CN114630671A - 水痘带状疱疹 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及能够诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物、施用这样的组合物的方法以及生产这样的组合物的方法。

Description

水痘带状疱疹
相关申请的通过引用并入
本申请是基于2019年11月5日提交的美国临时申请美国系列号62/930,727并要求其在35U.S.C.§119(e)下的优先权，其整个内容都通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及能够诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物、施用这样的组合物的方法以及生产这样的组合物的方法。
声明
为了符合37C.F.R.§1.821，本申请含有序列表，该序列表被包含在通过EFS-WEB提交的ASCII文本文件中。所述ASCII文本文件具有以下属性：(1)名称：VZV Sequences PCT_ST25.txt，(2)创建日期：2020年10月26日，(3)文件大小(以字节为单位)：48,422。根据MPEP§2422.03(a)，申请人特此通过引用将前述ASCII文本文件和其中公开的所有材料并入本申请中。
背景技术
水痘带状疱疹病毒(VZV)是属于α-疱疹病毒科的人病毒。VZV存在于世界各地，并具有高度传染性。原发性感染会导致急性水痘(acute varicella)或“水痘(chikenpox)”，通常由暴露引起，所述暴露是通过与皮肤病灶的直接接触或通过呼吸道飞沫的空气传播(Sawyer MH,Chamberlin CJ,Wu YN,Aintablian N,Wallace MR,Detection ofvaricella-zoster virus DNA in air samplesfrom hospitalrooms,169JInfectDis.91-4(1994).)。初次感染后，VZV在颅神经和背根神经节中建立终生潜伏期，并且可以在数年至数十年后重新活化为带状疱疹(herpes zoster(HZ)或shingles)(GildenDH,Kleinschmidt-DeMasters BK,LaGuardia JJ,Mahalingam R,Cohrs RJ,Neurologiccomplications ofthe reactivation ofvaricella-zostervirus,342N Engl J Med.635-645(2000).)。超过90％的美国成年人在儿童时期就感染了这种疾病，而大多数儿童和年轻人都已经接种了活病毒疫苗(Marin M,Guris D,Chaves SS,Schmid S,Seward JF,Prevention ofvaricella:recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices(ACIP),MMWR Recomm Rep.2007；56:1-40.)
对于在儿童时期未暴露于水痘的成年人，以及罕见情况下免疫功能受损的个体，VZV可以危及生命。类似地，VZV感染可以危及新生儿的生命，因为该病毒能够穿过胎盘。通过直接接触，已知VZV是一种高度传播的传染性疾病。
几种能够诱导针对VZV的免疫应答的疫苗是商购可得的，包括用于预防水痘(varicella(chickenpox))的VARIVAX和PROQUAD以及用于预防带状疱疹(herpes zoster(shingles))的SHINGRIX和ZOSTAVAX。这些疫苗具有不同的功效，并且仍然需要针对水痘、带状疱疹和有关障碍诸如疱疹后神经痛(PHN)的改进疫苗。
发明内容
本申请提供了：组合物，其诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答，并因而能够针对水痘、带状疱疹和有关障碍诸如疱疹后神经痛(PHN)接种疫苗；施用这样的组合物的方法；和生产这样的组合物的方法。
在本申请的一个实施方案中，诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物包含与三萜糖苷皂苷衍生的佐剂组合的任选地截短的VZV糖蛋白或其片段。所述任选地截短的VZV糖蛋白可以是VZV糖蛋白E或其片段，且可以具有SEQ ID No.1的序列。所述皂苷衍生的佐剂可以是根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000021
其中
Figure BDA0003625098970000022
是单键或双键；
W是-CHO；
V是-OH；
Y是-O-；
其中Z是具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000031
其中：
R1独立地是H或
Figure BDA0003625098970000032
R2是NHR4；
R3是CH2OH；且
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000033
其中：
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1’、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR、或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；且
R独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环；
R1’是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000041
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在本申请的一个优选的实施方案中，诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物包含被截短以除去羧基端锚区域的VZV糖蛋白E，所述gE不是融合蛋白的形式，所述gE与佐剂组合，所述佐剂包含式II的化合物(或其药学上可接受的盐)、TLR4激动剂和脂质体形成化合物(诸如DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇)和/或前述物质的组合。
Figure BDA0003625098970000051
在优选的实施方案中，式I或式II的化合物是呈游离酸形式或胆碱盐形式。在优选的实施方案中，所述TLR4激动剂是PHAD、MPL或MPLA或其变体。
在一些优选的实施方案中中，VZV糖蛋白在N端含有非天然信号肽以改善切割。在本申请的上下文中，这样的非天然信号肽与截短的或未截短的糖蛋白一起不被认为是融合蛋白。
在另一个优选的实施方案中，本申请利用基于乳剂的技术来代替脂质体形成化合物或与脂质体形成化合物结合使用。在某些实施方案中，本申请提供了一种组合，其具有含有TLR4激动剂的脂质体和含有式I或式II的化合物(或其药学上可接受的盐)的乳剂。在某些实施方案中，本申请提供了含有TLR4激动剂和式I或式II的化合物(或其药学上可接受的盐)的脂质体。在某些实施方案中，本申请提供了含有TLR4激动剂和式I或式II的化合物(或其药学上可接受的盐)的乳剂。
本申请也涉及在药物制备中使用诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物的方法，所述药物用于预防或改善水痘、带状疱疹和/或疱疹后神经痛。
本申请也涉及一种用于预防或改善水痘、带状疱疹和/或疱疹后神经痛的方法，所述方法包括给有此需要的人施用免疫原性组合物或疫苗，其包含如上所述的诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物。
附图说明
图1描绘了截短的VZV gE的序列。
图2描绘了截短的VZV gE的序列。
图3描绘了VZV gE的序列。
图4描绘了VZVgE的序列。
图5描绘了VZVgB的序列。
图6描绘了VZVgH的序列。
图7描绘了VZVgI的序列。
图8描绘了VZVgC的序列。
图9描绘了截短的VZVgE的序列。
图10描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图11描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图12描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG1滴度数据。
图13描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG1滴度数据。
图14描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG2c滴度数据。
图15描绘了如在实施例1中解释的gE-特异性的总IgG2c滴度数据。
图16描绘了如在实施例2中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图17A-E描绘了如在实施例2中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图18描绘了如在实施例2中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图19A-E描绘了如在实施例2中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图20描绘了如在实施例3中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
图21描绘了如在实施例3中解释的gE-特异性的总IgG滴度数据。
具体实施方式
在它的最广阔方面，本申请涉及用于引发对VZV的免疫应答的组合物和方案。在一个方面，与在未暴露于本申请的组合物的个体中获得的结果相比，通过暴露于这样的组合物所产生的免疫应答是更高的和统计上显著的。使用下文概述的技术或本领域普通技术人员熟悉的技术中的任一种，通过分析CMI应答和/或抗体应答中的任何一个或多个方面，可以评估免疫应答。
在另一个方面，本申请公开了用于预防水痘、带状疱疹和疱疹后神经痛(PHN)和/或降低其严重程度的方法。因而，在一个方面，本申请公开了预防水痘发病的方法。在确实发生水痘的情况下，与未接种疫苗的对照相比，严重程度降低(水痘的改善)。在另一个方面，本申请公开了预防带状疱疹发病的方法。在确实发生带状疱疹的情况下，与未接种疫苗的对照相比，带状疱疹再活化的严重程度降低(带状疱疹的改善)。在另一个方面，在确实发生带状疱疹的情况下，本申请公开了预防PHN发病的方法。在另一个方面，在PHN确实发生的情况下，与未接种疫苗的对照相比，PHN的严重程度适当降低(PHN的改善)。通过水痘、带状疱疹或PHN引起的疼痛的减轻，可以适当地评估严重程度的降低，例如，使用已知的疼痛负担测量方法(例如Coplan等人J Pain 2004；5(6)344-56)。严重程度的降低也可以通过其它标准来评估，诸如水痘、带状疱疹或PHN的持续时间，受水痘、带状疱疹或PHN影响的身体区域的比例，或水痘、带状疱疹或PHN的部位。
