KR20220079918A - 칸나비노이드를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 칸나비노이드(cannabinoids)로 이루어지는 제1 약제학적 활성 부분; 글루타티온, 시스테인, 아세틸시스테인, 알리인, 부실라민, 카보시스테인, 드젠콜산, 펠리닌, 란티오닌, 메시스테인 하이드로클로라이드, 페니실라민 시스테인 다이설파이드, 또는 이들의 임의의 기능적 등가물 중 하나 이상으로 이루어지는 제2 약제학적 활성 부분; 및 선택적으로 하나 이상의 부형제;로 이루어지고, 상기 제2 약제학적 활성 부분 대 상기 제1 약제학적 활성 부분의 몰비(molar ratio)는 적어도 0.5:1, 바람직하게는 적어도 1:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 조성물은 단리된 칸나비노이드의 섭취로부터 잠재적으로 발생할 수 있는 간독성을 예방할 수 있다는 점에서 이점이 있다. 본 발명은 또한, 극성 용매를 이용하여 칸나비스 식물 재료로부터 하나 이상의 칸나비노이드를 함유하는 제1 분획을 추출하는 단계; 물을 이용하여 동일한 상기 칸나비스 식물 재료로부터 글루타티온으로부터 함유하는 제2 분획을 추출하는 단계; 및 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획을 건조 및 조합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

Description

칸나비노이드를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 칸나비스 식물 및 칸나비스 식물 세포로부터 추출된 칸나비노이드의 약제학적 사용에 관한 것이다.
역사적으로, 대마(cannabis sativa, 칸나비스 사티바)(cannabis, 칸나비스)는 오락적인 목적으로 소비되는 불법 약물이었다. 이것은 주로 칸나비스에 존재하는 칸나비노이드인 향정신성 화합물 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol, THC)의 효과 때문이다. 그러나, 칸나비스에는 칸나비디올 및 칸나비놀을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 수의 다른 칸나비노이드 또한 포함된다.
칸나비스는 흡연되어 왔지만, 이는 또한 식물 형태 또는 수지(resin)로도 섭취되어 왔다. 보다 최근에 칸나비스는 다양한 정도의 성공으로 다양한 상태를 치료하기 위한 치료적 이유로 사용되었다. 칸나비스의 불법적인 성질로 인해, 이러한 약물의 치료적 사용조차 일반적으로 여전히 전체 식물 또는 수지를 흡연 또는 섭취하는 것과 관련지어지고, 이러한 치료적 사용의 효능에 대한 연구도 거의 없었다. 게다가, 칸나비스가 불법이기 때문에, 칸나비스의 흡연 또는 섭취의 잠재적인 독성 또는 유익한 효과에 대한 연구가 거의 또는 전혀 수행되지 않았다.
보다 최근에는, 칸나비스가 많은 관할 구역에서 비범죄화되거나 합법화되었고, 그 결과, 전체 식물 및/또는 화학 성분의 잠재적인 치료적 이익이 조사되기 시작하였다. 또한, 다양한 칸나비노이드를 추출 및 단리(isolate, 분리)하고, 단리된 칸나비노이드를 이용하여 약제학적 조성물을 제조하기 위한 노력이 있어왔다. 그래서 이는 관련된 칸나비노이드가 다른 칸나비노이드로부터 독립적으로, 특히, THC의 향정신성 효과(psychoactive effects) 없이, 쉽게 섭취가능한 형태로 제공될 수 있다는 이점을 갖는다. 그러나, 단리된 칸나비노이드가 약제학적 조성물로 사용되기 시작함에 따라, 이들이 간독성 효과를 가질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
기본 칸나비노이드의 분자식의 조사는 이들이 간에서 사이토크롬 p450 효소 경로를 통해 대사될 가능성이 가장 높다는 것을 보여준다. 이는 칸나비노이드의 고리 구조를 열고 이들을 수용성으로 만들기 위해 간 내에서 칸나비노이드와 글루타티온(glutathione)을 반응시키는 간 효소를 수반한다. 생성된 수용성 화합물은 그러고 나서 혈류로 흡수되고 혈액/뇌 장벽(blood/brain barrier)을 통과할 수 있다.
