KR20220118432A - Q203의 약학적 경구 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 신규 약학적 투여 형태, 특히 이의 디토실레이트 형태에 관한 것이다.

Description

Q203의 약학적 경구 투여 형태
본 발명은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 신규 약학적 투여 형태, 특히 이의 디토실레이트 형태에 관한 것이다.
질병으로서의 결핵은 계속해서 매년 수백만명의 사망을 초래한다. 화학 요법의 부적절한 사용으로 인해 약물 내성 사례가 증가했다. 이러한 상황은 현재 알려진 모든 약물에 대한 내성이 매우 강한 균주의 출현으로 악화될 가능성이 있다. 현재 화학 요법은 RNA 중합 및 단백질 합성 억제와 같은 일반적인 정보 경로 및 중요한 과정을 중화하거나 또는 마이코박테리아 특이적 세포 외피 합성을 방해함으로써 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 직접 표적으로 하는 화합물로 구성된다. 가장 널리 사용되는 전용 항결핵제인 이소니아지드(isoniazid), 이티오나미드(ethionamide), 및 피리아진 아미드(pyriazin amide)는 먼저 활성화가 필요한 전구약물이다. 그들은 몇 달 동안 환자에게 투여된다. 결핵균(M. tuberculosis)의 다제내성(multi-drug resistant) 균주에 감염된 환자는 장기간 병용 요법을 받아야 할 수 있다.
WO 2011/113606은 "Q203" 화합물, 화학적으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드인 화합물을 포함하는 다양한 항결핵 화합물 및 박테리아 감염의 치료에 이들의 용도를 설명한다. Pethe et al. (Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013)의 공개문헌에서, 이 화합물은 박테리아의 에너지 대사를 방해하여 ATP 합성에 필요한 전자 수송 사슬의 필수성분인 시토크롬 bc1 활성을 억제하여, 결핵에 대해 활성을 나타내는 것으로 보고되었다.
이 화합물은 결핵 및 관련 감염의 미래 치료에 대한 가능성을 보여주지만, 수용액에서 다소 낮은 용해도로 인해 투여가 제한되었다. 이는 또한 이 화합물의 적절한 약학적 투여 형태를 제조하는 것을 어렵게 만들었다. 이것을 적절한 경구 투여 형태로 제형화하려는 다양한 시도는 성공적이지 않았다.
따라서, 경구 섭취에 적합하고 섭취에 의해 약물을 투여할 수 있는 약학적 투여 형태를 고안하고 제공하는 것이 당업계에 요구된다.
본 발명은 이들 및 관련된 요구를 다룬다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트의 약학적 경구 투여 형태에 관한 것이며, 상기 투여 형태는
a) 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 적어도 하나의 과립내 약학적으로 허용되는 첨가제(excipient), 및 가용화제를 포함하는 과립;
b) 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 윤활제 및 적어도 하나의 붕해제, 및 선택적으로 충전제를 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 블렌드(blend)의
혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 과립내 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제, 충전제 및 이 둘의 조합으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 과립 (a)은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 결합제, 충전제, 및 가용화제로 이루어진다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a)은 윤활제를 함유하지 않고 붕해제 또는 초붕해제(superdisintegrant)를 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 상기 결합제는 가교된 전분, 미세결정질 셀룰로스, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교된 알긴산, 대두 다당류 또는 칼슘 실리케이트가 아니다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 상기 결합제는 아카시아 검, 검 트라가칸트, 젤라틴, 수크로스, 전분, 및 비가교된 폴리비닐 피롤리돈(PVP)로부터 선택되며, 바람직하게 비가교된 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 결합제는 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 약 0.2 중량% 내지 3.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.3 중량% 내지 3 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다. 한 실시양태에서, 상기 과립 내 상기 충전제는 만니톨, 덱스트로스, 덱스트린, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 이노시톨로부터 선택되며, 바람직하게 만니톨이다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 상기 충전제는 약 1.5 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게 약 1.75 중량% 내지 22.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 1.9 중량% 내지 20 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 상기 가용화제는 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween®), 세틸 트리아메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 글리신과 같은 아미노산, 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되며, 바람직하게 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)이다.
