KR20220117247A

KR20220117247A - 아민, 티올 및 불포화 분자를 함유하는 급속 경화 열가소성 수지 조성물

Info

Publication number: KR20220117247A
Application number: KR1020227021866A
Authority: KR
Inventors: 마이클 말코치; 빅토르 그란스코그
Original assignee: 바이오메디칼 본딩 에이비
Priority date: 2019-12-17
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2022-08-23
Also published as: WO2021126059A1; CN114828763A; US20230023748A1; EP4076236A1; JP2023510139A

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 티올기 및 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 트리아진-트리온(TATO)을 기반으로 하는 2개의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 아민기 또는 화합물 및 유형 I 광개시제를 추가로 포함한다. 상기 조성물은 치아 및 뼈 치료에 사용될 수 있다.

Description

아민, 티올 및 불포화 분자를 함유하는 급속 경화 열가소성 수지 조성물

본 발명은 골절 고정 또는 치아 수복물(tooth restoration)을 위한 광경화 수지로서 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 급속 경화 및 우수한 기계적 성질을 제공한다. 본 발명은 다양한 적용에 사용될 수 있으며 키트로 제공될 수 있다.

급속 경화 수지 기반 재료는 내구성과 자연 형상으로 성형되어 수초 내에 경화되는 다용도성으로 인해 치과의학에서 각광을 받아왔다. 역사적으로 메타크릴레이트 단량체는 이러한 유형의 수지에 사용되었지만 작용기의 불충분한 전환율 및 침출될 수 있는 미반응 단량체를 유래하는 유리화와 같은 몇 가지 단점이 있다. 단계적 라디칼 중합을 통해 중합된 티올-엔 및 티올-인 수지는 이들의 단계적 반응이 단량체의 더 높은 전환율을 유래하기 때문에 메타크릴레이트 기반 수지의 대안으로 제시되어 왔다. 고도로 가교된 티올-엔 및 티올-인 재료는 치아 또는 뼈 접착제 및 복합 재료와 같은 광경화 수지 기반 재료에 사용될 수 있는 큰 잠재력이 입증되었다. 일반적으로, 사용된 티올 화합물은 3-머캅토프로피온산 또는 티오글리콜산을 기반으로 하고 있는데, 이는 이러한 티올이 근처에 에스테르를 가지고 있어 S-H 결합의 안정성을 감소시켜 라디칼을 쉽게 형성하고 이는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합과의 라디칼 반응에서 높은 반응성을 유도하기 때문이다. 그러나, 이러한 에스테르는 또한 수분 흡수를 유도하여 재료를 물에 민감하게 만들고 가수분해 분해를 가능하게 하여 치과 충전재 또는 뼈 고정을 위한 성질을 악화시킨다. 또한, 이러한 에스테르로 인한 수분 흡수는 고도로 가교된 물질을 윤활하여 유리 전이 온도를 생리학적 온도인 37℃ 초과로부터 미만으로 낮추어 이들을 내부 구조 충전 및 고정에 사용할 수 없게 만들 수 있다. 보다 내구성 있는 재료를 만들기 위해, 에스테르가 없는 화합물이 사용되었다. 그러나, 알킬티올 (근처에 에스테르 없음)은 라디칼 반응에서 덜 반응성이고 반응 속도를 낮추고 티일 라디칼의 형성이 중합의 개시 및 전파 둘 모두에 중요하기 때문에 라디칼 티올-엔 및 티올-인 중합 둘 모두에 대해 덜 가교되고 더 부드러운 물질을 유도할 수 있다.

촉매 또는 촉진제는 반응 속도를 증가시켜 개시제 농도를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 감소된 광개시제 농도는 잠재적인 경화 깊이를 향상시킬 뿐만 아니라 재료로부터 침출되어 독성을 야기할 수 있는 개시제 잔류물의 양을 감소시킨다. 아민은 염기 촉매 티올-엔 반응에 자주 사용되어 왔으며, 여기서, 반응은 마이클 부가(Michael addition)를 통해 진행된다. 그러나, 유형 I 라디칼 광개시제 버전의 티올-엔 또는 티올-인 반응이 사용되는 경우, 아민은 경질 재료로의 신속한 수지 반응을 위한 촉매로서 유리한 것으로 밝혀지지 않았다. 광 개시된 티올-엔 및 티올-인 반응에서 아민의 사용은 반응을 크게 지연시키는 것으로 밝혀졌으며 수지 기반 재료의 급속 경화에 대한 이점의 어떠한 징후도 보이지 않고 있다. 또한, 아민은 또한 유형 II 광개시제 시스템의 공개시제로 일반적으로 사용되어 왔으며, 여기서, 아민은 방출된 유형 II 광개시제와 전자/양성자 전달을 통해 작용한다. 그러나, 현장에서는 티올-엔 시스템에서 티올이 그 자체로 공개시제로서 작용할 수 있기 때문에 아민이 필요하지 않다는 것이 잘 알려져 있다. 사실, 아민의 부가는 라디칼 티올-엔 반응에서 반응 속도와 최종 전환율을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 효과는 아민과 같은 공개시제가 광유도 라디칼 형성에 참여하지 않는 유형 I 광개시제에 대해 특히 밝혀졌다.