本申请提供了药物组合物，其包含本申请的化合物以及免疫学上有效量的与水痘带状疱疹病毒(VZV)相关的抗原。本申请还包括给人患者接种疫苗的方法，其包括施用免疫学上有效量的药物组合物或本申请的化合物。本申请还包括增加对疫苗的免疫应答的方法，其包括施用免疫学上有效量的药物组合物或本申请的化合物。
佐剂化合物
本申请的佐剂化合物包括上文一般描述的那些，并且通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。在某些实施方案中，提供的化合物是天然存在的三萜糖苷皂苷及其中间体的类似物。为了本申请的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistryand Physics，第75版，确定化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于OrganicChemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和March'sAdvanced Organic Chemistry,第5版,主编:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其整个内容特此通过引用并入。
示例性的佐剂化合物的描述
在某些实施方案中，提供的佐剂化合物是天然皂树皂苷(Quillaja saponins)的类似物。在某些实施方案中，提供的佐剂化合物是原皂苷元。在某些实施方案中，提供的佐剂化合物是QS-7和QS-21的类似物并具有有效的佐剂活性。
在一个方面，本申请提供了式I的佐剂化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000071
其中
Figure BDA0003625098970000081
是单键或双键；
W是-CHO；
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000082
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000083
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000091
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环。
在一个方面，本申请提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000101
其中
Figure BDA0003625098970000102
是单键或双键；
W是ME、-CHO或
Figure BDA0003625098970000103
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000104
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000111
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000121
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
Ry是-OH、-OR或选自以下的羧基保护基：酯、酰胺和酰肼；
Rs是
Figure BDA0003625098970000122
Rx'的每次出现独立地是任选地被取代的选自以下的基团：6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基；或：
两个Rx'一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元杂环；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环。
在一个方面，本申请提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000131
其中
Figure BDA0003625098970000132
是单键或双键；
W是-CHO；
V是-OH；
Y是-O-；
其中Z是具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000133
其中：
R1独立地是H或
Figure BDA0003625098970000134
R2是NHR4；
R3是CH2OH；且
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000141
其中：
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
本领域普通技术人员将理解，本申请的化合物包括但不一定限于作为本部分的一部分阐述的属定义中涵盖的那些化合物。本申请所涵盖的化合物至少包括整个说明书作为一个整体所公开的所有化合物，包括在每个属内的所有单个种类。
在某些实施方案中，V是ORx。在某些实施方案中，V是OH。在某些实施方案中，V是H。
在某些实施方案中，Y是-O-。在某些实施方案中，Y是-NH-。在某些实施方案中，Y是-NR-。在某些实施方案中，Y是CH2。
在某些实施方案中，Z是氢。在某些实施方案中，Z是环状的或无环的、任选地被取代的部分。在某些实施方案中，Z是酰基。在某些实施方案中，Z是脂族基。在某些实施方案中，Z是杂脂族基。在某些实施方案中，Z是芳基。在某些实施方案中，Z是芳基烷基。在某些实施方案中，Z是杂酰基。在某些实施方案中，Z是杂芳基。在某些实施方案中，Z是具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000142
在某些实施方案中，Z是具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000151
其中：
R1独立地是H或
Figure BDA0003625098970000152
R2是NHR4，
R3是CH2OH，且
R4选自：
Figure BDA0003625098970000153
Figure BDA0003625098970000161
在某些实施方案中，R1是Rx。在其它实施方案中，R1是具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000162
在某些方面，a、b和c的每次出现独立地是0、1或2。在某些实施方案中，d是1-5的整数。在某些实施方案中，每个d包括的结构可以是相同的。在某些实施方案中，每个d包括的结构可以是不同的。在某些实施方案中，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分。在某些实施方案中，b和c的总和是1或2。
在某些实施方案中，R0是氢。在某些实施方案中，R0是选自以下的氧保护基。在某些实施方案中，R0是烷基醚。在某些实施方案中，R0是苄基醚。在某些实施方案中，R0是甲硅烷基醚。在某些实施方案中，R0是缩醛。在某些实施方案中，R0是缩酮。在某些实施方案中，R0是酯。在某些实施方案中，R0是氨基甲酸酯。在某些实施方案中，R0是碳酸酯。在某些实施方案中，R0是任选地被取代的部分。在某些实施方案中，R0是酰基。在某些实施方案中，R0是C1-10脂族基。在某些实施方案中，R0是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，R0是6-10元芳基。在某些实施方案中，R0是芳基烷基。在某些实施方案中，R0是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，R0是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Ra是氢。在某些实施方案中，Ra是卤素。在某些实施方案中，Ra是OH。在某些实施方案中，Ra是OR。在某些实施方案中，Ra是ORx。在某些实施方案中，Ra是NR2。在某些实施方案中，Ra是NHCOR。在某些实施方案中，Ra是酰基。在某些实施方案中，Ra是C1-10脂族基。在某些实施方案中，Ra是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，Ra是6-10元芳基。在某些实施方案中，Ra是芳基烷基。在某些实施方案中，Ra是具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Ra是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Rb是氢。在某些实施方案中，Rb是卤素。在某些实施方案中，Rb是OH。在某些实施方案中，Rb是OR。在某些实施方案中，Rb是ORx。在某些实施方案中，Rb是NR2。在某些实施方案中，Rb是NHCOR。在某些实施方案中，Rb是酰基。在某些实施方案中，Rb是C1-10脂族基。在某些实施方案中，Rb是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，Rb是6-10元芳基。在某些实施方案中，Rb是芳基烷基。在某些实施方案中，Rb是具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Rb是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Rb是氢。在某些实施方案中，Rb是卤素。在某些实施方案中，Rb是OH。在某些实施方案中，Rb是OR。在某些实施方案中，Rb是ORx。在某些实施方案中，Rb是NR2。在某些实施方案中，Rb是NHCOR。在某些实施方案中，Rb是酰基。在某些实施方案中，Rb是C1-10脂族基。在某些实施方案中，Rb是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，Rb是6-10元芳基。在某些实施方案中，Rb是芳基烷基。在某些实施方案中，Rb是具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Rb是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Rc是氢。在某些实施方案中，Rc是卤素。在某些实施方案中，Rc是OH。在某些实施方案中，Rc是OR。在某些实施方案中，Rc是ORx。在某些实施方案中，Rc是NR2。在某些实施方案中，Rc是NHCOR。在某些实施方案中，Rc是酰基。在某些实施方案中，Rc是C1-10脂族基。在某些实施方案中，Rc是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，Rc是6-10元芳基。在某些实施方案中，Rc是芳基烷基。在某些实施方案中，Rc是具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Rc是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Rd是氢。在某些实施方案中，Rd是卤素。在某些实施方案中，Rd是OH。在某些实施方案中，Rd是OR。在某些实施方案中，Rd是ORx。在某些实施方案中，Rd是NR2。在某些实施方案中，Rd是NHCOR。