한 실시양태에서, 상기 과립 a) 내 상기 가용화제는 약 0.5 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게 약 0.6 중량% 내지 7.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.68 중량% 내지 6.8 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
상기 청구항 중 어느 하나에 따른 약학적 경구 투여 형태에서, 상기 과립은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 비가교된 폴리비닐 피롤리딘(PVP)인 결합제, 만니톨인 충전제, 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)인 가용화제를 포함하며, 바람직하게 이들로 이루어진다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 결합제는 전분, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게 또한 붕해제 성질을 갖는 결합제이며, 더욱 바람직하게 미세결정질 셀룰로스이다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 결합제는 약 25 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게 약 28 중량% 내지 45 중량%, 더욱 바람직하게 약 30 중량% 내지 43 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, PEG6000, 소듐 스테아릴 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 윤활제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트의 조합이다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 윤활제는 약 1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.75 중량% 내지 3.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하며, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 윤활제가 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트의 조합일 때, 상기 콜로이달 실리콘은 약 0.5 중량% 내지 3.5 중량%, 바람직하게 약 1 중량% 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 2 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하며, 이러한 조합에서 상기 마그네슘 스테아레이트는 약 0.1 중량% 내지 2 중량%, 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.8 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 붕해제는 가교된 전분, 전분 글리콜레이트, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈(크로스포비돈), 가교된 알긴산, 크로스카멜로스, 예를 들어 크로스카멜로스 나트륨 또는 크로스카멜로스 칼슘, 대두 다당류, 및 칼슘 실리케이트로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b) 내 상기 적어도 하나의 붕해제는 약 5 중량% 내지 12 중량%, 바람직하게 약 7.5 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게 약 8 중량% 내지 8.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드는 충전제, 바람직하게 상기 과립에 포함된 충전제와 동일한 충전제를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 내 상기 충전제는 약 25 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게 약 27.5 중량% 내지 45 중량%, 더욱 바람직하게 약 31 중량% 내지 43 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트는 약 1 중량% 내지 35 중량%, 바람직하게 약 2 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게 약 2.7 중량% 내지 27.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재한다.
한 실시양태에서, 상기 약학적 경구 투여 형태는 하기의 혼합물을 포함한다:
a) 투여 형태의 약 23-30 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 15-25 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 1-5 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 5-8 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)를 포함하는 과립; 및
b) 상기 투여 형태의 약 30-34 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 상기 투여 형태의 약 1-3 중량%의 함량으로 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 상기 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 상기 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 상기 과립을 둘러싸는 블렌드;
또는
c) 투여 형태의 약 12-15 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 8-12 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 1-2 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 2-5 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)을 포함하는 과립; 및
d) 투여 형태의 약 30-33 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 투여 형태의 약 30-33 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 상기 과립을 둘러싸는 블렌드;
또는
e) 투여 형태의 약 1-5 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 1-3 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 0.1-0.5 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 0.5-0.8 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)을 포함하는 과립; 및
f) 투여 형태의 약 40-45 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 투여 형태의 약 40-45 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 상기 과립을 둘러싸는 블렌드.
추가적 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 약학적 경구 투여 형태를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
i. 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트 및 상기 정의된 상기 과립 a)의 성분들을 적절한 과립화 과정을 통해 과립화하는 단계; 상기 적절한 과립화 과정은 바람직하게 유동층 과립화, 고전단 과립화, 유동층 건조, 유동화된 분무 건조, 단일 포트 과립화, 증기 과립화, 열 접착 과립화, 공압 건조 과립화, 수분 활성화 건조 과립화, 용융 과립화, 동결 과립화, 및 거품 과립화로부터 선택됨;
ii. 상기 i. 단계에서 수득된 과립을 상기 정의된 상기 블렌드의 성분들과 블렌딩하는 단계;
iii. 상기 ii. 단계에서 수득된 혼합물을 약학적 투여 형태, 바람직하게 정제로 압축하는 단계; 및, 선택적으로
iv. 상기 단계 iii.에서 수득된 투여 형태를 코팅하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 방법에 의해 수득 가능한 약학적 경구 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 박테리아 감염, 바람직하게 결핵 또는 부룰리 궤양의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약학적 경구 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 박테리아 감염, 바람직하게 결핵 또는 부룰리 궤양의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 약학적 투여 형태는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
본 발명자들은 놀랍게도 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트(Q203)을 약학적 경구 투여 형태로 제형화하는 것이 가능함을 발견하였다. 이러한 투여 형태는 투여량의 높은 균일성을 제공하는 강력한 제조 공정에 의해 생산될 수 있다. 또한, 본 발명의 구현예에 따른 약학적 투여 형태는 수용액에서 고도로 재현 가능한 붕해 및/또는 용해를 달성하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 약학적 투여 형태는 경구 섭취에 적합하다.