PCT/EP2017/077350 및 PCT/EP2018/079289는 TATATO, TMTATO, 1,3,5-트리(프로프-2-인-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온(TPYTATO) 및 1,3,5-트리(헥사-5-인-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온(THYTATO)을 포함하는 티올-엔 및 티올-인 수용액의 광개시된 조성물을 함유하는 아민을 개시하며, 여기서, 아민 화합물은 또한 포스폰산 물질을 함유하고 이러한 화합물은 우수한 중합과 매우 관련된 접착 성질을 방해하지 않도록 최소 양으로만 사용될 수 있다. 포스폰산 화합물이 아민을 포함하는지 여부에 따라 접착 간섭이 변경되지 않았기 때문에 아민의 존재는 어떠한 효과도 나타내지 않았다.

이 분야를 치아 및 골절 수복물을 위한 기능성 상업 제품으로 개발하기 위해서는 높은 기계적 내구성과 낮은 수분 민감성을 갖는 티올-엔 및 티올-인 재료의 급속 경화 수진 기반 재료가 필요하다.

본 발명의 목적은 종래 기술의 결점을 극복하는 것이다. 본 발명의 수지 조성물은 단량체 누출의 문제 없이 골 수복 및 치아 수복물에서와 같은 습한 환경에서 고강도로 재료를 급속 경화할 수 있다. 새로운 수지는 뼈 및 치과 수복물에서 광경화된 티올-엔 또는 티올-인 수지의 구현에 필수적이며 또한 메타크릴레이트 수지의 사용 및 잠재적으로 유해한 것으로 알려진 비스페놀 A 유도체의 사용으로부터 거리를 둔다.

본 발명은 광개시제 및 아민 촉매의 첨가시에만 조성물이 즉각적인 경화에 도달하는 광개시된 티올-엔 또는 티올-인 커플링 중합을 사용한다. 본 발명은 티올-엔 및 티올-인 중합의 높은 전환율을 이용하면서 또한 수초 내에 경화된다는 이점이 있고 습한 조건에서 강한 재료로서 유지될 수 있고 이전에 제시되지 않은 특징이 있어 임상 환경에서 사용할 수 있다.

제1 양태에서, 본 발명은 제1항에 따른 조성물에 관한 것이다.

제2 양태에서, 본 발명은 적어도 2개의 적합한 용기를 포함하는 키트에 관한 것으로, 여기서, 키트의 제1 용기는 하기 화학식 1의 일반 구조를 갖는 제1 화합물을 포함하고,

키트의 제2 용기는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 제2 화합물을 포함하고,

임의로 제1, 제2 또는 임의의 제3 용기 중 적어도 하나는 제3 화합물을 추가로 포함하고, 제1 화합물, 제2 화합물 및/또는 임의의 제3 화합물은 적어도 하나의 아민기를 포함하고;

임의의 제3 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 가지고;

제1, 제2 또는 임의의 제3 용기 중 적어도 하나는 광개시제 및 임의로 안정화제 및 임의로 충전제를 포함한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 식에서,

R1은 적어도 하나의 티올기를 갖는 C1 내지 C10 알킬기이고,

R2는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 C1 내지 C10 알킬기이고,

R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 바람직하게는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 또는 티올을 포함한다.

본원에 기재된 모든 구현예는 달리 언급되지 않는 한 모든 양태에 관한 것이며, 달리 언급되지 않는 한 모든 구현예는 조합될 수 있다.

