CN114746107A - 用于预防人腺体遭受放射损伤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及放射肿瘤学领域。根据本发明的方法包括使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物来预防腺体遭受由于放射性配体引起的放射损伤和副作用。根据本发明的方法还包括使用肉毒杆菌毒素来预防腺体遭受放射损伤，其中放射损伤由放射性配体引起。通过使用根据本发明的方法，本发明可提供对所述腺体的有效保护以避免放射损伤。

Description

用于预防人腺体遭受放射损伤的方法
技术领域
本发明涉及放射肿瘤学领域。使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物可避免放射性配体对人腺体的放射损伤。优化的治疗方案可赋予方法进一步有利的性质。这包括诊断成像程序和治疗程序。
发明背景
放射性配体是用放射性核素标记的物质，它可作为配体结合至靶蛋白，例如受体。例如，此类放射性配体用于肿瘤疾病的诊断和治疗。一个突出的实例是在前列腺癌的诊断和治疗中的PSMA放射性核素。
PSMA(前列腺特异性膜蛋白)是由前列腺癌细胞表达的表达量是由正常前列腺细胞表达的高达1,000倍的跨膜蛋白。因此，PSMA是用于前列腺癌的诊断且同时用于前列腺癌的靶向治疗的理想靶蛋白。PSMA也由其他癌表达，尽管与前列腺癌相比水平较低。PSMA也由唾液腺和眼腺表达。对上述腺体的永久性损伤导致严重的口干与各种并发症，如牙齿损伤和慢性干眼，这可导致视力损害。
PSMA放射性核素在诊断上和治疗上使用。
PSMA放射性配体68Ga-PSMA和18F-PSMA用于诊断原发性和复发性前列腺癌以及寻找转移。诊断性配体在前列腺癌细胞和上述其他器官/肿瘤中累积，并且诊断性PSMA放射性配体可损伤眼腺和唾液腺。
治疗上使用的PSMA放射性配体总是对唾液腺造成损伤，其严重程度各不相同并且通常取决于放射性配体而持续存在，从而导致严重的健康问题和降低的生活质量(口干、整个口腔区域的溃疡、吞咽困难、误吸风险、牙齿损伤等)。另一个相关问题是PSMA放射性配体经常重复施用，使得腺体损伤累积。PSMA放射性配体还导致眼腺损伤，其严重程度因放射性配体而异，对健康具有影响：干眼、反复眼部炎症、慢性眼部炎症和视力损害。由PSMA疗法造成的这种损伤通常是不可逆转的。此外，这种损伤和并发症通常意味着前列腺癌患者不再能够利用延长生命的疗法。
据推测，不同的PSMA放射性配体对个体唾液腺具有不同的亲和力，并且因此具有不同毒性。各种放射性核素是α、β或γ发射体。例如，目前正在使用核素177Lu(射程为2mm的β发射体)和225Ac(射程为50-90μm的α发射体)。未来，预计在极短距离(50-90μm)内强烈放射的甚至更有效的PSMA放射性配体将用于治疗用途。越来越多的证据表明225Ac比177Lu对唾液腺的损伤更大。
随着甚至更有效的放射性配体如α发射体的使用，腺体受损的风险更大。
腺体在人体中执行各种任务。尤其，内分泌腺与外分泌腺之间存在区别。例如，如果靶标不仅在肿瘤中表达，而且在腺体中表达，如唾液腺以及还有眼腺中的PSMA表达，健康腺体也将受到攻击。
这是肉毒杆菌毒素可提供帮助的地方：作为协调程序的一部分，肉毒杆菌毒素注射可保护腺体。肉毒杆菌毒素是由肉毒梭菌细菌产生的毒素家族的总称。目前存在七种不同的已知肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F和G)，它们的性质各不相同。各种肉毒杆菌毒素类型的作用机制也不同：例如，A型的主要作用是基于细胞内SNAP-25的裂解，而B型主要裂解“媒介物相关膜蛋白(vehicle associated membrane protein)”(＝VAMP)。与A型相比，B型肉毒杆菌毒素还具有其他差异：B型与Syt II蛋白突触前结合，B型与破伤风毒素残基之间也存在部分突触前相互作用，以及与神经节苷脂GD1a、GD1b和GM1a的神经毒素-神经节苷脂相互作用。局部肉毒杆菌毒素注射在几天后导致唾液产生的剂量依赖性减少，因此起效时间为几天。有效性、作用持续时间和副作用主要取决于待施用的剂量。一般来说，作用持续时间介于4周与16周之间，作用持续时间取决于所使用的类型：E型和F型的作用持续时间显著较短，约为3至6周。肉毒杆菌毒素不会永久或不可逆地损伤唾液腺。随着时间推移，唾液腺功能在肉毒杆菌毒素下完全恢复。可根据需要多次重复注射，而不会损伤器官。
肉毒杆菌毒素对唾液腺的作用机制是已知的，并且之前已进行了详细描述。所有肉毒杆菌毒素制剂和类型(A-G)在注射后1-10天(即在时间上可变)诱导腺体的剂量依赖性去神经支配，并且因此诱导唾液分泌的暂时剂量依赖性减少。B型的起效时间相对较快，约为3天，而A型的起效时间约为6天。唾液分泌的减少影响相关唾液腺的浆液腺和粘液腺部分。腺体功能的下降会减少唾液产生和流向腺体的血液。由于放射性核素-PSMA治疗期间腺体中的腺体活性降低并且是永久性的，所以两种机制(单独或组合)导致有害放射性核素的摄取减少，从而预防了对腺体的不可逆损伤。在此，B型与A型肉毒杆菌毒素之间存在差异：B型对自主神经末梢的亲和力高于A型。这一点特别重要，因为唾液腺(与肌肉相反)完全是自主神经支配的。因此，B型肉毒杆菌对唾液腺的作用比A型更强且持续时间更长。与A型相比，使用B型局部注射导致在体内的扩散更大，对自主神经结构的亲和力更高。因此，当对远处腺体注射时，B型可对未注射的腺体(如眼腺)产生自主作用。这通过将B型肉毒杆菌毒素注射到唾液腺中来对眼腺产生一定的保护作用。这意味着B型肉毒杆菌毒素的唾液腺注射由于对自主结构的更高亲和力和向腺体的更大区域扩散而可具有一定的保护功能，否则肉毒杆菌毒素注射液无法直接进入这些腺体，如舌下唾液腺、小唾液腺和眼腺。这种作用机制适用于所有用BTX治疗的腺体，即使唾液产生减少的去神经支配程度可能在各个腺体中有所不同。
唾液腺也具有雄激素受体。大多数晚期前列腺癌患者接受抗雄激素疗法。抗雄激素显著增加PSMA摄取，从而导致PSMA放射性配体增强唾液腺损伤。因此，本发明特别适用于已经进行了抗雄激素疗法或正在进行放射性配体疗法的患者，因为他们特别容易遭受PSMA放射性配体的腺体损伤。
此外，所有唾液腺都表达大量α-1肾上腺素受体。α-1受体的刺激导致显著唾液腺活化和唾液分泌。A型肉毒杆菌毒素导致α-1肾上腺素受体下调以及还有唾液腺活化减少，和PSMA放射性配体与注射了肉毒杆菌毒素的唾液腺的结合减少。
此外，水通道蛋白导致PSMA放射性配体结合显著增加，特别是在下颌下腺中。水通道蛋白是在细胞膜中形成通道以促进水和其他分子(如准金属)通过的蛋白质。放射性核素主要是准金属。特别地，下颌下腺在唾液腺并且特别是下颌下腺的腺泡细胞的顶端膜中表达高水平的水通道蛋白(AQP)。大约一到两周后，A型和B型肉毒杆菌毒素显著降低下颌下腺中的水通道蛋白mRNA(例如AQP 5)和顶端膜中的AQP分布。此外，A型和B型肉毒杆菌毒素诱导腺泡凋亡。因此，将肉毒杆菌毒素注射到下颌下腺中导致水通道蛋白介导的放射性核素至细胞中的摄取显著减少，且由此保护唾液腺、特别是下颌下腺免受永久性损伤。当肉毒杆菌毒素作用消退时，上述水通道蛋白变化完全退去。
特别地，经常需要重复放射性核素PSMA疗法(通常在六个月内最多进行四次治疗)导致对唾液腺的累积永久性巨大损伤。肉毒杆菌毒素作用在约6至16周后消退而无任何后果，并且唾液腺功能再次开始。
不仅肉毒杆菌毒素，而且抗胆碱能药物也可保护唾液腺和眼腺。抗胆碱能剂(也称为抗副交感神经药)通过竞争性抑制乙酰胆碱受体来遏制乙酰胆碱的作用。这阻断导致腺体分泌增加的神经刺激。因此，肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物的保护作用相互补充和增强：肉毒杆菌毒素抑制乙酰胆碱释放到突触间隙(突触前)，并且抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱受体(突触后)。仅任一物质(肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物)的联合突触前和突触后阻断能够在放射性配体治疗期间对唾液腺和眼腺产生最佳保护作用。在放射性配体治疗或使用放射性配体进行诊断期间，副交感神经纤维增加唾液产生，并且浆液性唾液主要在腮腺中产生，这是在PSMA放射性核素治疗期间全身有效的抗胆碱能药物特别保护这一功能的原因。这种作用在本发明中用作腺体的保护作用。抗胆碱能药物是剂量依赖性的且全身有效的，并且因此能够到达肉毒杆菌毒素注射无法直接治疗的腺体，包括舌下腺、小唾液腺和眼腺。由于它们的解剖位置和副作用的风险，这些腺体不能直接用肉毒杆菌毒素治疗。因此，这些腺体(如眼腺)受到抗胆碱能药物的保护，因此它们不会被放射性配体永久损伤且由此避免了严重限制生活质量的眼睛脱水以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症。此外，抗胆碱能药物增强肉毒杆菌毒素对例如腮腺和下颌下腺的作用。
