 비제한적인 예는 상기 원래 항체와 비교할 때 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실, 역위 및/또는 치환이다. 바람직하게는 아미노산 치환, 삽입, 결실 또는 부가는 가변 도메인의 CDR의 바깥에 있다. 바람직하게는 아미노산 치환, 삽입, 결실 또는 부가는 항체의 가변 영역의 골격 영역 내에 및/또는 불변 영역 내에 있다. 변이체의 HVEM 결합은 본 발명에서 개시된 대로 시험될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체의 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체와 같은, IgG, IgA, IgD, IgE 또는 IgM 항체의 불변 영역이다. 불변 영역은 불변 영역에 특정 특성을 부여하기 위하여 아미노산 치환과 같은 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체를 절반-분자의 교환에 대해 더욱 안정하게 하기 위한 IgG4 힌지 영역의 돌연변이가 있다. 다른 변형은 항체의 반감기에 영향을 주고, 당화 부위를 추가하거나 제거하며, 생산을 개선하거나, 대규모 발효기에서 생산된 항체 생성물의 균질성을 개선하는 등이다.
본 발명의 항체는 바람직하게는 쥐과 IgG1, 보체 활성화 또는 Fc 수용체 상호작용을 감소시키거나 방지하기 위해 불변 영역에서 돌연변이된 인간 IgG1, 또는 인간 IgG4, 또는 다른 IgG4 분자와의 절반-분자의 교환을 방지하기 위해 돌연변이된 인간 IgG4이다.
본 발명에서 개시된 항체의 CDR(CDR1-CDR2-CDR3)에서의 일부 변이가 허용된다. 전형적으로, 약 0-2개 사이의 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 부가가 하나의 CDR에서 허용된다. 종종 2개보다 많은 아미노산 변화가 허용된다.
본 발명의 항체는 자연 발생 중쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3에 대하여 0-5개, 바람직하게는 0-2개, 더욱 바람직하게는 2, 1, 또는 0개 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 부가를 가진 중쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3를 가질 수 있다.
그러한 항체는 자연 발생 경쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3에 대하여 0-5개, 바람직하게는 0-2개, 더욱 바람직하게는 0-1개, 더욱 바람직하게는 0개 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 부가를 가진 경쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3를 가질 수 있다.
본 발명에서 개시된 항체의 가변 영역에서의 일부 변이가 허용된다. 전형적으로, 약 0-10개 사이의 아미노산 치환이 가변 영역에서 허용된다. 종종 10개보다 많은 아미노산 변화가 허용된다.
본 발명의 항체는 자연 발생 가변 중쇄에 대하여 0-15개, 바람직하게는 0-10개, 더욱 바람직하게는 0-5개, 더욱 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 부가를 가진 중쇄 가변 영역을 가질 수 있다.
그러한 항체는 자연 발생 경쇄 가변 영역에 대하여 0-15개, 바람직하게는 0-10개, 더욱 바람직하게는 0-5개, 더욱 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 부가를 가진 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다.
본 발명에서 개시된 항체의 불변 영역에서의 일부 변이가 허용된다. 전형적으로, 약 0-10개 사이의 아미노산 치환이 불변 영역에서 허용된다. 종종 10개보다 많은 아미노산 변화가 허용된다. 본 발명의 항체는 자연 발생 중쇄 불변 영역(CH1-CH2-CH3)에 대하여 0-15개, 바람직하게는 0-10개, 더욱 바람직하게는 0-5개, 더욱 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개 아미노산 치환을 가진 중쇄 불변 영역(CH1-CH2-CH3)을 가질 수 있다. 그러한 항체는 자연 발생 경쇄 불변 영역에 대하여 0-5개, 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개 아미노산 치환을 가진 경쇄 불변 영역을 가질 수 있다.
IgG4에서의 일부 변이가 자연에서 발생하고/하거나 생성되는 항체의 면역 특성의 변화없이 허용된다. IgG4 불변 영역 또는 돌연변이된 IgG1 불변 영역을 가진 항체는 항체의 약리학적 특성의 적어도 대부분을 갖지만 보체에 결합하지 않으며, 따라서 생체내에서 그것이 결합하는 세포의 고갈을 유도하지 않을 것이다. 바람직하게는 상기 불변 영역은 인간 항체의 불변 영역(키메릭)이다.
바람직하게는, 상기 불변 영역은 보체 활성화가 결핍된 영역, 바람직하게는 인간 IgG4 불변 영역 또는 돌연변이된 인간 IgG1 불변 영역이다.
본 발명에서 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편에 의한 HVEM 결합은 당업자에게 알려진 많은 적합한 분석으로 확인될 수 있다. 그러한 분석은 예를 들어, 친화성 분석, 예를 들어, 웨스턴 블랏, 방사면역측정법, FACS 및 ELISA(효소-결합 면역흡착 분석)을 포함한다. 실시예(예를 들어, 실시예 2c 및 6a)는 HVEM 결합을 측정하기 위해 사용될 수 있는 많은 분석 중 일부, 및 인간 HVEM에 대한 항체의 상대적 결합 친화성을 결정하는 방법을 상세히 개시한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 본 발명에서 개시된 그의 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산 분자 또는 핵산 분자들을 제공한다. 본 발명에서 개시된 가변 영역을 인코딩하는 핵산 분자가 추가로 제공된다. 본 발명에서 사용될 때 핵산은 전형적으로 리보핵산(RNA) 또는 데옥시리보핵산(DNA)이지만 배타적이지는 않다. 유전자 코드에 기초하여, 당업자는 본 발명에서 개시된 항체 변이체를 인코딩하는 핵산 서열을 결정할 수 있다. 유전자 코드의 축퇴성에 기초하여, 64개 코돈을 이용하여 20개 아미노산 및 번역 종결 신호를 인코딩할 수 있다. 당업자에게 알려진 대로, 상이한 유기체에서의 코돈 용법 편향이 유전자 발현 수준에 영향을 줄 수 있다. 원하는 핵산이 발현될 유기체에 따라 코돈 용법을 최적화하기 위하여 다양한 컴퓨터 툴이 당업자에게 이용가능하다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 핵산 서열 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 본 발명에서 사용될 때 용어 "벡터"는 숙주 세포내로 이종성 핵산 서열을 도입할 수 있는, 플라스미드, 박테리오파지 또는 동물 바이러스와 같은 핵산 분자를 말한다. 본 발명에 따른 벡터는 숙주 세포에서 이종성 핵산 서열에 의해 인코딩된 본 발명의 항체의 발현 또는 생산을 허용한다. 본 발명에 따라 사용되는 벡터는 예를 들어, 동물 바이러스로부터 유래되며, 그 예는 백시니아 바이러스 (vaccinia virus)(변형 백시니아 바이러스 안카라(Ankara), MVA와 같은 약독화 유도체 포함), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle Disease virus)(NDV), 아데노바이러스 또는 레트로바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 벡터는 바람직하게는 선택된 숙주 세포에서 본 발명에 따른 항체의 전사 개시에 적합한 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함한다. 진핵 숙주 세포에서 본 발명에 따른 폴리펩티드의 발현을 위해 적합한 프로모터의 예는 베타-액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 5S RNA 프로모터 또는 바이러스 유래 프로모터, 예를 들어, 포유동물 숙주를 위한 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)(CMV), 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus)(RSV) 및 유인원 바이러스(Simian virus) 40(SV40) 프로모터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 개시된 핵산 분자 또는 핵산 분자들이 세포에서 발현될 때, 세포는 본 발명에 따른 항체를 생산할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체, 핵산 분자 또는 분자들 및/또는 벡터를 포함하는 세포가 제공된다. 숙주 세포는 포유동물, 곤충, 식물, 세균 또는 효모 세포일 수 있다. 상기 세포는 바람직하게는 동물 세포, 바람직하게는 포유동물 세포, 가장 바람직하게는 인간 세포이다. 숙주 세포로서 적합한 포유동물 세포주의 예는 하이브리도마 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NSO 세포 또는 PER-C6TM 세포를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 적합한 세포는 상기 항체 및/또는 상기 핵산을 포함하고 바람직하게는 생산할 수 있는 임의의 세포이다. 본 발명은 추가로 상기 세포를 포함하는 세포 배양물을 포함한다.
용어 "숙주 세포"는 발현 벡터가 도입된 세포를 말한다. 이 용어는 구체적인 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 후손을 포함한다. 환경적 영향 또는 돌연변이로 인해 후속 세대에서 일부 변형이 일어날 수 있으므로, 그러한 후손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나 여전히 용어 "숙주 세포"의 범위내에 포함된다.
본 발명에서 개시된 항체는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 항체는 세포를 이용하여 생산되며, 바람직하게는 세포는 하이브리도마 세포, CHO 세포, NSO 세포 또는 PER-C6TM 세포이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 세포는 CHO 세포이며, 바람직하게는 상기 세포는 무혈청 배지에서 배양된다. 이것은 상기 배양물로부터 상기 항체를 수집하는 것을 포함한다. 항체는 바람직하게는 배지로부터 정제되며, 바람직하게는 상기 항체는 친화성 정제된다. 대안적으로, 상기 항체는 합성에 의해 생성될 수 있다.
다양한 기관과 회사가 예를 들어, 임상 용도를 위해, 항체의 대규모 생산을 위한 세포주를 개발했다. 이들 세포는 또한 단백질 생산과 같은 다른 목적을 위해 사용된다. 단백질 및 항체의 산업 규모 생산을 위해 개발된 세포주는 본 발명에서 추가로 산업용 세포주로 불린다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태는 상기 항체의 대규모 생산을 위해 개발된 세포주의 사용을 제공한다.
본 발명에 따른 항체는 치료 및 비-치료 용도에서 유익하게 사용될 수 있는 많은 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 항체는 개체의 치료를 위해 유용하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 항체는 면역 관련 질병의 치료 또는 면역 관련 질병의 예방을 위해 유용하다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체는 암의 치료를 위해 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 치료법에서, 바람직하게는 인간 치료법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 발명에서 개시된 항체는 연구 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 실험, 세포 배양, 기관형 배양 및 생체내 모델에서.
암의 치료 방법이 또한 개시된다. 암의 예는 예를 들어, 흑색종, 식도 편평 세포 암종, 간세포 암종 및 결장직장암이다.
본 발명은 본 발명에서 개시된 항체의 치료적 유효량을 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 추가로 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 BTLA와 HVEM, 및 CD160과 HVEM의 결합을 방지함으로써 T-세포 활성화의 억제를 방지하는 방법을 개시한다.
본 발명은 본 발명에서 개시된 항체의 치료적 유효량을 염증성 질병을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 추가로 염증성 질병을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 BTLA와 HVEM, 및 CD160과 HVEM의 결합을 방지함으로써 T-세포 활성화의 억제를 방지하는 방법을 개시한다.
본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 이를 인코딩하는 핵산, 또는 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 이를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 약학적 허용 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 그러한 조성물은 특히 의약으로 사용하기에 적합하다. 조성물은 액체, 반고체 및 고체 제형과 같은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 선택되는 제형을 위한 투여량 및 스케쥴은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 그러한 절차는 동물 모델로부터 투약 스케쥴을 추론하고 추정한 후, 인간 임상 용량 범위 연구에서 적절한 투여량을 결정하는 것에 관련된다. 약학 조성물에서 투여량은 원하는 방출 및 약력학 특징과 같은 많은 인자에 따라 변할 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 암 및/또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명에서 개시된 약학 조성물을 제공한다.
HVEM 신호전달 활성을 조절하는 방법이 추가로 제공된다. 용어 "조절하다"는 시스템의 산출(output) 신호를 조정하는 활성을 말한다. 산출 신호 또는 산출은 억제성 산출 신호가 자극성이 되도록 및 그 역이 되도록 하는 방식으로 조정될 수 있다. 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HVEM 신호전달의 조절 방법을 제공한다. 이론에 구애됨 없이, HVEM은 BTLA 또는 CD160을 발현하는 T 세포에 공동억제 신호를 전달하는 것으로 생각된다. 반면, LIGHT 및 TNFβ는 T 세포상에 발현된 HVEM과 상호작용할 경우 T 세포에 공동자극 신호를 전달한다. LIGHT 및/또는 TNFβ, BTLA 및/또는 CD160이 HVEM과 동시에 상호작용할 경우, 순 결과는 T-세포 활성화를 위한 억제 신호이다. 이러한 상호작용은 양방향성이다: HVEM은 T 세포 상의 BTLA 및 CD160과 상호작용 후 T 세포에서 억제 신호를 유도하는 한편, BTLA와 CD160 둘 모두는 HVEM을 위한 활성화 리간드로 작용하여 NFκB 활성화를 야기한다. 또한, LIGHT는 T 세포 상에 발현된 HVEM과 상호작용할 때 T 세포에 공동자극 신호를 전달하며, HVEM은 또한 T 세포에 의해 발현된 LIGHT와 상호작용할 때 T 세포에 공동자극 신호를 전송하는 것으로 밝혀졌다. 하지만, LIGHT는 명백한 신호전달 모티프를 함유하지 않으며 그것의 신호전달 기전이 완전히 규명되지 않았다.
T 세포에서 HVEM 및 BTLA에 의해 전달되는 공동자극 및 공동억제 신호전달은 IL-2, TNFα 및 IFNγ의 방출뿐만 아니라, NFκB 또는 NFAT의 수준으로 측정될 수 있다. NFAT의 수준을 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예시적인 방법은 예를 들어, 실시예 3c에서 개시되며, 그 결과는 도 4a-b에 도시된다. NFκB의 수준을 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예시적인 방법은 예를 들어, 실시예 6f에서 개시되며, 그 결과는 도 8a-c에 도시된다. IL-2, TNFα 및 IFNγ의 수준을 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예시적인 방법은 예를 들어, 실시예 6k에서 개시되며, 그 결과는 도 11a-c에 도시된다.
일 양태에서 본 발명은 HVEM 발현 세포를 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터와 접촉시키는 것을 포함하는, HVEM 신호전달 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 일 양태에서 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공한다.
일 양태에서 본 발명은 본 발명에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용될 때, "대상체"는 인간 또는 동물이다. 대상체는 인간, 돼지, 흰담비, 물개, 토끼, 고양이, 개, 소 및 말과 같은 포유동물, 및 닭, 오리, 거위 및 칠면조와 같은 조류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
용어 항체의 "항원-결합 단편"은 항체가 결합하는 항원과 동일한 항원(즉, 인간 HVEM)에 결합하는 능력을 보유한, 전장 항체의 일부 하나 이상을 말한다. 용어 "항원-결합 단편"은 또한 비-공유 또는 공유 결합에 의해 형성된 더 큰 분자의 또는 하나 이상의 추가적인 분자 실체를 가진 항체 부분의 일부인 항체의 부분을 포함한다. 추가적인 분자 실체의 예는 아미노산, 펩티드, 또는 단백질, 예를 들어, 사량체 scFv 분자를 만들기 위해 사용될 수 있는 스트렙타비딘 코어 영역을 포함한다(Kipriyanov et al. Hum Antibodies Hybridomas 1995; 6(3): 93-101). 예시적인 항원-결합 단편은 항체의 VH 및/또는 VL이다. 항원-결합 단편은 Fab, F(ab'), F(ab')2, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일쇄 항체(scFv), 2가 단일쇄 항체 및 다른 항원 인식 면역글로불린 단편을 포함한다. 일부 경우에, 본 발명에서 사용될 때 용어 "항체"는 또한 그의 항원 결합 단편을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 서열의 아미노산 서열로만 구성되는 항체를 말한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포에서 유래된 하이브리도마에서 생산되면 쥐과 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 인간 항체는 당업계에 알려진 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 T-세포 수용체에 특이적 결합할 수 있거나 또는 다르게는 분자와 상호작용할 수 있는 항원의 부분을 말한다. "에피토프"는 또한 "항원성 결정인자"로 당업계에서 불린다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹핑으로 이루어진다. 에피토프는 "선형" 또는 "비-선형/형태적(conformational)"일 수 있다. 일단 원하는 에피토프가 결정되면(예를 들어, 에피토프 맵핑에 의해), 그 에피토프에 대한 항체가 생성될 수 있다. 항체의 생성과 특성규명은 또한 바람직한 에피토프에 대한 정보를 제공할 수 있다. 이러한 정보로부터, 예를 들어, 서로 경쟁적으로 결합하는 항체를 찾기 위한 교차-경쟁 연구를 수행함으로써 동일한 에피토프에 결합하는 것들에 대해 항체를 스크린하는 것이 가능하며, 즉, 항체는 항원에 결합하기 위해 경쟁한다.
본 발명에서 사용될 때, "포함하다" 및 그의 활용형은 그 단어에 이어지는 항목이 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 항목이 배제되지는 않음을 의미하기 위하여 비-제한적인 의미로 사용된다. 또한, 동사 "구성되다"는 본 발명에서 정의된 화합물 또는 부가 화합물이 구체적으로 확인된 것들 외의 추가의 성분(들)을 포함할 수 있으며 상기 추가의 성분(들)은 본 발명의 고유의 특징을 변경하지 않음을 의미하는 "본질적으로 구성되다"에 의해 대체될 수 있다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본 발명에서 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나보다 많은 요소를 의미한다.
수치 값과 함께 사용될 경우 단어 "대략" 또는 "약"은(대략 10, 약 10) 바람직하게는 그 값이 10의 주어진 값 ± 그 값의 1%일 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 사용될 때, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 발명에서 개시된 대로, 질병 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시의 지연 또는 진행의 억제를 말한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재하에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에(예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자에 비추어) 민감한 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후, 예를 들어, 그들의 재발을 방지하거나 지연시키기 위하여 계속될 수 있다.
명료성과 간결한 설명의 목적을 위하여 특징들이 동일한 또는 별도의 실시형태의 일부로서 본 발명에서 개시된다. 하지만, 본 발명의 범위는 개시된 특징의 전부 또는 일부의 조합을 가진 실시형태를 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 문헌 참조는 그 전체가 참고로 본원에 통합된다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명을 명확히 하기 위하여 제공된다.
