KR20220080144A - 인간 샘의 방사선 손상을 예방하는 방법 - Google Patents

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요르크 뮐러
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메르츠 테라퓨틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 방사선 종양학 분야에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 샘의 방사성 리간드에 의해 유발되는 방사선 손상 및 부작용을 방지하기 위해 보툴리늄 독소 및 항콜린제를 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 샘의 방사선 손상을 방지하는 보툴리늄 독소의 용도를 추가로 포함하며, 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다. 본 발명에 따른 방법은 방사선 손상을 피하기 위해 샘의 효과적인 보호를 제공한다.

Description

인간 샘의 방사선 손상을 예방하는 방법
본 발명은 방사선 종양학 분야에 관한 것이다. 보툴리늄 독소와 항콜린제를 사용하면 인간 샘(human gland)에서 방사성 리간드에 의한 방사선 손상을 피할 수 있다. 최적화된 치료 요법은 본 방법에 더 유리한 특성을 부여할 수 있다. 이는 진단 영상화 절차 및 치료 절차를 둘 다 포함한다.
방사성 리간드는, 예를 들어 수용체와 같은 표적 단백질에 리간드로서 결합할 수 있는 방사성 핵종으로 표지된 물질이다. 이와 같은 방사성 리간드는, 예를 들어 종양학적 질환의 진단 및 치료 둘 다에서 사용된다. 중요한 예는 전립선 암종의 진단 및 치료에서의 PSMA 방사성 핵종이다.
PSMA(전립선-특이적 막 단백질)는 정상적인 전립선 세포에 의한 것보다 전립선 암종 세포에 의해 최대 1,000배 더 발현되는 막관통 단백질이다. 따라서 PSMA는 진단과 동시에 전립선암의 표적 치료에 대해 이상적인 표적 단백질이다. PSMA는 또한 전립선 암종과 비교하여 더 낮은 수준이지만, 다른 암종에 의해서도 발현된다. PSMA는 또한 침샘 및 안구샘에 의해서도 발현된다. 언급된 샘에 대한 영구적인 손상은 다양한 합병증, 예컨대 치아 손상을 동반한 심각한 구강 건조증, 및 시각 장애를 야기할 수 있는 만성 건성안을 야기한다.
PSMA 방사성 핵종은 진단적으로 및 치료적으로 둘 다에 사용된다.
PSMA 방사성 리간드인 68Ga-PSMA 및 18F-PSMA는 원발성 및 재발성 전립선암을 진단하고 전이를 검색하는 데 사용된다. 진단 리간드는 전립선 암종 세포 및 상기 언급한 다른 기관/종양에 축적되며, 진단 PSMA 방사성 리간드는 안구샘 및 침샘을 손상시킬 수 있다.
치료적으로 사용되는 PSMA 방사성 리간드는, 결과적으로 중요한 건강 문제 및 삶의 질 감소(구강 건조증, 구강 전체 영역의 궤양, 연하곤란, 흡인 위험, 치아 손상 등)를 동반하여, 방사성 리간드에 따라 중증도가 다르고 종종 지속되는 침샘에 대한 손상을 유발한다. 또 다른 관련된 문제는 PSMA 방사성 리간드가 종종 반복적으로 투여되어, 샘 손상이 축적된다는 것이다. PSMA 방사성 리간드는 또한, 건성안, 반복되는 안구 염증, 만성 안구 염증 및 시각 장애와 같은 건강상의 영향을 동반하여, 방사성 리간드에 따라 중증도가 다른 안구샘 손상을 유발한다. PSMA 요법에 의해 유발된 이러한 손상은 종종 비가역적이다. 또한, 이러한 손상 및 합병증은 종종 전립선암 환자가 더 이상 연명 요법을 이용할 수 없다는 것을 의미한다.
아마도, 상이한 PSMA 방사성 리간드는 개별 침샘에 대해 상이한 친화도를 가지고, 따라서 상이한 독성을 가진다. 다양한 방사성 핵종은 알파, 베타 또는 감마 방출체이다. 예를 들어, 핵종 177Lu(2㎜ 범위의 베타 방출체) 및 225Ac(50 내지 90㎛ 범위의 알파 방출체)가 현재 사용되고 있다. 미래에는, 매우 짧은 거리(50 내지 90㎛)에 걸쳐 강하게 방사하는 훨씬 더 강력한 PSMA 방사성 리간드가 치료 용도로 사용될 것으로 예상된다. 225Ac가 177Lu보다 침샘을 더 많이 손상시킨다는 증거가 늘어나고 있다.
알파 방출체와 같은 훨씬 더 강력한 방사성 리간드를 사용하면, 샘은 손상될 위험이 훨씬 더 커진다.
샘은 인체에서 다양한 작업을 수행한다. 무엇보다도 내분비샘과 외분비샘이 구별된다. 예를 들어, 표적이 종양뿐만 아니라, 침샘 및 또한 안구샘에서의 PSMA 발현과 같이 샘에서도 발현된다면, 건강한 샘도 또한 공격을 받을 것이다.
보툴리늄 독소가 도움을 줄 수 있는 경우로서: 보툴리늄 독소 주사는 조정된 절차의 일부로서 샘을 보호할 수 있다. 보툴리늄 독소는 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum) 박테리아가 생성하는 독소 계열의 총칭이다. 현재 7가지 상이한 보툴리늄 독소(A, B, C, D, E, F 및 G)가 알려져 있으며, 이들의 특성은 상이하다. 다양한 보툴리늄 독소 유형의 작용 메커니즘도 또한 상이하며: 예를 들어, 유형 A의 주요 효과는 세포내 SNAP-25의 절단을 기반으로 하는 한편, 유형 B는 주로 "비히클 연관 막 단백질"(=VAMP)을 절단한다. 보툴리늄 독소 유형 B는 또한 유형 A와 비교하여 다른 차이를 갖는데: 유형 B는 시냅스 전에 Syt II 단백질에 결합하고, 또한 유형 B와 파상풍 독소 잔기 사이에 부분적인 시냅스 전 상호작용이 있으며 강글리오사이드 GD1a, GD1b 및 GM1a와 신경독-강글리오사이드 상호작용이 있다. 국소 보툴리늄 독소 주사는 수일 후 타액 생성의 용량-의존적 감소를 야기하므로, 작용 개시는 수일이 걸린다. 효과, 작용 기간 및 부작용은 주로 투여할 용량에 따라 다르다. 일반적으로, 작용 기간은 4 내지 16주이고, 작용 기간은 사용되는 유형에 따라 상이한데: 유형 E 및 F는 작용 기간이 약 3주 내지 6주로 상당히 더 짧다. 보툴리늄 독소는 침샘을 영구적이거나 비가역적으로 손상시키지 않는다. 침샘 기능은 시간 경과에 따라 보툴리늄 독소 하에 완전히 회복된다. 기관 손상 없이 원하는 만큼 자주 주사를 반복할 수 있다.