在某些实施方案中，Rd是酰基。在某些实施方案中，Rd是C1-10脂族基。在某些实施方案中，Rd是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，Rd是6-10元芳基。在某些实施方案中，Rd是芳基烷基。在某些实施方案中，Rd是具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Rd是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是OH。在某些实施方案中，R2是OR。在某些实施方案中，R2是OC(O)R4。在某些实施方案中，R2是OC(O)OR4。在某些实施方案中，R2是OC(O)NHR4。在某些实施方案中，R2是OC(O)NRR4。在某些实施方案中，R2是OC(O)SR4。在某些实施方案中，R2是NHC(O)R4。在某些实施方案中，R2是NRC(O)R4。在某些实施方案中，R2是NHC(O)OR4。在某些实施方案中，R2是NHC(O)NHR4。在某些实施方案中，R2是NHC(O)NRR4。在某些实施方案中，R2是NHR4。在某些实施方案中，R2是N(R4)2。在某些实施方案中，R2是NHR4。在某些实施方案中，R2是NRR4。在某些实施方案中，R2是N3。在某些实施方案中，R2是C1-10脂族基。在某些实施方案中，R2是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，R2是6-10元芳基。在某些实施方案中，R2是芳基烷基。在某些实施方案中，R2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3是CH2OR1。在某些实施方案中，R3是酰基。在某些实施方案中，R3是C1-10脂族基。在某些实施方案中，R3是C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，R3是6-10元芳基。在某些实施方案中，R3是芳基烷基。在某些实施方案中，R3是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，R3是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，R4是-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-C(O)-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-NH-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-O-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-S-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-C(O)NH-T-Rz。在某些实施方案中，R4是C(O)O-T-Rz。在某些实施方案中，R4是C(O)S-T-Rz。在某些实施方案中，R4是C(O)NH-T-O-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-O-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-T-O-T-Rz。在某些实施方案中，R4是-T-S-T-Rz。在某些实施方案中，R4是
Figure BDA0003625098970000191
在某些实施方案中，X是-O-。在某些实施方案中，X是-NR-。在某些实施方案中，X是T-Rz。
在某些实施方案中，T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链。
在某些实施方案中，Rz是氢。在某些实施方案中，Rz是卤素。在某些实施方案中，Rz是-OR。在某些实施方案中，Rz是-ORx。在某些实施方案中，Rz是-OR1。在某些实施方案中，Rz是-OR1’。在某些实施方案中，Rz是-SR。在某些实施方案中，Rz是NR2。在某些实施方案中，Rz是-C(O)OR。在某些实施方案中，Rz是-C(O)R。在某些实施方案中，Rz是-NHC(O)R。在某些实施方案中，Rz是-NHC(O)OR。在某些实施方案中，Rz是NC(O)OR。在某些实施方案中，Rz是酰基。在某些实施方案中，Rz是芳基烷基。在某些实施方案中，Rz是杂芳基烷基。在某些实施方案中，Rz是C1-6脂族基。在某些实施方案中，Rz是6-10元芳基。在某些实施方案中，Rz是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，Rz是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基。
在某些实施方案中，Rx是氢。在某些实施方案中，Rx是氧保护基。在某些实施方案中，Rx是烷基醚。在某些实施方案中，Rx是苄基醚。在某些实施方案中，Rx是甲硅烷基醚。在某些实施方案中，Rx是缩醛。在某些实施方案中，Rx是缩酮。在某些实施方案中，Rx是酯。在某些实施方案中，Rx是氨基甲酸酯。在某些实施方案中，Rx是碳酸酯。
在某些实施方案中，Ry是-OH。在某些实施方案中，Ry是-OR。在某些实施方案中，Ry是羧基保护基。在某些实施方案中，Ry是酯。在某些实施方案中，Ry是酰胺。在某些实施方案中，Ry是酰肼。
在某些实施方案中，Rs是
Figure BDA0003625098970000201
在某些实施方案中，Rx'是任选地被取代的6-10元芳基。在某些实施方案中，Rx'是任选地被取代的C1-6脂族基。在某些实施方案中，Rx'是任选地被取代的或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，两个Rx'一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元杂环。
在某些实施方案中，R是氢。在某些实施方案中，R是酰基。在某些实施方案中，R是芳基烷基。在某些实施方案中，R是6-10元芳基。在某些实施方案中，R是C1-6脂族基。在某些实施方案中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基。在某些实施方案中，在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环。
在某些实施方案中，R1’具有与R1相同的实施方案。
示例性的式I的化合物如下表1所示：
表1.示例性的式I的化合物
Figure BDA0003625098970000211
Figure BDA0003625098970000221
Figure BDA0003625098970000231
应当理解，本主题的目的并非要求保护在现有技术中公开的化合物，所述化合物是对天然存在的原皂苷元或皂苷的分离或降解研究的结果。
佐剂化合物的合成
根据在WO2017079582A1和/或WO2018191598A1中阐述的方案合成本申请的佐剂化合物。
水痘带状疱疹抗原
用于本申请中的VZV抗原是任选地截短的VZV糖蛋白、其片段或其免疫原性衍生物。任选地截短的VZV糖蛋白可以是VZV糖蛋白E(gE)(VZV gE也被称作gp1)、其片段或其免疫原性衍生物，且可以具有SEQ ID No.1的序列。
在一个方面，所述VZV gE是具有SEQ ID No.1的序列(图1)的截短的gE，且如在Virus research，第40卷,1996p 199ff(通过引用整体并入本文)中所公开。在另一个方面，所述VZV gE是具有SEQ ID No.2的序列(图2)的截短的gE。在另一个方面，所述VZV gE是具有SEQ ID No.9的序列(图9)的截短的gE。在另一个方面，所述VZVgE是具有SEQ ID No.3的序列(图3)的gE。在另一个方面，所述VZV gE是具有SEQ ID No.4的序列(图4)的gE。在另一个方面，所述VZVgE是SEQ ID No.3或4的截短形式。
在另一个方面，所述VZV抗原可以包括、例如VZVgB(SEQ ID No.5，图5)、VZVgH(SEQID No.6，图6)、VZVgC(SEQ ID No.8，图8)、VZVgI(SEQ ID No.7，图7)、IE63(例如参见，Huang等人.J.Virol.1992,66:2664,Sharp等人.J.Inf.Dis.1992,165:852,Debrus,J.Virol.1995年5月；69(5):3240-5和其中的参考文献)、IE62(例如参见Arvin等人.J.Immunol.1991146:257,Sabella J.Virol.1993年12月；67(12):7673-6和其中的参考文献)ORF4或ORF 10(Arvin等人.Viral Immunol.200215:507)。在另一个方面，所述VZV抗原可以是前述任一种的截短形式。
本申请在本文中还考虑抗原组合可以与活减毒或杀死的VZV一起使用，并且在一个方面，如上面讨论的截短的gE(SEQ ID No.1、2或9)可以包括在任何这样的组合中。在一个方面，本申请涉及例如截短的gE(SEQ ID No.1、2或9)与IE63的组合以及截短的gE(SEQID No.1、2或9)与IE62的组合。
gE抗原、其衍生物及其生产的实施方案描述于EP0405867和其中的参考文献(也参见Vafai A.Antibody binding sites on truncated forms of varicella-zostervirusgpI(gE)glycoproteinVaccine 199412:1265-9)。EP0192902也公开了gE及其生产的实施方案。
疫苗组合物
疫苗制备一般地描述于New Trends and Developments in Vaccines,Voller等人(编),University Park Press,Baltimore,Md.,1978。
在本申请的一个实施方案中，诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物包含与三萜糖苷皂苷衍生的佐剂组合的任选地截短的VZV糖蛋白或其片段。任选地截短的VZV糖蛋白可以是VZV糖蛋白E或其片段，或可以具有SEQ ID No.1-4和9(图1-4和9)中的任一个的序列。皂苷衍生的佐剂可以是如前所述根据式I的化合物。
在本申请的一个优选的实施方案中，诱导针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答的组合物包含被截短以除去羧基端锚区域的VZV糖蛋白E，所述gE不是融合蛋白的形式，所述gE与佐剂组合，所述佐剂包含式II的化合物(或其药学上可接受的盐，例如胆碱盐)、TLR4激动剂(例如MPLA、PHAD、MPL)和脂质体形成化合物(例如DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇和/或前述物质的组合)。
Figure BDA0003625098970000251
在一些优选的实施方案中，VZV糖蛋白在N端含有非天然信号肽以改善切割。在本申请的上下文中，这样的非天然信号肽与截短的或未截短的糖蛋白一起不被认为是融合蛋白。
在另一个优选的实施方案中，本申请利用基于乳剂的技术来代替脂质体形成化合物或与脂质体形成化合物结合使用。