실시예
실시예 1. 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 생성
(a). 표면 인간 HVEM을 발현하는 Sf9 곤충 세포 및 HEK293F 세포의 생성
인간 HVEM 단백질(Swiss-Prot no. Q92956.3; 서열 번호 1 참고)을 인코딩하는 cDNA를 포유동물 발현을 위해 최적화하고 독일 레겐스부르크의 진아트(GENEART)에 의해 합성하였다(서열 번호 2 참고). 이 cDNA를 바큘로바이러스 전달 플라스미드 pVL1393에 서브클로닝하였다(BD 형질감염 키트 cat no. 560129; 비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences)). 이어서, 바큘로컴플리트(baculoCOMPLETE) 올-인-원(all-in-one) 키트(옥스포드 익스프레션 테크놀로지스(Oxford Expression Technologies))를 이용하여 인간 HVEM을 인코딩하는 cDNA를 함유하는 전달 플라스미드 pVL1393으로 Sf9 곤충 세포(스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda))을 형질감염시킨 후, 4-5일 동안 27℃에서 항온처리하였다. 이 형질감염 단계 후, 상등액을 수집하여 4℃에서 보관하고, 바이러스 증폭을 위해 더 많은 Sf9 곤충 세포를 감염시키는데 사용하였다. 이 목적을 위해, Sf9 곤충 세포를 증폭된 재조합 바큘로바이러스로 형질감염시킨 후, 3-5일 동안 27℃에서 항온처리하였다. 이들 Sf9 곤충 세포를 수집하고, 멸균 PBS로 세척하고, PBS에서 20.0 x 106 세포/mL로 분취하고, 세포 용해물을 수득하기 위하여 -80℃에서 보관하였다. 보관 전에, 1:20 희석된 피코에리트린(PE)-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBioHVEM-122; 이바이오사이언스) 및 유세포분석을 이용하여 형질감염된 Sf9 곤충 세포에서의 인간 HVEM 표면 발현을 확인하였다.
인간 HVEM 단백질(Swiss-Prot no. Q92956.3; 서열 번호 1 참고)을 인코딩하는 cDNA를 포유동물 발현을 위해 최적화하고 독일 레겐스부르크의 진아트에 의해 합성하였다(서열 번호 2 참고). 이 cDNA를 pcDNA3.1-유래 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다. 이 전장 인간 HVEM 플라스미드를 프리스타일(FreeStyle)TM 293 발현 시스템(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 이용하여 프리스타일TM 293F 세포(라이프 테크놀로지스)에서 형질감염시켰다. 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)를 125 ㎍/mL G418(깁코(Gibco))을 이용하여 선택하였다. 이들 HEK293F 세포를 수집하고, 멸균 PBS로 세척하고, PBS에서 19.0 x 106 세포/mL로 분취하고 세포 용해물을 수득하기 위하여 -80℃에서 보관하였다. 보관 전에, 형질감염된 HEK293F 세포에서의 인간 HVEM 표면 발현을, 1:20 희석된 피코에리트린(PE)-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBioHVEM-122; 이바이오사이언스) 및 유세포분석을 이용하여 확인하였다.
(b). 면역 및 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 생성
두 가지 면역 프로토콜이 적용되었다:
첫번째 면역 프로토콜 동안, BALB/c 마우스(암컷, 6-8주령; 찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories))에, 유중수 유화된 완전 프로인트 아쥬반트(Complete Freund's Adjuvant)(CFA; 시그마(Sigma))내의 또는 수중유 유화된 시그마 아쥬반트 시스템®(SAS; 시그마)내의 가용성 재조합 C-말단 폴리히스티딘-태깅된 인간 세포외 HVEM 도메인(NCBI Ref SEQ NP_003811.2; 시노 바이올로지컬 인크(Sino Biological Inc)) 
500 μL를 제0일에 피하 주사하였으며; 250 μL CFA 또는 SAS와 혼합된 250 μL PBS내의 25 ㎍ 재조합 인간 HVEM을 각 마우스에 주사하였다. 제21일에, 불완전 프로인트 아쥬반트(IFA; 시그마) 또는 SAS내의 재조합 인간 HVEM을 피하 주사하여 항체 반응을 증가시켰으며; 250 μL IFA 또는 SAS와 혼합된 250 μL PBS내의 25 ㎍ 재조합 인간 HVEM을 각 마우스에 주사하였다. 제42일과 제87일에, IFA 또는 SAS내의 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물을 피하 주사하여 마우스의 면역반응을 다시 증가시켰으며; 250 μL IFA 또는 SAS와 혼합된 250 μL PBS내의 25 ㎍ 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물(1.8 x 106 생존 및 막-결합 HVEM 발현 세포로부터 제조됨)을 각 마우스에 주사하였다. 마지막으로, 제98일과 제99일에 아쥬반트없이 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물을 마우스에게 복강내 주사하였으며; 250 μL PBS내의 25 ㎍ 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물(1.8 x 106 생존 및 막-결합 HVEM 발현 세포로부터 제조됨)을 각 마우스에 주사하였다. 제102일에, 후술하는 바와 같이 원래 쾰러(Kohler) 및 밀스타인(Milstein)에 의해 개시된(Nature 1975, 256: 495) 표준 하이브리도마 기술을 이용하여, 면역된 마우스로부터의 비장 세포를 SP2/0-Ag14 골수종 세포(DSMZ)와 융합시켰다.
두번째 면역 프로토콜 동안, BALB/c 마우스(암컷, 6-8주령; 찰스 리버 래보래토리즈)에, CFA 또는 SAS내의 또는 아쥬반트없는 가용성 재조합 C-말단 폴리히스티딘-태깅된 인간 세포외 HVEM 도메인(NCBI Ref SEQ NP_003811.2; 시노 바이올로지칼 인크) 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물 또는 인간 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포 용해물 
500 μL를 제0일에 피하 주사하였으며; 250 μL CFA 또는 SAS와 혼합되거나 이들이 없는 250 μL PBS내의 10-20 ㎍ 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 또는 HEK293F 세포 용해물(둘 모두 5.0 x 106 생존 및 막-결합 HVEM 발현 세포로부터 제조됨)을 각 마우스에 주사하였다. 제21일과 제42일에, IFA 또는 SAS내의 또는 아쥬반트없는 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물 또는 인간 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포 용해물을 피하 주사하여 항체 반응을 증가시켰으며; 250 μL IFA 또는 SAS와 혼합되거나 이들이 없는 250 μL PBS내의 10-20 ㎍ 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 또는 HEK293F 세포 용해물(둘 모두 5.0 x 106 생존 및 막-결합 HVEM 발현 세포로부터 제조됨)을 각 마우스에 주사하였다. 마지막으로, 제59일과 제64일에 아쥬반트없이 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 용해물 또는 인간 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포 용해물을 마우스에게 복강내 주사하였으며; 250 μL PBS내의 10-20 ㎍ 재조합 인간 HVEM 및 인간 HVEM-형질감염된 Sf9 곤충 세포 또는 HEK293F 세포 용해물(둘 모두 5.0 x 106 생존 및 막-결합 HVEM 발현 세포로부터 제조됨)을 각 마우스에 주사하였다. 제67일에, 원래 쾰러 및 밀스타인에 의해 개시된(Nature 1975, 256: 495) 표준 하이브리도마 기술을 이용하여, 면역된 마우스로부터의 비장 세포를 SP2/0-Ag14 골수종 세포(DSMZ)와 융합시켰다. 요약하면, 면역된 마우스를 희생시켰다. 비장으로부터 비장세포를 얇게 자르고, 글루타맥스(GlutaMax) 배지(SF 배지; 인비트로겐(Invitrogen))를 가진 무혈청 옵티-멤(opti-MEM)® I에서 세척하였다. 대수적으로 성장하는 SP2/0-Ag14 골수종 세포를 SF 배지에서 세척하고, 비장세포에 첨가하여 5:1 비의 비장세포-대-골수종 세포를 얻었다. 이어서 세포를 침전시키고, 상등액을 제거하였다. 37%(v/v) 폴리에틸렌 글리콜 4000 용액(머크(Merck)) 1ml을 60초 기간에 걸쳐 적가한 후, 세포를 다시 60초 동안 37℃에서 항온처리하였다. 그 후, 8ml SF 배지 및 이어서 글루타맥스/10%(v/v) 태아소혈청(FCS; 보딘코(Bodinco))을 가진 옵티-멤® I 5 ml을 부드럽게 교반하면서 천천히 첨가하였다. 실온(RT)에서 30분 후, 세포를 침전시키고, 글루타맥스/10% FCS를 가진 옵티-멤® I에서 세척하여 잔류 폴리에틸렌 글리콜을 제거하고, 마지막으로 아미노프테린 선택 배지, 즉, 50x 하이브리-맥스(Hybri-Max)TM 아미노프테린(드 노보(de novo) DNA 합성 억제제; 시그마)이 보충된 글루타맥스/10% FCS를 가진 옵티-멤® I에서 웰 당 0.1 x 106 세포/200 μL의 농도로 도말하였다. 제7일부터, 아미노프테린 선택 배지를 2-3일마다 보충시키고, 제13-14일에, 아미노프테린 선택 배지를 글루타맥스/10% FCS를 가진 옵티-멤® I으로 교체하였다.
(c). 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 존재에 대한 스크리닝
융합 후 제13일부터, 표적 단백질로서 가용성 재조합 C-말단 폴리히스티딘-태깅된 인간 HVEM(rhuHVEM; 시노 바이올로지컬)을 이용한 ELISA를 이용하여, 성장 하이브리도마로부터의 상등액을 마우스 항-인간 HVEM 항체(즉, '저친화성' IgM과 반대로, '고친화성' IgG)의 존재에 대해 스크리닝하였다. 이를 위하여, 4-8℃에서 16-24 시간 동안 절반-면적 평탄-바닥 96-웰 EIA 플레이트(코닝(Corning))를 이용하여 rhuHVEM을 PBS내에 1 ㎍/mL(50 ng/50 μL/웰)로 코팅하였다. PBS/0.05%, w/v, Tween 20으로 광범위한 세척 후, RT에서 1 시간 동안 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20/1%, w/v, 소혈청 알부민(BSA; 로쉐(Roche))으로 차단하였다. 이어서, RT에서 1 시간 동안 플레이트를 50 μL 미희석 하이브리도마 상등액/웰과 항온처리하였다. PBS/0.05% Tween 20에서 광범위한 세척 후, RT에서 1 시간 동안 1:5000 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다제-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch)), 및 이어서 비색 검출을 위한 TMB 기질의 사용 준비된 용액(인비트로겐(Invitrogen))으로 항체의 결합을 결정하였다. 1 M H2SO4의 첨가 후, 마이크로플레이트 판독기(모델 아이마크(iMark); 바이오라드(BioRad))를 이용하여 항체의 결합을 450 nm의 파장에서(655 nm의 참조 파장)에서 측정하였다.
융합 후 제13일부터, 표적 단백질로서 막-결합된 인간 HVEM을 이용한 세포-기반 ELISA를 이용하여 성장 하이브리도마로부터의 상등액을 또한 마우스 항-인간 HVEM 항체(즉, '저친화성' IgM과 반대로, '고친화성' IgG) 생산에 대해 스크리닝하고 확인하였다. 이를 위하여, 4-8℃에서 16-24 시간 동안 절반-면적 평탄-바닥 96-웰 EIA 플레이트(코닝)를 이용하여 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128; 상기 실시예 1a 참고)를 PBS내에 2 x 106 생존 세포/mL(0.1 x 106 생존 세포/50 μL/웰)로 코팅하였다. 비-형질감염된(즉, 막-결합된 인간 HVEM 발현에 대해 음성) 야생형(WT) HEK293F 코팅된 세포를 음성 대조군으로서 병행하여 실험하였다. PBS/0.05%, w/v, Tween 20으로 광범위한 세척 후, RT에서 1 시간 동안 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20/1%, w/v, BSA(로쉐)로 차단하였다. 이어서, RT에서 1 시간 동안 플레이트를 50 μL 미희석 하이브리도마 상등액/웰과 항온처리하였다. PBS/0.05% Tween 20에서 광범위한 세척 후, RT에서 1 시간 동안 1:5000 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다제-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치), 및 이어서 비색 검출을 위한 TMB 기질의 사용 준비된 용액(인비트로겐)으로 항체의 결합을 결정하였다. 1 M H2SO4의 첨가 후, 마이크로플레이트 판독기(모델 아이마크; 바이오라드)를 이용하여 항체의 결합을 450 nm의 파장에서(655 nm의 참조 파장)에서 측정하였다.
융합 후 제13일부터, 표적 단백질로서 막-결합된 인간 HVEM을 이용한 FACS를 이용하여 성장 하이브리도마로부터의 상등액을 또한 마우스 항-인간 HVEM 항체(즉, '저친화성' IgM과 반대로, '고친화성' IgG) 생산에 대해 스크리닝하고 확인하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128; 상기 실시예 1a 참고)를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 4℃에서 10 분 동안 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 4℃에서 30 분 동안 100 μL 미희석 하이브리도마 상등액/튜브와 항온처리하였다. 비-형질감염된(즉, 막-결합된 인간 HVEM 발현에 대해 음성) WT HEK293F 세포를 항체 특이성을 결정하기 위하여 음성 대조군으로서 병행하여 실험하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치)와 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 2% 포름알데히드에서 고정하였다. 항체의 결합은 유세포분석기(모델 팩스칼리버(FACSCalibur); 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다.
삼중 HVEM 양성(즉, ELISA에서 rhuHVEM+, ELISA에서 막 HVEM+ HEK293F 세포 및 FACS에서 막 HVEM+ HEK293F 세포) 하이브리도마를 확장시키고 동결보존하였다. 이들 삼중 HVEM 양성 하이브리도마로부터의 상등액은 비-형질감염된(즉, 막-결합 인간 HVEM 발현에 대해 음성) WT HEK293F 세포와 반응성을 나타내지 않았다. 이 방법을 이용하여 18가지 항-인간 HVEM-특이적 항체-생산 하이브리도마를 생성하였다. 단백질 G 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))을 이용하여 이들 항-인간 HVEM-특이적 항체-생산 하이브리도마 상등액으로부터 마우스 항체를 정제하였다. 이소스트립(IsoStrip)TM 마우스 단클론 항체 이소타이핑 키트(로쉐)를 이용하여 중쇄 및 경쇄를 이소타입 클래스에 대해 타입결정하였다. 이어서, 이들 항-인간 HVEM-특이적 항체-생산 하이브리도마로부터의 상등액 및/또는 정제된 항체를, 막-결합된 인간 HVEM에의 인간 HVEM-리간드(즉, 인간 BTLA 및 인간 LIGHT) 결합에 대한 그들의 효과에 대해, 시스테인-풍부 도메인 1(CRD 1)에 대해 결실된 막-결합된 인간 HVEM에의 그들의 결합에 대해, 그리고 막-결합된 게잡이원숭이 HVEM에의 그들의 교차-반응성에 대해, 실시예 2에 개시된 대로 시험하였다. 또한, 이들 항-인간 HVEM-특이적 항체-생산 하이브리도마로부터의 이들 정제된 항체의 선택을, 막 인간 HVEM 발현 세포에서의 NFκB 신호전달에 대한, 막 인간 HVEM 발현 세포에서의 가용성 인간 LIGHT-유도된 NFκB 신호전달에 대한, 그리고 막 인간 BTLA/인간 TCR 발현 세포에서의 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/인간 HVEM-매개된 억제에 대한 그들의 효과에 대해, 실시예 3에 개시된 대로 시험하였다.
실시예 2. 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 유세포분석 특성규명
(a). 막-결합된 전장 인간 HVEM 및 CRD1에 대해 결실된 막-결합된 인간 HVEM에의 마우스 항-인간 HVEM 항체의 결합
마우스 항-인간 HVEM 항체의 정교한 특이성을 분석하기 위하여, 생성된 마우스 항-인간 HVEM 항체에 의해 인식된 에피토프(들)의 위치를 도메인 맵핑에 의해 결정하였다. 마우스 항-인간 HVEM 항체가, (HEK-유래된) 293F 세포의 표면상에 발현된 CRD1 절단된 인간 HVEM에 결합하는 능력을 FACS 분석에 의해 결정하였다.
문헌에 기초하여(Swiss-Prot no. Q92956.3; Montgomery et al. Cell 1996; 87:427-436; Hsu et al. J Biochem Chem 1997; 272: 13471-13474; Naismith et al. Trends Biochem Sci 1998; 23: 74-79; Carfi et al. Molecul Cell 2001; 8: 169-179; Bodmer et al. Trends Biochem Sci 2002; 27: 19-26; Compaan et al. J Biochem Chem 2005; 280: 39553-39561), 인간 HVEM의 세포외 영역내의 시스테인-풍부 도메인(CRD)을 확인하였으며, CRD1, CRD2, CRD3, 및 (절단된) CRD4로 부호처리하였다. CRD는 A-모듈과 B-모듈로 불리는 형태적으로 구별되는 모듈 타입을 함유한다. A-모듈은 C-형상 구조이고, B-모듈은 S-형상 구조이다. 전형적인 CRD는 보통 6개의 보존된 시스테인 잔기를 가진 A1-B2-모듈 또는 A2-B1-모듈(또는 덜 빈번하게는, A1-B1처럼, 모듈의 상이한 쌍)로 구성되며, 여기서 숫자는 각 모듈내의 이황화 가교의 수를 나타낸다. 인간 HVEM-CRD1은 A1-B2-모듈(42-75, 서열 번호 1 참고)을 포함하고, 인간 HVEM-CRD2는 A1-B2-모듈(78-119, 서열 번호 1 참고)을 포함하며, 인간 HVEM-CRD3는 A2-모듈 및 비-표준(B1-모듈을 연상시킴) B0-모듈(121-162, 서열 번호 1 참고)을 포함하며, 인간 절단된 HVEM-CRD4는 A1-모듈(165-179, 서열 번호 1 참고)만을 포함한다. 두 가지 상이한 인간 HVEM 작제물을 생성하여 발현시켰다: (1) N-말단 CRD1(즉, CRD1 A1-B2-모듈은 아미노산 42-75를 커버함, 서열 번호 1 참고)으로 시작하고, 따라서 '전장'으로 표시되며, 아미노산 1-283을 포함하는(서열 번호 1 참고) 전장 인간 HVEM 작제물, 및 (2) N-말단 CRD2(즉, CRD2 A1-B2-모듈은 아미노산 22-63을 커버함, 서열 번호 3 참고)로 시작하고, 마우스 Ig 신호 펩티드 아미노산 1-19에 연결된 아미노산 20-227을 포함하는(서열 번호 3 참고) 'CRD1 절단된' 작제물. CRD1 절단된 인간 HVEM 단백질을 인코딩하는 cDNA(Swiss-Prot no. Q92956.3)를 포유동물 발현을 위해 최적화하고 독일 레겐스부르크의 진아트에 의해 합성하였다(서열 번호 4 참고). 이 cDNA를 pcDNA3.1-유래된 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다.