본 발명은 이제 본 발명을 제한하지 않고 설명하기 위해 제공된 하기 도면을 참조하여 추가로 설명된다.
보다 구체적으로,
도 1은 이하에 나타낸 다양한 정제 제형의 Q203 용해 프로파일의 비교를 나타낸다.
실시예
활성 성분으로서 Q203을 함유하는 예시적인 제형이 제조되었다. 다양한 강도에 대한 샘플의 제조 가능성을 확인하기 위해, 저, 중 및 고농도의 Q203 정제를 생산하고 하기와 같은 절차로 제조했다: 과립화, 혼합, 압축 및 코팅.
실시예 1
제형의 조성
성분 % 수준
Q203 28.1
만니톨 20.7
미세결정질 셀룰로스 25.7
크로스카멜로스 나트륨 3.4
PVP K29/32 4.3
콜로이달 실리콘 디옥사이드 1.4
비타민 E TPGS 7.1
크로스카멜로스 나트륨 8.4
마그네슘 스테아레이트 0.9
전체: 100
제형의 제조 과정
1. Q203, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 PVP K29/32을 스크린(screen).
2. 1번 분말을 제립기(granulator)에 첨가하고 혼합.
3. 물에 비타민 E-TPGS를 첨가.
4. 혼합 및 건조.
5. 배출 및 과립 스크린.
6. 블렌더에 과립, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 로드(load).
7. 15분 이상 블렌드.
8. 배출 및 정제를 압축.
실시예 2
제형의 조성
성분 % 수준
Q203 28.1
만니톨 20.7
미세결정질 셀룰로스 12.8
크로스카멜로스 나트륨 3.4
PVP K29/32 4.3
콜로이달 실리콘 디옥사이드 1.4
비타민 E TPGS 7.1
미세결정질 셀룰로스 12.9
크로스카멜로스 나트륨 8.4
마그네슘 스테아레이트 0.9
전체: 100
제형의 제조 과정
1. Q203, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 PVP K29/32를 스크린.
2. 제립기에 1번 분말을 첨가 및 혼합.
3. 물에 비타민 E-TPGS를 첨가.
4. 혼합 및 건조.
5. 배출 및 과립 스크린
6. 블렌더에 과립, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 로드.
7. 15분 이상 블렌드.
8. 배출 및 정제 압축.
실시예 3
제형의 조성
성분 % 수준
Q203 13.6%
만니톨 10.0%
PVP K29/32 1.5%
비타민 E TPGS 3.4
미세결정질 셀룰로스 31.3
만니톨 31.3
크로스카멜로스 셀룰로스 8.2
마그네슘 스테아레이트 0.8
전체: 100
제형의 제조 과정
1. Q203, 만니톨 및 PVP K29/32를 스크린.
2. 1번 파우더를 제립기에 첨가 및 혼합.
3. 물에 비타민 E-TPGS를 첨가.
4. 혼합 및 건조.
5. 배출 및 과립 스크린.
6. 블렌더에 과립, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 로드.
7. 15분 이상 블렌드.
8. 배출 및 정제 압축.
실시예 4
제형의 조성
성분 % 수준
Q203 2.8
만니톨 2.1
미세결정질 셀룰로스 1.3
크로스카멜로스 나트륨 0.3
PVP K29/32 0.4
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.1
비타민 E TPGS 0.7
만니톨 41.3
미세결정질 셀룰로스 41.3
크로스카멜로스 나트륨 8.4
마그네슘 스테아레이트 1.2
전체: 100
제형의 제조 과정
1. Q203, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 PVP K29/32를 스크린.
2. 1번 파우더를 제립기에 첨가 및 혼합.
