KR20220097230A - 신규한 퀘르세틴 리독스 유도체를 포함하는 바이러스 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

신규한 퀘르세틴 리독스 유도체를 포함하는 바이러스 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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KR20220097230A KR1020210167689A KR20210167689A KR20220097230A KR 20220097230 A KR20220097230 A KR 20220097230A KR 1020210167689 A KR1020210167689 A KR 1020210167689A KR 20210167689 A KR20210167689 A KR 20210167689A KR 20220097230 A KR20220097230 A KR 20220097230A
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Abstract

본 발명은 신규한 퀘르세틴 유도체 화합물의 바이러스 질환 치료 및 예방 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 퀘르세틴 유도체 화합물을 포함하는 코로나바이러스, 메르스바이러스, 사스바이러스, 인플레인자 바이러스 및 인간면역결핍 바이러스 등 각종 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 퀘르세틴 리독스 유도체를 포함하는 바이러스 질환의 예방 및 치료용 조성물 {COMPOSITION COMPRISING NOVEL QUERCETIN REDOX DERIVATIVE FOR PREVENTING AND TREATING VIRUS DISEASE}
본 발명은 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 저해능을 나타내는 퀘르세틴 리독스 유도체를 포함하는 바이러스 질환 예방, 치료 및 개선용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 신규한 퀘르세틴 리독스 유도체는 BET 저해 효과를 갖고 후성유전학적 변화를 통해 바이러스 감염경로 및 염증반응을 억제하여 바이러스 증식을 억제함으로써 코로나바이러스, 인플루엔자바이러스, 및 인간면역결핍바이러스 등 각종 바이러스 질환에 대한 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
히스톤의 번역 후 변형(post-translational modification; PTM)은 진핵 세포에서 유전자의 발현 및 염색질 체계화의 조절에 관여한다. 특정 라이신 잔기에서의 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸라아제 및 히스톤 탈아세틸라아제에 의해 조절되는 PTM이다. 히스톤 아세틸화는 브로모도메인이라 불리는 잘 보존된 단백질이 히스톤 및 다른 단백질에서 아세틸화 라이신에 직접 결합하여 단백질 복합체를 동원함으로써 유전자 발현을 제어한다. 인간 게놈에서 60개를 초과하는 브로모도메인 함유 단백질이 존재한다.
브로모도메인 함유 단백질 가운데 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT를 포함하며, 정소에 국재하는 BRDT를 제외하고 나머지 단백질들은 다양한 조직에서 넓게 발현된다. 또한, BET 단백질 패밀리가 암, 대사 질환 및 염증을 비롯한 각종 질환과 관련이 있는 것으로 보고되어 왔다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 후성유전학적 인식자인 BET 단백질에 대한 우수한 저해능을 나타내는 신규 BET 저해 저분자 합성물질이 바이러스로 인한 각종 바이러스 질환을 예방 및 치료할 수 있는 우수한 바이러스 억제 효능을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
최근 BRD2와 같은 BET 단백질이 코로나19의 envelope protein과 상호작용하는 물질로 알려지면서 코로나19 바이러스 치료용 신규 타켓으로 급부상하고 있다(https://www.nytimes.com/2020/03/17/science/coronavirus-treatment.html). BRD2는 1450개 유전자들을 조절하는 것으로 알려고 있고, SARS-CoV-2 envelope 단백질과 상호작용하는 것으로 보고되었다. 최근까지 알려진 BET 저해제의 작용기작 중 하나는 선천성 면역반응을 강화하여 바이러스 부착을 억제한다고 알려져 있다(Wang et al., (2020) BRD4 inhibition exerts anti-viral activity through DNA damage-dependent innate immune responses. PLoS Pathog 16(3):e1008429. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008429).
또한, 코로나바이러스, 인플루엔자바이러스 감염 등으로 인해 숙주의 히스톤 변형과정을 교란시켜 인터페론 감마와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 증가시켜 사이토카인 폭풍과 같은 현상을 일으키는데(Pathogens, 2017, 6, 8), BET 저해제는 이러한 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는데 기여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 퀘르세틴 유도체가 코로나바이러스, 인플루엔자바이러스, 인간면역결핍바이러스 등 각종 바이러스 질환에 우수한 예방 및 치료 효능을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549 Wang et al., PLoS Pathog 16(3):e1008429. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008429
본 발명은 BET 단백질 저해 활성이 우수한 신규한 퀘르세틴(quercetin) 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 저해 활성을 통한 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (3)으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
(1)하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, X는
Figure pat00002
이고,
A, B, C, 및 D는 각각 독립적으로 C, N, O, 또는 부재이고,
----는 각각 부재 또는 단결합이다.