인간 '전장' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)의 생성은 실시예 1a에서 개시된다. 프리스타일TM 293 발현 시스템(인비트로겐)을 이용하여, 프리스타일TM 293F 세포(인비트로겐)를 인간 HVEM의 'CRD1 절단된' 변이체로 일시적으로 형질감염시켰다. 72 시간 후, 형질감염된 세포상의 표면 인간 HVEM 발현을 FACS 분석에 의해 분석하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포 및 일시적 인간 'CRD1 절단된' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 30분 동안 4℃에서 100 μL 미희석 하이브리도마 상등액/튜브와 항온처리하였다. 1:20의 피코에리트린(PE)-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBioHVEM-122; 이바이오사이언스)를 양성 대조 항체로서 실험하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치)와 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 2% 포름알데히드에서 고정하였다. 항체의 결합은 유세포분석기(모델 팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다.
도 1에 나타난 대로, 모든 18개의 조사된 마우스 항-인간 HVEM 항체가 형질감염된 HEK293F 세포상의 전장 인간 HVEM을 인식한 반면, 이들 마우스 항-인간 HVEM 항체의 대부분(15/18)은 형질감염된 HEK293F 세포상의 'CRD1 절단된' 인간 HVEM에는 결합을 나타내지 않았다. 대조적으로, 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 38G10, 39B9 및 47E10은 형질감염된 HEK293F 세포상의 'CRD1 절단된' 인간 HVEM을 인식하였다.
이들 결과는 마우스 항 인간 HVEM 항체 no. 38G10, 39B9 및 47E10이 인간 HVEM의 세포외 도메인의 CRD2, CRD3, CRD4, 및/또는 '링커' 단편(aa 서열 124-146, 서열 번호 3 참고)내의 선형 및/또는 비-선형/형태적 에피토프를 인식하는 것으로 보이는 반면, 모든 다른 생성된 마우스 항-인간 HVEM 항체(15/18)는 인간 HVEM의 세포외 도메인의 CRD1내의 선형 및/또는 비-선형/형태적 에피토프를 인식하는 것으로 보임을 입증하였다.
(b). 막-결합된 게잡이원숭이 HVEM에의 마우스 항-인간 HVEM 항체의 결합
마우스 항-인간 HVEM 항체의 다종 교차-반응성을 분석하기 위하여, (HEK-유래된) 293F 세포의 표면에 발현된 게잡이원숭이 HVEM에 마우스 항-인간 HVEM 항체가 결합하는 능력을 FACS 분석에 의해 결정하였다.
게잡이원숭이 HVEM 단백질(서열 번호 5 참고; NCBI 참조 서열 XP_005545061.1)을 인코딩하는 cDNA를 포유동물 발현을 위해 최적화하고 독일 레겐스부르크의 진아트에 의해 합성하였다(서열 번호 6 참고). 이 cDNA를 pcDNA3.1-유래된 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다.
인간 '전장' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)의 생성이 실시예 1a에서 개시된다. 프리스타일TM 293 발현 시스템(인비트로겐)을 이용하여, 프리스타일TM 293F 세포(인비트로겐)를 게잡이원숭이 (전장) HVEM으로 일시적으로 형질감염시켰다. 72 시간 후, 형질감염된 세포상의 표면 게잡이원숭이 HVEM 발현을 FACS 분석에 의해 분석하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포 및 일시적 게잡이원숭이 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포를, 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 30분 동안 4℃에서 100 μL 미희석 하이브리도마 상등액/튜브와 항온처리하였다. 1:20의 피코에리트린(PE)-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBioHVEM-122; 이바이오사이언스)를 양성 대조 항체로서 실험하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치)와 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 2% 포름알데히드에서 고정하였다. 항체의 결합은 유세포분석기(모델 팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다.
도 1에 나타난 대로, 모든 18개의 조사된 마우스 항-인간 HVEM 항체가 형질감염된 HEK293F 세포상의 전장 인간 HVEM을 인식하였으며, 이들 마우스 항-인간 HVEM 항체의 대부분(14/18)은 형질감염된 HEK293F 세포상의 게잡이원숭이 전장 인간 HVEM에 대해 - 다양한 정도로 - 교차-반응성을 나타냈다. 대조적으로, 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 37D11, 41F11 및 49A11은 형질감염된 HEK293F 세포상의 게잡이원숭이 전장 HVEM을 인식하지 않았다.
이들 결과는 생성된 마우스 항-인간 HVEM 항체의 대부분(14/18)이 게잡이원숭이 전장 HVEM의 세포외 도메인의 CRD1, CRD2, CRD3, CRD4, 및/또는 '링커' 단편(aa 서열 180-203, 서열 번호 5 참고)내의 선형 및/또는 비-선형/형태적 에피토프를 인식하는 것으로 보임을 입증하였다.
전장 게잡이원숭이 HVEM 단백질의 예측된 아미노산 서열(Met1 - Ser280; NCBI 참조 서열: XP_005545061.1)은 인간 HVEM 단백질의 아미노산 서열(Met1 - His283; Swiss-Prot no. Q92956.3)과 82% 상동성을 나타내며, 게잡이원숭이 HVEM의 세포외 영역의 예측된 아미노산 서열(즉, Leu39 - Val203; NCBI 참조 서열: XP_005545061.1)은 인간 HVEM 단백질의 세포외 영역의 아미노산 서열(즉, Leu39 - Val202; Swiss-Prot no. Q92956.3)과 87% 상동성을 나타낸다. 이들 결과는 생성된 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 대부분(14/18)이 형질감염된 HEK293F 세포 상의 상동성 게잡이원숭이 HVEM과 교차-반응하였음을 보여주었다.
(c). 막-결합 인간 HVEM에의 인간 BTLA 및 인간 LIGHT의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과
세포외 HVEM은 TNF 수퍼패밀리에 속하는 표준 리간드(즉, LIGHT 및 TNFβ)를 위한 한 영역 및 Ig 수퍼패밀리에 속하는 비-표준 리간드(즉, BTLA 및 CD160)를 위한 다른 영역의, 두 개의 공간적인 리간드-결합 영역을 가진다(Cai et al. Immunol Rev 2009; 229: 244-258; Steinberg et al. Immunol Rev 2011; 244: 169-187; Pasero et al. Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 478-485). 돌연변이 분석과 분자 모델링은 BTLA 및 CD160이 CRD1과 상호작용하는 반면, LIGHT 및 TNFβ 결합은 HVEM의 반대 면 상의 CRD2 및 CRD3에 존재함을 밝혔다.
인간 BTLA 및 인간 LIGHT의 막-결합된 인간 HVEM에의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과를 분석하기 위하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체가 (HEK-유래된) 293F 세포의 표면상에 발현된 인간 전장 HVEM에서의 인간 BTLA 및 인간 LIGHT의 상호작용을 입체적으로 방해하는 능력을 FACS 분석에 의해 결정하였다.
인간 '전장' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)의 생성은 실시예 1a에서 개시된다. 인간 HVEM-형질감염된 세포 표면상의 가용성 인간 BTLA, 가용성 인간 CD160, 및 가용성 인간 LIGHT의 결합을 FACS 분석에 의해 분석하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 30분 동안 4℃에서 100 μL의 10 ㎍/mL/튜브의 단백질 G 정제된 마우스 항-HVEM 항체 또는 10 ㎍/mL/튜브의 음성 대조 마우스 IgG1(비디 바이오사이언시즈)가 있거나 없이 항온처리하였다. 이후에(즉, 세척 없이), 세포를 PBS/BSA/NaN3 내의 1 ㎍/mL 가용성 인간 BTLA-인간 Fcγ 융합 단백질(시노 바이올로지컬 인크)과 또는 0.1 ㎍/mL 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(R&D 시스템즈(Systems))와 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 10 ㎍/mL의 비오틴화된 마우스 항-인간 IgG Fcγ-특이적 항체(검출 BTLA; 서던 바이오텍(Southern Biotech)) 또는 5 ㎍/mL의 비오틴화된 마우스 항-his 항체(검출 LIGHT; R&D 시스템즈)와 4℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(잭슨 이뮤노리서치)과 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 2% 포름알데히드에서 고정하였다. 막 인간 HVEM에서의 리간드 BTLA 및 LIGHT의 결합은 유세포분석기(모델 팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다.
도 2와 표 1에 나타난 대로, 4가지 타입의 마우스 항-인간 HVEM 항체가 발견되었다: (타입 1 항체; 6/18) BTLA/HVEM 및 LIGHT/HVEM 상호작용을 비-차단, (타입 2 항체; 3/18) BTLA/HVEM 상호작용 차단 및 LIGHT/HVEM 상호작용 비차단, (타입 3 항체; 4/18) BTLA/HVEM 상호작용 비차단 및 LIGHT/HVEM 상호작용 차단, 및 (타입 4 항체; 5/18) BTLA/HVEM 및 LIGHT/HVEM 상호작용 차단.
표 1. 인간 HVEM 막 수용체(mHVEM)에의 가용성 인간 BTLA(sBTLA) 리간드, 가용성 인간 CD160(sCD160) 및 가용성 인간 LIGHT (sLIGHT) 리간드의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체 차단 효과의 요약.
- = 리간드-수용체 상호작용의 차단 없음(-* = 인간 HVEM에의 리간드의 결합 향상), + = 리간드-수용체 상호작용의 약한 차단, ++ = 리간드-수용체 상호작용의 중간 차단, +++ = 리간드-수용체 상호작용의 강한 차단; 마지막 칼럼: CRD1 절단된 인간 HVEM에의 결합. 모든 항체는 전장 인간 HVEM에 결합한다.
이들 결과는 여러 특징을 가진 인간 리간드-차단 및 리간드-비차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 패널이(즉, 타입 1-4 마우스 항-인간 HVEM 항체(상기 참고)) 생성되었음을 보여주었다. CRD1에 결합하는 항체(36H12, 45H6)는 sBTLA 또는 sCD160의 결합을 차단하거나 차단하지 않을 수 있다(52D3). CRD1 항체 52D3은 사실상 리간드(들)의 결합을 향상시키는 것으로 보인다. 또한, 이것은 CRD1 표적화 항체의 상이한 기능적 활성을 명백하게 보여준다.
실시예 3. 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체의 생물학적 특성규명
(a). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 NFκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과
HVEM 신호전달은 T 및 B 림프구 같은 면역계로부터의 다수의 HVEM 발현 세포 및 수지상 세포에서 NKκB의 활성화를 유도할 수 있으며, 이는 다시 그들의 세포 기능에 중요한 여러 유전자를 활성화시킨다. LIGHT에 의한 T 림프구상의 HVEM의 결찰은 양성의 공동-자극 신호를 제공하고, 이는 T 림프구의 생존, 증식 및 분화 그리고 T 림프구로부터 IFNγ 분비를 이끈다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235). LIGHT에 의한 B 림프구상의 HVEM의 결찰은 CD40L-매개 증식 및 항체 분비를 공동-자극하여, 체액 반응을 향상시킨다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235). LIGHT에 의한 미성숙 수지상 세포상의 HVEM의 결찰은 CD40L-매개 성숙, 사이토카인 분비(IL-12, IL-6, 및 TNF-α), 및 특이적 항-종양 CTL의 프라이밍 및 그들의 IFN-γ의 생산을 공동-자극한다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235).
막-결합 인간 HVEM-매개 NFκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과를 분석하기 위하여, NFκB-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포(HEK293; 프로메가(Promega))를 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 활성화시키는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 35,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 마우스 항-인간 HVEM 항체가 있거나 없이 항온처리하였다. 적정된(즉, 0, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계)) 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(R&D 시스템즈)를 참조 목적으로 병행하여 실시하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로(Bio-Glo)TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 3a와 표 2에 나타난 대로, 여러가지의 조사된(7/12) 마우스 항-인간 HVEM 항체는 (즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때) 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 용량-의존적인 NFκB 활성화를 다양한 정도로 유도하였으며(순위; no. 48H6 > 36H12 > 29C2 > 8H5 = 45H6 = 49G4 > 52D3), 이는 그들의 아고니스트 활성을 입증하였다. 대조 가용성 인간 LIGHT 또한 이들 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 용량-의존적인 NFκB 활성화를 나타냈다. 대조적으로, 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 11H7, 41F11, 43E10, 47E10, 및 49A11은 (즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때) 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 아고니스트 활성을 나타내지 않았다. 흥미롭게도, 이들 조사된 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM 상호작용을 입체적으로 차단하는 능력(실시예 2c 참고)과 막 인간 HVEM 발현 세포에서의 그들의 아고니스트 활성(즉, NFκB 유도) 사이에 관련성이 있는 것으로 보였다(표 2 참고).
표 2. 가용성 인간 LIGHT(sLIGHT) 리간드의 인간 HVEM 막 수용체(mHVEM; 실시예 2c 참고)에의 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체 차단 효과와 막 인간 HVEM 발현 세포에 대한 (즉, sLIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때) 그들의 아고니스트 활성의 관계.
- = LIGHT/HVEM 상호작용의 차단 또는 아고니스트 활성 없음, + = 약한 LIGHT/HVEM 상호작용의 차단 또는 아고니스트 활성, ++ = 중간 LIGHT/HVEM 상호작용의 차단 또는 아고니스트 활성, +++ = 강한 LIGHT/HVEM 상호작용의 차단 또는 아고니스트 활성.
이들 결과는 인간 LIGHT/인간 HVEM 상호작용을 차단한(실시예 2c 참고) 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NKκB 신호전달을 모방할 수 있음을 입증하였다. 주목할만하게, 가용성 인간 LIGHT는 세포상에 발현된 인간 HVEM을 활성화시키는데 있어서 막-결합 LIGHT 발현 세포보다 훨씬 덜 강력한 것으로 나타났다(Cheung et al. PNAS 2009; 106: 6244-6249).
(b). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT-유도된 NKκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과
막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT-유도된 NKκB 신호전달에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과를 분석하기 위하여, NFκB-RE-luc 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포(HEK293; 프로메가)를 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 LIGHT/막 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 방해(예를 들어, 차단, 부가적 또는 상승적 효과)하는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 35,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.3 ㎍/mL의 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(R&D 시스템즈)(
EC80; 실시예 2a 및 도 3a 참고)와 조합된 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 마우스 항-인간 HVEM 항체가 있거나 없이 항온처리하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 3b 및 표 3에 나타난 대로, 매우 약한 아고니스트지만 중간 LIGHT/HVEM 상호작용 차단제(표 2 참고) 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 52D3는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 LIGHT-매개 NFκB 활성화를 약하게 그러나 용량-의존적으로 억제할 수 있었다. 놀랍게도, 비-아고니스트 및 LIGHT/HVEM 상호작용 비-차단제(표 2 참고) 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 49A11 또한 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 LIGHT-매개 NFκB 활성화를 약하게 그러나 용량-의존적으로 억제할 수 있었다. 또한, 비-아고니스트 및 LIGHT/HVEM 상호작용 비-차단제(표 2 참고) 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 11H7, 41F11, 43E10, 및 47E10은 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 LIGHT-매개 NFκB 활성화에 아무 효과를 나타내지 않은 반면, 약한/중간/강한 아고니스트 및 약한/중간/강한 LIGHT/HVEM 상호작용 차단제(표 2 참고) 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 8H5, 29C2, 36H12, 45H6, 48H6 및 49G4는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 LIGHT-매개 NFκB 활성화에 대해 가능한 부가적이지만 상승적이지 않은 효과를 나타냈다.
표 3. 인간 HVEM 막 수용체(mHVEM; 실시예 2c 참고)에의 가용성 인간 LIGHT (sLIGHT) 리간드 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체 효과 및 막 인간 HVEM 발현 세포 상의 가용성 인간 LIGHT-유도된 아고니스트 활성(즉, NFκB 유도)에 대한 그들의 효과의 요약.
- = LIGHT/HVEM 상호작용 또는 LIGHT-유도된 아고니스트 활성의 차단 없음, + = LIGHT/HVEM 상호작용 또는 LIGHT-유도된 아고니스트 활성의 약한 차단, ++ = LIGHT/HVEM 상호작용 또는 LIGHT-유도된 아고니스트 활성의 중간 차단, +++ = LIGHT/HVEM 상호작용 또는 LIGHT-유도된 아고니스트 활성의 강한 차단. * = LIGHT 및/또는 마우스 항-인간 HVEM 항체의 아고니스트 효과.
이들 결과는 인간 LIGHT/인간 HVEM 상호작용을 차단하는 마우스 항-인간 HVEM 항체(LIGHT/HVEM 상호작용 비-차단제 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 49A11 제외; 또한 실시예 2c 참고)는 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NKκB 신호전달을 차단하거나 모방할 수 있음을 입증하였다.