特别地，下颌下腺受益于肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物的联合治疗，因为此腺体是浆液粘液性的。双重保护确保患者在咀嚼过程中可在口腔内机械地准备食物，使得食物果肉继续顺畅滑动并且不影响消化。此外，唾液含有抗微生物组分且由此确保牙齿的再矿化，从而通过双重保护避免牙齿损伤。
肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物的组合可进一步增强对腺体的保护作用。与抗胆碱能药物的组合导致肉毒杆菌毒素对腮腺和下颌下腺的作用增强，以及在相应抗胆碱能药无的效力持续时间内对其他唾液腺和眼腺的部分作用。因此，肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物的组合在唾液腺分泌方面最有效，其次是肉毒杆菌毒素单一疗法，再次是抗胆碱能药物单一疗法。
然而，并非所有患者都可从肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物的组合治疗中受益：患有认知障碍的患者，包括所有严重程度的认知障碍(从轻度至中度至重度认知障碍)都不应服用抗胆碱能药物，因为可能发生认知改变效应。换言之，存在禁忌症。同样，患有心律失常的患者不应用抗胆碱能药物进行治疗，因为抗胆碱能药物增加心率和传导障碍，并且还可发生快速性心律失常、心力衰竭和心绞痛发作。在此也存在禁忌。因此，暴露于放射性配体诊断或疗法的这些患者组用肉毒杆菌毒素进行治疗，而不用抗胆碱能药物。在此，肉毒杆菌毒素A直接在注射的腺体中发挥其作用，并且通过被动扩散在相邻腺体中发挥其作用。例如，如果将A型肉毒杆菌毒素注射到下颌下腺两侧，则舌下腺也通过扩散而受到保护。B型肉毒杆菌毒素直接在注射的腺体中发挥其作用，并且通过被动扩散在其他腺体中发挥其作用，扩散半径大于A型肉毒杆菌毒素。此外，B型肉毒杆菌毒素对自主神经结构的亲和力更高，从而导致B型肉毒杆菌毒素也作用于未注射B型肉毒杆菌毒素的远处腺体，如眼腺、舌下腺和小唾液腺。
总之，迫切需要一种用于保护特别是重要的眼腺和唾液腺的方法，在诊断或治疗的背景下，所述眼腺和唾液腺不是放射性配体诊断或放射性配体治疗的目标结构。
本发明的本方法提供了预防性解决方案以预防诊断性或治疗性放射性配体对腺体的不可逆损伤。
发明内容
本发明涉及用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物的组合的肉毒杆菌毒素，其中放射损伤由放射性配体引起。此外，本发明还涵盖用于预防对腺体的放射损伤的方法中的肉毒杆菌毒素，其中放射损伤由放射性配体引起。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素与抗胆碱能药物组合用于方法中，其中放射损伤由PSMA放射性配体引起。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素与抗胆碱能药物组合用于方法中，其中放射损伤由225Ac-PSMA-617、68Ga-PSMA、18F-PSMA或177Lu-PSMA引起。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素选自由以下组成的组：A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于1单位与1,500单位之间的A型。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于100与10,000个之间的B型单位。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是E型或F型肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含1和10,000单位的E型或F型。
在一些实施方案中，抗胆碱能药物选自由以下组成的组：托吡卡胺、阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、阿米替林、可乐定、异丙托溴铵和苯海索。还涵盖充当抗胆碱能药物或抗副交感神经剂的所有其他药物。
在一些实施方案中，抗胆碱能药物经皮、口服或静脉内施用。
在一些实施方案中，抗胆碱能药物是东莨菪碱，其中东莨菪碱经皮施用。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素，用于预防对腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺和眼腺的放射损伤，其中放射损伤由放射性配体引起。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素，用于降低下颌下腺和唾液腺细胞中水通道蛋白介导的放射性核素摄取。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素，其中A型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到腮腺中且以1/3的剂量比施用到下颌下腺中。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素，其中B型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到腮腺中且以1/3的剂量比施用到下颌下腺中。
在一些实施方案中，用途包括在成像程序或使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前一天至八周施用肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，用途包括在诊断成像程序或使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序之后或放射治疗之后约7至30天施用抗胆碱能药物。
在一些实施方案中，用途包括在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前一天至八周施用肉毒杆菌毒素，且在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序或放射治疗之后约7至30天施用抗胆碱能药物。
在一些实施方案中，腺体是外分泌腺和/或内分泌腺。
在一些实施方案中，腺体是浆液粘液腺。
在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素通过下调腺体中的α-1肾上腺素受体而起作用。
在一些实施方案中，优选地在放射性核素治疗期间在已进行了抗雄激素疗法或正在进行抗雄激素疗法的一组患者中进行所述用途。
本发明的优点
通过在本发明的方法中使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物，唾液腺和眼腺得到保护。这意味着预防了永久性和不可逆的副作用，如口干、整个口腔区域的溃疡、吞咽困难、误吸风险、牙齿损伤，并且因此还防止了对这些副作用的进一步治疗。因此，医疗保健系统如释重负。在最坏的情况下，严重的副作用可导致剂量调整或甚至停止放射性配体疗法。本发明还也防止了这些情况。
在一些实施方案中，方法包括使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物。这进一步增加了对腺体的保护作用。与抗胆碱能药物的组合使得腮腺和下颌下腺处的肉毒杆菌毒素作用增强，以及另外其他唾液腺和眼腺处的保护作用，只要相应的抗胆碱能药物仍然有效。这意味着除了口干、整个口腔区域的溃疡、吞咽困难、误吸风险和牙齿损伤之外，还可预防永久性和不可逆的副作用如干眼、反复眼部炎症、视力损害、视敏度丧失，并且因此还预防了对这些副作用的进一步治疗。
附图说明
以下图示出优选治疗方案的实例。这意味着其他治疗方案也是可能的并且包括在本发明中。这意味着使用A型或B型肉毒杆菌毒素的单一疗法也代表了示例性治疗方案。
图1：用于在放射性配体的治疗性使用中通过A型或B型肉毒杆菌毒素的使用预防放射损伤的治疗方案(在此实施例中，每八周一次，放射性配体的四次施用显示为治疗程序的一部分，其中施用可发生四次以上)
图2：用于在放射性配体的诊断和初始治疗性使用中通过使用A型或B型肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤的治疗方案。