도 1은 수지 조성물 중 제1 화합물로서 적합한 분자 구조를 도시한다: a) 1,3,5-트리스(3-머캅토프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TMTATO); b) 1,3,5-트리스(2,3-디머캅토프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TDMTATO); c) 1,3,5-트리스(3-머캅토-2-메톡시프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TMMTATO).
도 2는 수지 조성물 중 제2 화합물로서 적합한 분자의 구조를 도시한다: a) 1,3,5-트리알릴-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TATATO); b) 1,3,5-트리(프로프-2-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TPYTATO); c) 1,3,5-트리(헥사-5-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(THYTATO).
도 3은 수지에서 제3 화합물로서 적합한 분자의 구조를 도시한다: a) N-(3-(디메틸아미노)프로필)메타크릴아미드(DMAPMA); b) 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트(DMAEMA); c) 3-(알릴옥시)-2-((알릴옥시)메틸)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸프로판아미드(BADMPAPA); d) 2-(디메틸아미노)에틸 3-(알릴옥시)-2-((알릴옥시)메틸)-2-메틸프로파노에이트(BADMEAPA), e) 2-(2,2-비스((알릴옥시)메틸)부톡시)-N,N-디메틸에탄-1-아민, f) 3-디메틸아미노-1-프로핀, g) 1-디메틸아미노-2-펜틴, h) 트리에틸아민, i) 1,1,4,7,10,10-헥사메틸트리에틸렌트테라민.
도 4는 적합한 광개시제의 구조를 도시한다: a) 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드(TPO); b) 에틸 (2,4,6-트리메틸벤조일) 페닐포스피네이트; c) (디에틸게르만디일)비스((4-메톡시페닐)메탄온) (Ivocerin®)
도 5, 수지 조성물의 표
도 6은 기계적 성질을 나타낸다: a) 굴곡 모듈러스; b) 다양한 조사(irradiation) 및 경화 시간이 사용된 수지의 굴곡 강도; c) 조사 5초 후 수지의 굴곡 모듈러스; d) 이의 참조에 대한 개질된 수지 조사 5초 후 굴곡 모듈러스 및 강도, 값(%).
도 7은 동적 기계적 분석으로부터 증가된 온도에 따른 저장 모듈러스에 대한 수분 흡수의 영향을 나타낸다.
도 8. a) 적합한 단량체 및 b) 경화된 수지 2.2의 세포 독성은 2-프로판올 또는 UV 광으로 멸균된다.
도 9. 3점 굽힘 시험으로부터 얻은 상이한 경화 수지의 굴곡 모듈러스 및 강도.
도 10. 뼈 골절 고정 모델의 최대 하중.
도 11. 뼈 골절 고정 모델의 주기적 하중 데이터 표현.

본 발명자들은 아민 촉매가 유형 I 광개시제를 사용하여 광개시된 라디칼을 통해 티올-엔 및 티올-인 조성물에 대한 경화 속도를 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 이러한 유형의 수지 기반 재료에 대한 임상적 사용에 도달하기 위해 급속 경화가 필요하다. 본 발명은 다양한 적용분야에서 뼈 골절 및 결함을 치료하는 새롭고 혁신적인 방식을 제공할 수 있는 뼈 골절의 접착 고정을 위한 새로운 개념인 섬유 강화 접착 패치(FRAP)의 개발과 관련이 있다. FRAP는 WO2011048077에 추가로 설명되어 있으며 본 발명은 FRAP 방법론에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 티올-엔 및 티올-인 치과 수복물 재료와 관련되어 있으며 PCT/EP2017/077350 및 PCT/EP2018/079289에 기재된 접착력 강화 프라이머와 함께 사용될 수 있다.

유형 I 광개시제는 분할 반응을 통해 원래 광개시제의 2개의 라디칼 단편으로 작용한다. UV 광의 조사는 균질한 결합 분할과 2개의 고 반응성 라디칼 종의 생성을 야기한다. 이어서, 이러한 라디칼은 중합을 개시한다.

지금까지, 티올-엔 및 티올-인의 수지 기반 재료의 경화 및 내구성 문제는 뼈 및 치아 수복을 위한 임상 상황에서 사용하기 위한 이러한 재료의 확장을 방해하였다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 중대한 문제를 해결할 수 있는 새로운 급속 경화 광개시 수지 조성물을 개발하였다. 수지 기반 재료는 치아 충전재 및 치과 수복물에서와 같은 여러 적용 분야를 가지고 있으며 FRAP과 같은 뼈 골절 수술에 수지 기반 재료의 새로운 기술 이전을 가능하게 할 것이며, 여기서, 현재 메타크릴레이트 기반 치료 재료는 독성학 관점에서 적합하지 않는다.

이 개념은 재료 활용 및 성능에 대한 다년간의 연구를 기반으로 한다. 경화 직후 및 경화 24시간 후 기계적 시험은 문헌에 기재된 일반 조성물과 비교하여 본 발명의 경화의 상당한 개선을 나타낸다. 상기 조성물은 뼈 골절의 생체외 고정 및 래트 대퇴골 골절에 대한 동물 실험에서 유용한 것으로 입증되었다. 상기 조성물은 또한 유망한 결과를 가진 초기 생체외 치아 수복물에 사용되었다.

본 발명의 조성물의 이점은 경화가 신속하고, 단량체의 누출이 무시할 수 있을 정도이며, 더 높은 강도와 더 높은 재현성(낮은 표준 편차)을 제공한다는 점이다

조성물

본 발명에 따른 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물 및 임의의 제3 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 하기 화학식 1의 일반 구조를 갖는 제1 화합물, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 제2 화합물 및 임의의 제3 화합물을 갖는다:

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서,

R1은 적어도 하나의 티올기를 갖는 C1 내지 C10 알킬기이고,

R2는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 C1 내지 C10 알킬기이다. 제1 화합물, 제2 화합물 또는 임의의 제3 화합물 중 적어도 하나는 적어도 하나의 아민기를 포함한다. 제1 및 제2 화합물의 구조는 트리아진-트리온(TATO)을 기반으로 하는 것으로 설명될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 퍼옥사이드, 니트릴, 포스핀 옥사이드 및 게르마늄 기반 광개시제로부터 선택되는 유형 I 광개시제, 및 임의로 안정화제를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 광개시제의 조기 활성화를 피하기 위해 차광되거나 차폐된 용기에 담는다.