(c). 막 인간 BTLA/막 인간 TCR 발현 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과
상술한 바처럼, LIGHT에 의한 T 림프구상의 HVEM의 결찰은 HVEM을 통해 양성 공동-자극 신호를 전달하는 반면, HVEM에 의한 T 림프구상의 BTLA의 관여는 BTLA를 통해 T 림프구에 음성 공동-억제 신호를 제공한다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235). 이러한 BTLA/HVEM 경로는 CD4 및 CD8 T 림프구 둘 모두에서 TCR-매개 신호전달을 하향조절하여, T 림프구 증식 및 사이토카인 생산을 감소시킨다. HVEM에 의한 B 림프구상의 BTLA의 관여는 BCR의 다운스트림의 신호전달 분자의 활성화를 감소시키고 B 세포 증식을 약화시킨다(Vendel et al. Journal Immunology 2009; 182:1509-1517). PD-1 및 CTLA4와 달리, BTLA는 조절인자 T(Treg) 림프구상에 발현되지 않는다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235).
막 인간 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체의 효과를 분석하기 위하여, NFAT-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 BTLA/HVEM 차단 생물분석((1) 막 인간 HVEM 및 전매 막 인간 TCR 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포(인공 항원-제시 세포), 그리고 (2) 막 인간 BTLA 및 막 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포의 조합을 함유함; 프로메가)을 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 차단하는 능력을 조사하였다.
이러한 BTLA/HVEM 차단 생물분석에서는, 막 인간 BTLA 및 막 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포를 이펙터 세포로 이용하며, 막 인간 HVEM 및 전매 막 인간 TCR 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포를 인공 항원-제시 세포로 이용한다. 이들 두 세포가 공동-배양될 경우, 이펙터 세포 상의 TCR 복합체는 TCR 활성인자 발현 인공 항원-제시 세포에 의해 활성화되어, NFAT 루시퍼라제 리포터의 발현을 야기한다. 하지만, BTLA와 HVEM 결찰은 TCR 활성화를 방지하고 NFAT-반응성 루시퍼라제 활성을 억제한다. 이러한 억제는 차단 항-HVEM 항체에의 노출에 의해 특이적으로 역전될 수 있다. 중화 항-HVEM 항체는 BTLA/HVEM 상호작용을 차단하고 T 세포 활성화를 촉진하여(즉, "제동장치를 방출"), NFAT 반응성 루시퍼라제 리포터의 재활성화를 야기한다(도 4a 참고).
요약하면, 인간 HVEM 및 전매 인간 TCR 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 40,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 마우스 항-인간 HVEM 항체가 있거나 없이 항온처리하였다. 그 후, 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포를 50,000 세포/웰로 첨가하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)를 이용하여 측정하였다.
도 4b 및 표 4에 나타난 대로, 여러가지의 조사된(8/12) 마우스 항-인간 HVEM 항체는 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 용량-의존적으로 다양한 정도로 차단하였다(순위; no. 45H6 > 49G4 > 36H12 > 11H7 > 8H5 = 41F11 = 48H6 = 49A11). 대조적으로, 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 29C2, 43E10, 47E10, 및 52D3은 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제에 효과를 나타내지 않았다. 흥미롭게도, 이들 조사된 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 인간 BTLA/인간 HVEM 상호작용을 입체적으로 차단하는 능력(실시예 2c 참고)과 NFAT-RE-luc 인간 BTLA/HVEM 차단 생물분석에서 그들의 차단 능력(즉, TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제의 중지) 사이에 관련성이 있는 것으로 보였다(표 4 참고).
표 4. 인간 HVEM 막 수용체(mHVEM; 실시예 2c 참고)에의 가용성 인간 BTLA (sBTLA) 리간드 결합에 대한 마우스 항-인간 HVEM 항체 차단 효과 및 막 인간 BTLA/TCR 발현 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-유도된(mBTLA/mHVEM) 억제에 대한 그들의 차단 효과의 관계.
- = BTLA/HVEM 상호작용 또는 BTLA/HVEM-유도된 TCR-NFAT 억제의 차단 없음, + = BTLA/HVEM 상호작용 또는 BTLA/HVEM-유도된 TCR-NFAT 억제의 약한 차단, ++ = BTLA/HVEM 상호작용 또는 BTLA/HVEM-유도된 TCR-NFAT 억제의 중간 차단, +++ = BTLA/HVEM 상호작용 또는 BTLA/HVEM-유도된 TCR-NFAT 억제의 강한 차단. * = 인간 HVEM에의 BTLA의 결합 향상.
이들 결과는 인간 BTLA/인간 HVEM 상호작용을 차단한 마우스 항-인간 HVEM 항체가(실시예 2c 참고) TCR-유도된 NFAT 신호전달의 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제를 차단할 수 있음을 보여주었다.
실시예 4. BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 단클론 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 분자유전학적 특성규명
BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4를 생산하는 하이브리도마 세포를 PBS로 세척하고, 5 x 106 세포를 함유한 마이크로바이알에 분취하여 -80℃에서 펠렛으로 보관하였다. 이들 세포 펠렛을 알엔이지 미니 분리 키트(RNeasy Mini Isolation Kit)(퀴아젠(QIAGEN))를 이용하여 RNA를 분리하기 위해 사용하였다. RNA 농도를 결정하고(A260 nm), RNA를 -80℃에서 보관하였다. 역전사효소에 의해, 리버트애이드(RevertAid)TM 에이치 마이너스 퍼스트 스트랜드(H Minus First Strand) cDNA 합성 키트(퍼멘타스(Fermentas))를 이용하여 1 ㎍의 RNA로부터 cDNA를 합성하고, -80℃에서 보관하였다. 이소타입 마우스 IgG1/카파에 기초하여, 표 5에 나타난 프라이머를 설계하여 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 가변(V) 영역을 증폭하였다.
표 5. BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 cDNA를 증폭하기 위해 사용된 PCR 프라이머.
s = 센스; as = 안티센스; VL = 가변 경쇄 영역; VH = 가변 중쇄 영역; Ck = 불변 마우스 카파(κ) 경쇄 영역; CH = 불변 마우스 IgG1 중쇄 영역; * 바이오세로스(Bioceros) BV 내부 코딩 시스템에 따른 넘버링; 축퇴 프라이머: K = G 또는 T, S = G 또는 C, R = A 또는 G, M = A 또는 C, W = A 또는 T, Y = C 또는 T, H = A 또는 C 또는 T, 및 N = 임의의 염기.
프라이머 383, 387, 및 389는 마우스 항체의 경쇄의 신호 펩티드와 어닐링하도록 설계된 센스 프라이머이며; 프라이머 394는 마우스 κ 경쇄의 불변 영역과 어닐링하는 안티센스 프라이머이다. 프라이머 404, 407, 408 및 409는 마우스 항체의 중쇄의 신호 펩티드와 어닐링하는 센스 프라이머이며; 프라이머 416은 마우스 IgG1 중쇄의 불변 영역과 어닐링하도록 설계된 안티센스 프라이머이다. 다양한 PCR을 표 5에 나타난 프라이머 조합을 이용하여 수행하였다. 생성된 PCR 산물을 pCRTM-Blunt II-TOPO® 벡터에 서브클로닝하였다. 이어서, 클로닝된 삽입물을 시퀀싱하였다.
중쇄 및 경쇄 서열 반응으로부터, 마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 아미노산 서열의 각각 총 8개 및 4개의 정보 서열이 수득되었다. 이 정보에 기초하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 VH 및 VL 영역의 컨센서스 아미노산 서열을 결정하였으며, 각각 서열 번호 16 및 17에서 개시된다. 마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 18-20 및 21-23에 개시된다.
중쇄 및 경쇄 서열 반응으로부터, 마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 총 4개의 정보 서열이 수득되었다. 이 정보에 기초하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 VH 및 VL 영역의 컨센서스 아미노산 서열을 결정하였으며, 각각 서열 번호 24 및 25에서 개시된다. 마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 26-28 및 29-31에 개시된다.
중쇄 및 경쇄 서열 반응으로부터, 마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 각각 총 5개 및 4개의 정보 서열이 수득되었다. 이 정보에 기초하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 VH 및 VL 영역의 컨센서스 아미노산 서열을 결정하였으며, 각각 서열 번호 32 및 33에서 개시된다. 마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 34-36 및 37-39에 개시된다.
중쇄 및 경쇄 서열 반응으로부터, 마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 각각 총 9개 및 3개의 정보 서열이 수득되었다. 이 정보에 기초하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 VH 및 VL 영역의 컨센서스 아미노산 서열을 결정하였으며, 각각 서열 번호 40 및 41에서 개시된다. 마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 42-44 및 45-47에 개시된다.
중쇄 및 경쇄 서열 반응으로부터, 마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 각각 총 5개 및 3개의 정보 서열이 수득되었다. 이 정보에 기초하여, 마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 VH 및 VL 영역의 컨센서스 아미노산 서열을 결정하였으며, 각각 서열 번호 48 및 49에서 개시된다. 마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 50-52 및 53-55에 개시된다.
실시예 5. BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 IgG4/카파(즉, 마우스 불변 IgG1/카파 영역을 인간 불변 IgG4/카파 영역으로 교환함) 항-인간 HVEM 단클론 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 생성
BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체의 결정된 마우스 V-영역(상기 실시예 4 참고)에 기초하여, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 버젼을 생성하기 위한 설계를 하였다. 이를 위하여, 포유동물 발현-최적화된 cDNA 서열을 위하여, 서열 번호 56(키메릭 마우스/인간 중(heavy) IgG4 쇄 36H12를 코딩함), 서열 번호 57(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 45H6을 코딩함), 서열 번호 58(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 48H6을 코딩함), 서열 번호 59(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 11H7을 코딩함), 및 서열 번호 60(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 49G4를 코딩함), 및 서열 번호 61(키메릭 마우스/인간 경(light) κ 쇄 36H12를 코딩함), 서열 번호 62(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 45H6을 코딩함), 서열 번호 63(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 48H6을 코딩함), 서열 번호 64(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 11H7을 코딩함), 및 서열 번호 65(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 49G4를 코딩함)를 진아트(독일 레겐스부르크)에 주문하였으며, 이들은 인간 안정화 IgG4 불변 영역에 연결된 마우스 VH 쇄(즉, S239P; Angal et al in Mol. Immunol., Vol. 30, No. 1, pp. 105-108, 1993에 따름)가 이어지거나, 인간 카파 불변 영역에 연결된 마우스 VL 쇄가 이어지는 인간 신호 펩티드를 인코딩하였다. 적합한 제한 효소를 이용하여, 생성된 cDNA를 pcDNA3.1-유래 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다. 이어서, 프리스타일TM 293 발현 시스템(인비트로겐)을 이용하여 키메릭 항체를 293-F 세포(인비트로겐)에서 일시적으로 발현시켰다. 통상적인 친화성 크로마토그래피 단백질 A 컬럼을 이용하여 발현된 키메릭 항-인간 HVEM 항체를 상등액으로부터 정제하였다. 그 후, LAL 발색 종점 분석(하이컬트 바이오텍(Hycult Biotech))을 이용하여 LPS 수준을 결정하였으며, 본 발명의 모든 정제된 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체(즉, 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4)는 < 0.0005 EU LPS/㎍ 키메릭 IgG를 함유하였다.
키메릭 아미노산 서열을 위하여, 서열 번호 66(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 36H12), 서열 번호 67(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 45H6), 서열 번호 68(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 48H6), 서열 번호 69(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 11H7), 및 서열 번호 70(키메릭 마우스/인간 중 IgG4 쇄 49G4), 및 서열 번호 71(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 36H12), 서열 번호 72(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 45H6), 서열 번호 73(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 48H6), 서열 번호 74(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 11H7), 및 서열 번호 75(키메릭 마우스/인간 경 κ 쇄 49G4)를 참고한다.
실시예 6. BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 결합 및 생물학적 특성규명
(a). 막-결합 인간 HVEM에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 상대적 결합 친화성
인간 HVEM에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 상대적 결합 친화성을 결정하기 위하여, FACS 분석을 이용하였다.
이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128; 상기 실시예 1(a) 참고)를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 PBS내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)의 이들 세포를 100 μL 적정된(PBS/BSA/NaN3에서) 정제 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체/튜브가 있거나 없이 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 염소 항-인간 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치)와 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 4% 포름알데히드에서 고정하였다. 막 인간 HVEM에서의 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 결합(기하-평균 형광 강도)은 유세포분석기(팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다. 비교를 위하여, 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4를 병행하여 시험하였으며, 그들의 결합은 실시예 2(a)에 개시된 대로 모니터링하였다.
도 5에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM에 용량-의존적으로 결합하였다. 그들의 결합 프로파일에 기초하여, 하기의 상대적 친화성 순위가 밝혀졌다(고 친화성에서 저 친화성으로): 45H6=49G4 > 36H12=48H6 > 11H7. 비교를 위하여, 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 또한 막 인간 HVEM에의 용량-의존적 결합을 나타냈으며 매우 유사한 상대적 친화성 순위, 즉, 45H6=49G4 > 36H12=48H6 > 11H7를 나타냈다. 보다 구체적으로, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 45H6, 49G4, 36H12, 48H6, 및 11H7은 각각 306, 312, 433, 472, 및 630 ng/mL의 상대적 친화성(즉, 최대 결합의 절반 EC50)을 야기한 한편, 상응하는 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 45H6, 49G4, 36H12, 48H6, 및 11H7은 각각 260, 266, 430, 356, 및 532 ng/mL의 상대적 친화성을 나타내어, 막-결합 HVEM에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 결합 친화성이 키메라화 과정동안 변형되지 않는 것으로 보임을 나타냈다.
b). 막-결합 인간 HVEM에의 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ의 결합에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
세포외 HVEM은 두 개의 공간적인 리간드-결합 영역을 가지며(Cai et al. Immunol Rev 2009; 229: 244-258; Steinberg et al. Immunol Rev 2011; 244: 169-187; Pasero et al. Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 478-485), 하나는 TNF 수퍼패밀리에 속하는 표준 리간드(즉, LIGHT 및 TNFβ)를 위한 영역이고 다른 하나는 Ig 수퍼패밀리에 속하는 비-표준 리간드(즉, BTLA 및 CD160)를 위한 영역이다. 돌연변이 분석과 분자 모델링은 BTLA 및 CD160이 CRD1과 상호작용하는 반면, LIGHT 및 TNFβ 결합은 HVEM의 반대 면상의 CRD2 및 CRD3에 존재함을 밝혔다.
막-결합 인간 HVEM에의 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ의 결합에 대한 정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체가 (HEK-유래된) 293F 세포의 표면상에 발현된 인간 전장 HVEM에서의 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ(LTα로도 불림)의 상호작용을 입체적으로 방해하는 능력을 FACS 분석에 의해 결정하였다.
인간 '전장' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)의 생성은 실시예 1a에서 개시된다. 인간 HVEM-형질감염된 세포 표면에서의 가용성 인간 BTLA, 가용성 인간 CD160, 가용성 인간 LIGHT 및 가용성 인간 TNFβ의 결합을 FACS 분석에 의해 분석하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 30분 동안 4℃에서 10 ㎍/mL/튜브의 정제된 키메릭 마우스/인간 항-HVEM 항체 또는 10 ㎍/mL/튜브의 인간 IgG4/κ(시그마) 음성 이소타입 대조군 100 μL가 있거나 없이 항온처리하였다. 그 후(즉, 세척없이), 세포를 PBS/BSA/NaN3 내의 1 ㎍/mL 가용성 비오틴화 인간 BTLA(시노 바이올로지컬 인크)와, 10 ㎍/mL 가용성 his-태깅된 인간 CD160(시노 바이올로지컬 인크)와, 1 ㎍/mL 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(시노 바이올로지컬 인크)와, 또는 0.1 ㎍/mL 가용성 비오틴화 인간 TNFβ(시노 바이올로지컬 인크)와 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 10㎍/mL의 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(검출 BTLA 및 TNFβ;잭슨 이뮤노리서치) 또는 비오틴화된 마우스 항-his 항체(검출 CD160 및 LIGHT; R&D 시스템즈)와 4℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(검출 CD60 및 LIGHT;잭슨 이뮤노리서치)와 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 4% 포름알데히드에서 고정하였다. 막 인간 HVEM에서의 리간드 BTLA, CD160, LIGHT 및 TNFβ의 결합을 유세포분석기(모델 팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다. 비교를 위하여, 10㎍/mL/튜브의 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 및 10㎍/mL/튜브의 마우스 IgG1(비디 바이오사이언시즈) 음성 이소타입 대조군을 병행하여 시험하였다.
도 6a에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM에의 인간 BTLA 결합을 방지하였으며(즉, > 95% 차단), 이것은 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4(즉, > 95% 차단)에 견줄만하였다.
도 6b에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM에의 인간 CD160 결합을 부분적으로 방지하였으며(즉, 
60-65% 차단), 이것은 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4(즉, 
45-55% 차단)에 견줄만하였다.
도 6c에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4는 막 인간 HVEM에의 인간 LIGHT 결합을 부분적으로 방지하였으며(즉, 
30-50% 차단), 이것은 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4(즉, 
40-50% 차단)에 견줄만하였다. 대조적으로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 11H7은 막 인간 HVEM에의 인간 LIGHT 결합을 방지하지 않았으나, 놀랍게도 향상시키거나 안정화시키는 것으로 보였으며(즉, 
20% 향상), 이것은 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 11H7(즉, 
10% 향상)에 견줄만하였다.