침샘에 대한 보툴리늄 독소의 작용 메커니즘은 알려져 있고 이전에 상세하게 설명된 바 있다. 모든 보툴리늄 독소 제제 및 유형(A 내지 G)은 주사 후 1 내지 10일, 즉 시간 변화에 따라 샘의 용량-의존적 탈신경을 유도하고, 따라서 타액 분비의 일시적인 용량-의존적 감소를 유도한다. 유형 B는 약 3일의 비교적 빠른 작용 개시를 갖는 한편, 유형 A는 약 6일의 작용 개시를 가진다. 타액 분비의 감소는 관련 침샘의 장액샘 및 점액샘 부분 둘 다에 영향을 미친다. 샘 기능의 감소는 타액 생성과 샘으로의 혈류를 감소시킨다. 두 메커니즘 모두 (개별적으로 또는 조합하여) 샘에서 방사성 핵종-PSMA 요법 동안 감소된 샘 활성으로 인해 해로운 방사성 핵종의 흡수 감소를 초래하며 샘에 대한 비가역적 손상이 방지되도록 영구적이다. 여기에서도 또한 보툴리늄 독소 유형 B와 유형 A 사이에 차이가 존재하는데: 유형 B는 유형 A보다 자율 신경 종말에 대하여 친화도가 더 높다. 이는 (근육과 대조적으로) 침샘은 배타적으로 자율적으로 신경을 발달시키므로 특히 중요하다. 따라서, 보툴리늄 독소 유형 B는 유형 A보다 침샘에 대한 효과가 더 강하고 더 오래 지속된다. 유형 A와 비교하여, 유형 B를 국소 주사하면 자율 구조에 대한 친화도가 더 높아 체내에 더 많이 퍼지게 된다. 따라서, 원위 샘에 주사할 경우, 유형 B는 안구샘과 같이 주사하지 않은 샘에 대해 자율적인 영향을 초래한다. 이는 침샘으로의 보툴리늄 독소 유형 B 주사를 통해 안구샘에 특정 보호 효과를 초래할 수 있다. 이는 보툴리늄 독소 유형 B를 이용한 침샘 주사가 자율 구조에 대한 더 높은 친화도, 및 그렇지 않으면 설하 침샘, 작은 침샘, 및 안구샘과 같이 보툴리늄 독소 주사에 대해 직접적인 접근이 쉽지 않은 샘에 대한 더 큰 국부적 확산으로 인해 특정 보호 기능을 가질 수 있음을 의미한다. 타액 생성 감소로 인한 탈신경 정도가 개별 샘에서 다를 수 있지만, 이러한 작용 메커니즘은 BTX를 이용하여 치료된 모든 샘에 적용된다.
침샘은 또한 안드로겐 수용체를 가진다. 진행성 전립선 암종 환자의 대부분은 항안드로겐 요법을 받는다. 항안드로겐은 PSMA 흡수를 현저하게 증가시켜, PSMA 방사성 리간드에 의한 침샘 손상의 강화를 초래한다. 따라서, 이미 항안드로겐 요법을 받았거나 방사선 리간드 요법을 받고 있는 환자는 PSMA 방사성 리간드에 의한 샘 손상에 특히 민감하기 때문에, 본 발명은 이들 환자에게 특히 적합하다.
또한, 모든 침샘은 수많은 α-1 아드레날린수용체를 발현한다. α-1 수용체의 자극은 상당한 침샘 활성화 및 타액 분비를 야기한다. 보툴리늄 독소 유형 A는 α-1 아드레날린수용체의 하향조절을 초래하고 또한 침샘 활성화의 감소 및 보툴리늄 독소가 주사된 침샘에 결합하는 PSMA 방사성 리간드의 감소를 초래한다.
또한, 아쿠아포린은 특히 턱밑샘에서, PSMA 방사성 리간드 결합의 상당한 증가를 야기한다. 아쿠아포린은 물 및 다른 분자, 예컨대, 준금속의 통과를 촉진시키기 위해 세포막에 채널을 형성하는 단백질이다. 방사성 핵종은 주로 준금속이다. 특히, 턱밑샘은 침샘, 특히 턱밑샘의 샘꽈리 세포의 정단부 막에서 높은 수준의 아쿠아포린(AQP)을 발현한다. 약 1 내지 2주 후, 보툴리늄 독소 유형 A와 유형 B는 턱밑샘에서의 아쿠아포린 mRNA(예를 들어, AQP 5) 및 정단부 막에서의 AQP 분포를 상당히 감소시킨다. 추가적으로, 보툴리늄 독소 유형 A 및 유형 B는 샘꽈리의 아포토시스를 유도한다. 따라서, 턱밑샘으로의 보툴리늄 독소 주사는 세포로의 아쿠아포린-매개 방사성 핵종 흡수의 상당한 감소를 초래하고, 따라서 침샘, 특히 턱밑샘을 영구적인 손상으로부터 보호한다. 보툴리늄 독소 효과가 가라앉으면, 언급한 아쿠아포린 변화는 완전히 사라진다.
특히, 방사성 핵종 PSMA 요법의 빈번하게 요구되는 반복(보통 6개월 이내에 최대 4회의 치료)은 침샘에 누적된 영구적인 대규모 손상을 야기한다. 보툴리늄 독소 효과는 아무런 결과 없이 약 6주 내지 16주 후에 가라앉고, 침샘 기능은 다시 시작된다.
보툴리늄 독소뿐만 아니라, 항콜린제도 침샘과 안구샘을 보호할 수 있다. 부교감신경억제제라고도 하는 항콜린제는 아세틸콜린 수용체를 경쟁적으로 저해함으로써 아세틸콜린의 효과를 억제한다. 이는 샘의 분비 증가를 야기하는 신경 자극을 차단한다. 따라서, 보툴리늄 독소와 항콜린제의 보호 효과는 서로를 보완하고 강화시키는데: 보툴리늄 독소는 시냅스 간극으로 아세틸콜린의 방출을 저해하고(시냅스 전), 항콜린제는 아세틸콜린 수용체를 차단한다(시냅스 후). 두 물질(보툴리늄 독소 및 항콜린제)에 의한 결합된 시냅스 전 및 시냅스 후 차단만이 방사성 리간드 요법 동안 침샘 및 안구샘에 대한 최적의 보호 효과를 가능하게 한다. 방사성 리간드 요법 또는 진단을 위한 방사성 리간드의 사용 동안, 부교감신경 섬유는 타액 생성을 증가시키고 장액성 타액은 주로 귀밑샘에서 생성되는데, 이는 이 기능이 PSMA 방사성 핵종 요법 동안 전신적으로 효과적인 항콜린제에 의해 특히 보호되는 이유이다. 이 효과는 본 발명에서 샘의 보호 효과로 이용된다. 항콜린제는 용량-의존적이고 전신적으로 효과적이므로, 따라서 설하샘, 작은 침샘, 및 안구샘을 포함하여 보툴리늄 독소 주사로 직접적으로 치료할 수 없는 샘에 도달할 수 있다. 이들의 해부학적 위치와 부작용 위험으로 인해, 이들 샘은 보툴리늄 독소로 직접 치료할 수 없다. 따라서, 안구샘과 같은 이들 샘은 항콜린제로 보호되어, 방사선 리간드에 의해 영구적으로 손상되지 않고 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 탈수 및 눈 및 안검연(lid margin)의 만성 중증 염증을 피하도록 한다. 추가적으로, 항콜린제는, 예를 들어 귀밑샘 및 턱밑샘에 대한 보툴리늄 독소 효과를 향상시킨다.
특히, 턱밑샘은 장액점액성이므로, 이 샘은 보툴리늄 독소 및 항콜린제의 병용 치료로부터 이익을 얻는다. 이중 보호는 환자가 씹는 과정 동안 구강 내에서 기계적으로 음식을 준비할 수 있도록 하여 걸죽해진 식품이 계속 부드럽게 미끄러지고 소화가 장애를 받지 않도록 한다. 또한, 타액은 항균 성분을 포함하고 있으므로 따라서 치아의 재광화를 보장하여, 이중 보호에 의해 치아 손상을 피하도록 한다.
샘에 대한 보호 효과는 보툴리늄 독소와 항콜린제의 조합에 의해 더 향상될 수 있다. 항콜린제와의 조합은 귀밑샘 및 턱밑샘에 대한 보툴리늄 독소 효과의 향상을 야기하고 각각의 항콜린제의 효과가 지속되는 동안 다른 침샘 및 안구샘에서 부분적인 효과를 나타낸다. 따라서, 침샘 분비의 관점에서 보툴리늄 독소와 항콜린제의 조합이 가장 효과적이며, 그 다음은 보툴리늄 독소 단독요법이고, 그 다음은 항콜린제 단독요법이다.