图3：用于在放射性配体的治疗性使用中通过使用A型或B型肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤的治疗方案(每56天，在此实施例中，四次放射性配体施用中的三次显示为治疗程序的一部分)。
具体实施方式
定义：
“肉毒杆菌毒素”是由肉毒梭菌细菌产生的毒素家族的总称。
目前存在七种不同的已知肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F和G)，它们在其性质方面各不相同。在本申请中，肉毒杆菌毒素意指涵盖所有不同的类型。目前临床使用3种A型肉毒杆菌毒素制剂和1种B型肉毒杆菌毒素制剂。
“抗胆碱能剂”是拮抗神经递质乙酰胆碱对效应细胞的作用的活性成分的总称，其中乙酰胆碱的初始释放不受影响。
“预防(Prevention)”也称为预防(prophylaxis)，是指避免在不采取任何措施的情况下可能发生的不良事件或状况的措施。在本申请的上下文中，预防是指避免对人腺体和身体其他部位的损伤或副作用，所述损伤或副作用可能由于使用放射性配体的诊断或治疗而发生。这种损伤包括例如口干、整个口腔区域的溃疡、吞咽困难、误吸风险、牙齿损伤、干眼、视力损害和(慢性)眼睛炎症以及视敏度丧失。
“放射损伤”是由电离辐射对生物体造成的损伤。电离辐射对生物体的影响可包括许多物理、化学、生物化学和生物学过程。在本发明的上下文中，它是指由使用放射性配体进行诊断和/或治疗造成的损伤或副作用。这些损伤或副作用包括例如口干、整个口腔的溃疡、吞咽困难、误吸风险、牙齿损伤、干眼、视力损害和(慢性)眼睛炎症以及视敏度丧失。
“放射性核素”是不稳定并因此具有放射性的核素。本发明的放射性核素是用于医学目的，特别是用于诊断如成像程序或用于治疗的放射性核素。
“放射性配体”是能够作为配体结合至靶蛋白(例如受体)的用放射性核素标记的物质。此类放射性配体例如用于例如肿瘤疾病的诊断和治疗。
“腺体”是能够合成和分泌特定物质的器官，并且引申开来是单个细胞。腺体可同时具有浆液性和粘液性部分，这对所产生的物质具有影响。此类物质的非限制性实例是唾液或眼泪。腺体的另一种分类是将腺体分为外分泌腺和内分泌腺。
“剂量比”旨在施用的药物活性成分或药物的量(在此肉毒杆菌毒素的量)通常被称为剂量。剂量比可表示为分数(例如，1/3)或比率如1:1、1:2等。
“认知障碍”是任何类型的记忆障碍，并且包括轻度、中度和重度认知障碍。轻度认知障碍或轻度认知损害(MCI)是在对于人的年龄和教育程度而言正常情况之外的思维能力的损害，但并不代表日常生活中的严重残疾。
“预期寿命缩短”预期寿命缩短是介于6个月与18个月之间，优选从诊断起的6个月。
“高剂量疗法”高剂量疗法被理解为是指施加总计介于100与300单位之间的A型肉毒杆菌毒素，特别优选总计150单位的A型肉毒杆菌毒素。在这种情况下，介于75与150单位之间、特别优选100单位施加至腮腺，并且介于25与75单位之间、更优选50单位施加至下颌下腺。高剂量A型肉毒杆菌毒素特别优选不对称地(对侧)施加。
“不对称(对侧)施加”在不对称(对侧)施加的情况下，肉毒杆菌毒素被注射到腺体和身体另一侧的腺体中。例如，将肉毒杆菌毒素施加至右侧腮腺和(对侧)左侧下颌下腺(50单位)。这意味着，例如，可选择右腮腺和左下颌下腺进行注射，反之亦然。
“痴呆”痴呆是各种疾病的症状的集合，其主要特征是与早期状态相比，几种认知能力下降。痴呆可由大脑的各种变性和非变性疾病引起。
“共病”或“多病”是指患者除基础疾病外还患有另一种病理或综合征，或同时患有几种不同的疾病。
本发明的实施方案
本发明的方法适用于多种用途。它不仅适用于诊断疾病，对于所述诊断使用放射性核素或放射性配体；而且适用于治疗疾病，对于所述治疗使用放射性核素或放射性配体。示例性放射性核素包括32P、60Co、90Sr、90Y、103Pd、125I、131I、137Cs、188Re、192Ir、198Au、226Ra。疾病包括肿瘤疾病，如支气管癌(如小细胞或大细胞支气管癌)、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、卵巢癌、泌尿生殖道癌、肾上腺皮质癌(嗜铬细胞瘤)、脑癌、胃癌、肾癌、子宫癌、骨癌、食道癌、口咽癌、睾丸癌、甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胆囊癌、小肠癌、肛门癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、子宫体癌、尿道癌、喉癌、骨癌、维尔姆斯肿瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或成视网膜细胞瘤。还包括需要通过放射性配体进行诊断或治疗的其他疾病。
本发明涉及用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物的组合的肉毒杆菌毒素，其中放射损伤由放射性配体引起。本发明含义内的放射性配体包括与配体偶联的所有放射性核素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素与抗胆碱能药物组合用于方法中，其中放射损伤由PSMA放射性配体引起。特别优选的PSMA放射性配体是PSMA-617。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素与抗胆碱能药物组合用于方法中，其中放射损伤由225Ac-PSMA-617、68Ga-PSMA、18F-PSMA或177Lu-PSMA引起。在一些实施方案中，PSMA与其他诊断上或治疗上合适的放射性核素如111In偶联。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素选自由以下组成的组：A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌毒素。在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素是优选的。在一些实施方案中，优选B型肉毒杆菌毒素。在其他实施方案中，优选不同肉毒杆菌毒素类型的组合，如A型和B型、A型和E型、A型和F型、B型和E型、B型和F型。还包括修饰的、重组的和合成的肉毒杆菌毒素。修饰的肉毒杆菌毒素包括多核苷酸的密码子中的氨基酸取代、缺失或插入，所述多核苷酸进而编码修饰的多肽。还包括化学修饰，如肉毒杆菌毒素的聚乙二醇化或氨基酸的磷酸化。重组肉毒杆菌毒素是重组产生的肉毒杆菌毒素；用于生产此类重组肉毒杆菌毒素的重组DNA技术方法是众所周知的。合成肉毒杆菌毒素是具有确定序列的多肽。合成肉毒杆菌毒素可代表天然存在的肉毒杆菌毒素的精确拷贝，或者可以各种修饰产生。例如，合成肉毒杆菌毒素可包含非天然氨基酸或肽骨架的修饰。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间，优选介于10与5,000单位之间，并且最优选介于20与4,000单位之间。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于1单位与1,500单位之间，优选介于10与1,000单位之间，并且最优选介于20与900单位之间的A型。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于100与10,000单位之间，优选介于250与5,000单位之间，并且最优选介于500与4,000单位之间的B型。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是E型或F型肉毒杆菌毒素。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素包含介于1单位与10,000单位之间的E型或F型。
在一些实施方案中，抗胆碱能药物选自由以下组成的组：托吡卡胺、阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、阿米替林、可乐定、异丙托溴铵和苯海索。在此特别优选地是东莨菪碱。在一些实施方案中，抗胆碱能药物经皮、口服或静脉内施用。优选地，抗胆碱能药物经皮施用。最优选地，东莨菪碱经皮施用。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素，用于预防对腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺和眼腺的放射损伤，其中放射损伤由放射性配体引起。在一些实施方案中，B型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有认知障碍的方法中。在一些实施方案中，B型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有心律失常的方法中。在优选的实施方案中，B型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有认知损害和心律失常的方法中。