간에 글루타티온 저장량이 고갈된 개인이나 추가 약물을 복용중인 사람의 경우, 칸나비노이드를 효과적으로 대사하기에 간 내에 글루타티온이 불충분할 수 있다. 이는 간 내 글루타티온 저장량의 총 고갈로 이어질 수 있고, 효소 해독 경로가 포화될 가능성이 있어 간독성 부작용으로 이어질 수 있다. 일정 시간의 기간 동안, 치료되지 않은 채로 놔두면, 이는 잠재적으로 치명적인 간부전(liver failure)으로 이어질 수 있다. 이와 같은 간독성은 글루타티온 분자의 활성 부분(active moiety)인 추가 글루타티온 또는 시스테인(아세틸시스테인으로서 제공될 수 있음)의 투여에 의해 치료될 수 있다. 그러나, 이러한 치료는 시간이 중요하고, 간에 대한 임의의 효과가 비가역적으로 되기 전에 치료가 시행되어야 한다. 이는 간 손상이 비가역적으로 될 때까지 환자가 임의의 유해한 부작용을 경험하지 않을 수 있기 때문에 문제가 된다.
글루타티온은 신체의 대부분의 세포에서 충분한 양으로 존재하지만, 일부 개인은 결핍이 있을 수 있다. 이러한 개인은 칸나비노이드 기반 약물을 복용할 때 간독성 효과를 겪을 가능성이 더 크다.
이에 대한 현재의 한 솔루션은, 단리된 칸나비노이드보다 칸나비스 식물의 온전한 부분 또는 완전한 칸나비스 사티바(칸나비스) 세포를 사용하는 것이다. 예를 들어, 세포 배양 환경에서 생산된 칸나비스 세포는 단리된 칸나비노이드 대신 사용될 수 있다. 완전한 식물 세포는, 식물 근원(plant source)으로부터이든 세포 배양 환경으로부터이든, 칸나비스 식물의 모든 구성 요소를 갖는다. 특히, 칸나비스 식물 및 이들의 세포는 자연적으로 높은 수준의 글루타티온을 함유한다. 따라서, 완전한 식물 세포를 섭취하는 것은 칸나비노이드와 함께 글루타티온의 공급원을 제공하고, 이는 칸나비노이드의 간독성 효과를 무효화시킨다. 비록 일반적으로 무의식적이었지만 이러한 방식으로 간독성은 완전한 칸나비스 세포의 사용을 통해 이전에 방지되어 왔다. 주목할 만한 것은 칸나비스가 글루타티온을 함유하기 때문에 최근까지 칸나비노이드의 잠재적인 간독성 효과가 밝혀지거나 조사되지 않았다는 것이다. 칸나비노이드의 간독성 효과는 칸나비노이드가 칸나비스 식물로부터 분리되고 약제학적 조성물로 사용되었을 때에만 발견되었다.
그러나, 완전한 식물 세포는 다양한 상황에서 유용하지만, 일부 경우에는 완전한 식물 세포로부터 약제학적 조성물을 형성하는 것이 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들어 관련 칸나비노이드(들)의 정확한 도징(투약, dosing)을 제공하기 위해, 식물 세포로부터 분리되어 제공되는 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 약제학적 조성물을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 측면에서, 간독성이 없는, 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 개선된 약제학적 조성물에 대한 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은,
하나 이상의 칸나비노이드(cannabinoids)로 이루어지는 제1 약제학적 활성 부분;
글루타티온(glutathione), 시스테인(cysteine), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 알리인(alliin), 부실라민(bucillamine), 카보시스테인(carbocysteine), 드젠콜산(djenkolic acid), 펠리닌(felinine), 란티오닌(lanthionine), 메시스테인 하이드로클로라이드(mecysteine hydrochloride), 페니실라민 시스테인 다이설파이드(penicillamine cysteine disulphide), 또는 이들의 임의의 기능적 등가물 중 하나 이상으로 이루어지는 제2 약제학적 활성 부분; 및
선택적으로 하나 이상의 부형제;로 이루어지고,
상기 제2 약제학적 활성 부분 대 상기 제1 약제학적 활성 부분의 몰비(molar ratio)는 적어도 0.5:1인 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, "칸나비노이드(cannabinoids)"는 칸나비스 사티바(cannabis sativa)에 존재하고 일반적으로 1,1'-다이-메틸-피란 고리(1,1'-di-menthyl-pyrange ring), 다양하게 유도체화된 방향족 고리, 및 다양하게 불포화된 사이클로헥실 고리 및 이들의 즉각적인 화학적 전구체를 포함하는 천연물의 계열(family)을 나타낸다. 주요 칸나비노이드는 이하에 설명된다.