또한, 하나의 구현예에서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 임의의 제3 화합물 중 하나는 적어도 하나의 아민기를 포함한다. 하나의 구현예에서, 바람직하게는 제3 화합물은 적어도 하나의 아민기를 포함하고, 보다 바람직하게는, 제3 화합물은 적어도 하나의 아민기 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 또는 티올을 포함한다. 상기 조성물은 광개시제 및 임의로 안정화제를 추가로 포함한다.

제1 화합물 및 제2 화합물을 함유하는 티올-엔 또는 티올-인 조성물에 아민 함유 분자를 첨가하는 것은 광개시 중합을 사용하여 조성물의 경화 속도를 수시간에서 수초로 증가시키기 위한 주요 인자인 것으로 밝혀졌다. 라디칼 티올-엔 및 티올-인 반응에서 아민에 대한 현재의 견해는 반응 속도를 지연시킨다는 점에서 경화 속도의 증가는 놀라웠다. 또 다른 놀라운 효과는 아민기가 개시제로 작용하지 않아 마이클-부가 반응을 통한 상당한 예비중합이 발생하지 않아 조기 경화 및 사용할 수 없는 혼합물이 발생한다는 것이다. 따라서, 상당한 예비중합을 유도하지 않고 광개시 수지로서 혼합 후 몇 시간 동안 사용할 수 있는 예측할 수 없을 정도로 신속하게 경화되지만 안정한 조성물이 본원에 제시되어 이는 임상 환경에서 사용할 수 있다.

제1 화합물은 화학식 1에 따른 임의의 적합한 티올 화합물일 수 있다. 제1 화합물은 1, 2 또는 3개의 티올기를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제1 화합물은 적어도 2개 또는 바람직하게는 적어도 3개의 티올기를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 제1 화합물은 TMTATO, 1,3,5-트리스(2,3-디머캅토프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TDMTATO) 또는 1,3,5-트리스(3-머캅토-2-메톡시프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TMMTATO)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 제1 화합물은 바람직하게는 TMTATO이다. 하나의 구현예에서, 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%이다. 이론에 얽매이지 않지만 이러한 양은 개선된 성질을 갖는 열경화성 수지를 생성하는 것으로 여겨진다.

제2 화합물은 임의의 적합한 불포화 화합물일 수 있다. 제2 화합물은 적어도 3개의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제2 화합물은 알릴기 또는 말단 또는 비-말단 이중 결합 또는 말단 또는 비-말단 삼중 결합을 포함한다. 도 2에서, 적합한 제2 화합물의 비제한적인 예가 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 제2 화합물은 1,3,5-트리알릴-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TATATO), 1,3,5-트리(프로프-2-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TPYTATO) 또는 1,3,5-트리(헥사-5-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(THYTATO)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 제2 화합물은 TATATO이다. 하나의 구현예에서, 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%이다.

추가의 또 다른 구현예에서, 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%이며, 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%이다.

임의의 제3 화합물은 임의의 적합한 아민 함유 화합물일 수 있다. 하나의 구현예에서, 임의의 제3 화합물은 하기 화학식 3의 일반 구조를 갖는다:

[화학식 3]

상기 식에서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 바람직하게는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 또는 티올을 포함한다. 각각의 R3, R4 및 R5는 임의의 적합한 치환체, 바람직하게는 수소 또는 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬 에스테르, 알킬 에테르, 메타크릴기, 알킬 아미드, 메타크릴아미드 또는 상응하는 공액산일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R3은 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중, 삼중 결합기 또는 티올, 예컨대 이중 결합 함유기, 예컨대 비닐기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트기 또는 메타크릴아미드기 또는 삼중 결합 또는 티올이고, R4 및 R5는 임의의 적합한 치환체 바람직하게는 수소 또는 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬 에스테르, 알킬 에테르, 메타크릴기, 알킬 아미드, 메타크릴아미드일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R3, R4 및 R5기는 제3 화합물 도는 이의 공액산의 pKa가 3 초과, 바람직하게는 6 초과, 보다 바람직하게는 10 초과, 보다 바람직하게는 8 내지 13이 되도록 선택된다. 또 다른 구현예에서, R3, R4 및 R5 중 어느 것도 포스폰산기와 같은 3가 인 함유기가 아니다. 이러한 기는 화합물을 산성으로 만들어 특정 적용 분야에서 불리한 것으로 여겨진다. 제3 화합물은 촉매로 작용하며, 이중, 삼중 결합 또는 티올을 포함하는 촉매를 사용하는 이점은 이들이 형성된 중합체 또는 열경화성 수지에 통합되어 촉매의 잠재적 누출을 감소시킬 수 있다는 점이다. 하나의 구현예에서, 임의의 제3 화합물은 N-(3-(디메틸아미노)프로필)메타크릴아미드(DMAPMA), 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트(DMAEMA), 3-(알릴옥시)-2-((알릴옥시)메틸)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸프로판아미드(BADMPAPA), 2-(디메틸아미노)에틸 3-(알릴옥시)-2-((알릴옥시)메틸)-2-메틸프로파노에이트(BADMEAPA), 2-(2,2-비스((알릴옥시)메틸)부톡시)-N,N-디메틸에탄-1-아민, 3-디메틸아미노-1-프로핀, 1-디메틸아미노-2-펜틴, 트리에틸아민 and 1,1,4,7,10,10-헥사메틸트리에틸렌트테라민으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 제3 화합물은 DMAPMA이다. 또 다른 구현예에서, 제3 화합물은 BADMPAPA이다. 하나의 구현예에서, 임의의 제3 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 30 중량%, 또는 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량%이다.