在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素，用于降低下颌下腺和唾液腺细胞中水通道蛋白介导的放射性核素摄取。在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有认知损害的方法中。在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有心律失常的方法中。在另一个实施方案中，A型肉毒杆菌毒素用于其中进行放射性核素诊断或治疗的患者患有认知损害和心律失常的方法中。
在一个实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素，其中A型肉毒杆菌毒素以1:1、2:1、3:1、4:1、5:1的剂量比施用至腮腺和下颌下腺。在特别优选的实施方案中，肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素，其中A型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到腮腺中且以1/3的剂量比施用到下颌下腺中，换言之，以2:1的比率。在特别优选的实施方案中，A型肉毒杆菌毒素以高剂量施用，或者换言之，作为“高剂量疗法”施用。施加总计介于100与300单位之间的A型肉毒杆菌毒素，特别优选150单位的A型肉毒杆菌毒素。介于75与150单位之间、特别优选100单位施加于腮腺中，并且介于25与75单位之间、特别优选50单位施加于下颌下腺中。高剂量A型肉毒杆菌毒素特别优选地对侧(不对称地)施加。A型肉毒杆菌毒素不对称地(100单位)施加于右侧腮腺中和对侧左侧下颌下腺(50单位)中。这意味着，例如，可选择右腮腺和左下颌下腺进行注射，反之亦然。
在一个实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素，其中B型肉毒杆菌毒素以1:1、2:1、3:1、4:1、5:1的剂量比施用至腮腺和下颌下腺。在特别优选的实施方案中，肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素，其中B型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到腮腺中且以1/3的剂量比施用到下颌下腺中，即以2:1的比率。
在一些实施方案中，用途包括在成像程序或使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前一天至十六周施用肉毒杆菌毒素。在优选的实施方案中，用途包括在成像程序或使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前一天至八周施用肉毒杆菌毒素。在这种情况下，施用时间取决于所使用的肉毒杆菌毒素类型：E型和F型在成像程序或放射治疗之前1天至8周，更优选在成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前1天至4周、甚至更优选1天至2周、最优选1天至7天施用。A型和B型在成像程序或放射治疗之前三天至十二周，优选在成像程序或使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前三天至四周，还优选在成像程序或放射治疗之前两周与四周之间、最优选两周施用。
在一些实施方案中，用途包括在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前七天、六天、五天、四天、三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序之后或放射治疗之后至多约14至28天施用抗胆碱能药物。在一些实施方案中，用途包括在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前七天、六天、五天、四天、三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序之后或放射治疗之后至多约14至28天施用抗胆碱能药物。如前所述，抗胆碱能药物可具有多种剂型。如果本发明的抗胆碱能药物经皮施用，则它可每天、每隔一天、每三天或甚至每四天施用。
在一些实施方案中，用途包括在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前四周施用肉毒杆菌毒素，且在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前七天、六天、五天、四天、三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序之后或放射治疗之后至多28天施用抗胆碱能药物。在优选的实施方案中，用途包括在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前两周施用肉毒杆菌毒素，且在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前七天、六天、五天、四天、三天、两天、一天和同一天以及在诊断成像程序之后或放射治疗之后至多28天施用抗胆碱能药物。如前所述，抗胆碱能药物可具有多种剂型。如果本发明的抗胆碱能药物经皮施用，则它可每天、每隔一天、每三天或甚至每四天施用。在一个优选的实施方案中，用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物两者治疗的患者的平均年龄介于50与75岁之间。
在一些实施方案中，腺体是外分泌腺和/或内分泌腺。
在一些实施方案中，腺体选自由以下组成的组：腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺和眼腺。如清单所示，可单独或以任何组合选择腺体。此外，本领域技术人员知道，一些腺体存在于一侧或两侧，并且可相应地组合。因此，也可选择各种腺体，例如不对称(对侧)，即例如可选择右侧腮腺和左侧下颌下腺，或者反之亦然。在一个实施方案中，肉毒杆菌毒素可以是A型或B型肉毒杆菌毒素。
在特别优选的实施方案中，A型肉毒杆菌毒素以高剂量施用，或者换言之，作为“高剂量疗法”施用。在这种情况下，施加总计介于100与300单位之间的A型肉毒杆菌毒素，特别优选150单位的A型肉毒杆菌毒素。在此实施方案中，A型肉毒杆菌毒素可单独施用(单一疗法)与其他剂例如像抗胆碱能药物组合施用。在特别优选的实施方案中，单独施加A型肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，注射介于一与四个之间的腺体，并且在一个优选的实施方案中，注射两个腺体。介于75与150单位之间、特别优选100单位施加于腮腺，并且介于25与75单位之间、特别优选50单位施加于下颌下腺。高剂量A型肉毒杆菌毒素特别优选不对称地(对侧)施加。A型肉毒杆菌毒素不对称地(100单位)施加于右侧腮腺和对侧左侧下颌下腺(50单位)。本申请的优点是最大程度地保护了四个大唾液腺中的两个，没有任何副作用，并且在初始放射性配体施用期间，患者最初仍然通过另外两个腺体维持足够的唾液产生，直到两个未治疗的腺体被不可逆地损伤，这通常仅在第二次或随后的放射性配体施用情况下完全发生。然而，由于吞咽困难形式的副作用风险，所有四个腺体的高剂量疗法被排除。
这种类型的选择和组合一侧或两侧的唾液腺特别有利于共病和多病患者、年龄>75岁的患者、患有轻度认知损害(MCI)或痴呆的患者或预期寿命缩短的患者。这些患者组可自由组合和置换，例如患者可>75岁，患有轻度认知损害，并且由于疾病，需要使用放射性配体进行诊断或治疗。还应该强调的是，在这些患者组中，应理想地避免抗胆碱能药物，以避免抗胆碱能药物副作用。根据本发明缩短的预期寿命是六至十八个月，优选六个月。尽管剂量较高，但注射次数较少的疗法对这组患者特别有利。通过选择和组合一侧或两侧的唾液腺，也可避免所有患者的任何副作用。
在一些实施方案中，腺体是下颌下腺。
在一些实施方案中，腺体是浆液粘液腺。在其他实施方案中，腺体是粘液腺或浆液腺。
在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素通过下调腺体中的α-1肾上腺素受体而起作用。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素还通过下调腺体中的α-1肾上腺素受体起作用，而其他机制也是有效的。
在一些实施方案中，优选在已经进行了抗雄激素疗法的一组患者中进行使用。在一些实施方案中，在尚未进行抗雄激素疗法的一组患者中进行使用。在其他实施方案中，在放射性配体诊断或治疗期间在进行抗雄激素疗法的一组患者中进行施加。