본 발명의 경구 약제학적 조성물을 제공하는 것은 단리된 칸나비노이드(들)을 제공하는 것의 간독성 효과를 완화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 적절한 완화 화합물(mitigating compound)과 단리된 칸나비노이드(들)을 함께 적어도 0.5:1의 몰비로 제공함으로써 간독성이 예방될 수 있다. 적절한 완화 화합물은 글루타티온, 시스테인, 아세틸시스테인, 알리인, 부실라민, 카보시스테인, 드젠콜산, 펠리닌, 란티오닌, 메시스테인 하이드로클로라이드, 페니실라민 시스테인 다이설파이드, 또는 이들의 임의의 기능적 등가물을 포함한다. 구체적으로, 나열된 화합물과 기능적으로 동등한 화합물은 칸나비노이드의 방향족 고리 구조 상의 이중 결합과 반응하여 칸나비노이드의 고리 구조를 열고 이들을 수용성으로 만들 수 있는 이용 가능한 S-H 결합을 갖는 화합물이다. 즉, 완화 화합물의 존재는 칸나비노이드의 고리 구조와 반응하여 이들을 수용성으로 만들고 대사될 수 있도록 한다.
칸나비노이드의 독성을 완화하는 데 있어 글루타티온의 효과는 진핵생물, 아메바종 A. 카스텔라니(amoeba species A. castellanii)의 세포에 대해 CBD 추출물의 독성을 조사함으로써 입증되었다. 이 세포 배양은 조사에서 이의 단순성으로 인해 선택되었고, 독성 조사에 대해 편리한 세포 배양을 제공하였다. CBD 단독, 및 CBD와 글루타티온의 혼합물의 효과는 34C에서 7일 동안 마이크로-역가 플레이트(micro-titre plates)에서 아메바 세포와 함께 인큐베이션되었다.
CBD 추출물은 칸나비스 사티바의 꽃을 80% 에탄올: 20% 물에서 1시간 동안 환류 퍼콜레이션(reflux percolation)으로 추출함으로써 제조되었다. 용해된 물질의 백분율은 British Pharmacopoeia method(영국 약전 방법) (1999)에 의해 확인되었고, CBD 함량은 HPLC에 의해 분석되었다. 만니톨은 70% (w/v) 만니톨 대 30% (w/v) CBD의 비율로 추출물에 첨가되었고, 모든 용매는 진공 하에 회전 증발에 의해 제거되었다. 글루타티온(25% 다이메틸설폭사이드 및 75% 증류수에 용해됨)이 있거나 없는 아메바 세포의 샘플에 동일 농도의 CBD를 마이크로-역가 플레이트에서 2배 희석(doubling dilution)하여 첨가하였다. 글루타티온을 함유하는 샘플의 경우, 1 그램(each gram)의 CBD에 대해 1 그램의 글루타티온의 비율로 글루타티온이 첨가되었다. 각 플레이트 웰 내 세포수를 기록하고 생존 세포의 백분율을 계산하였다.
아래 표 1에서 입증된 바와 같이, CBD 제조물로 인한 세포 사멸은 CBD와 글루타티온의 혼합물에 의해 유발된 것 보다 더 컸다(이하 참조). 100 ㎎/㎖에서 CBD 추출물은 100% 세포 사멸을 유발한 반면, 동일한 농도에서 글루타티온이 있는 경우에는 세포 사멸이 32.8%에 불과하였다. 모든 농도에서, 글루타티온의 존재는 세포사멸을 유의하게 감소시키고: 세포 생존을 증가시켰다. 세포 독성에서의 감소는 칸나비노이드가 글루타티온과 반응하여 칸나비노이드의 고리 구조를 열고 이들을 수용성으로 만드는 사이토크롬 P450 경로를 통해 달성되는 것으로 여겨진다.