그러나, 모든 환자가 보툴리늄 독소와 항콜린제로 이루어진 병용 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 것은 아닌데: 모든 중증도의 인지 장애(경증에서 중등증, 중증 인지 장애)를 포함하는 인지 장애가 있는 환자는 인지-변경 효과가 일어날 수 있으므로, 항콜린제를 복용해서는 안 된다. 즉, 금기사항이 있다. 마찬가지로, 항콜린제는 심박수를 증가시키고 전도 장애, 빈맥성 부정맥, 심부전 및 협심증 발작도 또한 일어날 수 있기 때문에, 심장 부정맥이 있는 환자를 항콜린제로 치료해서는 안된다. 여기에도 역시 금기사항이 있다. 따라서, 방사성 리간드 진단 또는 요법에 노출된 이들 환자 그룹는 항콜린제 없이 보툴리늄 독소로 치료된다. 여기서, 보툴리늄 독소 A는 주사된 샘에서 직접적으로 그리고 인접 샘에서 수동 확산에 의해 효과를 발휘한다. 예를 들어, 보툴리늄 독소 유형 A를 양쪽 턱밑샘에 주사하면, 설하샘도 또한 확산에 의해 보호된다. 보툴리늄 독소 B는 주사된 샘에서 직접적으로 그리고 다른 샘에서 수동 확산에 의해 효과를 발휘하며, 확산 반경은 보툴리늄 독소 유형 A보다 더 크다. 추가적으로, 보툴리늄 독소 B는 자율 구조에 대해 친화도가 더 높으므로, 보툴리늄 독소 유형 B가 또한 보툴리늄 독소 유형 B를 주사하지 않은 원위 샘, 예컨대, 안구샘, 설하샘, 및 작은 침샘에서 작용하게 된다.
요약하면, 진단 또는 치료의 맥락에서 방사성 리간드 진단 또는 방사선 리간드 요법의 표적 구조가 아닌 특히 생명 유지와 관련된 안구샘 및 침샘을 보호하는 방법에 대한 절박한 필요성이 있다.
본 발명의 본 방법은 진단 또는 치료 방사성 리간드에 의한 비가역적인 샘 손상을 예방하기 위한 예방적 해결책을 제공한다.
본 발명은 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소에 관한 것이며, 여기서 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다. 게다가, 본 발명은 또한 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 보툴리늄 독소를 포함하며, 여기서 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 방법에서 사용하기 위해 항콜린제와 조합하여 사용되며, 여기서 방사선 손상은 PSMA 방사성 리간드에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 방법에서 사용하기 위해 항콜린제와 조합하여 사용되며, 여기서 방사선 손상은 225Ac-PSMA-617, 68Ga-PSMA, 18F-PSMA 또는 177Lu-PSMA에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A, B, C, D, E, F 및　G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 내지 10,000 유닛을 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 유닛 내지 1,500 유닛의 유형 A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 B이다.
일부 실시형태에서, 보툴리놈 독소는 100 내지 10,000 유닛의 유형 B를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 E 또는 유형 F이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 내지 10,000 유닛의 유형 E 또는 유형 F를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항콜린제는 트로픽아마이드, 아트로핀, 스코폴라민, 글라이코피롤레이트, 아미트립틸린, 클로니딘, 이프라트로피움 브로마이드, 및 트라이헥시페니딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 항콜린제 또는 부교감신경억제제로 작용하는 다른 모든 약제가 포함된다.
일부 실시형태에서, 항콜린제는 경피, 경구, 또는 정맥내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 항콜린제는 스코폴라민이며, 여기서 스코폴라민은 경피로 투여되어야 한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 귀밑샘, 턱밑샘, 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘에 대한 방사선 손상을 예방하기 위한 보툴리늄 독소 유형 B이며, 여기서 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 턱밑샘 및 침샘 세포에서 아쿠아포린-매개 방사성 핵종 흡수를 낮추기 위한 보툴리늄 독소 유형 A이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A이고, 여기서 보툴리늄 독소 유형 A는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로 투여되어야 한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 B이고, 여기서 보툴리늄 독소 유형 B는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로 투여되어야 한다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 보툴리늄 독소를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일, 2일, 1일 전 및 당일에, 그리고 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 7 내지 30일 후 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 보툴리늄 독소를 투여하고, 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일, 2일, 1일 전 및 당일, 및 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 7일 내지 30일 후 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 샘은 외분비샘 및/또는 내분비샘이다.
일부 실시형태에서, 샘은 장액점액샘이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 샘에서 α-1 아드레날린수용체를 하향조절함으로써 작용한다.
일부 실시형태에서, 사용은 바람직하게는 방사성 핵종 요법 동안 이미 항-안드로겐 요법을 받았거나 항-안드로겐 요법을 받고 있는 환자 그룹에서 수행된다.
본 발명의 장점
본 발명의 방법에서 보툴리늄 독소 및 항콜린제를 사용함으로써, 침샘 및 안구샘이 보호된다. 이는 구강 건조증, 구강 전체 영역의 궤양, 연하곤란, 흡인 위험, 치아 손상과 같은 영구적이고 비가역적인 부작용이 예방되며 따라서 이들 부작용의 추가 치료도 또한 예방된다는 것을 의미한다. 따라서 헬스 케어 시스템이 완화된다. 최악 경우의 시나리오에서, 심각한 부작용은 용량 조정을 초래하거나 심지어 방사성 리간드 요법의 중단을 초래할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 시나리오를 방지한다.
일부 실시형태에서, 방법은 보툴리늄 독소 및 항콜린제의 사용을 포함한다. 이는 샘에 대한 보호 효과를 더 증가시킨다. 항콜린제와의 조합으로 귀밑샘 및 턱밑샘에서 보툴리늄 독소 효과의 향상을 야기하고 추가적으로 각각의 항콜린제가 효과를 유지하는 한 다른 침샘 및 안구샘에서 보호 효과를 야기한다. 이는 구강 건조증, 구강 전체 영역의 궤양, 연하곤란, 흡인 위험 및 치아 손상에 추가적으로 건성안, 반복적인 안구 염증, 시각 장애, 시력 상실과 같은 영구적이고 비가역적인 부작용이 예방되고, 따라서 또한 이들 부작용의 추가 치료도 예방된다는 것을 의미한다.
다음 도면은 바람직한 치료 요법의 예를 나타낸다. 이는 다른 치료 요법이 또한 가능하며 본 발명에 포함된다는 것을 의미한다. 이는 보툴리늄 독소 유형 A 또는 유형 B를 이용한 단일요법이 또한 예시적인 치료 요법을 나타낸다는 것을 의미한다.
도 1: 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 또는 유형 B의 사용으로 인한 방사선 손상 예방을 위한 치료 요법(이 예에서는 8주마다 방사성 리간드의 4회의 투여가 치료 절차의 일부로 나타나 있으며, 이에 의해 투여는 4회 초과로 일어날 수 있음).
도 2: 방사성 리간드의 진단 및 초기 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 또는 B와 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방을 위한 치료 요법.
도 3: 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 또는 유형 B 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방을 위한 치료 요법(이 예에서는 56일마다, 방사성 리간드 4회의 투여 중 3회가 치료 절차의 일부로 나타나 있음).