在一些实施方案中，A型肉毒杆菌毒素起到下调腮腺和下颌下腺中水通道蛋白介导的放射性核素摄取的作用。
实施例：
通过以下非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例1：使用68Ga-PSMA的实例，在放射性配体的诊断性使用中通过使用A型肉毒 杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在成像程序中68Ga-PSMA的诊断性使用之前两周，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000181
或
Figure BDA0003657355340000182
为例时150单位施加于相关腺体，如一侧或两侧的下颌腺和/或一侧或两侧的腮腺。在使用68Ga-PSMA的成像程序之前三天，开始另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在这种情况下是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施用。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在诊断程序之前两天、在诊断程序之前一天、在诊断程序当天)和诊断程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法还保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行使用68Ga-PSMA的成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相反，用肉毒杆菌毒素治疗的腺体中68Ga-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免持续副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例2：使用68Ga-PSMA的实例，在放射性配体的诊断性使用中通过使用B型肉毒 杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在成像程序中68Ga-PSMA的诊断性使用之前两周，总计3,000单位的B型肉毒杆菌毒素(例如
Figure BDA0003657355340000191
)施加于所需的腺体，如一侧或两侧的下颌下腺，和/或施加在一侧或两侧的腮腺中。在使用68Ga-PSMA的成像程序之前三天，开始另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在诊断程序之前两天、在诊断程序之前一天、在诊断程序当天)和诊断程序之后14天口服施用抗胆碱能药物。这种方法另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行使用68Ga-PSMA的成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相比，用肉毒杆菌毒素治疗的腺体中68Ga-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免持续副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例3：使用18F-PSMA和A型肉毒杆菌毒素的实例，在放射性配体的诊断性使用中 通过使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在成像程序中18F-PSMA的诊断性使用之前两周，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000192
或
Figure BDA0003657355340000193
为例时150单位施加于所需腺体，如一侧或两侧的下颌下腺和/或一侧或两侧的腮腺。在使用18F-PSMA的成像程序之前三天，另外开始抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在诊断程序之前两天、在诊断程序之前一天、在诊断程序当天)和诊断程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法还保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行使用18F-PSMA的成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中18F-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例4：使用18F-PSMA和B型肉毒杆菌毒素的实例，在放射性配体的诊断性使用中 通过使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在成像程序中68Ga-PSMA的诊断性使用之前两周，总计3,000单位的B型肉毒杆菌毒素(例如
Figure BDA0003657355340000201
)施加于所需的腺体，如一侧或两侧的下颌下腺，和/或施加在一侧或两侧的腮腺中。在使用18F-PSMA的成像程序之前三天，另外开始抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在诊断程序之前两天、在诊断程序之前一天、在诊断程序当天)和诊断程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行使用18F-PSMA的成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中18F-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例5：使用225Ac-PSMA-617的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用A型 肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在225Ac-PSMA-617的第一次治疗性使用之前两周，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000202
或
Figure BDA0003657355340000203
为例时150单位施加于所需腺体，如一侧或两侧的下颌下腺和/或一侧或两侧的腮腺。在使用225Ac-PSMA-617的疗法之前三天，另外开始抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法还保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中225Ac-PSMA-617的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续且不可逆的副作用，例如像严重限制生活质量的眼睛脱水以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻和口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的另一次施用。在另一个治疗程序之前两周，在使用225Ac-PSMA-617的进一步治疗过程中，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂且取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，施用总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000211
或
Figure BDA0003657355340000212
为例时介于50与150单位之间。在使用225Ac-PSMA-617的疗法之前三天另外开始抗胆碱能药物。此剂每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天施用。同时，进行225Ac-PSMA-617的治疗周期，其每八周进行一次。预期需要大约四个周期的225Ac-PSMA-617疗法。
实施例6：使用225Ac-PSMA-617的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用B型 肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在225Ac-PSMA-617的第一次治疗性使用之前两周，总计3,000单位的B型肉毒杆菌毒素(例如