疫苗组合物、VZV抗原和VZV抗原衍生物可以通过在人类临床试验的模型系统中使用来试验合适的免疫原性活性。以下一种或多种活性指标适用于在免疫原性活性的评估中进行考虑：(1)增加的对VZV或抗原衍生物的CD4或CD8 T细胞应答；(2)VZV或抗原衍生物特异性抗体的升高；(3)增强的细胞因子诸如干扰素γ或IL-2或TNFα的产生，(4)增强的在CD4和CD8T细胞上的CD40L表达；和/或(5)带状疱疹的发病率降低至低于在类似风险个体的一般人群中发现的发病率，并且同样疾病严重程度和/或相关疼痛降低至低于在类似风险个体的一般人群中发现的发病率。
在另一个方面，本申请涉及疫苗组合物，其包含与活减毒的或杀死的VZV组合的VZV抗原。合适的抗原组合包括例如任选地截短的gE(SEQ ID No.1、2、9)、其片段或其免疫原性衍生物。组合的组合物或单独组分中的一种或两种可以另外包含如本申请中所述的佐剂组合物。
在使用活减毒毒株的情况下，在一个方面，活的减毒VZV毒株是OKA毒株，这是本领域众所周知的一种毒株，例如如在Arbeter等人(Journal of Pediatrics,第100卷,第6期,p 886ff)、WO9402596和其中的参考文献诸如美国专利号3,985,615(都通过引用并入本文)中所公开的。任意其它合适的活减毒毒株也可以用在本申请中。例如，VARILRIX和VARIVAX毒株都是适当的和商购可得的，并且可以采用。也可以采用VZV-Dumas(减毒或灭活)。全灭活VZV毒株，诸如灭活的VZV OKA，也适合用在本申请的主题中。
在本申请的疫苗组合物中使用的VZV抗原的量被选择为诱导免疫保护应答而没有显著的不利副作用的量。这样的量将根据采用的特定免疫原及其呈现方式而有所不同。通常，预期每个剂量将包含1-1000μg的蛋白，诸如2-100μg或5-60μg。在使用gE(SEQ ID No 1、2、3、4或9)的情况下，则在一个方面，25-100μg的gE(SEQ ID No 1、2、3、4或9)可以用在人类中，诸如40-100μg的gE(SEQ ID No 1、2、3、4或9)用于人用，在一个方面，约25μg、约50μg或约100μg的gE(SEQ ID No 1、2、3、4或9)，适当地25μg、50μg或100μg gE(SEQ ID No 1、2、3、4或9)。对于OKA毒株，例如，合适的剂量是500-50000pfu/0.5ml，诸如2000-6000pfu/0.5ml，Oka毒株的合适剂量例如是6000-25000/剂，例如10000pfu/剂。可以采用更高剂量诸如30000pfu、40000pfu、50000pfu、60000pfu、70000pfu、80000pfu、90000pfu或甚至100000pfu。
可以通过标准研究确定特定疫苗的最佳量，所述标准研究包括观察受试者中的适当免疫应答。在最初的疫苗接种后，受试者可能接受一次或多次适当间隔的加强免疫接种。本申请的组合物可以配制用于任何适当的施用方式，包括例如局部、口服、鼻、粘膜、静脉内、真皮内、腹膜内、皮下和肌内施用。在一个方面，OKA毒株的递送是通过皮下递送。
在另一个实施方案中，gE抗原(SEQ ID No.1、2、3、4或9)、或其免疫原性衍生物或免疫原性片段可以与本申请的佐剂组合物一起使用以提供免疫原性组合物或疫苗。也就是说，在没有活减毒毒株或全灭活毒株存在下，gE抗原(SEQ ID No.1、2、3、4或9)或其免疫原性衍生物或免疫原性片段可以用在疫苗接种计划中。因而，本申请涉及免疫原性组合物或疫苗，其包含与根据本申请的佐剂组合物组合的gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)或其免疫原性衍生物或免疫原性片段。
在本申请的一个方面，使用gE截短体，其中gE具有C端截短。在一个方面，截短在羧基末端处除去了总氨基酸残基的4-20％。在一个方面，gE缺失羧基端锚区域(适当地为野生型序列的大约氨基酸547-623)。在一个方面，gE是具有SEQ ID No.1的序列(图1)的截短的gE，并且如在Virus research,(Haumont等人第40卷,1996第199-204页)中所公开，其通过引用整体并入本文。在一个方面，关于SEQ ID No.1，Thr40被置换为Ile40(即p.Ile40Thr)。在一个方面，关于SEQ ID No.1，Leu 536被置换为Ile 536(即p.Ile536Leu)。在一个方面，做出两种置换。
在一个方面，gE是具有SEQ ID No.2的序列(图2)的截短的gE。在一个方面，gE是具有SEQ ID No.9的序列(图9)的截短的gE。在本申请的另一个方面，所述组合物包含全长gE(SEQ ID No.3或4，图3或4)。
在另一个方面，组合物包含具有SEQ ID No.3或4的一部分的截短的gE。在一个方面，关于SEQ ID No.3，Ile40被置换为Thr40(即p.Thr40Ile)。在一个方面，关于SEQ IDNo.3，Ile 536被置换为Leu 536(即p.Leu536Ile)。在一个方面，做出两种置换。
在另一个方面，将gE或其衍生物或片段冻干。在另一个方面，将gE或其衍生物或片段在含有根据本申请的佐剂组合物(诸如含有式II、胆固醇、DOPC和TLR4激动剂的佐剂)的溶液中重构，然后递送。
在一个实施方案中，组合物或疫苗包含gE和根据本申请的佐剂组合物，且不包含IE63抗原或其部分。在一个实施方案中，组合物或疫苗包含gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)和根据本申请的佐剂组合物，且不包含任意其它VZV抗原。在一个实施方案中，组合物或疫苗包含gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)和根据本申请的佐剂，且不包含任意其它病毒抗原。
在一个方面，gE或其免疫原性片段不是融合蛋白的形式。在本申请的上下文中，非天然信号肽与截短的或未截短的糖蛋白一起不被认为是融合蛋白。
在一个方面，组合物或疫苗基本上由式II的化合物、截短的VZV gE抗原和脂质体(包含DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇和/或前述物质的组合，以及TLR4激动剂)组成。
在一个方面，组合物或疫苗由式II的化合物、截短的VZV gE抗原和脂质体(包含胆固醇和TLR4激动剂)和药学上可接受的载体组成。
术语“免疫原性衍生物”包括保留在对人施用后诱导对VZV的免疫应答的能力的任何分子。本文的免疫原性化合物适当地能够在免疫测定(诸如ELISA或T-细胞刺激测定)内与来自VZV患者的抗血清和/或T-细胞发生可检测的反应。可以使用本领域技术人员众所周知的技术进行免疫原性活性的筛选。例如，使用方法诸如在Harlow和Lane,Antibodies:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988中描述的方法，可以进行这样的筛选。
如本文中所述的免疫原性片段是保留在对人施用后诱导对VZV的免疫应答的能力的免疫原性衍生物。
产生衍生物的合适方法是本领域众所周知的，且包括标准分子生物学技术，如例如在Sambrook等人[Molecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition,2000,Cold Spring Harbor Laboratory Press]中所公开的，诸如用于氨基酸的添加、缺失、置换或重排或其化学修饰的技术。在一个方面，衍生物包括例如截短或其它片段。
在一个方面，在本申请的上下文中，衍生物是包含表位的氨基酸序列，所述表位即实质上负责多肽的免疫原性特性并且能够引发免疫应答的抗原决定簇，在一个方面是T细胞表位。
在一个方面，免疫原性衍生物的免疫原性活性水平是其所源自的多肽的免疫原性的至少约50％，在一个方面至少约70％，和在一个方面至少或大于约90％，适当地如通过上述免疫测定技术所评估的。在本申请的一些方面，可以鉴定这样的免疫原性部分：其具有高于相应全长多肽的免疫原性活性水平，例如，具有大于约100％或150％或更高的免疫原性活性。
疫苗方案
在一个方面，本申请涉及一种激发-强化(prime boost)方案，其中首先递送VZV抗原，在一个方面，加佐剂的抗原，此后通过递送减毒VZV来强化免疫系统。
在人类中的激发-强化方案包含，在一个方面，用25-100μg gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)激发，在一个方面，用40-100μg gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)诸如50或约50μg gE(SEQID No.1、2、3、4或9)或其免疫原性衍生物，用式II的佐剂作为佐剂，并用VZV的OKA毒株强化。
在使用激发-强化方案的情况下或在使用多疫苗接种方案的情况下，则可以采用2、3、4次或更多次免疫接种。合适的激发-强化方案包括各次免疫接种之间的1、2、3、4、5或6个月。在一个方面，激发-强化计划包括在0个月时递送VZV抗原或其免疫原性衍生物，合适地是加佐剂的VZV抗原或衍生物，并在2个月时用活的减毒VZV强化。
在一个替代性的递送计划中，在0个月和2个月同时递送两种单独的组分(VZV抗原或衍生物和活的减毒VZV)。
在一个替代性的递送计划中，在0个月和2个月递送VZV抗原或其衍生物(没有活减毒的或杀死的VZV)。VZV抗原可以是，例如，VZV gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)。
在一个替代性的递送计划中，以单剂量递送VZV抗原或其衍生物。VZV抗原可以是例如VZV gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)。
组合物或疫苗适用于50岁或50岁之上的人群。适当地，人群是55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁或80岁之上的人群。适当地，人群是50-70岁。
在一个方面，个体群体是患有水痘或接种过活水痘疫苗的那些。
因而，本申请涉及如上所述的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于预防或改善50岁以上人群中的带状疱疹再活化和/或疱疹后神经痛。
本申请因而也涉及一种用于预防或改善带状疱疹再活化和/或疱疹后神经痛的方法，所述方法包括给有此需要的个体递送本申请的组合物。
在一个方面，将本申请的第一和第二方面的组合物用于水痘带状疱疹病毒尚未重新活化的那些个体。
组合物可以以如上文针对本发明的第一个方面所概述的剂量和递送途径使用。具体而言，选择gE抗原(SEQ ID No.1、2、3、4或9)的量作为在典型疫苗中诱导免疫保护应答而没有显著的不利副作用的量。这样的量将根据使用的具体免疫原及其呈现方式而有所不同。通常，预期每个剂量将包含1-1000μg的蛋白，诸如2-100μg或5-60μg。在使用gE(SEQ IDNo.1、2、3、4或9)的情况下，则适当地使用25-100μg gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)，在一个方面，40-100μg的gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)，诸如约25μg、50μg或约100μg的gE(SEQ IDNo.1、2、3、4或9)，适当地25μg、50μg或100μg gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)。可以通过标准研究确定特定疫苗的最佳量，所述标准研究包括观察受试者中的适当免疫应答。在最初的疫苗接种后，受试者可能接受一次或数次适当间隔的加强免疫接种。