정의:
"보툴리늄 독소"는 클로스트리듐 보툴리늄 박테리아가 생성하는 독소 계열에 대한 총칭이다. 현재 7가지 상이한 보툴리늄 독소(A, B, C, D, E, F 및 G)가 알려져 있으며, 이들의 특성 면에서 상이하다. 본 출원에서, 보툴리늄 독소는 모든 상이한 유형을 포함함을 의미한다. 현재 임상적 사용에서는 3가지의 유형 A 보툴리늄 독소 제제 및 1가지의 유형 B 보툴리늄 독소 제제가 있다.
"항콜린제"는 이펙터 세포에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 영향을 길항하여 아세틸콜린의 초기 방출이 영향을 받지 않은 상태로 유지되는 활성 성분에 대한 총칭이다.
예방(prophylaxis)이라고도 하는 "예방(prevention)"은 또한 아무 조치도 하지 않을 경우 특정 가능성으로 일어날 수 있는 이상 반응(adverse event) 또는 상태를 방지하기 위한 조치를 지칭한다. 본 출원의 맥락에서, 예방은 방사성 리간드를 이용한 진단 또는 치료의 결과로 일어날 수 있는 인간 샘 및 신체 다른 부분에 대한 손상 또는 부작용을 피하는 것을 의미한다. 이러한 손상은, 예를 들어 구강 건조증, 구강 전체 영역의 궤양, 연하곤란, 흡인 위험, 치아 손상, 건성안, 시각 장애 및 (만성) 안구 염증 및 시력 상실을 포함한다.
"방사선 손상"은 전리 방사선에 의해 유기체에 유발되는 손상이다. 유기체에 대한 전리 방사선의 영향은 많은 물리적, 화학적, 생화학적 및 생물학적 과정으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 이는 진단 및/또는 요법을 위한 방사성 리간드의 사용에 의해 유발되는 손상 또는 부작용을 의미한다. 이러한 손상 또는 부작용은, 예를 들어 구강 건조증, 구강 전체의 궤양, 연하곤란, 흡인 위험, 치아 손상, 건성안, 시각 장애 및 (만성) 안구 염증, 및 시력 상실을 포함한다.
"방사성 핵종"은 불안정하여 방사성인 경우의 핵종이다. 본 발명의 방사성 핵종은 의료 목적으로, 특히 영상화 절차와 같은 진단 또는 치료에 사용되는 방사성 핵종이다.
"방사성 리간드"는, 예를 들어 수용체와 같은 표적 단백질에 리간드로서 결합할 수 있는 방사성 핵종으로 표지된 물질이다. 예를 들어 이와 같은 방사성 리간드는, 예를 들어 종양 질환의 진단 및 치료 둘 다에 사용된다.
"샘"은 특정 물질을 합성하고 분비할 수 있는 기관이며, 더 나아가 개별 세포이다. 샘은 생성되는 물질에 영향을 미치는 장액성 및 점액성 부분을 동시에 가질 수 있다. 이와 같은 물질의 비제한적인 예는 타액 또는 눈물이다. 샘의 또 다른 분류는 샘을 외분비샘과 내분비샘으로 나누는 것이다.
"용량 비율" 투여되도록 의도된 약학적 활성 성분 또는 약물의 양, 여기에서는 보툴리늄 독소의 양이 전형적으로 용량으로 지칭된다. 용량 비율은 분수(예를 들어, 1/3)로 또는 1:1, 1:2 등과 같은 비율로 표현될 수 있다.
"인지 장애"는 임의의 종류의 기억 장애이며, 경증, 중등증 및 중증 인지 장애를 포함한다. 경증 인지 장애 또는 경증 인지기능장애(mild cognitive impairment; MCI)는 개인의 연령 및 교육 수준에 비해 정상적인 것을 넘는 사고 능력의 손상이지만, 일상 생활에서의 심각한 장애를 나타내지 않는다.
"단축된 기대 수명" 단축된 기대 수명은 진단 시점으로부터 6 내지 18개월 사이, 바람직하게는 6개월이다.
"고용량 요법" 고용량 요법은 총 100 내지 300 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 특히 바람직하게는 총 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A의 적용을 의미하는 것으로 이해된다. 이 경우에, 75 내지 150 유닛, 특히 바람직하게는 100 유닛이 귀밑샘에 적용되고, 25 내지 75 유닛, 더 바람직하게는 50 유닛이 턱밑샘에 적용된다. 고용량 보툴리늄 독소 유형 A는 특히 바람직하게는 비대칭적으로(대측성으로) 적용된다.
"비대칭(대측성) 적용" 비대칭(대측성) 적용의 경우, 보툴리늄 독소는 하나의 샘 및 신체의 반대쪽에 있는 샘에 주사된다. 예를 들어, 보툴리늄 독소는 우측 귀밑샘 및 (대측성) 좌측 턱밑샘(50 유닛)에 적용된다. 이는, 예를 들어 우측 귀밑샘과 좌측 턱밑샘이 주사를 위해 선택될 수 있거나, 그 반대로 선택될 수 있음을 의미한다.
"치매" 치매는 다양한 질환의 증상의 집합체로, 이의 주요 특성은 초기 상태와 비교하여 여러 인지 능력의 악화이다. 치매는 뇌의 다양한 퇴행성 및 비-퇴행성 질환으로 인해 발생할 수 있다.
"동반이환" 또는 "다중이환(multimorbid)"은 환자가 기저 질환에 추가적으로 또 다른 병리 또는 증후군을 앓고 있거나, 동시에 여러 다른 질환을 앓고 있음을 의미한다.
본 발명의 실시형태
본 발명의 방법은 다양한 용도에 적합하다. 방사성 핵종 또는 방사성 리간드가 사용되는 질환의 진단뿐만 아니라, 방사성 핵종 또는 방사성 리간드가 사용되는 질환의 치료에도 적합하다. 예시적인 방사성 핵종은 32P, 60Co, 90Sr, 90Y, 103Pd, 125I, 131I, 137Cs, 188Re, 192Ir, 198Au, 226Ra를 포함한다. 질환은 종양 질환, 예컨대, 기관지 암종, 예컨대, 소세포 또는 대세포 기관지 암종, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 피부암, 난소암, 요로암, 부신피질암(크롬친화성세포종), 뇌암, 위암, 신장암, 자궁암, 골암, 식도암, 구인두암, 고환암, 갑상선암, 부신피질암, 담낭암, 소장암, 항문암, 췌장암, 담관암, 자궁경부암, 자궁체암, 요도암, 후두암, 골암, 윌름스 종양, 형질세포종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 또는 망막모세포종을 포함한다. 방사성 리간드에 의한 진단 또는 치료를 필요로 하는 다른 질환도 또한 포함된다.