3. 물에 비타민 E-TPGS를 첨가.
4. 혼합 및 건조.
5. 배출 및 과립 스크린
6. 블렌더에 과립, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 로드.
7. 15분 이상 블렌드.
8. 배출 및 정제 압축.
실시예 5
Q203 용출 프로파일의 비교
90 mL의 0.1 N HCl과 함께 75 rpm에서 USP Apparatus 2를 사용하는 약물 방출 테스트가 37 °C ± 0.5 °C에서 인비트로에서 방출을 연구하는데 사용되었다. 속방형 고형 경구 투여 형태의 용출 시험에 대한 지침에서, 천천히 용해되거나 물에 난용성인 약물인 BCS 클래스 2 제품에 대해, 제품의 품질을 특성화하여 85% 용출을 보장하도록 권장되었다. 실시예 2, 3 및 4에 따라 제조된 Q203 정제는 빠르게 용해되는 것으로 나타났으며; 3개 배치(batches) 모두에서 15분에 완전 용출(>90%)가 관찰되었다. 이러한 제형은 적절한 제형이며, 재현성이 높은 붕해 및/또는 용출을 달성한다. 결과는 하기 표 및 도 1에 나타내었다. (용출 >100%는 이러한 용출이 용출 시험에 사용된 각각의 대조 제형의 용출보다 높음을 의미하는 것에 유의해야 함.)
시간(분) 실시예 2
[% 용출]		 실시예 3
[% 용출]		 실시예 4
[% 용출]
0 0 0 0
15 93.9 90.6 94.6
30 100.6 96.5 96
45 101.9 96.9 96.2
60 101.6 96.8 95.8
75 102.5 96.8 96

Claims (25)

  1. a) 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 적어도 하나의 과립내 약학적으로 허용되는 첨가제(excipient), 및 가용화제를 포함하는 과립;
    b) 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 윤활제 및 적어도 하나의 붕해제, 및 선택적으로 충전제를 포함하고, 상기 과립을 둘러싸는 블렌드(blend)의
    혼합물을 포함하는,
    6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트의 약학적 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립내 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제, 충전제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약학적 경구 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 과립 (a))은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 결합제, 충전제, 및 가용화제로 이루어지는 약학적 경구 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 a)은 윤활제를 함유하지 않고, 붕해제 또는 초붕해제(superdisintegrant)를 함유하지 않는 약학적 경구 투여 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 결합제는 가교된 전분, 미세결정질 셀룰로스, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교된 알긴산, 대두 다당류 또는 칼슘 실리케이트가 아닌 약학적 경구 투여 형태.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 결합제는 아카시아 검, 검 트라가칸트, 젤라틴, 수크로스, 전분, 및 비가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)로부터 선택되며, 바람직하게 비가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 약학적 경구 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 결합제는 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 약 0.2 중량% 내지 3.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.3 중량% 내지 3 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 충전제는 만니톨, 덱스트로스, 덱스트린, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 이노시톨로부터 선택되며, 바람직하게 만니톨인 약학적 경구 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 충전제는 약 1.5 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게 약 1.75 중량% 내지 22.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 1.9 중량% 내지 20 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 가용화제는 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween®), 세틸트리아메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 글리신과 같은 아미노산, 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되며, 바람직하게 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)인 약학적 경구 투여 형태.