(2)하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
[화학식 2]
Figure pat00003
(3)하기 화학식 3으로 표시되는 화합물:
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 식에서, Y는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐기이다.
일 실시태양에서, 상기 X는
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
, 또는
Figure pat00017
일 수 있으며, 바람직하게는
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
, 또는
Figure pat00025
일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 Y는 -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 -C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐기일 수 있으며, 바람직하게는
Figure pat00026
,
Figure pat00027
, 또는
Figure pat00028
일 수 있다.
본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
, 및
Figure pat00037
.
본 발명의 조성물은 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 억제 효과를 갖는다.
일 실시태양에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스, 사스바이러스, 메르스바이러스, 인플루엔자바이러스, 및 인간면역결핍바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 바이러스 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 모세기관지염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염, 단순포진, 대상포진, 구내염, 및 수두로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 바이러스 질환은 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, 또는 HCoV-HKU1 감염 질환일 수 있으며, 바람직하게는 SARS-CoV-2 또는 HCoV-229E 감염 질환일 수 있다.
본 발명의 조성물은 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항바이러스제는 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 렘데시비르, 및 클로로퀸으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 퀘르세틴 유도체 화합물은 BET 단백질에 대한 저해 활성 및 바이러스 억제 활성이 우수하여, 상기 BET와 관련된 다양한 바이러스 질환, 특히 SARS-CoV-2 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 9는 화합물 1(BBC0114), 화합물 2(BBC0115), 화합물 3(BBC0310), 화합물 4(BBC0309), 화합물 5(BBC0311), 화합물 6(BBC1633), 화합물 7(BBC1636), 화합물 8(BBC1637), 및 화합물 9(BBC1638)에 대한 SARS-CoV-2 감염저해율(inhibition of infection)과 세포독성(cytotoxicity)을 나타낸 그래프이다. 파란색 구형 표시 및 곡선은 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율을 나타내며, 붉은색 네모형 표시 및 곡선은 해당 화합물에 대한 세포독성을 의미한다.
도 10 내지 도 12은 비교예 3(remdesivir), 비교예 4(chloroquine), 및 비교예 5(lopinavir)에 대한 SARS-CoV-2 감염저해율과 세포독성을 나타낸 그래프이다. 파란색 구형 표시 및 곡선은 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율을 나타내며, 붉은색 네모형 표시 및 곡선은 해당 화합물에 대한 세포독성을 의미한다.
도 13은 화합물 2(BBC0115)에 대한 ACE2 단백질 발현량을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 신규한 퀘르세틴 유도체 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 BET 단백질에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 퀘르세틴 유도체 화합물 및 이를 포함하는 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 관련 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 용어는 하기에 개시되는 의미를 가진다.
당업계에서 사용되는 관습에 따라, 본원의 화학식에서 "
Figure pat00038
"은 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 나타내는데 사용된다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (3)으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
(1)하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
Figure pat00039
상기 식에서, X는
Figure pat00040
이고,
A, B, C, 및 D는 각각 독립적으로 C, N, O, 또는 부재이고,
----는 각각 부재 또는 단결합이다.
(2)하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
[화학식 2]
Figure pat00041
(3)하기 화학식 3으로 표시되는 화합물:
[화학식 3]
Figure pat00042
상기 식에서, Y는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐기이다.
일 실시태양에서, 상기 X는
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
, 또는
Figure pat00055
일 수 있으며, 바람직하게는
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
, 또는
Figure pat00063
일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 Y는 -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 -C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐기일 수 있으며, 바람직하게는
Figure pat00064
,
Figure pat00065
, 또는
Figure pat00066
일 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 예는 하기 표 1과 같으나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 코드명 구조
화합물 1 BBC0114
Figure pat00067
화합물 2 BBC0115
Figure pat00068
화합물 3 BBC0310
Figure pat00069
화합물 4 BBC0309
Figure pat00070
화합물 5 BBC0311
Figure pat00071
화합물 6 BBC1633
Figure pat00072
화합물 7 BBC1636
Figure pat00073
화합물 8 BBC1637
Figure pat00074
화합물 9 BBC1638
Figure pat00075
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 억제 효과를 갖는다.
