KR20220097396A - 바리셀라 조스터 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus)에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 조성물, 이러한 조성물의 투여 방법, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 미국 가출원 미국 특허출원 제62/930,727호(2019.11.05 출원)를 기초로 하고 이에 대해 우선권 주장하며, 그 전체 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 출원은 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus)에 대한 면역 반응을 유도 가능한 조성물과, 이러한 조성물의 투여 방법, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
37 C.F.R §1.821을 준수하도록, 본 출원에는 EFS-WEB을 통해 제출된 ASCII 텍스트 파일에 포함된 시퀀스 목록이 포함된다. 상기 ASCII 텍스트 파일의 속성은 다음과 같다. (1) 명칭: VZV Sequences PCT_ST25.txt, (2) 생성일자: 2020.10.26, (3) 파일 크기(바이트): 48,422. MPEP §2422.03(a)에 따라, 본 출원인은 전술한 ASCII 텍스트 파일과 여기에 공개된 모든 자료를 참조로 본 출원에 통합한다.
바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus: VZV)는 α-헤르페스바이러스 과에 속하는 인간 바이러스이다. VZV는 전 세계적으로 존재하며 전염성이 높다. 1차 감염은 급성 바리셀라(acute varicella) 또는 "수두(chickenpox)"로 이어지며, 일반적으로 피부 병변과의 직접적인 접촉 또는 호흡기 비말로부터의 공기 전파를 통한 노출로 인해 발생한다(Sawyer MH, Chamberlin CJ, Wu YN, Aintablian N, Wallace MR, Detection of varicella - zoster virus DNA in air samples from hospital rooms, 169 J Infect Dis. 91-4 (1994)). 초기 감염 후, VZV는 평생 지속 뇌신경과 후근신경절의 잠복기가 있고 수년에서 수십년 후에 헤르페스 조스터(herpes zoster: HZ) 또는 "대상포진(shingles)"으로 재활성화될 수 있다 (Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ, Mahalingam R, Cohrs RJ, Neurologic Complications of the Reactivation of varicella - zoster virus, 342 N Engl J Med. 635-645 (2000)). 미국에서 성인의 90% 이상이 어린 시절에 이 질병에 걸렸지만, 대다수의 어린이와 젊은 성인은 생 바이러스 백신을 접종받은 바 있다(Marin M, Guris D, Chaves SS, Schmid S, Seward JF, Prevention of varicella : recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ( ACIP ), MMWR Recomm Rep. 2007; 56:1-40).
어린 시절에 수두에 노출되지 않은 성인과 때때로 면역이 저하된 개인의 경우, VZV는 생명을 위협할 수 있다. 유사하게, VZV 감염은 상기 바이러스가 태반을 통과할 수 있기 때문에 신생아에게 생명을 위협할 수 있다. 직접적인 접촉에 의해 VZV는 전염성이 높은 감염병으로 알려져 있다.
바리셀라(수두) 예방을 위한 VARIVAX 및 PROQUAD와 헤르페스 조스터(대상포진) 예방을 위한 SHINGRIX 및 ZOSTAVAX를 포함하여 VZV에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 여러 백신이 상업적으로 이용 가능하다. 이들 백신은 다양한 효능을 가지고 있으며, 수두, 대상포진 및 대상포진후 신경통(post herpetic neuralgia: PHN)과 같은 관련 장애에 대한 개선된 백신이 여전히 필요하다.
본 출원은 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus)에 대한 면역 반응을 유도하여 수두(varicella), 대상포진(herpes zoster), 및 대상 포진후 신경통(post herpetic neuralgia: PHN)과 같은 관련 장애에 대해 백신 접종할 수 있는 조성물과, 이러한 조성물의 투여 방법, 및 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 출원의 일 구현예에서, 바리셀라 조스터 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 조성물은 선택적으로 절단된 VZV 당단백질(optionally truncated VZV glycoprotein) 또는 이의 단편을 트리테르펜 글리코시드 사포닌 유래 보조제(triterpene glycoside saponin-derived adjuvant)와 조합하여 포함한다. 상기 선택적으로 절단된 VZV 당단백질은 VZV 당단백질 E 또는 이의 단편일 수 있으며, 서열식별번호 1(SEQ ID No. 1)의 서열을 가질 수 있다. 상기 사포닌 유래 보조제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
(I)
여기서,
W는 ―CHO이고;
V는 ―OH이고;
Y는 ―O―이고;
여기서 Z는 다음 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
R1은 독립적으로 H 또는
R2는 NHR4이고;
R3는 CH2OH이고; 그리고
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서:
X는 -O-, -NR-, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고;
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1', ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx는 독립적으로 수소 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고; 그리고
R은 독립적으로 수소, 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는:
동일한 질소 원자 상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취하여 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R1'은 Rx 또는 다음 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재(occurrence)는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기; 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기(moiety)이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
본 출원의 바람직한 일 실시양태에서, 바리셀라 조스터 바이러스에 대한 면역반응을 유도하는 조성물은, 화학식 II의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염), TLR4 작용제(agonist), 및 리포솜 형성 화합물, 예컨대 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 보조제(adjuvant)와 조합하여, gE가 융합 단백질(fusion protein)의 형태가 아닌 카르복시 말단 앵커 영역을 제거하도록 절단된 VZV 당단백질 E를 포함한다.
(II)
바람직한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 유리산(free acid) 형태 또는 콜린 염(choline salt) 형태이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 TLR4 작용제는 PHAD, MPL, 또는 MPLA 또는 그의 변이체이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 VZV 당단백질은 절단을 개선하도록 N-말단에 비천연 신호 펩티드(non-native signal peptide)를 함유한다. 본 출원의 맥락에서, 절단되거나 절단되지 않은 당단백질과 함께 이러한 비천연 신호 펩티드는 융합 단백질로 간주되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 출원은 리포솜 형성 화합물 대신에 또는 이와 함께 에멀젼 기반 기술을 이용한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 TLR4 작용제를 함유하는 리포솜 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 함유하는 에멀젼을 갖는 조합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 TLR4 작용제 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 함유하는 리포솜을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 TLR4 작용제 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 함유하는 에멀젼을 제공한다.
본 출원은 또한 수두(varicella), 대상포진(herpes zoster), 및/또는 대상포진후 신경통(post herpetic neuralgia)의 예방 또는 개선용 약제의 제조에서 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus)에 대한 면역 반응을 유도하는 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 출원은 또한 수두, 대상포진 및/또는 대상포진후 신경통의 예방 또는 개선 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 전술한 바와 같은 바리셀라 조스터 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 절단된 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 2는 절단된 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 3은 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 4는 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 5는 VZV gB의 서열을 도시한다.
도 6은 VZV gH의 서열을 도시한다.
도 7은 VZV gI의 서열을 도시한다.
도 8은 VZV gC의 서열을 도시한다.
도 9는 절단된 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 10은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 11은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 12는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG1 역가 데이터를 도시한다.
도 13은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG1 역가 데이터를 도시한다.
도 14는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG2c 역가 데이터를 도시한다.
도 15는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG2c 역가 데이터를 도시한다.
도 16은 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 17a~e는 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 18은 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 19a~e는 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 20은 실시예 3에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 21은 실시예 3에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 2는 절단된 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 3은 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 4는 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 5는 VZV gB의 서열을 도시한다.
도 6은 VZV gH의 서열을 도시한다.
도 7은 VZV gI의 서열을 도시한다.
도 8은 VZV gC의 서열을 도시한다.
도 9는 절단된 VZV gE의 서열을 도시한다.
도 10은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 11은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 12는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG1 역가 데이터를 도시한다.
도 13은 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG1 역가 데이터를 도시한다.
도 14는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG2c 역가 데이터를 도시한다.
도 15는 실시예 1에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG2c 역가 데이터를 도시한다.
도 16은 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 17a~e는 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 18은 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 19a~e는 실시예 2에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 20은 실시예 3에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
도 21은 실시예 3에 설명된 바와 같은 gE-특이적 총 IgG 역가 데이터를 도시한다.
가장 광범위일 측면에서 본 출원은 VZV에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 조성물 및 요법에 관한 것이다. 일 측면에서, 이러한 조성물에 대한 노출에 의해 생성된 면역 반응은, 본 출원의 조성물에 대한 노출을 받지 않은 개체에서 얻은 것과 비교할 때 더 높고 통계적으로 유의하다. 상기 면역 반응은 아래에 개괄된 기술 또는 통상의 기술자에게 친숙한 기술을 사용하여 CMI 반응 및/또는 항체 반응의 임의의 하나 이상의 측면을 분석하여 평가할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 수두(varicella), 대상포진(herpes zoster) 및 대상포진후 신경통(post herpetic neuralgia: PHN)의 중증도를 예방 및/또는 감소시키는 방법을 개시한다. 따라서, 일 측면에서, 본 출원은 수두 발병의 예방 방법을 개시한다. 수두가 발생하는 경우, 상기 중증도는 예방 접종을 받지 않은 대조군과 비교하여 감소한다(수두의 개선). 또 다른 측면에서, 본 출원은 대상포진 발병의 예방 방법을 개시한다. 대상포진이 발생하는 경우, 상기 대상포진의 재활성화 중증도는 백신을 접종하지 않은 대조군과 비교하여 감소한다(대상포진의 개선). 대상포진이 발생하는 추가적인 측면에서, 본 출원은 PHN의 발병을 예방하는 방법을 개시한다. PHN이 발생하는 추가 측면에서, 상기 PHN의 중증도는 백신 접종되지 않은 대조군과 비교하여 적절하게 감소된다(PHN의 개선). 중증도의 감소는, 예를 들어 알려진 통증 부담(burden of pain)의 측정(예컨대, Coplan et al J Pain 2004; 5(6) 344-56)을 사용하여 수두, 대상포진 또는 PHN으로 인한 통증의 감소에 의해 적절하게 평가될 수 있다. 중증도의 감소는 또한 수두, 대상포진 또는 PHN의 기간, 수두, 대상포진 또는 PHN에 의해 영향을 받는 신체 면적의 비율, 또는 수두, 대상포진 또는 PHN의 부위와 같은 기타 기준에 의해 평가될 수도 있다.
본 출원은 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus: VZV)와 관련된 항원의 면역학적 유효량과 함께 본 출원의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원은 또한 면역학적 유효량의 본 출원의 약제학적 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 인간 환자에게 백신을 접종하는 방법을 포함한다. 본 출원은 또한 면역학적 유효량의 본 출원의 약제학적 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 백신에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다.