在一个方面，将gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)和佐剂组合物或疫苗用在单剂量递送方案中。在一个方面，将gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)和佐剂组合物或疫苗用在双剂量递送方案中。在一个方面，将本发明的组合物或疫苗用在双剂量方案中，其中在剂量之间有2个月间隔。
疫苗试剂盒和药物
在另一个实施方案中，本申请涉及一种试剂盒，其包含活的减毒VZV或灭活的完整VZV和VZV抗原。
在另一个方面，本申请涉及一种试剂盒，其包含作为单独组分的根据本申请的佐剂组合物和如上所述的gE抗原或其免疫原性片段，其适合用于即时制备疫苗组合物。在一个方面，两种组分是液体。在一个方面，一种组分是冻干的且适合用于用其它组分重构。在一个方面，试剂盒包含具有SEQ ID No.1的序列的gE抗原和包含以下的佐剂：式II的化合物以及包含胆固醇和TLR4激动剂的脂质体。
在另一个实施方案中，本申请涉及与根据本申请的佐剂组合物组合的VZV抗原，包括包含gE(SEQ ID No.1、2、3、4或9)或其免疫原性衍生物或免疫原性片段的组合物，在药物制备中的用途，所述药物用于预防或改善带状疱疹再活化和/或疱疹后神经痛。
其它实施方案
在一系列进一步的具体或替代实施方案中，本申请还提供了：
1.1一种免疫原性组合物，其包含：
水痘带状疱疹病毒抗原，和
式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000301
其中
Figure BDA0003625098970000311
是单键或双键；
W是-CHO；
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000312
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000313
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000321
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环。
1.2.1.1的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是：
Figure BDA0003625098970000331
或其药学上可接受的盐。
1.3.1.1-1.2中的任一项的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是呈游离酸形式。
1.4.1.1-1.2中的任一项的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是呈胆碱盐形式。
1.5.1.1-1.4中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原是被截短以除去羧基端锚区域的水痘带状疱疹病毒gE抗原。
1.6.1.1-1.5中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是截短体。
1.7.1.1-1.6中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是C-端截短体。
1.8.1.1-1.7中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.1、SEQ ID No.2或SEQ ID No.9的序列。
1.9.1.1-1.7中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.1的序列。
1.10.1.1-1.7中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.9的序列。
1.11.1.1-1.10中的任一项的免疫原性组合物，
其进一步包含TLR4激动剂。
1.12.1.1-1.11中的任一项的免疫原性组合物，
其进一步包含脂质体形成化合物。
1.13.1.12的免疫原性组合物，
其中所述脂质体形成化合物形成含有TLR4激动剂的脂质体。
1.14.1.12-1.13中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述脂质体形成化合物选自：DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇及其组合。
1.15.根据1.1-1.11中的任一项的免疫原性组合物，
其进一步包含乳剂。
1.16.根据1.15的免疫原性组合物，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
1.17.根据1.15-1.16中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
1.18.根据1.15-1.17中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有TLR4激动剂。
1.19.根据1.1-1.13中的任一项的免疫原性组合物，
其进一步包含乳剂。
1.20.根据1.19的免疫原性组合物，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
1.21.根据1.19-1.20中的任一项的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
2.1.增加患者中细胞介导的免疫的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的免疫原性组合物，其包含水痘带状疱疹病毒抗原和式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003625098970000341
其中
Figure BDA0003625098970000351
是单键或双键；
Figure BDA0003625098970000352
W是-CHO；
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000353
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure BDA0003625098970000354
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure BDA0003625098970000361
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环，
其中所述细胞介导的免疫预防患者中的带状疱疹再活化。
2.2.2.1的方法，
其中式I的化合物是：
Figure BDA0003625098970000371
或其药学上可接受的盐。
2.3.2.1-2.2中的任一项的方法，
其中式I的化合物是呈游离酸形式。
2.4.2.1-2.2中的任一项的方法，
其中式I的化合物是呈胆碱盐形式。
2.5.2.1-2.4中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原是被截短以除去羧基端锚区域的水痘带状疱疹病毒gE抗原。
2.6.2.1-2.5中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是截短体。
2.7.2.1-2.6中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是C-端截短体。
2.8.2.1-2.7中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.1、SEQ ID No.2或SEQ ID No.9的序列。
2.9.2.1-2.7中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.1的序列。
2.10.2.1-2.7中的任一项的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No.9的序列。
2.11.2.1-2.10中的任一项的方法，
其进一步包含TLR4激动剂。
2.12.2.1-2.11中的任一项的方法，
其进一步包含脂质体形成化合物。
2.13.2.12的方法，
其中所述脂质体形成化合物形成含有TLR4激动剂的脂质体。
2.14.2.12-2.13中的任一项的方法，
其中所述脂质体形成化合物选自：DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇及其组合。
2.15.根据2.1-2.11中的任一项的方法，
其进一步包含乳剂。
2.16.根据2.15的方法，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
2.17.根据2.15-2.16中的任一项的方法，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
2.18.根据2.15-2.17中的任一项的方法，
其中所述乳剂含有TLR4激动剂。
2.19.根据2.1-2.13中的任一项的方法，
其进一步包含乳剂。
2.20.根据2.19的方法，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
2.21.根据2.19-2.20中的任一项的方法，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例
实施例1-脂质体PHAD+化合物I-4游离酸形式
试验了TQL-1055游离酸(化合物I-4游离酸)对由gE抗原诱导的抗体滴度的影响。将小鼠用以下物质免疫：单独的gE(5微克)，gE(5微克)+空白脂质体，gE(5微克)+含有PHAD(7.5微克)的脂质体，gE(5微克)+含有PHAD(7.5微克)和TQL-1055游离酸(四组:5微克、15微克、30微克、50微克)的脂质体，以及gE(5微克)+含有MPL(7.5微克)和QS-21(5微克)的脂质体。在第0天和第14天免疫小鼠。在第14天(第1剂后)和第28天(第2剂后)给各组抽血用于抗-gE特异性抗体应答的血清分析。结果显示在下面。
第1剂后gE-特异性的总IgG滴度
图10的图描绘了上述各组(组1-7)的第1剂后gE-特异性的总IgG滴度。对于图10中所示的每组，下面表1.1和1.2含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.1--第1剂后gE-特异性的总IgG滴度
Figure BDA0003625098970000391