본 발명에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스, 사스바이러스, 메르스바이러스, 인플루엔자바이러스, 또는 인간면역결핍바이러스일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 바이러스 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 모세기관지염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염, 단순포진, 대상포진, 구내염, 또는 수두일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 바이러스 질환은 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, 또는 HCoV-HKU1 감염 질환일 수 있으며, 바람직하게, SARS-CoV-2, 또는 HCoV-229E 감염 질환일 수 있다.
다른 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항바이러스제는 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 렘데시비르, 또는 클로로퀸일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및 질량분석법(MS)으로 확인되었다. NMR은 Bruker Avance-400 또는 Bruker Avance 300 기기로 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소 치환된-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소 치환된-클로로포름(CDCl3) 및 중수소 치환된-메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 플래시 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다.
박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 수행하였다. 1000 메쉬 실리카겔이 박막 크로마토그래피에 사용되었다. 또한, TLC에 사용된 실리카겔 프레이트의 치수는 20-25μm이고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 40 내지 45μm이었다.
시각화를 위해 수중에서 자외선, 요오드, 과망간산칼륨을 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당업계의 통상적인 합성 방법으로 제조될 수 있으며, 또는 Alfa Aesar, Aldrich 등으로부터 구입될 수 있다.
하기 실시예에 따라 본 발명의 화합물 1 내지 9를 제조하였다.
[실시예 1]
화합물 1 (BBC0114)의 합성
[반응식]
Figure pat00076
Figure pat00077
1H-인돌-5-카르복실산 1 (92.2 mg, 572.0 umol, 2.0 eq)으로부터 3,5,7-트리하이드록시-2-(1H-인돌-5-일)크로멘-4-온 (BBC0114) (2.38 mg, 7.16 umol, 4.6% yield, 93% purity)을 수득하였다.
LCMS: RT= 2.666 min, m/z: 310.0 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz) 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz) 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.32 (1H, d, J = 3.2 Hz) 6.58 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz) 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz) 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[실시예 2]
화합물 2 (BBC0115)의 합성
[반응식]
Figure pat00078
Figure pat00079
1H-인돌-6-카르복실산 1 (106.4 mg, 660.1 umol, 2.0 eq)으로부터 3,5,7-트리하이드록시-2-(1H-인돌-6-일)크로멘-4-온 (BBC0115) (4.73 mg, 13.8 umol, 8.0% yield, 90.4% purity)을 수득하였다.
LCMS: RT= 2.711 min, m/z: 310.0 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (1H, s) 11.45 (1H, br s) 10.81 (1H, s) 9.48 (1H, s) 8.39 (1H, s) 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.54 (1H, t, J = 2.8 Hz) 6.45-6.54 (2H, m) 6.21 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[실시예 3]
화합물 3 (BBC0310)의 합성
[반응식]
Figure pat00080
Figure pat00081
벤조프란-5-카복실릭산 (143mg,881.94umol,2eq)과 2-벤질록시-1-(2,4-다이벤질록시-6-하이드록시페닐)에타논 (200mg, 440.0. umol, 1eq)로부터 2-(벤조프란-5-일)-3,5,7-트리하이드록시-크로멘-4-온 (BBC0310) (19.45mg, 61.51 umol, 14.88% yield, 98.112% purity)을 수득하였다.
LCMS: RT= 2.834 min, m/z: 311.0 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ (ppm) 8.52 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.40 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.20 (1H, d, J = 2.00 Hz).
[실시예 4]
화합물 4 (BBC0309)의 합성
[반응식]
Figure pat00082
Figure pat00083
크로멘-6-카르복실산 1 (55 mg, 308.67 umol, 2 eq)으로부터 2-크로멘-6-일-3,5,7-크리하이드록시-크로멘-4-온 (BBC0309) (10.85 mg, 32.55 umol, 13.87% yield, 97.893% purity)을 수득하였다.
LCMS: RT= 2.857 min, m/z: 327.0 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.44 (1H, s), 7.95 - 7.84 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.40 Hz), 6.43 (1H, d, J=2.00 Hz), 6.18 (1H, d, J=2.00 Hz), 4.32 - 4.12 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=6.00 Hz), 2.04 - 1.83 (2H, m).