도 6d에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM에의 인간 TNFβ 결합을 다양한 정도로 (부분적으로) 방지하였으며(순위; no. 36H12 = 45H6 = 48H6 (즉, > 94% 차단) > 49G4 (즉, > 80% 차단) > 11H7 (즉, > 55% 차단)), 이것은 그들의 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4(순위; no. 36H12 = 45H6 = 48H6 (즉, > 95% 차단) > 49G4 (즉, > 85% 차단) > 11H7 (즉, > 60% 차단))에 견줄만하였다.
c). 막-결합 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ의 대체에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
정제된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 막-결합 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ를 대체할 수 있는지를 분석하기 위하여, (HEK-유래된) 293F 세포의 표면상에 발현된 인간 전장 HVEM으로부터 인간 BTLA, 인간 CD160, 인간 LIGHT, 및 인간 TNFβ(또는 LTα로도 불림) 대체에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과를 FACS 분석에 의해 결정하였다.
인간 '전장' HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128)의 생성은 실시예 1a에서 개시된다. 인간 HVEM-형질감염된 세포 표면으로부터 사전-결합된 가용성 인간 BTLA, 가용성 인간 CD160, 가용성 인간 LIGHT 및 가용성 인간 TNFβ의 대체를 FACS 분석에 의해 분석하였다. 이를 위하여, 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포를 50 ㎍/mL 인간 IgG(가능한 Fcγ 수용체의 차단; 시그마)로 보충된 0.1% BSA(시그마)/0.05% NaN3(PBS/BSA/NaN3)를 함유한 빙냉 포스페이트-완충된 염수내에 10 x 106 세포/mL로 10분 동안 4℃에서 두었다. 그 후, 이들 세포 10 μL/튜브(즉, 0.1 x 106 세포)를 30분 동안 4℃에서 PBS/BSA/NaN3내에서 50 μL의 2 ㎍/mL/튜브의 가용성 비오틴화 인간 BTLA-인간 Fcγ 융합 단백질(시노 바이올로지컬 인크)이 없거나 있게, 20 ㎍/mL/튜브 가용성 his-태깅된 인간 CD160(시노 바이올로지컬 인크)과, 2 ㎍/mL/튜브의 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(시노 바이올로지컬 인크)와, 또는 0.2 ㎍/mL/튜브의 가용성 비오틴화 인간 TNFβ(시노 바이올로지컬 인크)와 항온처리하였다. 이후에(즉, 세척없이), 세포를 50 μL의 20 ㎍/mL/튜브의 정제된 키메릭 마우스/인간 항-HVEM 항체 또는 20 ㎍/mL/튜브의 인간 IgG4/k(시그마) 음성 이소타입 대조군과 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 10 ㎍/mL의 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(검출 BTLA 및 TNFβ;잭슨 이뮤노리서치) 또는 비오틴화 마우스 항-his 항체(검출 CD160 및 LIGHT; R&D 시스템즈)와 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 10 ㎍/mL의 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(검출 BTLA 및 TNFβ;잭슨 이뮤노리서치) 또는 비오틴화 마우스 항-his 항체(검출 CD160 및 LIGHT; R&D 시스템즈)와 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3에서의 광범위한 세척 후, 세포를 1:200 희석된 PE-접합된 스트렙타비딘(검출 CD160 및 LIGHT;잭슨 이뮤노리서치)과 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. PBS/BSA/NaN3으로 광범위한 세척 후, 4℃에서 30 분 동안 세포를 PBS/BSA/NaN3내의 4% 포름알데히드에서 고정하였다. 막 인간 HVEM에서의 리간드 BTLA, CD160, LIGHT 및 TNFβ의 잔여 결합은 유세포분석기(모델 팩스칼리버; 비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 측정하였다. 비교를 위하여, 10㎍/mL/튜브의 정제된 BTLA/HVEM 차단 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 및 10㎍/mL/튜브의 마우스 IgG1(비디 바이오사이언시즈) 음성 이소타입 대조군을 병행하여 시험하였다.
도 7a에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 BTLA를 대체하였다(즉, > 95% 대체).
도 7b에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 CD160을 부분적으로 대체하였다(즉, 
50-60% 대체).
도 7c에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4는 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 LIGHT를 대체하지 않았다(즉, <20% 대체). 대조적으로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 11H7은 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 LIGHT를 대체하지 않았으나, 놀랍게도 막 인간 HVEM에 사전-결합된 인간 LIGHT를 향상시키거나 안정화(즉, 
30% 향상)시키는 것으로 보였다.
도 7d에 나타난 대로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4는 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 TNFβ를 다양한 정도로 (부분적으로) 대체하였다(순위; no. 36H12 = 45H6 = 48H6 (즉, > 90% 대체) > 49G4 (즉, > 55% 대체)). 대조적으로, BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 11H7은 막 인간 HVEM으로부터 사전-결합된 인간 TNFβ를 대체하지 않는 것으로 보였다(즉, < 20% 대체).
(d). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 NFκB 신호전달에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
막-결합 인간 HVEM-매개 NFκB 신호전달에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, NFκB-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포(HEK293;프로메가)를 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 활성화시키는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 35,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 있거나 없이 항온처리하였다. 적정된(즉, 0, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계)) 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(R&D 시스템즈)를 참조 목적으로 병행하여 시험하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 8a에 나타난 대로, 키메릭 마우스/인간 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 48H6만이 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 약한 용량-의존적 NFκB 활성화를 유도한 반면(즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때), 키메릭 마우스/인간 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 11H7, 및 49G4는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 아고니스트 활성을 나타내지 않거나 매우 약한 활성을 나타냈다(즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때). 대조군 가용성 인간 LIGHT는 또한 이들 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 용량-의존적 NFκB 활성화를 나타냈다. 주목할만하게, 가용성 인간 LIGHT는 세포상에 발현된 인간 HVEM을 활성화시키는데 있어서 막-결합 LIGHT 발현 세포보다 훨씬 덜 강력한 것으로 나타났었다(Cheung et al. PNAS 2009; 106: 6244-6249).
막-결합 HVEM에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 결합 친화성이 키메라화 과정동안 변하지 않는 것으로 보였음에도 불구하고(실시예 6a 참고), 그들의 인간 불변 IgG4 Fc-테일(tail)을 가진 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4가, NFκB 신호전달 활성을 명확하게 나타낸 그들의 마우스 항-인간 HVEM 항체 IgG1 대응체와 반대로(실시예 3a 참고) 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 모방할 수 없거나 단지 약하게 모방할 수 있었다는 것은 놀라웠다.
(e). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 NFκB 신호전달에 대한 가교된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
인간 CD40 및 OX40/CD134(인간 HVEM/CD270처럼, TNF 수용체 수퍼패밀리의 구성원)에 대한 항체의 가교는 막-결합 CD40 및 OX40 발현 세포에의 결합시에 그들의 아고니스트 활성을 향상시킬 수 있는 것으로(즉, 각각 CO40L 및 OX40L 매개 효과를 모방) 잘 알려져 있다(Xu et al. Cancer Cell 2018; 33: 664-675; Zhang et al. J Biol Chem 2016; 291: 27134-27146). BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4에서의 상술한 놀라운 결과(즉, NFκB 신호전달 활성을 명확하게 나타낸 그들의 마우스 항-인간 HVEM 항체 대응체와 반대로 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 모방할 수 없거나 단지 약하게 모방할 수 있었다는 것(각각 실시예 6b 및 3a 참고))때문에, (1) 키메릭 마우스/인간 및 (2) 완전 마우스 버젼 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 항체 응집도를 크기 배제 크로마토그래피 분석을 이용하여 결정하였으며, 다음과 같이 입증되었다: (1) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 각각에 대해 2.3%, 0.7%, 1.2%, 1.6%, 및 9.4% 응집, 및 (2) 완전 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 각각에 대해 36.3%, 25.8%, 19.9%, 12.4%, 및 14.8% 응집. 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4 제제에서 이러한 상대적으로 높은 항체 응집도는 NFκB-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포에서 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 및 49G4의 아고니스트 활성이 항체 응집에 의해 야기된 인위적 효과였음(즉, 항체 가교 효과를 모방)을 강하게 제안하였다. 이러한 가설을 입증하기 위하여, 비-가교된 및 가교된 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4(상대적으로 낮은 항체 응집도를 가짐)를 NFκB-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포를 이용하여 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 35,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.016-10 ㎍/mL(5-배 희석 단계) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 있거나 없이 항온처리하였으며, 이들은 10 ㎍/mL 가교 염소 항-인간 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치)가 있거나 없이 RT에서 15-30분동안 사전처리하였다. 적정된(즉, 0, 0.016-10 ㎍/mL(5-배 희석 단계)) 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(시노 바이올로지컬 인크)를 참조 목적으로 병행하여 시험하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 8b에 나타난 대로, 비-가교된 키메릭 마우스/인간 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 48H6만이 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 약한 용량-의존적 NFκB 활성화를 유도한 반면(즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때), 비-가교된 키메릭 마우스/인간 마우스 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 11H7, 및 49G4는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 아고니스트 활성을 나타내지 않거나 매우 약한 활성을 나타냈다(즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때). 대조적으로, 모든 조사된 가교된 키메릭 마우스/인간 마우스 항-인간 HVEM 항체는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 용량-의존적 NFκB 활성화를 유도하였다(즉, 가용성 LIGHT-매개 NFκB 유도에 비교할 때). 대조 가용성 인간 LIGHT 또한 이들 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 용량-의존적 NFκB 활성화를 나타냈다. 주목할만하게, 가용성 인간 LIGHT는 세포상에 발현된 인간 HVEM을 활성화시키는데 있어서 막-결합 LIGHT 발현 세포보다 훨씬 덜 강력한 것으로 나타났었다(Cheung et al. PNAS 2009; 106: 6244-6249).
이들 결과는 비-가교된 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4(상대적으로 낮은 항체 응집도를 가짐)가 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NKκB 신호전달을 모방할 수 없거나 단지 약하게 모방할 수 있는 반면, 가교시에, 이들 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NKκB 신호전달을 모방할 수 있음을 입증하였다. 주목할만하게, 가용성 인간 LIGHT는 세포상에 발현된 인간 HVEM을 활성화시키는데 있어서 막-결합 LIGHT 발현 세포보다 훨씬 덜 강력한 것으로 나타났었다(Cheung et al. PNAS 2009; 106: 6244-6249).
(f). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT-유도된 NFκB 신호전달에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 LIGHT-유도된 NFκB 신호전달에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, NFκB-RE-luc 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포(HEK293;프로메가)를 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 LIGHT/막 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 방해(예를 들어, 차단, 부가적 또는 상승적 효과)하는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 35,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.3 ㎍/mL의 가용성 his-태깅된 인간 LIGHT(시노 바이올로지컬 인크)를 가진 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 있거나 없이 항온처리하였다(
EC80; 실시예 2a 및 도 3a 참고). 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 8c에 나타난 대로, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 LIGHT-매개 NFκB 활성화에 대해 효과를 나타내지 않았다.
이들 결과는 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 가용성 인간 LIGHT/인간 HVEM-매개 NKκB 신호전달에 영향을 미칠 수 없었음을 입증하였다.
(g). 막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 TNFβ-유도된 NFκB 신호전달에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
TNFβ/LTα는 HVEM에 약하게 결합하는 것으로 보고되었으며, HVEM 경로에서 그의 정확한 기능적 역할은 여전히 명확하지 않지만(Cai et al. Immunol Rev 2009; 229: 244-258), TNFβ/HVEM 경로가(LIGHT/HVEM 경로에서처럼) 공동자극 신호를 제공하여, 향상된 면역 반응을 야기한다는 일반적인 합의가 있다(Cai et al. Immunol Rev 2009; 229: 244-258; Steinberg et al. Immunol Rev 2011; 244: 169-187; Pasero et al. Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 478-485; Del Rio et al. Am J Transplant 2013; 13:541-551; Schaer et al. J Immunother Cancer 2014; 2: 7).
막 인간 HVEM 발현 세포에서 가용성 인간 TNFβ-유도된 NFκB 신호전달에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, NFκB-RE-luc 인간 HVEM 생물분석 리포터 세포(HEK293;프로메가)를 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 가용성 TNFβ/막 HVEM-매개 NFκB 신호전달을 방해(예를 들어, 차단, 부가적 또는 상승적 효과)하는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 발현 NFκB-RE-luc 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 32,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.05 ㎍/mL의 가용성 재조합 인간 TNFβ(시노 바이올로지컬)를 가진 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 있거나 없이 항온처리하였다(
EC80; 도 9a 참고). 적정된(즉, 0, 0.000026-2 ㎍/mL(5-배 희석 단계)) 가용성 재조합 인간 TNFβ를 참조 목적으로 병행하여 시험하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 HVEM 발현 NFκB-NFκB-RE-luc 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 9b에 나타난 대로, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4는 상대적으로 낮은 수준의 막-결합 인간 HVEM을 발현한(즉, 1:20의 PE-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBioHVEM-122; 이바이오사이언스)를 이용하여 신호: 노이즈 비 <5) NFκB-RE-luc 세포에서 가용성 인간 TNFβ-매개 NFκB 활성화에 아무 효과도 나타내지 않았다. 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 상대적으로 높은 수준의 막-결합 인간 HVEM을 발현하는(즉, 과발현; 1:20의 PE-접합된 마우스 항-인간 HVEM 항체(클론 eBIOHVEM-122, 이바이오사이언스)를 이용하여 약 1000의 신호:노이즈 비; 도 1 참고) HEK293F 세포 클론 no. 128에의 가용성 인간 TNFβ 결합을 방지하고/하거나 상기 세포로부터 사전-결합된 가용성 인간 TNFβ를 대체하였기 때문에(각각, 실시예 5(b) 및 실시예 5(c) 참고), 이러한 관찰은 놀라웠다. 하지만, 인간 TNFβ는 인간 TNFR1/CD120a 및 인간 TNFR2/CD120b에 고친화성 결합을 하는 것으로 보고되었다(Medvedev et al. J Biol Chem 1996; 16: 9778-9784). 흥미롭게도, HEK293 세포는 낮은 수준의 인간 TNFR1/CD120a를 내인성으로 발현한다(Murphy et al. Cell Death Differ. 1998; 5 :497-505; McFarlane et al. FEBS Letters 2002; 515: 119-126; Razonable et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1617-1621). 아마도, 인간 TNFβ는 이들 저 HVEM+/TNFR1+ 공동-발현 세포상의 이들 '고친화성' 인간 TNFR1에 우선적으로 결합하여('저/약한 친화성' 인간 HVEM과 반대), 가용성 인간 TNFβ/인간 TNFR1-매개(가용성 인간 TNFβ/인간 HVEM-매개에 반대) NFκB 활성화를 우선적으로 촉발한다. 그러한 조건하에서, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체는 효과가 없을 것이다.
이들 결과는 막-결합 인간 HVEM 및 막-결합 인간 TNFR1이 세포상에 상대적으로 낮은 수준으로 공동-발현될 경우 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 가용성 인간 TNFβ-매개 NKκB 신호전달에 영향을 줄 수 없었음을 입증하였다.
(h). 막 인간 BTLA/막 인간 TCR 발현 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
막 인간 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, NFAT-반응 요소-루시퍼라제(RE-luc) 인간 BTLA/HVEM 차단 생물분석(상기 실시예 3(c) 참고)을 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 차단하는 능력을 조사하였다.
요약하면, 인간 HVEM 및 전매 인간 TCR 활성인자 발현 CHO-K1 활성인자 세포를 평탄-바닥 TC-처리 백색-고체 96-웰 플레이트(코닝)에 40,000 세포/웰로 도말하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 이들 세포를 세척한 후, 0.0015-10 ㎍/mL(3-배 희석 단계) 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 있거나 없이 항온처리하였다. 그 후 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포를 50,000 세포/웰로 첨가하였다. 37℃/5% CO2에서 6 시간 항온처리 후, 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포에서 루시퍼라제 생산을 광도계에서 바이오-글로TM 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가)을 이용하여 측정하였다.
도 10에 나타난 대로, 모든 조사된 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체가 인간 BTLA 및 인간 TCR 발현 NFAT-RE-luc 주캇 이펙터 T 세포에서 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 BTLA/HVEM-매개 억제를 용량-의존적으로 다양한 정도로 차단하였다(이 순서로; no. 45H6 > 49G4 > 11H7 > 36H12 >> 48H6).
이들 결과는 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4가 TCR-유도된 NFAT 신호전달의 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제를 차단할 수 있음을 입증하였다.
(k). 막 인간 BTLA/막 인간 TCR 발현 일차 미자극 인간 T 세포로부터 TCR-유도된 사이토카인 방출의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 BTLA/HVEM 차단 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체의 효과
상기에 기재한 바처럼, LIGHT에 의한 T 림프구상의 HVEM의 결찰은 HVEM을 통해 양성 공동-자극 신호를 전달하는 반면, HVEM에 의한 T 림프구상의 BTLA의 관여는 BTLA를 통해 음성 공동-억제 신호를 T 림프구에 제공한다(Del Rio et al. Journal Leukocyte Biology 2010; 87: 223-235). 이러한 BTLA/HVEM 경로는 CD4 및 CD8 T 림프구 둘 모두에서 TCR-매개 신호전달을 하향-조절하며, 감소한 T 림프구 증식 및 사이토카인 생산을 야기한다.
막 인간 TCR-유도된 사이토카인 방출의 막 인간 BTLA/막 인간 HVEM-매개 억제에 대한 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4의 효과를 분석하기 위하여, (1) 약간의 변형을 가지고 이전에 개시된 대로(Chen et al. Front Immunol 2017; 8: 793; 인공 항원-제시 세포) 막-결합 항-인간 CD3(OKT3) 단일쇄 가변 단편(scFv) TCR 활성인자로 일시적으로 형질감염된 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128; 상기 실시예 1a 참고), 및 (2) 막 인간 BTLA 및 막 인간 TCR 복합체 발현 일차 인간 미자극 T 세포(반응자 세포)의 공동-배양을 이용하여 마우스 항-인간 HVEM 항체가 TCR-유도된 사이토카인 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 약화/역전하는 능력을 조사하였다(분석 원리를 위하여, 인간 HVEM 발현 CHO-K1 인공 항원-제시 세포 및 인간 BTLA 발현 주캇 이펙터 T 세포가 각각 인간 HVEM 발현 HEK293F 인공 항원-제시 세포 및 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 세포를 위해 교환된 것을 제외하고, 도 4a 참고).