보조제 화합물(Adjuvant Compounds)
본 발명의 보조제 화합물은 일반적으로 전술한 화합물들을 포함하고, 본 출원에 개시된 부류(classes), 아부류(subclasses) 및 종(species)에 의해 추가로 예시된다. 일부 실시양태에서, 제공되는 화합물들은 자연 발생하는 트리테르펜 글리코시드 사포닌(naturally occurring triterpene glycoside saponins) 및 이의 중간체의 유사체들이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito : 1999 및 March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, MB and March, J., John Wiley & Sons , New York : 2001에 기술되어있고, 그 전체 내용이 여기에 참조로서 포함된다.
예시적 보조제 화합물들의 기술
일부 실시양태에 있어서, 제공되는 보조제 화합물은 퀼라야 사포닌( Quillaja saponins)의 유사체이다. 일부 실시양태에 있어서, 제공되는 화합물은 프로사포게닌(prosapogenins)이다. 특정의 실시양태에서, 제공되는 화합물은 QS-7 및 QS-21의 유사체이며 강력한 보조제 활성을 갖는다.
일 측면에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(I)
여기서,
W는 ―CHO이고;
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 또는 비환식, 임의 치환된 잔기(moiety); 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서, R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기; 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일 측면에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(II)
여기서,
W는 ME, ―CHO, 또는
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 환식 또는 비환식 잔기; 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서 R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서,
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기; 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
Ry는 ―OH, ―OR, 또는 에스테르, 아미드, 및 히드라지드로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실 보호기이고;
Rs는
Rx ′의 각 존재는 독립적으로 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는:
2개의 Rx ′는 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 5-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일 측면에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(I)
여기서,
W는 ―CHO이고;
V는 ―OH이고;
Y는 ―O―이고;
여기서 Z는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
R1은 독립적으로 H 또는
R2는 NHR4이고;
R3는 CH2OH이고; 및
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서:
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 및
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
통상의 기술자라면, 본 출원의 화합물은 본 절의 일부로서 제시된 속(genus) 정의에 포함되는 화합물들을 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것이 아님을 이해할 것이다. 본 출원에 포함되는 화합물은 전체로서 본 명세서 전체에 개시된 화합물들의 적어도 전부를 포함하며, 각 속 내의 모든 개별 종들(species)을 포함한다.
소정의 실시양태에서, V는 ORx이다. 소정의 실시양태에서, V는 OH이다. 소정의 실시양태에서, V는 H이다.
소정의 실시양태에서, Y는 -O-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -NH-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -NR-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 CH2이다.
소정의 실시양태에서, Z는 수소이다. 소정의 실시양태에서, Z는 환식 또는 비환식, 임의로 치환된 잔기(moiety)이다. 소정의 실시양태에서, Z는 아실이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 지방족이다. 소정의 실시양태에서, Z는 헤테로지방족이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 아릴이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 아릴알킬이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 헤테로아실이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 헤테로아릴이다. 소정의 실시양태에서는, Z는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이다:
일부 실시양태에서는, Z는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
R1은 독립적으로 H 또는
R2는 NHR4이고,
R3는 CH2OH이고,
R4는 하기로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, R1은 Rx이다. 다른 실시양태에서, R1은 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이다:
일부 측면에서, a, b 및 c의 각각의 존재(occurrence)는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, d는 1~5의 정수이다. 일부 실시양태에서, 각각의 d 괄호 구조는 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 d 괄호 구조는 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, b와 c의 합은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R0는 수소이다. 일부 실시양태에서, R0는 상기 군에서 선택된 산소 보호기이다. 일부 실시양태에서, R0는 알킬 에테르이다. 일부 실시양태에서, R0는 벤질 에테르이다. 일부 실시양태에서, R0는 실릴 에테르이다. 일부 실시양태에서, R0는 아세탈이다. 일부 실시양태에서, R0는 케탈이다. 일부 실시양태에서, R0는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, R0는 카르바메이트이다. 일부 실시양태에서, R0는 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, R0는 임의로 치환된 잔기(moiety)이다. 일부 실시양태에서, R0는 아실이다. 일부 실시양태에서, R0는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R0는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R0는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R0는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R0는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R0는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Ra는 OH이다. 일부 실시양태에서, Ra는 OR이다. 일부 실시양태에서, Ra는 ORx이다. 일부 실시양태에서, Ra는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Ra는 NHCOR이다. 일부 실시양태에서, Ra는 아실이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, Ra는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Ra는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10- 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ra는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Rb는 OH이다. 일부 실시양태에서, Rb는 OR이다. 일부 실시양태에서, Rb는 ORx이다. 일부 실시양태에서, Rb는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Rb는 NHCOR이다. 일부 실시양태에서, Rb는 아실이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, Rb는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rb는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Rb는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Rb는 OH이다. 일부 실시양태에서, Rb는 OR이다. 일부 실시양태에서, Rb는 ORx이다. 일부 실시양태에서, Rb는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Rb는 NHCOR이다. 일부 실시양태에서, Rb는 아실이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, Rb는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rb는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Rb는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Rc는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rc는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Rc는 OH이다. 일부 실시양태에서, Rc는 OR이다. 일부 실시양태에서, Rc는 ORx이다. 일부 실시양태에서, Rc는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Rc는 NHCOR이다. 일부 실시양태에서, Rc는 아실이다. 일부 실시양태에서, Rc는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rc는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, Rc는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rc는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rc는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Rc는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Rd는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rd는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Rd는 OH이다. 일부 실시양태에서, Rd는 OR이다. 일부 실시양태에서, Rd는 ORx이다. 일부 실시양태에서, Rd는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Rd는 NHCOR이다. 일부 실시양태에서, Rd는 아실이다. 일부 실시양태에서, Rd는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rd는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, Rd는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rd는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rd는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Rd는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2는 OH이다. 일부 실시양태에서, R2는 OR이다. 일부 실시양태에서, R2는 OC(O)R4이다. 일부 실시양태에서, R2는 OC(O)OR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 OC(O)NHR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 OC(O)NRR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 OC(O)SR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHC(O)R4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NRC(O)R4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHC(O)OR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHC(O)NHR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHC(O)NRR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 N(R4)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 NHR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 NRR4이다. 일부 실시양태에서, R2는 N3이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R3는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3는 CH2OR1이다. 일부 실시양태에서, R3는 아실이다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R3는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 -T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -C(O)-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -O-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -C(O)NH-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 C(O)O-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 C(O)S-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 C(O)NH-T-O-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -O-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -T-O-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는 -T-S-T-Rz이다. 일부 실시양태에서, R4는
일부 실시양태에서, X는 ―O―이다. 일부 실시양태에서, X는 ―NR―이다. 일부 실시양태에서, X는 T-Rz이다.
일부 실시양태에서, T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이다.
일부 실시양태에서, Rz는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rz는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―OR이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―ORx이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―OR1이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―OR1'이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―SR이다. 일부 실시양태에서, Rz는 NR2이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, Rz는 ―C(O)R이다. 일부 실시양태에서, Rz는 -NHC(O)R이다. 일부 실시양태에서, Rz는 -NHC(O)OR이다. 일부 실시양태에서, Rz는 NC(O)OR이다. 일부 실시양태에서, Rz는 아실이다. 일부 실시양태에서, Rz는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rz는 헤테로아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, Rz는 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rz는 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rz는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Rz는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, Rx는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소 보호기이다. 일부 실시양태에서, Rx는 알킬 에테르이다. 일부 실시양태에서, Rx는 벤질 에테르이다. 일부 실시양태에서, Rx는 실릴 에테르이다. 일부 실시양태에서, Rx는 아세탈이다. 일부 실시양태에서, Rx는 케탈이다. 일부 실시양태에서, Rx는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, Rx는 카르바메이트이다. 일부 실시양태에서, Rx는 카르보네이트이다.
일부 실시양태에서, Ry는 -OH이다. 일부 실시양태에서, Ry는 -OR이다. 일부 실시양태에서, Ry는 카르복실 보호기이다. 일부 실시양태에서, Ry는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, Ry는 아마이드이다. 일부 실시양태에서, Ry는 히드라지드이다.
일부 실시양태에서, Rs는
일부 실시양태에서, Rx ′는 임의로 치환된 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, Rx ′는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rx ′는 임의로 치환되거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, 2개의 Rx ′는 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 5-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R은 수소이다. 일부 실시양태에서, R은 아실이다. 일부 실시양태에서, R은 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 6-10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R은 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, 동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1'은 R1과 동일한 실시양태를 갖는다.
화학식 I의 예시적 화합물들을 아래 표 1에 기재한다:
본 발명의 목적이 자연 발생하는 프로사포게닌(prosapogenin) 또는 사포닌(saponin)에 대한 분리 또는 분해 연구의 결과인 종래기술에 개시된 화합물을 청구하는 것이 아님이 이해될 것이다.
보조제 화합물(adjuvant compound)의 합성
본 출원의 아주반트 화합물은 WO2017079582A1호 및/또는 WO2018191598A1호에 제시된 접근법에 따라 합성될 수 있다.
바리셀라 조스터 항원(Varicella zoste antigen)
본 출원에서 사용하기 위한 VZV 항원은 선택적으로 절단된 VZV 당단백질(optionally truncated VZV glycoprotein), 이의 단편(fragment), 또는 이의 면역원성 유도체(immunogenic derivative)이다. 상기 선택적으로 절단된 VZV 당단백질은 VZV 당단백질 E(gE)(VZV gE는 또한 gp1로도 알려짐), 이의 단편, 또는 이의 면역원성 유도체일 수 있고, 서열식별번호(SEQ ID No.) 1의 서열을 가질 수 있다.
일 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 1의 서열을 갖는 절단된 gE(truncated gE)이고, Virus research, vol 40, 1996 p 199 ff에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 그 전체가 포함된다. 또 다른 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 2(SEQ ID No. 2)의 서열을 갖는 절단된 gE이다(도 2). 또 다른 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 9(SEQ ID No. 9)의 서열을 갖는 절단된 gE이다(도 9). 또 다른 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 3(SEQ ID No. 3)의 서열을 갖는 gE이다(도 3). 또 다른 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 4(SEQ ID No. 4)의 서열을 갖는 gE이다(도 4). 또 다른 측면에서, 상기 VZV gE는 서열식별번호 3 또는 4의 절단된 버전이다.