[실시예 5]
화합물 5 (BBC0311)의 합성
[반응식 1]
Figure pat00084
[반응식 2]
Figure pat00085
Figure pat00086
2-벤질옥시-1-(2,4,-다이벤질록시-6-하이드록시-페닐)에타논 (200mg, 440.03 umol, 1 eq)와 2,3-다이하이드로벤조프란-5-카복실릭산 (148.00mg, 901.57 umol, 2.05eq)로부터 2-(2,3-다이하이드로벤조프란-5-일)-3,5,7-트라이하이드록시-크로멘-4-온 (BBC0311) (41.24mg, 126.61 umol, 36.88% yield, 95.867% purity)를 수득하였다.
LCMS: RT= 2.436 min, m/z: 313.0 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) 8.09 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.27 (2H, s).
[실시예 6]
화합물 6 (BBC1633)의 합성
[반응식]
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
MeCN (5 mL)의 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보알데히드 (273.82 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq)로부터 (2R)-3-사이클로프로필-2-[[2-(3,4-디메틸페닐)-5-[[2-[[(2-메톡시-5-피라졸-1-일-페닐)설포닐아미노]메틸]피롤리딘-1-일]메틸]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-프로판아미드 (BBC1633) (52 mg, 75.7umol, 32.6% yield, 98% purity)을 수득하였다.
[1HNMR: 400 MHz, METHANOL-d4]
δ 8.15 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=4.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.30 - 4.36 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.58 (d, J=10.4 Hz, 3 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.04 (d, J=2.4 Hz, 3 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 1.44 - 1.52 (m, 4 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), 0.29 - 0.36 (m, 2 H), -0.04 - 0.03 (m, 2 H).
[실시예 7]
화합물 7 (BBC1636)의 합성
[반응식]
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
(3S)-1-tert-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실릭산 (5.00 g, 21.8 mmol, 1.00 eq)으로부터 (3S)-N-메틸-1-[2-(2-티에닐)-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-카복사마이드 (BBC1636) (17.4 mg, 42.9 umol, 28.1% yield, 99.8% purity)를 수득하였다.
[1HNMR: 400 MHz, MeOD]
δ 8.05 - 8.20 (m, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 2 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 5 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.60 - 1.80 (m, 3 H)
[실시예 8]
화합물 8 (BBC1637)의 합성
[반응식]
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
(3S)-1-tert-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실릭산 (5.00 g, 21.8 mmol, 1.00 eq)으로부터 (3S)-1-[7-(5-클로로-2-메톡시-페닐)설포닐-2-(2-티에닐)-6,8-하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-메틸-피페리딘-3-카복사마이드 (BBC1637) (17.4 mg, 30.1 umol, 11.8% yield, 94.0% purity)를 수득하였다.
[1HNMR: 400 MHz, MeOD]
δ 7.85 - 7.95 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.05 - 3.10 (m, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.50 - 2.60 (m, 3 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H), 1.60 - 1.85 (m, 3 H)
[실시예 9]
화합물 9 (BBC1638)의 합성
[반응식]
Figure pat00098
Figure pat00099
Figure pat00100
Figure pat00101
(3S)-1-tert-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실릭산 (5.00 g, 21.8 mmol, 1.00 eq)으로부터 (3S)-N-메틸-1-[7-[(3-메틸-2-티에닐)설포닐]-2-(2-티에닐)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-카복사마이드 (BBC1638) (39.4 mg, 71.5 umol, 28.1% yield, 94.0% purity)를 수득하였다.
[1HNMR: 400 MHz, DMSO]
δ 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 2.85 - 3.05 (m, 2 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.30 - 2.45 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.50 - 1.75 (m, 3 H)
[비교예]
하기 표 2의 비교예 1 내지 6의 화합물들을 구입하여 본 발명의 퀘르세틴 화합물들과 BET 단백질 저해능, HCoV-229E, SARS CoV-2 등 코로나바이러스 억제 효과 및 세포독성 등을 비교 실험하였다.
비교예 구조식
비교예 1
Figure pat00102
비교예 2
Figure pat00103

BBC0206
비교예 3
Figure pat00104

BBC0204
비교예 4
Figure pat00105

렘데시비르(Remdesivir)
비교예 5
Figure pat00106
히드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)
비교예 6
Figure pat00107

로피나비르(Lopinavir)
[시험예 1]
BET 단백질에 대한 결합 억제 효능 평가
본 발명에 따른 신규 화합물의 BET 단백질 패밀리 중 하나인 BRD2(BD1, BD2, BD1+BD2), BRD3(BD1, BD2, BD1+BD2), BRD4(BD1, BD2, BD1+BD2)의 브로모도메인과 테트라아세틸화된 히스톤 H4 펩티드 간의 상호작용 억제 능력을 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. BRD2 단백질에 대한 결합 억제 효과
BET 단백질 중 BRD2 단백질에 대한 본 발명의 화합물 및 비교예 화합물의 결합 억제 효과를 하기와 같이 실험하였다.