요약하면, 막-결합 항-인간 CD3(OKT3) scFv TCR 활성인자 단백질(서열 번호 76)을 인코딩하는 cDNA를 포유동물 발현을 위해 최적화하고 독일 레겐스부르크의 진아트에 의해 합성하였다(서열 번호 77 참고). 이 cDNA를 pcDNA3.1-유래 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다. 이 항-인간 CD3(OKT3) scFv TCR 활성인자 단백질 플라스미드를 프리스타일TM 293 발현 시스템(라이프 테크놀로지스)을 이용하여 안정한 인간 전장 HVEM-형질감염된 HEK293F 세포(클론 no. 128; 상기 실시예 1a 참고)에서 형질감염시켰다. 2일 후, 이들 HEK293F 세포를 수집하고 10% 태아소혈청(카프리콘(Capricorn)) 및 50 ㎍/mL 젠타마이신(깁코)을 함유한 RPMI-1640 배양 배지(깁코)에서 1.0 x 106 세포/mL로 재현탁하였다. 공동-배양 전에, 일시적으로 형질감염된 인간 HVEM 발현 HEK293F 세포(즉, 인공 항원-제시 세포로서 사용됨)에서의 항-인간 CD3(OKT3) scFv TCR 활성인자 단백질 표면 발현을 1:200 희석된 PE-접합 염소 항-인간 IgG Fcγ-특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치) 및 유세포분석을 이용하여 확인하였다.
건강한 공여자(사전 동의)로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 림포프렙(Lymphoprep)TM(1.077 g/mL; 니코메드(Nycomed))에서의 밀도 원심분리에 의해 분리하였다. 이어서, 인간 T 림프구(즉, CD4 및 CD8)를 다이나비드(Dynabeads)TM 언터치드(Untouched)TM 인간 T 세포 키트(인비트로겐)을 이용하여 이 PBMC 분획으로부터 농축하고, 10% 태아소혈청(카프리콘) 및 50 ㎍/mL 젠타마이신(깁코)를 함유한 RPMI-1640 배양 배지(깁코)에서 1.0 x106 세포/mL로 재현탁하였다. 공동-배양 전에, 농축된 인간 미자극 T 림프구(즉, 반응자 세포로서 사용됨)상의 인간 BTLA 표면 발현을 1:20 희석된 PE-접합 마우스 항-인간 BTLA-특이적 항체(BD 바이오사이언시즈) 및 유세포분석을 이용하여 확인하였다.
1.0 x 106 세포/mL의 인간 HVEM 발현 인공 항원-제시 HEK293F 세포를 RT에서 15-30 분동안 40 ㎍/mL 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4로 사전-처리하였다. 병행하여, 40 ㎍/mL 인간 IgG4/κ(시그마)를 음성 이소타입 대조군으로 시험하였다. 이 후(즉, 세척없이), 이들 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 사전-처리된 인공 항원-제시 HEK293F 세포 및 농축된 인간 미자극 T 림프구를, 20 ㎍/mL 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 48H6, 11H7, 및 49G4 또는 20 ㎍/mL 인간 IgG4/κ(시그마) 음성 이소타입 대조군의 존재하에서, 0.5 ㎍/mL 공동-자극 마우스 항-인간 CD28 항체(클론 CD28.2; 비디 바이오사이언시즈)와 함께 및 상기 항체 없이 평탄-바닥 TC-처리 투명 96-웰 플레이트(코닝)에서 1:1 비(즉, 50,000 T 세포/50,000 인공 항원-제시 세포/200 μL/웰)로 37℃/5% CO2에서 2일동안 공동-배양하였다. 2-일 배양 후, 상등액을 수집하고 사용때까지 -80℃에서 동결하였다.
사내 개발된 통상적인 샌드위치 ELISA를 이용하여 이들 상등액에서 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 인간 IL-2, 인간 TNFα, 및 인간 IFNγ의 방출을 결정하였으며, 즉, (I) IL-2 ELISA의 경우, 래트 항-인간 IL-2 단클론 코팅 항체(클론 MQ1-17H12;이바이오사이언스), 적정된 rhuIL-2 표준(페프로테크(PeproTech)), 및 비오틴화 토끼 항-인간 IL-2 다클론 검출 항체(이바이오사이언스)의 조합을 이용하였으며, (II) TNFα ELISA의 경우, 마우스 항-인간 TNFα 단클론 항체 코팅(클론 MAb11; 바이오레전드(Biolegend)), 적정된 rhuTNFα 표준(페프로테크) 및 비오틴화 마우스 항-인간 TNFα 단클론 검출 항체(클론 MAb11; 바이오레전드)의 조합을 이용하였으며, 그리고 (III) IFNγ ELISA의 경우, 마우스 항-인간 IFNγ 단클론 코팅 항체(클론 NIB42; 이바이오사이언스), 적정된 rhuIFNγ 표준(페프로테크) 및 비오틴화 마우스 항-인간 IFNγ 단클론 검출 항체(클론 4S.B3; 이바이오사이언스)의 조합을 이용하였다.
공동-배양되지 않지만 2일 동안 별도로 배양되는 인공 항원-제시 HEK293F 세포 또는 농축된 인간 미자극 T 림프구(즉, 50,000 인공 항원-제시 세포/200 μL/웰 또는 50,000 T 세포/200 μL/웰)로부터의 상등액은 측정가능한 인간 IL-2, 인간 TNFα, 또는 인간 IFNγ 수준을 나타내지 않는다.
도 11a에 나타난 대로, 모든 조사된 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체는 모든 6명의 건강한 공여자로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 TCR/CD28-유도된 IL-2 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위; no. 45H6 > 11H7 > 36H12 > 49G4 >> 48H6). 또한, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 11H7, 및 49G4는 2/6 건강한 공여자(즉, 공여자 A 및 H)로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 (있다면) TCR-유도된 IL-2 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위; no. 45H6 > 11H7 > 36H12 > 49G4).
도 11b에 나타난 대로, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7은 모든 6명의 건강한 공여자로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 TCR/CD28-유도된 TNFα 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위; no. 45H6 > 11H7 > 36H12). 또한, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7은 4/6 건강한 공여자(즉, 공여자 A, D, H 및 K)로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 (있다면) TCR-유도된 TNFα 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위;no. 45H6 > 11H7 = 36H12).
도 11c에 나타난 대로, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7은 모든 6명의 건강한 공여자로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 TCR/CD28-유도된 IFNγ 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위; no. 45H6 > 11H7 > 36H12). 또한, 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7은 4/6 건강한 공여자(즉, 공여자 A, D, H 및 K)로부터 농축된 공동-배양 인간 BTLA 발현 일차 인간 미자극 T 림프구로부터 (있다면) TCR-유도된 IFNγ 방출의 BTLA/HVEM-매개 억제를 다양한 정도로 약화/역전시켰다(순위;no. 45H6 = 11H7 > 36H12).
이들 결과는 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7이 인간 BTLA 발현 일차 미자극 인간 T 세포로부터 TCR/CD28-유도된 IL-2, TNFα 및 IFNγ 방출의 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제를 약화/역전시킬 수 있음을 입증하였다. 또한, 이들 결과는 키메릭 마우스/인간 항-인간 HVEM 항체 no. 36H12, 45H6, 및 11H7이 인간 BTLA 발현 일차 미자극 인간 T 세포로부터 (있다면) TCR-유도된 IL-2, TNFα 및 IFNγ 방출의 인간 BTLA/인간 HVEM-매개 억제를 약화/역전시킬 수 있음을 입증하였다.
서열의 설명
서열 번호 1
인간 HVEM의 아미노산 서열(Swiss-Prot no. Q92956.3; aa 1-283)
신호 펩티드(aa 서열 1-38), 세포외 도메인(aa 서열 39-202, CRD1(aa 서열 42-75), CRD2(aa 서열 78-119), CRD3(aa 서열 121-162), 및 절단된 CRD4(aa 서열 165-179), '링커'(aa 서열 180-202)를 포함함), 경막 도메인(aa 서열 203-223), 및 세포질 도메인(aa 서열 224-283)
서열 번호 2
인간 HVEM 단백질을 코딩하는 cDNA 서열(포유동물 발현을 위해 최적화됨)
서열 번호 3
CRD1 절단된 인간 HVEM의 아미노산 서열
마우스 Ig 신호 펩티드(aa 서열 1-19), 세포외 도메인(aa 서열 20-146, CRD2(aa 서열 22-63), CRD3(aa 서열 65-106), 및 절단된 CRD4(aa 서열 109-123), '링커' 단편(aa 서열 124-146)을 포함함), 경막 도메인(aa 서열 147-167), 및 세포질 도메인(aa 서열 168-227)
서열 번호 4
CRD1 절단된 인간 HVEM 단백질을 코딩하는 cDNA 서열(포유동물 발현을 위해 최적화됨)
서열 번호 5
게잡이원숭이 HVEM의 아미노산 서열(NCBI 참조 서열: XP_005545061.1; aa 1-280)
서열 번호 6
게잡이원숭이 HVEM 단백질을 코딩하는 cDNA 서열(포유동물 발현을 위해 최적화됨)
서열 번호 7
PCR 프라이머
서열 번호 8
PCR 프라이머
서열 번호 9
PCR 프라이머
서열 번호 10
PCR 프라이머
서열 번호 11
PCR 프라이머
서열 번호 12
PCR 프라이머
서열 번호 13
PCR 프라이머
서열 번호 14
PCR 프라이머
서열 번호 15
PCR 프라이머
서열 번호 16
마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 중쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
서열 번호 17
마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 경쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
마우스 항-인간 HVEM 항체 36H12의 상보성 결정 영역(CDR): 서열 번호 18-23
서열 번호 18
36H12의 중쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 19
36H12의 중쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 20
36H12의 중쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 21
36H12의 경쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 22
36H12의 경쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 23
36H12의 경쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 24
마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 중쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
서열 번호 25
마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 경쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
마우스 항-인간 HVEM 항체 45H6의 상보성 결정 영역(CDR):
서열 번호 26-31
서열 번호 26
45H6의 중쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 27
45H6의 중쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 28
45H6의 중쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 29
45H6의 경쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 30
45H6의 경쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 31
45H6의 경쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 32
마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 중쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
서열 번호 33
마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 경쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
마우스 항-인간 HVEM 항체 48H6의 상보성 결정 영역(CDR):
서열 번호 34-39
서열 번호 34
48H6의 중쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 35
48H6의 중쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 36
48H6의 중쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 37
48H6의 경쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 38
48H6의 경쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 39
48H6의 경쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 40
마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 중쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
서열 번호 41
마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 경쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
마우스 항-인간 HVEM 항체 11H7의 상보성 결정 영역(CDR):
서열 번호 42-47
서열 번호 42
11H7의 중쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 43
11H7의 중쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 44
11H7의 중쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 45
11H7의 경쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 46
11H7의 경쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 47
11H7의 경쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 48
마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 중쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
서열 번호 49
마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 경쇄 가변 영역의 컨센서스 아미노산 서열
마우스 항-인간 HVEM 항체 49G4의 상보성 결정 영역(CDR):
서열 번호 50-55
서열 번호 50
49G4의 중쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 51
49G4의 중쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 52
49G4의 중쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 53
49G4의 경쇄 CDR1 아미노산 서열
서열 번호 54
49G4의 경쇄 CDR2 아미노산 서열
서열 번호 55
49G4의 경쇄 CDR3 아미노산 서열
서열 번호 56
키메릭 마우스 VH 36H12 및 인간 불변 중 IgG4 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 57
키메릭 마우스 VH 45H6 및 인간 불변 중 IgG4 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 58
키메릭 마우스 VH 48H6 및 인간 불변 중 IgG4 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 59
키메릭 마우스 VH 11H7 및 인간 불변 중 IgG4 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 60
키메릭 마우스 VH 49G4 및 인간 불변 중 IgG4 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 61
키메릭 마우스 VL 36H12 및 인간 불변 경 카파 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 62
키메릭 마우스 VL 45H6 및 인간 불변 경 카파 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 63
키메릭 마우스 VL 48H6 및 인간 불변 경 카파 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 64
키메릭 마우스 VL 11H7 및 인간 불변 경 카파 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 65
키메릭 마우스 VL 49G4 및 인간 불변 경 카파 쇄를 코딩하는 cDNA 서열
서열 번호 66
키메릭 마우스 VH 36H12 및 인간 불변 중 IgG4 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 67
키메릭 마우스 VH 45H6 및 인간 불변 중 IgG4 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 68
키메릭 마우스 VH 48H6 및 인간 불변 중 IgG4 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 69
키메릭 마우스 VH 11H7 및 인간 불변 중 IgG4 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 70
키메릭 마우스 VH 49G4 및 인간 불변 중 IgG4 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 71
키메릭 마우스 VL 36H12 및 인간 불변 경 카파 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 72
키메릭 마우스 VL 45H6 및 인간 불변 경 카파 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 73
키메릭 마우스 VL 48H6 및 인간 불변 경 카파 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 74
키메릭 마우스 VL 11H7 및 인간 불변 경 카파 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 75
키메릭 마우스 VL 49G4 및 인간 불변 경 카파 쇄의 아미노산 서열
서열 번호 76
막-결합 항-인간 CD3 scFv의 아미노산 서열(신호 펩티드에 이어 인간 IgG1의 CH2-CH3 도메인에 연결된 OKT3 scFv 및 인간 CD80 세포질 테일)
서열 번호 77
막-결합 항-인간 CD3 scFv를 코딩하는 cDNA 서열
SEQUENCE LISTING
<110> Cluster270 Therapeutics B.V.
<120> Anti-human HVEM (TNFRSF14) antibodies and uses thereof
<130> P124412PC00
<140> PCT/NL2020/050817
<141> 2020-12-24
<150> EP 19219684.8
<151> 2019-12-24
<160> 77
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 283
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence human HVEM (Swiss-Prot no. Q92956.3; aa
1-283)
<400> 1
Met Glu Pro Pro Gly Asp Trp Gly Pro Pro Pro Trp Arg Ser Thr Pro
1 5 10 15
Lys Thr Asp Val Leu Arg Leu Val Leu Tyr Leu Thr Phe Leu Gly Ala
20 25 30
Pro Cys Tyr Ala Pro Ala Leu Pro Ser Cys Lys Glu Asp Glu Tyr Pro
35 40 45
Val Gly Ser Glu Cys Cys Pro Lys Cys Ser Pro Gly Tyr Arg Val Lys
50 55 60
Glu Ala Cys Gly Glu Leu Thr Gly Thr Val Cys Glu Pro Cys Pro Pro
65 70 75 80
Gly Thr Tyr Ile Ala His Leu Asn Gly Leu Ser Lys Cys Leu Gln Cys
85 90 95
Gln Met Cys Asp Pro Ala Met Gly Leu Arg Ala Ser Arg Asn Cys Ser
100 105 110
Arg Thr Glu Asn Ala Val Cys Gly Cys Ser Pro Gly His Phe Cys Ile
115 120 125
Val Gln Asp Gly Asp His Cys Ala Ala Cys Arg Ala Tyr Ala Thr Ser
130 135 140
Ser Pro Gly Gln Arg Val Gln Lys Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Thr
145 150 155 160
Leu Cys Gln Asn Cys Pro Pro Gly Thr Phe Ser Pro Asn Gly Thr Leu
165 170 175
Glu Glu Cys Gln His Gln Thr Lys Cys Ser Trp Leu Val Thr Lys Ala
180 185 190
Gly Ala Gly Thr Ser Ser Ser His Trp Val Trp Trp Phe Leu Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Val Ile Val Ile Val Cys Ser Thr Val Gly Leu Ile Ile Cys
210 215 220
Val Lys Arg Arg Lys Pro Arg Gly Asp Val Val Lys Val Ile Val Ser
225 230 235 240
Val Gln Arg Lys Arg Gln Glu Ala Glu Gly Glu Ala Thr Val Ile Glu
245 250 255
Ala Leu Gln Ala Pro Pro Asp Val Thr Thr Val Ala Val Glu Glu Thr
260 265 270
Ile Pro Ser Phe Thr Gly Arg Ser Pro Asn His
275 280
<210> 2
<211> 849
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for human HVEM protein (optimized for
mammalian expression
<400> 2
atggagcccc ctggcgattg gggacctcca ccttggagaa gcacccccaa gaccgacgtg 60
ctgcggctgg tgctgtacct gacctttctg ggcgctccct gttacgcccc tgccctgcct 120
agctgcaaag aggacgagta ccctgtgggc agcgagtgct gccctaagtg cagccctggc 180
tacagagtga aagaggcctg cggcgagctg accggcaccg tgtgtgaacc ttgtccccct 240
ggcacctata tcgcccacct gaacggcctg agcaagtgcc tgcagtgcca gatgtgcgac 300
cccgctatgg gcctgagagc cagcagaaac tgcagccgga ccgagaatgc cgtgtgcggc 360
tgttctcctg gccacttctg catcgtgcag gacggcgatc actgcgccgc ctgtagagcc 420
tacgccacat ctagcccagg ccagagagtg cagaagggcg gcaccgagag ccaggatacc 480
ctgtgccaga attgccctcc cggcaccttc agccccaacg gcacactgga agagtgccag 540
caccagacca agtgcagctg gctcgtgacc aaagccggcg ctggcacaag cagctctcac 600
tgggtgtggt ggtttctgag cggcagcctc gtgatcgtga ttgtgtgcag caccgtgggc 660
ctgatcatct gcgtgaagcg gagaaagccc agaggcgacg tcgtgaaagt gatcgtgtcc 720
gtgcagcgga agcggcagga agccgaaggc gaggccacag tgattgaggc cctgcaggct 780
ccccctgacg tgacaacagt ggccgtggaa gagacaatcc ccagcttcac cggcagatcc 840
cccaaccac 849
<210> 3
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence CRD1 truncated human HVEM
<400> 3
Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Met Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Pro Cys Pro Pro Gly Thr Tyr Ile Ala His Leu Asn
20 25 30
Gly Leu Ser Lys Cys Leu Gln Cys Gln Met Cys Asp Pro Ala Met Gly
35 40 45
Leu Arg Ala Ser Arg Asn Cys Ser Arg Thr Glu Asn Ala Val Cys Gly
50 55 60
Cys Ser Pro Gly His Phe Cys Ile Val Gln Asp Gly Asp His Cys Ala
65 70 75 80
Ala Cys Arg Ala Tyr Ala Thr Ser Ser Pro Gly Gln Arg Val Gln Lys
85 90 95
Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Thr Leu Cys Gln Asn Cys Pro Pro Gly
100 105 110
Thr Phe Ser Pro Asn Gly Thr Leu Glu Glu Cys Gln His Gln Thr Lys
115 120 125
Cys Ser Trp Leu Val Thr Lys Ala Gly Ala Gly Thr Ser Ser Ser His
130 135 140
Trp Val Trp Trp Phe Leu Ser Gly Ser Leu Val Ile Val Ile Val Cys
145 150 155 160
Ser Thr Val Gly Leu Ile Ile Cys Val Lys Arg Arg Lys Pro Arg Gly
165 170 175
Asp Val Val Lys Val Ile Val Ser Val Gln Arg Lys Arg Gln Glu Ala
180 185 190
Glu Gly Glu Ala Thr Val Ile Glu Ala Leu Gln Ala Pro Pro Asp Val
195 200 205
Thr Thr Val Ala Val Glu Glu Thr Ile Pro Ser Phe Thr Gly Arg Ser
210 215 220
Pro Asn His
225
<210> 4
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for CRD1 truncated human HVEM protein
(optimized for mammalian expression)
<400> 4
atggagtgga gcggcgtgtt catgttcctg ctgagcgtga cagccggcgt gcacagcgaa 60
ccttgtcccc ctggcaccta tatcgcccac ctgaacggcc tgagcaagtg cctgcagtgc 120
cagatgtgcg accccgctat gggcctgaga gccagcagaa actgcagccg gaccgagaat 180
gccgtgtgcg gctgttctcc tggccacttc tgcatcgtgc aggacggcga tcactgcgcc 240
gcctgtagag cctacgccac atctagccct ggccagagag tgcagaaggg cggcaccgag 300
agccaggata ccctgtgcca gaattgccct cccggcacct tcagccccaa cggcacactg 360
gaagagtgcc agcaccagac caagtgcagc tggctcgtga ccaaagccgg cgctggcaca 420
agcagctctc actgggtgtg gtggtttctg agcggcagcc tcgtgatcgt gattgtgtgc 480
agcaccgtgg gcctgatcat ctgcgtgaag cggagaaagc ccagaggcga cgtcgtgaaa 540
gtgatcgtgt ccgtgcagcg gaagcggcag gaagccgaag gcgaggccac agtgattgag 600
gccctgcagg ctccccctga cgtgacaaca gtggccgtgg aagagacaat ccccagcttc 660
accggcagat cccccaacca c 681
<210> 5
<211> 280
<212> PRT
<213> Cynomolgus sp.