表1.2-表1.1中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000392
Figure BDA0003625098970000401
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比，并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，第1剂后，在所有TQL-1055游离酸剂量，与组7相比，脂质体PHAD+TQL-1055游离酸显著增强了gE-特异性IgG GMT。存在GMT随着TQL-1055游离酸剂量增加而增加的趋势，但是，在任何TQL-1055游离酸剂量组之间不是统计上显著的。
第2剂后gE-特异性的总IgG滴度
图11的图描绘了上述各组(组1-7)的第2剂后gE-特异性的总IgG滴度。对于图11中所示的每组，下面表1.3和1.4含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.3--第2剂后gE-特异性的总IgG滴度
Figure BDA0003625098970000402
Figure BDA0003625098970000411
表1.4-表1.3中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000412
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，第2剂后，与第1剂后相比，所有PHAD脂质体+1055组的GMT增加多达18倍。第2剂后，与PHAD脂质体+TQL-1055游离酸(在5和15微克剂量)相比，组7导致显著更高的GMT。组7的GMT倾向于高于PHAD脂质体+TQL-1055游离酸(在30微克剂量)，尽管不是统计上显著的。50微克TQL-1055游离酸剂量的GMT倾向于高于组7，尽管不是统计上显著的。存在GMT随着TQL-1055游离酸剂量增加而增加的趋势。将TQL-1055游离酸剂量从5微克增加到30微克和从15微克增加到30微克显著增加了GMT。
第1剂后gE-特异性的总IgG1滴度
图12的图描绘了上述各组(组1-7)的第1剂后gE-特异性的总IgG1滴度。对于图12中所示的每组，下面表1.5和1.6含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.5--第1剂后gE-特异性的总IgG1滴度
Figure BDA0003625098970000421
表1.6-表1.5中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000422
Figure BDA0003625098970000431
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，在第1剂以后，与组7相比，在所有具有PHAD脂质体+TQL-1055游离酸的组中gE-特异性IgG1 GMT倾向于更高。50微克TQL-1055游离酸剂量的GMT与组7相比显著更高。存在GMT随着TQL-1055游离酸剂量增加而增加的趋势。将TQL-1055游离酸剂量从5或15微克增加至50微克导致显著更高的GMT。
第2剂后gE-特异性的总IgG1滴度
图13的图描绘了上述各组(组1-7)的第2剂后gE-特异性的总IgG1滴度。对于图13中所示的每组，下面表1.7和1.8含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.7--第2剂后gE-特异性的总IgG1滴度
Figure BDA0003625098970000432
Figure BDA0003625098970000441
表1.8-表1.7中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000442
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，在第2剂以后，所有PHAD脂质体+TQL-1055游离酸组的IgG1 GMT与第1剂后相比增加。第2剂后，与PHAD脂质体+TQL-1055游离酸(在5和15微克剂量)相比，组7导致显著更高的GMT。组7的GMT滴度倾向于高于PHAD脂质体+30微克和50微克TQL-1055游离酸，尽管不是统计上显著的。30和50微克TQL-1055游离酸剂量的GMT显著高于5和15微克1055剂量。
第1剂后gE-特异性的总IgG2c滴度
图14的图描绘了上述各组(组1-7)的第1剂后gE-特异性的总IgG2c滴度。对于图14中所示的每组，下面表1.9和1.10含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.9--第1剂后gE-特异性的总IgG2c滴度
Figure BDA0003625098970000451
表1.10-表1.9中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000452
Figure BDA0003625098970000461
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，第1剂后，PHAD脂质体+TQL-1055游离酸组的gE-特异性IgG2c GMT与组7相比倾向于更高。50微克TQL-1055游离酸剂量的GMT与组7相比显著更高。存在GMT随着TQL-1055游离酸剂量增加而增加的趋势。将TQL-1055游离酸剂量从5微克增加至50微克导致显著更高的GMT。
第2剂后gE-特异性的总IgG2c滴度
图15的图描绘了上述各组(组1-7)的第2剂后gE-特异性的总IgG2c滴度。对于图15中所示的每组，下面表1.11和1.12含有几何平均滴度(GMT)值、滴度值的95％置信区间(95％CI)和组3-6相对于组7对比GMT的调节P-值。
表1.11--第2剂后gE-特异性的总IgG2c滴度
Figure BDA0003625098970000462
Figure BDA0003625098970000471
表1.12-表1.11中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000472
使用单因素方差分析对比了Log10转换的GMT。进行逐组对比并用Tukey氏事后检验调整了多重对比的p-值。组1和2被排除在分析之外。逐家族α＝0.05。
数据证实，在第2剂以后，所有PHAD脂质体+TQL-1055游离酸组的IgG2c GMT与第1剂后相比增加。第2剂后，在TQL-1055游离酸的所有剂量，组7IgG2c GMT倾向于高于PHAD脂质体+TQL-1055游离酸，尽管不是统计上显著的。50微克TQL-1055游离酸剂量的IgG2c GMT倾向于略高于较低的TQL-1055游离酸剂量。
实施例2-脂质体PHAD+化合物I-4胆碱盐形式
试验了TQL-1055胆碱盐(化合物I-4胆碱盐)对由gE抗原诱导的抗体滴度的影响。将小鼠用以下物质免疫：单独的gE(5微克)，gE(5微克)+含有PHAD(5微克)的脂质体，gE(5微克)+含有PHAD(5微克)和TQL-1055胆碱盐(5组:5微克、10微克、20微克、40微克、80微克)的脂质体，和gE(5微克)+TQL-1055胆碱盐(5组:5微克、10微克、20微克、40微克、80微克)。在第0天和第14天免疫小鼠。在第13天(第1剂后)和第28天(第2剂后)给各组抽血用于血清分析。结果显示在下面。
第1剂后抗-gE IgG终点滴度
图16的图描绘了上述各组的第1剂后gE-特异性的总IgG滴度。图17A-E描绘了图16中所示的数据的子集，其中PHAD和TQL-1055胆碱盐的协同效应变得明显。对于图16中所示的组，下面表2.1含有几何平均滴度(GMT)值和对比各组的调节P-值。
表2.1--第1剂后gE-特异性的总IgG滴度
Figure BDA0003625098970000481
Figure BDA0003625098970000491
Figure BDA0003625098970000501
数据证实，在第一剂后，与单独的任一种化合物相比，TQL-1055胆碱盐+在脂质体中的PHAD的gE-特异性IgG表现为协同效应。当与来自实施例1的数据一起考虑时，与包括TQL-1055游离酸的组相比，在包括TQL-1055胆碱盐的组中存在更高滴度的趋势。
第2剂后抗-gE IgG终点滴度
图18的图描绘了上述各组的第2剂后gE-特异性的总IgG滴度。图19A-E描绘了图18中所示的数据的子集，其中PHAD和TQL-1055胆碱盐的协同效应再次变得明显。对于图16中所示的组，上面表2.1含有几何平均滴度(GMT)值和对比各组的调节P-值。
数据证实，在第2剂后，与单独的任一种化合物相比，TQL-1055胆碱盐+在脂质体中的PHAD的gE-特异性IgG表现为协同效应。当与来自实施例1的数据一起考虑时，与包括TQL-1055游离酸的组相比，在包括TQL-1055胆碱盐的组中存在更高滴度的趋势。
实施例3-水包油乳剂+化合物I-4胆碱盐形式
试验了含有TQL-1055游离酸(化合物I-4游离酸)、TQL-1055胆碱盐(化合物I-4胆碱盐)、PHAD脂质体、及其组合的水包油乳剂对gE抗原诱导的抗体滴度的影响。将小鼠用以下物质免疫：单独的PBS，单独的gE(5微克)，在水包油乳剂(L2)中的gE(5微克)，gE(5微克)和TQL-1055胆碱盐(3组:5微克、30微克、100微克)，在水包油乳剂(L2)中的gE(5微克)+TQL-1055游离酸(3组:5微克、30微克、100微克)，在水包油乳剂(L2)中的gE(5微克)+TQL-1055游离酸(3组:5微克、30微克、100微克)+PHAD脂质体(20微克)，和gE(5微克)+PHAD脂质体(20微克)。在第0天和第14天免疫小鼠。在第13天(第1剂后)和第28天(第2剂后)给各组抽血用于血清分析。结果显示在下面。
第1剂后抗-gE IgG终点滴度
图20的图描绘了上述各组的第1剂后gE-特异性的总IgG滴度。对于图20中所示的组，下面表3.1含有几何平均滴度(GMT)值和置信区间。下面表3.2显示了对比各组的调节P-值。
表3.1--第1剂后gE-特异性的总IgG滴度
Figure BDA0003625098970000511
表3.1--第1剂后gE-特异性的总IgG滴度(续)
Figure BDA0003625098970000512
Figure BDA0003625098970000521
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000522
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000523
Figure BDA0003625098970000531
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000532
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000541
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000542
Figure BDA0003625098970000551