백색 옵티플레이트 (OptiPlate)-384 (퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 DMSO(100 μM 개시 농도) 중의 10 mM 스톡으로부터의 분석 버퍼에서 화합물을 1: 5 계대 희석으로 희석시켰다. 100 nM GST-BRD2(BD1, BD2, BD1 + BD2) 및 100 nM 바이오티닐화된 아세틸-히스톤 H4 (Lys5, 8, 12, 16) 펩티드로 이루어진 혼합물을 분석 버퍼(50mM HEPES pH 7.4; 25mM NaCl; 0,05% 트윈(Tween) 20; 0.1% 소혈청알부민(BSA); 10 mM 다이티오트레이톨(DTT))에서 제조하였다. 6 μl의 혼합물을 상기 희석액에 가한 후, 각각 10 μg/ml 농도의 분석 버퍼 중의 퍼킨엘머로부터의 6 μl의 예비 혼합된 알파리사 글루타티온 억셉터 비즈(AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads) 및 알파스크린 스트렙타비딘 도너 비즈(AlphaScreen Streptavidin Donor Beads)를 첨가하고, 샘플들을 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 300 rpm으로 진탕배양하였다. 이후, 퍼킨엘머의 알파스크린 프로토콜을 사용하여 퍼킨엘머 인비전 HTS 멀티라벨 리더(PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader)로 신호를 측정하였다. 각각의 플레이트는 바이오티닐화된 아세틸-히스톤 H4 펩티드 및 GST-BRD2(BD1, BD2, BD1 + BD2)가 빠져나가고 분석 버퍼로 대체된 음성 대조군을 함유하였다.
소프트웨어 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 계산용으로 사용하는 경우, 낮은 기준 값으로서 음성대조군 값을 입력하였다. 또한, 양성 대조군(단백질/펩티드 혼합물을 갖는 프로브 분자 I-BET762)을 피펫팅하였다. IC50 값의 결정은 그래프패드 프리즘 3.03 소프트웨어(또는 이의 업데이트 버전)를 사용하여 수행하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 코드명 BRD2(BD1) BRD2(BD2) BRD2(BD1+BD2)
비교예 1 RVX-208 32,005 1,643 29,360
비교예 2 BBC0206 65,151 >50,000 >20,000
비교예 3 BBC0204 29,758 5,344 73,431
화합물 1 BBC0114 4,136 - 23,358
화합물 2 BBC0115 5,238 3,030 -
화합물 3 BBC0310 10,080 - -
화합물 4 BBC0309 7,035 -
화합물 5 BBC0311 5,850 3,792 -
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 비교예의 화합물과 비교하여, BRD2 단백질에 대한 억제 활성이 모두 우수한 것을 확인하였다. 특히, 화합물 1은 비교예 1의 화합물과 비교하여, BRD2(BD1)의 IC50 값이 가장 우수하였다. 이외에도 화합물 2 내지 화합물 5 모두 비교예 1의 화합물과 비교하여 BRD2(BD1)의 IC50 값이 모두 우수하였다.
화합물 2 및 화합물 5는 비교예 2 및 비교예 3의 화합물보다 BRD2(BD2)의 IC50 값이 우수하였다. 화합물 1은 비교예 1 및 비교예 3의 화합물보다 BRD2(BD1+BD2)의 IC50 값이 모두 우수하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 BET 억제제(RVX-208)보다 더 우수한 BRD2 단백질 억제 효과를 갖는다.