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence cynomolgus monkey HVEM (NCBI Reference
Sequence: XP_005545061.1; aa 1-280)
<400> 5
Met Glu Pro Pro Gly Gly Trp Gly Ser Pro Pro Arg Arg Pro Ala Pro
1 5 10 15
Lys Ala Asp Ile Leu Thr Leu Val Leu Tyr Leu Thr Phe Leu Gly Ser
20 25 30
Pro Cys Tyr Ala Pro Ala Leu Pro Ser Cys Lys Glu Asp Glu Tyr Pro
35 40 45
Val Gly Ser Glu Cys Cys Pro Lys Cys Gly Pro Gly Phe His Val Arg
50 55 60
Gln Ala Cys Gly Glu Gln Thr Gly Thr Val Cys Glu Pro Cys Ser Pro
65 70 75 80
Gly Thr Tyr Ile Ala His Phe Asn Gly Leu Ser Lys Cys Leu Gln Cys
85 90 95
Gln Met Cys Asp Pro Ala Met Gly Leu Arg Thr Ser Arg Asn Cys Ser
100 105 110
Thr Thr Ala Asn Ala Leu Cys Gly Cys Ser Pro Gly His Phe Cys Ile
115 120 125
Ile Gln Asp Gly Asp His Cys Ala Ala Cys Arg Ala Tyr Ala Thr Ser
130 135 140
Ser Pro Gly Gln Arg Val Gln Lys Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Thr
145 150 155 160
Leu Cys Gln Asn Cys Pro Pro Gly Thr Phe Ser Ser Asn Gly Thr Leu
165 170 175
Glu Glu Cys Gln His Gly Thr Lys Cys Ser Lys Trp Leu Val Thr Glu
180 185 190
Ala Gly Pro Gly Thr Ser Ser Phe Arg Trp Val Trp Trp Leu Leu Ser
195 200 205
Gly Thr Leu Ile Val Ile Ile Val Gly Leu Ile Leu Gly Leu Ile Tyr
210 215 220
Val Lys Arg Arg Lys Ser Arg Gly Asp Val Val Lys Val Ile Val Ser
225 230 235 240
Val Gln Arg Lys Arg Gln Glu Ala Glu Gly Glu Ala Ile Val Thr Glu
245 250 255
Ala Leu Gln Ala Pro Pro Asp Ile Thr Thr Val Ala Val Glu Glu Thr
260 265 270
Glu Pro Ala Phe Thr Gly Arg Ser
275 280
<210> 6
<211> 840
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for cynomolgus monkey HVEM protein
(optimized for mammalian expression)
<400> 6
atggagcctc caggcggatg gggatctccc ccaagaaggc ctgcccccaa ggccgatatc 60
ctgaccctgg tgctgtacct gaccttcctg ggcagccctt gttacgcccc tgccctgcct 120
agctgcaaag aggacgagta ccctgtgggc agcgagtgct gccctaagtg cggccctgga 180
tttcatgtgc ggcaggcctg tggcgagcag accggcacag tgtgcgagcc ttgtagcccc 240
ggcacctata tcgcccactt caacggcctg agcaagtgcc tgcagtgcca gatgtgcgac 300
cccgctatgg gcctgcggac cagcagaaat tgcagcacca ccgccaatgc cctgtgcggc 360
tgttctcctg gccacttctg cattattcag gacggcgacc actgcgccgc ctgcagagcc 420
tatgccacat ctagccctgg ccagcgggtg cagaagggcg gaacagagtc tcaggacacc 480
ctgtgccaga actgcccccc tggcaccttc agcagcaacg gcaccctgga agagtgccag 540
cacggcacca agtgcagcaa gtggctcgtg acagaggccg gacctggcac cagcagcttc 600
agatgggtgt ggtggctgct gagcggcaca ctgatcgtga tcatcgtggg cctgatcctg 660
ggactgatct acgtgaagcg gcggaagtcc agaggcgacg tcgtgaaagt gatcgtgtcc 720
gtgcagcgga agagacagga agccgagggc gaggccattg tgaccgaagc cctgcaggcc 780
cctcccgaca ttacaaccgt ggccgtggaa gaaaccgagc ccgcctttac cggcagatcc 840
<210> 7
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 7
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg 30
<210> 8
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 8
atggatttwc aggtgcagat twtcagcttc 30
<210> 9
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 9
atgggcwtca aagatggagt caca 24
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 10
actggatggt gggaagatgg 20
<210> 11
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 11
atgaaatgca gctggggcat sttcttc 27
<210> 12
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 12
atgractttg ggytcagctt grttt 25
<210> 13
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 13
atgggactcc aggctcaatt tagttttcct t 31
<210> 14
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 14
atggcttgtc yttrgsgctr ctcttctgc 29
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR primer
<400> 15
cagtggatag acagatgggg g 21
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of heavy chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 36H12
<400> 16
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Thr Ala Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Leu Gly
100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 17
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of light chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 36H12
<400> 17
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR1 of 36H12
<400> 18
Asp Thr Tyr Met His
1 5
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR2 of 36H12
<400> 19
Arg Ile Asp Pro Ala Thr Ala Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR3 of 36H12
<400> 20
Tyr Gly Tyr Asp Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR1 of 36H12
<400> 21
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR2 of 36H12
<400> 22
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR3 of 36H12
<400> 23
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 24
<211> 123
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of heavy chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 45H6
<400> 24
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Asn Ser Asn Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Arg Ala Tyr Gly Asp Tyr Ser Gly Phe Ser Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of light chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 45H6
<400> 25
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR1 of 45H6
<400> 26
Ser Phe Gly Met His
1 5
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR2 of 45H6
<400> 27
Tyr Ile Ser Ser Gly Asn Ser Asn Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR3 of 45H6
<400> 28
Lys Arg Ala Tyr Gly Asp Tyr Ser Gly Phe Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR1 of 45H6
<400> 29
Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR2 of 45H6
<400> 30
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR3 of 45H6
<400> 31
Gln Gln Tyr Asn Lys Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 32
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of heavy chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 48H6
<400> 32
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Pro Arg Asp Asp Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly His Gly Ser Ser Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of light chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 48H6
<400> 33
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Asn
<210> 34
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR1 of 48H6
<400> 34
Gly Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR2 of 48H6
<400> 35
Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR3 of 48H6
<400> 36
Gly Gly His Gly Ser Ser Tyr Val Tyr
1 5
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR1 of 48H6
<400> 37
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR2 of 48H6
<400> 38
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR3 of 48H6
<400> 39
His Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 40
<211> 122
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of heavy chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 11H7
<400> 40
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Arg Asp Tyr Gly Ser Arg Ser Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of light chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 11H7
<400> 41
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Glu Thr Ser Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR1 of 11H7
<400> 42
Ile Tyr Gly Val His
1 5
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR2 of 11H7
<400> 43
Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 44
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR3 of 11H7
<400> 44
Arg Asp Tyr Gly Ser Arg Ser Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR1 of 11H7
<400> 45
Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu His
1 5 10
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR2 of 11H7
<400> 46
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR3 of 11H7
<400> 47
Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 48
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of heavy chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 49G4
<400> 48
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Arg Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 49
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Consensus amino acid sequence of light chain variable region of
mouse anti-human HVEM antibody 49G4
<400> 49
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR1 of 49G4
<400> 50
Asp Thr Tyr Met His
1 5
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR2 of 49G4
<400> 51
Arg Ile Asp Pro Ala Arg Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 4
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence heavy chain CDR3 of 49G4
<400> 52
Ala Met Asp Tyr
1
<210> 53
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR1 of 49G4
<400> 53
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR2 of 49G4
<400> 54
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Amino acid sequence light chain CDR3 of 49G4
<400> 55
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 56
<211> 1395
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VH 36H12 and human
constant heavy IgG4 chain
<400> 56
atggagctgg gcctgagctg gatttttctg ctggccatcc tgaagggcgt gcagtgcgaa 60
gttcagctgc agcaatctgg cgccggactg gttaagcctg gcgcctctgt gaagctgagc 120
tgtaccgcca gcggcttcaa catcaaggac acctacatgc actgggtccg acagaggcct 180
gagcagggac tcgaatggat cggcagaatc gatcccgcca ccgccaacac caaatacgac 240
cccaagttcc agggcaaagc cacactgacc accgacacca gcagcaacac agcctacctg 300
cagctgtcta gcctgaccag cgaagatacc gccgtgtact actgcgtgac ctacggctac 360
gatgtgtctt ggtttgccta ctggggactg ggcgccctgg ttacagtttc tgccgcctct 420
acaaagggcc ccagcgtttt cccactggct ccctgtagca gaagcaccag cgaatctaca 480
gccgctctgg gctgcctggt caaggactac tttcctgagc ctgtgaccgt gtcctggaac 540
tctggcgctc tgacatctgg cgtgcacacc tttccagccg tgctgcaaag cagcggcctg 600
tactctctga gcagcgtggt cacagtgcct agctctagcc tgggcaccaa gacctacacc 660
tgtaatgtgg accacaagcc tagcaacacc aaggtggaca agcgcgtgga atctaagtac 720
ggccctcctt gtcctccatg tcctgcacct gagtttctcg gcggaccctc cgtgttcctg 780
tttcctccaa agcctaagga caccctgatg atcagcagaa cccctgaagt gacctgcgtg 840
gtggtggacg tttcccaaga ggaccctgag gtgcagttca attggtacgt ggacggcgtg 900
gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga gaggaacagt tcaacagcac ctacagagtg 960
gtgtccgtgc tgacagtgct gcaccaggat tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag 1020
gtgtccaaca agggcctgcc tagcagcatc gagaaaacca tcagcaaggc caagggccag 1080
ccaagagaac cccaggtgta cacactgcct ccaagccaag aggaaatgac caagaaccag 1140
gtgtccctga cctgcctcgt gaagggcttc tacccttccg atatcgccgt ggaatgggag 1200
agcaatggcc agcctgagaa caactacaag acaacccctc ctgtgctgga cagcgacggc 1260
tcattcttcc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcaaga gggcaacgtg 1320
ttctcctgca gcgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gtctctgtcc 1380
ctgtctctgg gcaag 1395
<210> 57
<211> 1407
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VH 45H6 and human
constant heavy IgG4 chain
<400> 57
atggagctgg gcctgagctg gatttttctg ctggccatcc tgaagggcgt gcagtgtgat 60
gtgcagctgg tggaatctgg cggaggactg gttcaacctg gcggcagcag aaagctgtct 120
tgtgccgcca gcggcttcac cttcagcagc tttggaatgc actgggtccg acaggcccct 180
gagaaaggcc ttgagtgggt cgcctacatc agcagcggca acagcaacat ctactacgtg 240
gacaccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaacc ccaagaatac cctgttcctg 300
cagatgacca gcctgcggag cgaggatacc gccatgtact actgcgcccg gaaaagagcc 360
tacggcgact acagcggctt tagcatggat tactggggcc agggcaccag cgtgacagtg 420
tctagcgcct ctacaaaggg ccctagcgtg ttccctctgg ctccttgtag cagaagcacc 480
agcgagtcta cagccgctct gggctgtctg gtcaaggact actttcccga gcctgtgacc 540
gtgtcctgga attctggcgc tctgacaagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcaa 600
agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtg gtcacagtgc ctagctctag cctgggcacc 660
aagacctaca cctgtaatgt ggaccacaag cctagcaaca ccaaggtgga caagcgcgtg 720
gaatctaagt acggccctcc ttgtcctcca tgtcctgctc cagagtttct cggcggaccc 780
tccgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag gacaccctga tgatcagcag aacccctgaa 840
gtgacctgcg tggtggtgga cgtttcccaa gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac 900
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gttcaacagc 960
acctacagag tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 1020
tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg cctagcagca tcgagaaaac catcagcaag 1080
gccaagggcc agccaagaga accccaggtg tacacactgc ctccaagcca agaggaaatg 1140
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200
gtggaatggg agagcaatgg ccagcctgag aacaactaca agaccacacc acctgtgctg 1260
gacagcgacg gctcattctt cctgtacagc agactgaccg tggacaagag cagatggcaa 1320
gagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380
aagtctctga gcctgtctct gggcaag 1407
<210> 58
<211> 1389
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VH 48H6 and human
constant heavy IgG4 chain
<400> 58
atggagctgg gcctgagctg gatttttctg ctggccatcc tgaagggcgt gcagtgcgaa 60
gtgaagctgg tggaatctgg cggcggactg gttaagcctg gcggatctct gaagctgagc 120
tgtgccgcca gcggctttac ctttagcggc tacgccatga gctgggtccg acagacaccc 180
gagaagagac tggaatgggt cgccagcatc agcagcggcg gcagcacata ttaccccgac 240
tctgtgaagg gccgctttac aatccccaga gatgacgccc ggaacatcct gtacctgcag 300
atgagcagcc tgcggagcga ggataccgcc atctactatt gtgccagagg cggccacggc 360
agcagctatg tttattgggg ccagggcacc acactgaccg tgtctagcgc ctctacaaag 420
ggccctagcg tgttccctct ggctccttgt agcagaagca ccagcgagtc tacagccgct 480
ctgggctgtc tggtcaagga ctactttccc gagcctgtga cagtgtcctg gaactctggc 540
gctctgacaa gcggcgtgca cacatttcca gccgtgctgc aaagcagcgg cctgtactct 600
ctgagcagcg tggtcacagt gcctagctct agcctgggca ccaagaccta cacctgtaat 660
gtggaccaca agcctagcaa caccaaggtg gacaagcgcg tggaatctaa gtacggccct 720
ccttgtcctc catgtcctgc acctgagttt ctcggcggac cctccgtgtt cctgtttcct 780
ccaaagccta aggacaccct gatgatcagc agaacccctg aagtgacctg cgtggtggtg 840
gacgtttccc aagaggaccc tgaggtgcag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg 900
cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa cagttcaaca gcacctacag agtggtgtcc 960
gtgctgacag tgctgcacca ggattggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc 1020
aacaagggcc tgcctagcag catcgagaaa accatcagca aggccaaggg ccagccaaga 1080
gaaccccagg tgtacacact gcctccaagc caagaggaaa tgaccaagaa ccaggtgtcc 1140
ctgacctgcc tcgtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat 1200
ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggacagcga cggctcattc 1260
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaag agcagatggc aagagggcaa cgtgttcagc 1320
tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacaccc agaagtctct gagcctgtct 1380
ctgggcaag 1389
<210> 59
<211> 1404
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VH 11H7 and human
constant heavy IgG4 chain
<400> 59
atggagctgg gcctgagctg gatttttctg ctggccatcc tgaagggcgt gcagtgtcag 60
gtgcagctga agcagtctgg acctggactg gtgcagccta gccagagcct gagcatcacc 120
tgtaccgtgt ccggcttcag cctgaccatc tatggcgtgc actgggtccg acagagccct 180
ggcaaaggac tggaatggct gggagtgatt tggagcggcg gcagcaccga ttacaacgcc 240
gcctttatca gcagactgag catctccaag gacaacagca agagccaggt gttcttcaag 300
atgaactccc tgcaggccaa cgacaccgcc atctactact gcgccagaag agactacggc 360
agccggtcct tctactacgc tatggactat tggggccagg gcaccagcgt gacagtgtct 420
agcgcctcta caaagggccc tagcgtgttc cctctggctc cttgtagcag aagcaccagc 480
gagtctacag ccgctctggg ctgtctggtc aaggactact ttcccgagcc agtgaccgtg 540
tcctggaatt ctggcgctct gacaagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcaaagc 600
agcggcctgt actctctgag cagcgtggtc acagtgccta gctctagcct gggcaccaag 660
acctacacct gtaatgtgga ccacaagcct agcaacacca aggtggacaa gcgcgtggaa 720
tctaagtacg gccctccttg tcctccatgt cctgctccag agtttctcgg cggaccctcc 780
gtgttcctgt ttcctccaaa gcctaaggac accctgatga tcagcagaac ccctgaagtg 840
acctgcgtgg tggtggacgt ttcccaagag gaccctgagg tgcagttcaa ttggtacgtg 900
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcctagag aggaacagtt caacagcacc 960
tacagagtgg tgtccgtgct gaccgtgctg catcaggatt ggctgaacgg caaagagtac 1020
aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgcct agcagcatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1080
aagggccagc caagagaacc ccaggtgtac acactgcctc caagccaaga ggaaatgacc 1140
aagaatcagg tgtccctgac ctgcctcgtg aagggcttct acccttccga tatcgccgtg 1200
gaatgggaga gcaatggcca gcctgagaac aactacaaga caacccctcc tgtgctggac 1260
agcgacggct cattcttcct gtactccaga ctgaccgtgg acaagagcag atggcaagag 1320
ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1380
tccctgagcc tgtctctggg caaa 1404
<210> 60
<211> 1377
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VH 49G4 and human
constant heavy IgG4 chain
<400> 60
atggagctgg gcctgagctg gatttttctg ctggccatcc tgaagggcgt gcagtgcgaa 60
gttcagctgc agcagtctgg cgccgagctt gtgaaacctg gcgcctctgt gaagctgagc 120
tgtagagcca gcggcttcaa catcaaggac acctacatgc actgggtcaa gcagaggcct 180
gagcagggcc tcgaatggat cggcagaatc gatcccgcca gaggcaacac caaatacgac 240
cccaagttcc agggcaaagc caccatcacc gccgacacct ctagcaacac agcctacctg 300
cagctgtcca gcctgacctc tgaagatacc gccgtgtact actgcgccag cgctatggat 360
tattggggcc agggcacaag cgtgaccgtg tctagcgcct ctacaaaggg ccctagcgtg 420
ttcccactgg ctccctgtag cagaagcacc agcgaatcta cagccgctct gggctgcctg 480
gtcaaggact actttcctga gcctgtgaca gtgtcctgga actctggcgc tctgacaagc 540
ggcgtgcaca catttccagc cgtgctgcaa agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtg 600
gtcacagtgc ctagctctag cctgggcacc aagacctaca cctgtaatgt ggaccacaag 660
ccttccaaca ccaaggtgga caagcgcgtg gaatctaagt acggccctcc ttgtcctcca 720