하나의 구현예에서, 조성물 중 티올기에 대한 아민기의 몰량은 0.1 내지 200 몰%, 예컨대 0.1 내지 50 몰% 또는 0.1 내지 20 몰% 또는 0.1 내지 5 몰%이다.

추가의 또 다른 양태에서, 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%이고, 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%이고, 여기서, 조성물 중 티올기에 대한 아민기의 몰량은 0.1 내지 200 몰%, 예컨대 0.1 내지 50 몰% 또는 0.1 내지 20 몰% 또는 0.1 내지 5 몰%이다.

하나의 구현예에서, 조성물 중 티올기와 불포화기, 예컨대 이중 또는 삼중 결합 간의 작용기의 비는 1.10:1 내지 1:1.10 또는 보다 바람직하게는 1.05:1 내지 1:1.05 또는 보다 바람직하게는 1.01:1 내지 1.1:1.01이고, 여기서, 티올기는 1의 작용기로 계산되고, 이중 결합은 1의 작용기로 계산되고, 삼중 결합은 2의 작용기로 계산된다.

추가의 또 다른 구현예에서, 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%이고, 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%이고, 여기서, 조성물 중 티올기와 불포화기, 예컨대 이중 또는 삼중 결합 간의 작용기의 비는 1.10:1과 1:1.10 사이, 또는 보다 바람직하게는 1.05:1과 1:1.05 사이 또는 보다 바람직하게는 1.01:1과 1:1.01 사이이다.

임의의 적합한 유형 1 광개시제가 사용될 수 있다. 개시제는 바람직하게는 반응성 종을 생성하기 위해 방사선에 민감한 퍼옥사이드, 니트릴, 포스핀 옥사이드 또는 게르마늄 기반이다. 하나의 구현예에서, 광 개시제는 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드(TPO), 에틸(2,4,6,-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트 (TPO-L), 비스(4-메톡시벤조일)디에틸-게르마늄(Ivocerin)으로부터 선택된다. 광 개시제의 양은 조성물 총량의 0.05 내지 5 중량%, 예컨대 0.1 내지 2 중량%일 수 있다.

추가의 또 다른 구현예에서, 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%이고, 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 임의의 제3 화합물의 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%이고, 여기서, 광 개시제의 양은 조성물의 총량의 0.05 내지 5 중량%, 예컨대 0.1 내지 2 중량%일 수 있다.

임의의 적합한 안정화제가 사용될 수 있다. 안정화제는 바람직하게는 페놀, 퀴논 또는 인 화합물로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 안정화제는 카테콜 또는 카테콜 유도체이다. 하나의 구현예에서, 안정화제의 양은 조성물의 총량의 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%이다.

특히 뼈 고정 또는 치아 수복에 사용되는 경우 수지 조성물의 유변학적 성질 및 경화된 재료의 기계적 성질을 개선하기 위해, 수지 혼합물에 충전제를 첨가할 수 있다. 충전제는 임의의 적합한 충전제일 수 있다. 충전제는 인산염, 황산염, 산화물 형태 또는 중합체 또는 금속의 금속 염과 같은 세라믹을 함유할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 첨가제는 유리 또는 수산화인회석 입자 또는 바람직하게는 수산화인회석 입자이다. 충전제는 결정, 구, 막대, 플레이크, 섬유 또는 불균일한 입자의 형태일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 충전제는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 티올기를 함유하도록 작용화된다.

조성물은 임의의 적합한 용매를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 조성물은 임의의 용매가 본질적으로 없거나 완전히 없다. 하나의 구현예에서, 조성물은 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 용매를 포함한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 물을, 바람직하게는 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1 중량% 미만으로 포함한다.