1-2. BRD3 단백질에 대한 결합 억제 효과
상기 시험예 1과 동일한 방법으로 BRD3(BD1, BD2, BD1+BD2) 단백질에 대한 본 발명의 화합물 및 비교예 화합물의 결합 억제 효과를 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 코드명 BRD3(BD1) BRD3(BD2) BRD3(BD1+BD2)
비교예 1 RVX-208 23,398 2,033 >100,000
비교예 2 BBC0206 >50,000 >150,000 >50,000
비교예 3 BBC0204 45,280 - >100,000
화합물 1 BBC0114 7,983 - 51,347
화합물 2 BBC0115 7,180 - 51,000
화합물 3 BBC0310 3,261 - -
화합물 4 BBC0309 1,461 - -
화합물 5 BBC0311 7,200 - -
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 비교예 1의 화합물과 비교하여, BRD3 단백질에 대한 억제 활성이 모두 우수한 것을 확인하였다. 특히, 화합물 4는 비교예 1의 화합물과 비교하여, BRD3(BD1)의 IC50 값이 20% 이하로 훨씬 더 낮은 것을 알 수 있다. 이외에도, 화합물 1 내지 화합물 5는 비교예 1의 화합물과 비교하여 BRD3(BD1)의 IC50 값이 모두 우수한 것을 알 수 있다.
화합물 1 및 화합물 2는 비교예 1 및 비교예 3의 화합물들보다 BRD3(BD1+BD2) 단백질 억제능이 우수하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 BET 억제제(RVX-208)보다 더 우수한 BRD3 단백질 억제 효과를 갖는다.
[시험예 2]
HCOV-229E에 대한 항바이러스 효능 평가
코로나바이러스(Coronavirus, CoV)는 사람과 동물 모두에게 감염될 수 있는 유전자 크기 27~32 kb(kilo base)의 (+)Single strand RNA 바이러스이다. 미국 국립보건원(NIH)이 공개한 코로나바이러스 모형을 보면, 파란색 표면에 왕관 모양의 빨간 뿔(Spike Glycoprotein, 표면 돌기 당단백질)이 박힌 모습이다. 이 파란 표면은 미끄러운 지방질과 단백질 분자로 구성되어 있으며 그 안에 바이러스를 숨기고 있고, 빨간 뿔은 단백질로 구성되어 있다.
코로나바이러스과는 알파, 베타, 감마, 델타의 4개 속(genus)이 있으며, 설치류와 박쥐에서 유래한 알파와 베타는 사람과 동물에게, 조류에서 유래한 감마와 델타는 동물에게 감염될 수 있다. 사람감염 코로나바이러스는 현재까지 7종류가 알려져 있으며, 감기 유발 유형(HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 )과 중증폐렴 유발 유형(SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2)이 보고되고 있다.
사람감염 코로나 바이러스 중 감기유발유형인 HCoV 229E(class α) 바이러스에 대한 시험관(in vitro) 항바이러스 효능 평가를 하기의 방법으로 수행하였다. 또한, 본 발명의 화합물들 및 비교대상 화합물들의 항바이러스 효능은 HCOV 229E 바이러스 세포감염모델에서 세포괴사능(Cytopathic effect, CPE)을 용량반응곡선(dose response curve; DRC) 실험으로 결정하였다.
바이러스 주는 HCov 229 E(class α)를 사용하였고, 세포주는 Huh7 세포주를 사용하였다. 검출시약은 CellTiter Glo(Promega)를 사용하였고, 시험물질은 4일동안 처리하였다.
96 웰 플레이트에서 Huh7 세포는 웰당 2 Х 104 세포의 밀도로 시드하고 37℃ 및 5 % CO2에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 배지는 연속 희석된 테스트 물질, 비교화합물 및 바이러스를 포함하는 배지로 보충하였다. 배양액은 추가로 3일 동안 35℃ 및 5 % CO2에서 배양하였다. 세포 생존율은 제조업체 설명서에 따라 CellTiter Glo에 의해 측정하였다. EC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산하였다. 상기 실험 결과를 하기 표 5에 각각 나타내었다.
화합물의 용량반응곡선(DRC) 분석을 통해 세포괴사능(EC50)을 표 5에 나타냈다.
화합물 코드명 세포괴사능(EC50)
비교예 1 RVX-208 26.5
비교예 2 BBC0206 100.0
비교예 3 BBC0204 100.0
화합물 1 BBC0114 7.3
화합물 2 BBC0115 7.3
화합물 3 BBC0310 17.3
화합물 4 BBC0309 17.3
화합물 5 BBC0311 17.3
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 내지 화합물 5의 화합물들은 3종의 비교예 화합물들과 비교하여 모두 우수한 세포괴사효능을 나타내었다. 특히, 화합물 1 및 화합물 2는 HCoV 229E 바이러스에 대한 저해능이 우수한 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효능 평가
SARS-CoV-2에 대한 시험관(in vitro) 항바이러스 효능 평가를 하기의 방법으로 수행하였다. 또한, 본 발명의 화합물들 및 비교대상 화합물들의 항바이러스 효능은 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 즉, 코비드19(Covid-19) 바이러스 세포감염모델에서 용량반응곡선(dose response curve; DRC) 실험으로 결정하였다.