또 다른 측면에서, 상기 VZV 항원은 예로서 VZV gB(SEQ ID No. 5, 도 5), VZV gH(SEQ ID No. 6, 도 6), VZV gC(SEQ ID No. 8, 도 8), VZV gI(SEQ ID No. 7, 도 7), IE63(예컨대, Huang et al. J. Virol. 1992, 66: 2664, Sharp et al. J. Inf. Dis. 1992, 165:852, Debrus, J. Virol. 1995 May; 69(5):3240-5 및 그의 참고문헌), IE62(예컨대, Arvin et al. J. Immunol. 1991 146:257, Sabella J. Virol. 1993 December; 67(12):7673-6 및 그의 참고문헌), ORF4 또는 ORF 10(Arvin et al. Viral Immunol. 2002 15: 507.)를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 VZV 항원은 전술한 것 중 임의의 것의 절단된 버전일 수 있다.
본 출원은 또한 항원 조합물이 생 약독화(live attenuated) 또는 사멸(killed) VZV와 함께 사용될 수 있고, 일 측면에서 전술한 바와 같은 절단된 gE(서열식별번호 1, 2 또는 9)가 임의의 이러한 조합에 포함될 수 있음을 고려한다. 일 측면에서, 본 출원은, 예를 들어, 절단된 gE(서열식별번호 1, 2, 또는 9)와 IE63 및 절단된 gE(서열식별번호 1, 2, 또는 9)와 IE62의 조합에 관한 것이다.
gE 항원, 이의 유도체, 및 이의 제조의 구현예들은 EP0405867호 및 그의 참고문헌에 기재되어 있다(Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicella-zoster virus gpI(gE) glycoprotein Vaccine 1994 12:1265-9 또한 참조). EP0192902호는 또한 gE 및 이의 제조의 구현예들을 개시한다.
백신 조성물
백신 제조는 일반적으로 New Trends and Developments in Vaccines, Voller et al. (eds), University Park Press, Baltimore, Md., 1978에 기술되어 있다.
본 출원의 일 실시양태에서, 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus)에 대한 면역 반응을 유도하는 조성물은 선택적으로 절단된 VZV 당단백질(optionally truncated VZV glycoprotein) 또는 이의 단편을 트리테르펜 글리코시드 사포닌 유래 보조제(triterpene glycoside saponin-derived adjuvant)와 조합하여 포함한다. 상기 선택적으로 절단된 VZV 당단백질은 VZV 당단백질 E 또는 이의 단편일 수 있거나 또는 서열식별 번호 1~4 및 9(도 1~4 및 9) 중에서 임의의 서열을 가질 수 있다. 상기 사포닌 유래 보조제는 전술한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물일 수 있다.
본 출원의 바람직한 실시양태에서, 바리셀라 조스터 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 조성물은, gE가 융합 단백질(fusion protein) 형태가 아닌, 카르복시 말단 앵커 영역(carboxy terminal anchor region)을 제거하도록 절단된 VZV 당단백질 E(VZV glycoprotein E)를, 화학식 II의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염(choline salt)), TLR4 작용제(예컨대, MPLA, PHAD, MPL), 및 리포솜 형성 화합물(예컨대, DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및/또는 이들의 조합)을 포함하는 보조제와 조합하여 포함한다.
(II)
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 VZV 당단백질은 절단을 개선하기 위해 N-말단에 비천연 신호 펩티드(non-native signal peptide)를 함유한다. 본 출원의 맥락에서, 절단되거나 절단되지 않은 당단백질과 함께 이러한 비천연 신호 펩티드는 융합 단백질로 간주되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 출원은 리포솜 형성 화합물 대신에 또는 이와 함께 에멀젼 기반 기술을 이용한다.
백신 조성물, VZV 항원 및 VZV 항원의 유도체는 인간에 대한 임상 시험에 의한 모델 시스템에서 사용함으로써 적합한 면역원성 활성에 대해 시험될 수 있다. 다음 활성 지표 중 하나 이상이 면역원성 활성 평가에서 고려하기에 적합하다: (1) VZV 또는 항원 유도체에 대한 증가된 CD4 또는 CD8 T 세포 반응; (2) VZV 또는 항원 유도체 특이적 항체의 상승; (3) 인터페론 γ 또는 IL-2 또는 TNF α와 같은 사이토카인의 향상된 생성, (4) CD4 및 CD8 T 세포에서 CD40L의 향상된 발현; 및/또는 (5) 유사한 위험에 처한 개인의 일반 집단에서 발견되는 발병률 미만으로 대상포진 발병률 감소와, 마찬가지로 유사한 위험에 처한 개인의 일반 집단에서 발견되는 발병률 미만으로 질병 중증도 및/또는 관련 통증 감소.
또 다른 측면에서, 본 출원은 약독화되거나 사멸된 VZV와 조합된 VZV 항원을 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다. 항원의 적합한 조합은 예를 들어 임의로 절단된 gE(서열식별번호 1, 2, 9), 이의 단편, 또는 이의 면역원성 유도체를 포함한다. 상기 조합된 조성물, 또는 개별 성분들 중의 하나 또는 둘 모두는 본 출원에 기재된 바와 같은 보조제 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
생 약독화 균주(live attenuated strain)가 사용되는 경우, 일 측면에서 상기 생 약독화 VZV 균주는 예를 들어 Arbeter et al. (Journal of Pediatrics, vol 100, No 6, p 886 ff), WO9402596호, 및 미국 특허 제3,985,615호에 개시된 바(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)와 같은 해당 기술분야에서 잘 알려진 균주인 OKA 균주이다. 임의의 다른 적절한 생 약독화 균주가 또한 본 출원에서 사용될 수 있다. 예를 들어, VARILRIX 및 VARIVAX 균주는 모두 적절하고 상업적으로 이용 가능하며 사용할 수 있다. VZV-Dumas(약독화 또는 비활성화)도 사용할 수 있다. 비활성화된 VZV OKA와 같은 전체 비활성화된 VZV 균주도 본 출원의 대상에 사용하기에 적합하다.
본 출원의 백신 조성물에 사용되는 VZV 항원의 양은 현저한 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 이러한 양은 어떠한 특정 면역원을 사용하고 그것이 어떻게 제시되는지에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 용량은 1~1000㎍의 단백질, 예컨대 2~100㎍, 또는 5~60㎍을 포함할 것으로 예상된다. gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)가 사용되는 경우, 일 측면에서 25~100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)가 인간에서 사용될 수 있고, 예를 들어 인간 사용을 위한 40~100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4 또는 9), 일 측면에서 약 25㎍, 약 50㎍ 또는 약 100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 적합하게는 25㎍, 50㎍ 또는 100㎍ gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)가 사용될 수 있다. OKA 균주의 경우, 예를 들어 적합한 용량은 500~50000 pfu/0.5 ㎖, 예를 들어 2000~6000 pfu/0.5 ㎖이고, Oka 균주의 적합한 용량은 예를 들어 용량(dose)당 6000~25,000, 예를 들어 10,000 pfu/용량이다. 30,000pfu, 40000pfu, 50,000pfu 60,000pfu, 70000pfu, 80000pfu, 90000pfu 또는 심지어 100000pfu와 같은 더 높은 용량이 사용될 수 있다.
특정 백신에 대한 최적의 양은 대상체에서 적절한 면역 반응을 관찰하는 것과 관련된 표준 연구에 의해 확인할 수 있다. 초기 백신 접종 후, 대상체는 적절한 간격으로 한 번 또는 여러 번 추가 면역 접종(booster immunization)을 받을 수 있다. 본 출원의 조성물(들)은 예를 들어 국소, 경구, 비강, 점막, 정맥내, 피내, 복강내, 피하 및 근육내 투여를 비롯한 임의의 적절한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 일 측면에서, OKA 균주의 전달은 피하 전달(subcutaneous delivery)에 의한 것이다.
다른 실시형태에서, gE 항원(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편은 면역원성 조성물 또는 백신을 제공하기 위해 본 출원의 보조제 조성물과 함께 사용될 수 있다. 즉, gE 항원(서열식별번호 1, 2, 3, 4 또는 9) 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편은 생 약독화 균주 또는 전체 비활성화 균주의 부재 하에 백신 접종 일정에 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 본 출원에 따른 보조제 조성물과 조합된 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신에 관한 것이다.
본 출원의 일 측면에서, gE가 C 말단 절단(C terminal truncation)을 갖는 gE 절단부(ge truncate)가 사용된다. 일 측면에서, 상기 절단은 카르복시 말단에서 총 아미노산 잔기의 4 내지 20%를 제거한다. 일 측면에서, 상기 gE는 카르복시 말단 앵커 영역(carboxy terminal anchor region)(적합하게는 대략 야생형 서열(wild type sequence)의 아미노산 547-623)이 결여되어 있다. 일 측면에서 gE는 서열식별번호 1(도 1)의 서열을 갖는 절단된 gE이고, Virus research(Haumont et al Vol 40, 1996 p 199-204)(이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같다. 일 측면에서, 서열식별번호 1과 관련하여, Thr 40은 Ile 40에 대해 치환한다(즉, p.Ile40Thr). 일 측면에서, 서열식별번호 1과 관련하여, Leu 536은 Ile 536에 대해 치환한다(즉, p.Ile536Leu). 일 측면에서, 두 가지 치환이 이루어진다.
일 측면에서 gE는 서열식별번호 2(도 2)의 서열을 갖는 절단된 gE이다. 일 측면에서 gE는 서열식별번호 9(도 9)의 서열을 갖는 절단된 gE이다. 본 출원의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 전장(full length) gE(서열식별번호 3 또는 4, 도 3 또는 4)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 상기 조성물은 서열식별번호 3 또는 4의 일부를 갖는 절단된 gE를 포함한다. 일 측면에서, 서열식별번호 3과 관련하여, Ile 40은 Thr 40에 대해 치환한다(즉, p.Thr40Ile). 일 측면에서, 서열식별번호 3과 관련하여, Ile 536은 Leu 536(즉, p.Leu536Ile)에 대해 치환한다. 일 측면에서, 두 가지 치환이 이루어진다.
또 다른 측면에서, 상기 gE 또는 이의 유도체 또는 단편은 동결건조된다. 또 다른 측면에서, 상기 gE 또는 이의 유도체 또는 단편은 전달 전에 본 출원에 따른 보조제 조성물(예컨대, 화학식 II, 콜레스테롤, DOPC 및 TLR4 작용제를 함유하는 보조제)을 함유하는 용액 중에서 재구성된다.