적용

본 발명은, 예를 들어, 뼈, 치아와 같은 경조직을 치료할 때 수지 기반 재료로서 사용될 수 있다. 상기 조성물은 뼈 골절의 고정 또는 치아 수복을 위한 프라이머 또는 접착제 또는 섬유 시트 또는 나사 또는 플레이트와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 조성물은 부위에 도포되어 원하는 형상으로 성형된 다음, 광원을 사용하여 경질의 강한 물질로 경화될 수 있다.

키트

또한 본 발명은 수지 조성물을 제공 및 적용하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 적어도 2개의 적합한 용기, 제1 및 제2 용기, 및 임의로 제3 용기를 포함하며, 여기서, 제1 용기는 (트리아진-트리온(TATO))의 일반 구조를 갖는 제1 화합물을 포함한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R1은 적어도 하나의 티올기를 갖는 C1 내지 C10 알킬기이다. 제1 용기는 하기 구조를 갖는 제2 화합물을 포함한다:

[화학식 2]

상기 화학식 2에서, R2는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 C1 내지 C10 알킬기이다. 제1, 제2 또는 임의의 제3 용기 중 적어도 하나는 임의의 제3 화합물을 추가로 포함할 수 있고, 제1 화합물, 제2 화합물 및/또는 임의의 제3 화합물 중 적어도 하나는 적어도 하나의 아민기를 포함한다. 임의의 제3 화합물은 하기 구조를 갖는다:

[화학식 3]

상기 화학식 3에서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 바람직하게는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 또는 티올을 포함한다.

용기 중 적어도 하나는 광개시제를 포함하고, 임의로 키트의 용기 중 적어도 하나는 안정화제 및 임의로 충전제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 제1 용기는 임의의 제3 화합물을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제2 용기는 임의의 제3 화합물을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제1 용기는 임의의 제3 화합물을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 충전제는 제3 용기 내에 있는데, 상기 제3 용기는 바람직하게는 제1 화합물, 제2 화합물 및 임의의 제3 화합물을 포함하지 않는다.

실시예

실시예 1.

도 5는 달리 명시되지 않은 한, 등몰량의 티올 및 불포화 작용기, 75 μmol/g 아민 및 16 μmol/g 개시제 및 56 중량%의 충전제 함량을 사용하는 수지 혼합물의 화합물의 예를 나타낸다. 성분을 바이알에 첨가하고 실온 및 정상 공기 조건에서 스파출라로 함께 혼합하였다. 개시제는 어두운 조건에서 첨가되었고 바이알은 알루미늄 호일로 항상 광으로부터 보호되었다.

실시예 2.

굴곡 굽힘 시험: 본 발명에 따른 다양한 수지 조성물을 실리콘 몰드에 도포하여 35 × 5 × 1 mm 직사각형 빔을 제조하고 385-500 nm의 파장 및 2000 mW/cm²의 광 강도를 갖는 광을 사용하여 단위 면적당 5, 10 또는 20초 동안 Bluephase 20i(Ivoclar Vivadent) 램프로 경화시켰다. 빔은 만능 인장 시험기의 3점 굽힘 설정에 경화 직후 또는 경화 24시간 후 장착되었다. 30 mm의 지지대 스팬과 5 mm/min의 크로스-헤드 속도가 사용되었다. 결과는 도 6에 있다.

주요 결론: 아민 촉매를 추가하면 중합 시 즉각적인 고성능 재료가 가능하지만 아민 촉매 없이는 더 긴 경화 시간이 필요하다. 유형 I 광개시제로 시험하면 아민을 촉매로 첨가하여 기계적 내구성이 향상되었음을 나타내었다. Irgacure 819와 조합된 아민의 첨가는 개시제의 양을 2배로 늘리는 것과 동일한 개선을 제공했다. 유형 II 개시제 캄포퀴논 디스플레이로 시험하면 최적의 광파장에도 불구하고 사용된 조건에서 상기 개시제가 잘 수행되지 않으며 이러한 유형의 재료에 적합한 개시제가 아니라고 밝혔다.

실시예 3.

유리 전이 분석: 동적 기계적 분석은 인장 모드의 TA 기기(New Castle, DE, USA) DMA Q800에서 본 발명에 따른 다양한 수지 조성물에 대해 (1.5 × 6.5 × 2.5 mm)의 재료 기하학적 구조로 수행하였다. 10℃/min의 가열 속도로 고무 고원에 도달하기 위한 재료 요구 사항에 따라 20℃에서 최대 110℃ 또는 140℃까지 온도 램프. 0.1%의 변형률은 1 Hz의 주파수로 유도되었다. 결과는 도 7에 있다.

주요 결론: 아민-촉매를 포함하는 에스테르가 없는 TATO 재료는 50℃를 훨씬 초과하여 유지되는 높은 유리 전이 온도(T_g)를 나타내며, 기계적 성질은 수행된 시험의 실험실 환경과 비교하여 생리학적 환경에서 크게 다르지 않을 것이다. 에스테르 기반 TATO 재료는 물 흡수 시 약 30℃의 T_g를 나타내어 실시된 시험의 실험실 환경과 비교하여 생리학적 환경에서 더 부드러워질 것이다.