본 발명은 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소에 관한 것이며, 여기서 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다. 본 발명의 의미 내에서 방사성 리간드는 리간드에 커플링되는 모든 방사성 핵종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 방법에서 사용하기 위해 항콜린제와 조합하여 사용되며, 여기서 방사선 손상은 PSMA 방사성 리간드에 의해 유발된다. 특히 바람직한 PSMA 방사성 리간드는 PSMA-617이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 방법에서 사용하기 위해 항콜린제와 조합하여 사용되며, 여기서 방사선 손상은 225Ac-PSMA-617, 68Ga-PSMA, 18F-PSMA 또는 177Lu-PSMA에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, PSMA는 다른 진단적 또는 치료적으로 적합한 방사성 핵종, 예컨대, 111In에 커플링된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A, B, C, D, E, F 및　G로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 B가 바람직하다. 추가 실시형태에서, 상이한 보툴리늄 독소 유형의 조합, 예컨대, 유형 A 및 유형 B, 유형 A 및 E, 유형 A 및 F, 유형 B 및 E, 유형 B 및 F가 바람직하다. 변형된 재조합 및 합성 보툴리늄 독소가 또한 포함된다. 변형된 보툴리늄 독소는 폴리뉴클레오타이드의 코돈에 이루어진 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하며, 이는 결국 변형된 폴리뉴클레오타이드를 인코딩한다. 또한 보툴리늄 독소의 PEG화 또는 아미노산의 인산화와 같은 화학적 변형이 포함된다. 재조합 보툴리늄 독소는 재조합적으로 생성된 보툴리늄 독소이며; 이와 같은 재조합 보툴리늄 독소의 생성을 위한 재조합 DNA 기술의 방법은 잘 알려져 있다. 합성 보툴리늄 독소는 한정된 서열을 갖는 폴리펩타이드이다. 합성 보툴리늄 독소는 자연 발생 보툴리늄 독소의 정확한 복제를 나타낼 수 있거나 다양한 변형으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 합성 보툴리늄 독소는 비천연 아미노산 또는 펩타이드 골격의 변형을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 내지 10,000 유닛, 바람직하게는 10 내지 5,000 유닛, 가장 바람직하게는 20 내지 4,000 유닛을 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 유닛 내지 1,500, 바람직하게는 10 내지 1,000 유닛, 가장 바람직하게는 20 내지 900 유닛의 유형 A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 100 내지 10,000 유닛, 바람직하게는 250 내지 5,000 유닛, 가장 바람직하게는 500 내지 4,000 유닛의 유형 B를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 E 또는 유형 F이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 1 유닛 내지 10,000 유닛의 유형 E 또는 유형 F를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항콜린제는 트로픽아마이드, 아트로핀, 스코폴라민, 글라이코피롤레이트, 아미트립틸린, 클로니딘, 이프라트로피움 브로마이드, 및 트라이헥시페니딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여기서 스콜폴라민이 특히 바람직하다. 일부 실시형태에서, 항콜린제는 경피, 경구, 또는 정맥내로 투여된다. 바람직하게는, 항콜린제는 경피로 투여된다. 가장 바람직하게는, 스코폴라민은 경피로 투여된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 귀밑샘, 턱밑샘, 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘에 대한 방사선 손상을 예방하기 위한 보툴리늄 독소 유형 B이며, 여기서 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 B는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 인지 장애를 앓고 있는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 B는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 심장 부정맥을 앓고 있는 방법에서 사용된다. 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 B는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 인지기능장애 및 심장 부정맥을 앓고 있는 방법에서 사용된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 턱밑샘 및 침샘 세포에서 아쿠아포린-매개 방사성 핵종 흡수를 낮추기 위한 보툴리늄 독소 유형 A이다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 A는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 인지기능장애를 앓고 있는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 A는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 심장 부정맥을 앓고 있는 방법에서 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 보툴리늄 독소 A는 방사성 핵종 진단 또는 치료를 받는 환자가 인지기능장애 및 심장 부정맥을 앓고 있는 방법에서 사용된다.
일 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A이며, 여기서 보툴리늄 독소 유형 A는 귀밑샘 및 턱밑샘에 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1의 용량 비율로 투여되어야 한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A이며, 여기서 보툴리늄 독소 유형 A는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로, 즉 2:1의 비율로 투여되어야 한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 고용량으로, 즉 "고용량 요법"으로 투여된다. 총 100 내지 300 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 특히 바람직하게는 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A가 적용된다. 75 내지 150 유닛, 특히 바람직하게는 100 유닛이 귀밑샘에 적용되고, 25 내지 75 유닛, 특히 바람직하게는 50 유닛이 턱밑샘에 적용된다. 고용량의 보툴리늄 독소 유형 A는 특히 바람직하게는 대측성으로(비대칭적으로) 적용된다. 보툴리늄 독소 유형 A는 우측 귀밑샘(100 유닛)에 그리고 대측성으로 좌측 턱밑샘(50 유닛)에 비대칭적으로 적용된다. 이는, 예를 들어 우측 귀밑샘과 좌측 턱밑샘이 주사를 위해 선택될 수 있거나, 그 반대로 선택될 수 있음을 의미한다.
일 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 B이며, 여기서 보툴리늄 독소 유형 B는 귀밑샘 및 턱밑샘에 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1의 용량 비율로 투여되어야 한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 B이며, 여기서 보툴리늄 독소 유형 B는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로, 즉 2:1의 비율로 투여되어야 한다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 16주 전에 보툴리늄 독소를 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 보툴리늄 독소를 투여하는 것을 포함한다. 이 경우에, 투여 시간은 사용되는 보툴리늄 독소 유형에 따라 다른데: 유형 E 및 유형 F는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 투여되고, 더 바람직하게는 1일 내지 4주 전, 훨씬 더 바람직하게는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 2주 전, 가장 바람직하게는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 7일 전에 투여된다. 유형 A 및 B는 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일 내지 12주 전에, 바람직하게는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일 내지 4주 전, 또한 바람직하게는 2 내지 4주 전, 가장 바람직하게는 영상화 절차 또는 방사선 치료 2주 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일 전 및 당일에, 그리고 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 14 내지 28일 후까지 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일 전 및 당일에, 그리고 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 14 내지 28일 후까지 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다. 앞서 언급한 바와 같이, 항콜린제는 다양한 투약 형태를 가질 수 있다. 본 발명에서 항콜린제가 경피로 적용되는 경우, 이는 매일, 격일, 3일마다 또는 4일마다 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 4주 전에 보툴리늄 독소를 투여하며, 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일 전 및 당일에 항콜린제를 투여하고, 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 14 내지 28일 후까지 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 사용은 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 2주 전에 보툴리늄 독소를 투여하며, 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일 전 및 당일에 항콜린제를 투여하고, 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 28일 후까지 항콜린제를 투여하는 것을 포함한다. 앞서 언급한 바와 같이, 항콜린제는 다양한 투약 형태를 가질 수 있다. 본 발명에서 항콜린제가 경피로 적용되는 경우, 이는 매일, 격일, 3일마다 또는 4일마다 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소 및 항콜린제로 치료된 환자는 평균 연령이 50 내지 75세이다.
일부 실시형태에서, 샘은 외분비샘 및/또는 내분비샘이다.
일부 실시형태에서, 샘은 귀밑샘, 턱밑샘, 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 목록이 시사하는 바와 같이, 샘은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 선택될 수 있다. 더욱이, 당업자는 일부 샘은 한쪽 또는 양쪽에 존재하고, 이에 따라 조합될 수 있음을 안다. 따라서, 다양한 샘은 또한, 예를 들어 비대칭적으로(대측성으로) 선택될 수 있으며, 즉 예를 들어 우측 귀밑샘 및 좌측 턱밑샘이 선택될 수 있거나, 그 반대로 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A 또는 유형 B일 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 고용량으로, 즉 "고용량 요법"으로 투여된다. 이 경우에, 총 100 내지 300 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 특히 바람직하게는 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A가 적용된다. 이 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 단독으로("단일요법"), 또는 예를 들어 항콜린제와 같은 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 단독으로 적용된다. 일 실시형태에서, 1 내지 4개의 샘에 주사되고, 바람직한 실시형태에서, 2개의 샘에 주사된다. 75 내지 150 유닛, 특히 바람직하게는 100 유닛이 귀밑샘에 적용되고, 25 내지 75 유닛, 특히 바람직하게는 50 유닛이 턱밑샘에 적용된다. 고용량의 보툴리늄 독소 유형 A는 특히 바람직하게는 비대칭적으로(대측성으로) 적용된다. 보툴리늄 독소 유형 A는 우측 귀밑샘(100 유닛)에 그리고 대측성으로 좌측 턱밑샘(50 유닛)에 비대칭적으로 적용되었다. 본 출원의 장점은 4개의 큰 침샘 중 2개가 부작용 없이 최대로 보호되고, 환자가 초기 방사성 리간드 투여 동안, 2개의 처리되지 않은 샘이 비가역적으로 손상될 때까지, 다른 2개의 샘을 통해 초기에 여전히 충분한 타액을 생성한다는 점이며, 상기 2개의 처리되지 않은 샘의 비가역적인 손상은 종종 제2 또는 후속 방사성 리간드 투여에서만 완전히 일어난다. 그러나, 연하곤란 형태의 부작용 위험으로 인해, 4개 샘 모두의 고용량 요법은 제외된다.