일 실시양태에서, 상기 조성물 또는 백신은 gE 및 본 출원에 따른 보조제 조성물을 포함하고 IE63 항원 또는 그의 일부를 포함하지 않는다. 일 실시양태에서, 상기 조성물 또는 백신은 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 및 본 출원에 따른 보조제 조성물을 포함하고 임의의 다른 VZV 항원을 포함하지 않는다. 일 실시양태에서, 상기 조성물 또는 백신은 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 및 본 출원에 따른 보조제를 포함하고 임의의 다른 바이러스 항원을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 상기 gE 또는 그의 면역원성 단편은 융합 단백질(fusion protein)의 형태가 아니다. 본 출원의 맥락에서, 절단되거나 절단되지 않은 당단백질과 함께 비 천연 신호 펩티드(non-native signal peptide)는 융합 단백질로 간주되지 않는다.
일 측면에서, 상기 조성물 또는 백신은 본질적으로 화학식 II의 상기 화합물, 절단된 VZV gE 항원 및 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 리포솜, 및 TLR4 작용제(agonist)로 이루어진다.
일 측면에서, 상기 조성물 또는 백신은 화학식 II의 상기 화합물, 절단된 VZV gE 항원 및 콜레스테롤 및 TLR4 작용제를 포함하는 리포솜, 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진다.
'면역원성 유도체(immunogenic derivative)'라는 용어는 사람에게 투여한 후 VZV에 대한 면역 반응을 유도하는 능력을 보유하는 모든 분자를 포함한다. 본 출원의 면역원성 화합물은 VZV 환자의 항혈청 및/또는 T-세포와 함께 면역분석(예컨대 ELISA 또는 T-세포 자극 분석) 내에서 검출가능하게 반응할 수 있는 것이 적합하다. 면역원성 활성에 대한 스크리닝은 통상의 기술자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 이러한 스크린은 Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
본 출원에 기재된 면역원성 단편은 사람에게 투여된 후 VZV에 대한 면역 반응을 유도하는 능력을 보유하는 면역원성 유도체이다.
유도체의 생성에 적합한 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Sambrook et al [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition, 2000, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 개시된 바와 같은 표준 분자 생물학 기술을 포함한다(예컨대, 아미노산의 첨가, 결실, 치환 또는 재배열 또는 그의 화학적 변형을 위한 기술). 일 측면에서, 유도체는 예를 들어 절단 또는 기타 단편을 포함한다.
일 측면에서, 본 출원의 맥락에서 유도체는 에피토프(epitope)(즉, 폴리펩티드의 면역원성 특성에 실질적으로 책임이 있고 면역 반응을 유발할 수 있는 항원 결정기이며, 일 측면에서 T 세포 에피토프이다)를 포함하는 아미노산 서열이다.
일 측면에서, 상기 면역원성 유도체의 면역원성 활성 수준은, 위에서 설명된 면역분석 기술에 의해 평가된 바와 같이 적절하게, 그것이 유래하는 폴리펩티드에 대한 면역원성의 적어도 약 50%, 일 측면에서 적어도 약 70%, 일 측면에서 적어도 약 90% 또는 약 90% 초과이다. 본 출원의 일부 측면에서, 상응하는 전장 폴리펩티드(full-length polypeptide)의 것보다 더 큰 면역원 활성 수준을 갖는, 예컨대 약 100% 초과 또는 약 150% 초과 또는 그 이상의 면역원성 활성을 갖는 면역원성 부분이 확인될 수 있다.
백신 요법
일 측면에서, 본 출원은 VZV 항원(일 측면에서 보조제 첨가(adjuvanted) 항원)이 먼저 전달된 후, 면역계가 상기 약독화된 VZV의 전달로 부스팅되는 프라임 부스트 요법(prime boost regime)에 관한 것이다.
인간에서의 프라임 부스트 요법은 일 측면에서 화학식 II의 보조제로 보조제 첨가된, 25~100㎍ gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 일 측면에서 40~100㎍ gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4 또는 9), 예를 들어 50 또는 약 50㎍ gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 또는 이의 면역원성 유도체로 프라이밍(priming)하고, VZV의 OKA 균주로 부스팅(boosting)하는 것을 포함한다.
프라임 부스트 요법이 사용되거나 다중 백신 접종 요법이 사용되는 경우, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 예방 접종이 사용될 수 있다. 프라임 부스트에 적합한 요법은 개별 예방접종 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월을 포함한다. 일 측면에서, 프라임 부스트 일정은 0개월에 VZV 항원 또는 그의 면역원성 유도체, 적합하게는 보조제 첨가(adjuvanted) VZV 항원 또는 유도체의 전달 및 2개월에 생 약독화(live attenuated) VZV로의 부스팅을 포함한다.
한 대안적인 전달 일정에서는 0개월과 2개월 모두에 두 가지 개별 구성 요소(VZV 항원 또는 유도체 및 생 약독화 VZV)를 동시에 전달한다.
한 대안적인 전달 일정에서는 0개월과 2개월 모두에 VZV 항원 또는 이의 유도체(약독화되거나 사멸된 VZV가 없음)가 전달된다. 상기 VZV 항원은 예를 들어 VZV gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)일 수 있다.
한 대안적인 전달 일정에는 단일 용량으로 VZV 항원 또는 이의 유도체가 전달된다. 상기 VZV 항원은 예를 들어 VZV gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)일 수 있다.
상기 조성물 또는 백신은 50세 이상의 50세 이상의 인구 집단에서 적절하게 사용된다. 적절하게는 상기 인구 집단은 55세 이상, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세 이상의 인구 집단이다. 적절하게는 상기 인구 집단은 50-70세이다.
일 측면에서, 개체 집단은 수두(varicella)를 앓은 적이 있거나 생 수두 백신(live varicella vaccine)을 맞은 적이 있는 사람들이다.
따라서, 본 출원은 50세 이상의 인구 집단에서 대상포진 재활성화(herpes zoster reactivation) 및/또는 대상포진 후 신경통(post herpetic neuralgia)의 예방 또는 개선을 위한 약제의 제조에서 상기 기재된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 출원은 또한 대상포진 재활성화 및/또는 대상포진 후 신경통의 예방 또는 개선을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 본 출원의 조성물을 전달하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 출원의 제1 및 제2 측면의 상기 조성물은 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus)가 재활성화되지 않은 개체에서 사용된다.
상기 조성물은 본 발명의 제1 측면에 대해 앞서 개략한 바와 같은 용량 및 전달 경로로 사용될 수 있다. 구체적으로, gE 항원(서열식별번호 1, 2, 3, 4 또는 9)의 양은 일반적인 백신에서 유의한 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 이러한 양은 어떠한 특정 면역원을 사용하고 그것이 어떻게 제시되는지에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 용량은 1~1000㎍의 단백질, 예컨대 2~100㎍, 또는 5~60㎍을 포함할 것으로 예상된다. gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)가 사용되는 경우, 적합하게는 25~100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4 또는 9)가 사용되고, 일 측면에서 40~100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 예컨대 약 25㎍, 50㎍ 또는 약 100㎍의 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 적합하게는 25㎍, 50㎍ 또는 100㎍ gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9)가 사용된다. 특정 백신에 대한 최적의 양은 대상체에서 적절한 면역 반응을 관찰하는 것과 관련된 표준 연구에 의해 확인할 수 있다. 초기 백신 접종 후, 대상체는 적절한 간격으로 한 번 또는 여러 번 추가 면역 접종(booster immunization)을 받을 수 있다.
일 측면에서, 상기 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 및 보조제(adjuvant) 조성물 또는 백신은 1회 용량(dose) 전달 요법으로 사용된다. 일 측면에서, 상기 gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9) 및 보조제 조성물 또는 백신은 2회 용량 전달 요법으로 사용된다. 일 측면에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 용량들 사이에 2개월 간격을 두고 2회 용량 요법으로 사용된다.
백신 키트 및 약제
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 생 약독화(live attenuated) VZV 또는 비활성화(inactivated) 전체 VZV 및 VZV 항원을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 별개의 성분으로서, 본 출원에 따른 보조제 조성물 및 전술한 바와 같이 백신 조성물의 즉석 제조에 적합한 gE 항원 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일 측면에서 두 성분은 모두 액체이다. 일 측면에서, 한 성분은 동결건조되고 다른 성분과의 재구성에 적합하다. 일 측면에서, 상기 키트는 서열 서열식별번호(SEQ ID No.) 1을 갖는 gE 항원 및 화학식 II의 상기 화합물 및 콜레스테롤 및 TLR4 작용제(agonist)를 포함하는 리포솜을 포함하는 보조제(adjuvant)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은, 대상포진 재활성화 및/또는 대상포진후 신경통의 예방 또는 개선용 약제의 제조에 있어서, gE(서열식별번호 1, 2, 3, 4, 또는 9), 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편을 본 출원에 따른 보조제 조성물과 조합하여 포함한 조성물을 포함하는 VZV 항원의 용도에 관한 것이다.
추가 실시예
일련의 추가적인 특정의 또는 대안적인 실시예에서, 본 출원은 또한 다음을 제공한다:
1.1. 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus) 항원과, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 면역원성 조성물(immunogenic composition):
(I)
여기서,
W는 ―CHO이고;
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 또는 비환식, 임의 치환된 잔기(moiety); 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서, R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기(oxygen protecting group); 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
1.2. 1.1의 상기 면역원성 조성물로서, 화학식 I의 상기 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 면역원성 조성물.
1.3. 1.1 및 1.2 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 화학식 I의 상기 화합물은 유리산(free acid) 형태인 면역원성 조성물.
1.4. 1.1 alc 1.2 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 화학식 I의 상기 화합물은 콜린 염(choline salt) 형태인 면역원성 조성물.
1.5. 1.1 내지 1.4 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 카르복시 말단 앵커 영역(carboxy terminal anchor region)을 제거하도록 절단된 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원인 면역원성 조성물.
1.6. 1.1 내지 1.5 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 절단부(truncate)인 면역원성 조성물.
1.7. 1.1 내지 1.6 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 C-말단 절단부(C-terminal truncate)인 면역원성 조성물.
1.8. 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호(SEQ ID No.) 1, 서열식별번호 2, 또는 서열식별번호 9의 서열을 갖는 면역원성 조성물.
1.9. 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1의 서열을 갖는 면역원성 조성물.
1.10. 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 9의 서열을 갖는 면역원성 조성물.
1.11. 1.1 내지 1.10 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, TLR4 작용제(agonist)를 더 포함하는 면역원성 조성물.
1.12. 1.1 내지 1.11 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 리포솜 형성 화합물(liposome-forming compound)을 더 포함하는 면역원성 조성물.
1.13. 1.12의 면역원성 조성물로서, 상기 리포솜 형성 화합물은 TLR4 작용제를 함유하는 리포솜을 형성하는 면역원성 조성물.