감염세포는 바이러스 뉴크레오캡시드(nucleocapsid, N) 단백질에 특이적인 항체를 이용한 면역형광법을 통해 이미지화하였고, 획득한 이미지는 콜롬버스(Columbus) 소프트웨어(퍼킨헬머, Perkin Elmer)를 이용하여 분석하였다.
SARS-CoV-2 바이러스는 한국질병관리본부(KCDC)에서 제공되었으며, 원숭이 신장(Vero) 세포는 ATCC(ATCC-CCL81)로부터 획득하였다.
비교대상 화합물로 사용한 클로로퀸(chloroquine), 로피나비르(lopinavir), 렘데시비르(remdesivir)는 각각 Sigma-Aldrich, SelleckChem, MedChemExpress에서 구입하였다. Anti-SARS-CoV-2 N 단백질에 특이적인 1차 항체는 시노 바이오로지컬(Sino Biological)에서 구입하였으며 2차 항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG와 Hoechst 33342는 Molecular Probes에서 구입하였다.
면역 형광법에 의한 용량반응곡선 분석은 하기와 같이 수행하였다.
384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104개의 Vero 세포를 접종하였다. 24시간 후, DMSO에 2배 연속 희석하여 10 포인트로 준비된 화합물을 50 μM을 최고 농도로하여 세포에 처리하였다. 화합물 처리 약 1시간 후, BSL3 시설에서 세포에 SARS-CoV-2(0.0125 MOI)를 감염시키고 37°C에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 4% paraformaldehyde(PFA)로 세포를 고정한 뒤, permeabilization하였다. 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) 1차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG 2차 항체와 Hoechst 33342를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta(Perkin Elmer)를 이용하여 획득하였다.
획득된 이미지는 Columbus 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 웰당 총 세포수는 Hoechst로 염색된 핵 수로 산출하였고, 감염된 세포수는 바이러스 N 단백질을 발현하는 세포수로 산출하였다. 감염도(infection ratio)는 N 단백질을 발현하는 세포수/총 세포수로 계산하였다. 각 웰당 감염도는 동일한 플레이트에서 감염되지 않은 세포(mock)를 포함한 웰들의 평균 감염도와 0.5% DMSO(v/v)가 처리된 감염세포를 포함한 웰들의 평균 감염도로 노말라이제이션 되었다.
화합물의 세포 독성은 각 웰의 세포수를 mock 그룹 웰들의 평균 세포수로 노말라이제이션하여 그래프에 'cell number to mock'으로 표기하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 IC50, CC50 값은 XLFit 4(IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용하여 도출하였다. 모든 IC50 및 CC50 값은 두번의 반복실험으로 획득한 적합 용량반응곡선(fitted dose-response curve)에서 산출하였고, 선택지수(Selectivity index; SI) 값은 CC50/IC50으로 계산되었다.
상기 실험 결과를 도 1 내지 12, 및 하기 표 6에 각각 나타내었다.
화합물의 용량반응곡선(DRC) 분석을 통해 도 1 내지 12에 나타냈으며, 파란색의 구형표시 및 곡선은 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율(inhibition of infection)을 나타내며, 붉은색 네모형 표시 및 곡선은 해당 화합물에 대한 세포독성(cytotoxicity)을 의미한다.
화합물 코드명 감염저해율(IC50) 세포독성(CC50)
비교예 4 렘데시비르(remdesivir) 10.54 >50.00
비교예 5 클로로퀸(chloroquine) 9.84 86.93
비교예 6 로피나비르(lopinavir) 17.67 45.61
화합물 1 BBC0114 2.03 >50.00
화합물 2 BBC0115 2.48 >50.00
화합물 3 BBC0310 13.96 >50.00
화합물 4 BBC0309 15.43 >50.00
화합물 5 BBC0311 15.53 >50.00
화합물 6 BBC1633 12.2 >50.00
화합물 7 BBC1636 6.9 >50.00
화합물 8 BBC1637 6.56 >50.00
화합물 9 BBC1638 5.28 >50.00
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 내지 9는 비교예 화합물과 비교하여 더 우수한 감염저해율(IC50)을 나타내었고, 세포독성(CC50) 또한 모두 50 μM 이상으로 나타나 독성이 낮은 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 SARS- CoV-2에 대한 우수한 항바이러스 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
[시험예 4]
ACE2 단백질 발현량 평가
사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)는 숙주 세포의 표면에 발현하는 ACE2 수용체와 결합해야 세포 안으로 침투가 가능한 것으로 알려져 있어, 랫드에 본 발명의 화합물을 투여할 경우 ACE2 단백질 발현량에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.