이 데이터는 세포에 대한 CBD의 독성 성질 및 본 발명에 따른 글루타티온에 의해 제공되는 보호를 강조한다.
표 1
Figure pct00001
수용성 화합물을 형성하기 위한 글루타티온, 시스테인, 아세틸시스테인, 알리인, 부실라민, 카보시스테인, 드젠콜산, 펠리닌, 란티오닌, 메시스테인 하이드로클로라이드, 페니실라민 시스테인 다이설파이드, 또는 이들의 임의의 기능적 등가물과 칸나비노이드 고리 구조의 반응은 본 발명에 따른 조성물의 경구 섭취 후 사람의 체내에서 일어날 것이다.
Hepatology, Vol. 51, 2010, Saito et al., "Novel Mechanisms of Protection Against Acetaminophen Hepatotoxicity in Mice by Glutathione and N-Acetylcyesteine"으로부터, 정맥으로 투여된 글루타티온 및 이들의 기능적 등가물(상기 정의된 바와 같음)은 2분 미만의 혈장 내 반감기를 갖고 신장에서 빠르게 분해된다는 것이 알려져 있다. 따라서, 정맥으로 투여된 글루타티온은 칸나비노이드의 간독성으로부터 보호하는데 거의 사용되지 않는다. 본 발명에서 글루타티온은 칸나비노이드와 함께 경구 조성물에 포함되고, 따라서 간독성으로부터 보호하는데 더 효과적이다. 특히, 글루타티온 및/또는 이의 기능적 등가물은 빠르게 분해되지 않고, 대신 분해 또는 다른 대사가 일어나기 전에 칸나비노이드와 반응하도록 작용할 수 있다. 경구로 섭취된 글루타티온은 상당한 분해 없이 최소한 회장(ileum)까지 소화관을 통해 이동하는 것으로 이해된다.
경구로 투여된 칸나비노이드가 혈류에서 검출되는데 40분 이상이 걸린다는 것이 입증되었다. 이는, 섭취시, 칸나비노이드가 소화계(digestive system)를 통해 적어도 회장까지 이동한다는 것을 나타낸다. 즉, 경구로 섭취될 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 글루타티온 및 칸나비노이드가 회장에 존재하게 되는 결과로 이어진다.
칸나비노이드 및 글루타티온, 시스테인, 또는 이들의 기능적 등가물과, 칸나비노이드의 반응은 7.0 또는 그 이상의 pH에서 가장 쉽게 일어난다. 위(stomach)에서 발견되는 것과 같은 산성 pH는 반응을 억제한다. 회장에서 pH 범위는 7.5 내지 8.0이고, 소수성 칸나비노이드와 글루타티온, 시스테인, 또는 기능적 등가물을 함유하는 황(sulphur) 사이의 반응이 일어나기에 이상적인 장소이다. 따라서, 본 발명의 조성물 내에 함유된 칸나비노이드 및 글루타티온, 시스테인, 또는 이들의 기능적 등가물과, 칸나비노이드의 반응은 회장에서 일어나는 것으로 여겨진다. 생성된 수용성 칸나비노이드 유도체는 간독성이 없다. 회장에서 글루타티온, 시스테인, 또는 이들의 기능적 등가물과 반응하지 않은 임의의 칸나비노이드는 사이토크롬 p450 효소 경로 및 환자 자신의 일반적인 경로에서의 글루타티온 공급을 통해 간에서 대사될 수 있다.
일반적으로, 약제학적 조성물이 섭취될 때, 상기 조성물에서 칸나비노이드의 각 분자를 대사하기 위해 적어도 하나의 완화 화합물 분자가 필요하다. 즉, 사용자에서 간독성을 피하기 위해, 완화 화합물과 칸나비노이드의 몰비는 적어도 1:1 이어야 한다. 그러나, 건강한 환자에서, 간에는 이미 글루타티온(이는 완화 화합물임)의 공급이 있을 것이므로, 본 발명의 약제학적 조성물이 제2 약제학적 활성 부분 대 제1 약제학적 활성 부분의 몰비가 적어도 1:1을 가지는 것이 반드시 필요한 것은 아니다. 오히려, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 또는 0.9:1의 몰비가 특정 환자 및 이들의 글루타티온 저장량, 상기 약제학적 조성물 내 제1 약제학적 활성 부분의 양, 및 투여 빈도에 따라 충분할 수 있다. 그러나, 완전히 안전하기 위해, 상기 제2 약제학적 활성 부분은 상기 제1 약제학적 활성 부분과 적어도 1:1의 몰비로 제공되는 것이 일반적으로 바람직할 수 있다.