1.14. 1.12 및 1.13 중 어느 하나의 면역원성 조성물로서, 상기 리포솜 형성 화합물은 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 조성물.
1.15. 1.1 내지 1.11 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물로서, 에멀젼을 더 포함하는 면역원성 조성물.
1.16. 1.15에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼인 면역원성 조성물.
1.17. 1.15 및 1.16 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 면역원성 조성물.
1.18. 1.15 내지 1.17 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 에멀젼은 상기 TLR4 작용제를 함유하는 면역원성 조성물.
1.19. 1.1 내지 1.13 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물로서, 에멀젼을 더 포함하는 면역원성 조성물.
1.20. 1.19에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 면역원성 조성물.
1.21. 1.19 및 1.20 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 면역원성 조성물.
2.1. 환자의 세포 매개 면역(cell-mediated immunity)을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus) 항원 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 면역원성 조성물(immunogenic composition)의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
(I)
여기서,
W는 ―CHO이고;
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 또는 비환식, 임의 치환된 잔기(moiety); 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서, R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기; 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 세포 매개 면역은 상기 환자에서 대상포진 재활성화(herpes zoster reactivation)를 방지한다.
2.2. 2.1의 방법으로서, 화학식 I의 상기 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
2.3. 2.1 및 2.2 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 I의 상기 화합물은 유리산 형태인 방법.
2.4. 2.1 및 2.2 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 I의 상기 화합물은 콜린 염 형태인 방법.
2.5. 2.1 내지 2.4 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 카르복시 말단 앵커 영역을 제거하도록 절단된 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원인 방법.
2.6. 2.1 내지 2.5 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 절단부인 방법.
2.7. 2.1 내지 2.6 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 C-말단 절단부인 방법.
2.8. 2.1 내지 2.7 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1, 서열식별번호 2, 또는 서열식별번호 9의 서열을 갖는 방법.
2.9. 2.1 내지 2.7 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1의 서열을 갖는 방법.
2.10. 2.1 내지 2.7 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 9의 서열을 갖는 방법.
2.11. 2.1 내지 2.10 중 어느 하나의 방법으로서, TLR4 작용제를 더 포함하는 방법.
2.12. 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 방법으로서, 리포솜 형성 화합물을 더 포함하는 방법.
2.13. 2.12의 방법으로서, 상기 리포솜 형성 화합물은 TLR4 작용제를 함유하는 리포솜을 형성하는 방법.
2.14. 2.12 및 2.13 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 리포솜 형성 화합물은 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
2.15. 2.1 내지 2.11 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 에멀젼을 더 포함하는 방법.
2.16. 2.15에 따른 방법으로서, 상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 방법.
2.17. 2.15 및 2.16 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
2.18. 2.15 내지 2.17 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 에멀젼은 상기 TLR4 작용제를 함유하는 방법.
2.19. 2.1 내지 2.13 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 에멀젼을 더 포함하는 방법.
2.20. 2.19에 따른 방법으로서, 상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 방법.
2.21. 2.19 및 2.20 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
실시예
실시예
1 - 리포솜
PHAD
+ 화합물 I-4 유리산 형태
gE 항원에 의해 유도된 항체 역가에 대한 TQL-1055 유리산(화합물 I-4 유리산)의 영향을 시험하였다. 마우스는 gE(5mcg) 단독, 공 리포솜(blank liposomes)이 있는 gE(5mcg), PHAD(7.5mcg)를 포함하는 리포솜이 있는 gE(5mcg), PHAD(7.5mcg) 및 TQL-1055 유리산(4개 그룹: 5mcg, 15mcg, 30mcg, 50mcg)을 함유하는 리포솜이 있는 gE(5mcg), 및 MPL(7.5) 및 QS-21(5mcg)을 함유하는 리포솜을 포함하는 gE(5mcg)로 면역화되었다. 마우스를 0일차 및 14일차에 면역화시켰다. 항-gE 특이적 항체 반응에 대한 혈청 분석을 위해 14일차(투여량 1 후(post Dose 1)) 및 28일차(투여량 2 후(post Dose 2))에 그룹들을 채혈하였다. 결과는 아래와 같다.
투여량 1 후(post dose 1) gE 특이적 총
IgG
역가
(gE-specific total
IgG
titers)
도 10은 상기 기재된 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 투여량 1 후(post Dose 1) gE-특이적 총 IgG 역가를 도시하는 그래프이다. 도 10에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 2 및 표 3은 기하 평균 역가(geometric mean titer: GMT) 값, 역가 값들에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 및 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG 역가 | ||||
그룹 # | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 mcg gE 단독(alone) | N/A: 미검출 | N/A | -- |
2 | 5 mcg gE + 공 리포솜(blank liposome) |
N/A: 미검출 | N/A | -- |
3 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 mcg 1055 | 17,667 | [12,027; 25,953] | 0.0002 |
4 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/15 mcg 1055 | 21,077 | [14,534; 30566] | <0.0001 |
5 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/30 mcg 1055 | 17,457 | [12,117; 25,150] | 0.0002 |
6 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/50 mcg 1055 | 28,885 | [21,778; 38,312] | <0.0001 |
7 | 5 mcg gE +7.5 mcg 리포솜(liposomal) MPL + 5 mcg QS21 | 6,519 | [5,176; 8,210] | -- |
표 2의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 mcg) vs 4 (15 mcg) | 17,667 vs 21,077 | 0.9135 |
3 (5 mcg) vs 5 (30 mcg) | 17,667 vs 17,457 | >0.999 |
3 (5 mcg) vs 6 (50 mcg) | 17,667 vs 28,885 | 0.1436 |
4 (15 mcg) vs 5 (30 mcg) | 21,077 vs 17,457 | 0.8927 |
4 (15 mcg) vs 6 (50 mcg) | 21,077 vs 28,885 | 0.5574 |
5 (30 mcg) vs 6 (50 mcg) | 17,457 vs 28,885 | 0.1276 |
Log10 변환된 GMT(Log10 transformed GMT)는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 상기 분석에서 제외되었다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 투여량 1 후(post dose 1), 리포솜 PHAD + TQL-1055 유리산이 모든 TQL-1055 유리산 투여량에서 그룹 7과 비교하여 gE-특이적 IgG GMT를 유의하게 향상시켰음을 입증한다. TQL-1055 유리산 투여량이 증가함에 따라 GMT가 증가하는 경향이 있었지만, TQL-1055 유리산 투여량 그룹 간에는 통계적으로 유의하지 않았다.
투여량 2
후(post dose 2) gE
특이적 총
IgG
역가
도 11은 전술한 상기 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 투여량 2 후(post Dose 2) gE-특이적 총 IgG 역가(gE-specific total IgG titers)를 도시하는 그래프이다. 도 11에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 4 및 5는 기하 평균 역가(GMT) 값, 역가값에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 및 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 2 후 gE 특이적 총 IgG 역가 | ||||
그룹 # | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 ㎍ gE 단독(alone) | 949.8 | 393.3; 2293 | -- |
2 | 5 ㎍ gE + 공 리포솜(blank liposome) | 510.9 | 228.9; 1140 | -- |
3 | 5 ㎍ gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 ㎍ 1055 |
173,150 | 117,302; 255,587 | <0.0001 |
4 | 5 ㎍ gE + 7.5 mcg 리포솜 (liposomal) PHAD/15 ㎍ 1055 |
200,974 | 156,245; 258,509 | <0.0001 |
5 | 5 ㎍ gE + 7.5 mcg 리포솜 (liposomal) PHAD/30 ㎍ 1055 |
336,323 | 283,817; 398,543 | 0.2442 |
6 | 5 ㎍ gE + 7.5 mcg 리포솜 (liposomal) PHAD/50 ㎍ 1055 |
524,413 | 464,592; 591,936 | 0.9762 |
7 | 5 ㎍ gE + 7.5 ㎍ 리포솜 (liposomal) MPL + 5 ㎍ QS21 |
475,612 | 349,596; 647,051 | -- |
표 4의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 ㎍) vs 4 (15 ㎍) | 173,150 vs 200,974 | 0.8966 |
3 (5 ㎍) vs 5 (30 ㎍) | 173,150 vs 336,323 | 0.0021 |
3 (5 ㎍) vs 6 (50 ㎍) | 173,150 vs 524,413 | <0.0001 |
4 (15 ㎍) vs 5 (30 ㎍) | 200,974 vs 336,323 | 0.0263 |
4 (15 ㎍) vs 6 (50 ㎍) | 200,974 vs 524,413 | <0.0001 |
5 (30 ㎍) vs 6 (50 ㎍) | 336,323 vs 524,413 | 0.0741 |
Log10 변환된 GMT는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 분석에서 제외되었다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 투여량 2 후, 모든 PHAD 리포솜 + 1055 그룹들에 대한 GMT가 투여량 1 후(post Dose 1)에 비해 최대 18배 증가되었음을 입증한다. 투여량 2 후(post Dose 2), 그룹 7은 5mcg 및 15mcg 투여량에서 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산과 비교하여 유의하게 더 높은 GMT를 초래했다. 그룹 7의 GMT는 30mcg 투여량에서 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산보다 더 높은 경향이 있었지만 통계적으로 유의하지는 않았다. 50mcg TQL-1055 유리산 투여량에 대한 GMT는 통계적으로 유의하지는 않지만 그룹 7보다 더 높은 경향이 있다. TQL-1055 유리산 용량이 증가함에 따라 GMT가 증가하는 경향이 있었다. TQL-1055 유리산 용량을 5mcg에서 30mcg로, 15mcg에서 30mcg로 늘리면 GMT가 유의하게 증가했다.