한쪽 또는 양쪽에서 침샘을 선택하고 조합하는 이러한 유형은 동반이환 및 다중이환 환자, 연령이 75세 초과인 환자, 경증 인지기능장애(MCI) 또는 치매를 앓고 있는 환자, 또는 기대 수명이 단축된 환자에 대해 특히 유리하다. 이러한 환자 그룹은 자유롭게 조합 가능하고 변경 가능할 수 있으며, 예를 들어 환자는 75세 초과이고, 경증 인지기능장애를 앓고 있으며, 질환으로 인해 방사성 리간드를 이용한 진단 또는 치료를 필요로 할 수 있다. 또한 이러한 환자 그룹에서는 항콜린제 부작용을 피하기 위해 항콜린제를 이상적으로 피해야 한다는 점을 강조하여야 한다. 본 발명에 따른 단축된 기대 수명은 6 내지 18개월, 바람직하게는 6개월이다. 더 적은 양의 주사를 이용하는 요법은 더 높은 용량이지만, 이러한 환자 그룹에 대해 특히 유리하다. 또한 한쪽 또는 양쪽의 침샘을 선택하고 조합함으로써 모든 환자에서 임의의 부작용을 피할 수 있다.
일부 실시형태에서, 샘은 턱밑샘이다.
일부 실시형태에서, 샘은 장액점액샘이다. 다른 실시형태에서, 샘은 점액샘, 또는 장액샘이다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 샘에서 α-1 아드레날린수용체를 하향조절함으로써 작용한다. 일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소는 또한 샘에서 α-1 아드레날린수용체를 하향조절함으로써 작용하는 한편, 다른 메커니즘도 또한 효과적이다.
일부 실시형태에서, 사용은 바람직하게는 이미 항-안드로겐 요법을 받은 환자 그룹에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 사용은 항-안드로겐 요법을 받지 않은 환자 그룹에서 수행된다. 추가 실시형태에서, 적용은 방사성 리간드 진단 또는 요법 동안 항-안드로겐 요법을 받고 있는 환자 그룹에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 보툴리늄 독소 유형 A는 귀밑샘 및 턱밑샘에서 아쿠아포린-매개 방사성 핵종 흡수를 하향조절하는 작용을 한다.
실시예:
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 상세히 설명된다:
실시예 1: 68 Ga-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 68Ga-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 150 유닛을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 관련 샘에 적용한다. 68Ga-PSMA를 사용하는 영상화 절차 3일 전에 항콜린제의 추가적인 투여를 개시한다. 항콜린제(이 경우, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(진단 절차 2일 전, 진단 절차 1일 전, 진단 절차 당일) 및 진단 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 또한 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 68Ga-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 보툴리늄 독소로 처리된 샘에서 68Ga-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 2: 68 Ga-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B형 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 68Ga-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 68Ga-PSMA를 사용하는 영상화 절차 3일 전에 항콜린제의 추가적인 투여를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(진단 절차 2일 전, 진단 절차 1일 전, 진단 절차 당일) 및 진단 절차 14일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 추가적으로 보호한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 68Ga-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 보툴리늄 독소로 처리된 샘에서 68Ga-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 3: 18 F-PSMA 및 보툴리늄 독소 유형 A의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 18F-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 150 유닛을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 18F-PSMA를 사용하는 영상화 절차 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(진단 절차 2일 전, 진단 절차 1일 전, 진단 절차 당일) 및 진단 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 또한 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 18F-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 처리된 샘에서 18F-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 4: 18 F-PSMA 및 보툴리늄 독소 유형 B의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 68Ga-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 18F-PSMA를 사용하는 영상화 절차 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(진단 절차 2일 전, 진단 절차 1일 전, 진단 절차 당일) 및 진단 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 추가적으로 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 18F-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 처리된 샘에서 18F-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 5: 225 Ac-PSMA-617의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
225Ac-PSMA-617의 제1 치료적 사용 2주 전에, 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 150 유닛을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 225Ac-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 또한 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 개시하기 위해 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 225Ac-PSMA-617의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 비교하여 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 탈수, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 추가 치료 과정 동안 또 다른 치료 절차 2주 전에, 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 50 내지 150 유닛을 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 그리고 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라 투여한다. 225Ac-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 항콜린제를 추가적으로 개시한다. 이 작용제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 투여한다. 동시에 225Ac-PSMA-617을 이용한 치료 주기를 수행하며, 이는 8주마다 수행된다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 6: 225 Ac-PSMA-617의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
225Ac-PSMA-617의 제1 치료적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 225Ac-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 약 1㎎의 스코폴라민이 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 추가적으로 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 225Ac-PSMA-617의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 비교하여 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 탈수, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 추가 치료 과정 동안 치료 절차 2주 전에, 총 1,000 내지 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라 원하는 샘에 투여한다. 225Ac-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 항콜린제를 추가적으로 개시한다. 이 작용제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 투여한다. 동시에 225Ac-PSMA-617을 이용한 치료 주기를 수행하며, 이는 8주마다 수행된다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 7: 177 Lu-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 150 유닛을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 177Lu-PSMA를 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 개시한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 추가적으로 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 177LU-PSMA(6 G㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 177LU-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 건성안, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 177Lu-PSMA(100 k㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행한다. 177Lu-PSMA를 이용한 추가 치료 과정 동안 치료 절차 1일 내지 8주 전에, 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 50 내지 150 유닛을 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 그리고 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라, 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 투여한다. 177Lu-PSMA를 사용하는 치료 3일 전에 항콜린제를 추가적으로 투여한다. 이 작용제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 투여한다. 동시에 177Lu-PSMA를 이용한 치료 주기를 8주마다 수행한다. 177Lu-PSMA를 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 8: 177 Lu-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
177Lu-PSMA의 제1 치료적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 177Lu-PSMA를 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 투여한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 1 또는 2개의 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 대안적으로, 항콜린제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 경구로 투여한다. 이러한 접근법은 추가적으로 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 177LU-PSMA(6 G㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 177LU-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 탈수, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 177Lu-PSMA(100 k㏃/㎏)의 또 다른 용량을 투여한다. 177Lu-PSMA를 이용한 추가 치료 과정 동안 치료 절차 2주 전에, 총 1,000 내지 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라 한쪽 또는 양쪽의 턱밑샘 및/또는 한쪽 또는 양쪽의 귀밑샘과 같은 원하는 샘에 적용한다. 177Lu-PSMA를 사용하는 치료 3일 전에 항콜린제를 추가적으로 투여한다. 이 작용제를 매일(치료 절차 2일 전, 치료 절차 1일 전, 치료 절차 당일) 및 치료 절차 21일 후까지 투여한다. 동시에 177Lu-PSMA를 이용한 치료 주기를 8주마다 수행한다. 177Lu-PSMA를 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 9: 68 Ga-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 68Ga-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 총 150 유닛을 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 A를 2/3(귀밑샘) 대 1/3(턱밑샘)의 고정 용량 비율로 적용하고, 즉 50 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A를 2개 귀밑샘 각각에 적용하고 25 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A를 2개 턱밑샘 각각에 적용한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 68Ga-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 보툴리늄 독소로 처리된 샘에서 68Ga-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 10: 68 Ga-PSMA의 예를 사용하는 방사성 리간드의 진단적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 68Ga-PSMA의 진단적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 B를 2/3(귀밑샘) 대 1/3(턱밑샘)의 고정 용량 비율로 적용한다. 총 3,000 유닛이라고 가정하면, 이는 1,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 2개 귀밑샘 각각에 적용하고 500 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 2개 턱밑샘 각각에 적용함을 의미한다. 2주 후(제0일), 예를 들어 전립선 암종 환자의 후속 영상을 얻기 위해 68Ga-PSMA를 이용한 영상화 절차를 수행한다. 보툴리늄 독소로 처리된 샘에서 68Ga-PSMA의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 대조적으로 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 구강 건조증, 건성안 및 유사한 증상과 같은 지속적인 부작용을 피한다.