  11. 제10항에 있어서, 상기 과립 a) 내 상기 가용화제는 약 0.5 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게 약 0.6 중량% 내지 7.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.68 중량% 내지 6.8 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 비가교된 폴리비닐피롤리딘(PVP)인 결합제, 만니톨인 충전제, 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)인 가용화제를 포함하며, 바람직하게 이들로 이루어지는 약학적 경구 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 결합제는 전분, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게 또한 붕해제 성질을 갖는 결합제이며, 더욱 바람직하게 미세결정질 셀룰로스인 약학적 경구 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 결합제는 약 25 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게 약 28 중량% 내지 45 중량%, 더욱 바람직하게 약 30 중량% 내지 43 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, PEG6000, 소듐 스테아릴 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 적어도 하나의 윤활제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트의 조합인 약학적 경구 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 윤활제는 약 1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.75 중량% 내지 3.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하며, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 윤활제가 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트의 조합일 때, 상기 콜로이달 실리콘 디옥사이드는 약 0.5 중량% 내지 3.5 중량%, 바람직하게 약 1 중량% 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 2 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태 내에 존재하며, 이러한 조합에서 상기 마그네슘 스테아레이트는 약 0.1 중량% 내지 2 중량%, 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.8 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 붕해제는 가교된 전분, 전분 글리콜레이트, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교된 알긴산, 크로스카멜로스, 예를 들어 크로스카멜로스 나트륨 또는 크로스카멜로스 칼슘, 대두 다당류, 및 칼슘 실리케이트로부터 선택되는 약학적 경구 투여 형태.
  18. 제17항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 (b)) 내 상기 적어도 하나의 붕해제는 약 5 중량% 내지 12 중량%, 바람직하게 약 7.5 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게 약 8 중량% 내지 8.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드는 충전제, 바람직하게 상기 과립에 포함된 충전제와 동일한 충전제를 포함하는 약학적 경구 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 상기 과립을 둘러싸는 상기 블렌드 내 상기 충전제는 약 25 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게 약 27.5 중량% 내지 45 중량%, 더욱 바람직하게 약 31 중량% 내지 43 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트는 약 1 중량% 내지 35 중량%, 바람직하게 약 2 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게 약 2.7 중량% 내지 27.5 중량%의 함량으로 상기 약학적 투여 형태에 존재하는 약학적 경구 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 투여 형태의 약 23-30 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 15-25 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 1-5 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 5-8 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)를 포함하는 과립; 및
    b) 상기 투여 형태의 약 30-34 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 상기 투여 형태의 약 1-3 중량%의 함량으로 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 상기 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 상기 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 블렌드;
    또는
    c) 투여 형태의 약 12-15 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 8-12 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 1-2 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 2-5 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)을 포함하는 과립; 및
    d) 투여 형태의 약 30-33 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 투여 형태의 약 30-33 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 블렌드;
    또는
    e) 투여 형태의 약 1-5 중량%의 함량으로 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트, 투여 형태의 약 1-3 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 0.1-0.5 중량%의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 투여 형태의 약 0.5-0.8 중량%의 함량으로 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(비타민 E-TPGS)을 포함하는 과립; 및
    f) 투여 형태의 약 40-45 중량%의 함량으로 미세결정질 셀룰로스, 투여 형태의 약 40-45 중량%의 함량으로 만니톨, 투여 형태의 약 0.5-1.5 중량%의 함량으로 마그네슘 스테아레이트, 및 투여 형태의 약 7-10 중량%의 함량으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며, 상기 과립을 둘러싸는 블렌드
    의 혼합물을 포함하는 약학적 경구 투여 형태.
  23. i. 6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 디토실레이트 및 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의된 상기 과립 a)의 성분들을 적절한 과립화 과정을 통해 과립화하는 단계; 상기 적절한 과립화 과정은 바람직하게 유동층 과립화, 고전단 과립화, 유동층 건조, 유동화된 분무 건조, 단일 포트 과립화, 증기 과립화, 열 접착 과립화, 공압(pneumatic) 건조 과립화, 수분 활성화 건조 과립화, 용융 과립화, 동결 과립화, 및 거품 과립화로부터 선택됨;
    ii. 상기 i. 단계에서 수득된 과립을 상기 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 상기 블렌드의 성분들과 블렌딩하는 단계;
    iii. 상기 ii. 단계에서 수득된 혼합물을 약학적 투여 형태, 바람직하게 정제로 압축하는 단계; 및, 선택적으로
    iv. 상기 단계 iii.에서 수득된 투여 형태를 코팅하는 단계를
    포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 경구 투여 형태의 제조 방법.
  24. 제23항에 정의된 방법을 통해 수득 가능한 약학적 경구 투여 형태.
  25. 제1항 내지 제22항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염, 바람직하게 결핵 또는 부룰리(Buruli) 궤양의 치료에 사용하기 위한 약학적 경구 투여 형태.
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