투여량 1 후(post dose 1) gE 특이적 총
IgG1
역가
도 12는 전술한 상기 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 용량 1 후(post Dose 1) gE-특이적 총 IgG1 역가(gE-specific total IgG1 titers)를 도시하는 그래프이다. 도 12에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 6 및 7은 기하 평균 역가(GMT) 값, 역가 값에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG1 역가 | ||||
그룹 # | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 mcg gE 단독(alone) | Not Detected | N/A | -- |
2 | 5 mcg gE + 공 리포솜(blank liposome) | Not Detected | N/A | -- |
3 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 mcg 1055 |
8,591 | 4,943; 14,932 | 0.9854 |
4 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/15 mcg 1055 |
9,801 | 6,379; 15,061 | 0.8641 |
5 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/30 mcg 1055 |
15,240 | 11,211; 20,716 | 0.1038 |
6 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/50 mcg 1055 |
26,180 | 14,493; 47,291 | 0.0008 |
7 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) MPL + 5 mcg QS21 |
7,416 | 4,935; 11,144 | -- |
표 6의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 mcg) vs 4 (15 mcg) | 8,591 vs 9,801 | 0.9903 |
3 (5 mcg) vs 5 (30 mcg) | 8,591 vs 15,240 | 0.2793 |
3 (5 mcg) vs 6 (50 mcg) | 8,591 vs 26,180 | 0.0039 |
4 (15 mcg) vs 5 (30 mcg) | 9,801 vs 15,240 | 0.5389 |
4 (15 mcg) vs 6 (50 mcg) | 9,801 vs 26,180 | 0.0137 |
5 (30 mcg) vs 6 (50 mcg) | 15,240 vs 26,180 | 0.3618 |
Log10 변환된 GMT는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별(groupwise) 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 상기 분석에서 제외되었다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 투여량 1 후, gE-특이적 IgG1 GMT가 그룹 7과 비교하여 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산을 갖는 모든 그룹에서 더 높은 경향이 있음을 입증한다. 50mcg TQL-1055 유리산 용량에 대한 GMT는 그룹 7과 비교하여 유의하게 더 높았다. TQL-1055 유리산 투여량이 증가함에 따라 GMT가 증가하는 경향이 있었다. TQL-1055 유리산 용량을 5mcg 또는 15mcg에서 50mcg로 늘리면 GMT가 유의하게 더 높아졌다.
투여량 2 후(post dose 2) gE 특이적 총
IgG1
역가
도 13은 전술한 상기 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 투여량 2 후(post Dose 2) gE-특이적 총 IgG1 역가를 도시하는 그래프이다. 도 13에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 8 및 9는 기하 평균 역가(GMT) 값, 역가 값에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 2 후 gE 특이적 총 IgG1 역가 | ||||
그룹 # | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 mcg gE 단독(alone) | 793.1 | 321; 1,960 | -- |
2 | 5 mcg gE + 공 리포솜(blank liposome) | 539.8 | 220; 1,319 | -- |
3 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 mcg 1055 |
118,756 | 85,120; 165,684 | 0.0063 |
4 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/15 mcg 1055 |
97,959 | 81,845; 117,245 | 0.0002 |
5 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/30 mcg 1055 |
206,466 | 166,154; 256,558 | 0.9997 |
6 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/50 mcg 1055 |
200,551 | 158,328; 254,034 | 0.9959 |
7 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) MPL + 5 mcg QS21 |
212,822 | 158,986; 284,890 | -- |
표 8의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 mcg) vs 4 (15 mcg) | 118,756 vs 97,959 | 0.7534 |
3 (5 mcg) vs 5 (30 mcg) | 118,756 vs 206,466 | 0.0107 |
3 (5 mcg) vs 6 (50 mcg) | 118,756 vs 200,551 | 0.0174 |
4 (15 mcg) vs 5 (30 mcg) | 97,959 vs 206,466 | 0.0003 |
4 (15 mcg) vs 6 (50 mcg) | 97,959 vs 200,551 | 0.0005 |
5 (30 mcg) vs 6 (50 mcg) | 206,466 vs 200,551 | 0.9998 |
Log10 변환된 GMT는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별(groupwise) 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 분석에서 제외되었습니다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 두 번째 투여량 후 모든 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산 그룹에 대한 IgG1 GMT가 투여량 1 후(post dose 1)에 비해 증가했음을 입증한다. 투여량 2 후(post dose 2), 그룹 7은 5mcg 및 15mcg 용량에서 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산과 비교하여 유의하게 더 높은 GMT를 초래했다. 그룹 7에 대한 GMT 역가는 통계적으로 유의하지는 않지만 PHAD 리포솜 + 30mcg 및 50mcg TQL-1055 유리산보다 더 높은 경향이 있다. 30mcg 및 50mcg TQL-1055 유리산 용량에 대한 GMT는 5mcg 및 15mcg 1055 투여량보다 유의하게 더 높았다.
투여량 1 후(post dose 1) gE-특이적 총
IgG2c
역가
도 14는 전술한 상기 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 용량 1 후(post Dose 1) gE-특이적 총 IgG2c 역가(gE-specific total IgG2c titers)를 나타내는 그래프이다. 도 14에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 10 및 11은 기하 평균 역가(GMT) 값, 역가 값에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG2c 역가 | ||||
그룹# | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 mcg gE 단독(alone) | Not Detected | N/A | -- |
2 | 5 mcg gE + 공 리포솜(blank liposome) | Not Detected | N/A | -- |
3 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 mcg 1055 |
4,313 | 2,943; 6,321 | 0.9892 |
4 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/15 mcg 1055 |
7,010 | 4,197; 11,706 | 0.1058 |
5 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/30 mcg 1055 |
6,762 | 4,694; 9,738 | 0.1448 |
6 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/50 mcg 1055 |
10,072 | 7,714; 13,150 | 0.0019 |
7 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) MPL + 5 mcg QS21 |
3,851 | 2,750; 5,393 | -- |
표 10의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 mcg) vs 4 (15 mcg) | 4,313 vs 7,010 | 0.2652 |
3 (5 mcg) vs 5 (30 mcg) | 4,313 vs 6,762 | 0.3390 |
3 (5 mcg) vs 6 (50 mcg) | 4,313 vs 10,072 | 0.0076 |
4 (15 mcg) vs 5 (30 mcg) | 7,010 vs 6,762 | 0.9999 |
4 (15 mcg) vs 6 (50 mcg) | 7,010 vs 10,072 | 0.5548 |
5 (30 mcg) vs 6 (50 mcg) | 6,762 vs 10,072 | 0.4614 |
Log10 변환된 GMT는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별(groupwise) 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 상기 분석에서 제외되었다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 투여량 1 후(post dose 1), PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산 그룹에 대한 gE-특이적 IgG2c GMT가 그룹 7과 비교하여 더 높은 경향이 있음을 입증한다. 50mcg TQL-1055 유리산 용량에 대한 GMT는 그룹 7과 비교하여 유의하게 더 높았다. TQL-1055 유리산 용량이 증가함에 따라 GMT가 증가하는 경향이 있었다. TQL-1055 유리산 용량을 5mcg에서 50mcg로 늘리면 GMT가 유의하게 높아졌다.
투여량 2 후(post dose 2) gE 특이적 총
IgG2c
역가
도 15는 전술한 상기 그룹(그룹 1 내지 7)에 대한 용량 2 후(post Dose 2) gE-특이적 총 IgG2c 역가를 나타내는 그래프이다. 도 15에 도시된 각 그룹에 대해, 아래 표 12 및 13은 기하 평균 역가(GMT) 값, 역가 값에 대한 95% 신뢰 구간(95% CI), 그룹 3~6 대(vs) 그룹 7에 대한 GMT를 비교하는 조정된 P-값을 포함한다.
투여량 2 후 gE 특이적 총 IgG2c 역가 | ||||
그룹# | 그룹 | GMT | 95% CI |
조정된 P-값
(그룹 7과 비교) |
1 | 5 mcg gE 단독(alone) | Not Detected | N/A | -- |
2 | 5 mcg gE + 공 리포솜(blank liposome) | Not Detected | N/A | -- |
3 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/5 mcg 1055 |
40,409 | 26,051; 62,679 | 0.3380 |
4 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/15 mcg 1055 |
44,104 | 25,874; 75,181 | 0.5384 |
5 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/30 mcg 1055 |
42,295 | 31,856; 56,154 | 0.4380 |
6 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) PHAD/50 mcg 1055 |
52,170 | 38,323; 71,020 | 0.8990 |
7 | 5 mcg gE + 7.5 mcg 리포솜(liposomal) MPL + 5 mcg QS21 |
65,517 | 42,621; 100,715 | -- |
표 12의 그룹 간 그룹별 비교 | ||
비교(그룹 대(vs) 그룹) | GMT | 조정 P-값 |
3 (5 mcg) vs 4 (15 mcg) | 40,409 vs 44,104 | 0.9969 |
3 (5 mcg) vs 5 (30 mcg) | 40,409 vs 42,295 | 0.9998 |
3 (5 mcg) vs 6 (50 mcg) | 40,409 vs 52,170 | 0.8547 |
4 (15 mcg) vs 5 (30 mcg) | 44,104 vs 42,295 | 0.9998 |
4 (15 mcg) vs 6 (50 mcg) | 44,104 vs 52,170 | 0.9645 |
5 (30 mcg) vs 6 (50 mcg) | 42,295 vs 52,170 | 0.9230 |
Log10 변환된 GMT는 일원(One-way) ANOVA를 사용하여 비교되었다. Tukey의 사후 검정(post-hoc test)과의 다중 비교를 위해 그룹별(groupwise) 비교가 이루어지고 p-값이 조정되었다. 그룹 1과 2는 상기 분석에서 제외되었다. 패밀리별(family-wise) α = 0.05.
상기 데이터는 두 번째 투여량 후, 모든 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산 그룹에 대한 IgG2c GMT가 투여량 1 후(post dose 1)에 비해 증가했음을 입증한다. 투여량 2 후(post Dose 2), 그룹 7 IgG2c GMT는 통계적으로 유의하지는 않지만 모든 용량의 TQL-1055 유리산에서 PHAD 리포솜 + TQL-1055 유리산과 비교하여 더 높은 경향을 보였다. 50mcg TQL-1055 유리산 투여량에 대한 IgG2c GMT는 더 낮은 TQL-1055 유리산 용량에 비해 약간 더 높은 경향을 보였다.
실시예
2 - 리포솜
PHAD
+ 화합물 I-4 콜린 염 형태
gE 항원에 의해 유도된 항체 역가에 대한 TQL-1055 콜린 염(choline salt)(화합물 I-4 콜린 염)의 영향을 시험하였다. 마우스는 gE(5mcg) 단독, PHAD(5mcg)를 포함하는 리포솜이 있는 gE(5mcg), PHAD(5mcg) 및 TQL-1055 콜린 염(5개 그룹: 5mcg, 10mcg, 20mcg, 480mcg)을 포함하는 리포솜이 있는 gE(5mcg) mcg), 및 TQL-1055 콜린 염(5개 그룹: 5mcg, 10mcg, 20mcg, 40mcg, 80mcg)이 있는 gE(5mcg)로 면역화되었다. 마우스를 0일차 및 14일차에 면역화시켰다. 혈청 분석을 위해 13일차(투여량 1 후(post Dose 1)) 및 28일차(투여량 2 후(post Dose 2))에 그룹들을 채혈하였다. 결과는 아래와 같다.