주요 칸나비노이드는 다음과 같다:
Figure pct00002
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 제1 약제학적 활성 부분으로서, 이러한 칸나비노이드 및/또는 임의의 다른 칸나비노이드 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1 약제학적 활성 부분의 칸나비노이드(들)은 칸나비스 사티바 식물로부터 또는 배양된 칸나비스 사티바 식물 세포로부터 또는 임의의 다른 적절한 공급원으로부터 추출될 수 있다. 추가적으로 또는 선택적으로, 상기 제1 약제학적 활성 부분은 하나 이상의 합성 칸나비노이드를 포함할 수 있다.
칸나비노이드(들)은 임의의 적절한 방식으로 칸나비스 식물 또는 칸나비스 식물 세포로부터 추출될 수 있다. 예를 들어, 칸나비노이드(들)은 용매 추출(solvent extraction) 및/또는 증기 증류(steam distillation)를 사용하여 추출될 수 있다. 통상의 기술자는 칸나비노이드가 칸나비스로부터 추출될 수 있는 방법을 쉽게 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 칸나비노이드는 에탄올을 용매로 사용하는 단순 용매 추출 기술을 사용하여 추출될 수 있다.
일반적으로, 통상적인 방법을 사용하여 칸나비노이드(들)을 추출할 때, 칸나비스 식물 또는 칸나비스 식물 세포로부터 글루타티온은 추출되지 않는다. 이는 글루타티온은 수용성인 데 반하여, 칸나비노이드는 수용성이 아니고 에탄올 또는 아세톤과 같은 비극성 용매에 용해되기 때문이다. 글루타티온은 50% 이상의 농도의 에탄올 또는 아세톤 용액에 용해되지 않고, 이러한 용매의 낮은 농도에서만 약간 용해된다. 칸나비노이드는 이들이 비극성(non-polar) 분자이기 때문에 수용성이 아니고, 일반적으로 높은 농도에서, 즉 수분 함량이 거의 없거나 또는 전혀 없는, 에탄올 또는 아세톤을 사용하는 용매 추출을 필요로 한다. 결과적으로, 만약 글루타티온과 칸나비노이드 둘 모두에 대해 단일 공급원이 사용되는 경우에는, 이는 일반적으로 상기 단일 공급원에 대해 두 개의 분리된 추출 기술을 순차적으로 활용할 필요가 있다. 칸나비스 식물 또는 칸나비스 식물 세포로부터 칸나비노이드(들)의 추출은 일반적으로 글루타티온의 추출로 이어지지 않는다.
본 발명의 상기 제2 약제학적 활성 부분이 글루타티온으로 이루어지거나 이를 포함하는 경우, 이때 상기 글루타티온은 상기 제1 약제학적 활성 부분의 칸나비노이드(들)과 동일한 공급원으로부터 추출될 수 있다. 공급원으로부터 글루타티온의 추출은 임의의 적절한 방식으로 수행될 수 있고, 적절한 방법을 활용함으로써 칸나비노이드(들)의 추출 전, 후, 또는 이와 동시에 수행될 수 있다. 추출이 동시에 수행되는 경우, 이때 적절한 추출 방법에는 글루타티온 및 칸나비노이드(들)을 추출하기 위한 별도의 프로세스가 일반적으로 포함될 것이다. 공급원은 칸나비스 식물 또는 이들의 일부 (가공(process, 처리)되거나 가공되지 않은), 배양된 칸나비스 식물 세포, 또는 임의의 다른 적절한 공급원일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 이는 감미제(sweeteners), 향미제(flavouring agents), 보존제(preservatives), 및 pH 조절제(pH adjusters)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜 k 및 등가물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 통상의 기술자는 본 발명에 따른 임의의 특정 조성물에 적합한 부형제를 결정할 수 있다고 생각된다.