Sprague-Dawley 랫드의 정맥 및 비강으로 본 발명의 화합물 2(BBC0115)를 단회 투여한 후 일정시간이 지난 뒤 조직을 채취 및 분석하여 폐에서의 ACE2 단백질 발현 여부를 확인하였다. 폐 조직은 적출 즉시 총 단백질(total protein)을 추출하여 분석하였으며, 추출된 총 단백질의 정량은 BCA quantification kit(Pierce BCA protein assay kit, Thermo Scientific #23227)을 사용하여 정량하였다. BCA로 정량된 단백질 샘플과 4x loading dye, 멸균된 3차 증류수를 넣고 25 μg/10μL이 되도록 E-tube에 넣은 후, 100 ℃ heat block에서 약 5분간 boiling하여 샘플을 조제하였다. 조제된 샘플은 western blot을 이용하여 폐 조직에서의 ACE2 단백질 발현을 확인하였으며, 음성대조군 대비 시험군에서의 ACE2 단백질 발현량을 비교 분석하였다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 2를 정맥(IV) 또는 비강(IN)으로 투여함에 따른 ACE2 단백질 발현량을 확인한 결과, 음성대조군 비교하여 모두 ACE2 단백질 발현량이 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 비강(IN)으로 투여할 경우 폐 조직의 ACE2 단백질 발현량이 더욱 감소하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 ACE2 수용체의 발현을 감소시켜 SARS- CoV-2의 침투를 저해할 수 있는 것을 확인하였다.

Claims (14)

  1. 하기 (1) 내지 (3)으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    (1)하기 화학식 1로 표시되는 화합물;
    [화학식 1]
    Figure pat00108

    상기 식에서, X는
    Figure pat00109
    이고,
    A, B, C, 및 D는 각각 독립적으로 C, N, O, 또는 부재이고,
    ----는 각각 부재 또는 단결합임,
    (2)하기 화학식 2로 표시되는 화합물;
    [화학식 2]
    Figure pat00110

    (3)하기 화학식 3으로 표시되는 화합물;
    [화학식 3]
    Figure pat00111

    상기 식에서, Y는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐기임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는
    Figure pat00112
    ,
    Figure pat00113
    ,
    Figure pat00114
    ,
    Figure pat00115
    ,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    ,
    Figure pat00118
    ,
    Figure pat00119
    ,
    Figure pat00120
    ,
    Figure pat00121
    ,
    Figure pat00122
    ,
    Figure pat00123
    , 또는
    Figure pat00124
    인 것을 특징으로 하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X는
    Figure pat00125
    ,
    Figure pat00126
    ,
    Figure pat00127
    ,
    Figure pat00128
    ,
    Figure pat00129
    ,
    Figure pat00130
    ,
    Figure pat00131
    , 또는
    Figure pat00132
    인 것을 특징으로 하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -O-C1-6알킬, -O-CF3 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 -C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐기인 것을 특징으로 하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pat00133
    ,
    Figure pat00134
    , 또는
    Figure pat00135
    인 것을 특징으로 하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바이러스 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:

    Figure pat00136
    ,
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    ,
    Figure pat00139
    ,
    Figure pat00140
    ,
    Figure pat00141
    ,
    Figure pat00142
    ,
    Figure pat00143
    , 및
    Figure pat00144
    .
  7. 제1항에 있어서, BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 억제 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스, 사스바이러스, 메르스바이러스, 인플루엔자바이러스, 및 인간면역결핍바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 모세기관지염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염, 단순포진, 대상포진, 구내염, 및 수두로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 질환은 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, 또는 HCoV-HKU1 감염 질환인 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 질환은 SARS-CoV-2 또는 HCoV-229E 감염 질환인 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항바이러스제는 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 렘데시비르, 및 클로로퀸으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 바이러스 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Wang et al., PLoS Pathog 16(3):e1008429. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008429
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