Figure BDA0003657355340000213
)施加于所需的腺体，如一侧或两侧的下颌下腺，和/或一侧或两侧的腮腺。在使用225Ac-PSMA-617的疗法之前三天，另外开始抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。约1mg东莨菪碱以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中225Ac-PSMA-617的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续和不可逆的副作用，例如像严重限制生活质量的眼睛脱水以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻和口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的另一次施用。在治疗程序之前两周，在使用225Ac-PSMA-617的进一步治疗过程中，取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，将总计介于1,000与3,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素注射到所需腺体中。在使用225Ac-PSMA-617的疗法之前三天另外开始抗胆碱能药物。此剂每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天施用。同时，进行225Ac-PSMA-617的治疗周期，其每八周进行一次。预期需要大约四个周期的225Ac-PSMA-617疗法。
实施例7：使用177Lu-PSMA的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用A型肉毒 杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000221
或
Figure BDA0003657355340000222
为例时150单位施加于所需腺体，如一侧或两侧的下颌下腺和/或一侧或两侧的腮腺。另外，在使用177Lu-PSMA的疗法之前三天，另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行177LU-PSMA(6GBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中177Lu-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续且不可逆的副作用，如严重限制生活质量的干眼以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻、口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，进行177Lu-PSMA(100kBq/kg)的另一次施用。治疗程序之前一天至八周，在使用177Lu-PSMA的进一步治疗过程中，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂且取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000231
或
Figure BDA0003657355340000232
为例时介于50与150单位之间施加于所需腺体，如一侧或两侧的下颌下腺和/或一侧或两侧的腮腺中。在使用177Lu-PSMA的疗法之前三天另外施用抗胆碱能药物。此剂每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天施用。同时，每八周进行177Lu-PSMA的治疗周期。预期需要大约四个177Lu-PSMA治疗周期。
实施例8：使用177Lu-PSMA的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用B型肉毒 杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在177Lu-PSMA的第一次治疗性使用之前两周，总计3,000单位的B型肉毒杆菌毒素(例如
Figure BDA0003657355340000233
)施加于所需的腺体，如一侧或两侧的下颌下腺，和/或一侧或两侧的腮腺。在使用177LU-PSMA的疗法之前三天，另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以一至两个透皮贴剂的形式施加。约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。可替代地，每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天口服施用抗胆碱能药物。这种方法另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。两周后(第0天)，进行177Lu-PSMA(6GBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中177Lu-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续且不可逆的副作用，例如像严重限制生活质量的眼睛脱水以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻和口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，施用另一剂量的177Lu-PMSA(100kBq/kg)。治疗程序之两周，在使用177Lu-PSMA的进一步治疗过程中，取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，总计介于1,000与3,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素施加于所需腺体，如一侧或两侧的下颌下腺和/或一侧或两侧的腮腺中。在使用177Lu-PSMA的疗法之前三天另外施用抗胆碱能药物。此剂每天(在治疗程序之前两天、在治疗程序之前一天、在治疗程序当天)和治疗程序之后至多21天施用。同时，每八周进行177Lu-PSMA的治疗周期。预期需要大约四个177Lu-PSMA治疗周期。
实施例9：使用68Ga-PSMA的实例，在放射性配体的诊断性使用中通过使用A型肉毒 杆菌毒素预防放射损伤
在成像程序中68Ga-PSMA的诊断性使用之前两周，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，施加总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000241
或
Figure BDA0003657355340000242
为例时总计150单位。A型肉毒杆菌毒素以2/3(腮腺)与1/3(下颌下腺)的固定剂量比施加，即，50单位的A型肉毒杆菌毒素施加至两个腮腺中的每一个并且25单位的A型肉毒杆菌毒素施加至两个下颌下腺中的每一个。两周后(第0天)，使用68Ga-PSMA进行成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相比，用肉毒杆菌毒素治疗的腺体中68Ga-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免持续副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例10：使用68Ga-PSMA的实例，在放射性配体的诊断性使用中通过使用B型肉毒 杆菌毒素预防放射损伤
在成像程序中68Ga-PSMA的诊断性使用之前两周，施加总计3,000单位的B型肉毒杆菌毒素，例如
Figure BDA0003657355340000243
B型肉毒杆菌毒素以2/3(腮腺)与1/3(下颌下腺)的固定剂量比施加。假设总计3,000单位，这意味着1,000单位的B型肉毒杆菌毒素施加至两个腮腺中的每一个，并且500单位的B型肉毒杆菌毒素施加至两个下颌下腺中的每一个。两周后(第0天)，使用68Ga-PSMA进行成像程序，例如以获得前列腺癌患者的后续影像。与例如脑实质相比，用肉毒杆菌毒素治疗的腺体中68Ga-PSMA的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免持续副作用，如口干、干眼和类似症状。