본 발명은 또한, 칸나비스 식물 재료로부터 청구항 제5항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
ⅰ) 용매를 이용하여 상기 칸나비스 식물 재료로부터 하나 이상의 칸나비노이드를 함유하는 제1 분획을 추출하는 단계;
ⅱ) 동일한 상기 칸나비스 식물 재료로부터 글루타티온으로부터 함유하는 제2 분획을 추출하는 단계; 및
ⅲ) 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획을 건조 및 조합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
위에서 설명한 바와 같이, 일반적으로 극성 용매를 이용하여 칸나비스 식물 재료로부터 칸나비노이드를 추출할 때, 상기 식물 재료에 존재하는 임의의 글루타티온은 추출되지 않는다. 따라서, 상기 식물 재료로부터 글루타티온 또한 추출하는 것이 바람직하다면, 일반적으로 용매로서 물을 사용하는 별도의 과정을 사용하여 글루타티온을 추가로 추출할 필요가 있다. 글루타티온의 추출은 임의의 적절한 방식으로 수행될 수 있다. 조합되는 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획의 양은 적절한 비율의 글루타티온 및 칸나비노이드가 약제학적 조성물에 존재하도록 제어될 수 있다.
통상의 기술자는 용매를 이용하여 칸나비스 식물 재료로부터 칸나비노이드를 추출하기 위한 많은 적절한 방법을 알고 있을 것으로 생각된다. 유사하게, 통상의 기술자는 물을 이용하여 칸나비스 식물 재료로부터 글루타티온을 추출하기 위한 많은 적절한 방법을 알고 있을 것으로 생각된다. 본 발명의 방법은 그러한 방법 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법의 칸나비스 식물 재료는 배양된 식물 세포 및/또는 잎 및 줄기를 포함하나 이에 한정되지 않는 식물 부분을 포함할 수 있다. 상기 식물 재료는 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획의 추출 전에 가공되거나 가공되지 않을 수 있다. 적절한 가공에는 건조 및 분말화가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
통상의 기술자는 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획이 건조되기 전 또는 후에, 어려움 없이 상기 제1 분획의 칸나비노이드 함량 및 상기 제2 분획의 글루타티온 함량을 결정할 수 있을 것으로 생각된다. 이처럼, 통상의 기술자는 적절한 비율로 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획을 조합하여 어려움 없이 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 도달할 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 형성하기 위해, 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획은 위에서 논해진 바와 같이 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있다.
실시예
본 발명에 따른 조성물의 성분은 다음과 같은 방식으로 단일 칸나비스 사티바 공급원으로부터 추출될 수 있다:
ⅰ) 칸나비노이드의 추출
칸나비스 식물로부터 칸나비노이드의 용매 추출 및 특정 칸나비노이드의 분리는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. US 6,403,126은 하나의 그러한 방법을 개시하고 있고, 상기 특허에 개시된 방법은 본 발명과 함께 사용하기에 적합하다. 특히, US 6,403,126의 방법은 칸나비스 사티바로부터 칸나비노이드를 추출하는 데 사용하기에 적합하다.
이 방법에서, 칸나비스 분말은 2 내지 4시간의 기간 동안 용매, 예를 들어 에탄올과 함께 추출된다. 그러고 나서 상기 용매는 잔류물을 남기기 위해 증발될 수 있다. 그리고, 추출된 잔류물은 적어도 하나의 칸나비노이드를 분별(fractionate)하기 위해 배열된 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 통과될 수 있다. 상기 분별된 칸나비노이드(들)은 그러고 나서 약제학적 조성물을 형성하는 데 사용될 수 있다.
ⅱ) 글루타티온의 추출
재료: 10g 건조된 칸나비스 사티바 잎
100ml 탈이온수(de-ionised water, 순수)
250ml 에를렌마이어(erhlingmeyer) 플라스크
마그네틱 교반기 및 바(magnetic stirrer and bar)
필터 페이퍼(filter paper)
필터 깔때기(filter funnel)
증발 접시(evaporating dish)
건조 오븐(drying oven)
칸나비스 사티바 분말 및 탈이온수를 에를렌마이어(Ehrlingmeyer) 플라스크에 첨가한다. 교반바를 상기 플라스크에 넣고 혼합물을 2시간 동안 30rpm의 속도에서 교반한다. 선택적으로, 물의 pH를 7.5 pH로 유지하기 위해 버퍼(buffer)가 사용될 수 있다.