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000552
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000553
Figure BDA0003625098970000561
表3.2--表3.1中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000562
Figure BDA0003625098970000571
第2剂后抗-gE IgG终点滴度
图21的图描绘了上述各组的第2剂后gE-特异性的总IgG滴度。对于图21中所示的组，下面表3.3含有几何平均滴度(GMT)值和置信区间。下面表3.4显示了对比各组的调节P-值。
表3.3--第2剂后gE-特异性的总IgG滴度
Figure BDA0003625098970000572
表3.3--第2剂后gE-特异性的总IgG滴度(续)
Figure BDA0003625098970000581
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比
Figure BDA0003625098970000582
Figure BDA0003625098970000591
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000592
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000593
Figure BDA0003625098970000601
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000602
Figure BDA0003625098970000611
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000612
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000613
Figure BDA0003625098970000621
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000622
Figure BDA0003625098970000631
表3.4--表3.3中的组之间的逐组对比(续)
Figure BDA0003625098970000632
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<400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr Lys Ile His
355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp
370 375 380
Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro
385 390 395 400
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405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys
450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val
465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr
485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr
500 505 510
Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val
515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp Thr Gly Gly
530 535 540
Leu Ala
545
<210> 2
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<213> 水痘带状疱疹
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Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
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Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
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Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Thr Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
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Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
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Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
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<213> 水痘带状疱疹
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<213> 水痘带状疱疹
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530 535 540
Phe Ser Ala Val Tyr Thr Tyr Asp Ala Ser Thr Tyr Ala Thr Thr Phe
545 550 555 560
Ser Val Val Ala Val Ile Ile Gly Val Ile Ser Ile Leu Gly Thr Leu
565 570 575
Gly Leu Ile Ala Val Ile Ala Thr Leu Cys Ile Arg Cys Cys Ser
580 585 590
<210> 9
<211> 533
<212> PRT
<213> 水痘带状疱疹
<400> 9
Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu
1 5 10 15
Ala Ser Val Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu
20 25 30
Asp Thr Asn Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu
35 40 45
Ser Ser Trp Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His
50 55 60
Asn Ser Pro Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu
65 70 75 80
Asn Ala His Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp
85 90 95
Ser Gly Glu Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp
100 105 110
Leu Gly Asp Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp
115 120 125
Asp Arg His Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val
130 135 140
Phe Lys Gly Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu
145 150 155 160
Val Ser Val Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln
165 170 175
Arg Ile Tyr Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser
180 185 190
Leu Thr Cys Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu
195 200 205
Lys His Thr Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala
210 215 220
Glu Asn Thr Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln
225 230 235 240
Gly Lys Lys Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr
245 250 255
Leu Phe Asp Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val
260 265 270
Leu Lys Val Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp
275 280 285
Asn Met Arg Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val
290 295 300
Thr Trp Lys Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr
305 310 315 320
Pro Gln Pro Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His
325 330 335
Val Phe Ser Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr
340 345 350
Lys Ile His Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val
355 360 365
Pro Ile Asp Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu
370 375 380
Tyr His Pro Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys
385 390 395 400