实施例11：使用225Ac-PSMA-617的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用A 型肉毒杆菌毒素预防放射损伤
在成像程序中225Ac-PSMA-617的治疗性使用之前两周，取决于具体的A型肉毒杆菌毒素制剂，施加总计介于20与900单位之间的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000251
或
Figure BDA0003657355340000252
的实例时150单位。A型肉毒杆菌毒素(
Figure BDA0003657355340000253
或
Figure BDA0003657355340000254
)以2/3(腮腺)与1/3(下颌下腺)的固定剂量比施加，即，50单位的A型肉毒杆菌毒素施加至两个腮腺中的每一个并且25单位的A型肉毒杆菌毒素施加至两个下颌下腺中的每一个。两周后(第0天)，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中225Ac-PSMA-617的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续且不可逆的副作用，如严重限制生活质量的眼睛干涩以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻和口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的另一次施用。在使用225Ac-PSMA-617的进一步治疗过程中，取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，在治疗程序之前两周施用总计20至900单位的A型肉毒杆菌毒素，当使用
Figure BDA0003657355340000255
或
Figure BDA0003657355340000256
为例时总计50至150单位。A型肉毒杆菌毒素(
Figure BDA0003657355340000257
或
Figure BDA0003657355340000258
)以2/3(腮腺)与1/3(下颌下腺)的固定剂量比施用。同时，每八周进行225Ac-PSMA-617的治疗周期。预期需要大约四个周期的225Ac-PSMA-617疗法。
实施例12：使用225Ac-PSMA-617的实例，在放射性配体的治疗性使用中通过使用B 型肉毒杆菌毒素预防放射损伤
在成像程序中225Ac-PSMA-617的治疗性使用之前两周，施加总计3,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素，例如
Figure BDA0003657355340000261
B型肉毒杆菌毒素以2/3(腮腺)与1/3(下颌下腺)的固定剂量比施加。假设总计3,000单位，这意味着1,000单位的B型肉毒杆菌毒素施用于两个腮腺中的每一个中，并且500单位的B型肉毒杆菌毒素施用于两个下颌下腺中的每一个中。两周后(第0天)，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。与例如脑实质相比，在治疗的腺体中225Ac-PSMA-617的摄取显著降低。这种降低的摄取保护相应的腺体并使它们正常发挥作用，从而避免了严重、持续且不可逆的副作用，如严重限制生活质量的眼睛干涩以及眼睛和睑缘的慢性严重炎症，并且预防了吞咽困难、相关的体重减轻和口腔粘膜炎症以及牙齿损伤和类似症状。大约八周后，进行225Ac-PSMA-617(100kBq/kg)的另一次施用。在使用225Ac-PSMA-617的进一步治疗过程中，取决于先前肉毒杆菌毒素注射的效果程度，在治疗程序之前两周施用总计介于1,000与3,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素。并行地，每八周进行225Ac-PSMA-617的治疗周期。预计需要大约四个周期的225Ac-PSMA-617疗法。
实施例13：在177Lu-PSMA-617的治疗性使用中通过使用A型肉毒杆菌毒素和抗胆碱 能药物预防放射损伤
在177Lu-PSMA-617的治疗性使用之前两周(14天)，施加总计120单位的A型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000262
将A型肉毒杆菌毒素(各自40单位)施加至两侧的腮腺和下颌下腺(各自20单位)。
在使用177Lu-PSMA-617的疗法之前三天另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以透皮贴剂的形式施加。在此过程中，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。所述东莨菪碱贴剂在177Lu-PSMA-617疗法的第0天和第3天更换，使得患者在疗法后用另外的东莨菪碱治疗至多六天。这另外保护舌下腺、小唾液腺和眼腺。
在即刻进行第一次177Lu-PSMA-617治疗之前/第0天，唾液产生正常。在这种情况下，在Saxon测试中唾液为5.7克，正常值是咀嚼两分钟后唾液产量≥2.75克。两周后(第0天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。
大约八周后(第56天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的另一次施用。完成治疗后(第0天和第56天的两个治疗周期)和大约八周的随访期后，在第108天正常唾液产生保持不变。在此，Saxon测试中的唾液为5.5克，正常值是咀嚼2分钟后唾液产量≥2.75克。没有出现吞咽困难。没有报告眼睛干涩。
实施例14：在177Lu-PSMA-617的治疗性使用中通过使用A型肉毒杆菌毒素预防放射 损伤
在177Lu-PSMA-617的治疗性使用之前两周半(18天)，施加总计150单位的A型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000271
A型肉毒杆菌毒素不对称地(100单位)施加到右侧腮腺和对侧左侧下颌下腺(50单位)中。
在即刻进行第一次177Lu-PSMA-617治疗之前/第0天，唾液产生正常。在这种情况下，Saxon测试中的唾液为4.6克，正常值是咀嚼2分钟后唾液产量≥2.75克。两周半后(第0天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。
大约八周后(第56天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的另一次施用。完成治疗后(第0天和第56天的两个治疗周期)和大约八周的随访期后，在第116天正常唾液产生保持不变。在此，Saxon测试中的唾液为4.3克，标准值是咀嚼2分钟后唾液产量≥2.75克。没有发生吞咽困难。没有报告眼睛干涩。
实施例15：在177Lu-PSMA-617的治疗性使用中通过使用B型肉毒杆菌毒素预防放射 损伤
在177Lu-PSMA-617的治疗性使用之前两周(13天)，施加总计6,000单位的B型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000281
B型肉毒杆菌毒素不对称地(4,000单位)施加于右侧腮腺和对侧左侧下颌下腺(2,000单位)。
在即刻进行第一次177Lu-PSMA-617治疗之前/第0天，唾液产生正常。两周半后(第0天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的第一次施用，以开始前列腺癌患者的治疗。
大约八周后(第56天)，进行177Lu-PSMA-617(6GBq/kg)的另一次施用。完成治疗后(第0天和第56天的两个治疗周期)和大约八周的随访期后，在第116天正常唾液产生保持不变。没有发生吞咽困难。没有报告眼睛干涩。
基于实施例13-15，计划对以下四个患者组进行以下进一步治疗：
1)50-75岁的中年患者
2)>75岁的老年患者
3)多病患者和/或患有轻度认知损害(MCI)的患者
4)预期短存活时间<1.5年的患者
实施例16：患者组1(中年，50-75岁)的患者的计划治疗：在225Ac-PSMA-617的治疗 性使用中通过使用A型肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物预防放射损伤
在225Ac-PSMA-617的治疗性使用之前三周(21天)，施加总计150单位的A型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000282
A型肉毒杆菌毒素在两侧施加于腮腺(各自50单位)或下颌下腺(各自25单位)(即，以2/3腮腺与1/3下颌下腺的比率)。