실시예 4.

화합물의 세포독성은 시험관내 세포 생존력 시험을 통해 평가하였다. RAW 264.7 세포는 10% FBS 및 100U 페니실린-스트렙토마이신 용액이 포함된 DMEM 배지에서 유지되었다. 세포를 세척하고 트립신을 통해 수확하고 5000개 세포/웰 밀도의 96웰 플레이트로 옮기고 사용 전에 24시간 동안 인큐베이션했다. 성분을 DMSO에 용해시키고 DMEM에 희석하여 성분의 최종 농도가 1, 10, 100 μM인 작업 배지를 제조하였다. 오래된 DMEM을 세포에서 제거하고 상기 새로운 작업 배지로 교체하고 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 일반 지침에 따라 AlamarBlue 시험을 수행하였다. 560/590 nm에서 형광 모델 ex/em 파장을 사용하여 플레이트 판독기 Infinite® M200(Tecan, Switzerland)으로 데이터를 획득하였다. 데이터는 i-control™ 소프트웨어를 사용하여 수집되었다. 모든 경우에, 각 샘플에 대해 6개의 복제 웰을 설정하고 PBS로 처리된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 각 시험은 3번 반복되었다. 또한, 가교물질 2.2의 시험관내 독성을 평가하기 위해 용출 시험을 수행하였다. 재료를 2-프로판올 또는 UV 광으로 3시간 동안 멸균하였다. 이어서, 샘플을 10 mg/ml 농도의 완전한 DMEM 배지에서 24시간 동안 인큐베이션하여 잠재적인 화합물이 침출되도록 하였다. 이어서, 시험 배지를 100 ul/웰로 96-웰 플레이트(Raw 264.7 5000개 세포/웰)로 옮기고 또 다른 72시간 동안 인큐베이션하였다. 생존력 평가를 위해 MTT 시험을 적용하고 570 nm에서 플레이트 판독기 Infinite® M200(Tecan, Switzerland))을 사용하여 데이터를 획득하였다. 각 샘플에 대해, 3개의 평행 조각을 준비하여 각 세포주에 대한 침출 배지를 얻었다. 각 재료 조각에 대해, MTT 검정에서 6개의 평행 웰을 수행하였다. 결과는 도 8에 있다.

주요 결론:

RAW 264.7 세포는 시험된 화합물에 대해 높은 내성을 나타내며 가교된 물질 2.2는 화합물을 침출하여 Raw 264.7 세포에 독성 효과를 야기하지 않는다.

실시예 5.

굴곡 굽힘 시험:

본 발명에 따른 다양한 수지 조성물을 실리콘 몰드에 도포하여 35 × 5 × 1 mm 직사각형 빔을 제조하고 385-500 nm의 파장 및 2000 mW/cm²의 광 강도를 갖는 광을 사용하여 단위 면적당 20초 동안 Bluephase 20i(Ivoclar Vivadent) 램프로 경화시켰다. 빔은 만능 인장 시험기의 3점 굽힘 설정에 경화 직후 또는 경화 24시간 후 장착되었다. 30 mm의 지지대 스팬과 5 mm/min의 크로스-헤드 속도가 사용되었다. 결과는 도 9에 있다.

주요 결론: 시험된 수지로 경질이고 강한 재료를 만들 수 있다.

실시예 6.

두 번째와 다섯 번째 중수골은 정육점에서 얻은 돼지 발에서 해부되었다. 중수골을 연조직에서 제거하고 뼈 조각을 통해 가로 골절을 절단하였다. 뼈 골절의 각 측에 2개의 나사를 배치했다. 나사를 반쯤 조이고 수지 2.2를 나사 주위와 골절 부위에 도포하였다. 이어서, 나사를 완전히 조이고, 광경화된 치과용 재료를 위한 470 및 400 nm의 주파장 및 2000-2200 mW/cm²의 강도와 385-515 nm의 파장을 갖는 발광 다이오드(LED) 중합 램프(Bluephase® 20i)를 사용하여 접착제를 경화시켰다. 총 조사 시간은 10초/cm²였다. 이어서, 나사를 수지 2.2와 섬유 메쉬로 덮고 광 조사로 경화시켰다. 마지막으로, 접착제의 얇은 층을 도포한 후 경화시켰다. 3점 굽힘 시험은 Instron Korea LLC, Instron 5566 기기를 사용하여 수행되었다. 하중은 10 kN 하중 셀로 측정하였으며 연속 변위는 5 mm/min을 사용하였다. 1 N의 사전 하중과 3 cm의 하부 지지대 사이의 스팬 길이가 사용되었다. 피로 시험을 위해, 500 N 하중 셀이 사용되었고 25 mm/min의 크로스-헤드 속도로 10 N에서 70 N 사이의 주기적 힘이 가해졌다. 10 N의 사전 하중 및 5 mm/min의 사전 하중 속도가 사용되었다. Kirschner 와이어와 LCP Compact Hand Locking 스트럿 플레이트 1.5가 기준 고정 장치로서 사용되었다. 측정은 23℃ 및 상대 습도 50%에서 수행되었다. 시편을 기계에 넣을 때까지 가능한 한 오랫동안 젖은 상태로 유지하였다. Bluehill 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하였다. 결과는 도 110및 11에 있다.