실시예 11: 225 Ac-PSMA-617의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 225Ac-PSMA-617의 치료적 사용 2주 전에, 특정 보툴리늄 독소 유형 A 제제에 따라 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 150 유닛을 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin® 또는 BOTOX®)를 2/3(귀밑샘) 대 1/3(턱밑샘)의 고정 용량 비율로 적용하고, 즉 50 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A를 2개 귀밑샘 각각에 적용하고 25 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A를 2개 턱밑샘 각각에 적용한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 225Ac-PSMA-617의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 비교하여 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 건조, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 추가 치료 과정에서, 총 20 내지 900 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A, 예로서 Xeomin® 또는 BOTOX®를 사용할 때 총 50 내지 150 유닛을 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라 치료 절차 2주 전에 투여한다. 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin® 또는 BOTOX®)를 2/3(귀밑샘) 대 1/3(턱밑샘)의 고정 용량 비율로 투여한다. 동시에 225Ac-PSMA-617을 이용한 치료 주기를 8주마다 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 12: 225 Ac-PSMA-617의 예를 사용하는 방사성 리간드의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
영상화 절차에서 225Ac-PSMA-617의 치료적 사용 2주 전에, 총 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B, 예를 들어 MYOBLOC®을 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 B를 2/3(귀밑샘) 대 1/3(턱밑샘)의 고정 용량 비율로 적용한다. 총 3,000 유닛이라고 가정하면, 이는 1,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 2개 귀밑샘 각각에 투여하고 500 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 2개 턱밑샘 각각에 투여함을 의미한다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 제1 투여를 수행한다. 처리된 샘에서 225Ac-PSMA-617의 흡수는, 예를 들어 뇌 실질과 비교하여 상당히 감소된다. 이러한 감소된 흡수는 각각의 샘을 보호하고 정상적으로 기능할 수 있게 하여, 따라서 삶의 질을 심각하게 제한하는 눈의 건조, 및 눈 및 안검연의 만성 중증 염증과 같은 심각하고 지속적이며 비가역적인 부작용을 피하고, 체중 감소 및 구강 점막의 염증 및 치아 손상과 연관된 연하곤란, 및 유사한 증상이 예방된다. 약 8주 후, 225Ac-PSMA-617(100 k㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 추가 치료 과정에서, 총 1,000 내지 3,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 이전 보툴리늄 독소 주사의 효과 정도에 따라 치료 절차 2주 전에 투여한다. 동시에, 225Ac-PSMA-617을 이용한 치료 주기를 8주마다 수행한다. 225Ac-PSMA-617을 이용한 대략 4주기의 치료가 필요할 것으로 예상된다.
실시예 13: 177 Lu-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 및 항콜린제의 사용을 통한 방사선 손상 예방
177Lu-PSMA-617의 치료적 사용 2주(14일) 전에, 총 120 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin®)를 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 A를 양쪽 귀밑샘(각각 40 유닛) 및 턱밑샘(각각 20 유닛)에 적용하였다.
177Lu-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 투여하였다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 과정에서, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 상기 스코폴라민 패치를 177Lu-PSMA-617 요법 제0일 및 제3일에 교체하여, 환자를 치료 후 최대 6일 동안 추가적인 스코폴라민으로 치료하였다. 이는 추가적으로 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다.
제1 177Lu-PSMA-617 요법/제0일 직전에, 타액 생성은 정상이었다. 이 경우에, 타액은 색슨 테스트(Saxon test)에서 5.7g이었으며, 이때 정상값은 2분 씹은 후 타액 생성이 2.75g 이상이었다. 2주 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 제1 투여를 수행하였다.
약 8주 후(제56일), 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행하였다. 치료 완료 후(0일과 제56일에 2회의 치료 주기) 및 대략 8주의 후속 기간 후, 제108일에 정상적인 타액 생성은 변하지 않은 상태로 유지되었다. 여기서 색슨 테스트의 타액은 5.5g이었으며, 이때 정상값은 2분 씹은 후 타액 생성이 2.75g 이상이었다. 삼키는 데 어려움은 발생하지 않았다. 눈의 건조는 보고되지 않았다.
실시예 14: 177 Lu-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
177Lu-PSMA-617의 치료적 사용 2주 반(18일) 전에, 총 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin®)를 적용하였다. 보툴리늄 독소 유형 A를 우측 귀밑샘(100 유닛) 및 대측성의 좌측 턱밑샘(50 유닛)에 비대칭적으로 적용하였다.
제1 177Lu-PSMA-617 요법/제0일 직전에, 타액 생성은 정상이었다. 이 경우에, 색슨 테스트에서 타액은 4.6g이었으며, 정상값은 2분 씹은 후 타액 생성이 2.75g 이상이었다. 2주 반 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 제1 투여를 수행하였다.
약 8주 후(제56일), 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행하였다. 치료 완료 후(0일과 제56일에 2회의 치료 주기) 및 대략 8주의 후속 기간 후, 제116일에 정상적인 타액 생성은 변하지 않은 상태로 유지되었다. 여기서 색슨 테스트의 타액은 4.3g이었으며, 이때 표준값은 2분 씹은 후 타액 생성이 2.75g 이상이었다. 연하곤란은 발생하지 않았다. 눈의 건조는 보고되지 않았다.
실시예 15: 177 Lu-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B의 사용에 의한 방사선 손상 예방
177Lu-PSMA-617의 치료적 사용 2주(13일) 전에, 총 6,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B(Neurobloc®)를 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 B를 우측 귀밑샘(4,000 유닛) 및 대측성의 좌측 턱밑샘(2,000 유닛)에 비대칭적으로 적용하였다.
제1 177Lu-PSMA-617 요법/제0일 직전에, 타액 생성은 정상이었다. 2주 반 후(제0일), 전립선 암종 환자의 치료를 시작하기 위해 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 제1 투여를 수행하였다.
약 8주 후(제56일), 177Lu-PSMA-617(6 G㏃/㎏)의 또 다른 투여를 수행하였다. 치료 완료 후(0일과 제56일에 2회의 치료 주기) 및 대략 8주의 후속 기간 후, 제116일에 정상적인 타액 생성은 변하지 않은 상태로 유지되었다. 연하곤란은 발생하지 않았다. 눈의 건조는 보고되지 않았다.
실시예 13 내지 15를 기반으로 하여, 하기 4개의 환자 그룹에 대한 하기 추가 치료를 계획한다:
1) 50 내지 75세의 중년 환자
2) 75세 초과의 고령 환자
3) 다중이환 환자 및/또는 경증 인지기능장애(MCI)가 있는 환자
4) 예상되는 짧은 생존 기간이 1.5년 미만인 환자
실시예 16: 환자 그룹 1(중년, 50 내지 75세)의 환자의 계획된 치료: 225 Ac-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A 및 항콜린제의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
225Ac-PSMA-617의 치료적 사용 3주(21일) 전에, 총 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin®)를 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 A를 귀밑샘(각각 50 유닛) 또는 턱밑샘(각각 25 유닛)(즉, 2/3 귀밑샘 대 1/3 턱밑샘의 비율로) 양쪽에 적용한다.