투여량 1 후(post dose 1) 항-gE IgG 종점 역가(Anti-gE IgG endpoint titers)
도 16은 전술한 상기 그룹들에 대한 용량 1 후(post Dose 1) gE-특이적 총 IgG 역가를 도시하는 그래프이다. 도 17a 내지 도 17e는 도 16에 도시된 데이터의 서브세트를 도시하며, 여기서 PHAD와 TQL-1055 콜린 염의 상승 효과가 명백해진다. 도 16에 도시된 그룹들에 대해, 아래 표 14에는 다양한 그룹을 비교한 기하 평균 역가(GMT) 값과 조정된 P-값이 포함되어 있다.
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG 역가 | ||||||||
13일차 항-gE GMT 역가 | 13일차 비교 | 28일차 항-gE GMT 역가 | 28일차 비교 | |||||
PHAD 리포솜 없음 | 리포솜 내 5mcg PHAD | 통계 콤보(Stat Combo) vs PHAD 단독 | 통계 콤보(Stats Combo) vs CS 단독 | PHAD 리포솜 없음 | 리포솜 내 5mcg PHAD | 통계 콤보(Stat Combo) vs PHAD 단독 | 통계 콤보(Stats Combo) vs CS 단독 | |
5 mcg gE | 135 | 19,037 | 통계적으로 유의하지 않음 | 통계적으로 유의하지 않음 | 12,311 | 689,865 | 통계적으로 유의하지 않음 | (40: p=0.025) (80: p<0.0001) |
5 mcg gE + 5 mcg 1055 CS | 2,456 | 253,878 | P=0.0006 | P=0.0002 | 61,703 | 2,128,350 | P=0.0005 | P<0.0001 |
5 mcg gE + 10 mcg 1055 CS | 9,124 | 73,163 | P=0.9423 | P=0.8836 | 425,670 | 1,313,264 | P=0.319 | P<0.0001 |
5 mcg gE + 20 mcg 1055 CS | 10,000 | 193,649 | P=0.0099 | P=0.0054 | 500,000 | 1,811,949 | P=0.0066 | P=0.04 |
5 mcg gE + 40 mcg 1055 CS | 30,852 | 750,022 | P<0.0001 | P<0.0001 | 810,328 | 2,128,350 | P=0.0005 | P<0.0001 |
5 mcg gE + 80 mcg 1055 CS | 65,561 | 572,074 | P<0.0001 | P<0.0001 | 2,128,350 | >2,500,000 | P<0.0001 | P=0.0066 |
+6h 5 mcg gE + 5 mcg 1055 CS | 2,091 | 85,939 | vs T=0 통계적으로 유의하지 않음 |
117,462 | 1,313,264 | vs T=0 통계적으로 유의하지 않음 |
||
+6h 5 mcg gE + 80 mcg 1055 CS | 332,839 | 572,074 | vs T=0 PHAD 있음: 통계적으로 유의하지 않음 PHAD 없음: P=0.0016 |
1,811,949 | 2,128,350 | vs T=0 통계적으로 유의하지 않음 |
상기 데이터는 첫 번째 투여 후, 리포솜에서 TQL-1055 콜린 염 + PHAD에 대한 gE-특이적 IgG가 단독의 화합물과 비교하여 상승 효과를 나타냄을 입증한다. 실시예 1의 데이터와 함께 고려하면, TQL-1055 유리산을 포함하는 그룹과 비교하여 TQL-1055 콜린 염을 포함하는 그룹에서 더 높은 역가 경향이 있다.
투여량 2 후(post dose 2) 항-gE
IgG
종점
역가
도 18은 전술한 상기 그룹들에 대한 투여량 2 후(post Dose 2) gE-특이적 총 IgG 역가를 도시하는 그래프이다. 도 19a 내지 도 19e는 도 18에 도시된 데이터의 서브세트를 도시하며, 여기서 PHAD와 TQL-1055 콜린 염의 시너지 효과가 다시 한 번 명백해진다. 도 16에 도시된 그룹들에 대해, 위의 표 14에는 다양한 그룹을 비교하는 기하 평균 역가(GMT) 값과 조정된 P 값이 포함되어있다.
상기 데이터는 두 번째 투여 후, 리포솜 내의 TQL-1055 콜린 염 + PHAD에 대한 gE-특이적 IgG가 단독의 화합물과 비교하여 상승 효과를 나타낸다는 것을 입증한다. 실시예 1의 데이터와 함께 고려할 때, TQL-1055 유리산을 포함하는 그룹과 비교하여 TQL-1055 콜린 염을 포함하는 그룹에서 더 높은 역가 경향이 있다.
실시예
3 -
수중유
에멀젼
+ 화합물 I-4 콜린 염 형태
TQL-1055 유리산(화합물 I-4 유리산), TQL-1055 콜린 염(화합물 I-4 콜린 염), PHAD 리포솜 및 이들의 조합을 함유하는 수중유 에멀젼이 gE 항원에 의해 유도된 항체 역가에 미치는 영향을 시험하였다. 마우스를 PBS 단독(alone), gE(5 mcg) 단독, 수중유(oil-in-water) 에멀젼(L2) 중의 gE(5 mcg), gE(5 mcg) 및 TQL-1055 콜린 염(3개 그룹: 5mcg, 30mcg, 100mcg), TQL-1055 유리산(3개 그룹: 5mcg, 30mcg, 100mcg)이 포함된 수중유 에멀젼(L2)의 gE(5mcg), TQL-1055 유리산(3개 그룹: 5mcg, 30mcg, 100mcg) 및 PHAD 리포솜(20mcg)을 포함하는 수중유 에멀젼(L2)의 gE(5mcg), 및 PHAD 리포솜(20mcg)이 있는 gE(5mcg)로 면역화시켰다. 마우스를 0일차 및 14일차에 면역화시켰다. 혈청 분석을 위해 13일차(투여량 1 후(post Dose 1)) 및 28일차(투여량 2 후(post Dose 2))에 그룹들을 채혈하였다. 결과는 아래와 같다.
투여량 1 후(post dose 1) 항-gE
IgG
종말점
역가
도 20은 전술한 상기 그룹들에 대한 투여량 1 후(post Dose 1) gE-특이적 총 IgG 역가를 도시하는 그래프이다. 도 20에 도시된 그룹들에 대해, 아래 표 15~16은 기하 평균 역가(GMT) 값과 신뢰 구간을 포함한다. 아래 표 17~24는 다양한 그룹을 비교한 조정된 P-값을 보인다.
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG 역가 | |||||||
PBS 단독 | 5 ㎍ gE 단독 | 5 ㎍ gE + L2 | 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 F.A | |
값의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
기하 평균 (Geometric mean) | 100.0 | 138.0 | 190.4 | 388.4 | 6295 | 19905 | 5000 |
기하 SD 계수 | 1.000 | 1.971 | 2.296 | 3.240 | 2.071 | 3.284 | 1.000 |
기하평균(geo. Mean)의 Lower 95% CI | 100.0 | 84.91 | 105.0 | 167.5 | 3739 | 8503 | 5000 |
기하평균(geo. Mean)의 Upper 95% CI | 100.0 | 224.2 | 345.0 | 900.4 | 10597 | 46599 | 5000 |
투여량 1 후 gE 특이적 총 IgG 역가 (표 15의 계속) | ||||||
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 F.A | 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 F.A | 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD | |
값의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
기하 평균 | 5000 | 25059 | 50000 | 50000 | 1233844 | 50000 |
기하 SD 계수 | 1.000 | 3.041 | 1.000 | 1.000 | 5.418 | 1.000 |
기하평균(geo. Mean)의 Lower 95% CI | 5000 | 11309 | 50000 | 50000 | 368409 | 50000 |
기하평균(geo. Mean)의 Upper 95% CI | 5000 | 55529 | 50000 | 50000 | 4132283 | 50000 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE 단독 | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
PBS Alone vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE Alone vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 15~16의 그룹 간 그룹별 비교 (표 17의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
투여량 2 후(post dose 2) 항-gE
IgG
종점
역가
도 21은 전술한 상기 그룹들에 대한 투여량 2 후(post Dose 2) gE-특이적 총 IgG 역가를 도시하는 그래프이다. 도 21에 도시된 그룹들에 대해, 아래 표 25~26은 기하 평균 역가(GMT) 값과 신뢰 구간을 포함한다. 아래 표 27~34는 다양한 그룹을 비교한 조정된 P-값을 보인다.
투여량 2 후 gE 특이적 총 IgG 역가 | |||||||
PBS Alone | 5 ㎍ gE Alone | 5 ㎍ gE + L2 | 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 C.S | 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 F.A | |
값의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
기하 평균 | 125.9 | 5012 | 19953 | 39811 | 1000001 | 794329 | 125893 |
기하 SD 계수 | 2.071 | 8.886 | 3.041 | 3.284 | 1 | 2.071 | 2.071 |
기하평균(geo. Mean)의 Lower 95% CI | 74.78 | 1050 | 9004 | 17006 | 1000001 | 471829 | 74780 |
기하평균(geo. Mean)의 Upper 95% CI | 211.9 | 23914 | 44213 | 93198 | 1000001 | 1337261 | 211941 |
투여량 2 후 gE 특이적 총 IgG 역가(표 25의 계속) | ||||||
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 F.A | 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 F.A | 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 F.A + 20 ㎍ PHAD | 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD | |
값의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
기하 평균 | 125893 | 501188 | 1000001 | 1000001 | 1000001 | 1000001 |
기하 SD 계수 | 2.071 | 3.041 | 1 | 1 | 1 | 1 |
기하평균(geo. Mean)의 Lower 95% CI | 74780 | 226178 | 1000001 | 1000001 | 1000001 | 1000001 |
기하평균(geo. Mean)의 Upper 95% CI | 211941 | 1110582 | 1000001 | 1000001 | 1000001 | 1000001 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교 | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE 단독 | No | ns | >0.9999 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 | No | ns | >0.9999 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.5482 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.5482 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
PBS 단독 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.7461 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.7461 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE 단독 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.8333 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.8333 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.9527 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.9527 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 5 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS | No | ns | 0.9972 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.0792 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + 30 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | No | ns | 0.6314 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.9996 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.9972 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.9972 |
5 ㎍ gE + 100 ㎍ 1055 CS vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.9972 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | Yes | **** | <0.0001 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.3062 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.0792 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.0792 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | 0.0792 |
표 25~26의 그룹 간 그룹별 비교(표 27의 계속) | |||
Tukey의 다중 비교 시험 | 유의한가? | 요약 | 조정 P값 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 5 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 30 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
5 ㎍ gE + L2 + 100 ㎍ 1055 FA + 20 ㎍ PHAD 리포솜 vs. 5 ㎍ gE + 20 ㎍ PHAD 리포솜 | No | ns | >0.9999 |
<110> Adjuvance Technologies, Inc.