교반 후, 상기 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 증발 접시로 붓는다. 상기 증발 접시는 완전히 증발될 때까지 106℃의 온도에서 건조 오븐 내에 위치된다. 생성된 잔류물은 분말화된 칸나비스 사티바로부터의 수용성 식물 화합물의 혼합물이고, 높은 비율(퍼센트)의 글루타티온을 포함한다.
필요한 경우, 상기 잔류물은 용매로서 에탄올을 사용하여 다른 용해된 화합물을 제거하고 그러고 나서 용해되지 않은 잔류물을 유지함으로써 추가로 정제될 수 있다. 상기 잔류물의 글루타티온 함량은 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)에 의해 분석될 수 있다.
위에서 설명한 글루타티온 추출 방법은 일반적으로 순수한 글루타티온을 생성하지 않는다는 점에 유의해야 한다. 순수한 글루타티온을 얻기 위해서는 추가의 과정이 필요하다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 칸나비스로부터의 추출물이 칸나비노이드(들)과 적절한 비율을 제공하기에 충분한 글루타티온을 함유하기만 한다면, 순수한 글루타티온을 사용하는 것이 반드시 필수적인 것은 아니고, 추출물이 순수한 글루타티온이어야 하는 것이 필수적인 것은 아니다. 추출물의 임의의 다른 성분은 칸나비스 식물의 자연 성분이고, 그러므로 소비자에게 해로울 가능성은 낮다. 선택적인 구현예에서, 순수한 성분이 대체 공급원으로부터의 유리한 약제학적으로 순수한 글루타티온인 본 발명에 따른 조성물이 이용될 수 있거나 또는 약제학적으로 순수한 글루타티온을 얻기 위해 추가 공정이 사용될 수 있다.
추출 후 칸나비노이드(들)은 글루타티온 및 임의의 적절한 부형제와 조합되어 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 형성할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하나 이상의 칸나비노이드(cannabinoids)로 이루어지는 제1 약제학적 활성 부분;
    글루타티온(glutathione), 시스테인(cysteine), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 알리인(alliin), 부실라민(bucillamine), 카보시스테인(carbocysteine), 드젠콜산(djenkolic acid), 펠리닌(felinine), 란티오닌(lanthionine), 메시스테인 하이드로클로라이드(mecysteine hydrochloride), 페니실라민 시스테인 다이설파이드(penicillamine cysteine disulphide), 또는 이들의 임의의 기능적 등가물 중 하나 이상으로 이루어지는 제2 약제학적 활성 부분; 및
    선택적으로 하나 이상의 부형제;로 이루어지고,
    상기 제2 약제학적 활성 부분 대 상기 제1 약제학적 활성 부분의 몰비(molar ratio)는 적어도 0.5:1인 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 활성 부분 대 상기 제1 약제학적 활성 부분의 몰비는 적어도 0.8:1인 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 활성 부분 대 상기 제1 약제학적 활성 부분의 몰비는 적어도 1:1인 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 약제학적 활성 부분은 칸나비디올(cannabidiol), 칸나비놀(cannabinol), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabionol), 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 조성물은 글루타티온으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  6. 칸나비스 식물 재료로부터 제5항 따른 경구 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    ⅰ) 극성 용매를 이용하여 상기 칸나비스 식물 재료로부터 하나 이상의 칸나비노이드를 함유하는 제1 분획을 추출하는 단계;
    ⅱ) 물을 이용하여 동일한 상기 칸나비스 식물 재료로부터 글루타티온으로부터 함유하는 제2 분획을 추출하는 단계; 및
    ⅲ) 상기 제1 분획 및 상기 제2 분획을 건조 및 조합하여 상기 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 극성 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 칸나비스 식물 재료는 칸나비스 식물 세포로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 칸나비스 식물 재료는 건조된 칸나비스 식물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 분획 및 상기 제2 분획은 하나 이상의 부형제와 조합되어 상기 약제학적 조성물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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