225Ac-PSMA-617을 사용하는 치료 3일 전에 추가적으로 항콜린제를 투여한다. 항콜린제(여기서는, 스코폴라민)를 경피 패치 형태로 3일마다 적용한다. 이 경우에, 약 1㎎의 스코폴라민이 72시간 이내에 거의 일정한 속도로 전신 순환계로 방출된다. 상기 스코폴라민 패치를 225Ac-PSMA-617 요법 제0일 및 제3일 및 제6일에 교체하여, 환자를 치료 후 최대 9일 동안 추가적인 스코폴라민으로 치료한다. 이러한 접근법은 또한 설하 침샘, 작은 침샘 및 안구샘을 보호한다.
실시예 17: 환자 그룹 2(연령이 75세 이상)의 환자의 계획된 치료: 225 Ac-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 B의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
225Ac-PSMA-617의 치료적 사용 2주(14일) 전에, 총 6,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B(Neurobloc®)를 적용한다. 보툴리늄 독소 유형 B를 귀밑샘(각각 2,000 유닛) 또는 턱밑샘(각각 1,000 유닛)(즉, 2/3 귀밑샘 대 1/3 턱밑 침샘의 비율로) 양쪽에 적용한다.
실시예 18: 환자 그룹 3+4(다중이환 환자/MCI가 있는 환자/기대 수명이 단축된 환자)의 환자의 계획된 치료: 225 Ac-PSMA-617의 치료적 사용에서 보툴리늄 독소 유형 A의 사용으로 인한 방사선 손상 예방
225Ac-PSMA-617의 치료적 사용 3주(21일) 전에, 총 150 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A(Xeomin®)를 적용할 것이다. 보툴리늄 독소 유형 A를 우측 귀밑샘(100 유닛)에 고용량 단일요법으로 한쪽에 또는 좌측 턱밑샘(50 유닛)에 한쪽으로(즉, 2/3 귀밑샘 대 1/3 턱밑샘의 비율로) 비대칭적으로 적용할 것이다.
보툴리눔 독소 A(Xeomin®)를 이용한 고용량 단일요법이라는 용어는 이전에 샘에 대하여 공개되지 않은 용량 범위에 있지만 이미 치료받은 환자에게서 볼 수 있듯이 내약성이 좋은, 두 샘의 각각의 단일 투약을 지칭한다. 연하 곤란을 피하기 위해 이 환자 그룹의 4개 샘 모두에 샘 고용량 단독요법을 결코 적용해서는 안 된다. 하나의 대측성 귀밑샘 및 턱밑샘에서만 보툴리늄 독소 유형 A를 이용한 비대칭적 단일요법은 또한 환자 그룹 3에서 항콜린제와 연관된 부작용을 피하는 역할도 한다. 초기 타액 생성과 함께 2개의 초기에 변하지 않은 주사되지 않은 샘은, (2차, 3차 또는 4차 225Ac-PSMA-617 치료에 의해 완전히 손상될 때까지) 반복된 225Ac-PSMA-617 치료로 인한 4개의 침샘 중 2개의 완전한 파괴의 대가에 따른 치료 동안 구강 건조증의 기간을 단축시키고, 따라서 삶의 질의 관점에서 짧은 생존 기간이 예상되는 환자 그룹 4에 대해 특히 적합하다.

Claims (32)

  1. 샘(gland)에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소로서,
    상기 방사선 손상은 방사성 리간드에 의해 유발되는, 보툴리늄 독소.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방사선 손상은 PSMA 방사성 리간드에 의해 유발되는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방사선 손상은 225Ac-PSMA, 68Ga-PSMA, 18F-PSMA 또는 177Lu-PSMA로 이루어진 군으로부터 선택되는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  4. 제1항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 1 내지 10,000 유닛을 포함하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 A인, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 1,500 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A를 포함하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 B인, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 10,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 B를 포함하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 유형 E 또는 유형 F인, 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 10,000 유닛의 보툴리늄 독소 유형 E 또는 유형 F를 포함하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 트로픽아마이드, 아트로핀, 스코폴라민, 글라이코피롤레이트, 아미트립틸린, 클로니딘, 이프라트로피움 브로마이드 및 트라이헥시페니딜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 경피, 경구 또는 정맥내로 투여되어야 하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 스콜폴라민이되, 상기 스콜폴라민은 경피로 투여되어야 하는, 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 항콜린제와 조합된 보툴리늄 독소.
  15. 귀밑샘, 턱밑샘, 설하샘, 작은 침샘 및 안구샘에 대한 방사선 손상을 예방하기 위한 보툴리늄 독소 유형 B로서,
    방사선 손상은 방서상 리간드에 의해 유발되는, 보툴리늄 독소 B.
  16. 샘에 대한 방사선 손상을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 보툴리늄 독소 유형 A로서,
    상기 보툴리늄 독소 유형 A는 각각의 귀밑샘 또는 턱밑샘에 대측성으로 투여되어야 하는, 보툴리늄 독소 유형 A.
  17. 제16항에 있어서, 100 유닛의 보튤리늄 독소 유형 A는 귀밑샘에 투여되어야 하고, 50 유닛의 보툴리늄 독소 유형 A는 각각의 대측성 턱밑샘에 투여되어야 하는, 보툴리늄 독소 유형 A.
  18. 제16항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 유형 A는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로 투여되어야 하는, 보툴리늄 독소 유형 A.
  19. 제16항에 있어서, 상기 환자는 기대 수명이 6 내지 12개월인, 보툴리늄 독소 유형 A.
  20. 제16항에 있어서, 상기 환자는 75세 이상인, 보툴리늄 독소 유형 A.
  21. 제16항에 있어서, 상기 환자는 경증 인지기능장애 또는 치매를 앓고 있는, 보툴리늄 독소 유형 A.
  22. 제16항에 있어서, 상기 환자는 동반이환 또는 다중이환인, 보툴리늄 독소 유형 A.
  23. 제16항에 있어서, 턱밑샘 및 침샘 세포에서 아쿠아포린-매개 방사성 핵종 흡수를 낮추기 위한 것인, 보툴리늄 독소 유형 A.
  24. 제15항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 유형 B는 귀밑샘에 2/3 그리고 턱밑샘에 1/3의 용량 비율로 투여되어야 하는, 보툴리늄 독소 유형 B.
  25. 제15항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 유형 B는 각각의 귀밑샘 또는 턱밑샘에 대측성으로 투여되어야 하는, 보툴리늄 독소 유형 B.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 용도로서,
    상기 보툴리늄 독소는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 투여되어야 하는, 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 용도로서,
    상기 항콜린제는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일, 2일, 1일 전 및 당일에, 그리고 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 7 내지 30일 후 투여되어야 하는, 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 1일 내지 8주 전에 투여되어야 하고, 항콜린제는 하나 이상의 방사성 핵종을 사용하는 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 3일, 2일, 1일 전 및 당일, 및 진단 영상화 절차 또는 방사선 치료 약 7일 내지 30일 후 투여되어야 하는, 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘은 외분비샘 및/또는 내분비샘인, 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘은 장액점액샘인, 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 A는 샘에서 α-1 아드레날린수용체를 하향조절함으로써 작용하는, 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 이미 항-안드로겐 요법을 받았거나 현재 항-안드로겐 요법을 받고 있는 환자 그룹에서 수행되는 한편, 방사성 리간드는 제1항에 따른 방사선 손상을 유발할 수 있는, 용도.
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