tgtcctgcac ctgagtttct cggcggaccc tccgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag 780
gacaccctga tgatcagcag aacccctgaa gtgacctgcg tggtggtgga cgtttcccaa 840
gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 900
accaagccta gagaggaaca gttcaacagc acctacagag tggtgtccgt gctgacagtg 960
ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1020
cctagcagca tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agccaagaga accccaggtg 1080
tacacactgc ctccaagcca agaggaaatg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctc 1140
gtgaagggct tctacccttc cgatatcgcc gtggaatggg agagcaatgg ccagcctgag 1200
aacaactaca agacaacccc tcctgtgctg gactccgacg gctcattctt cctgtacagc 1260
agactgaccg tggacaagag cagatggcaa gagggcaacg tgttctcctg cagcgtgatg 1320
cacgaagccc tgcacaacca ctacacccag aagtctctgt ccctgtctct gggcaag 1377
<210> 61
<211> 723
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VL 36H12 and human
constant light kappa chain
<400> 61
atggacatga gagttcccgc tcagctgctg ggactgctgc tgctttggtt tcctggcgct 60
agatgcgacg tgctgatgac ccagacacct ctgagcctgc ctgtgtctct gggagatcag 120
gccagcatca gctgcagatc cagccagagc atcgtgcaca gcaacggcat cacctacctg 180
gaatggtatc tgcagaagcc cggacagagc cccaagctgc tgatctacaa ggtgtccaac 240
cggttcagcg gcgtgcccga tagattttct ggcagcggct ctggcaccga cttcaccctg 300
aagatctcca gagtggaagc cgaggacctg ggcgtgtact actgcttcca aggctctcac 360
gtgcccctga catttggagc cggcaccaag ctggaactga agagaacagt ggccgctcct 420
agcgtgttca tcttcccacc ttccgacgag cagctgaaaa gcggcacagc ctctgtcgtg 480
tgcctgctga acaacttcta ccccagagaa gccaaggtgc agtggaaggt ggacaacgcc 540
ctgcagagcg gcaatagcca agagagcgtg accgagcagg acagcaagga ctctacctac 600
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa agtgtacgcc 660
tgcgaagtga cccaccaggg cctttctagc cctgtgacca agagcttcaa ccggggcgaa 720
tgt 723
<210> 62
<211> 708
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VL 45H6 and human
constant light kappa chain
<400> 62
atggacatga gagttcccgc tcagctgctg ggactgctgc tgctttggtt tcctggcgct 60
agatgcgaca tcgtgatgac ccagagccag aaattcatga gcaccagcgt gggcgacaga 120
gtgtccgtga catgtaaagc cagccagaac gtggacacca acgtggcctg gtatcagcag 180
aagcctggac agagccccaa ggctctgatc tacagcgcca gctacagata cagcggcgtg 240
cccgatagat tcacaggcag cggctctggc accgacttca ccctgacaat cagcaacgtg 300
cagagcgagg acctggccga gtatttctgc cagcagtaca acaagttccc tctgaccttc 360
ggcggaggca ccaagctgga aatcaagaga acagtggccg ctcctagcgt gttcatcttc 420
ccaccttccg acgagcagct gaaaagcggc acagcctctg tcgtgtgcct gctgaacaac 480
ttctacccca gagaagccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaat 540
agccaagaga gcgtgaccga gcaggacagc aaggactcta cctacagcct gagcagcaca 600
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaagtgt acgcctgcga agtgacccac 660
cagggccttt ctagccctgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgaatgt 708
<210> 63
<211> 726
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VL 48H6 and human
constant light kappa chain
<400> 63
atggacatga gagttcccgc tcagctgctg ggactgctgc tgctttggtt tcctggcgct 60
agatgcgaca tcgtgatgtc tcagagccct agcagcctgg ccgtgtctgt gggagagaaa 120
gtgaccatga gctgcaagag cagccagagc ctgctgtact ccagcaacca gaagaactac 180
ctggcctggt atcagcagaa gcccggacag tctcccaagc tgctgatcta ctgggccagc 240
accagagaaa gcggcgtgcc cgatagattc acaggcagcg gcagcggaac cgacttcacc 300
ctgacaatca gcagcgtgaa ggccgaggac ctggctgtgt actactgcca ccagtattac 360
agctaccctc tgaccttcgg agccggcacc aagctggaac tgaacagaac agtggccgct 420
cctagcgtgt tcatcttccc accttccgac gagcagctga agtctggcac agcctctgtc 480
gtgtgcctgc tgaacaactt ctaccccaga gaagccaagg tgcagtggaa ggtggacaac 540
gccctgcaga gcggcaatag ccaagagagc gtgaccgagc aggacagcaa ggactctacc 600
tacagcctga gcagcacact gaccctgagc aaggccgact acgagaagca caaagtgtac 660
gcctgcgaag tgacccacca gggcctttct agccctgtga ccaagagctt caaccggggc 720
gaatgt 726
<210> 64
<211> 711
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VL 11H7 and human
constant light kappa chain
<400> 64
atggacatga gagttcccgc tcagctgctg ggactgctgc tgctttggtt tcctggcgct 60
agatgcgaga tcgtgctgac acagagccct gctctgatgg ctgcttcccc tggcgagaaa 120
gtgaccatca cctgtagcgt gtccagcagc atcagcagct ccaacctgca ctggtatcag 180
cagaagtccg agacaagccc caagccttgg atctacggca ccagcaatct ggccagcgga 240
gtgcctgtca gattttctgg cagcggctct ggcaccagct acagcctgac aatcagcagc 300
atggaagccg aggatgccgc cacctactac tgccagcagt ggtctagcta ccctctgacc 360
tttggcggag gcaccaagct ggaaatcaag cggacagtgg ccgctcctag cgtgttcatc 420
tttccaccta gcgacgagca gctgaagtct ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 480
aacttctacc ccagagaagc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 540
aatagccaag agagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctatag cctgagcagc 600
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaaag tgtacgcctg cgaagtgacc 660
caccagggcc tttctagccc tgtgaccaag agcttcaacc ggggcgaatg t 711
<210> 65
<211> 723
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for chimeric mouse VL and 49G4 human
constant light kappa chain
<400> 65
atggacatga gagttcccgc tcagctgctg ggactgctgc tgctttggtt tcctggcgct 60
agatgcgacg tgctgatgac ccagacacct ctgagcctgc ctgtgtctct gggagatcag 120
gccagcatca gctgcagatc cagccagagc atcgtgcaca gcaacggcaa tacctacctg 180
gaatggttcc tgcagaagcc cggacagagc cccaagctgc tgatctacaa ggtgtccaac 240
cggttcagcg gcgtgcccga tagattttct ggcagcggct ctggcaccga cttcaccctg 300
aagatctcca gagtggaagc cgaggacctg ggcgtgtact actgcttcca aggctctcac 360
gtgcccctga catttggagc cggcaccaag ctggaactga agagaacagt ggccgctcct 420
agcgtgttca tcttcccacc ttccgacgag cagctgaaaa gcggcacagc ctctgtcgtg 480
tgcctgctga acaacttcta ccccagagaa gccaaggtgc agtggaaggt ggacaacgcc 540
ctgcagagcg gcaatagcca agagagcgtg accgagcagg acagcaagga ctctacctac 600
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa agtgtacgcc 660
tgcgaagtga cccaccaggg cctttctagc cctgtgacca agagcttcaa ccggggcgaa 720
tgt 723
<210> 66
<211> 465
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VH 36H12 and human constant
heavy IgG4 chain
<400> 66
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Thr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Thr Ala Asn Thr Lys Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Leu Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 67
<211> 469
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VH 45H6 and human constant
heavy IgG4 chain
<400> 67
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Asn Ser Asn Ile Tyr Tyr Val
65 70 75 80
Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Arg Ala Tyr Gly Asp Tyr Ser Gly Phe Ser
115 120 125
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
145 150 155 160
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
210 215 220
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
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290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
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340 345 350
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Gly Lys
465
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<211> 463
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VH 48H6 and human constant
heavy IgG4 chain
<400> 68
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Gly Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp
65 70 75 80
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Pro Arg Asp Asp Ala Arg Asn Ile
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Gly Ser Ser Tyr Val Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
225 230 235 240
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455 460
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VH 11H7 and human constant
heavy IgG4 chain
<400> 69
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Thr Ile Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala
65 70 75 80
Ala Phe Ile Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln
85 90 95
Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Gly Ser Arg Ser Phe Tyr Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
145 150 155 160
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
210 215 220
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Gly Lys
465
<210> 70
<211> 459
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VH 49G4 and human constant
heavy IgG4 chain
<400> 70
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Thr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Arg Gly Asn Thr Lys Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
130 135 140
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
165 170 175
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
180 185 190
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
195 200 205
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
210 215 220
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
245 250 255
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
260 265 270
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
275 280 285
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
290 295 300
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
305 310 315 320
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
325 330 335
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
340 345 350
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
355 360 365
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
370 375 380
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
405 410 415
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
420 425 430
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455
<210> 71
<211> 241
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VL 36H12 and human constant
light kappa chain
<400> 71
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser
20 25 30
Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly
115 120 125
Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
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Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
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His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
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Cys
<210> 72
<211> 236
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VL 45H6 and human constant
light kappa chain
<400> 72
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe
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Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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100 105 110
Tyr Asn Lys Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
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Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 73
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VL 48H6 and human constant
light kappa chain
<400> 73
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser
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Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
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Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser
65 70 75 80
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225 230 235 240
Glu Cys
<210> 74
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VL 11H7 and human constant
light kappa chain
<400> 74
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
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Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser
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<211> 241
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of chimeric mouse VL 49G4 and human constant
light kappa chain
<400> 75
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser
20 25 30
Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser
35 40 45
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145 150 155 160
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165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 76
<211> 513
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of membrane-bound anti-human CD3 scFv (signal
peptide followed by OKT3 scFv linked to CH2-CH3 domains of human
IgG1 and human CD80 cytoplasmic tail)
<400> 76
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro
20 25 30
Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
35 40 45
Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln
65 70 75 80
Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
145 150 155 160
Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser
165 170 175
Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly
180 185 190
Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly
195 200 205
Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
225 230 235 240
Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu
245 250 255
Ile Asn Arg Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn
465 470 475 480
Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys
485 490 495
Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro
500 505 510
Val
<210> 77
<211> 1539
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA sequence coding for membrane-bound anti-human CD3 scFv
<400> 77
atgaaatggg tcacctttat ctccctgctg ttcctgttct ccagcgccta ctctcaggtc 60
cagttgcagc agtctggcgc cgaattggct agacctggcg cctccgtgaa gatgtcctgc 120
aaggcttccg gctacacctt caccagatac accatgcact gggtcaagca gaggcctgga 180
cagggccttg agtggatcgg ctacatcaac ccttctcggg gctacaccaa ctacaaccag 240
aagttcaagg acaaggctac cctgacaacc gacaagtcct cctccaccgc ctacatgcag 300
ctgtccagcc tgacctctga ggactccgcc gtgtactact gtgcccggta ctacgacgac 360
cactactgcc tggattattg gggccagggc accacactga cagtgtctag cggaggcgga 420
ggatctggtg gtggtggatc tggcggcgga ggttctcaga ttgtgctgac ccagtctcct 480
gccatcatgt ccgcttctcc cggcgagaaa gtgacaatga cctgctccgc ctcttcctcc 540
gtgtcctaca tgaactggta tcagcagaag tccggcacct ctcctaagcg gtggatctac 600
gacacctcca agctggcatc tggcgtgccc gctcacttta gaggctctgg ctctggcacc 660
agctactccc tgaccatctc tggcatggaa gccgaggatg ccgccaccta ctattgccag 720
cagtggtcta gcaacccctt caccttcggc tccggcacca agctggaaat caacagagcc 780
gccgctcctt ccgtgtttct gttccctcca aagcctaagg acaccctgat gatctctcgg 840
acccctgaag tgacctgcgt ggtggtcgat gtgtctcacg aggacccaga agtgaagttc 900
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 960
tacaactcca cctacagagt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 1020
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggctctgc ccgctcctat cgaaaagacc 1080
atctccaagg ccaagggcca gcctagggaa ccccaggttt acaccctgcc tccaagccgg 1140
gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgcctgg tcaagggctt ctacccttcc 1200
gatatcgccg tggaatggga gagcaatggc cagcctgaga acaactacaa gaccacacct 1260
cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctgtacagca agctgacagt ggacaagtcc 1320
agatggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaatcac 1380
tacacacaga agtccctgtc tctgtcccct ggctgggcta tcaccctgat ctctgtgaac 1440
ggcatcttcg tgatctgctg cctgacctac tgcttcgccc ctagatgcag agagcggcgg 1500
agaaacgaac ggctgcggag agaatctgtc cggcctgtg 1539
Claims (19)
- 헤르페스바이러스 진입 매개체(HVEM) 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 시스테인-풍부 도메인-1(CRD1)에 결합하며, 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 HVEM에의 B- 및 T-림프구 약화인자(BTLA)의 결합을 방지하며, 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 BTLA를 대체하는 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 상기 항체는 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 LIGHT를 대체하지 않는 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 항체는 HVEM에의 CD160의 결합을 부분적으로 방지하며 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합된 CD160을 부분적으로 대체하는 항체.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 26-28의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 29-31의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 제1항 내지 제4항에 있어서, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 42-44의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 45-47의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 18-20의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 0, 1 또는 2개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 21-23의 CDR1, CDR2, CDR3 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 중쇄 영역, 및 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 삽입, 결실, 치환 또는 부가를 가진 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, HVEM 발현 세포 상의 HVEM의 세포외 부분에 결합하는 항체.
- 제1항 내지 제3항, 제6항, 및 제7항에 있어서, 상기 항체가 상기 HVEM의 세포외 부분에 결합될 때 상기 항체는 상기 HVEM의 세포외 부분에의 LIGHT의 결합을 방지하지 않는 항체.
- 제1항 내지 제10항에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체, 다클론 항체, 인간화 항체 및 그의 항원-결합 단편으로부터 선택되는 항체.
- 제4항 내지 제10항 및 제11항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자.
- 제12항의 하나 이상의 핵산을 포함하며, 상기 하나 이상의 핵산은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체로 조립될 수 있는 것인 세포.
- 질병의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 핵산 분자 및 약학적 허용 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 암 및/또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
- HVEM 발현 세포를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 핵산 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, HVEM 신호전달 활성을 조절하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 핵산 분자의 치료적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 징후를 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 핵산 분자를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 감소시키는 방법.
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