在使用225Ac-PSMA-617的疗法之前三天另外施用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物(在此是东莨菪碱)每三天以透皮贴剂的形式施加。在这种情况下，约1mg东莨菪碱在72小时内以几乎恒定的速率释放到体循环中。所述东莨菪碱贴剂在225Ac-PSMA-617疗法的第0天、第3天和第6天更换，使得患者在疗法后用另外的东莨菪碱治疗至多九天。这种方法还保护舌下唾液腺、小唾液腺和眼腺。
实施例17：患者组2(年龄为75岁或以上)的患者的计划治疗：在225Ac-PSMA-617的 治疗性使用中通过使用B型肉毒杆菌毒素预防放射损伤
在225Ac-PSMA-617的治疗性使用之前两周(14天)，施加总计6,000单位的B型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000291
B型肉毒杆菌毒素施加至两侧的腮腺(各自2,000单位)或下颌下腺(各自1,000单位)(即，以2/3腮腺与1/3下颌唾液腺的比率)。
实施例18：患者组3+4中的患者(多病患者/患有MCI的患者/预期寿命缩短的患者) 的计划治疗：在225Ac-PSMA-617的治疗性使用中通过使用A型肉毒杆菌毒素预防放射损伤
在225Ac-PSMA-617的治疗性使用之前三周(21天)，将施加总计150单位的A型肉毒杆菌毒素
Figure BDA0003657355340000292
A型肉毒杆菌毒素将作为高剂量单一疗法(100单位)在一侧不对称地施加至右侧腮腺或在一侧施加至左侧下颌下腺(50单位)(即，以2/3腮腺至1/3下颌下腺的比率)。
术语肉毒杆菌毒素A
Figure BDA0003657355340000293
的高剂量单一疗法是指两个腺体中的相应单剂量，每个腺体的剂量范围以前未公布，但耐受性良好，如从已经接受治疗的患者中可以看出。为了避免吞咽困难，绝不能将腺体高剂量单一疗法施加至此患者组的所有四个腺体。仅在一个对侧腮腺和下颌下腺中使用A型肉毒杆菌毒素的不对称单一疗法也用于避免第3组患者中与抗胆碱能药物相关的副作用。初始唾液产生的两个初始未注射的腺体在治疗期间缩短(直到它们被第二、第三或第四次225Ac-PSMA-617治疗完全损伤)口干的持续时间，代价是由于重复225Ac-PSMA-617治疗而导致四个唾液腺中的两个完全破坏，并且因此特别适用于就生活质量而言预期存活时间短的患者组4。

Claims (32)

1.一种用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤由放射性配体引起。
2.根据权利要求1所述的用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤由PSMA放射性配体引起。
3.根据权利要求1和2所述的用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤选自由以下组成的组：225Ac-PSMA、68Ga-PSMA、18F-PSMA或177Lu-PS MA。
4.根据权利要求1所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素选自由以下组成的组：A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌毒素。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于1与1,500单位之间的A型肉毒杆菌毒素。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于100与10,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是E型或F型肉毒杆菌毒素。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间的E型或F型肉毒杆菌毒素。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物选自由以下组成的组：托吡卡胺、阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、阿米替林、可乐定、异丙托溴铵和苯海索。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物经皮、口服或静脉内施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物是东莨菪碱，其中所述东莨菪碱经皮施用。
15.一种用于预防对腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺和眼腺的放射损伤的B型肉毒杆菌毒素，其中放射损伤由放射性配体引起。
16.一种用于预防对腺体的放射损伤的方法中的A型肉毒杆菌毒素，其中所述A型肉毒杆菌毒素对侧地施用到相应的腮腺或下颌腺中。
17.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中100单位的A型肉毒杆菌毒素施用到腮腺中，并且50单位的A型肉毒杆菌毒素施用到所述相应的对侧下颌腺中。
18.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中所述A型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到所述腮腺中且以1/3的剂量比施用到所述下颌下腺中。
19.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中所述患者的预期寿命介于6个月与12个月之间。
20.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中所述患者年龄为75岁或以上。
21.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中所述患者患有轻度认知损害或痴呆。
22.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，其中所述患者为共病或多病的。
23.根据权利要求16所述使用的A型肉毒杆菌毒素，所述A型肉毒杆菌毒素用于降低下颌下腺和唾液腺细胞中水通道蛋白介导的放射性核素摄取。
24.根据权利要求15所述使用的B型肉毒杆菌毒素，其中所述B型肉毒杆菌毒素以2/3的剂量比施用到所述腮腺中且以1/3的剂量比施用到所述下颌下腺中。
25.根据权利要求15所述使用的B型肉毒杆菌毒素，其中所述B型肉毒杆菌毒素对侧地施用到所述相应的腮腺或下颌腺中。
26.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肉毒杆菌毒素在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性配体的放射治疗之前一天至八周施用。
27.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗胆碱能药物在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前三天、两天、一天和同一天以及在所述诊断成像程序之后或放射治疗之后约7至30天施用。
28.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肉毒杆菌毒素在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前一天至八周施用，并且所述抗胆碱能药物在诊断成像程序之前或在使用一种或多种放射性核素的放射治疗之前三天、两天、一天和同一天以及在所述诊断成像程序之后或放射治疗之后约7至30天施用。
29.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述腺体是外分泌腺和/或内分泌腺。
30.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述腺体是浆液粘液腺。
31.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肉毒杆菌毒素A通过下调所述腺体中的α-1肾上腺素能受体起作用。
32.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述用途在已经进行了抗雄激素疗法或正在进行抗雄激素疗法的一组患者中进行，同时放射性配体可能引起根据权利要求1的放射损伤。
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