주요 결론: 수지 2.2는 손가락 골절 모델에서 고정 장치로 사용될 때 높은 강도를 나타낸다.

Claims

제1 화합물, 제2 화합물 및 임의의 제3 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 가지며,
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 R1은 개별적으로 C1 내지 C10 알킬기이고, 상기 R1 중 적어도 하나는 적어도 하나의 티올기를 포함하고;
상기 제2 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 가지며,
[화학식 2]

상기 화학식 2에서, 각각의 R2는 개별적으로 C1 내지 C10 알킬기이고, R2 중 적어도 하나는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고;
상기 제1 화합물, 상기 제2 화합물 또는 상기 임의의 제3 화합물 중 적어도 하나는 적어도 하나의 아민기를 포함하며;
상기 임의의 제3 화합물은 아민 함유 화합물이며;
상기 조성물은 유형 I 광개시제 및 임의의 안정화제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제3 화합물은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 또는 적어도 하나의 티올을 갖는, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 화합물은 TMTATO, 1,3,5-트리스(2,3-디머캅토프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TDMTATO) 또는 1,3,5-트리스(3-머캅토-2-메톡시프로필)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TMMTATO), 바람직하게는 TMTATO로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물은 1,3,5-트리알릴-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TATATO), 1,3,5-트리(프로프-2-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(TPYTATO) 또는 1,3,5-트리(헥사-5-인-1-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(THYTATO)인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 제3 화합물을 포함하는, 조성물:
[화학식 3]

상기 화학식 3에서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 바람직하게는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 또는 티올을 포함한다.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 N-(3-(디메틸아미노)프로필)메타크릴아미드(DMAPMA) 또는 3-(알릴옥시)-2-((알릴옥시)메틸)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸프로판아미드(BADMAPA)로부터 선택되는 제3 화합물을 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 화합물의 양은 제1, 제2 및 제3 화합물의 전체 총량의 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 60 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물의 양은 제1, 제2 및 제3 화합물의 전체 총량의 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 제3 화합물의 양은 제1, 제2 및 제3 화합물의 전체 총량의 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%, 또는 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 제3 화합물은 3 초과, 바람직하게는 6, 보다 바람직하게는 8과 13 사이의 pKa를 갖는, 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 바람직하게는 페놀, 퀴논 또는 인 화합물인, 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제의 양은 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 충전제를 함유하는, 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제의 양은 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 75 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 임의의 용매가 본질적으로 없거나 완전히 없는, 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 티올기와, 이중 또는 삼중 결합과 같은 불포화기 사이의 작용기의 비는 1.10:1과 1:1.10 사이, 바람직하게는 1.05:1 내지 1:1.05 사이, 보다 바람직하게는 1.01:1과 1:1.01 사이인, 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 티올기에 대한 아민기의 몰량은 0.1 내지 100 몰%, 바람직하게는 0.1 몰% 내지 50 몰%, 또는 0.1 내지 20 몰%, 또는 보다 바람직하게는 0.1 내지 5 몰%인, 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 제3 화합물은 포스폰산기와 같은 3가 인 함유 기를 함유하지 않는, 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유형 I 광개시제는 퍼폭사이드, 니트릴, 포스핀 옥사이드 또는 게르마늄 기반 광개시제로부터 선택되는, 조성물.
적어도 2개의 적합한 용기를 포함하는 키트로서, 상기 키트의 제1 용기는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 제1 화합물을 포함하고,
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R1은 적어도 하나의 티올기를 갖는 C1 내지 C10 알킬기이고;
상기 키트의 제2 용기는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 제2 화합물을 포함하고,
[화학식 2]

상기 화학식 2에서, R2는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 C1 내지 C10 알킬기이고;
임의로 상기 제1, 제2 또는 임의의 제3 용기 중 적어도 하나는 제3 화합물을 추가로 포함하고,
상기 제1 화합물, 제2 화합물 및/또는 임의의 제3 화합물 중 적어도 하나는 적어도 하나의 아민기를 포함하고;
상기 임의의 제3 화합물은 아민 함유 화합물이고;
상기 제1, 제2 또는 임의의 제3 용기 중 적어도 하나는 유형 I 광개시제 및 임의로 안정화제 및 임의로 충전제를 포함하는 키트.