<120> Varicella Zoster
<130> 888500-0157-PCT
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<151> 2019-11-05
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 546
<212> PRT
<213> Varicella zoster
<400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr Lys Ile His
355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp
370 375 380
Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro
385 390 395 400
Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr
405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys
450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val
465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr
485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr
500 505 510
Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val
515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp Thr Gly Gly
530 535 540
Leu Ala
545
<210> 2
<211> 546
<212> PRT
<213> Varicella zoster
<400> 2
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Thr Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
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305 310 315 320
Met Asp Ala Thr Thr Glu Gly Thr Tyr Ile Trp Arg Val Val Asn Thr
325 330 335
Lys Thr Lys Asn Val Ile Ser Glu His Ser Ile Thr Val Thr Thr Tyr
340 345 350
Tyr Arg Pro Asn Ile Thr Val Val Gly Asp Pro Val Leu Thr Gly Gln
355 360 365
Thr Tyr Ala Ala Tyr Cys Asn Val Ser Lys Tyr Tyr Pro Pro His Ser
370 375 380
Val Arg Val Arg Trp Thr Ser Arg Phe Gly Asn Ile Gly Lys Asn Phe
385 390 395 400
Ile Thr Asp Ala Ile Gln Glu Tyr Ala Asn Gly Leu Phe Ser Tyr Val
405 410 415
Ser Ala Val Arg Ile Pro Gln Gln Lys Gln Met Asp Tyr Pro Pro Pro
420 425 430
Ala Ile Gln Cys Asn Val Leu Trp Ile Arg Asp Gly Val Ser Asn Met
435 440 445
Lys Tyr Ser Ala Val Val Thr Pro Asp Val Tyr Pro Phe Pro Asn Val
450 455 460
Ser Ile Gly Ile Ile Asp Gly His Ile Val Cys Thr Ala Lys Cys Val
465 470 475 480
Pro Arg Gly Val Val His Phe Val Trp Trp Val Asn Asp Ser Pro Ile
485 490 495
Asn His Glu Asn Ser Glu Ile Thr Gly Val Cys Asp Gln Asn Lys Arg
500 505 510
Phe Val Asn Met Gln Ser Ser Cys Pro Thr Ser Glu Leu Asp Gly Pro
515 520 525
Ile Thr Tyr Ser Cys His Leu Asp Gly Tyr Pro Lys Lys Phe Pro Pro
530 535 540
Phe Ser Ala Val Tyr Thr Tyr Asp Ala Ser Thr Tyr Ala Thr Thr Phe
545 550 555 560
Ser Val Val Ala Val Ile Ile Gly Val Ile Ser Ile Leu Gly Thr Leu
565 570 575
Gly Leu Ile Ala Val Ile Ala Thr Leu Cys Ile Arg Cys Cys Ser
580 585 590
<210> 9
<211> 533
<212> PRT
<213> Varicella zoster
<400> 9
Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu
1 5 10 15
Ala Ser Val Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu
20 25 30
Asp Thr Asn Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu
35 40 45
Ser Ser Trp Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His
50 55 60
Asn Ser Pro Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu
65 70 75 80
Asn Ala His Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp
85 90 95
Ser Gly Glu Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp
100 105 110
Leu Gly Asp Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp
115 120 125
Asp Arg His Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val
130 135 140
Phe Lys Gly Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu
145 150 155 160
Val Ser Val Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln
165 170 175
Arg Ile Tyr Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser
180 185 190
Leu Thr Cys Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu
195 200 205
Lys His Thr Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala
210 215 220
Glu Asn Thr Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln
225 230 235 240
Gly Lys Lys Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr
245 250 255
Leu Phe Asp Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val
260 265 270
Leu Lys Val Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp
275 280 285
Asn Met Arg Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val
290 295 300
Thr Trp Lys Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr
305 310 315 320
Pro Gln Pro Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His
325 330 335
Val Phe Ser Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr
340 345 350
Lys Ile His Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val
355 360 365
Pro Ile Asp Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu
370 375 380
Tyr His Pro Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys
385 390 395 400
Thr Phe Thr Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr
405 410 415
Gln Asn Cys Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile
420 425 430
Ser His Met Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr
435 440 445
Thr Leu Lys Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val
450 455 460
Phe Val Val Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val
465 470 475 480
Val Ser Thr Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe
485 490 495
Pro Pro Thr Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile
500 505 510
Thr Pro Val Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp
515 520 525
Thr Gly Gly Leu Ala
530
Claims (42)
- 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus) 항원, 및
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 면역원성 조성물(immunogenic composition).
(I)
여기서,
는 단일 또는 이중 결합이고;
W는 ―CHO이고;
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 또는 비환식, 임의 치환된 잔기(moiety); 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
또는
여기서, R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기(oxygen protecting group); 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
이고,
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. - 제2항에 있어서,
화학식 I의 상기 화합물은 유리산(free acid) 형태인 면역원성 조성물. - 제2항에 있어서,
화학식 I의 상기 화합물은 콜린 염(choline salt) 형태인 면역원성 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 카르복시 말단 앵커 영역(carboxy terminal anchor region)을 제거하도록 절단된 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원인 면역원성 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 절단부(truncate)인 면역원성 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 C-말단 절단부(C-terminal truncate)인 면역원성 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호(SEQ ID No.) 1, 서열식별번호 2, 또는 서열식별번호 9의 서열을 갖는 면역원성 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1의 서열을 갖는 면역원성 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 9의 서열을 갖는 면역원성 조성물. - 제5항에 있어서,
TLR4 작용제(agonist)를 더 포함하는 면역원성 조성물. - 제11항에 있어서,
리포솜 형성 화합물(liposome-forming compound)을 더 포함하는 면역원성 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 리포솜 형성 화합물은 상기 TLR4 작용제를 함유하는 리포솜을 형성하는 면역원성 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 리포솜 형성 화합물은 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 조성물. - 제11항에 있어서,
에멀젼을 더 포함하는 면역원성 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼인 면역원성 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 면역원성 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 에멀젼은 상기 TLR4 작용제를 함유하는 면역원성 조성물. - 제13항에 있어서,
에멀젼을 더 포함하는 면역원성 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 면역원성 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 면역원성 조성물. - 환자의 세포 매개 면역(cell-mediated immunity)을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus) 항원 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 면역원성 조성물(immunogenic composition)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
(I)
여기서,
는 단일 또는 이중 결합이고;
W는 ―CHO이고;
V는 수소 또는 ORx이고;
Y는 CH2, ―O―, ―NR-, 또는 ―NH―이고;
Z는 수소; 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아실 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 또는 비환식, 임의 치환된 잔기(moiety); 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
또는
여기서, R1의 각 존재(occurrence)는 Rx 또는 하기 구조를 갖는 탄수화물 도메인이고:
여기서:
a, b 및 c 각각의 존재는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
d는 1~5의 정수이고, 여기서 각각의 d 괄호 구조는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, 상기 d 괄호 구조는 푸라노스(furanose) 또는 피라노스(pyranose) 잔기(moiety)를 나타내고, b와 c의 합은 1 또는 2이고;
R0는 수소; 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기; 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 각 존재는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OR, ORx, NR2, NHCOR, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, OR, OC(O)R4, OC(O)OR4, OC(O)NHR4, OC(O)NRR4, OC(O)SR4, NHC(O)R4, NRC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)NRR4, NHR4, N(R4)2, NHR4, NRR4, N3, 또는 C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3는 수소, 할로겐, CH2OR1, 또는 아실, C1-10 지방족, C1-6 헤테로지방족, 6-10-원 아릴, 아릴알킬, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 -T-Rz, -C(O)-T-Rz, -NH-T-Rz, -O-T-Rz, -S-T-Rz, -C(O)NH-T-Rz, C(O)O-T-Rz, C(O)S-T-Rz, C(O)NH-T-O-T-Rz, -O-T-Rz, -T-O-T-Rz, -T-S-T-Rz, 또는
이고,
여기서,
X는 ―O―, ―NR―, 또는 T-Rz이고;
T는 공유 결합 또는 2가 C1-26 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형의 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고; 그리고
Rz는 수소, 할로겐, ―OR, ―ORx, ―OR1, ―SR, NR2, ―C(O)OR, ―C(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, NC(O)OR, 또는 아실, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릴에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Rx의 각 존재(occurrence)는 독립적으로 수소, 또는 알킬 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세탈, 케탈, 에스테르, 카르바메이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산소 보호기이고;
R의 각 존재는 독립적으로 수소, 또는 아실, 아릴알킬, 6-10-원 아릴, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로지방족에서 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
동일한 질소 원자상의 2개의 R은 질소 원자와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4-7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
상기 세포 매개 면역은 상기 환자에서 대상포진 재활성화(herpes zoster reactivation)를 방지한다. - 제23항에 있어서,
화학식 I의 상기 화합물은 유리산 형태인 방법. - 제23항에 있어서,
화학식 I의 상기 화합물은 콜린 염 형태인 방법. - 제23항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 카르복시 말단 앵커 영역을 제거하도록 절단된 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원인 방법. - 제26항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 절단부인 방법. - 제27항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 gE 항원은 C-말단 절단부인 방법. - 제28항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1, 서열식별번호 2, 또는 서열식별번호 9의 서열을 갖는 방법. - 제28항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 1의 서열을 갖는 방법. - 제28항에 있어서,
상기 바리셀라 조스터 바이러스 항원은 서열식별번호 9의 서열을 갖는 방법. - 제26항에 있어서,
TLR4 작용제를 더 포함하는 방법. - 제32항에 있어서,
리포솜 형성 화합물을 더 포함하는 방법. - 제33항에 있어서,
상기 리포솜 형성 화합물은 TLR4 작용제를 함유하는 리포솜을 형성하는 방법. - 제33항에 있어서,
상기 리포솜 형성 화합물은 DOPC, DMPC, DMPG, 콜레스테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 제32항에 있어서,
에멀젼을 더 포함하는 방법. - 제36항에 있어서,
상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 방법. - 제36항에 있어서,
상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법. - 제38항에 있어서,
상기 에멀젼은 상기 TLR4 작용제를 함유하는 방법. - 제34항에 있어서,
에멀젼을 더 포함하는 방법. - 제40항에 있어서,
상기 에멀젼은 수중유 에멀젼인 방법. - 제40항에 있어서,
상기 에멀젼은 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
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