Thr Phe Thr Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr
405 410 415
Gln Asn Cys Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile
420 425 430
Ser His Met Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr
435 440 445
Thr Leu Lys Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val
450 455 460
Phe Val Val Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val
465 470 475 480
Val Ser Thr Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe
485 490 495
Pro Pro Thr Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile
500 505 510
Thr Pro Val Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp
515 520 525
Thr Gly Gly Leu Ala
530

Claims (42)

1. 一种免疫原性组合物，其包含：
水痘带状疱疹病毒抗原，和
式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004
是单键或双键；
W是-CHO；
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure DEST_PATH_IMAGE011
，
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环。
2.权利要求1的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是呈游离酸形式。
4.权利要求2的免疫原性组合物，
其中式I的化合物是呈胆碱盐形式。
5.权利要求2的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原是被截短以除去羧基端锚区域的水痘带状疱疹病毒gE抗原。
6.权利要求5的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是截短体。
7.权利要求6的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是C-端截短体。
8.权利要求7的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 1、SEQ ID No. 2或SEQ ID No. 9的序列。
9.权利要求7的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 1的序列。
10.权利要求7的免疫原性组合物，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 9的序列。
11.权利要求5的免疫原性组合物，
其进一步包含TLR4激动剂。
12.权利要求11的免疫原性组合物，
其进一步包含脂质体形成化合物。
13.权利要求12的免疫原性组合物，
其中所述脂质体形成化合物形成含有TLR4激动剂的脂质体。
14.权利要求12的免疫原性组合物，
其中所述脂质体形成化合物选自：DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇及其组合。
15.根据权利要求11的免疫原性组合物，
其进一步包含乳剂。
16.根据权利要求15的免疫原性组合物，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
17.根据权利要求15的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有TLR4激动剂。
19.根据权利要求13的免疫原性组合物，
其进一步包含乳剂。
20.根据权利要求19的免疫原性组合物，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
21.根据权利要求19的免疫原性组合物，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
22.增加患者中细胞介导的免疫的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的免疫原性组合物，其包含水痘带状疱疹病毒抗原和式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(I)
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE016
是单键或双键；
Figure DEST_PATH_IMAGE018
W是-CHO；
V是氢或ORx；
Y是CH2、-O-、-NR-或-NH-；
Z是氢；环状的或无环的、任选地被取代的选自以下的部分：酰基、脂族基、杂脂族基、芳基、芳基烷基、杂酰基和杂芳基；或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure DEST_PATH_IMAGE020
其中R1的每次出现是Rx或具有以下结构的碳水化合物结构域：
Figure DEST_PATH_IMAGE009A
其中：
a、b和c的每次出现独立地是0、1或2；
d是1-5的整数，其中每个d包括的结构可以相同或不同；前提条件是，所述d包括的结构代表呋喃糖或吡喃糖部分，且b和c的总和是1或2；
R0是氢；选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；或任选地被取代的选自以下的部分：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Ra、Rb、Rc和Rd的每次出现独立地是氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧、硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R2是氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3或任选地被取代的选自以下的基团：C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
R3是氢、卤素、CH2OR1或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，C1-10脂族基，C1-6杂脂族基，6-10元芳基，芳基烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基，
R4是-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz或
Figure DEST_PATH_IMAGE021
，
其中
X是-O-、-NR-或T-Rz；
T是共价键或二价C1-26饱和的或不饱和的、直链或支链、脂族或杂脂族链；且
Rz是氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)OR或任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，杂芳基烷基，C1-6脂族基，6-10元芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环基；
Rx的每次出现独立地是氢或选自以下的氧保护基：烷基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯；
R的每次出现独立地是氢、任选地被取代的选自以下的基团：酰基，芳基烷基，6-10元芳基，C1-6脂族基，或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C1-6杂脂族基，或者：
在相同氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂环，
其中所述细胞介导的免疫预防患者中的带状疱疹再活化。
23.根据权利要求22所述的方法，
其中式I的化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，
其中式I的化合物是呈游离酸形式。
25.根据权利要求23所述的方法，
其中式I的化合物是呈胆碱盐形式。
26.根据权利要求23所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原是被截短以除去羧基端锚区域的水痘带状疱疹病毒gE抗原。
27.根据权利要求26所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是截短体。
28.根据权利要求27所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒gE抗原是C-端截短体。
29.根据权利要求28所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 1、SEQ ID No. 2或SEQ ID No. 9的序列。
30.根据权利要求28所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 1的序列。
31.根据权利要求28所述的方法，
其中所述水痘带状疱疹病毒抗原具有SEQ ID No. 9的序列。
32.根据权利要求26所述的方法，
其进一步包含TLR4激动剂。
33.根据权利要求32所述的方法，
其进一步包含脂质体形成化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，
其中所述脂质体形成化合物形成含有TLR4激动剂的脂质体。
35.根据权利要求33所述的方法，
其中所述脂质体形成化合物选自：DOPC、DMPC、DMPG、胆固醇及其组合。
36.根据权利要求32所述的方法，
其进一步包含乳剂。
37.根据权利要求36所述的方法，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
38.根据权利要求36所述的方法，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，
其中所述乳剂含有TLR4激动剂。
40.根据权利要求34所述的方法，
其进一步包含乳剂。
41.根据权利要求40所述的方法，
其中所述乳剂是水包油乳剂。
42.根据权利要求40所述的方法，
其中所述乳剂含有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
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